CN101208314A - 苯并异唑哌嗪化合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明包括苯并异唑哌嗪组合物以及使用它们调节睡眠的方法。
Description
发明领域
本发明涉及治疗睡眠障碍的方法以及用于这种方法中的组合物。
发明背景
难以入睡或难以保持熟睡是一个重要的医学问题,它由于多种原因引起的。有时候,这些问题是由内在条件例如睡眠呼吸暂停或失眠所引起的。其它时候,这些问题是由于外在压力例如倒班工作时间表的分裂效应和“时差反应”所引起的。不论是由内在源引起的还是由外在源引起的,难以入睡或难以保持熟睡都会产生嗜睡的问题,其损害了那些受影响者的健康、生活质量和安全。
现存的用于催眠的药物治疗物包括镇定剂或安眠药例如苯二氮和巴比妥酸盐衍生物。这些治疗物具有许多缺点,包括反跳性失眠、所需镇定作用的延迟发作、所需睡眠阶段的残留镇定作用和由于非特异性活性引起的副作用例如精神运动和记忆的缺失、myorelaxation和干扰睡眠体系,包括REM睡眠抑制作用。另外,镇定剂和安眠药可能成瘾,在连续使用后可能会丧失它们的效果,并且某些人对它们的代谢可能会较慢。
因此,当使用安眠药不太合适时,医师经常推荐或使用抗组胺剂作为对睡眠障碍的较温和的治疗。然而,许多抗组胺剂具有很多副作用。这些副作用包括使用者心电图中QT间期的延长,以及对中枢神经系统(CNS)的副作用例如肌张力的降低和眼睑的下垂。最后,这样的化合物还能够与毒蝇碱性受体结合,这会导致抗胆碱能副作用例如视力模糊、口干燥、便秘、泌尿问题、眩晕和焦虑。
因而,存在对副作用减少的睡眠促进治疗物的需要。另外,虽然已知睡眠诱导化合物对治疗入睡性失眠,即患者难以入睡是有效的,但是目前没有药品表明能够治疗睡眠维持性失眠,即在睡着后维持整个正常睡眠周期内患者的睡眠。因此,还存在对下述的改善的药物治疗的需要,所述药物治疗能够在需要这种治疗的患者中维持睡眠。
发明简述
本发明涉及能够调整睡眠的苯并异唑化合物。在一个方面,本发明涉及式I化合物:
或其药学上有效的盐、溶剂化物、水合物或前药,其中m、n、o、p、各自为0、1、2、3、4、5或6;X和Y各自不存在,或各自是O、S、C(O)、SO或SO2;R1、R2、R3和R4独立地选自H,F,Cl,Br,I,CF3,C1、C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基,C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基,C3、C4、C5、C6或C7杂环基,OCF3,CH2OCH3,CH2CH2OCH3,CH2OCH2CH3,C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基,和C1、C2、C3、C4、C5或C6羟烷基;R5、R6、R7和R8独立地为H,C1、C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基;R5和R5与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;
R7和R8与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;或者与两个不同原子上的取代基连接形成3、4、5、6或7元环;并且Z选自CO2H,CO2R9,其中R9是C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基,CONHS(O)2-杂芳基,S(O)2NHCO-烷基,S(O)2NHCO-环烷基,S(O)2NHCO-杂烷基,S(O)2NHCO-芳基,S(O)2NHCO-杂芳基,CONHS(O)2N-烷基,CONHS(O)2N-环烷基,CONHS(O)2N-杂烷基,CONHS(O)2N-芳基,CONHS(O)2N-杂芳基,SO3H,SO2H,S(O)NHCO-烷基,S(O)NHCO-芳基,S(O)NHCO-杂芳基,P(O)(OH)2,P(O)OH,
在一个实施方案中,R1、R2、R3和R4都是H。在另一个实施方案中,R1、R3和R4都是H。在另一个实施方案中,R1、R2和R4都是H。在另一个实施方案中,R2和R3中的至少一个不是H。在另一个实施方案中,R1是H。在另一个实施方案中,R2和R3不是H。在一个实施方案中,R2和R3中的至少一个选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中,R2和R3中的至少一个选自CH3或OCH3。在一个实施方案中,R2是C1-C6烷基。在另一个实施方案中,R2是CH3。在另一个实施方案中,R3是CH3。在一个实施方案中,R3是C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中,R3是OCH3。
在一个实施方案中,X和Y不存在。在另一个实施方案中,R5和R6与和它们相连的碳一起不存在。在一个实施方案中,R5和R6都是H。在一个实施方案中,R5和R6都是C1-C6烷基。在另一个实施方案中,R5和R6都是甲基。在另一个实施方案中,R5和R6都是乙基。在另一个实施方案中,R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成螺环丙基环。
在一个实施方案中,m、n、o、p和q的总和是1、2、3、4、5或6。在另一个实施方案中,m、n、o、p和q的总和是1、2、3或4。在另一个实施方案中,m、n、o、p和q的总和是1、2或3。在另一个实施方案中,m、n、o、p和q的总和是1。在另一个实施方案中,m、n、o、p和q的总和是2。在另一个实施方案中,m、n、o、p和q的总和是3。在一个实施方案中,q是0。
在一个实施方案中,连接基中CH2基团中的任意氢能被选自H,F,Cl,Br,I,CF3,CH3,C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基,C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基,C3、C4、C5、C6、C7或C8杂环基,C1、C2、C3、C4、C5、C6烷氧基,OCF3,CH2OCH3,CH2CH2OCH3,CH2OCH2CH3或C1、C2、C3、C4、C5或C6羟烷基的取代基所取代。
在一个实施方案中,R7和R8都是H。在一个实施方案中,R7和R8都是C1-C6烷基。在另一个实施方案中,R7和R8都是甲基。在另一个实施方案中,R7和R8都是乙基。在另一个实施方案中,R7和R8与和它们相连的碳一起连接形成螺环丙基环。
在一个实施方案中,Z是COOH。在另一个实施方案中,Z选自CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基和CONHS(O)2-杂芳基。在另一个实施方案中,Z选自CONHSO2-烷基和CONHSO2-杂烷基。在一个实施方案中,Z是CONHSO2CH3。在另一个实施方案中,Z是CONHSO2CH(CH3)2。在另一个实施方案中,Z是
在一个实施方案中,所述盐是酸加成盐。在另一个实施方案中,所述盐是盐酸盐。
在另一方面,本发明涉及式II化合物:
或其药学上有效的盐、溶剂化物、水合物或前药,其中m、n和o各自为0、1、2、3、4、5或6;X不存在,或是O、S、C(O)、SO或SO2;R1、R2、R3和R4独立地选自H,F,Cl,Br,CF3,CH3,CH2CH3,CH(CH3)2,环丙基,OCH3,OCF3,CH2OCH3和CH2OCH2CH3;R5和R6独立地为H,C1-C5直链烷基;C3-C6支链烷基,或者R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;并且Z是COOH,COOR9,其中R9是C1-C6烷基,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基,CONHS(O)2-杂芳基,S(O)2NHCO-烷基,S(O)2NHCO-杂烷基,S(O)2NHCO-芳基,S(O)2NHCO-杂芳基,CONHS(O)2N-烷基;CONHS(O)2N-杂烷基;CONHS(O)2N-芳基;CONHS(O)2N-杂芳基;或四唑,条件是当m为0时,X不存在。
在一个实施方案中,R1、R2、R3和R4都是H。在另一个实施方案中,R1、R3和R4都是H。在另一个实施方案中,R1、R2和R4都是H。在另一个实施方案中,R2和R3中的至少一个不是H。在另一个实施方案中,R2和R3不是H。在另一个实施方案中,R1是H。在一个实施方案中,R2和R3中的至少一个选自CH3或OCH3。在另一个实施方案中,R2是CH3。在另一个实施方案中,R3是CH3。在另一个实施方案中,R3是OCH3。
在一个实施方案中,X不存在。在一个实施方案中,m、n和o的总和是1。在另一个实施方案中,m、n和o的总和是2。在一个实施方案中,o是0。
在一个实施方案中,R5和R6都是H。在一个实施方案中,R5和R6都是C1-C5烷基。在另一个实施方案中,R5和R6都是甲基。在另一个实施方案中,R5和R6都是乙基。在另一个实施方案中,R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成螺环丙基环。
在一个实施方案中,Z是COOH。在另一个实施方案中,Z选自CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基和CONHS(O)2-杂芳基。在另一个实施方案中,Z选自CONHSO2-烷基和CONHSO2-杂烷基。在一个实施方案中,Z是CONHSO2CH3。在另一个实施方案中,Z是CONHSO2CH(CH3)2。在另一个实施方案中,Z是
在一个实施方案中,所述盐是酸加成盐。在另一个实施方案中,所述盐是盐酸盐。
在另一方面,本发明涉及式III化合物:
或其药学上有效的盐、溶剂化物、水合物或前药,其中m和n各自为0、1、2、3或4;X不存在,或是O、S、C(O)、SO或SO2;R1、R2、R3和R4独立地选自H,F,Cl,Br,CF3,CH3,CH2CH3,CH(CH3)2,环丙基,OCH3,OCF3,CH2OCH3和CH2OCH2CH3;R5和R6独立地为H,C1、C2、C3、C4、C5直链烷基;C3、C4、C5、C6支链烷基,或者R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;并且Z选自CO2H,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基,CONHS(O)2-杂芳基和四唑;条件是当m为0时,X不存在。
在一个实施方案中,R1、R2、R3和R4都是H。在另一个实施方案中,R1、R3和R4都是H。在另一个实施方案中,R1、R2和R4都是H。在另一个实施方案中,R2和R3中的至少一个不是H。在另一个实施方案中,R2和R3不是H。在另一个实施方案中,R1是H。在另一个实施方案中,R2和R3中的至少一个选自CH3或OCH3。在另一个实施方案中,R2是CH3。在另一个实施方案中,R3是CH3。在另一个实施方案中,R3是OCH3。
在一个实施方案中,X不存在。在一个实施方案中,m和n的和是1。在另一个实施方案中,m和n的和是2。
在一个实施方案中,R5和R6都是H。在一个实施方案中,R5和R6都是C1-C6烷基。在另一个实施方案中,R5和R6都是甲基。在另一个实施方案中,R5和R6都是乙基。在另一个实施方案中,R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成螺环丙基环。
在一个实施方案中,Z是COOH。在另一个实施方案中,Z选自CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基和CONHS(O)2-杂芳基。在另一个实施方案中,Z选自CONHSO2-烷基和CONHSO2-杂烷基。在一个实施方案中,Z是CONHSO2CH3。在一个实施方案中,Z是CONHSO2CH(CH3)2。在另一个实施方案中,Z是
在一个实施方案中,所述盐是酸加成盐。在另一个实施方案中,所述盐是盐酸盐。
在另一方面,本发明涉及式IV的化合物:
或其药学上有效的盐、溶剂化物、水合物或前药,其中t是1、2、3、4、5或6;R1、R2、R3和R4独立地为H,F,Cl,Br,CF3,CH3,OH,OCH3,CH2OCH3或CH2OCH2CH3;R5-R6为H,CH3,CH2CH3,或者R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;并且Z选自CO2H,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基和四唑。
在一个实施方案中,R1、R2、R3和R4都是H。在另一个实施方案中,R1、R3和R4都是H。在另一个实施方案中,R1、R2和R4都是H。在另一个实施方案中,R2和R3中的至少一个不是H。在另一个实施方案中,R2和R3不是H。在另一个实施方案中,R1是H。在另一个实施方案中,R2和R3中的至少一个选自CH3或OCH3。在另一个实施方案中,R2是CH3。在另一个实施方案中,R3是CH3。在另一个实施方案中,R3是OCH3。
在一个实施方案中,t是1。在另一个实施方案中,t是2。
在一个实施方案中,R5和R6都是H。在另一个实施方案中,R5和R6都是甲基。在另一个实施方案中,R5和R6都是乙基。在另一个实施方案中,R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成螺环丙基环。
在一个实施方案中,Z是COOH。在另一个实施方案中,Z选自CONHSO2-烷基和CONHSO2-杂烷基。在另一个实施方案中,Z是CONHSO2CH3。在一个实施方案中,Z是CONHSO2CH(CH3)2。在另一个实施方案中,Z是
在一个实施方案中,所述盐是酸加成盐。在另一个实施方案中,所述盐是盐酸盐。
在另一方面,本发明涉及选自下列的化合物:
在另一方面,本发明涉及药物组合物,所述组合物包含式I化合物:
其中m、n、o、p、q各自为0、1、2、3、4、5或6;X和Y各自不存在,或各自为O、S、C(O)、SO或SO2;R1、R2、R3和R4独立地选自H,F,Cl,Br,I,CF3,C1、C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基,C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基,C3、C4、C5、C6或C7杂环基,OCF3,CH2OCH3,CH2CH2OCH3,CH2OCH2CH3,C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基,和C1、C2、C3、C4、C5或C6羟烷基;R5、R6、R7和R8独立地为H,C1、C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基;R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;R7和R8与和它们相连的碳一起形成3、4、5、6或7元螺环;或者与两个不同原子上的取代基连接形成3、4、5、6或7元环;并且Z选自CO2H,CO2R9,其中R9是C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基,CONHS(O)2-杂芳基,S(O)2NHCO-烷基,S(O)2NHCO-环烷基,S(O)2NHCO-杂烷基,S(O)2NHCO-芳基,S(O)2NHCO-杂芳基,CONHS(O)2N-烷基,CONHS(O)2N-环烷基,CONHS(O)2N-杂烷基,CONHS(O)2N-芳基,CONHS(O)2N-杂芳基,SO3H,SO2H,S(O)NHCO-烷基,S(O)NHCO-芳基,S(O)NHCO-杂芳基,P(O)(OH)2,P(O)OH,
条件是当m为0时,X不存在,或者其盐、溶剂化物、水合物或前药,和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面,本发明涉及药物组合物,所述组合物包含式II化合物:
其中m、n和o各自为0、1、2、3、4、5或6;X不存在,或是O、S、C(O)、SO或SO2;R1、R2、R3和R4独立地选自H,F,Cl,Br,CF3,CH3,CH2CH3,CH(CH3)2,环丙基,OCH3,OCF3,CH2OCH3和CH2OCH2CH3;R5和R6独立地为H,C1、C2、C3、C4、C5直链烷基;C3、C4、C5C6支链烷基,或者R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;并且Z是COOH,COOR9,其中R9是C1-C6烷基,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基,CONHS(O)2-杂芳基,S(O)2NHCO-烷基,S(O)2NHCO-杂烷基,S(O)2NHCO-芳基,S(O)2NHCO-杂芳基,CONHS(O)2N-烷基,CONHS(O)2N-杂烷基,CONHS(O)2N-芳基,CONHS(O)2N-杂芳基;或四唑,条件是当m为0时,X不存在,或者其盐、溶剂化物、水合物或前药,和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面,本发明涉及药物组合物,所述组合物包含式III化合物:
其中m和n各自为0、1、2、3或4;X不存在,或是O、S、C(O)、SO或SO2;R1、R2、R3和R4独立地选自H,F,Cl,Br,CF3,CH3,CH2CH3,CH(CH3)2,环丙基,OCH3,OCF3,CH2OCH3和CH2OCH2CH3;R5和R6独立地为H,C1-C5直链烷基;C3-C6支链烷基,或者R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;并且Z选自CO2H,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基,CONHS(O)2-杂芳基和四唑;条件是当m为0时X不存在,或者其盐、溶剂化物、水合物或前药,和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面,本发明涉及药物组合物,所述组合物包含式IV化合物:
其中t是1、2、3、4、5或6;R1、R2、R3和R4独立地为H,F,Cl,Br,CF3,CH3,OH,OCH3,CH2OCH3或CH2OCH2CH3;R5-R6为H,CH3,CH2CH3,或者R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;并且Z选自CO2H,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基和四唑。
在另一方面,本发明涉及一种治疗个体睡眠障碍的方法,其包括向需要治疗睡眠障碍的个体给药以治疗药效量的式I所代表的化合物:
或其药学上有效的盐、溶剂化物、水合物或前药,其中m、n、o、p、q各自为0、1、2、3、4、5或6;X和Y各自不存在,或各自是O、S、C(O)、SO或SO2;
R1、R2、R3和R4独立地选自H,F,Cl,Br,I,CF3,C1、C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基,C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基,C3、C4、C5、C6或C7杂环基,OCF3,CH2OCH3,CH2CH2OCH3,CH2OCH2CH3,C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基,和C1、C2、C3、C4、C5或C6羟烷基;R5、R6、R7和R8独立地为H,C1、C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基;R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;R7和R8与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;或者与两个不同原子上的取代基连接形成3、4、5、6或7元环;并且Z选自CO2H,CO2R9,其中R9是C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基,CONHS(O)2-杂芳基,S(O)2NHCO-烷基,S(O)2NHCO-环烷基,S(O)2NHCO-杂烷基,S(O)2NHCO-芳基,S(O)2NHCO-杂芳基,CONHS(O)2N-烷基,CONHS(O)2N-环烷基,CONHS(O)2N-杂烷基,CONHS(O)2N-芳基,CONHS(O)2N-杂芳基,SO3H,SO2H,S(O)NHCO-烷基,S(O)NHCO-芳基,S(O)NHCO-杂芳基,P(O)(OH)2,P(O)OH,或或条件是当m为0时,X不存在。
在一个实施方案中,所述个体是人。在一个实施方案中,所述睡眠障碍选自失眠、睡眠过度、嗜眠症、睡眠呼吸暂停综合征、深眠、多动腿综合征和昼夜节律失常。在另一个实施方案中,所述睡眠障碍是昼夜节律失常。在另一个实施方案中,所述昼夜节律失常选自时差反应、倒班工作障碍和睡眠时相延迟或提前综合征。在一个实施方案中,所述睡眠障碍是失眠。在另一个实施方案中,失眠是通过在个体中产生至少一种以下作用而治疗的,所述作用选自减少入睡时间、增加平均睡眠段落(sleep bout)长度和增加最大睡眠段落长度。在另一个实施方案中,所述化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药是以药物组合物的形式进行给药的,其中所述药物组合物中包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中,所述化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药是与一或多种另外的治疗共同给予的。
在另一方面,本发明涉及一种治疗个体睡眠障碍的方法,其包括向需要睡眠障碍治疗的个体给药以治疗药效量的式II所代表的化合物:
或其药学上有效的盐、溶剂化物、水合物或前药,其中m、n和o各自为0、1、2、3、4、5或6;X不存在,或者是O、S、C(O)、SO或SO2;R1、R2、R3和R4独立地选自H,F,Cl,Br,CF3,CH3,CH2CH3,CH(CH3)2,环丙基,OCH3,OCF3,CH2OCH3和CH2OCH2CH3;R5和R6独立地为H,C1-C5直链烷基;C3-C6支链烷基,或者R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;并且Z是COOH、COOR9,其中R9是C1-C6烷基、CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基,CONHS(O)2-杂芳基,S(O)2NHCO-烷基,S(O)2NHCO-环烷基,S(O)2NHCO-芳基,S(O)2NHCO-杂芳基,CONHS(O)2N-烷基;CONHS(O)2N-杂烷基;CONHS(O)2N-芳基;CONHS(O)2N-杂芳基;或四唑,条件是当m为0时,X不存在。
在一个实施方案中,所述个体是人。在另一个实施方案中,所述睡眠障碍选自失眠、睡眠过度、嗜眠发作、睡眠呼吸暂停综合征、深眠、多动腿综合征和昼夜节律失常。在另一个实施方案中,所述睡眠障碍是昼夜节律失常。在另一个实施方案中,所述昼夜节律失常选自时差反应、倒班工作障碍和睡眠时相延迟或提前综合征。在一个实施方案中,所述睡眠障碍是失眠。在另一个实施方案中,失眠是通过在个体中产生至少一种以下作用而治疗的,所述作用选自减少入睡时间、增加平均睡眠段落长度和增加最大睡眠段落长度。在另一个实施方案中,所述化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药是以药物组合物的形式进行给药的,其中所述药物组合物中包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中,所述化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药是与一或多种另外的治疗共同给予的。
在另一方面,本发明涉及一种治疗个体睡眠障碍的方法,其包括向需要睡眠障碍治疗的个体给药以治疗药效量的式III所代表的化合物:
或其药学上有效的盐、溶剂化物、水合物或前药,其中m和n各自为0、1、2、3或4;X不存在,或是O、S、C(O)、SO或SO2;R1、R2、R3和R4独立地选自H,F,Cl,Br,CF3,CH3,CH2CH3,CH(CH3)2,环丙基,OCH3,OCF3,CH2OCH3和CH2OCH2CH3;R5和R6独立地为H,C1-C5直链烷基;C3-C6支链烷基,或者R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;并且Z选自CO2H,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基,CONHS(O)2-杂芳基和四唑;条件是当m为0时,X不存在。
在一个实施方案中,所述个体是人。在另一个实施方案中,所述睡眠障碍选自失眠、睡眠过度、嗜眠发作、睡眠呼吸暂停综合征、深眠、多动腿综合征和昼夜节律失常。在另一个实施方案中,所述睡眠障碍是昼夜节律失常。在另一个实施方案中,所述昼夜节律失常选自时差反应、倒班工作障碍和睡眠时相延迟或提前综合征。在一个实施方案中,所述睡眠障碍是失眠。在一个实施方案中,失眠是通过在个体中产生至少一种以下作用而治疗的,所述作用选自减少入睡时间、增加平均睡眠段落长度和增加最大睡眠段落长度。在另一个实施方案中,所述化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药是以药物组合物的形式进行给药的,其中所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中,所述化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药是与一或多种另外的治疗共同给予的。
在另一方面,本发明涉及一种治疗个体睡眠障碍的方法,其包括向需要睡眠障碍治疗的个体给药以治疗药效量的式IV所代表的化合物:
或其药学上有效的盐、溶剂化物、水合物或前药,其中t是1、2、3、4、5或6;R1、R2、R3和R4独立地为H,F,Cl,Br,CF3,CH3,OH,OCH3,CH2OCH3或CH2OCH2CH3;R5-R6为H,CH3,CH2CH3,或者R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;并且Z选自CO2H,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基和四唑。
在一个实施方案中,所述个体是人。在另一个实施方案中,所述睡眠障碍选自失眠、睡眠过度、嗜眠发作、睡眠呼吸暂停综合征、深眠、多动腿综合征和昼夜节律失常。在另一个实施方案中,所述睡眠障碍是昼夜节律失常。在另一个实施方案中,所述昼夜节律失常选自时差反应、倒班工作障碍和睡眠时相延迟或提前综合征。在一个实施方案中,所述睡眠障碍是失眠。在另一个实施方案中,失眠是通过在个体中产生至少一种以下作用而得到治疗的,所述作用选自减少入睡时间、增加平均睡眠段落长度和增加最大睡眠段落长度。在另一个实施方案中,所述化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药是以药物组合物的形式进行给药的,其中所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中,所述化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药是与一或多种另外的治疗共同给予的。在另一个实施方案中,所述化合物选自以下化合物:
详细描述
以下所附的描述中公开了发明至少一个实施方案的细节。虽然可以使用任何与这里所描述的那些类似或等效的方法和原料来实施或验证本发明,但是本发明的方法和原料是此刻所描述的。根据所述描述,发明的其它特征、目的和优点也是显而易见的。在说明书中,除非上下文中明确地规定,否则单数形式也包括复数。除非另有定义,本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在发生矛盾的情况下,以本说明书为准。
本发明涉及新的苯并异唑哌嗪组合物。在一个方面,本发明提供了根据式I的化合物:
或其药学上有效的盐,其中m、n、o、p、q各自为0、1、2、3、4、5或6;X和Y各自不存在,或各自为O、S、C(O)、SO或SO2;R1、R2、R3和R4独立地选自H,F,Cl,Br,I,CF3,CH3,C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基,C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基,C3、C4、C5、C6或C7杂环基,OCH3,OCF3,CH2OCH3,CH2CH2OCH3,CH2OCH2CH3,C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基,和C1、C2、C3、C4、C5或C6羟烷基;连接基中CH2基团中的任意氢任选地被选自H,F,Cl,Br,I,CF3,CH3,C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基,C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基,C3、C4、C5、C6、C7或C8杂环基,C1、C2、C3、C4、C5、C6烷氧基,OCF3,CH2OCH3,CH2CH2OCH3,CH2OCH2CH3或C1、C2、C3、C4、C5或C6羟烷基的取代基所取代,条件是这样的取代不会导致不稳定官能团的形成;R5、R6、R7和R8独立地为H,C1、C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基;R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;R7和R8与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;或者与两个不同原子上的取代基连接形成3、4、5、6或7元环;并且Z选自CO2H,CO2R9,其中R9是C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基,CONHS(O)2-杂芳基,S(O)2NHCO-烷基,S(O)2NHCO-环烷基,S(O)2NHCO-杂烷基,S(O)2NHCO-芳基,S(O)2NHCO-杂芳基,CONHS(O)2N-烷基,CONHS(O)2N-环烷基,CONHS(O)2N-杂烷基,CONHS(O)2N-芳基,CONHS(O)2N-杂芳基,SO3H,SO2H,S(O)NHCO-烷基,S(O)NHCO-芳基,S(O)NHCO-杂芳基,P(O)(OH)2,P(O)OH,(四唑),或或条件是当m为0时,X不存在。
在一个实施方案中,Z是氨磺酰基。氨磺酰基包括酰基氨磺酰基。
其中W是被选择用来调整Z片段的极性表面积效果的取代基。例如,所述的效果包括口服吸收水平、CNS渗透、和/或排入尿和胆汁中的速率。对该目的有效的W取代基的例子包括烷基(任选地含有双键或三键)、环烷基(任选地含有双键)、杂环基、芳基或杂芳基,它们都任选地被例如以下所示的取代基所取代:
(其中V的至少一个侧链是被选择用来调节酰基氨磺酰基片段的pKa的,或者是用来影响化合物的物理或代谢特性的。V侧链的例子包括卤素例如F、Cl或Br;C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基例如OCH3或OCH2CH3;C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基或C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基例如CH3或CF3,环丙基;杂原子取代的C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基或者C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基,例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3;吸电子基团例如CN、酮、酰胺或砜(以及吡啶基异构体),(以及嘧啶异构体),和
在一个实施方案中,Z是氨磺酰基,氨磺酰基包括酰基氨磺酰基。
(其中V是卤素例如F、Cl或Br;C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基例如OCH3或OCH2CH3;C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基或C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基例如CH3或CF3,环丙基;杂原子取代的C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基或C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基,例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3;吸电子基团例如CN、酮、酰胺或砜),(以及吡啶基异构体),(以及嘧啶异构体)。
在一个实施方案中,Z是CO2H或四唑。
在一个实施方案中,Z是氨磺酰基或磺酰胺。
在另一个实施方案中,Z是酰基氨磺酰基。氨磺酰基可以是例如,酰基氨磺酰基例如-CONHSO2-烷基,其中烷基是C1-C6直链烷基,C3-C6支链烷基或C3-C8环烷基。
在一个实施方案中,R1-R4中的至少一个、R5-R6和R7-R8中的至少一个不是氢。
在一个实施方案中,R2和R3中的至少一个不是H。
在另一个实施方案中,R1不是H。
在另一个实施方案中,R2不是H。
在另一个实施方案中,R3不是H。
在另一个实施方案中,R4不是H。
在另一个实施方案中,R1是F、Cl、Br、I或者C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基。
在另一个实施方案中,R2是F、Cl、Br、I或者C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基。
在另一个实施方案中,R3是F、Cl、Br、I或者C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基。
在另一个实施方案中,R5是F、Cl、Br、I或者C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基。
在一个实施方案中,当Z是四唑时,R5-R6和R7-R8中的至少一个不是氢。
在一个实施方案中,R1-R4中的至少两个不是氢。
在一个实施方案中,R1-R4中的至少三个不是氢。
在一个实施方案中,X和Y不存在。
在一个实施方案中,R5和R6以及与它们相连的碳都不存在。
在一个实施方案中,q=0。
在一个实施方案中,m+n+o+p=1、2或3。
在一个实施方案中,R9不是C1-C6烷基。在另一个实施方案中,R9不是C2烷基。
在另一个实施方案中,R1-R4都是氢。
在一个实施方案中,R5和R6都是甲基。在另一个实施方案中,R5和R6都是乙基。在一个实施方案中,R7和R8都是甲基。在另一个实施方案中,R7和R8都是乙基。在一个实施方案中,R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3-7元螺环。例如,在一个实施方案中,R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3元螺(环丙基)环。
在一个实施方案中,R5和R6以及与它们相连的碳都不存在。在一个实施方案中,R7和R8与和它们相连的碳一起连接形成3到7元螺环。例如,R7和R8与和它们相连的碳一起连接形成3元环丙基螺环。
在一个方面,式I的组合物还包括药学上可接受的赋形剂。在另一方面,本发明涉及包含式I化合物的药物组合物。
在另一方面,本发明提供了式II的化合物:
或其药学上有效的盐,其中m、n和o各自为0、1、2、3、4、5或6;X不存在,或是O、S、C(O)、SO或SO2;R1、R2、R3和R4独立地选自H,F,Cl,Br,CF3,CH3,CH2CH3,CH(CH3)2,环丙基,OCH3,OCF3,CH2OCH3和CH2OCH2CH3;R5和R6独立地为H,C1-C5直链烷基;C3-C6支链烷基,或者R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3到7元螺环;并且Z是COOH,COOR9,其中R9是C1-C6烷基,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基,CONHS(O)2-杂芳基,S(O)2NHCO-烷基,S(O)2NHCO-杂烷基,S(O)2NHCO-芳基,S(O)2NHCO-杂芳基,CONHS(O)2N-烷基,CONHS(O)2N-杂烷基,CONHS(O)2N-芳基,CONHS(O)2N-杂芳基;或四唑,条件是当m为0时,X不存在。
在一个实施方案中,R5和R6都是甲基。在另一个实施方案中,R5和R6都是乙基。
在一个实施方案中,R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3到7元螺环。例如,在一个实施方案中,R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成螺环丙基环。
在一个实施方案中,Z是氨磺酰基,例如酰基氨磺酰基。酰基氨磺酰基的一个例子是C(O)NHSO2-烷基;其中烷基是C1、C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基。
在一个实施方案中,Z是CO2H或四唑。
在一个实施方案中,o是0。
在一个实施方案中,R1-R4中的至少一个和R5-R6中的至少一个不是氢。
在一个实施方案中,R1-R4中的至少两个不是氢。
在一个实施方案中,R1-R4中的至少三个不是氢。
在一个实施方案中,R1不是H。在一个实施方案中,R2不是H。在一个实施方案中,R3不是H。在一个实施方案中,R4不是H。
在一个实施方案中,X不存在。
在一个实施方案中,m+n=1、2或3。在一个方面,式II的组合物还包括药学上可接受的赋形剂。在另一方面,本发明涉及包含式II化合物的药物组合物。
在另一方面,本发明提供了式III的化合物:
或其药学上有效的盐,其中m和n各自为0、1、2、3或4;X不存在,或是O、S、C(O)、SO或SO2;R1、R2、R3和R4独立地选自H,F,Cl,Br,CF3,CH3,CH2CH3,CH(CH3)2,环丙基,OCH3,OCF3,CH2OCH3和CH2OCH2CH3;R5和R6独立地为H,C1-C5直链烷基;C3-C6支链烷基,或者R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3-7元的螺环;并且Z选自CO2H,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基,CONHS(O)2-杂芳基和四唑;条件是当m为0时,X不存在。
在一个实施方案中,R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3-7元的螺环。例如,在一个实施方案中,R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成螺环丙基环。
在一个实施方案中,Z是CO2H或四唑。在一个实施方案中,R1-R4中的至少一个和R5-R6中的至少一个不是氢。
在另一个实施方案中,Z是氨磺酰基,例如酰基氨磺酰基。酰基氨磺酰基的一个例子是C(O)NHSO2-烷基;其中烷基是C1、C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基。
在一个实施方案中,R1-R4中的至少一个不是氢。
在一个实施方案中,R1-R4中的至少两个不是氢。
在一个实施方案中,R1-R4中的至少三个不是氢。
在一个实施方案中,R5和R6都是甲基。在另一个实施方案中,R5和R6都是乙基。
在一个实施方案中,X不存在。
在一个实施方案中,m+n=1、2、3或4。
在一个方面,式III的组合物还包括药学上可接受的赋形剂。在另一方面,本发明涉及包含式III化合物的药物组合物。
在另一方面,本发明提供了式IV的化合物:
或其药学上有效的盐,其中t是1、2、3、4、5或6;R1、R2、R3和R4独立地为H,F,Cl,Br,CF3,CH3,OH,OCH3,CH2OCH3或CH2OCH2CH3;R5-R6是H,CH3,CH2CH3,或者R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、到7元的螺环;并且Z选自CO2H,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基和四唑。在一个方面,式IV的组合物还包括药学上可接受的赋形剂。在另一方面,本发明涉及包含式IV化合物的药物组合物。
在一个实施方案中,式IV的化合物是IVa、IVb、IVc或IVd。例如,当R5和R6是甲基时,化合物具有IVa通式:
当R5和R6连接形成3元螺环(环丙基)时,化合物具有IVb的通式:
当R5和R6是乙基时,化合物具有IVc的通式:
当R5和R6是乙基,并且Cl碳连接形成3元螺环(环丙基)时,化合物具有IVd的通式:
在一个实施方案中,Z是CO2H或四唑。在另一个实施方案中,Z是酰基氨磺酰基。例如,Z是CONHSO2-烷基;其中烷基是C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基。在一个实施方案中,t是1。
在一个实施方案中,R1-R4中的至少一个和R5-R6中的至少一个不是氢。
在一个方面,本发明提供了具有化合物1结构的化合物:
本发明代表性的化合物如下所示。
本发明化合物对多种目标显示出了结合活性,其中所述目标包括5HT2a受体。因此,这些化合物可以用于治疗或预防与5HT2a受体有关的疾病或障碍。
本发明化合物能够用于治疗多种个体,包括,例如人、宠物、家畜、实验动物和野生动物。
在一个实施方案中,本发明的化合物可以用于调节个体的睡眠。例如,所述化合物可以用于减少入睡时间,增加平均睡眠段落长度,和/或增加最大睡眠段落长度。在一个实施方案中,所述睡眠调节可以治疗睡眠障碍。
在一个方面,本发明的苯并异唑化合物可以用于治疗睡眠障碍,包括例如,昼夜节律失常、失眠、深眠、睡眠呼吸暂停综合征、嗜眠症和睡眠过度。
在一个实施方案中,本发明的苯并异唑化合物可以用于治疗昼夜节律失常,例如,时差反应、倒班工作障碍、睡眠时相延迟综合征、睡眠时相提前综合征和非-24小时睡眠-觉醒障碍。
在另一个实施方案中,苯并异唑化合物可以用于治疗失眠,包括,例如,外因性失眠、精神生理性失眠、高空性失眠、多动腿综合征、周期性肢体运动障碍、药物依赖性失眠、毒品依赖性失眠、酒精依赖性失眠和与精神障碍例如焦虑有关的失眠。本发明的化合物还可以用于治疗与帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病以及其它肌张力障碍有关的断裂性睡眠。
在一个实施方案中,本发明的苯并异唑化合物可以用于治疗深眠障碍,例如,梦游症、夜惊(pavor nocturnes)、REM睡眠行为障碍、睡眠磨牙症和睡眠遗尿症。
在另一个实施方案中,苯并异唑化合物可以用于治疗睡眠呼吸暂停障碍,例如,中枢性睡眠呼吸暂停、阻碍性睡眠呼吸暂停和混合性睡眠呼吸暂停。
在另一个实施方案中,苯并异唑化合物可以用于治疗与睡眠障碍有关的障碍,例如,纤维肌痛。
在另一方面,苯并异唑化合物可以用于促进睡眠。
定义
为了方便起见,将说明书、实施例和所附权利要求中所使用的某些术语收集在这里。
“治疗”,包括致使症状、疾病、障碍等得到改善的任何效果,例如,减轻、降低、调节或消除。
“烷基”包括饱和脂肪族基团,其包括直链烷基(例如,甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基),支链烷基(例如,异丙基、叔丁基、异丁基),环烷基(例如,脂环)基团(例如,环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基),烷基取代的环烷基基团,和环烷基取代的烷基基团。在某些实施方案中,直链或支链烷基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如,直链为C1-C6,支链为C3-C6)。在一些实施例中,直链或直链烷基在其主链中具有四个或更少的碳原子。进一步地,环烷基在它们的环状结构中具有三到八个碳原子。例如,环烷基在环状结构中具有五或六个碳。“C1-C6”包括含有一到六个碳原子的烷基。
术语“取代的烷基”是指在烃主链的至少一个碳上具有代替氢的取代基的烷基片段。这样的取代基可以包括,例如,烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族片段。环烷基可以被进一步取代,例如被以上所描述的取代基取代。“烷基芳基”或“芳烷基”片段是被芳基(例如,苯基甲基(苄基))取代的烷基。“取代的烷基”进一步包括用氧、氮、硫或磷原子替换至少一个烃主链碳原子的烷基基团。
“芳基”包括具有芳香性的基团,其包括5-和6-元“非共轭的”的或单环的芳香族基团,所述芳香族基团可以包括零到四个杂原子,以及“共轭的”,或多环的,具有至少一个芳环的系统。芳基的例子包括苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、唑、异唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外,术语“芳基”包括多环芳基基团例如三环的、二环的,例如,萘、苯并唑、苯并二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、氮杂嘌呤或中氮茚。那些在环状结构中具有杂原子的芳基也可以被称为“芳杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳烃”。所述芳香环可以在至少一个环位置上被如以上所述那样的取代基所取代,所述取代基例如,卤素、羟基、烷氧基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族片段。芳基还可以与非芳香族的脂环族或杂环族环稠合或桥连,从而形成多环系统(例如,四氢萘、亚甲二氧基苯基)。
“烯基”包括在长度和可能的取代方面与以上所描述的烷基类似的不饱和脂族基团,但是其含有至少一个双键。例如,术语“烯基”包括直链烯基基团(例如,乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基),支链烯基基团,环烯基(例如,脂环族的)基团(例如,环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基),烷基或烯基取代的环烯基基团,和环烷基或环烯基取代的烯基基团。术语“烯基”进一步包括用氧、氮、硫或磷原子替换了至少一个烃主链碳的烯基基团。在某些实施方案中,直链或支链烯基基团在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如,直链为C2-C6,支链为C3-C6)。同样地,环烯基基团在其环状结构中可以具有三到八个碳原子,并且例如,在环状结构中具有五或六个碳。术语“C2-C6”包括含有二到六个碳原子的烯基基团。
术语“烯基”还包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”两者,后者是指在至少一个烃主链碳原子上具有替换氢的取代基的烯基片段。这样的取代基可以包括,例如,烷基基团、炔基基团、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族片段。
“炔基”包括在长度和可能的取代方面与以上所描述的烷基类似的不饱和脂族基团,但是其含有至少一个三键。例如,术语“炔基”包括直链炔基基团(例如,乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基),支链炔基基团,和环烷基或环烯基取代的炔基。术语“炔基”进一步包括用氧、氮、硫或磷原子替换了至少一个烃主链碳的炔基。在某些实施方案中,直链或支链炔基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如,直链为C2-C6,支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二到六个碳原子的炔基。
术语“炔基”还包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”两者,后者是指在至少一个烃主链碳原子上具有替换氢的取代基的炔基片段。这样的取代基可以包括,例如,烷基基团、炔基基团、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族片段。
除非碳数另有说明,否则“低级烷基”包括如上所定义的烷基基团,但在其主链结构中具有一到十,例如,一到六个碳原子。“低级烯基”和“低级炔基”具有例如2-5个碳原子的链长度。
“酰基”包括含有酰基(CH3CO-)或羰基基团的化合物和片段。“取代的酰基”包括至少一个氢原子被例如烷基基团、炔基基团、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族片段所取代的酰基。
“酰氨基”包括其中酰基片段被键连到氨基基团上的片段。例如,该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基。
“芳酰基”包括具有与羰基基团键连的芳基或杂芳基片段的化合物和片段。芳酰基的例子包括苯基羧基、萘基羧基等。“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括如上所述的烷基基团,其中所述烷基基团进一步包括替换了至少一个烃主链碳原子的氧、氮或硫原子,例如、氧、氮或硫原子。
术语“烷氧”或“烷氧基”包括与氧原子共价键连接的取代和未取代的烷基、烯基和炔基基团。烷氧基团(或烷氧基)的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的例子包括卤代烷氧基基团。所述烷氧基团可以被例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族片段的基团所取代。卤素取代的烷氧基团的例子包括但不限于,氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
术语“杂环基”或“杂环基团”包括包含至少一个杂原子的闭环结构,例如,3-到10-或4-到7-元环。术语“杂烷基”包括含有至少一个杂原子的烷基基团。“杂原子”包括除了碳或氢的任意元素的原子。杂原子的例子包括氮、氧、硫或磷。术语“杂烷基”包括环烷基基团,例如,吗啉、哌啶、哌嗪等。
杂环基团可以是饱和或不饱和的,并且包括吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺例如氮杂环丁酮和吡咯酮、磺内酰胺和磺内酯。杂环基团例如吡咯和呋喃可以具有芳香性。它们包括稠环结构例如喹啉和异喹啉。杂环基团的其它例子包括吡啶和嘌呤。杂环可以在至少一个位置上被如上所述那样的取代基所取代,例如,卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、或者芳香族或杂芳香族片段。杂环基团也可以在至少一个组成原子上被例如低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF3或-CN等所取代。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有通过双键与硫原子键连的碳的化合物和片段。
术语“醚”包括含有键连到两个不同碳原子或杂原子上的氧的化合物或片段。例如,该术语包括“烷氧基烷基”,其是指共价键连到还与另一个烷基基团共价键连的氧原子上的烷基、烯基或炔基基团。
术语“酯”包括含有键连到还与羰基的碳键连的氧原子上的碳或杂原子的化合物和片段。术语“酯”包括烷氧基羧基(alkoxycarboxy)基团例如甲酯基、乙酯基、丙酯基、丁酯基、戊酯基等。所述烷基、烯基或炔基如上所定义。
术语“硫醚”包括含有键连到两个不同碳或杂原子上的硫原子的化合物和片段。硫醚的例子包括,但不限于,烷硫烷基、烷硫烯基和烷硫炔基。术语“烷硫烷基”包括具有键连到还与烷基基团键连的硫原子上的烷基、烯基或炔基的化合物。同样地,术语“烷硫烯基”和“烷硫炔基”是指其中烷基、烯基或炔基键连到还与炔基基团共价键连的硫原子上的化合物或片段。
术语“羟”或“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代”通常是指其中全部氢均被卤素原子所替代的片段。
“多环基”或“多环基团”是指其中两个或更多个碳被两个相邻环所共有的两个或更多个环的环(例如,环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)。通过非相邻原子连接的环就是术语“桥连”环。多环的每一个环都可以被如上所述那样的取代基所取代,例如,卤素、羟基、烷基碳酰氧基、芳基碳酰氧基、烷氧基碳酰氧基、芳氧基碳酰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、氨羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族片段。
本文所使用的“阴离子基团”是指在生理pH下带负电荷的基团。阴离子基团包括羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、亚磺酸酯、氨基磺酸酯、四唑基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯或硫代磷酸酯、或者它们的功能等效物。阴离子基团的“功能等效物”意图包括生物电子等排体,例如羧酸酯基团的生物电子等排体。生物电子等排体包括经典的生物电子等排等价物和非经典的生物电子等排等价物。经典和非经典的生物电子等排体是本领域已知的(参见,例如,Silverman,R.B.The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action,Academic Press,Inc.:SanDiego,Calif.,1992,第19-23页)。另一种阴离子基团是羧酸酯。
术语“不稳定的官能团”是指含有不稳定连接的取代形式,例如在生理条件(例如,中性pH范围的水溶液)下易于水解或裂解的官能团或键。不稳定的官能团的例子包括乙缩醛和酮缩醇。
术语“晶体多晶型物”或者“多晶体”是指对于一种化合物、其盐或溶剂化物来说存在超过一种的晶体形式。苯并异唑类似化合物的晶体多形体是通过在不同条件下结晶而制备的。
另外,本发明的化合物,例如,化合物的盐,既可以以水合物或非水合物(无水)的形式存在,也可以以与其它溶剂分子的溶剂化物的形式存在。所述水合物的非限定性的例子包括一水合物、二水合物等。所述溶剂化物的非限定性的例子包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“互变异构体”是指其结构在原子排列方面明显不同但却处于能容易并且迅速达到的平衡状态之中的化合物。应当理解,式I-IVd化合物可以被描述为不同的互变异构体。还应当理解当化合物具有互变异构形式时,所有的互变异构形式都将试图被包括在本发明的范围内,并且化合物的名称没有排除任何互变异构体形式。
本发明的一些化合物能够以互变异构的形式存在,也试图将上述化合物包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物、盐和前药能够以几种互变异构的形式存在,包括烯醇和亚胺的形式,酮和烯胺的形式以及几何异构体及其混合物。所有这样的互变异构形式都将被包括在本发明的范围内。在溶液中,互变异构体以互变异构系混合物的形式存在。在固体形式中,通常是一种互变异构体占优势。即使可能只描述了一种互变异构体,但本发明仍包括该化合物的所有互变异构体。
互变异构体是两种或更多种结构异构体中的一个,所述结构异构体处于平衡状态之中并且易于从一种异构形式转化成另一种异构形式。该反应导致了氢原子的形式迁移并伴随着相邻共轭双键的转换。在可能发生互变异构的溶液中,互变异构体的化学平衡是能够达到的。互变异构体的准确比率取决于几个因素,包括温度、溶剂和pH。互变异构体可以通过互变异构进行相互转化的概念被称为互变现象。
在各类可能的互变异构现象中,两种类型是通常可以观察到的。在酮-烯醇互变异构现象中发生了电子和氢原子的同时迁移。环-链互变异构现象是通过葡萄糖来展示的。上述环-链互变异构现象的发生是糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基反应从而给出环(环状)形式的结果。
互变异构是通过以下物质催化的:碱:1、去质子化;2、离去的阴离子(例如,烯醇化物)的形成;3、阴离子不同位置的质子化;酸:1、质子化;2、离去的阳离子的形成;3、与阳离子相邻的不同位置的去质子化。
常见的互变异构对是:酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如,在核碱鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚胺酸互变异构现象、胺-烯胺和烯胺-烯胺。例子包括:
“溶剂化物”的意思是指含有化学计量或非化学计量数量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固体状态中捕获固定摩尔比率的溶剂分子从而形成溶剂化物的趋势。如果所述溶剂是水,则所形成的溶剂化物就是水合物,当溶剂是醇时,所形成的溶剂化物就是醇化物。水合物是通过一或多个水分子与物质之一结合而形成的,其中水保持了其H2O的分子状态,这样的结合能够形成一或多水合物。
值得注意的是一些本发明化合物的结构中包含不对称碳原子。因此应当理解,由这样的不对称性所产生的异构体(例如,所有的对映体和非对映体)均包括在本发明的范围内,除非另有说明。这样的异构体能够通过经典的分离技术以及通过立体化学控制合成而以基本上纯的形式获得。此外,本申请中所讨论的结构以及其它化合物和片段还包括其所有的互变异构体。如果适当,链烯可以包括E-或Z-几何构型。
进一步地,本申请中所讨论的结构和其它化合物包括其所有的阿托异构体(atropic isomers)。阿托异构体是一种立体异构体,其中两种异构体的原子在空间中的排列不同。阿托异构体的存在应归因于由中央键周围大基团的旋转障碍所导致的限制性旋转。这样的空间异构体一般是以混合物的形式存在的,然而作为色谱技术近期发展的结果,已经能够选择性地分离两种空间异构体的混合物了。
“稳定化合物”和“稳定结构”的意思是表示具有足以经受从反应混合物到有效纯度的分离和配制为有效治疗剂过程的稳定性的化合物。
术语苯并异唑化合物或“苯并异唑类似化合物”、“似苯并异唑化合物”或“苯并异唑衍生化合物”意图包括苯并异唑的类似物或者包括含有与异唑相连的苯环(即,类似于苯并异唑)的化合物,所述类似物或化合物与哌啶环的4位相连。
如本文所使用的,术语“类似物”是指在结构上类似于另一个但是在组成上略微不同(如用不同元素的原子替换一个原子或者在存在特定官能团的情况下,或用一个官能团替换另一个官能团)的化合物。因此,类似物是在功能和形态上而不是在结构或来源方面与参考化合物相似或可比较的化合物。例如,所述参考化合物可以是例如苯并异唑的参考化合物,而类似物是具有与那些参考的苯并异唑相似的化学结构或化学性质的物质。
如本文所定义的,术语“衍生物”,例如在术语“苯并异唑衍生物”中的“衍生物”,是指具有共同的母核结构,并且被本文所描述的多种基团所取代的化合物。例如,式I-IVd所代表的所有化合物均是苯并异唑衍生物,并且具有式I-IVd其中之一作为共同的母核。
术语“生物电子等排体”是指由原子或原子团与另一个大致相似的原子或原子团交换所产生的化合物。生物电子等排替换的目的是创造出具有与母体化合物相似生物学特性的新化合物。生物电子等排替换可以是以物理化学或拓扑学为基础的。羧酸生物电子等排体的例子包括酰基磺酰胺、四唑、磺酸酯和膦酸酯。参见,例如,Patani和LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176(1996)。在一些实施方案中,Z是羧酸或羧酸生物电子等排体。
如本文所使用的,术语“睡眠障碍”包括被本领域技术人员认作是睡眠障碍的症状,例如,本领域已知的症状或者被建议为睡眠障碍或被揭露为睡眠障碍的症状。睡眠障碍还能够出现在患有其它内科障碍、疾病或损伤的个体中,或者出现在使用其它药物或医学处理所治疗的个体中,其中作为上述情况的结果,所述个体难以入睡和/或保持睡眠,或者经受着无效的睡眠(unrefreshing sleep),例如,所述个体患有睡眠剥夺。
术语“治疗睡眠障碍”也包括治疗其它障碍,例如CNS障碍(例如,精神或神经系统障碍比如焦虑)的睡眠障碍部分。另外,术语“治疗睡眠障碍”包括改善与所述障碍有关的其它症状的有益效果。
术语“非REM最大睡眠时间”被定义为治疗后每小时内非REM睡眠的绝对最大量,当将大鼠放在LD12:12(12小时光照和12小时黑暗)的光-暗周期中时,对夜间实验大鼠的药物给药发生在昼夜时点(CT)为18时,即熄灯后6小时时。55%非REM睡眠每小时的公称标准相当于33分钟非REM睡眠每小时。
如本文所使用的,术语“累计的非REM睡眠”被定义为非REM睡眠分钟数的净总和,其是在整个药物催眠作用持续期间内测量的,其一般但并非总是发生在治疗后的第一个6小时内,相对于相似的空白对照治疗对非REM睡眠分钟数的净总和进行校正,其中所述非REM睡眠发生在与24小时前记录的无治疗基线白天时间相对应的时间内。
如本文所定义的,术语“睡眠段落”是指连续或接近连续睡眠的分散时段,它是由非REM睡眠阶段、REM睡眠阶段、或者非REM睡眠阶段和REM睡眠阶段组成的,时段的前后界限是通过两个以上的连续10秒时间的觉醒划定的。
如本文所使用的,术语“睡眠促进”被定义为到睡眠开始的潜伏时间的缩短,其通常但不仅仅是通过多次睡眠潜伏期试验测定的,或者被定义为觉醒后恢复睡眠的潜伏时间的缩短,或者被定义为减少了觉醒或保持觉醒的倾向,所述觉醒或保持觉醒是自然地或者是作为对促进觉醒的周围刺激(例如,噪音、振动、气味、疼痛、光)的响应。通常,睡眠促进药物缩短了在所希望的卧床时间内入睡的潜伏时间,或者缩短了夜间觉醒后恢复睡眠的潜伏时间,或者可以增加夜间的总睡眠时间。化合物显示上述特性就被认为是促进了睡眠。
如本文所使用的,术语“睡眠巩固”被定义为保持熟睡的能力或者是在睡眠开始后以及在整个所希望的睡眠周期中显示出持续的睡眠而很少或没有在中间觉醒的能力,它是通过夜间觉醒的次数、睡眠效率(每段卧床时间内觉醒的次数)或暂时性觉醒的次数而客观地测量的。通常,睡眠巩固药物通过增加自然觉醒段之间的连续睡眠的持续时间来改善保持睡眠的能力。化合物显示上述特性就被认为是巩固了睡眠。
与NREM睡眠或觉醒相比,REM睡眠导致了供氧不足和阶段性的心血管变化。在反跳性失眠期间,REM睡眠的生理学影响被放大并且打断了正常的睡眠周期。
如本文所定义的,“歧化的运动活动抑制”是一种运动活动的减少,该减少超过了正常和预期的由睡眠所导致的行为活动减少。
“联合治疗”(或者“共同治疗”)包括用本发明化合物和至少一种第二试剂进行给药,其中所述第二药剂是特定治疗方案的一部分,所述特定治疗方案的目的是利用这些治疗剂的共同作用来提供有益的效果。所述联合的有益效果包括但不限于,由治疗剂的联合所产生的药代动力学或药效的共同作用。这些治疗剂的联合给药一般是通过确定的周期(通常为分钟、小时、天或者星期,这取决于所选择的组合)进行的。“联合治疗”可以,但通常不会试图包括下述的给药方式,即将两种或更多种这些治疗剂作为单独的单药治疗方案的一部分进行给药而偶然地并且随意地产生了本发明的联合作用。“联合治疗”试图既包括以顺续方式对这些治疗剂进行给药,也就是说其中各治疗剂的给药是在不同时间进行的,也包括对这些治疗剂或者所述治疗剂中的至少两种以基本上同时的方式进行给药。基本上同时的给药可以例如通过向个体给药以具有固定比例的各治疗剂的单一胶囊或者通过给药以多种各治疗剂的单独胶囊而实现。各治疗剂的顺序或者基本上同时的给药可能会受到任何适当途径的影响,所述途径包括但不限于口服途径、静脉途径、肌内注射途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂可以通过相同或不同的途径给药。例如,联合作用所选择的第一治疗剂可以通过静脉注射进行给药而联合作用的另一个治疗剂可以进行口服给药。或者,例如,全部治疗剂可以均通过口服进行给药或者全部治疗剂可以均通过静脉注射进行给药。治疗剂的给药顺序并不是十分重要的。
“联合治疗”还包括将如上所述的治疗剂的给药进一步地与其它生物学活性成分和非药物疗法(例如,外科或机械治疗)结合。其中联合治疗还进一步地包括非药物治疗,所述非药物治疗可以在任何合适的时期进行,只要能够获得来自治疗剂和非药物治疗联合共同作用的有益效果。例如,一个恰当的例子是,当给予了治疗剂而暂时地停止了非药物治疗,也许是几天或者甚至是几周时,仍然能够获得有益的效果。
如本文所定义的,术语“肠胃外给药”和“肠胃外地给药”是指除了肠内和局部给药之外的给药方式,其通常是通过注射进行的,并且包括但不限于,静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管的、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和茎下注射和输注。
如本文中所使用的,术语“肺”是指主要功能是在患者内部与外界环境进行气体交换例如O2/CO2交换的任何部分、组织或器官。“肺”一般是指呼吸道组织。因此,短语“肺部给药”是指将本文所描述的制剂给药以主要功能是与外界环境进行气体交换的任何部位、组织或器官(例如,口、鼻子、咽、口咽、咽门、喉、气管、隆凸、支气管、小支气管、肺泡)。为了本发明的目的,“肺”还包括临时充当呼吸道,特别是窦道的组织或腔。
本发明所公开的化合物的“有效量”是当被给药于需要治疗的个体时,能改善由睡眠障碍引起的症状的量,所述改善例如是,导致个体更迅速地睡着、获得了更多的有效睡眠、减少了睡眠阶段期间觉醒的持续时间或频率,或者减少了其它睡眠障碍、深眠状态的持续时间、频率或强度。给予个体的所公开化合物的量将取决于具体障碍、给药方式、共同给药化合物,如果有的话,以及个体的特点,例如健康状况、其它疾病、年龄、性别、基因型、体重和药物的耐受性。技术人员将能够根据这些因素以及其它因素来确定合适的剂量。
所公开化合物的“药学上可接受的盐”或“盐”是含有离子键并且一般是通过使所公开化合物与酸或碱反应而制备的所公开化合物的产品,其适于给药于所述个体。
“药物组合物”是以适于给药予个体的形式含有所公开化合物的制剂。在另一个实施方案中,药物组合物是散装的或者是单位剂型的。所述单位剂型是多种形式中的任意一种,所述形式包括,例如,胶囊、IV包、片、烟雾剂吸入器上的单泵,或者瓶。单位剂量组合物中活性成分(例如,所公开化合物或其盐的制剂)的量是有效量,并且所述量是根据所涉及的具体治疗而改变的。本领域技术人员清楚,有时必须根据患者的年龄和病况对剂量进行常规的改变。剂量还取决于给药途径。能够想到许多途径,包括口服、肺、直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内和鼻内等等。本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括粉末、喷雾、膏剂、糊剂、乳膏剂、洗液、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在另一个实施方案中,将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及任何所需要的防腐剂、缓冲剂或者气雾剂基质进行混合。
术语“闪剂(flash dose)”是指迅速分散剂型的化合物制剂。
术语“速释”被定义为剂型在相对短的时期,通常直至约60分钟,内释放出化合物。术语“控释”被定义为包括延迟释放、缓释和脉冲释放。术语“脉冲释放”被定义为药物从剂型中的一连串的释放。术语“持续释放”或“缓释”被定义为化合物在持续时期内从剂型中的连续的释放。
“个体”包括哺乳动物,例如,人、宠物(例如,狗、猫、鸟等等)、家畜(例如,牛、羊、猪、马、家禽等等)和实验动物(例如,大鼠、小鼠、豚鼠、鸟等等)。一般地,所述个体是人。
本发明提供了一种通过给药以有效量的本发明苯并异唑类似物来调节睡眠的方法,所述苯并异唑类似物是5HT2a受体或5HT2a受体集合的拮抗剂或反向激动剂部分。
有效的睡眠调节剂具有某些与增加效力和减少副作用相一致的特征。这些特征包括在个体中具有所期望的半衰期、所期望镇静效果的受控发作以及对精神运动或其它中枢神经系统(CNS)的影响极小以至于不能检测到的副作用(例如,记忆缺失、肌肉张力减少、眼睑下垂或者呆滞)。
开发有效的睡眠调节剂的一个途径是对具有睡眠调节活性的已知化合物或化合物族进行战略上的衍生化。衍生化可以使至少一种生物学特性得到加强从而允许化合物以一种改善的方式发挥作用。有利的生物学特性的例子包括,但不限于,不连续睡眠的感应或催眠状态,治疗化合物在不连续时段内的活性,透过血脑屏障进入CNS,例如由于亲油性取代基或结构上的亲油性(即由于特别的结构,例如羧酸根阴离子与质子化胺之间形成的内盐所导致的亲油性)所导致的渗透作用,治疗化合物半衰期的调整,电荷的改变,药代动力学的改变,由至少一个值引起的log P的改变,受体选择性的增加,外周半衰期的减少,增加剂量的能力,外周消除作用的增加,抗蕈毒碱活性的减少,抗胆碱能的减少,以及它们的任意组合。
衍生化产生了各种各样的效果并且改变了不同的作用机理。例如,在一些情况下,含有特定官能团例如,酯、羧酸或醇基团的化合物与不具有这些基团的化合物相比,其对于期望的受体和不期望的受体之间具有改善的选择性。在其它情况下,在作为治疗睡眠障碍的治疗剂时,含有特定官能团的化合物比不具有这些官能团的相应化合物更具活性。衍生化合物的效果取决于所加入部分的特性。
通过对化合物进行衍生化从而提高有利的生物学特性和减少不期望的副作用,使得以潜在机械论效果或相互作用为基础的策略可能得以实现。例如,在一些化合物中,羧酸的存在导致能够形成包括相应羧酸根离子的分子内离子键,例如,与化合物内部的氮原子形成两性离子物质或者形成盐桥。这些相互作用产生了有利的生物学效果,例如结构上的亲油性,即,增加的亲油性是特定结构的结果,所述特定结构例如羧酸根阴离子与质子化胺之间形成内盐。这样的结构亲油性使得化合物能够透过血脑屏障进入CNS,尽管两种极性离子的存在通常被认为是抑制了对非-极性血脑屏障的穿透作用。存在羧酸的另一个好处是改善了化合物与所期望的受体进行选择性地结合的能力。
也可以将本发明的化合物衍生化,以用于制备前药。“前药”包括药物的前体形式,其在体内得到代谢转化从而产生了活性药物。本发明进一步试图包括前药的用途,所述前药能够在体内转化成本发明方法中所使用的睡眠调节化合物(参见,例如,R.B.Silverman,1992,“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”,AcademicPress,第8章)。这样的前药可以用于改变睡眠调节化合物的生物分布(例如,使通常不能穿过血脑屏障的化合物能够穿过血脑屏障)或药代动力学。例如,可以将阴离子基团如羧酸根、硫酸根或磺酸根酯化,例如与烷基(例如,甲基)或苯基,从而生成酯。当将酯给药予个体时,所述酯在或不在酶的作用下,通过还原或水解而断裂,从而暴露出阴离子基团。这样的酯可以是环状的,例如环状硫酸酯或砜,或者是两个或更多个阴离子片段,所述片段可以是通过连接基团而被酯化的。可以用片段将阴离子基团酯化(例如,酰氧基甲基酯),所述酯化物分裂后得到中间体形式的睡眠调节化合物,接着所述中间体形式的睡眠调节化合物分解产生活性睡眠调节化合物。在一个实施方案中,前药是羧酸酯、硫酸酯或磺酸酯的还原形式,例如,醇或硫醇,其在体内被氧化为睡眠调节化合物。此外,可以将阴离子片段酯化为能够在体内进行主动传输的基团,或者酯化为能够被目标器官选择性地吸收的基团。
通常,在另一方面,本发明涉及式I-IVd化合物的调节睡眠的用途。在一个实施方案中,式I-IVd化合物调节了睡眠并减少了副作用:例如,所述化合物不会抑制REM睡眠(因此,由这些化合物所诱发的睡眠可以更加类似于人类的自然睡眠周期),使用所述化合物不会导致反跳性失眠,和/或所述化合物不会抑制运动活动或者对体温产生不利的影响。
在一个实施方案中,用于本发明方法中的式I-IVd化合物具有一个或多个以下特征:对5HT2a受体结合的抑制常数(Ki)小于1μM;对偏离目标结合的Ki比对5HT2a受体的Ki大5倍以上,其中所述偏离目标选自M1、M2、M3、D1、D2、α1和α2;到向个体给药以所述化合物后的第三个小时为止,非REM峰时间值大于55%非REM睡眠每小时;在化合物的剂量产生了最大限度的睡眠巩固时,非REM睡眠的累计增加总数不少于20分钟;最长睡眠段落的持续时间大于13分钟;在用基准值校正后,治疗后的净最长睡眠段落大于或等于3分钟,其中所述基准值是在向个体给药以所述化合物之前的至少24小时时获得的;在绝对峰值处,平均睡眠段落大于5分钟;向个体给药以所述化合物不会产生可感知量的反跳性失眠;向个体给药以所述化合物不会对REM睡眠产生可感知的抑制;以及相对于正常的睡眠效应来说,向个体给药以所述化合物不会歧化地抑制运动活动。
在另一个实施方案中,用于本发明方法中的式I-IVd化合物具有一个或多个以下特征:对5HT2a受体结合的抑制常数(Ki)小于1μM;对偏离目标结合的Ki比对5HT2a受体的Ki大10倍以上,其中所述偏离目标选自M1、M2、M3、D1、D2、α1和α2;到向个体给药以所述化合物后的第三个小时为止,非REM峰时间值大于55%非REM睡眠每小时;在化合物的剂量产生了最大限度的睡眠巩固时,非REM睡眠的累计增加总数不少于20分钟;最长睡眠段落周期的持续时间大于13分钟;在用基准值校正后,治疗后的净最长睡眠段落大于或等于3分钟,其中所述基准值是在向个体给药以所述化合物前的至少24小时时获得的;在绝对峰值处,平均睡眠段落大于5分钟;向个体给药以所述化合物不会产生可感知量的反跳性失眠;向个体给药以所述化合物不会对REM睡眠产生可感知的抑制;以及相对于正常的睡眠效应来说,向个体给药以所述化合物不会歧化地抑制运动活动。
在另一个实施方案中,用于本发明方法中的式I-IVd化合物具有一个或多个以下特征:对5HT2a受体结合的抑制常数(Ki)小于150nM;对偏离目标结合的Ki,比对5HT2a的Ki大20倍以上,所述偏离目标选自D1、D2、M1、M2、M3、α1和α2;到向个体给药以所述化合物后的第三个小时为止,非REM峰时间值大于55%非REM睡眠每小时;在化合物的剂量产生了最大限度的睡眠巩固时,非REM睡眠的累计增加总数不少于20分钟;最长睡眠段落的持续时间大于17分钟;在用基准值校正后,治疗后的净最长睡眠段落大于或等于5分钟,其中所述基准值是在向个体给药以所述化合物前的至少24小时时获得的;在绝对峰值处,平均睡眠段落大于6分钟;向个体给药以所述化合物不会产生可感知量的反跳性失眠;向个体给药以所述化合物不会对REM睡眠产生可感知的抑制;以及相对于正常的睡眠效应来说,向个体给药以所述化合物不会歧化地抑制运动活动。
本发明化合物的体外筛选标准显示于表1中。
表1
5HT2a结合(主要目标) | Ki<1μ摩尔 |
偏离目标结合·胆碱能的M1、M2、M3·多巴胺D1、D2·肾上腺素能的α1、α2 | ·Ki>所测量的5HT2a受体Ki的5倍·Ki>所测量的5HT2a受体Ki的5倍·Ki>所测量的5HT2a受体Ki的5倍 |
在另一个实施方案中,偏离目标结合的Ki是所测量的5HT2a受体Ki的50倍。在一些实施方案中,偏离目标结合的Ki是所测量的5HT2a受体Ki的100倍。
使用体外结合试验来确定5HT2a结合(即,主要目标结合)和M1、M2和M3结合(即,偏离目标结合)。这些结合试验测定了苯并异唑类似物从5HT2a、M1、M2和M3受体置换出已知标准品的能力,其中M1、M2和M3是胆碱能(蕈毒碱)受体。用5HT2a和多巴胺受体(D1和D2),以及用5HT2a和肾上腺素能受体(α1和α2)进行了类似的试验。
对5HT2a受体的结合研究显示具有结合亲和力,因此,结合试验的结果显示了苯并异唑类似化合物的活性。对蕈毒碱受体的结合研究显示了化合物与蕈毒碱受体结合的程度,其中由于能够与蕈毒碱受体结合使得化合物具有抗胆碱能的活性。许多已知的抗组胺剂与蕈毒碱受体结合会导致几种不期望的副作用,例如口干。化合物对M1-M3受体结合相对于化合物对5HT2a受体结合的减少,表明化合物对5HT2a受体比对蕈毒碱受体具有更强的专一性。而且,对5HT2a受体的专一性提高的药物具有较小的抗胆碱能副作用。
本发明的苯并异唑类似物(本文也称其为“试验化合物”或“本发明化合物”)对5HT2a的结合是通过测量给定的试验化合物或一系列试验化合物对5HT2a受体的特异性结合,并将其与已知的标准品(即,对照化合物)的特异性结合相比较而确定的。
本发明的苯并异唑类似物的体外筛选标准显示于表2中。
表2
5HT2a结合(主要目标) | Ki<300n摩尔 |
偏离目标结合·胆碱能的M1、M2、M3·多巴胺D1、D2·肾上腺素能的α1、α2 | ·Ki>所测量的5HT2a受体Ki的10倍·Ki>所测量的5HT2a受体Ki的10倍·Ki>所测量的5HT2a受体Ki的10倍 |
本发明的苯并异唑类似物的其它体外筛选标准显示于表3中。
表3
5HT2a结合(主要目标) | Ki<150n摩尔 |
偏离目标结合·胆碱能的M1、M2、M3·多巴胺D1、D2·肾上腺素能的α1、α2 | ·Ki>所测量的5HT2a受体Ki的20倍·Ki>所测量的5HT2a受体Ki的20倍·Ki>所测量的5HT2a受体Ki的20倍 |
5HT2a结合(主要目标结合)和M1、M2和M3结合(偏离目标结合)是使用所描述的5HT2a、M1、M2和M3结合试验确定的。
M1结合试验通过测量给定的试验化合物对M1的特异性结合并将其与对照化合物的特异性结合相比较而确定了试验化合物对M1的结合。(参见,例如,Buckley等人的,Mol.Pharmacol.35:469-76(1989)(有修改的))。用于M1结合试验中的对照化合物包括,例如,东莨菪碱、甲基溴(Ki0.09nM);4-DAMP甲碘化物(Ki0.27nM);哌仑西平(Ki2.60nM);HHSID(Ki5.00nM);和美索托明(Ki29.70nM)。
例如,在M1结合试验的一个实施方案中,M1蕈毒碱受体是表达于CHO细胞中的人重组体M1,并且使用最终配体浓度为0.5nM的放射性配体、[3H]-东莨菪碱、N-甲基氯化物(80-100Ci/mmol)来检测对M1的特异性结合。试验特征值包括KD(结合亲和力)为0.05nM,和Bmax(受体数)为4.2pmol/mg蛋白。使用(-)-东莨菪碱、甲基-、溴化物(甲基东莨菪碱溴化物)(1.0μM)作为非特异性判定物、对照化合物和阳性对照。结合反应在PBS中在25℃下进行60分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤而终止。测量在过滤器上捕获的辐射强度并与对照值进行比较以确定给定的试验化合物与克隆的蕈毒碱M1结合位点之间的任何相互作用。
M2结合试验通过测量给定的试验化合物对M2的特异性结合并将其与对照化合物的特异性结合相比较而确定了试验化合物对M2的结合。(参见例如,Buckley等人的,Mol.Pharmacol.35:469-76(1989)(有修改的))。用于M2结合试验中的对照化合物包括,例如,东莨菪碱、甲基溴(Ki0.3nM);4-DAMP甲碘化物(Ki0.27nM);美索托明(Ki20.460nM);HHSID(Ki212.7nM);和哌仑西平(Ki832.9nM)。
例如,在M2结合试验的一个实施方案中,M2蕈毒碱受体是表达于CHO细胞中的人重组体M2,并且使用最终配体浓度为0.5nM的放射性配体、[3H]-东莨菪碱、N-甲基氯化物(80-100Ci/mmol)来检测对M1的特异性结合。试验特征值包括KD(结合亲和力)为0.29nM,和Bmax(受体数)为2.1pmol/mg蛋白。使用(-)-东莨菪碱、甲基-、溴化物(甲基东莨菪碱溴化物)(1.0μM)作为非特异性判定物、对照化合物和阳性对照。使结合反应在PBS中在25℃下进行60分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤而终止。测量在过滤器上捕获的辐射强度并与对照值进行比较以确定给定的试验化合物与克隆的蕈毒碱M2结合位点之间的任何相互作用。
M3结合试验通过测量给定的试验化合物对M3的特异性结合并将其与对照化合物的特异性结合相比较而确定了试验化合物对M3的结合。(参见例如,Buckley等人的,Mol.Pharmacol.35:469-76(1989)(有修改的))。用于M3结合试验中的对照化合物包括,例如,东莨菪碱、甲基溴(Ki0.3nM);4-DAMP甲碘化物(Ki0.8nM);HHSID(Ki14.5nM);哌仑西平(Ki153.3nM);和美索托明(Ki700.0nM)。
例如,在M3结合试验的一个实施方案中,M3蕈毒碱受体是表达于CHO细胞中的人重组体M3,并且使用最终配体浓度为0.2nM的放射性配体、[3H]-东莨菪碱、N-甲基氯化物(80-100Ci/mmol)来检测对M1的特异性结合。试验特征值包括KD(结合亲和力)为0.14nM和Bmax(受体数)为4.0pmol/mg蛋白。使用(-)-东莨菪碱、甲基-、溴化物(甲基东莨菪碱溴化物)(1.0μM)作为非特异性判定物、对照化合物和阳性对照。使结合反应在含有10mM MgCl2,1mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH7.4)中在25℃下进行60分钟。反应通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤而终止。测量在过滤器上捕获的辐射强度并与对照值进行比较以确定给定的试验化合物与克隆的蕈毒碱M3结合位点之间的任何相互作用。
5HT2a结合是象例如British Journal of Pharmacology(1995)115,622-628中所描述的那样确定的。
本发明的苯并异唑类似物的其它体外筛选标准包括HERG结合。HERG结合是通过使用hERG阻断比较研究来评价给定的试验化合物对克隆的hERG通道的影响而确定的,所述hERG通道是在哺乳动物细胞中表达的。(参见例如,Brown和Rampe,Pharmaceutical News7:15-20(2000);Rampe等人,FEBS Lett.,417:28-32(1997);Weirich和Antoni,Basic Res.Cardiol.93Suppl.1:125-32(1998);以及Yap和Camm,Clin.Exp.Allergy,29Suppl3,174-81(1999))。
hERG是在人体心室中负责产生超快延迟整流电流(IKr)的心脏钾通道,评价对hERG的结合是因为对IKr的抑制作用是非强心药物导致心脏动作电位延长的最常见原因。(参见Brown和Rampe(2000);Weirich和Antoni(1998);以及Yap和Camm(1999))。增加的活动电位持续时间导致QT间期的延长,所述QT间期的延长已经与危险的室性心律失常,室性心动过速(torsade de pointes)有关。(Brown和Rampe(2000))。
在hERG试验中,将hERG通道表达于缺乏内源性IKr的人胚肾细胞株(HEK293)中。在一些情况中,在哺乳动物细胞株中的表达可能优于在非洲蟾蜍(Xenopus)卵母细胞中的瞬时表达,因为后者对于hERG通道阻断显示出一致的低10-100倍的灵敏度。(参见,Rampe1997)。
在hERG试验的一个实施方案中,阳性对照(即,对照化合物)为特非那丁(Sigma,St.Louis MO),其在60nM的浓度下已经显示出能够阻挡大约75%的hERG电流。将试验化合物投入到HEPES-缓冲的生理盐水(HB-PS)+0.1%的二甲基亚砜(DMSO)中。将每种试验化合物均以10μM的浓度施加到表达hERG的HEK293细胞中(n≥3,其中n=细胞数)。将细胞在试验化合物中暴露足够长的时间以达到稳态的阻断,但是不超过10分钟。将阳性对照(60mM特非那丁)施加到两种细胞上(n≥2)。
然后将暴露于hERG的细胞转移到记录室中并用HB-PS溶液浇盖。用于全细胞记录的移液管溶液包括天冬氨酸钾(130mM)、MgCl2(5mM)、EGTA(5mM)、ATP(4mM)和HEPES(10mM),并用KOH将其pH调节到7.2。由测试化合物产生的对hERG电流的起始和稳态阻断是使用具有稳定振幅(去极化:+20mV持续2秒;再极化:-50mV持续2秒),每10秒间隔重复一次,从-80mV的保留电位开始的脉冲图形测量的。最大尾电流是在变为-50mV的2秒钟内测定的。在施加试验化合物或阳性对照化合物之前使稳定状态保持至少30秒。测量最大尾电流直到达到新的稳定状态。
除了上述的体外筛选标准以外,本发明化合物还可以使用以下的体内睡眠-觉醒和生理学评估进行筛选。
非REM睡眠:选择在成年雄性Wistar大鼠中满足如下条件的苯并异唑类似物,所述条件为(i)到不迟于治疗后的第三个小时为止,最大非REM量大于55%非REM每小时;和(ii)该非REM睡眠增加的本质是,当口服输送药物时,对于产生了最大限度的睡眠巩固的化合物剂量,在治疗后的最初6小时内的非REM睡眠净累计增加总和(用24小时前相应昼夜节律时间处的基准值校正过的,并且是相对于空白对照治疗的)总计不小于20分钟,其中所述最大限度的睡眠巩固是通过睡眠段落的长度来确定的,。
术语“非REM最长睡眠时间”被定义为治疗后每小时内非REM睡眠的绝对最大数量,其中药物给药发生在昼夜节律时间(CT)18时,当将大鼠放置在LD12:12(12-小时光照和12小时黑暗)的光-暗周期中时其为夜间实验室关灯后6小时的时候。55%非REM睡眠每小时的公称标准相当于33分钟非REM睡眠每小时。
如本文所使用的,术语“累计的非REM睡眠”被定义为非REM睡眠分钟数增加的净总和,其是在整个药物催眠作用持续期间内测量的,所述药物的催眠作用一般但不总是发生在治疗后的最初6小时内,所述净总和是用24小时前记录的发生在相应的无治疗基线白昼时间期间的非REM睡眠分钟数净总和校正后的,是相对于空白对照治疗的。
如本文所定义的,术语“睡眠段落”是指连续或接近连续睡眠的不连续段落,其由非REM睡眠阶段、REM睡眠阶段或者非REM睡眠和REM睡眠阶段二者组成,段落前后通过超过两次的连续10秒的觉醒时间段划界。以下的非限定性描述图解了这个概念:WWWWSSSSWSSSSSSSWWSSSSSS SWWWW,其中每个字母代表每10秒激励观测到主要状态(S=睡眠,W=醒来)。所测量的睡眠“段落”是21个十秒时段或者是3.5分钟的持续时间。
睡眠巩固:选择在成年雄性Wistar大鼠中满足以下条件的苯并异唑类似物,所述条件为(i)治疗后最长连续睡眠时段(即,“睡眠段落”)的绝对持续时间大于13分钟的持续时间;(ii)治疗后的净最长睡眠段落大于或等于3分钟,其中所述净最长睡眠段落是用24小时前的基准值校正后的,并且是相对于空白治疗计算的;和(iii)当以小时到小时为基础按每小时平均计算时,每个睡眠段落的平均绝对持续时间大于或等于5分钟。上述筛选标准假定:睡眠和觉醒状态是每10秒一次地连续地测量的(例如,10秒的睡眠记录“时段”),睡眠和觉醒是使用EEG和EMG标准用多点绘图法(polygraphically)测量的,并且睡眠段落(由非REM和/或REM睡眠组成)被定义为连续的“段落”直到所述段落被超过两个的连续10秒的觉醒时段打断。
如本文所使用的,术语“最长睡眠段落长度”被定义为在治疗后给定小时内开始出现的单个最长睡眠段落中动物保持睡着(非REM和/和REM睡眠阶段)的总分钟数。“睡眠段落长度”测量标准假定睡眠是在10秒的时间段中连续地测量的,并且是以主要状态为基础打分的,在定义了所述时间段的10秒间隔期间内将睡眠当作不连续的睡眠阶段(其中睡眠阶段被定义为非REM睡眠、REM睡眠或觉醒)来计算或确定。
术语“平均睡眠段落长度”被定义为在给定小时内开始的每个和所有睡眠段或段落的平均持续时间(分钟),其与每段或每个段落的单独持续时间无关。
同时测量的副作用:选择在成年雄性Wistar大鼠中满足以下条件的苯并异唑类似物,所述条件为(i)不会产生可感知量的反跳性失眠;(ii)不会可感知地抑制REM睡眠;和(iii)相对于睡眠本身的正常效应来说,不会歧化地抑制运动活动和/或运动状况。对以上三种副作用变量的范围定义如下:
“反跳性失眠”被定义为在催眠剂或安眠剂睡眠促进作用之后发生的复发性、反常性或补偿性觉醒的时期。一般在治疗后6-18小时的通常生理节奏的休息阶段期间,在CT-18(关灯后6小时,假设LD为12:12)时能够观察到反跳性失眠,但其也可能发生在治疗后最初30小时内的任何时间。当在成年雄性Wistar大鼠中与反跳性失眠有关的过量累计觉醒大于在治疗后生理节奏的休息阶段(开灯)期间每小时非REM睡眠时间平均减少量的10%时,该反跳性失眠被认为是不受欢迎的。
在成年雄性Wistar大鼠中,反跳性失眠表现为在药物引发的睡眠效应之后觉醒的增加,所述增加是相对于相应的基准(24小时前)时间而言的,并且反跳性失眠是累计测量的。
“REM睡眠抑制”被定义为治疗后在CT-18(关灯后6小时;LD12:12)或CT-5(开灯后5小时;LD12:12)时REM睡眠时间的减少。当在CT-18或CT-5时进行给药时,使REM睡眠时间减少超过15分钟(所述时间是相对于基准值而言的并且是用空白治疗校正过的)的化合物被认为是不能接受的。
如本文所定义的,“歧化的运动活动抑制”是一种运动活动的减少,该减少超过了由睡眠所引起的行为活动正常和预期地减少。逻辑上讲如果动物睡着了,通常运动活动会相应地减少。如果催眠或安眠化合物使运动活动水平减少的量超过了由睡眠本身所能解释的运动活动水平减少的量的20%以上,则认为所述化合物是不能接受的。运动活动(LMA)或运动状况可以用任意形式的行为运动能力监测器(非特异性运动,遥测类活动监测器,三维运动检测装置,轮转活动(wheelrunning activity),探测测量,肌电图描计记录等等)来进行客观地量化,只要该测量是与同一动物的固有睡眠-觉醒测量同时进行的。
在一个实施方案中,动物笼子内部的运动活动是使用通过外科手术植入动物腹膜腔内的生物遥测装置测量的;植入的装置和相应的遥测接收机能够检测到动物是否在笼子内部进行了移动以及其移动的程度。睡眠和觉醒是在10秒的时间内同时测量的。每单位时间内运动活动的次数除以在每相同单位时间内同时发生觉醒的量,即得到单位时间内测量的“运动活动强度”(LMAI)。在CT-18(关灯后6小时;LD12:12)时给药的催眠或安眠化合物使每单位次数觉醒的运动活动相对于空白对照减少了20%以上被认为是不能接受的。
在另一个实施方案中,本发明的苯并异唑类似物是使用显示于表4中的体内睡眠-觉醒和生理学评价标准进行筛选的:
表4
记录-2000 | 绝对值 | 相对于仅涉及载体的基准值的改变 |
非REM最长时间 | 最大值>55%睡眠/小时 | 不适用 |
累计的非REM | 不适用 | >20分钟,在ED100处对于MSBL为T1-6时 |
最长睡眠段落 | 绝对最大值>17分钟 | >5分钟 |
平均睡眠段落 | 绝对最大值>6分钟 | 没有用于SAR分割中 |
反跳性睡眠 | 在治疗后生理节奏的休息阶段(开灯)期间每小时非REM睡眠时间的平均减少<20% | 不适用 |
REM睡眠抑制 | 不适用 | 不超过15分钟,Rx为CT5 |
LMAI | 不适用 | LMAI减少不超过20% |
对于这些睡眠-觉醒和生理学评价标准的计算方法已经在上面描述过了。表4第二列中显示的“绝对值”是指为每个试验化合物所确定的值,而表4第三列中显示的“改变”值反应了校正值,其中当将空白值是用基线校正过的时,绝对值是与空白的差值。
在一些实施方案中,最长睡眠段落的持续时间大于13分钟。在其它实施方案中,其持续时间大于17分钟。在一些实施方案中,治疗后净最长睡眠段落的持续时间大于或等于3分钟。在其它实施方案中,其持续时间大于或等于6分钟。
用于筛选本发明苯并异唑类似物的其它体内睡眠-觉醒和生理学评价标准包括测量敏感体温和潜在体温相对于空白基准值的变化。在1-6小时的时间内,敏感体温的变化不应超过-0.60℃,潜在体温的变化不应超过+0.60℃。敏感体温(T1-6)是用24小时前测量的相应基准值校正过的,是相对于空白的(相对于空白减少的量)。潜在体温是在药物治疗后7-18小时(T7-18)内测量的,其是用24小时前测量的相应基准值校正过的,是相对于空白的(相对于空白减少的量)。
化合物,或其药学上可接受的盐,是口服、鼻内、透皮、肺部、吸入、口腔、舌下、腹膜内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外地给药的。在一个实施方案中,化合物是口服给药的。本领域技术人员清楚某些给药途径的优点。
在一些实施方案中,式I-IVd化合物是以药学上可接受的盐的形式给药的。本领域技术人员清楚用于制备药学上可接受的盐和确定合适的盐的各种方法。在另一个实施方案中,所述化合物或其药学上可接受的盐是包含在药物组合物中的。
“个体”包括哺乳动物,例如,人、宠物(例如狗、猫和鸟等)、家畜(例如,牛、羊、猪、马和家禽等)和实验动物(例如,大鼠、小鼠、豚鼠和鸟等)。一般地,个体是人。
需要治疗的个体患有能影响个体的健康和/或幸福的疾病或障碍。
例如,所述障碍可以是睡眠障碍。本领域公知,某些内科障碍,例如中枢神经系统(CNS)障碍例如精神或神经系统障碍,如焦虑,可以包括睡眠障碍作为组成部分,例如睡眠剥夺。因此,“治疗睡眠障碍”也包括治疗其它障碍,例如CNS障碍,中的睡眠障碍部分。此外,对CNS障碍中睡眠障碍部分的治疗也会获得使与所述障碍有关的其它症状得到改善的有益效果。例如,在一些患有焦虑并伴随有睡眠剥夺的个体中,治疗睡眠剥夺部分也能够使焦虑部分得到治疗。因此,本发明还包括治疗这样的内科障碍的方法。
例如,与精神障碍有关的睡眠障碍包括精神病、情绪障碍、焦虑障碍、恐慌障碍和成瘾病等。具体的精神障碍包括,例如,抑郁症、强迫症、情感性神经症/障碍、抑郁性神经症/障碍、焦虑性神经症;恶劣心境障碍、行为障碍、心境障碍、精神分裂症、躁郁症、精神错乱和酗酒。
与神经系统障碍有关的睡眠障碍包括,例如,痴呆伴发睡眠障碍、痴呆、帕金森病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、致命性家族性失眠症、睡眠相关性癫痫症、睡眠中癫痫重积状态以及睡眠相关性头痛。与其它内科障碍有关的睡眠障碍包括,例如,昏睡病、夜间心脏缺血、慢性阻塞性肺病、睡眠相关性哮喘、睡眠相关性胃食道反流伴睡眠障碍、消化性溃疡疾病和纤维织炎综合征。
在一些情况下,睡眠障碍还与疼痛有关,所述疼痛例如与多动腿综合征有关的神经性疼痛;偏头痛;痛觉过敏、fibromyalgia、疼痛;对疼痛的敏感度增加或扩大,例如痛觉过敏、灼痛和痛觉超敏;剧痛;烧伤疼痛;非典型性眠痛;神经性疼痛;背痛;复杂区域疼痛综合征I和II;关节炎疼痛;运动创伤疼痛;与感染有关的疼痛,例如,HIV、小儿麻痹症后期综合征和疱疹后期神经痛;假肢痛;阵痛癌症疼痛;化疗后疼痛;脑卒中后疼痛;手术后疼痛;神经痛;与内脏疼痛有关的病况包括过敏性肠综合征、偏头痛和心绞痛。
其它睡眠障碍包括,例如,短时睡眠者、长时睡眠者、亚醒觉综合征、短续性阵挛、睡眠多汗症、经期伴发睡眠障碍、妊娠期伴发睡眠障碍、恐怖性入睡前幻觉、睡眠相关性神经源性呼吸困难、睡眠相关性喉痉挛和睡眠窒息综合征。
失眠一般分为入睡性失眠,其中个体需要花费超过30分钟来入睡;和睡眠维持性失眠,其中在预期的睡眠周期期间个体需要花费超过30分钟来觉醒,或者例如,难以在所希望的唤醒时间前觉醒或不能重新回到睡眠状态。所公开的化合物对治疗入睡性失眠和睡眠维持性失眠、由昼夜节律调节障碍引起的失眠或由CNS障碍引起的失眠特别有效。一个实施方案是治疗个体的昼夜节律调节障碍。另一个实施方案是治疗个体的由情绪障碍引起的失眠。在其它实施方案中,治疗了个体的睡眠呼吸暂停、睡行症、夜惊、不宁腿综合征、入睡性失眠和睡眠维持性失眠。例如,对个体的入睡性失眠或睡眠维持性失眠进行治疗。所公开的化合物对治疗入睡性失眠是有效的。所公开的化合物对治疗睡眠维持性失眠也是有效的。在另一个实施方案中,所公开的化合物改善了睡眠的质量例如,增加了慢波睡眠的数量。
使用所述化合物的剂量方案的选择是根据多种因素进行的,所述因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和体格条件;所治疗病况的严重程度;给药途径;患者的肝肾功能;以及所使用的具体的化合物或其盐。普通技术的医生或兽医可以容易地确定并开出治疗、预防、对抗或延滞病况发展所需的药物的有效量。
当用于显示效果时,本发明用于人的口服剂量将介于约0.05到5000mg/天口服之间。所公开的化合物的有效量一般介于约0.01mg每天到约100mg每天之间,和介于约0.1mg每天到约10mg/天之间。本发明所公开的化合物的给药技术可以参见Remington:the Science andPractice og Pharmacy,第19版,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)。
例如,在一些实施方案中,含有胺或其它碱性基团的化合物的酸性盐是通过使化合物与合适的有机或无机酸,例如氯化氢、溴化氢、乙酸和高氯酸等反应而获得的。具有季铵基团的化合物还含有相反的阴离子例如氯离子、溴离子、碘离子、醋酸根和高氯酸根等。这样的盐的其它例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲基磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸例如谷氨酸的盐。
含有羧酸或其它酸性基团的化合物的盐是通过与合适的碱反应制备的。这样的药学上可接受的盐是用能提供药学上可接受的阳离子的碱制备的,其包括碱金属盐(特别是钠和钾)、碱土金属盐(特别是钙和镁)、铝盐和铵盐,以及由生理学上可接受的有机碱制得的盐,所述有机碱例如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N,N’-二苄基乙烯二胺、2-羟基乙胺、双-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)-胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-3-苯乙胺、脱氢枞胺、N,N’-双脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可力丁、奎宁、喹啉和碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸。
在一些实施方案中,某些化合物和它们的盐还存在溶剂化舞的形式,例如水合物,本发明包括各溶剂化物及其混合物。
所公开的化合物以及它们的盐或溶剂化物还可以存在一种以上的晶形,例如,作为“晶体多晶型物”或“多晶体”。所公开化合物的晶体多晶型物是通过在不同条件下进行结晶化制备的。例如,使用不同的溶剂或者不同的溶剂混合物进行重结晶;在不同的温度下进行结晶化;以及在结晶化过程中采用从极快地冷却到非常慢地冷却的多种冷却方式等等。多晶体还能够通过将所公开的化合物加热或熔化后再逐渐冷却或极快速冷却而获得。多晶体的存在是通过固体探测器核磁共振谱法、红外光谱法、差示扫描量热法、粉末X-射线衍射法以及其它本领域技术人员已知的技术确定的。
在一个实施方案中,将本文所描述的化合物以及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂结合,一起用于药物制品。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填料或稀释剂以及无菌的水或有机溶液。化合物在上述组合物中的含量是足以在本文所描述的范围内提供所期望剂量的量。对本发明所公开的化合物进行制剂化和给药的技术可以参见上面的Remington:the Science andPractice of Pharmacy。
一般地,化合物被制备为用于口服给药的形式,其中将所公开的化合物或其盐与合适的固体或液体载体或稀释剂结合以形成胶囊、片剂、丸剂、粉剂、糖浆、溶液和混悬剂等。
片剂、丸剂和胶囊等含有从约1到约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶;赋形剂例如磷酸氢钙;崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸;润滑剂例如硬脂酸镁;和/或脱硫剂例如蔗糖、乳糖、糖精和木糖醇等等。当剂量单元的形式是胶囊时,其除含有上述种类的材料之外通常还含有液体载体例如脂油。
在一个实施方案中,存在多种其它的材料来作为包衣或者用以改变剂量单元的外形。例如,在一些实施方案中,片剂包衣有虫胶、糖或二者。在一些实施方案中,糖浆或酏剂除活性成分之外还含有蔗糖作为甜味剂、甲基和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和调味剂例如樱桃或橙子口味等等。
对于一些与肠胃外给药有关的实施方案,可以使所公开的化合物或其盐、溶剂化物或多晶体与无菌水或有机介质相结合以形成可注射溶液或悬浮液。可注射组合物是,例如,水等渗溶液或悬浮液。组合物可以是灭菌过的和/或含有助剂,例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂,溶解促进剂,用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外,它们还可以含有其它具有治疗活性的物质。组合物是根据惯用的混合、造粒或包衣方法分别制备的,并且含有约0.1到75%,例如约1到50%的活性成分。
例如,可注射的溶液是使用溶剂例如芝麻油或花生油或丙二醇水溶液以及化合物的水溶性药学可接受盐的水溶液制备的。在一些实施方案中,分散体是在甘油、液体聚乙二醇以及它们在油中的混合物中制备的。在通常的存储和使用条件下,这些制品含有防腐剂以有效地预防微生物的生长。如本文中所使用的,术语“肠胃外给药”和“肠胃外地给药”的意思是指非肠内和局部给药的给药方式,其通常是通过注射进行的,包括,非限定性地,静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管的、皮下、表皮下、关节内、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
对于直肠给药,适合的药物组合物是,例如,局部制品、栓剂或灌肠剂。栓剂能够由脂族乳化液或悬浮液而方便地制备。组合物可以是灭菌过的和/或含有助剂,例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂,溶解促进剂,用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外,它们还可以含有其它具有治疗活性的物质。组合物是根据惯用的混合、造粒或包衣方法分别制备的,并且含有约0.1到75%,例如约1到50%的活性成分。
在一些实施方案中,化合物被配制成能够通过肺部给药来传递活性剂的制剂,所述肺部给药例如含有活化剂的气物剂通过如手压泵喷雾、喷雾器或密封计量剂量吸入器进行的给药。在一些实施方案中,这种类型的合适的制剂还含有其它试剂,例如抗静电剂,以使所公开的化合物保持为有效的气雾剂。
用于输送气雾剂的施药装置含有配有计量阀的合适的气雾筒,所述气雾筒内含有所描述的药物气雾剂,和适于握住并使其能够进行施药的致动外壳。施药装置中的筒具有占筒总体积的约15%以上的顶隙空间。通常,试图用于肺部给药的聚合物是溶解、悬浮或乳化于溶剂、表面活性剂和推进剂的混合物中的。将所述混合物加压保存在筒中,其中所述筒已经用计量阀密封。
对于鼻部给药来说,可以使用固体或液体载体。固体载体包括粒径在例如约20到约500微米范围内的粗粉末,并且这样的制剂是通过经过鼻腔的快速吸入进行给药的。在一些使用液体载体的实施方案中,制剂是作为鼻喷入剂或滴鼻剂进行给药的,并且所述制剂包含活性成分的油或水溶液。
还能够想到所述制剂是快速分散剂型,也叫做“闪剂(flash dose)”形式。特别是,本发明的一些实施方案被配制为能够在短时期内释放出它们的活性成分的组合物,所述短时期例如一般地小于约五分钟,例如小于约九十秒。此外,本发明的一些实施方案被配制为能够在小于约三十秒,例如在小于约十或十五秒内释放出它们的活性成分的组合物。这样的制剂适于通过多种途径向个体进行给药,例如通过插入体腔或通过施加到湿的身体表面或开放性创伤上。
一般地,“闪剂”是口服给药的固体剂型,其能够快速滴在口中分散,因此不需要费力进行吞咽,并且能够使化合物通过口腔粘膜得到迅速地摄取或吸收。在一些实施方式中,合适的快速分散剂型还能用于其它应用,包括治疗其中不可能通过外部提供的湿度来释放药物的伤口以及其它身体损伤和患病状态。
“闪剂”形式是本领域已知的;例如参见,美国专利Nos.5,578,322和5,607,697中不溶微粒的泡腾剂型和速释包衣;美国专利Nos.4,642,903和5,631,023中的冻干泡沫体和液体;美国专利Nos.4,855,326、5,380,473和5,518,730中的熔融纺丝(melt spinning)剂型;美国专利No.6,471,992中的固体、不定形制品;美国专利Nos.5,587,172,5,616,344,6,277,406和5,622,719中的糖基载体基质和液体粘合剂;以及本领域已知的其它形式。
还可以将本发明的苯并异唑类似物配制为“脉冲释放”制剂,其中类似物以一连串释放(即,脉冲)的方式从药物组合物中释放出来。还可以将苯并异唑类似物配制为“缓释”制剂,其中类似物在持续的时间内连续地从药物组合物中释放出来。
还能够想到包含环状或非环状成胶囊剂或溶剂化试剂例如环糊精、聚醚或聚糖(例如甲基纤维素)的制剂,例如液体制剂。例如,通过烷基醚隔离基团或聚糖从亲脂性腔中分离出来的具有磺酸钠盐基团的多阴离子β-环糊精衍生物。在一个实施方案中,所述试剂是甲基纤维素。在另一个实施方案中,所述试剂是通过丁基醚隔离基团从亲脂性腔中分离出来的具有磺酸钠盐的多阴离子β-环糊精衍生物,例如CAPTISOL(CyDex,Overland,KS)。本领域技术人员能够通过制备试剂的水溶液,例如40%重量的溶液;制备系列稀释物,例如制备20%、10%、5%、2.5%和0%(对照)等的溶液;加入过量(相对于试剂能够溶解的量来说)的所公开化合物;在适当的条件下例如加热、搅拌和超声处理下进行混合;离心或过滤所得混合物以获得透明溶液;以及分析溶液中所公开化合物的浓度来估计合适的试剂/所公开的化合物制剂的比例。
除了以上所描述的治疗制剂以外,包含本发明化合物的治疗还任选地包括与至少一种另外的疗法共同给予,所述另外的疗法例如药物或物理或行为治疗(例如,光疗法、电刺激、行为矫正、认知疗法和昼夜节律调节等)。这种做法称为“联合治疗”。联合治疗中的另一种治疗或疗法包括下述疗法,即本领域技术人员认为将其与本发明化合物结合是含意的,所述疗法例如是本领域已知的疗法或者是本领域提出或发现的用于治疗睡眠障碍或治疗与睡眠障碍有关的疾病的疗法,例如用于本文所公开的任何睡眠障碍或其它病况的疗法。在一些实施方案中,化合物是作为联合治疗进行给药的,而在其它实施方案中其是作为单药治疗进行给药的。
一般地化合物是作为单药治疗进行给药的。
本领域技术人员将能够理解,与本发明化合物结合给药的治疗所针对的障碍目标与本发明化合物的目标可以相同或不同。首先给药以本发明化合物,接着是另一种治疗;或者,可以首先给予另一种治疗。另一种治疗是本领域任何已知的治疗、预防或减少目标障碍例如睡眠障碍或者其它障碍例如其它CNS障碍的症状的治疗。此外,本发明的一些实施方案具有与其它已知的对于目标障碍的疗法联合给予的化合物。而且,当与所公开的化合物联合给予时,另一种疗法能够包括对患者有利的任何试剂。
例如,在一些所述的另一种疗法是药物的实施方案中,其能够作为单独的制剂进行给药,或者与本发明化合物在同一制剂中进行给药。在联合治疗中本发明化合物能够与任意的至少一种可商购获得的、非处方或处方药物一起给药,所述药物包括但不限于抗组胺剂、抗微生物剂、抑真菌剂、杀菌剂、激素、退热剂、抗糖尿病药剂、支气管扩张药物、止泻剂、抗心律失常剂、冠状动脉扩张剂、糖苷、解痉药、抗高血压药剂、抗抑郁、抗焦虑药剂、抗神经病药剂、其它的精神治疗剂、甾体、皮质甾类、镇痛药、感冒药、维生素、镇静剂、安眠药、避孕用品、非甾体消炎药、降血糖剂、降胆固醇剂、抗惊厥剂、其它的抗癫痫剂、免疫调节剂、抗胆碱能药、交感神经阻滞药、拟交感神经药、血管扩张剂、抗凝血剂、抗心律失常药、具有多种药理学活性的前列腺素、利尿剂、助睡眠剂、抗组胺剂、抗肿瘤剂、肿瘤消解剂、抗雄激素、抗疟药剂、抗麻风剂和各种其它类型的药品。例如,GABA激动剂、α-2-Δ调节剂;其它的5-HT2a拮抗剂和反向激动剂能够用于与治疗睡眠障碍的本发明化合物联合。参见Goodman和Gilman的The Basis of Therapeutics(第八版,Pergamon Press,Inc.,USA,1990)和The Merck Index(第十一版,Merck&Co.,Inc.,USA,1989)。
用于与本发明化合物联合的药品的例子包括,但不限于,AMBIENSTILNOX(唑吡坦酒石酸盐)、indiplon、ESTORRATM、(右佐匹克隆)、NEURONTIN(加巴喷丁)、LYRICA(普加巴林)、依利色林、SONATA(扎来普隆)、LUNESTATM(右佐匹克隆)、ZOPICLONETM(佐匹克隆)、DESYRELTM(曲唑酮盐酸盐)、SEROQUEL(喹硫平富马酸盐)、CLOZARIL(氯氮平)、ZYPREXATM(奥氮平)、RISPERDAL(利培酮)、M100907和N-乙酰-5-甲氧基色胺拮抗剂例如ROSEREMTM(瑞美替昂)。
在一个实施方案中,本发明的化合物能够用于与机械疗法例如CPAP联合。“CPAP”或“连续气道正压通气”是用于睡眠暂停和其它睡眠相关性呼吸障碍(包括打鼾)的机械治疗,其一般是通过患者的鼻或口给予的。
在CPAP治疗下,个体在睡眠时戴有与鼻子紧合的塑料面罩。所述面罩是与压缩机相连的,所述压缩机迫使空气进入鼻子以在患者的气道内部产生正压力。该方法的原理是,对气道加压提供了一种机械上的“夹板”作用,其防止或减小了气道的塌陷并由此阻碍了睡眠呼吸暂停。虽然,在大多数接受CPAP治疗的患者当中观察到了有效的治疗反应,但是许多患者不能忍受所述仪器或压力并拒绝治疗。而且,最近的隐蔽监视研究表明,长期适应CPAP治疗是非常难过的。人们知道,患者在睡眠时会移去他们的面罩。
在一方面,将本发明化合物与CPAP装置一起给予以促进睡眠。在另一方面,将本发明化合物与CPAP装置一起给予以改善睡眠。在另一个方面,将本发明化合物与CPAP装置一起给予以改善对于CPAP治疗的适应性。不希望受理论的限制,我们认为通过与CPAP治疗一起向患者给药以有效量的本发明睡眠促进化合物,患者将睡得更好并且更香,并因此不可能去移去面罩。
在一个实施方案中,本发明化合物是在CPAP治疗之前进行给药的。在另一个实施方案中,本发明化合物是与CPAP治疗基本上同时进行给药的。在一个实施方案中,有效量的所述化合物的平行给药是通过向CPAP装置的气压治疗部分添加另外的气雾剂通道而实现的,因此本发明化合物的给药是以喷雾的形式通过CPAP装置的鼻或口罩进行的。或者,可以将有效量的所述化合物加入到水或贮液器中,所述贮液器一般是CPAP治疗装置的一部分。
使用CPAP面罩治疗时,本发明化合物是以低浓度整夜给药的,或者是以较高的浓度作为丸剂在入夜和晚间的不同时间点处给药。
本文中所引用的全部公开物和专利文献均在此引入作为参考,就好像是具体地并且分别地显示了这些出版物或文献以在此引入作为参考。出版物和专利文献的引用既不是试图承认其全部都是相关的现有技术,也不能认为其承认了内容或日期相同。本发明目前是以书面描述的方式进行描述的,本领域技术人员知道本发明可以以多种实施方案实施,并且上文的描述和下面的实施例的目的是举例说明而不是对所附的权利要求进行限定。
实施例1:苯并异唑化合物的合成
苯并异唑哌嗪化合物的一般合成方法显示于流程1中。
流程I
使3-氯-1,2-苯并异唑与过量的哌嗪在吡啶的存在下进行反应以提供3-(哌嗪-1-基)苯并[d]异唑(3A),产率为76%。用2-甲基酯2-甲基丙醛对化合物(3A)进行还原胺化以获得烷基化的哌嗪(4A),用硅胶对其进行纯化。在含水甲醇中对甲基酯(4A)进行碱性水解接着酸化得到单HCl盐形式的羧酸(1)。
磺酰胺化合物可以如例如流程2显示的那样合成:
流程2
实施例2:化合物的评价
哺乳动物的睡眠可以被分为发生在快速眼动(REM)周期期间的睡眠,其伴随着大量的大脑活动,和非REM(NREM)睡眠期,其伴随着减少的大脑活动。一般地,正常的夜间睡眠周期主要是被NREM睡眠占据的,因此NREM累计量可以充当衡量总睡眠累计量的尺度,例如,NREM的显著减少可能与失眠和“睡眠缺失”的积累有关,所述“睡眠缺失”的积累是例如对睡眠积累的生理学需要倾向于持续直倒积累了足够量的额外的睡眠为止。因此,与治疗有关的NREM的增加能够表明在对失眠的治疗方面治疗是有效的。
睡眠的质量与睡眠的连续性或睡眠维持有关。例如,患有睡眠呼吸暂停的个体在睡眠期间会醒来很多次,例如个体难以维持持续的睡眠。虽然,这样的个体可以积累达到一般的夜间睡眠长度,例如8小时,但是由于睡眠呼吸暂停所引起的觉醒使得这种睡眠是无效的。因此,与治疗有关的最长无间断睡眠段落的增加能够表明治疗在提高睡眠连续性方面并因此在治疗睡眠维持性失眠方面是有效的。
监测用试验化合物(即,苯并异唑类似物)处理的雄性Wistar大鼠的睡眠-觉醒、运动活动和体温,其中最初处理浓度为10mg/kg。对所选择的化合物进行较高或较低剂量的试验(例如,高达45mg/kg,低至确定无效果所需的剂量)。治疗是在CT-18,即活动支配阶段的峰值时(关灯后6小时)给予的,产生的催眠(睡眠诱导)效果的特征是非REM睡眠时间的增加、睡眠连续性的提高,并且没有REM抑制或反跳性失眠的迹象。
在活体内对多种本发明化合物进行睡眠-觉醒、动作活动和体温的监测。对成年、雄性Wistar大鼠(在手术时为250g,Charles RiverLaboratories,Wilmington MA)进行麻醉(2%的在医学级氧气中的isoflourane)并用颅部植入物进行外科地处理以使得能够记录长时间的电子大脑摄影图(EEG)和肌电图(EMG)。体温和运动活动是通过外科地放入腹部的微型发射机(Mini-Mitter,Bend,OR)进行监测的。颅部植入物是由用于EEG记录的不锈钢螺钉(两个在额骨处[自前囱+3.2 AP,±2.0ML],两个在枕骨处[-6.9AP,±5.5ML]组成的。将两个特氟隆-包封的不锈钢丝放置在颈背斜方肌的下方以用于EMG记录。在外科手术前将所有的导线都焊接到小型连接器上,在环氧乙烷中进行气体消毒。将植入组件用牙用丙烯酸树脂粘附在颅骨上。等待至少三个星期以使手术创口痊愈。
每只大鼠都一直圈养在自己的个体记录笼子中,所述笼子位于专门设计的不锈钢室的各自独立的、通风间隔间内。每个笼子都装有筛状顶口冒和低转矩旋转切换开关。食物和水能够随意获得。整个研究过程中保持24小时的光暗周期(12小时光照,12小时黑暗)。在治疗前后使动物不受打扰至少48小时。
睡眠和觉醒是使用“SCORE-2004TM”(Hypnion,Worcester,MA)——一种基于互连网的睡眠-觉醒和生理监测系统确定的。所述系统能够通过遥感技术对放大的EEG(带通为1-30Hz)、完整的EMG(带通为10-100Hz)、体温和非特异性运动活动(LMA)进行检测,并且连续地并同时地监测了饮水活动。激励状态被在线归类为非REM(NREM)睡眠、REM睡眠、觉醒、或θ-支配的觉醒状态,所述归类每10秒进行一次。每分钟使用EEG特征提取算法和图形匹配算法定量计算一次总的饮水和活动次数以及体温,并进行记录。从该数据中,能够获得最长无间断睡眠段落(LUSB)。归类算法使用的是单独设定的EEG-激励-状态模板,其增加了EMG标准以从θ-支配的觉醒中区分出REM睡眠,增加了行为-依赖前后判断规则(例如,如果动物在饮水,则其是觉醒的)。每10秒钟记录一次饮水和运动活动强度(LMA),而体温是每分钟记录一次的。运动活动是通过位于笼子下面的遥感接收机(Mini-Mitter)检测的。遥感测量(LMA和体温)不是打分算法的一部分;因此,睡眠-打分和遥感数据是单独测量的。
化合物是在CT-18,即活动支配阶段的峰值时进行给药的,有充足的时间来允许在开灯(治疗后6小时)前观察治疗效果的时间过程。将化合物悬浮在无菌的0.25%或0.5%的甲基纤维素中(1-2ml/kg)。治疗是作为丸剂口服给予的。
使用了平行组研究设计。空白对照是从一个大集合(N>200)中抽取的:以与积极治疗组治疗前24小时基线计算机处理匹配为基础选择出所集合的空白对照的子集。
以下药代动力学参数是使用非分割法和适当的药代动力学软件(例如,WinNonlin Professional)由修饰后的苯并异唑化合物各自的血药浓度计算的。报道为BLQ的浓度值被设定为0。如果浓度数据是有效的,可能的话则在周期之间进行中间计算(非-QC.d数据)。剂量的逐步增加并不是根据药代动力学计算进行的。
按剂量组计算各药代动力学参数的描述统计学数据,包括平均值、标准方差、偏离系数、几何平均数、中值、最小值和最大值。为各剂量水平提供了自然对数换算后的描述统计学数据AUC(0-t)、AUC(0-无穷)和C最大。此外,提供了平均数和中值相对于时间的分布曲线。
以下研究药物的剂量比例系数是通过用包括自然对数换算后剂量作为协变量的线性模型分析自然对数换算后药代动力学变量AUC(0-t)、AUC(0-无穷)和C最大而探究的。如果协变量斜率95%的置信区间都包括值1,则断定为剂量比例系数。AUC(0-t)、AUC(0-无穷)和C最大的剂量线性也是通过线性模型探究的。参见,例如Gibaldi和Perrier,Pharmacokinetics,第二版,Marcel Dekker:纽约,纽约(1982)。计算中使用了公称的取样时间,除非实际取样时间落在了程序规定的可接受时间范围以外。对以下参数进行了评价:
C最大 最高血药浓度
T最大 达到最高浓度的时间
C最大和T最大 是直接从浓度-时间数据中报导的。
AUC0-t 从时间9到可测浓度最后时间点的血药浓度-时间曲线下方的面积,其是通过线性梯形法则估算的。
AUC0-00 外推到无穷大的血药浓度-时间曲线下方的面积,其是使用以下公式计算的:
AUC0-00=AUC0-1+C0/λ0
其中,Ct是血浆中的最后可测浓度,λz是在最后消除阶段期间使用对数-线性回归估算的最后阶段消除速率常数。用于计算λz的点的数目是通过目测观查描述最后阶段的数据而确定的。至少将具有可测值的最后三个时间点用于λz的计算。用于计算λz的点的数目是以由描述最后消除阶段的时间点获得的最佳相关性(r2校正的)为基础的。如果回归线的r2校正值>0.7,则认为该r2校正值精确地定义了最后消除阶段。
T1/2 消除半衰期,其是通过In(2)λz确定的。
CL 全身性清除率;用于静脉内丸剂或输液,其是用以下公式计算的:
CL=剂量/AUC0-00
所有的其它给药途径均需报导CL/F,其中F=绝对生物利用率。
V2 用于所有给药途径的分配体积,其是用以下公式计算的:
VZ=CLλz
对于血管外给药途径来说使用CL/F来计算V2/F。
药代动力学分析是使用WinNonlin Professional Edition(PharsightCorporation,版本3.3或4.1)进行的。描述统计学数据例如平均值和标准方差是在Microsoft Excel(版本8.0e)中计算的。
试验制品在猴子和人的深低温保存肝细胞中的代谢是如下测定的:
材料
材料 | 生产商,批号和出厂日期 | |
来自Cellzdirect的肝细胞 | 猴子 | |
人 | ||
Williams E培养基 | SigmaW1878,出厂日期2004-11 | |
胎牛血清 | Fisher BW14-501F,批号01104637,生产日期172月10 | |
台盼蓝 | Biowhittaker 17-942E,批号01104637,促生产日期1月14日 | |
试验材料贮存液 | CB-1/III/6 | |
DMSO | Fisher BP231-100,批号041215,生产日期12 7月09 | |
10mM乙氧基香豆素的甲醇溶液 | PSLB22-A-15,生产日期9-25-04 | |
ACN | Fisher A998-4,批号041181,生产日期6/07 | |
甲酸 | Fisher032879,生产日期03-14-06 | |
预培养制品:
将样品用DMSO稀释以制备100μM和10μM的原液。通过向每1L的乙腈中加入1mL甲酸来制备0.1%的甲酸乙腈溶液(在室温下储存3个月)。将10分钟、60和120分钟96孔冷浸板的每个孔都用150μL乙腈+0.1%甲酸处理。储存在冰上或冷藏。
接下来,将肝细胞解冻,将100μL的细胞悬液放入到具有100μL0.4%的台盼蓝的微量离心管中,轻轻地倒置混合。将少量的着色细胞悬液(大约15μL)放入干净的具有盖片的血细胞计数器内。将血细胞计数器放在显微镜的观测台上,调整焦距和功率直至一个单个计数正方形充满了视野。计数在血细胞计数器细分正方形的四个外棱角内的细胞数目。活细胞是乳白色的、圆形的和苍白并具有较暗轮廓的。非活细胞是暗的、不透明的蓝色的。
%存活力是用活细胞的数目除以细胞总数×100计算的。
活细胞密度和活细胞总数是如下计算的:
活细胞密度(D)=3次活细胞计数(C)的平均值×104×12;活细胞总数(E)=D×26(悬浮液的体积)。为获得1×106细胞/mL的
浓度所需补充的培养基是如下计算的:
据此稀释细胞并在室温下储存。
培养
将198μL的肝细胞转移到剂量板上相应的孔中。将剩余的肝细胞悬浮液混合并放入装有接近沸水的合适的容器内,保持5分钟以使细胞失活(用于惰性对照和制备标准曲线)。
将198μL的失活肝细胞转移到对照孔中,并将198μL的空白培养基转移到缓冲对照孔中。将所述板预培养至少15分钟。来自剂量板的2mL适当试验化合物稀释物使反应开始进行。将所述板在设置为37℃的培养器中培养大约10分钟,然后将50μL培养物转移到含有150μL乙腈+0.1%甲酸的冷浸了10分钟的板内,并将所述板冷藏或储存在冰上。60分钟后,将50μL培养物转移到含有150μL乙腈+0.1%甲酸的冷浸了60分钟的板内,并将所述板冷藏或储存在冰上。120分钟后,将50μL培养物转移到含有150μL乙腈+0.1%甲酸的冷浸了120分钟的板内,并将所述板冷藏或储存在冰上。剩余的50μL冷冻在培养板内。接着将离心管在~4℃在~1400×g离心分离~10分钟。将100μL悬浮液用100μL水在分析板中进行稀释,分析前所述板被冷冻储存于-20℃。
标准曲线的制备
通过向标准液制备板中的198μL失活肝细胞中加入2μL10μM的定量溶液来制备0.1μM的标准液。将150μL乙腈+0.1%甲酸加入到标准冷浸的板中。将150μL0.1μM的标准液转移到一列标准板中。向剩余的孔中加入75μL的失活肝细胞。将0.1μM标准液中的75μL转移到板中相邻的一列孔中,并通过滴定进行混合。继续进行系列稀释。从最终标准液中移出75μL(所有孔均含有75μL)。将板在大约37℃培养10分钟。将50移至含有150μL乙腈+0.1%甲酸的标准冷浸板中。将板与样品一起进行离心分离,并如上所述地用水1∶1地稀释悬浮液。将样品冷冻储存在~20℃。
以下显示了代表性化合物的睡眠参数。
化合物编号 | 最长无间断睡眠段落 | 最大NREM睡眠累计量 | ||||||||||||
R4 | R5 | X | R0 | 0.3mg/kg | 1mg/kg | 3mg/kg | 10mg/kg | 30mg/kg | 0.3mg/kg | 1mg/kg | 3mg/kg | 10mg/kg | 30mg/kg | |
1 | - | - | N | 2C-GDMCOOH | 6.0±1.7 | 9.3±1.9 | 14.4±3.9 | 16.2±3.0 | 20±7 | 16±4 | 26±4 | 50±7 | ||
3 | - | - | N | 2C-GDMMSULCOOH | 5.2±1.9 | 12.3±4.2 | 25±6 | 27±5 | ||||||
4 | - | - | N | 2CCOOH | 9.9±2.2 | 27±5 | ||||||||
5 | - | - | N | CP-2CCOOH | 3.0±1.2 | 5.1±1.4 | 7.2±1.5 | 40±6 | 37±8 | 45±9 | ||||
6 | - | F | N | 2C-GDMCOOH | 9.8±2.9 | 13.5±4.0 | 18±5 | 26±7 | ||||||
7 | - | OCH3 | N | 2C-GDMCOOH | -2.5±3.1 | 6±4 | ||||||||
8 | - | CH3 | N | 2C-GDMCOOH | 4.8±2.3 | 8.6±2.2 | 14.3±3.6 | 15±4 | 29±5 | 37±6 | ||||
9 | CH3 | - | N | 2C-GDMCOOH | 13.6±4.2 | 12.9±3.5 | 24±5 | 29±8 | ||||||
10 | - | - | N | 3CCOOH | 10.7±1.9 | 9.9±3.7 | 22±5 | 24±4 | ||||||
11 | - | CH3 | N | CP-2CCOOH | ||||||||||
12 | - | CH3 | N | 2CCOOH | 7.3±3.4 | 16±4 | ||||||||
13 | - | CH3 | N | 3CCOOH | -5.6±2.4 | 7±5 |
其它实施方案
虽然本发明是结合其详细描述阐述的,但是前面描述的意图是举例说明本发明而不是限定本发明的范围,本发明的范围是由所附权利要求的范围界定的。其它的方面、优势和改进也落在以下权利要求的范围内。本领域技术人员能够理解,在这里可以进行各种形式上和细节上的改变而没有脱离包括于所附权利要求中的本发明的范围。
Claims (49)
1.一种式I化合物:
或其药学上有效的盐,其中m、n、o、p、q各自为0、1、2、3、4、5或6;
X和Y各自不存在,或各自是O、S、C(O)、SO或SO2;
R1、R2、R3和R4独立地选自H,F,Cl,Br,I,CF3,C1、C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基,C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基,C3、C4、C5、C6或C7杂环基,OCF3,CH2OCH3,CH2CH2OCH3,CH2OCH2CH3,C1、C2、C3、C4、C5或C6烷氧基,和C1、C2、C3、C4、C5或C6羟烷基;
R5、R6、R7和R8独立地为H,C1、C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基;R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;
R7和R8与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;或者与两个不同原子上的取代基连接形成3、4、5、6或7元环;
并且Z选自CO2H,CO2R9,其中R9是C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基,CONHS(O)2-杂芳基,S(O)2NHCO-烷基,S(O)2NHCO-环烷基,S(O)2NHCO-杂烷基,S(O)2NHCO-芳基,S(O)2NHCO-杂芳基,CONHS(O)2N-烷基,CONHS(O)2N-环烷基,CONHS(O)2N-杂烷基,CONHS(O)2N-芳基,CONHS(O)2N-杂芳基,SO3H,SO2H,S(O)NHCO-烷基,S(O)NHCO-芳基,S(O)NHCO-杂芳基,P(O)(OH)2,P(O)OH,或或条件是当m为0时,X不存在。
2.如权利要求1所述的化合物,其中R2和R3中的至少一个选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物,其中R2为C1-C6烷基。
4.如权利要求1所述的化合物,其中R3为C1-C6烷氧基。
5.如权利要求1所述的化合物,其中X和Y不存在。
6.如权利要求1所述的化合物,其中R5和R6以及和它们相连的碳都不存在。
7.如权利要求1所述的化合物,其中m、n、o、p和q的和为1、2或3。
8.如权利要求1所述的化合物,其中q是0。
9.如权利要求1所述的化合物,其中R7和R8都是H。
10.如权利要求1所述的化合物,其中R7和R8都是C1-C6烷基。
11.如权利要求10所述的化合物,其中R7和R8都是甲基。
12.如权利要求10所述的化合物,其中R7和R8都是乙基。
13.如权利要求1所述的化合物,其中R7和R8与和它们相连的碳一起连接形成螺环丙基环。
14.如权利要求1所述的化合物,其中连接基中CH2基团中的任意氢均能够被选自H,F,Cl,Br,I,CF3,CH3,C2、C3、C4、C5或C6直链烷基,C3、C4、C5或C6支链烷基,C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基,C3、C4、C5、C6、C7或C8杂环基,C1、C2、C3、C4、C5、C6烷氧基,OCF3,CH2OCH3,CH2CH2OCH3,CH2OCH2CH3或C1、C2、C3、C4、C5或C6羟烷基的取代基所取代。
15.一种式II化合物:
或其药学上有效的盐,其中m、n和o各自为0、1、2、3、4、5或6;
X不存在,或是O、S、C(O)、SO或SO2;
R1、R2、R3和R4独立地选自H、F、Cl、Br、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3;
R5和R6独立地为H,C1-C5直链烷基;C3-C6支链烷基,或者R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;
并且Z是COOH,COOR9,其中R9是C1-C6烷基,CONHS(O)2-烷基,CONHS(O)2-环烷基,CONHS(O)2-杂烷基,CONHS(O)2-芳基,CONHS(O)2-杂芳基,S(O)2NHCO-烷基,S(O)2NHCO-杂烷基,S(O)2NHCO-芳基,S(O)2NHCO-杂芳基,CONHS(O)2N-烷基;CONHS(O)2N-杂烷基,CONHS(O)2N-芳基,CONHS(O)2N-杂芳基;或四唑,条件是当m为0时,X不存在。
16.如权利要求15所述的化合物,其中m、n和o的和是1或2。
17.如权利要求15所述的化合物,其中o是0。
18.一种式III化合物:
或其药学上有效的盐,其中m和n各自为0、1、2、3或4,
X不存在,或是O、S、C(O)、SO或SO2;
R1、R2、R3和R4独立地选自H、F、Cl、Br、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、环丙基、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3;
R5和R6独立地为H,C1-C5直链烷基;C3-C6支链烷基,或者R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成3、4、5、6或7元螺环;
并且Z选自CO2H、CONHS(O)2-烷基、CONHS(O)2-环烷基、CONHS(O)2-杂烷基、CONHS(O)2-芳基、CONHS(O)2-杂芳基和四唑;条件是当m为0时,X不存在。
19.如权利要求18所述的化合物,其中m和n的和为1或2。
21.如权利要求20所述的化合物,其中t是1或2。
22.如权利要求1-21任一项所述的化合物,其中R1、R2、R3和R4都是H。
23.如权利要求1-21任一项所述的化合物,其中R1、R3和R4都是H。
24.如权利要求1-21任一项所述的化合物,其中R1、R2和R4都是H。
25.如权利要求1-21任一项所述的化合物,其中R2和R3中的至少一个不是H。
26.如权利要求1-21任一项所述的化合物,其中R1是H。
27.如权利要求1-21任一项所述的化合物,其中R2和R3不是H。
28.如权利要求27所述的化合物,其中R2和R3中的至少一个选自CH3或OCH3。
29.如权利要求28所述的化合物,其中R2是CH3。
30.如权利要求28所述的化合物,其中R3是CH3。
31.如权利要求27所述的化合物,其中R3是OCH3。
32.如权利要求1、15、18和20任一项所述的化合物,其中R5和R6都是H。
33.如权利要求1、15和18任一项所述的化合物,其中R5和R6都是C1-C6烷基。
34.如权利要求1、15、18和20任一项所述的化合物,其中R5和R6都是甲基。
35.如权利要求1、15、18和20任一项所述的化合物,其中R5和R6都是乙基。
36.如权利要求1、15、18和20任一项所述的化合物,其中R5和R6与和它们相连的碳一起连接形成螺环丙基环。
37.如权利要求1、15、18和20任一项所述的化合物,其中Z是COOH。
38.如权利要求1、15、18和20任一项所述的化合物,其中Z选自CONHS(O)2-烷基、CONHS(O)2-环烷基、CONHS(O)2-杂烷基、CONHS(O)2-芳基和CONHS(O)2-杂芳基。
39.如权利要求38所述的化合物,其中Z选自CONHSO2-烷基和CONHSO2-杂烷基。
41.如权利要求1、15和18任一项所述的化合物,其中X不存在。
42.一种药物组合物,所述组合物包含如权利要求1、15、18和20任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药,和至少一种药学上可接受的赋形剂。
43.权利要求1、15、18和20任一项所述的化合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。
44.如权利要求43所述的用途,其中所述睡眠障碍选自失眠、睡眠过度、嗜眠症、睡眠呼吸暂停综合征、深眠、多动腿综合征和昼夜节律失常。
45.如权利要求44所述的用途,其中所述睡眠障碍是昼夜节律失常。
46.如权利要求45所述的用途,其中所述昼夜节律失常选自时差反应、轮班工作障碍和睡眠时相延迟或提前综合征。
47.如权利要求43所述的用途,其中所述睡眠障碍是失眠。
48.如权利要求47所述的用途,其中所述失眠是通过在个体中产生至少一种以下作用而治疗的,所述作用选自减少入睡时间、增加平均睡眠段落长度和增加最大睡眠段落长度。
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