CN108472285A - 用于预防和治疗与神经退行性疾病相关联的幻觉的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物 - Google Patents

用于预防和治疗与神经退行性疾病相关联的幻觉的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及某些调节5‑HT2A血清素受体的活性的具有式(I)的吡唑衍生物及其药物组合物，以及它们用于治疗和预防与路易体痴呆相关联的幻视的用途。

Description

用于预防和治疗与神经退行性疾病相关联的幻觉的二芳基和 芳基杂芳基脲衍生物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.119(e)要求以下项的优先权权益：2015年7月15日提交的美国临时申请号62/192,939、2015年10月2日提交的美国临时申请号62/236,618、和2015年12月1日提交的美国临时申请号62/261,381，这些申请的披露通过引用以其全部内容结合在此。
发明内容
本发明涉及调节5-HT2A血清素受体的活性的某些具有式(I)的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物及其药物组合物。化合物及其药物组合物涉及在预防和/或治疗神经精神症状(例如但不限于幻觉)中有用的方法。在一些实施例中，所述幻觉可能与神经退行性疾病相关联。在一些实施例中，所述幻觉可能与路易体痴呆相关联。在一些实施例中，所述幻觉是幻视。
本发明的一个方面涵盖如式I中所示的某些二芳基和芳基杂芳基脲衍生物：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中：
i)R1是各自任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15取代的芳基或杂芳基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亚氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、杂环、羟基、硫醇、硝基、苯氧基和苯基，或两个相邻的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15与它们所附接的原子一起形成各自任选地被F、Cl或Br取代的C5-7环烷基基团或杂环基团；并且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基亚氨基、C2-8二烷基氨基、杂环、和苯基各自任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇和硝基；
ii)R2选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基；
iii)R3选自下组，所述组由以下各项组成：H、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、卤素、杂芳基和苯基；并且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C3-7环烷基、杂芳基和苯基基团中的每一个可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硝基和磺酰胺；
iv)R4选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；
v)R5选自下组，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺，其中所述C1-6烷氧基基团可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硝基和苯基；并且其中所述氨基和苯基各自任选地被选自下组的1至5个另外的取代基取代，所述组由以下各项组成：卤素和羰基-C1-6-烷氧基；
vi)R6a、R6b、和R6c各自独立地选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；
vii)R7和R8独立地是H或C1-8烷基；
viii)X是O或S；以及
ix)Q是任选地被选自下组的1至4个取代基取代的C1-3亚烷基，所述组由以下各项组成：C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤代烷基、卤素和氧代；或Q是一个键。
本发明的一个方面涵盖药物组合物，所述药物组合物包括本发明的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的一个方面涵盖用于在个体中预防和/或治疗与神经退行性疾病相关联的的神经精神症状(例如但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向对其有需要的所述个体给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。本发明的一个方面涵盖用于在个体中预防和/或治疗与路易体痴呆相关联的幻觉的方法，所述方法包括向对其有需要的所述个体给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
本发明的一个方面涵盖用于在个体中预防和/或治疗与神经退行性疾病相关联的幻视的方法，所述方法包括向对其有需要的所述个体给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。本发明的一个方面涵盖用于在个体中预防和/或治疗与路易体痴呆相关联的幻视的方法，所述方法包括向对其有需要的所述个体给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗神经精神症状(例如但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗幻视的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。
在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂选自奈坦色林(nelotanserin)，匹莫范色林，普凡色林，依利色林，氟利色林(volinanserin)，格来色林，凯坦色林，利坦色林，氯氮平，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂是奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物选自下组，所述组由以下各项组成：1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的形式I、1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的形式II及其组合。在一些实施例中，奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是从约10mg至约160mg。在一些实施例中，奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、或约160mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、或约160mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约10mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约20mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约40mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约80mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约160mg。在一些实施例中，治疗有效量的5-HT2A反向激动剂是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂是在被配置成用于即释、缓释、延迟释放、或其任何组合的药物组合物中。在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂是在药物组合物中，并且其中所述药物组合物被配制用于口服给予。在一些实施例中，治疗有效量的5-HT2A反向激动剂是每天给予约一次到约四次、每天在早晨给予一次、每天在受试者睡前约1小时给予一次、或每天给予两次。
在一些实施例中，所述受试者是人。在一些实施例中，所述人是被诊断为患有选自以下项的病症的成人：路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合。在一些实施例中，所述人被诊断为同时患有幻觉，以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。在一些实施例中，所述人被诊断为同时患有幻视，以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。在一些实施例中，所述人具有可能的路易体性痴呆的诊断。在一些实施例中，可能的DLB的诊断是由痴呆和以下中的至少一个的存在来定义：选自幻视、认知波动和帕金森症、及其任何组合的至少两个核心标准；和选自幻视、认知波动和帕金森症、及其任何组合的一个核心标准；和选自REM睡眠行为障碍、严重的抗精神病药敏感性、DaT SPECT成像扫描中的低多巴胺转运体摄取的至少一个暗示性标准；及其任何组合。在一些实施例中，所述人具有路易体性痴呆的诊断。在一些实施例中，所述人具有大于或等于约18的简易精神状态检查分数。在一些实施例中，所述人是被诊断为患有与路易体性痴呆相关联的幻视的成人。在一些实施例中，所述人是50-85岁且含50岁和85岁的成人。在一些实施例中，所述人经历过持续幻视。在一些实施例中，存在持续幻觉是由在筛选时神经精神量表的幻觉部分(NPI项目B)为四分或更高的评分来定义。在一些实施例中，所述人在一周中至少五天经历过幻视。
在一些实施例中，所述受试者同时接受治疗有效量的至少一种另外的治疗剂，所述至少一种另外的治疗剂选自下组，所述组由以下各项组成：褪黑激素、喹硫平、氯硝西泮、左旋多巴、卡比多巴、抗帕金森病药、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、及其组合。在一些实施例中，抗帕金森病药选自MAO-B抑制剂、COMT抑制剂、多巴胺激动剂或其任何组合。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂选自下组，所述组由以下各项组成：多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏，及其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是利凡斯的明或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂选自下组，所述组由以下各项组成：美金刚，金刚烷胺，氯胺酮，及其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂是美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂是金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。
在一些实施例中，给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂导致神经精神症状(例如但不限于幻觉)的治疗和/或预防。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptivehallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂导致幻视的治疗和/或预防。在一些实施例中，治疗或预防导致幻视的频率、严重性、或其组合的降低。在一些实施例中，在给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂之前，受试者具有三分或更高的SAPS-H评分。在一些实施例中，治疗导致在治疗22天后，阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗43天后，阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗22天后，阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗43天后，阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗22天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改变所测量的，调查者对总体功能评估的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗43天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改变所测量的，调查者对总体功能评估的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗22天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的护理者负担的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗43天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的护理者负担的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗22天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分的改变所测量的主观睡眠质量的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗43天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分的改变所测量的主观睡眠质量的改善。在一些实施例中，治疗或预防导致幻视的严重性、频率、或其组合的降低。在一些实施例中，治疗或预防导致受试者的简易精神状态检查分数的改善。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗与路易体痴呆相关联的神经精神症状(例如但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日剂量为约40mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，所述每日剂量为约40mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有幻觉，以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗与路易体痴呆相关联的幻视的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日剂量为约40mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述每日剂量为约40mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有幻视，以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗神经精神症状(例如但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日口服剂量为约40mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，所述每日剂量为约40mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有幻觉以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗幻视的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日口服剂量为约40mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述每日剂量为约40mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有幻视以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗神经精神症状(例如但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日口服剂量为约80mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，所述每日剂量为约80mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有幻觉以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗幻视的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日口服剂量为约80mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述每日剂量为约80mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有幻视以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗神经精神症状(例如但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日口服剂量为约160mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，所述每日剂量为约160mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有幻觉以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗幻视的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日口服剂量为约160mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述每日剂量为约160mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有幻视以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗神经精神症状(例如但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向所述受试者给予约40mg剂量的奈坦色林持续第一时间段，随后向所述受试者给予约80mg剂量的奈坦色林持续第二时间段。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，所述受试者是被诊断为患有选自以下项的病症的成人：路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗幻视的方法，所述方法包括向所述受试者给予约40mg剂量的奈坦色林持续第一时间段，随后向所述受试者给予约80mg剂量的奈坦色林持续第二时间段。在一些实施例中，所述受试者是被诊断为患有选自以下项的病症的成人：路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗路易体性痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂选自奈坦色林，匹莫范色林，普凡色林，依利色林，氟利色林，格来色林，凯坦色林，利坦色林，氯氮平，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂是奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物选自下组，所述组由以下各项组成：1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的形式I、1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的形式II及其组合。在一些实施例中，奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是从10mg至约160mg。在一些实施例中，奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、或约160mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、或约160mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约10mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约20mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约40mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约80mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约160mg。在一些实施例中，治疗有效量的5-HT2A反向激动剂是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂是在被配置成用于即释、缓释、延迟释放、或其任何组合的药物组合物中。在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂是在药物组合物中，并且其中所述药物组合物被配制用于口服给予。在一些实施例中，治疗有效量的5-HT2A反向激动剂是每天给予约一次到约四次、每天在早晨给予一次、每天在受试者睡前约1小时给予一次、或每天给予两次。
在一些实施例中，所述受试者是人。在一些实施例中，所述人是被诊断为患有选自以下项的病症的成人：路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合。在一些实施例中，所述人被诊断为同时患有神经精神症状(例如但不限于幻觉)，以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，所述人被诊断为同时患有幻觉，以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，所述人被诊断为同时患有幻视，以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。在一些实施例中，所述人具有可能的路易体性痴呆的诊断。在一些实施例中，可能的路易体性痴呆的诊断是由痴呆和以下中的至少一个的存在来定义：选自幻视、认知波动和帕金森症、及其任何组合的至少两个核心标准；和选自幻视、认知波动和帕金森症、及其任何组合的一个核心标准；和选自REM睡眠行为障碍、严重的抗精神病药敏感性、DaT SPECT成像扫描中的低多巴胺转运体摄取的至少一个暗示性标准；及其任何组合。在一些实施例中，所述人具有路易体性痴呆的诊断。在一些实施例中，所述人具有大于或等于约18的简易精神状态检查分数。在一些实施例中，所述人是被诊断为患有与路易体性痴呆相关联的幻视的成人。在一些实施例中，所述人是50-85岁且含50岁和85岁的成人。在一些实施例中，所述人经历过持续幻视。在一些实施例中，存在持续幻觉是由在筛选时神经精神量表的幻觉部分(NPI项目B)为四分或更高的评分来定义。在一些实施例中，所述人在一周中至少五天经历过幻觉。在一些实施例中，所述人在一周中至少五天经历过幻视。
在一些实施例中，所述受试者同时接受治疗有效量的至少一种另外的治疗剂，所述至少一种另外的治疗剂选自下组，所述组由以下各项组成：褪黑激素、喹硫平、氯硝西泮、左旋多巴、卡比多巴、抗帕金森病药、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、及其组合。在一些实施例中，抗帕金森病药选自MAO-B抑制剂、COMT抑制剂、多巴胺激动剂或其任何组合。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂选自下组，所述组由以下各项组成：多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏，及其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是利凡斯的明或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂选自下组，所述组由以下各项组成：美金刚，金刚烷胺，氯胺酮，及其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂是美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂是金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。
在一些实施例中，在经历神经精神症状(例如但不限于幻觉)的受试者中，给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂导致路易体痴呆或其症状的治疗和/或预防。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中，给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂导致路易体痴呆或其症状的治疗和/或预防。在一些实施例中，治疗或预防导致受试者的简易精神状态检查评分、认知、注意力、基于临床医师面谈的变化印象加护理者信息输入(CIBIC+)等级、神经精神量表(NPI)、北-东幻视面谈(North-East Visual HallucinationsInterview，NEVHI)、认知药物研究(CDR)计算机化评估系统、阳性症状评估量表(SAPS)、评估阳性症状的帕金森病适应性量表(SAPS-PD)、阳性和阴性症状量表(PANSS)、临床总体印象(CGI)量表或其任何组合的改善。在一些实施例中，治疗或预防导致认知、注意力或其组合的波动。
随着专利披露的进行，将更详细地阐述本文披露的本发明的这些和其他方面。
附图说明
图1显示了在患有与路易体痴呆相关联的幻视的受试者中的多中心双盲随机化的以安慰剂为对照的交叉研究设计。
具体实施方式
尽管与本文描述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料均可以用于实施或测试本发明的实施例，但现在描述了示例性方法、装置、和材料。
在每个本文描述的实施例中，所述方法可以包括给予治疗有效量的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲还可以称为奈坦色林或RVT-102，并且这些术语可互换地使用。在每个本文描述的实施例中，所述方法可以基本上由给予治疗有效量的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物组成。在每个本文描述的实施例中，所述方法可以由给予治疗有效量的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物组成。术语“包括”意指“包括但不限于”。术语“基本上由……组成”意指所述方法或组合物包括具体列举的步骤或组分，并且还可以包括本质上不影响本发明的基础和新颖特征的那些。术语“由……组成”意指所述方法或组合物仅包括具体列举的步骤或组分。必须注意的是，除非上下文另外明确指示，否则如本文和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述”包括复数提及物。
如本文所用的，术语“神经精神症状”应意指与神经退行性疾病相关联的一种或多种精神病学表现或非认知障碍，例如但不限于抑郁症、欣快症、谵妄、妄想、情感冷漠、焦虑、分裂、易怒、情感淡漠、躁动、攻击性、异常发声、幻觉、精神病、神志恍惚、睡眠障碍、日落综合症、精神运动性阻滞、认知损害、意识障碍、行为改变、神经症状、心境障碍、帕金森症、颈强直、僵硬、人格改变、神经病学体征、抱怨身体不适的症候、痴呆、皮质下痴呆、或去抑制。
如本文所用的，术语“幻觉”意指在缺乏具有真实感知质量的外部刺激的情况下的感知。在一些实施例中，幻觉可以是生动的、实质的、并且被认为位于外部客观空间中。如本文所用的，幻觉可以以任何感觉形态发生，包括但不限于视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉、本体感受、平衡感受、痛觉、热觉和时间感。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptivehallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
如本文所用的，术语“路易体痴呆”或“LBD”意指慢性进行性的神经退行性障碍。LBD的特征在于在脑中积聚了称为路易体的异常蛋白质。路易体痴呆包括两种相似的病症：路易体性痴呆或DLB，和帕金森病痴呆或PDD。
如本文所使用的，术语“约”意指正在使用的数字的数值加或减10％。因此，约50％意指在45％-55％的范围内。
“任选”或“任选地”可以被认为是意指随后描述的结构、事件或情况可以发生发生或可以不发生，并且所描述的包括事件发生的情况和事件不发生的情况。
当与治疗剂结合使用时，“给予”意指将治疗剂直接或间接给予至靶组织中或靶组织上，以将治疗剂给予至患者，由此所述治疗剂积极地影响其靶向的组织。可以通过口服、鼻腔、舌下、颊、透皮、阴道或直肠给予，注射、输注、吸入、吸收或通过与其他已知的技术组合的任何方法来完成“给予”组合物。“给予”可以包括自我给予或通过其他人(例如医疗保健提供者)给予的行为。
术语“改善”用于表达本发明改变其所提供、施用或给予的组织的外观、形式、特征、结构、功能和/或物理属性。“改善”还可以指被给予活性剂的个体的整体身体状况。例如，如果通过给予活性剂缓解了疾病、病症或障碍的一种或多种症状，则个体的整体身体状况可以“改善”。
如本文所使用的，术语“治疗剂”意指用于治疗、抵抗、减轻或预防患者不希望的疾病、病症或障碍的药剂。
在每个本文披露的实施例中，所述化合物和方法可以与对这种治疗有需要(还可以称为“对其有需要”)的受试者一起使用或用于所述受试者。如本文所使用的，短语“对其有需要”意指受试者已经被识别为需要具体的方法或治疗，并且已经为了具体的目的而向所述受试者给予了治疗。如本文所使用的，“对其有需要”还指由护理者(例如在人的情况下是医师、护士、护师等；在动物(包括非人哺乳动物)的情况下是兽医)做出的个体或动物需要或将从预防和/或治疗中获益的判断。这种判断基于护理者专业知识范围内的各种因素(但是包括个体或动物作为可用本发明的化合物治疗的疾病、病症或障碍的结果患病或将要患病的知识)作出。通常，“需要预防”是指由护理者作出的个体将患病的判断。在本文的上下文中，本发明的化合物以保护性或预防性的方式使用。然而，“需要治疗”是指护理者的判断：所述个体已经患病；因此，本发明的化合物用于缓解、抑制或减轻疾病、病症或障碍。
如本文所使用的，术语“患者”和“受试者”或“个体”是可互换的，并且可以被认为是意指可以用本发明的化合物治疗的任何活的生物体。同样地，术语“患者”和“受试者”可以包括但不限于任何非人哺乳动物、灵长类动物或人。在一些实施例中，“患者”或“受试者”是成人、老年人、儿童、婴儿、或胎儿。在一些实施例中，老年人是约50岁或更年长的成人。还在其他实施例中，老年人是年龄在约50至85岁之间的成人。在一些实施例中，“患者”或“受试者”是人。在一些实施例中，“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物或人。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指在研究者、兽医、内科医生或其他临床医师寻找的组织、系统、动物、个体或人中引起生物或药物反应(包括正治疗的疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量，所述生物或药物反应包括以下中的一个或多个：(1)预防疾病；例如，在易患但尚未经历疾病、病症或障碍，或显示疾病的病理或症状的个体中预防所述疾病、病症或障碍，(2)抑制疾病；例如，在经历或显示疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中抑制所述疾病、病症或障碍(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，和(3)减轻疾病；例如，在经历或显示疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中减轻所述疾病、病症或障碍(即，逆转病理和/或症状)。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是从约0.0001至约1,000mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是从约10至约160mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约10mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约20mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约40mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约80mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约160mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是从约0.001mg至约1,000mg、约0.001mg至约160mg或约10至约160mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、或约160mg。
术语“治疗”可以被认为是意指预防具体的障碍、疾病或病症，缓解与具体的障碍、疾病或病症相关联的症状，和/或预防与具体的障碍、疾病或病症相关联的症状。在一些实施例中，所述术语是指减慢障碍、疾病或病症的进展或缓解与具体的障碍、疾病或病症相关联的症状。在一些实施例中，所述术语是指缓解与具体的障碍、疾病或病症相关联的症状。在一些实施例中，所述术语是指由于具体的疾病、障碍或病症而受损或丧失的功能的恢复。
术语“药物组合物”应当意指包含至少一种活性成分的组合物，其中所述组合物适合于对哺乳动物(例如但不限于人)中的指定有效结果进行调查。本领域的普通技术人员将会理解和领会适合于基于技术人员的需要确定活性成分是否具有所希望的有效结果的技术。药物组合物可以例如含有1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分。可替代地，药物组合物可以含有1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分。
“药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物”是意指在合理医学判断范围内适合用于与患者的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐、水合物或溶剂化物。药学上可接受的盐是本领域中熟知的。例如，Berge等人(1977)J.Pharm.Sciences,[药物科学杂志]第6卷.1-19，详细描述了药学上可接受的盐。药学上可接受的“盐”是任何酸加成盐，优选药学上可接受的酸加成盐，包括但不限于氢卤酸盐(例如氢溴酸盐、盐酸盐、氢氟酸盐和氢碘酸盐)；无机酸盐(例如像硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐)；有机酸盐，例如像磺酸盐(甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、粘酸盐、扑酸盐、泛酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐(例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐)。酸加成盐可以是单-或二-酸加成盐，例如二氢卤酸(hydrohalogic)盐、二硫酸盐、二磷酸盐或二有机酸盐。在所有情况下，使用酸加成盐作为非手性试剂(不基于对本披露的产品的具体光学异构体的相互作用或沉淀的任何预期的或已知的偏好进行选择)。
如本文所使用的，术语“每日剂量”是指每天给予或开处方给患者的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的量。此量能以多个单位剂量或以单个单位剂量，在一天中一次或在一天中多次给予。在一天中可以给予多个剂量，例如2、3、或4个剂量。在一些实施例中，所述剂量每天给予一次(在早晨、下午、晚上)，或每天给予一次(在受试者睡前约1小时)。在一些实施例中，所述剂量是每天给予约一次到约四次、每天在早晨给予一次、每天在受试者睡前约1小时给予一次、或每天给予两次。在一些实施例中，所述剂量每天给予两次。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的每日剂量是从约0.0001至约1,000mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的每日剂量是从约10至约160mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的每日剂量是约10mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的每日剂量是约20mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的每日剂量是约40mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的每日剂量是约80mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的每日剂量是约160mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的每日剂量是从约0.001mg至约1,000mg、约0.001mg至约160mg或约10至约160mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的每日剂量是约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、或约160mg。
“组合物”应当意指包括至少两种化合物或两种组分的材料；例如但不限于，药物组合物是包括本发明的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
“化合物功效”应当意指化合物抑制或刺激受体功能的能力的量度，这与受体结合亲和力相反。
“组成型激活的受体”应当意指经受组成型受体激活的受体。
“组成型受体激活”应当意指通过除将受体与其内源性配体或其化学等价物结合以外的手段，将受体稳定在活性状态。
“接触(contact或contacting)”应当意指将指示的部分连在一起，无论是在体外系统还是在体内系统。因此，将5-HT2A受体与本发明的化合物“接触”包括将本发明的化合物给予至具有5-HT2A受体的个体(优选人)，以及例如将本发明的化合物引入至包含含有5-HT2A受体的细胞制剂或更纯制剂的样品。
“内源性”应当意指哺乳动物天然产生的材料。就内源性而言，例如但不限于，术语“受体”应当意指由哺乳动物(例如且不限于人)或病毒天然产生的。
相反，在本文的上下文中，术语“非内源性”应当意指不是由哺乳动物(例如且不限于人)或病毒天然产生的。例如且不限于，在其内源形式中不具有组成型活性，但是当被操纵时具有组成型活性的受体本文最优选是指“非内源性、组成型激活的受体”。这两个术语都可以用来描述“体内”和“体外”系统两者。例如但不限于，在筛选方法中，内源性或非内源性受体可以参考体外筛选系统。作为进一步实例但不限于，当哺乳动物的基因组已经操纵为包括非内源性组成型激活的受体时，通过体内系统来筛选候选化合物是可行的。
与术语“反应”相关的“抑制(inhibit或inhibiting)”应当意指在存在化合物的情况下，减少或阻止反应，这与不存在化合物时相反。
“反向激动剂”应当意指结合受体的内源形式的或与受体的组成型激活的形式结合的部分，并且它抑制由受体的活性形式引发的基线细胞内反应(所述基线细胞内反应低于在不存在激动剂或部分激动剂时观察到的正常基础活性水平)或降低GTP与膜结合。优选地，与不存在反向激动剂的基线反应相比，在反向激动剂的存在下，基线细胞内反应被抑制至少30％、更优选至少50％、并且最优选至少75％。
“配体”应当意指对天然存在的内源性受体具有特异性的天然存在的内源性分子。
如在此所使用的，术语“调节(modulate或modulating)”应当意指具体活性、功能或分子的量、质量、反应或效果的增加或减少。
围绕受体逐步形成的科学文献已经采用了许多术语来指代对受体具有多种效果的配体。为了清楚和一致，在本专利文件中将使用以下定义。
“激动剂”应当意指相互作用并激活受体(例如5-HT2A受体)和引发所述受体的生理学或药理学反应特征的部分。例如，当部分在与受体结合后激活细胞内反应，或增强GTP与膜的结合。
术语“拮抗剂”旨在意指如下部分，所述部分在与激动剂(例如内源性配体)相同的位点上与受体竞争性结合但并不激活由受体的活性形式引发的细胞内反应，并且可以从而抑制通过激动剂或部分激动剂进行细胞内反应。在不存在激动剂或部分激动剂的情况下，拮抗剂不会降低基线细胞内应答。
术语“C1-6酰基”表示附接至羰基的C1-6烷基基团，其中烷基的定义具有与本文所描述的相同的定义；一些实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基(即新戊酰基)、戊酰基等。
术语“C1-6酰氧基”表示附接至氧原子的酰基基团，其中酰基具有与本文所描述的相同的定义；一些实例包括但不限于乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、仲丁酰基氧基、叔丁酰基氧基等。
术语“C2-6烯基”表示含有2至6个碳的基团，其中至少存在一个碳-碳双键，一些实施例具有2至4个碳，一些实施例具有2至3个碳，且一些实施例具有2个碳。术语“烯基”包括E和Z异构体两者。此外，术语“烯基”包括二-和三-烯基。因此，如果存在多于一个双键，则这些键可以全是E或Z或E和Z的混合物。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2,4-己二烯基等。
如本文所使用的，术语“C1-6烷氧基”表示如本文所定义的直接附接至氧原子的烷基基团。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基，正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
术语“C1-8烷基”表示含有1至8个碳的直链或支链碳基团，一些实施例具有1至6个碳，一些实施例具有1至4个碳，一些实施例具有1至3个碳，且一些实施例具有1或2个碳。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，—CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，—CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
术语“C1-6烷基甲酰胺基”或“C1-6烷基甲酰胺”表示附接至酰胺基团的氮的单个C1-6烷基基团，其中烷基具有如在此发现的相同的定义。C1-6烷基甲酰胺基可以由式II表示：
实例包括但不限于：N-甲基甲酰胺、N-乙基甲酰胺、N-正丙基甲酰胺、N-异丙基甲酰胺、N-正丁基甲酰胺、N-仲丁基甲酰胺、N-异丁基甲酰胺、N-叔丁基甲酰胺等。
术语“C1-3亚烷基”是指C1-3二价直链碳基团。在一些实施例中，C1-3亚烷基是指例如—CH2—、—CH2CH2—、—CH2CH2CH2—等。在一些实施例中，C1-3亚烷基是指—CH—、—CHCH2—、—CHCH2CH2—等，其中这些实例总体上涉及变量或称为元素“Q”。
术语“C1-6烷基亚氨基”表示直接附接至-C(═NH)—基团的碳的C1-6烷基基团，其中烷基的定义具有如本文所描述的相同的定义；一些实例包括但不限于，1-亚氨基-乙基[即，—C(═NH)CH3]、1-亚氨基-丙基[即，—C(═NH)CH2CH3]、1-亚氨基-2-甲基-丙基[即，—C(═NH)CH(CH3)2]等。
术语“C1-6烷基亚磺酰基”表示附接至式：—S(O)—的亚砜基团的C1-6烷基基团，其中烷基基团具有如本文所描述的相同的定义。实例包括但不限于：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等。
术语“C1-6烷基磺酰胺”是指式III的基团：
其中C1-6烷基具有如本文所描述的相同的定义。
术语“C1-6烷基磺酰基”表示附接至式：—S(O)2—的砜基的C1-6烷基基团，其中烷基基团具有如本文所描述的相同的定义。实例包括但不限于：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
术语“C1-6烷硫基”表示附接至式：—S—的硫化物的C1-6烷基基团，其中烷基基团具有如本文所描述的相同的定义。实例包括但不限于：甲基硫烷基(即，CH3S—)、乙基硫烷基、正丙基硫烷基、异丙基硫烷基、正丁基硫烷基、仲丁基硫烷基、异丁基硫烷基、叔丁基硫烷基等。
术语“C1-6烷硫基甲酰胺”表示具有下式IV的硫代酰胺：
其中C1-4烷基具有如本文所描述的相同的定义。
术语“C1-6烷基硫脲基”表示具有式—NC(S)N—的基团，其中一个或两个氮被相同或不同的C1-6烷基基团取代，并且烷基具有如在此所描述的相同的定义。烷基硫脲基的实例包括但不限于：CH3NHC(S)NH—、NH2C(S)NCH3—、(CH3)2N(S)NH—、(CH3)2N(S)NH—、(CH3)2N(S)NCH3—、CH3CH2NHC(S)NH—、CH3CH2NHC(S)NCH3—等。
术语“C1-6烷基脲基”表示具有式—NC(O)N—的基团，其中一个或两个氮被被相同或不同的C1-6烷基基团取代，其中烷基具有如在此所描述的相同的定义。烷基脲基的实例包括但不限于：CH3NHC(O)NH—、NH2C(O)NCH3—、(CH3)2NC(O)NH—、(CH3)2NC(O)NH—、(CH3)2NC(O)NCH3—、CH3CH2NHC(O)NH—、CH3CH2NHC(O)NCH3—等。
术语“C2-6炔基”表示含有2至6个碳和至少一个碳-碳三键的基团，一些实施例具有2至4个碳，一些实施例具有2至3个碳，且一些实施例具有2个碳。炔基的实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。术语“炔基”包括二炔和三炔。
术语“氨基”表示基团—NH2。
术语“C1-6烷基氨基”表示附接至氨基基团的一个烷基基团，其中烷基基团具有如本文所描述的相同的含义。一些实例包括但不限于：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等。一些实施例是“C1-2烷基氨基”。
术语“芳基”表示含有6至10个环碳的芳香族环基团。实例包括苯基和萘基。
术语“芳基烷基”定义C1-C4亚烷基，例如—CH2—，—CH2CH2—等，其被芳基基团进一步取代。“芳基烷基”的实例包括苄基、苯乙烯等。
术语“芳基甲酰胺基”表示附接至酰胺基团的氮的单个芳基基团，其中芳基具有如本文发现的相同的定义。实例是N-苯基甲酰胺。
术语“芳基脲基”表示基团—NC(O)N—，其中一个氮被芳基取代。
术语“苄基”表示基团—CH2C6H5。
术语“羰基-C1-6-烷氧基”是指羧酸的C1-6烷基酯，其中烷基基团是如本文所定义的。实例包括但不限于：羰基甲氧基、羰基乙氧基、羰基丙氧基、羰基异丙氧基、羰基丁氧基、羰基-仲丁氧基、羰基-异丁氧基、羰基-叔丁氧基、羰基-正戊氧基、羰基-异戊氧基、羰基-叔戊氧基、羰基-新戊氧基、羰基-正己氧基等。
术语“甲酰胺”是指基团—CONH2。
术语“羧基(carboxy或carboxyl)”表示基团—CO2H；也称为羧酸基团。
术语“氰基”表示基团—CN。
术语“C4-7环烯基”表示含有4至7个环碳和至少一个双键的非芳香族环基团；一些实施例含有4至6个碳；一些实施例含有4至5个碳；一些实施例含有4个碳。实例包括环丁烯基、环戊烯基、环戊烯基、环己烯基等。
术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳的饱和环基团；一些实施例含有3至6个碳；一些实施例含有3至5个碳；一些实施例含有5至7个碳；一些实施例含有3至4个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“C2-8二烷基氨基”表示被两个相同或不同的C1-4烷基基团取代的氨基，其中烷基基团具有如本文所描述的相同的定义。一些实例包括但不限于：二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基、二丙基氨基、丙基异丙基氨基等。一些实施例是“C2-4二烷基氨基”。
术语“C2-8二烷基甲酰胺基(C2-8dialkylcarboxamido)”或“C2-8二烷基甲酰胺(C2- 8dialkylcarboxamide)”表示附接至酰胺基团的两个烷基基团，这两个烷基基团是相同或不同的，其中烷基具有如本文所描述的相同的定义。C2-8二烷基甲酰胺基可以由式V表示：
其中C1-4具有如本文所描述的相同的定义。二烷基甲酰胺的实例包括但不限于：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-乙基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基-N-异丙基甲酰胺等。
术语“C2-8二烷基磺酰胺”是指式VI中所示的以下基团之一：
其中C1-4具有如本文所描述的相同的定义，例如但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“C2-8二烷硫基甲酰胺基”或“C2-8二烷硫基甲酰胺”表示附接至硫代酰胺基团的两个烷基基团，这两个烷基基团是相同或不同的，其中烷基具有如本文所描述的相同的定义。C2-8二烷硫基甲酰胺基或C2-8二烷硫基甲酰胺可以由式VII表示：
二烷硫基甲酰胺的实例包括但不限于：N,N-二甲硫基甲酰胺、N-甲基-N-乙硫基甲酰胺等。
术语“亚乙炔基”是指如式VIII表示的碳-碳三键基团：
术语“甲酰基”是指基团—CHO。
术语“C1-6卤代烷氧基”表示卤代烷基，如本文所定义的，其直接附接至氧原子。实例包括但不限于：二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。
术语“C1-6卤代烷基”表示本文定义的C1-6烷基基团，其中烷基被一个卤素取代至完全取代，并且完全取代的C1-6卤代烷基可以由式CnL2n+1表示，其中L是卤素，并且“n”是1、2、3或4。当多于一个卤素存在时，它们可以是相同或不同的，并且选自下组，所述组由以下各项组成：F、Cl、Br和I，优选F。C1-4卤代烷基基团的实例包括但不限于：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟代乙基等。
术语“C1-6卤代烷基甲酰胺”表示烷基甲酰胺基团，本文定义的，其中烷基被一个卤素取代至完全取代，并且由式CnL2n+1表示，其中L是卤素，并且“n”是1、2、3或4。当多于一个卤素存在时，它们可以是相同或不同的，并且选自下组，所述组由以下各项组成：F、Cl、Br和I，优选F。
术语“C1-6卤代烷基亚磺酰基”表示附接至具有式—S(O)—的亚砜基团的卤代烷基基团，其中卤代烷基基团具有如本文所描述的相同的定义。实例包括但不限于：三氟甲基亚磺酰基、2,2,2-三氟乙基亚磺酰基、2,2-二氟乙基亚磺酰基等。
术语“C1-6卤代烷基磺酰基”表示附接至具有式—S(O)2—的砜基的卤代烷基基团，其中卤代烷基具有如本文所描述的相同的定义。实例包括但不限于：三氟甲基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、2,2-二氟乙基磺酰基等。
术语“C1-6卤代烷硫基”表示直接附接至硫的卤代烷基基团，其中卤代烷基具有如本文所描述的相同的含义。实例包括但不限于：三氟甲硫基(即，CF3S—，也称为三氟甲基硫烷基)、1,1-二氟乙硫基，2,2,2-三氟乙硫基等。
术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘基团。
术语“杂芳基”表示可以是单环、两个稠合环或三个稠合环的芳香族环系统，其中至少一个环碳被选自但不限于下组的杂原子替代，所述组由以下各项组成：O，S和N，其中N可以任选地被H、C1-4酰基或C1-4烷基取代。杂芳基基团的实例包括但不限于：吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉、苯并噁唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉等。在一些实施例中，所述杂芳基原子是O、S、NH。实例包括但不限于：吡咯、吲哚等。其他实例包括但不限于表1、表2等中的那些。
术语“杂环”表示非芳香族的碳环(即，如本文所定义的C3-7环烷基或C4-7环烯基)，其中一个、两个或三个环碳被选自但不限于下组的杂原子替代，所述组由以下各项组成：O、S、N，其中N可以任选地被H、C1-4酰基或C1-4烷基取代，并且环碳原子任选地被氧代或硫代氧代取代，从而形成羰基或硫代羰基基团。杂环基团是3-、4-、5-、6-或7-元环。杂环基团的实例包括但不限于：氮丙环-1-基、氮丙环-2-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、[1,3]-二氧戊环-2-基等。
术语“杂环甲酰胺基”表示如本文所定义的具有环氮的杂环基团，其中所述环氮直接键合至羰基，形成酰胺。实例包括式IX中的那些，但不限于，
等。
术语“杂环磺酰基”表示如本文所定义的具有环氮的杂环基团，其中所述环氮直接键合至—SO2-基团，形成磺酰胺。实例包括但不限于式X中的那些，
等。
术语“羟基”是指基团—OH。
术语“羟基氨基”是指基团—NHOH。
术语“硝基”是指基团—NO2。
术语“C4-7氧代-环烷基”是指C4-7环烷基，如本文所定义的，其中一个环碳被羰基替代。C4-7氧代-环烷基的实例包括但不限于：2-氧代-环丁基、3-氧代-环丁基、3-氧代-环戊基、4-氧代-环己基等，并且分别由式XI中的结构表示：
术语“全氟烷基”表示具有式—CnF2n+1的基团；换言之，全氟烷基是如本文所定义的烷基，其中烷基被氟原子完全取代，因此被认为是卤代烷基的子集。全氟烷基的实例包括CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF(CF3)2、CF2CF2CF2CF3、CF2CF(CF3)2、CF(CF3)CF2CF3等。
术语“苯氧基”是指基团C6H5O—。
术语“苯基”是指基团C6H5—。
术语“磺酸”是指基团—SO3H。
术语“硫醇”表示基团—SH。
“密码子”应当意指总体上包括与磷酸基团偶联的核苷[腺苷(A)、鸟苷(G)、胞苷(C)、尿苷(U)和胸苷(T)]并且在翻译时编码氨基酸的三个核苷酸(或核苷酸的等价物)的组。
在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解的是，本发明不限于所描述的具体过程、组合物或方法，因为这些可以变化。此外，具体的实施例中描述的过程、组合物和方法是可互换的。因此，例如，在具体的实施例中描述的组合物、剂量方案、给予途径等可以用于其他具体实施例中描述的任何方法中。还应该理解的是，在本说明书中使用的术语仅用于描述具体的形式或实施例的目的，并且不旨在限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求书来限制。除非另外定义，否则本文所用的所有技术性和科学性术语具有与本领域中普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管在本发明的实施例的实践或测试中可以使用与本文所描述的方法类似或等同的任何方法，现在描述优选的方法。本文提及的所有出版物和参考文献均通过引用结合。本文没有任何内容应解释为承认本发明无权由于先前发明而早于这些披露内容。
本发明的化合物：
本发明的一个方面涵盖如式I中所示的某些二芳基和芳基杂芳基脲衍生物：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R7、R8、X、和Q具有如在上文和下文所描述的相同的定义。
本发明的一些实施例涵盖如下式II所示的某些二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
其中：
i)R1是任选地被独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15取代的芳基或杂芳基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇、硝基、苯氧基和苯基，或两个相邻的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15与它们所附接的原子一起形成各自任选地被F、Cl或Br取代的C5-7环烷基基团或杂环基团；并且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基和苯基基团中的每一个可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇和硝基；
ii)R2选自下组，所述组由以下各项组成：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基；
iii)R3选自下组，所述组由以下各项组成：H、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、卤素、杂芳基和苯基；并且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C3-7环烷基、杂芳基和苯基基团中的每一个可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硝基和磺酰胺；
iv)R4选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基，氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺，羧基，氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺，C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；
v)R5选自下组，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺，其中所述C1-6烷氧基基团可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基甲酰胺、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基、硝基和苯基，并且其中所述苯基任选地被1至5个卤素原子取代；
vi)R6选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇、硝基和磺酰胺；
vii)R7和R8独立地是H或C1-8烷基；
viii)X是O或S；以及
ix)Q是任选地被选自下组的1至4个取代基取代的C1-3亚烷基，所述组由以下各项组成：C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤代烷基、卤素和氧代；或Q是一个键；或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
应当理解，出于清楚的目的描述于单独实施例的背景下的本发明的某些特征还可以按组合形式提供于单个实施例中。相反地，出于简洁的目的描述于单个实施例的上下文中的本发明不同特征还可以分开地或以任何合适的子组合形式提供。
如本文所使用的，“取代的”指示化学基团的至少一个氢原子被非氢取代基或基团替代，所述非氢取代基或基团可以是单价或二价的。当所述取代基或基团是二价时，则应当理解所述基团进一步被另一个取代基或基团取代。当本文的化学基团是“取代的”情况下，它可具有达到完全的取代价；例如，甲基基团可以被1、2、或3个取代基取代，亚甲基基团可以被1或2个取代基取代，苯基基团可以被1、2、3、4、或5个取代基取代，萘基基团可以被1、2、3、4、5、6、或7个取代基取代等。同样地，“被一个或多个取代基取代”是指用一个取代基取代基团至达到所述基团物理上允许的取代基总数。此外，当基团被多于一个基团取代时，它们可以是相同的或者可以是不同的。
本发明的化合物还可以包括互变异构体形式，例如酮-烯醇互变异构体等。互变异构体形式可以处于平衡状态，或者通过适当的取代，在空间上锁定为一种形式。应当理解的是，各种互变异构体形式在本发明的化合物的范围内。
本发明的化合物还可以包括存在于中间体和/或最终化合物中的所有原子的同位素。同位素包括具有相同原子序数但是不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。
应该理解和认识到，本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以以对映异构体和/或非对映异构体存在。本发明被理解为延伸至并涵盖所有此类对映异构体、非对映异构体及其混合物，包括但不限于外消旋体。因此，本发明的一些实施例涉及本发明的化合物，所述化合物是R对映异构体。此外，本发明的一些实施例涉及本发明的化合物，所述化合物是S对映异构体。在存在多于一个手性中心的实例中，本发明的一些实施例包括化合物，这些化合物是RS或SR对映异构体。在进一步实施例中，本发明的化合物是RR或SS对映异构体。应当理解的是，除非另有说明或者显示，否则本发明的化合物旨在表示所有单独的对映异构体及其混合物。
在一些实施例中，R1是各自任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15取代的芳基或杂芳基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亚氨基、碳-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、杂环、羟基、硫醇、硝基、苯氧基和苯基，其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基亚氨基、C2-8二烷基氨基、杂环、和苯基各自任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、碳-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇和硝基；
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是各自任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15取代的苯基或萘基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亚氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、杂环、羟基、硝基、和苯基，或两个相邻的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15与它们所附接的原子一起形成各自任选地被F取代的C5-7环烷基基团或杂环基团；并且其中所述C1-6烷基、C1-6烷基亚氨基、和杂环各自任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、甲酰胺、氰基、C3-7环烷基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、和羟基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、和R13取代的苯基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亚氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、杂环、羟基、硝基、和苯基，或两个相邻的R9、R10、R11、R12、和R13与它们所附接的原子一起形成各自任选地被F取代的C5-7环烷基基团或杂环基团；并且其中所述C1-6烷基、C1-6烷基亚氨基、和杂环各自任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、甲酰胺、氰基、C3-7环烷基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、和羟基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是各自任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15取代的苯基或萘基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亚氨基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、杂环、羟基、硝基、和苯基，或两个相邻的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15与它们所附接的原子一起形成各自任选地被F取代的C5-7环烷基基团或杂环基团；并且其中所述C1-6烷基、C1-6烷基亚氨基、和杂环各自任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、和羟基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、和R13取代的苯基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亚氨基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、杂环、羟基、硝基、和苯基，或两个相邻的R9、R10、R11、R12、和R13与它们所附接的原子一起形成各自任选地被F取代的C5-7环烷基基团或杂环基团；并且其中所述C1-6烷基、C1-6烷基亚氨基、和杂环各自任选地被1至5个取代基取代，所述1至5个取代基独立地选自下组，所述组由以下各项组成：C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、和羟基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15取代的苯基或萘基，所述组由以下各项组成：—C(O)CH3、—OCH3、—CH3、—CH(CH3)2、—CH(OH)CH3、—N(CH3)2、(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基[即，—N(CH3)CH2CH2N(CH3)2]、(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基[即，—N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]、—C(═NOH)CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、—CF3、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、羟基、硝基、和苯基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、和R14取代的苯基，所述组由以下各项组成：—C(O)CH3、—OCH3、—CH3、—CH(CH3)2、—CH(OH)CH3、—N(CH3)2、(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基[即，—N(CH3)CH2CH2N(CH3)2]、(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基[即，—N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]、—C(═NOH)CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、—CF3、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、羟基、硝基、和苯基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15取代的苯基或萘基，所述组由以下各项组成：—OCH3、—CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、和—CF3。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、和R13取代的苯基，所述组由以下各项组成：—OCH3、—CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、和—CF3。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是苯基并且可以由以下所示的式XIII表示：
其中上式中的每个变量具有如本文的上文和下文所描述的相同的含义。在一些实施例中，R7和R8都是—H，Q是一个键，并且X是O。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是苯基并且可以由如下所示的式XIV表示：
其中：
R9至R13取代基各自独立地选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、羟基、硝基和苯基，或两个相邻的取代基与苯基一起形成任选地包括1至2个氧原子的C5-7环烷基；并且其中每个所述C1-6烷基和苯基基团可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、羟基和硝基。
在一些实施例中，R1是任选地被独立地选自下组的R9至R13取代基取代的苯基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、硝基和苯基；并且其中所述苯基可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基和硝基。
在一些实施例中，R1是任选地被独立地选自下组的R9至R13取代基取代的苯基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、硝基和苯基。
在一些实施例中，R1是任选地被独立地选自下组的R9至R13取代基取代的苯基，所述组由以下各项组成：—C(O)CH3、—C(O)CH2CH3、—C(O)CH(CH3)2、—C(O)CH2CH2CH3、—C(O)CH2CH(CH3)2、—OCH3、—OCH2CH3、—OCH(CH3)2、—OCH2CH2CH3、—OCH2CH(CH3)2、—CH3、—CH2CH3、—CH(CH3)2、—CH2CH2CH3、—CH2CH(CH3)2、—CH2CH2CH2CH3、氰基、F、Cl、Br、I、—OCF3、—OCHF2、—OCFH2、—OCF2CF3、—OCH2CF3、—CF3、—CHF2、—CFH2、—CF2CF3、—CH2CF3、硝基和苯基。
在一些实施例中，R1是任选地被各自独立地选自下组的R9指R13取代基取代的苯基，所述组由以下各项组成：—C(O)CH3、—OCH3、—CH3、—CH(CH3)2、—CH(OH)CH3、—N(CH3)2、(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基、—C(═NOH)CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、—CF3、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、羟基、硝基、和苯基。
在一些实施例中，R1是任选地被独立地选自下组的R9、R10、R11、R12和R13取代基取代的苯基，所述组由以下各项组成：—C(O)CH3、—OCH3、—CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、—CF3、硝基和苯基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是任选地被独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15取代基取代的萘基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、羟基和硝基；并且其中所述C1-6烷基可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、羟基和硝基。
在一些实施例中，R1是任选地被独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15取代基取代的萘基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基和硝基。
在一些实施例中，R1是任选地被独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15取代基取代的萘基，所述组由以下各项组成：—C(O)CH3、—C(O)CH2CH3、—C(O)CH(CH3)2、—C(O)CH2CH2CH3、—C(O)CH2CH(CH3)2、—OCH3、—OCH2CH3、—OCH(CH3)2、—OCH2CH2CH3、—OCH2CH(CH3)2、—CH3、—CH2CH3、—CH(CH3)2、—CH2CH2CH3、—CH2CH(CH3)2、—CH2CH2CH2CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—I、—OCF3、—OCHF2、—OCFH2、—OCF2CF3、—OCHF2CF3、—CF3、—CHF2、—CFH2、—CF2CF3、—CH2CF3和硝基。
在一些实施例中，R1是任选地被独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15取代基取代的萘基，所述组由以下各项组成：—C(O)CH3、—C(O)CH2CH3、—C(O)CH(CH3)2、—C(O)CH2CH2CH3、—C(O)CH2CH(CH3)2、—OCH3、—OCH2CH3、—OCH(CH3)2、—OCH2CH2CH3、—OCH2CH(CH3)2、—CH3、—CH2CH3、—CH(CH3)2、—CH2CH2CH3、—CH2CH(CH3)2、—CH2CH2CH2CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—I、—OCF3、—OCHF2、—OCFH2、—OCF2CF3、—OCH2CF3、—CF3、—CHF2、—CFH2、—CF2CF3、—CH2CF3和硝基。
在一些实施例中，R1是任选地被独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15取代基取代的萘基，所述组由以下各项组成：—C(O)CH3、—OCH3、—CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、—CF3和硝基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、和R13取代的杂芳基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亚氨基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、杂环、羟基、硝基、和苯基，或两个相邻的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15与它们所附接的原子一起形成各自任选地被F取代的C5-7环烷基基团或杂环基团；并且其中所述C1-6烷基、C1-6烷基亚氨基、和杂环各自任选地被1至5个取代基取代，所述1至5个取代基独立地选自下组，所述组由以下各项组成：C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、和羟基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、和R13取代的杂芳基，所述组由以下各项组成：—C(O)CH3、—OCH3、—CH3、—CH(CH3)2、—CH(OH)CH3、—N(CH3)2、(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基、—C(═NOH)CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、—CF3、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、羟基、硝基、和苯基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、和R13取代的杂芳基，所述组由以下各项组成：—OCH3、—CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、和—CF3。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、和R13取代的杂芳基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、羟基、硝基和苯基，或两个相邻的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15与它们所附接的原子一起形成C5-7环烷基基团或杂环基团；并且其中所述C1-6烷基和苯基基团中的每一个可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、羟基和硝基。
在一些实施例中，R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12和R13取代的杂芳基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、硝基和苯基；并且其中所述苯基可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基和硝基。
在一些实施例中，R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12和R13取代的杂芳基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、硝基和苯基。
在一些实施例中，R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、和R13取代的杂芳基，所述组由以下各项组成：—C(O)CH3、—C(O)CH2CH3、—C(O)CH(CH3)2、—C(O)CH2CH2CH3、—C(O)CH2CH(CH3)2、—OCH3、—OCH2CH3、—OCH(CH3)2、—OCH2CH2CH3、—OCH2CH(CH3)2、—CH3、—CH2CH3、—CH(CH3)2、—CH2CH2CH3、—CH2CH(CH3)2、—CH2CH2CH2CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—I、—OCF3、—OCHF2、—OCFH2、—OCF2CF3、—OCH2CF3、—CF3、—CHF2、—CFH2、—CF2CF3、—CH2CF3、硝基和苯基。
在一些实施例中，R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、和R13取代的杂芳基，所述组由以下各项组成：—C(O)CH3、—OCH3、—CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、—CF3、硝基和苯基。在一些实施例中，R1是任选地被独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、和R13取代的杂芳基，所述组由以下各项组成：H、—C(O)CH3、—OCH3、—CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、—CF3、硝基和苯基。
在一些实施例中，R1是在芳香族环中具有5个原子的杂芳基，所述杂芳基的实例由表1中的下式表示：
其中所述5元杂芳基是在所述环的任何可用位置处键合，例如，咪唑基环可以在环氮(即，咪唑-1-基基团)中的一个处键合或在环碳(即，咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基基团)中的一个处键合。
在一些实施例中，R1是6元杂芳基，例如，如表2所示的6元杂芳基：
其中所述杂芳基基团在任何环碳处键合。在一些实施例中，R1选自下组，所述组由以下各项组成：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些实施例中，R1是吡啶基。
在一些实施例中，R1是杂芳基，例如但不限于表1和2显示的那些，所述杂芳基任选地被选自下组的1至3个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺，C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇、硝基、苯氧基和苯基；并且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基和苯基基团中的每一个可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基亚磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C1-6卤代烷硫基、羟基、硫醇和硝基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R2是H或C1-6烷基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R2是C1-6烷基。在一些实施例中，R2选自下组，所述组由以下各项组成：—CH3、—CH2CH3、—CH(CH3)2、—CH2CH2CH3、—CH2CH(CH3)2和—CH2CH2CH2CH3。在一些实施例中，R2是—CH3或—CH(CH3)2。
本发明的一些实施例可以分别由如下所示的式IIb和IIc表示：
其中式IIb和IIc中的每个变量具有如本文的上文和下文所描述的相同的含义。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R2是H。
应当理解的是，当R2是H时，则互变异构体是可能的。本领域中应该完全理解和认识到的是，吡唑可以以各种互变异构体形式存在。以下说明了两种可能的互变异构体形式，如式IId和IId'所示：
进一步理解的是，互变异构体形式针对每个代表的互变异构体也可以具有相应的命名，例如，式IId和式IId'可以分别由一般化学名称1H-吡唑-3-基和2H-吡唑-3-基表示。因此，本发明包括所有互变异构体和各种命名指定。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R2是C2-6烯基。在一些实施例中，R2是—CH2CH═CH2。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R2是C2-6炔基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R2是C3-7环烷基。在一些实施例中，R2是环丙基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R3选自下组，所述组由以下各项组成：H、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、卤素、杂芳基或苯基；并且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、杂芳基和苯基基团中的每一个可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C2-6炔基、氨基、卤素、C1-4卤代烷氧基和羟基。
在一些实施例中，R3选自下组，所述组由以下各项组成：H、C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、羰基-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7环烷基、卤素、杂芳基或苯基；并且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基和苯基基团中的每一个可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C2-8二烷基氨基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C2-6炔基、卤素、C1-4卤代烷氧基和羟基。
在一些实施例中，R3选自下组，所述组由以下各项组成：H、—CH═CH2、—CH3、—CH2CH3、—CH(CH3)2、—CH2CH2CH3、—CH2CH(CH3)2、—CH2CH2CH2CH3、—C≡CH、—C(O)OCH3、—C(O)OCH2CH3、羧基、氰基、环丙基、F、Cl、Br、I、硫代苯-2-基、硫代苯-3-基、苯基、—CH2CH2N(CH3)2、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、—CH═CH—C≡CH、4-氟苯基、4-三氟甲氧基苯基、—CH2OH和—CH2CH2OH。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R3是H或卤素。
在一些实施例中，R3是H、F、Cl或Br。
本发明的一些实施例涉及具有如下所示的式IIe和Ie的化合物：
其中式IIe和Ie中的每个变量具有如本文的上文和下文所描述的相同的含义。
本发明的一些实施例涉及具有如下所示的式IIf和If的化合物：
其中式IIf和If中的每个变量具有如本文的上文和下文所描述的相同的含义。
本发明的一些实施例涉及具有如下所示的式IIg和Ig的化合物：
其中式IIg和Ig中的每个变量具有如本文的上文和下文所描述的相同的含义。
本发明的一些实施例涉及具有如下所示的式IIh或Ih的化合物：
其中式IIh和Ih中的每个变量具有如本文的上文和下文所描述的相同的含义。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R4选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，R4选自下组，所述组由以下各项组成：H、—CH3、—CH2CH3、—CH(CH3)2、—CH2CH2CH3、—CH2CH(CH3)2、—CH2CH2CH2CH3、—CF3、—CHF2、—CFH2、—CF2CF3和—CH2CF3。
在一些实施例中，R4选自下组，所述组由以下各项组成：H或—CF3。
本发明的一些实施例可以由如下所示的式IIi和IIj表示：
其中式IIi和IIj中的每个变量具有如本文的上文和下文所描述的相同的含义。
本发明的一些实施例可以由如下所示的式Ii和Ij表示：
其中式Ii和Ij中的每个变量具有如本文的上文和下文所描述的相同的含义。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R5选自下组，所述组由以下各项组成：C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-6卤代烷氧基、和羟基，其中所述C1-6烷氧基基团可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、氨基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、卤素、和苯基，并且其中所述氨基和苯基各自任选地被选自下组的1至5个进一步取代基取代，所述组由以下各项组成：卤素和羰基-C1-6-烷氧基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R5是C1-6烷氧基、或羟基，其中所述C1-6烷氧基基团可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-4烷氧基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、卤素、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C1-4卤代烷硫基、羟基和苯基，并且其中所述苯基任选地被1至5个卤素原子取代。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R5选自下组，所述组由以下各项组成：C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和羟基，其中所述C1-6烷氧基基团可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：氨基、C2-8二烷基氨基、羧基、和苯基，并且其中所述氨基和苯基是各自任选地被选自下组的1至5个进一步取代基取代，所述组由以下各项组成：卤素和羰基-C1-6-烷氧基。
在一些实施例中，R5是C1-6烷氧基、或羟基，并且其中所述C1-6烷氧基基团可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-4烷氧基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、氨基、C1-4卤代烷氧基、羟基和苯基，其中所述苯基任选地被1至5个卤素原子取代。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R5选自下组，所述组由以下各项组成：—OCH3、—OCH2CH3、—OCH(CH3)2、—OCF3、羟基、苄基氧基、4-氯-苄基氧基、苯乙基氧基、2-二甲基氨基-乙氧基[即，—OCH2CH2N(CH3)2]、3-二甲基氨基-丙氧基[即，—OCH2CH2CH2N(CH3)2]、羧基甲氧基[即，—OCHC(O)OH]、和2-叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基[即，—OCH2CH2NHC(O)OC(CH3)3]。
在一些实施例中，R5选自下组，所述组由以下各项组成：—OCH3、—OCH2CH3、—OCH(CH3)2、—OCH2CH2CH3、—OCH2CH(CH3)2、羟基、—OCH2CH2OH、—OCH2CH2OCH3、—OCH2CH2OCH2CH3、—OCH2CH2OCH(CH3)2、—OCH2CH2OCH2CH2CH3、—OCH2CH2OCH2CH(CH3)2、—OCH2CH2NH2、—OCH2CH2NHCH3、—OCH2CH2N(CH3)2、—OCH2CH2OCF3、—OCH2CH2OCHF2、—OCH2CH2OCFH2、—OCH2C6H5、—OCH2CH2C6H5、—OCH2C6H5-o-Cl、—OCH2C6H5-m-Cl和—OCH2C6H5-p-Cl。
在一些实施例中，R5选自下组，所述组由以下各项组成：—OCH3、—OCH2CH3、—OCH(CH3)2、羟基、—OCH2CH2N(CH3)2、—OCH2C6H5、—OCH2CH2C6H5和—OCH2C6H5-p-Cl。
在一些实施例中，R5是—OCH3。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R6选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6烷氧基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、卤素和羟基。
在一些实施例中，R6是H。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R6a、R6b、和R6c各自独立地选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、羟基和硝基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R6a、R6b、和R6c各自独立地选自下组，所述组由以下各项组成：H、—OCH3、—CH3、—N(CH3)2、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、羟基、和硝基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R6a、R6b、和R6c各自独立地选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6烷氧基、羰基-C1-6-烷氧基、甲酰胺、羧基、氰基、卤素和羟基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R6a、R6b、和R6c都是H。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R5是C1-6烷氧基，并且R6a、R6b、和R6c都是H。
在一些实施例中，R5是—OCH3。
本发明的一些实施例涉及由如下所示的式IIk和Ik表示的化合物：
其中式IIK中的每个变量具有如本文的上文和下文所描述的相同的含义。在一些实施例中，本发明的化合物具有式IIK，并且Q是一个键。
本发明的一些实施例涉及由式IK表示的化合物，其中式IK中的每个变量具有如本文的上文和下文所描述的相同的含义。在一些实施例中，本发明的化合物具有式IK，并且Q是一个键。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R7是H或C1-8烷基。
在一些实施例中，R7选自下组，所述组由以下各项组成：H、—CH3、—CH2CH3、—CH(CH3)2、—CH2CH2CH3、—CH2CH(CH3)2和—CH2CH2CH2CH3。
在一些实施例中，R7是H。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R8是H或C1-8烷基。
在一些实施例中，R8选自下组，所述组由以下各项组成：H、—CH3、—CH2CH3、—CH(CH3)2、—CH2CH2CH3、—CH2CH(CH3)2和—CH2CH2CH2CH3。
在一些实施例中，R8是H。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中R7和R8都是H。
本发明的一些实施例涉及由如下所示的式IIm和Im表示的化合物：
其中式IIm和Im中的每个变量具有如本文的上文和下文所描述的相同的含义。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中X是O(即，氧)。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中X是S(即，硫)。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中Q是任选地被C1-3烷基、C1-3卤代烷基、卤素和氧代取代的C1-3亚烷基。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中Q是任选地被氧代取代的C1-3亚烷基。如本文所使用的，氧代是指双键的氧。在一些实施例中，Q是—C(O)—(即，羰基)。
在一些实施例中，Q是—CH2—。
本发明的一些实施例涉及化合物，其中Q是一个键。
本发明的一些实施例涉及由如下所示的式IIn和In表示的化合物：
其中式IIn和In中的每个变量具有如本文的上文和下文所描述的相同的含义。
在一些实施例中，R1是苯基，并且可以由如下所示的式XIIIa表示：
其中式XIIIa中的每个变量具有如本文的上文和下文所描述的相同的含义。在一些实施例中，R7和R8都是H。在一些实施例中，X是O(即，氧)。
在一些实施例中，R1是苯基并且可以由如下所示的式XIVa表示：
其中式XIVa中的每个变量具有如本文的上文和下文所描述的相同的含义。在一些实施例中，R7和R8都是H。在一些实施例中，X是O(即，氧)。
本发明的一些实施例涉及具有式IIa的化合物：
其中：
R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15取代的苯基或萘基，所述组由以下各项组成：C1-6酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亚氨基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、杂环、羟基、硝基、和苯基，或两个相邻的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15与它们所附接的原子一起形成各自任选地被F取代的C5-7环烷基基团或杂环基团；并且其中所述C1-6烷基、C1-6烷基亚氨基、和杂环各自任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、和羟基；
R2是C1-6烷基；
R3是H或卤素；
R4选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R5选自下组，所述组由以下各项组成：C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和羟基，其中所述C1-6烷氧基基团可以任选地被独立地选自下组的1至5个取代基取代，所述组由以下各项组成：氨基、C2-8二烷基氨基、羧基、和苯基，并且其中所述氨基和苯基各自任选地被选自下组的1至5个进一步取代基取代，所述组由以下各项组成：卤素和羰基-C1-6-烷氧基；
R6a、R6b、和R6c各自独立地选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、氰基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、羟基、和硝基
R7和R8都是H；
X是O；以及
Q是一个键。
本发明的一些实施例涉及具有式IIa的化合物：
其中：
R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、R13、R14、和R15取代的苯基或萘基，所述组由以下各项组成：—C(O)CH3、—OCH3、—CH3、—CH(CH3)2、—CH(OH)CH3、—N(CH3)2、(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基、—C(═NOH)CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、—CF3、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、羟基、硝基、和苯基；
R2是—CH3或—CH(CH3)2；
R3是H、F、Cl、或Br；
R4是—H、或—CF3；
R5选自下组，所述组由以下各项组成：—OCH3、—OCH2CH3、—OCH(CH3)2、—OCF3、羟基、苄基氧基、4-氯-苄基氧基、苯乙基氧基、2-二甲基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基-丙氧基、羧基甲氧基、和2-叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基；
R6a、R6b、和R6c各自独立地选自下组，所述组由以下各项组成：H、—OCH3、—CH3、—N(CH3)2、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、羟基、和硝基；
R7和R8都是H；
X是O；以及
Q是一个键。
本发明的一些实施例涉及具有式IIa的化合物：
其中：
R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、和R13取代的苯基，所述组由以下各项组成：—C(O)CH3、—OCH3、—CH3，—CH(CH3)2、—CH(OH)CH3、—N(CH3)2、(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基、—C(═NOH)CH3、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、—CF3、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌啶-1-基、羟基、硝基、和苯基；
R2是—CH3或—CH(CH3)2；
R3是—H、—F、—Cl、或—Br；
R4是—H、或—CF3；
R5选自下组，所述组由以下各项组成：—OCH3、—OCH2CH3、—OCH(CH3)2、—OCF3、羟基、苄基氧基、4-氯-苄基氧基、苯乙基氧基、2-二甲基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基-丙氧基、羧基甲氧基、和2-叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基；
R6a、R6b、和R6c各自独立地选自下组，所述组由以下各项组成：—H、—OCH3、—CH3、—N(CH3)2、氰基、F、Cl、Br、—OCF3、羟基、和硝基；
R7和R8都是H；
X是O；以及
Q是一个键。
本发明的一些实施例涉及具有式IIa的化合物：
其中：
R1是任选地被各自独立地选自下组的R9、R10、R11、R12、和R13取代的苯基，所述组由以下各项组成：—C(O)CH3、—OCH3、—CH3、—CH(CH3)2、—N(CH3)2、氰基、—F、—Cl、—Br、—OCF3、—CF3、羟基、和硝基；
R2是—CH3；
R3是—H、—F、—Cl、或—Br；
R4是—H；
R5选自下组，所述组由以下各项组成：—OCH3、—OCH2CH3、—OCH(CH3)2、—OCF3、羟基、苄基氧基、4-氯-苄基氧基、苯乙基氧基、2-二甲基氨基-乙氧基、3-二甲基氨基-丙氧基、羧基甲氧基、和2-叔-丁氧基羰基氨基-乙氧基；
R6a、R6b、和R6c每个都是—H；
R7和R8都是—H；
X是O；以及
Q是一个键。
本发明的一些实施例包括如下所示的表3展示的化合物：
本发明的一个方面涉及如式2a所示的某些化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中R1、R2、R3、Ar、A、X和J具有如本文的上文和下文所描述的相同的定义。
在一些实施例中，本发明的化合物不是由下式3表示的1-(4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-1H-吲哚-3-基)乙烷-1,2-二酮：
应当理解，出于清楚的目的描述于单独实施例的背景下的本发明的某些特征还可以按组合形式提供于单个实施例中。相反地，出于简洁的目的描述于单个实施例的情形中的本发明不同特征还可以分开地或以任何合适的子组合形式提供。涉及本文描述的通用化学式(例如(Ia、Ic和Ie))中所含变量(例如，R1、R2、R3、Ar、A、X和J)所代表的化学基团的实施例的所有组合具体涵盖于本发明中，如同它们被清楚地披露至这类组合涵盖导致稳定化合物(即，可被分离、表征和测试其生物活性的化合物)的化合物的程度。此外，描述此类变量的实施例中列出的化学基团的所有亚组合以及本文所描述的用途和医学指征的所有亚组合也具体涵盖于本发明中，如同化学基团的这种亚组合、以及用途和医学指征的亚组合中的每一个本文清楚地披露。
应该理解和认识到，具有式2a和与其相关的式的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以对映异构体和/或非对映异构体存在。本发明被理解为延伸至并涵盖所有此类对映异构体、非对映异构体及其混合物，包括但不限于外消旋体。除非另有说明或显示，否则具有式2a和贯穿本披露中使用的式的化合物旨在表示所有单独的对映异构体及其混合物。
本发明的一些实施例涉及具有式2c的化合物：
本发明的一些实施例涉及具有式2e的化合物：
在一些实施例中，每个R1和R2独立地选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、杂芳基、和硝基。
在一些实施例中，R1和R2独立地选自下组，所述组由以下各项组成：H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-甲基苯基、苯基、环丙基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、呋喃-2-基和硝基。
在一些实施例中，R1是H、卤素或C1-C6烷基芳基；并且R2是H、C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、杂芳基或硝基。
在一些实施例中，R1是H、氟、氯、溴、碘或2-甲基苯基，并且R2是H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、环丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基。
在一些实施例中，R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成C3-C7碳环基。
在一些实施例中，R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成C5碳环基。
在一些实施例中，R3选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-C6烷基和芳基；并且其中芳基任选地被C1-C6烷氧基取代。
在一些实施例中，R3选自下组，所述组由以下各项组成：H、C1-C6烷基和芳基；并且其中芳基任选地被甲氧基取代。
在一些实施例中，R3选自下组，所述组由以下各项组成：H、甲基、乙基、叔丁基、苯基和4-甲氧基苯基。
在一些实施例中，A和X各自是—CH2CH2—，各自任选地被C1-C3烷基取代。
在一些实施例中，A和X各自是—CH2CH2—，各自任选地被甲基取代。
在一些实施例中，A和X各自独立地是—CH2CH2—或—CH(CH3)CH2—。
在一些实施例中，J是任选地被独立地选自下组的1、2、3或4个取代基取代的—CH2CH2—，所述组由以下各项组成：C1-C3烷基、羟基、氧代和═NO—C1-C3烷基。
在一些实施例中，J是任选地被独立地选自下组的1、2、3或4个取代基取代的—CH2CH2—，所述组由以下各项组成：甲基、羟基、氧代和═NOCH3。
在一些实施例中，J是—CH2CH2—、—C(═NOCH3)CH2—、—C═OCH2—、—CH(CH3)CH2—、—C(CH3)2CH2—、或—CHOHCH2—。
在一些实施例中，Ar是各自任选地被独立地选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的芳基或杂芳基，所述组由以下各项组成：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂环基。
在一些实施例中，Ar是各自任选地被独立地选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的芳基或杂芳基，所述组由以下各项组成：甲氧基、甲磺酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、氟、氯和吡咯烷-1-基。
在一些实施例中，Ar是萘基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮。
本发明的一些实施例涉及具有式2c的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
R1是H、卤素或C1-C6烷基芳基；
R2是H、C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、杂芳基、或硝基；或
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成C3-C7碳环基；
R3是H、C1-C6烷基、芳基、或被C1-C6烷氧基取代的芳基；
A和X各自是—CH2CH2—，各自任选地被C1-C3烷基取代；
J是任选地被独立地选自下组的1、2、3或4个取代基取代的—CH2CH2—，所述组由以下各项组成：C1-C3烷基、羟基、氧代和═NO—C1-C3烷基；以及
Ar是各自任选地被独立地选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的芳基或杂芳基，所述组由以下各项组成：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂环基。
本发明的一些实施例涉及具有式2c的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
R1是H、氟、氯、溴、碘或2-甲基苯基；
R2是H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、环丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基；或
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成C5碳环基；
R3是H、甲基、乙基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基；
A和X各自独立地是—CH2CH2—或—CH(CH3)CH2—；
J是—CH2CH2—、—C(═NOMe)CH2—、—C═OCH2—、—CH(CH3)CH2—、—C(CH3)2CH2—、或—CHOHCH2—；以及
Ar是萘基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮。
本发明的一些实施例涉及具有式2e的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
R1是H、卤素或C1-C6烷基芳基；
R2是H、C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、杂芳基、或硝基；或
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成C3-C7碳环基；
R3是H、C1-C6烷基、芳基、或被C1-C6烷氧基取代的芳基；
A和X各自是—CH2CH2—，各自任选地被C1-C3烷基取代；
J是任选地被独立地选自下组的1、2、3或4个取代基取代的—CH2CH2—，所述组由以下各项组成：C1-C3烷基、羟基、氧代和═NO—C1-C3烷基；以及
Ar是各自任选地被独立地选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代的芳基或杂芳基，所述组由以下各项组成：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤素和杂环基。
本发明的一些实施例涉及具有式2e的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中：
R1是H、氟、氯、溴、碘或2-甲基苯基；
R2是H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、环丙基、三氟甲基、呋喃-2-基或硝基；或
R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成C5碳环基；
R3是H、甲基、乙基、叔丁基、苯基或4-甲氧基苯基；
A和X各自独立地是—CH2CH2—或—CH(CH3)CH2—；
J是—CH2CH2—、—C(═NOMe)CH2—、—C═OCH2—、—CH(CH3)CH2—、—C(CH3)2CH2—、或—CHOHCH2—；以及
Ar是萘基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮。
在一些实施例中，其中R1、R2和R3都是H；并且A和X都是—CH2CH2—；并且J是(CO)2；则Ar是除了被卤素取代的杂芳基之外的部分。
本发明的一些实施例包括选自表4中所示的以下组中的一个或多个化合物的每个组合。
另外，本发明的单个化合物和化学种类，例如表4中发现的那些化合物(包括其非对映异构体和对映异构体)，涵盖所有其药学上可接受的盐、溶剂化物，并且特别涵盖其水合物。
本发明的一些实施例涉及1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲。
本发明的一个方面涉及1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的新型、固体-剂量配制品，其提供以下的一个或多个：(a)与液体配制品相当的高的口服生物利用度；(b)关于结晶形式的物理稳定性；和(c)比液体配制品更好的化学稳定性。因此，本文披露的固体-剂量的配制品可用于治疗某些5-HT2A血清素受体相关的障碍，例如神经精神症状(包括但不限于幻觉)。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，幻视与神经退行性疾病相关联，例如路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合。
本发明的一些实施例涉及N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N'-(4-(2-甲基丙基氧基)苯基甲基)尿素或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物，其也称为匹莫范色林。本发明的一些实施例涉及普凡色林、依利色林、氟利色林、格来色林、凯坦色林、利坦色林、氯氮平，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。
另外，本发明的化合物(例如式(I)和相关的式)涵盖所有其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物，并且特别涵盖其水合物。
本发明还涵盖非对映异构体以及光学异构体，例如包括外消旋混合物的对映异构体的混合物，以及由于本发明某些化合物中的结构不对称性而出现的单个对映异构体和非对映异构体。通过应用本领域从业人员熟知的各种方法来完成单独异构体的分离或单独异构体的选择性合成。
路易体痴呆(LBD)的预防和/或治疗
除了本文披露的5-HT2A受体活性调节剂的上述有益用途之外，认为本文披露的化合物可用于治疗路易体痴呆(LBD)和用于减轻其症状。除了本文披露的5-HT2A受体活性调节剂的上述有益用途之外，认为本文披露的化合物可用于在经历神经精神症状(包括但不限于幻觉)的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)和用于减轻其症状。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。除了本文披露的5-HT2A受体活性调节剂的上述有益用途之外，认为本文披露的化合物可用于在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)和用于减轻其症状。
在一些实施例中，所述患者是年龄在50到85岁(含50岁和85岁)、被诊断为患有可能的路易体性痴呆(DLB)并且存在持续神经精神症状(包括但不限于幻觉)的成人受试者。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，可能的DLB的诊断是由痴呆以及以下中的至少一个的存在来定义：以下三个核心标准中的至少两个：幻视、认知波动和帕金森症；核心标准中的一个以及以下三个暗示性标准中的至少一个：REM睡眠行为障碍、严重的抗精神病药敏感性、和DaT SPECT成像扫描中的低多巴胺转运体摄取。
在一些实施例中，所述患者是年龄在50到85岁(含50岁和85岁)、被诊断为患有可能的路易体性痴呆(DLB)并且存在持续幻视的成人受试者。在一些实施例中，可能的DLB的诊断是由痴呆以及以下中的至少一个的存在来定义：以下三个核心标准中的至少两个：幻视、认知波动和帕金森症；核心标准中的一个以及以下三个暗示性标准中的至少一个：REM睡眠行为障碍、严重的抗精神病药敏感性、和DaT SPECT成像扫描中的低多巴胺转运体摄取。
在一些实施例中，存在持续幻觉将由在筛选时和在两周引入期结束时(在此期间，受试者可以接受非药理学短暂社会心理学疗法)，神经精神量表的幻觉部分(NPI项目B)具有四分或更高的评分来定义。此外，受试者在基线时的SAPS-H评分必须是三分或更高分。在随机化之前的两周安慰剂导入期结束时，受试者必须再次具有≥4的NPI项目B评分和≥3的SAPS-H评分。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，存在持续幻视将由在筛选时和在两周引入期结束时(在此期间，受试者可以接受非药理学短暂社会心理学疗法)，神经精神量表的幻觉部分(NPI项目B)具有四分或更高的评分来定义。如由患者和/或护理者所报告的，幻觉必须主要是本质上在视觉上的。此外，受试者在基线时的SAPS-H评分必须是三分或更高分。在随机化之前的两周安慰剂导入期结束时，受试者必须再次具有≥4的NPI项目B评分和≥3的SAPS-H评分。
在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改变。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体性痴呆(LBD)导致在治疗43天后，阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改善。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改变。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改善。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改变。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改变。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改善。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改善。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改变。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体性痴呆(LBD)导致在治疗43天后，阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改善。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改变。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改善。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改变。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改变。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改善。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改善。
在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改变所测量的，调查者对总体功能评估的改变。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改变所测量的，调查者对总体功能评估的改变。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改善所测量的，调查者对总体功能评估的改善。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改变所测量的，调查者对总体功能评估的改变。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改变所测量的，调查者对总体功能评估的改变。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改变所测量的，调查者对总体功能评估的改变。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改善所测量的，调查者对总体功能评估的改善。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改变所测量的，调查者对总体功能评估的改变。
在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的护理者负担的改变。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体性痴呆(LBD)导致在治疗22天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的护理者负担的改变。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的护理者负担的改善。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的护理者负担的改善。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的护理者负担的改变。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体性痴呆(LBD)导致在治疗22天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的护理者负担的改变。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的护理者负担的改善。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的护理者负担的改善。
在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分的改变所测量的主观睡眠质量的改变。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分的改变所测量的主观睡眠质量的改变。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分的改善所测量的主观睡眠质量的改善。在一些实施例中，在经历幻觉的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分的改善所测量的主观睡眠质量的改善。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分的改变所测量的主观睡眠质量的改变。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分的改变所测量的主观睡眠质量的改变。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗43天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分的改善所测量的主观睡眠质量的改善。在一些实施例中，在经历幻视的受试者中治疗路易体痴呆(LBD)导致在治疗22天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分的改善所测量的主观睡眠质量的改善。
除了本文披露的5-HT2A受体活性调节剂的上述有益用途之外，认为本文披露的化合物可用于治疗幻觉、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合并减轻其症状。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptivehallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
本发明的一个方面涵盖用于通过将受体与根据本文描述的任何实施例的化合物或包含根据本文描述的任何实施例的化合物的药物组合物接触，来调节5-HT2A血清素受体的活性的方法。
本发明的一个方面涵盖用于在受试者中预防和/或治疗路易体痴呆(LBD)的方法，所述方法包括向对其有需要的所述受试者给予治疗有效量的根据本文描述的任何实施例的化合物或包含根据本文描述的任何实施例的化合物的药物组合物。在一些实施例中，所述受试者还可患有另外的神经学病症，例如但不限于：路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合。
本发明的一个方面涵盖用于制备组合物的方法，所述方法包括混合根据本文描述的任何实施例的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的一个方面是化合物的用于生产药物的用途，所述药物用于在预防和/或治疗与5-HT2A血清素受体相关的障碍中使用。
本发明的一个实施例是化合物的用于生产药物的用途，所述药物用于在预防和/或治疗与5-HT2A血清素受体相关的障碍中使用，其中所述障碍是路易体痴呆(LBD)。
本发明的一个方面是根据本文描述的任何实施例的化合物，其用于在通过疗法治疗人或动物体的方法中使用。
本发明的一个方面是根据本文描述的任何实施例的化合物，其用于在人或动物体中在通过疗法预防和/或治疗5-HT2A血清素受体相关的障碍的方法(如本文描述的)中使用。
本发明的一个方面是根据本文描述的任何实施例的化合物，其用于在人或动物体中在通过疗法预防和/或治疗路易体痴呆(LBD)的方法(如本文描述的)中使用。
本发明的一个方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含：(a)1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲；和(b)选自PVP和coPVP的赋形剂。
本发明的一个方面涉及用于在受试者中治疗5-HT2A血清素受体相关的障碍的试剂盒，所述试剂盒包含容器和本发明的药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于在受试者中治疗5-HT2A血清素受体相关的障碍的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本发明的药物组合物。
在一些实施例中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物是人。
在一些实施例中，所述药物组合物是口服、经鼻腔、舌下、颊、透皮、阴道或直肠给予。
在一些实施例中，所述药物组合物是口服给予。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物在制造用于治疗5-HT2A血清素受体相关障碍的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物在制造用于治疗神经精神症状(包括但不限于幻觉)的药物中的用途。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptivehallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物在制造用于治疗路易体痴呆(LBD)的药物中的用途。
本发明的一个方面针对用于在受试者中治疗5-HT2A血清素受体相关的障碍的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本发明的组合物。
本发明的一个方面涉及本发明的组合物在制造用于治疗5-HT2A血清素受体相关的障碍的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的组合物在制造用于治疗神经精神症状(包括但不限于幻觉)的药物中的用途。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptivehallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
本发明的一个方面涉及本发明的组合物在制造用于治疗路易体痴呆(LBD)的药物中的用途。
预防和/或治疗与路易体痴呆相关联的幻觉
路易体性痴呆(DLB)是进行性神经认知疾病，其病理特征是存在α突触核蛋白和其他聚集在脑中并破坏认知功能的蛋白质构成的弥散簇。DLB被认为是老年群体退行性痴呆的第二大流行原因，占老年痴呆表现的多达15％-25％，占所有尸检证实的老年痴呆的15％-20％。50％至80％之间的患有帕金森病的受试者在其疾病历程期间可能会经历痴呆。尽管很少发表关于DLB确切患病率的研究，但路易体痴呆协会(Lewy Body DementiaAssociation)估计，仅在美国就有110万个体受到DLB的影响。除了本文披露的5-HT2A受体活性调节剂的上述有益用途之外，认为本文披露的化合物可用于治疗与神经退行性疾病相关联的神经精神症状(包括但不限于幻觉)并减轻其症状，所述神经退行性疾病例如路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
本发明的代表性方法
本发明的一个方面涵盖用于在个体中预防和/或治疗与路易体痴呆相关联的神经精神症状(包括但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向对其有需要的所述个体给予治疗有效量的根据本文描述的任何实施例的化合物或包含根据本文描述的任何实施例的化合物的药物组合物。在一些实施例中，所述个体还可患有另外的神经学病症，例如但不限于：路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
本发明的一个方面涵盖用于在个体中预防和/或治疗与路易体痴呆相关联的幻视的方法，所述方法包括向对其有需要的所述个体给予治疗有效量的根据本文描述的任何实施例的化合物或包含根据本文描述的任何实施例的化合物的药物组合物。在一些实施例中，所述个体还可患有另外的神经学病症，例如但不限于：路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合。
本发明的一个方面涵盖用于制备组合物的方法，所述方法包括混合根据本文描述的任何实施例的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的一个方面是化合物的用于生产药物的用途，所述药物用于在预防和/或治疗与神经退行性疾病(例如路易体痴呆)相关联的神经精神症状(包括但不限于幻觉)中使用。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
本发明的一个实施例是化合物的用于生产药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗与神经退行性疾病(例如路易体痴呆)相关联的幻视。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
本发明的一个方面是根据本文描述的任何实施例的化合物，其用于在通过疗法治疗人或动物体的方法中使用。
本发明的一个方面是根据本文描述的任何实施例的化合物，其用于在人或动物体中在通过疗法预防和/或治疗与神经退行性疾病(例如路易体痴呆)相关联的幻视的方法(如本文描述的)中使用。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptivehallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
本发明的一个方面是根据本文描述的任何实施例的化合物，其用于在人或动物体中在通过疗法预防和/或治疗与神经退行性疾病(例如路易体痴呆)相关联的幻视的方法(如本文描述的)中使用。
本发明的一个方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含：(a)1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲；和(b)选自以下项的赋形剂：PVP和coPVP，以及所述药物组合物在治疗和预防与神经退行性疾病(例如路易体痴呆)相关联的神经精神症状(包括但不限于幻觉)中的用途。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
本发明的一个方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含：(a)1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲；和(b)选自以下项的赋形剂：PVP和coPVP，以及所述药物组合物在治疗和预防与神经退行性疾病(例如路易体痴呆)相关联的幻视中的用途。
本发明的一个方面涉及用于在个体中预防和/或治疗与神经退行性疾病(例如路易体痴呆)相关联的神经精神症状(包括但不限于幻觉)的试剂盒，所述试剂盒包含容器和本发明的药物组合物，所述本发明的药物组合物包含根据本文描述的任何实施例的化合物。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
本发明的一个方面涉及用于在个体中预防和/或治疗与神经退行性疾病(例如路易体痴呆)相关联的幻视的试剂盒，所述试剂盒包含容器和本发明的药物组合物，所述本发明的药物组合物包含根据本文描述的任何实施例的化合物。
本发明的一个方面涵盖用于在个体中预防和/或治疗与神经退行性疾病(例如路易体痴呆)相关联的神经精神症状(包括但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向对其有需要的所述个体给予治疗有效量的根据本文描述的任何实施例的化合物或药物组合物。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
本发明的一个方面涵盖用于在个体中预防和/或治疗与神经退行性疾病(例如路易体痴呆)相关联的幻视的方法，所述方法包括向对其有需要的所述个体给予治疗有效量的根据本文描述的任何实施例的化合物或药物组合物。
一些实施例针对用于在对其有需要的受试者中预防和/或治疗与神经退行性疾病(例如路易体痴呆)相关联的神经精神症状(包括但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。在一些实施例中，给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂导致与神经退行性疾病(例如路易体痴呆)相关联的幻觉的治疗和/或预防。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
一些实施例针对用于在对其有需要的受试者中预防和/或治疗与神经退行性疾病(例如路易体痴呆)相关联的幻视的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。在一些实施例中，给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂导致与神经退行性疾病(例如路易体痴呆)相关联的幻视的治疗和/或预防。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗神经精神症状(包括但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗幻视的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。
在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂选自奈坦色林，匹莫范色林，普凡色林，依利色林，氟利色林，格来色林，凯坦色林，利坦色林，氯氮平，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂是奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物选自下组，所述组由以下各项组成：1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的形式I、1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的形式II及其组合。在一些实施例中，奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是从10mg至约160mg。在一些实施例中，奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、或约160mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、或约160mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约10mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约20mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约40mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约80mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约160mg。在一些实施例中，治疗有效量的5-HT2A反向激动剂是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂是在被配置成用于即释、缓释、延迟释放、或其任何组合的药物组合物中。在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂是在药物组合物中，并且其中所述药物组合物被配制用于口服给予。在一些实施例中，治疗有效量的5-HT2A反向激动剂是每天给予约一次到约四次、每天在早晨给予一次、每天在受试者睡前约1小时给予一次、或每天给予两次。
在一些实施例中，所述受试者是人。在一些实施例中，所述人是被诊断为患有选自以下项的病症的成人：路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合。在一些实施例中，所述人被诊断为同时患有神经精神症状(包括但不限于幻觉)，以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，所述人被诊断为同时患有幻视，以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。在一些实施例中，所述人具有可能的路易体性痴呆的诊断。在一些实施例中，可能的DLB的诊断是由痴呆和以下中的至少一个的存在来定义：选自幻视、认知波动和帕金森症、及其任何组合的至少两个核心标准；和选自幻视、认知波动和帕金森症、及其任何组合的一个核心标准；和选自REM睡眠行为障碍、严重的抗精神病药敏感性、DaT SPECT成像扫描中的低多巴胺转运体摄取的至少一个暗示性标准；及其任何组合。在一些实施例中，所述人具有路易体性痴呆的诊断。在一些实施例中，所述人具有大于或等于约18的简易精神状态检查分数。在一些实施例中，所述人是被诊断为患有与路易体性痴呆相关联的幻视的成人。在一些实施例中，所述人是50-85岁且含50岁和85岁的成人。在一些实施例中，所述人经历过持续幻视。在一些实施例中，存在持续幻觉是由在筛选时神经精神量表的幻觉部分(NPI项目B)为四分或更高的评分来定义。在一些实施例中，所述人在一周中至少五天经历过幻视。
在一些实施例中，给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂导致神经精神症状(包括但不限于幻觉)的治疗和/或预防。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptivehallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，治疗或预防导致幻觉的频率、严重性、或其组合的降低。在一些实施例中，给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂导致幻视的治疗和/或预防。在一些实施例中，治疗或预防导致幻视的频率、严重性、或其组合的降低。在一些实施例中，在给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂之前，受试者具有三分或更高的SAPS-H评分。在一些实施例中，治疗导致在治疗22天后，阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗43天后，阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗22天后，阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗43天后，阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗22天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改变所测量的，调查者对总体功能评估的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗43天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改变所测量的，调查者对总体功能评估的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗22天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的护理者负担的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗43天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的护理者负担的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗22天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分的改变所测量的主观睡眠质量的改善。在一些实施例中，治疗导致在治疗43天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分的改变所测量的主观睡眠质量的改善。在一些实施例中，治疗或预防导致受试者的简易精神状态检查评分、认知、注意力、基于临床医师面谈的变化印象加护理者信息输入(CIBIC+)等级、神经精神量表(NPI)、北-东幻视面谈(NEVHI)、认知药物研究(CDR)计算机化评估系统、阳性症状评估量表(SAPS)、评估阳性症状的帕金森病适应性量表(SAPS-PD)、阳性和阴性症状量表(PANSS)、临床总体印象(CGI)量表或其任何组合的改善。在一些实施例中，治疗或预防导致认知、注意力或其组合的波动。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗与路易体痴呆相关联的神经精神症状(包括但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日剂量为约40mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述每日剂量为约40mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有神经精神症状(包括但不限于幻觉)，以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗与路易体痴呆相关联的幻视的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日剂量为约40mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述每日剂量为约40mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有幻视，以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗神经精神症状(包括但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日口服剂量为约40mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述每日剂量为约40mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有神经精神症状(包括但不限于幻觉)以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗幻视的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日口服剂量为约40mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述每日剂量为约40mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有幻视以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗神经精神症状(包括但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日口服剂量为约80mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述每日剂量为约80mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有神经精神症状(包括但不限于幻觉)以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗幻视的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日口服剂量为约80mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述每日剂量为约80mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有幻视以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗神经精神症状(包括但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日口服剂量为约160mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述每日剂量为约160mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有神经精神症状(包括但不限于幻觉)以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗幻视的方法，所述方法包括向所述受试者给予每日口服剂量为约160mg的奈坦色林。在一些实施例中，所述每日剂量为约160mg的奈坦色林是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，所述受试者被诊断为同时患有幻视以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗神经精神症状(包括但不限于幻觉)的方法，所述方法包括向所述受试者给予约40mg剂量的奈坦色林持续第一时间段，随后向所述受试者给予约80mg剂量的奈坦色林持续第二时间段。在一些实施例中，所述受试者是被诊断为患有选自以下项的病症的成人：路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗幻视的方法，所述方法包括向所述受试者给予约40mg剂量的奈坦色林持续第一时间段，随后向所述受试者给予约80mg剂量的奈坦色林持续第二时间段。在一些实施例中，所述受试者是被诊断为患有选自以下项的病症的成人：路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合。
一些实施例针对用于在有需要的受试者中预防和/或治疗路易体性痴呆的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂选自奈坦色林，匹莫范色林，普凡色林，依利色林，氟利色林，格来色林，凯坦色林，利坦色林，氯氮平，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂是奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物选自下组，所述组由以下各项组成：1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的形式I、1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的形式II及其组合。在一些实施例中，奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是从10mg至约160mg。在一些实施例中，奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、或约160mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、或约160mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约10mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约20mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约40mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约80mg。在一些实施例中，奈坦色林的治疗有效量是约160mg。在一些实施例中，治疗有效量的5-HT2A反向激动剂是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次或每天给予四次。在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂是在被配置成用于即释、缓释、延迟释放、或其任何组合的药物组合物中。在一些实施例中，5-HT2A反向激动剂是在药物组合物中，并且其中所述药物组合物被配制用于口服给予。在一些实施例中，给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。在一些实施例中，所述剂量是每天给予约一次到约四次、每天在早晨给予一次、每天在受试者睡前约1小时给予一次、或每天给予两次。
在一些实施例中，所述受试者是人。在一些实施例中，所述人是被诊断为患有选自以下项的病症的成人：路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合。在一些实施例中，所述人被诊断为同时患有神经精神症状(包括但不限于幻觉)，以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，所述人被诊断为同时患有幻视，以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。在一些实施例中，所述人具有可能的路易体性痴呆的诊断。在一些实施例中，可能的路易体性痴呆的诊断是由痴呆和以下中的至少一个的存在来定义：选自幻视、认知波动和帕金森症、及其任何组合的至少两个核心标准；和选自幻视、认知波动和帕金森症、及其任何组合的一个核心标准；和选自REM睡眠行为障碍、严重的抗精神病药敏感性、DaT SPECT成像扫描中的低多巴胺转运体摄取的至少一个暗示性标准；及其任何组合。在一些实施例中，所述人具有路易体性痴呆的诊断。在一些实施例中，所述人具有大于或等于约18的简易精神状态检查分数。在一些实施例中，所述人是被诊断为患有与路易体性痴呆相关联的神经精神症状(包括但不限于幻觉)的成人。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，所述人是50-85岁且含50岁和85岁的成人。在一些实施例中，所述人经历过持续幻觉。在一些实施例中，所述人是被诊断为患有与路易体性痴呆相关联的幻视的成人。在一些实施例中，所述人是50-85岁且含50岁和85岁的成人。在一些实施例中，所述人经历过持续幻视。在一些实施例中，存在持续幻觉是由在筛选时神经精神量表的幻觉部分(NPI项目B)为四分或更高的评分来定义。在一些实施例中，所述人在一周中至少五天经历过幻视。
在一些实施例中，所述受试者同时接受治疗有效量的至少一种另外的治疗剂，所述至少一种另外的治疗剂选自下组，所述组由以下各项组成：褪黑激素、喹硫平、氯硝西泮、左旋多巴、卡比多巴、抗帕金森病药、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、及其组合。在一些实施例中，抗帕金森病药选自MAO-B抑制剂、COMT抑制剂、多巴胺激动剂或其任何组合。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂选自下组，所述组由以下各项组成：多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏，及其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是利凡斯的明或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂选自下组，所述组由以下各项组成：美金刚，金刚烷胺，氯胺酮，及其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂是美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂是金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。
在一些实施例中，在经历神经精神症状(包括但不限于幻觉)的受试者中，给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂导致路易体痴呆或其症状的治疗和/或预防。在一些实施例中，所述幻觉选自幻视、幻听、幻嗅、幻味、幻触、本体感受幻觉、平衡感受幻觉、痛觉幻觉、热觉幻觉、时间感幻觉(chronoceptive hallucinations)及其任何组合。在一些实施例中，幻觉是幻视。在一些实施例中，治疗或预防导致受试者的简易精神状态检查评分、认知、注意力、基于临床医师面谈的变化印象加护理者信息输入(CIBIC+)等级、神经精神量表(NPI)、北-东幻视面谈(NEVHI)、认知药物研究(CDR)计算机化评估系统、阳性症状评估量表(SAPS)、评估阳性症状的帕金森病适应性量表(SAPS-PD)、阳性和阴性症状量表(PANSS)、临床总体印象(CGI)量表或其任何组合的改善。在一些实施例中，治疗或预防导致认知、注意力或其组合的波动。
在一些实施例中，在经历幻视的受试者中，给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂导致路易体痴呆或其症状的治疗和/或预防。在一些实施例中，治疗或预防导致受试者的简易精神状态检查评分、认知、注意力、基于临床医师面谈的变化印象加护理者信息输入(CIBIC+)等级、神经精神量表(NPI)、北-东幻视面谈(NEVHI)、认知药物研究(CDR)计算机化评估系统、阳性症状评估量表(SAPS)、评估阳性症状的帕金森病适应性量表(SAPS-PD)、阳性和阴性症状量表(PANSS)、临床总体印象(CGI)量表或其任何组合的改善。在一些实施例中，治疗或预防导致认知、注意力或其组合的波动。
在一些实施例中，所述受试者同时接受治疗有效量的至少一种另外的治疗剂，所述至少一种另外的治疗剂选自下组，所述组由以下各项组成：褪黑激素、喹硫平、氯氮平、利培酮、氯硝西泮、左旋多巴、卡比多巴、抗帕金森病药、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、非典型抗精神病药剂、多巴胺能剂、苯并二氮杂卓、抗抑郁剂、及其组合。在一些实施例中，褪黑激素的治疗有效量是约1mg至约5mg。在一些实施例中，喹硫平的治疗有效量是约12.5mg至约100mg。在一些实施例中，喹硫平的治疗有效量是小于约25mg。在一些实施例中，氯硝西泮的治疗有效量是约0.0625mg至约5mg。在一些实施例中，抗帕金森病药选自MAO-B抑制剂、COMT抑制剂、多巴胺激动剂或其任何组合。在一些实施例中，左旋多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是从约0.001mg至约10,000mg、或约0.001mg至约8,000mg。在一些实施例中，左旋多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是约285mg、约300mg、约400mg、约435mg、约500mg、约585mg、约600mg、约700mg、约735mg、约750mg、约800mg、约980mg、约1,000mg、约1,225mg、约1,250mg、约1,470mg、约1,500mg、约1,715mg、约1,750mg、约1,960mg、约2,000mg、约2,205mg、约2,250mg、约2,450mg、约2,500mg、约2,750mg、约3,000mg、约3,250mg、约3,500mg、约3,750mg、约4,000mg、约4,250mg、约5,000mg、约5,250mg、约5,500mg、约5,750mg、约6,000mg、约6,250mg、约6,500mg、约6,750mg、约7,000mg、约7,250mg、约7,500mg、约7,750mg、或约8,000mg。在一些实施例中，治疗有效量的卡比多巴或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物被配置成用于即释、缓释、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，卡比多巴的治疗有效量是从约0.001mg至约1,000mg、或从约0.001mg至约700mg。在一些实施例中，卡比多巴的治疗有效量是约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约71.25mg、约80mg、约108.75mg、约146.25mg、183.75mg、约245mg、约245mg、约306.25mg、约367.5mg、约428.75mg、约490mg、约551.25mg、或约612.5mg。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂选自下组，所述组由以下各项组成：多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏，及其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，治疗有效量的多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物被配置成用于即释、缓释、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是从约0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约30mg。在一些实施例中，多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是约5mg、10mg、或23mg。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是利凡斯的明或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，利凡斯的明或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是从约0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约15mg。在一些实施例中，利凡斯的明或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是约1.5mg、约3mg、约4.5mg、约6mg、约9mg、约9.5mg、约12mg、或约13.3mg。在一些实施例中，治疗有效量的利凡斯的明或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物被配置成用于即释、缓释、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，治疗有效量的加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物被配置成用于即释、缓释、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是从约0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约30mg。在一些实施例中，加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、或约24mg。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂选自下组，所述组由以下各项组成：美金刚，金刚烷胺，氯胺酮，及其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂是美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物被配置成用于即释、缓释、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是从约0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约30mg。在一些实施例中，美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是约5mg、约7mg、约10mg、约14mg、约20mg、约21mg、或约28mg。在一些实施例中，治疗有效量的美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物被配置成用于缓释、用于延迟释放或其组合。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂是金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，治疗有效量的金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物被配置成用于即释、缓释、延迟释放、或其任何组合。在一些实施例中，金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是从约0.001mg至约1,000mg、或约0.001mg至约500mg。在一些实施例中，金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是从约100mg至约400mg。在一些实施例中，金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是约100mg、约200mg、约300mg或约400mg。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂是3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉。在一些实施例中，以治疗有效量给予3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉。在一些实施例中，治疗有效量的3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物被配置成用于缓释，并且可用于治疗神经退行性疾病的另外的治疗剂被配置成用于即释、持续释放、缓释、或其任何组合。在一些实施例中，3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是从约0.001mg至约1,000mg、约0.001mg至约200mg、约0.001mg至约175mg、或0.001mg至约70mg。在一些实施例中，3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的治疗有效量是约15mg、约35mg、或约70mg。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂是单克隆抗体。在一些实施例中，第二治疗剂是人单克隆抗体。在一些实施例中，第二治疗剂是人源化单克隆抗体。在一些实施例中，所述单克隆抗体靶向β-淀粉样蛋白。在一些实施例中，所述β-淀粉样蛋白可以包括聚集的β-淀粉样蛋白，例如但不限于可溶性低聚物、沉积到淀粉样斑块中的不溶性原纤维、或其组合。在一些实施例中，所述单克隆抗体是阿杜卡尼单抗(Aducanumab)(BIIB037)、甘替鲁单抗(Gantenerumab)、巴匹珠单抗(Bapineuzumab)、克雷内治单抗(Crenezumab)、拍珠单抗(Ponezumab)、苏兰珠单抗(Solanezumab)、SAR228810、MEDI1814、BAN2401、或其任何组合。在一些实施例中，所述单克隆抗体靶向α-突触核蛋白。在一些实施例中，靶向α-突触核蛋白的单克隆抗体是RG-7935、Posiphen、Affitope PD03A、Affitope PD01A、或其任何组合。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂是BACE酶抑制剂。在一些实施例中，所述BACE酶抑制剂是CTS-21166、MK-8931、AZD3293、LY3314814、BI 1181181、LY2886721、E2609、RG7129、JNJ-5486911、TAK-070、或其任何组合。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂是RAGE抑制剂。在一些实施例中，所述RAGE抑制剂是TTP488(Azeliragon)、TTP4000、FPS-ZM1、或其任何组合。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂是靶向τ的抗体。在一些实施例中，靶向τ的抗体是AADVAC-1、AADVAC-2、ACI-35、BMS-986168、RG7345、TRx-237-015(LMTX)、AV-1451、AV-680、Posiphen、或其任何组合。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂是α7烟碱乙酰胆碱受体调节剂。在一些实施例中，α7烟碱乙酰胆碱受体调节剂是Encenicline(EVP-6124)、ABT-126、ABT 418、RG3487、伐尼克兰、A-867744、TC-5219、AVL3288、BMS933043、DSP-3748、或其任何组合。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂可以包括一个或多个用于阿尔茨海默病的治疗，例如NamzaricTM、(盐酸多奈哌齐)、(盐酸美金刚)、或氢溴酸加兰他敏。在一些实施例中，描述的组合物和配制品可以与一种或多种用于帕金森病的治疗组合给予，所述治疗例如ABT-126(雅培实验室(AbbottLaboratories))、pozanicline(雅培实验室)、MABT-5102A(AC Immune)、Affitope AD-01(AFFiRiS股份有限公司(AFFiRiS GmbH))、Affitope AD-02(AFFiRiS股份有限公司)、davunetide(Allon治疗公司(Allon Therapeutics Inc))、尼伐地平衍生物(阿切尔制药(Archer Pharmaceuticals))、Anapsos(ASAC药业国际公司(ASAC PharmaceuticalInternational AIE))、ASP-2535(Astellas制药公司(Astellas Pharma Inc))、ASP-2905(Astellas制药公司)、l lC-AZD-2184(阿斯利康公司(AstraZeneca pic))、l lC-AZD-2995(阿斯利康公司)、18F-AZD-4694(阿斯利康公司)、AV-965(Avera制药公司(AveraPharmaceuticals Inc))、AVN-101(Avineuro制药公司(Avineuro PharmaceuticalsInc))、免疫球蛋白静脉注射(百特国际有限公司(Baxter International Inc))、EVP-6124(拜耳公司(Bayer AG))、尼莫地平(拜耳公司)、BMS-708163(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co))、CERE-110(Ceregene公司(Ceregene Inc))、CLL-502(CLL药业(CLLPharma))、CAD-106(Cytos生物技术股份公司(Cytos Biotechnology AG))、米莫派唑(mimopezil)((德彪集团(Debiopharm SA))、DCB-AD1(生物技术发展中心(DevelopmentCentre for Biotechnology))、EGb-761(威玛舒培博士公司(Dr Willmar Schwabe GmbH&Co))、E-2012(卫材有限公司(Eisai Co Ltd))、ACC-001(Elan公司(Elan Corp pic))、bapineuzumab(Elan公司(Elan Corp pic))、ELND-006(Elan制药公司(ElanPharmaceuticals Inc))、阿托西汀(礼来公司(Eli Lilly&Co))、LY-2811376(礼来公司)、LY-451395(礼来公司)、m266(礼来公司)、semagacestat(礼来公司)、solanezumab(礼来公司)、AZD-103(Ellipsis神经治疗公司(Ellipsis Neurotherapeutics Inc))、FGLL(ENKAM制药(ENKAM Pharmaceuticals A/S))、EHT-0202(ExonHit治疗公司(ExonHitTherapeutics SA))、塞来昔布(塞尔公司(GD Searle&Co))、GSK-933776A(葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline pic))、罗格列酮XR(葛兰素史克公司)、SB-742457(葛兰素史克公司)、R-1578(霍夫曼罗氏公司(Hoffmann-La Roche AG))、HF-0220(Hunter-Fleming有限公司(Hunter-Fleming Ltd))、奥拉西坦(ISF公司(ISF Societa Per Azioni))、KD-501(光东制药公司(Kwang Dong Pharmaceutical Co Ltd))、NGX-267(以色列生命科学研究(LifeScience Research Israel))、石杉碱甲(huperzine A)(梅奥基金会(Mayo Foundation))、Dimebon(Medivation公司(Medivation Inc))、MEM-1414(记忆制药公司(MemoryPharmaceuticals Corp))、MEM-3454(记忆制药公司)、MEM-63908(记忆制药公司)、MK-0249(默克公司(Merck&Co Inc))、MK-0752(默克公司)、simvastatin(默克公司)、V-950(默克公司)、美金刚(梅尔茨公司(Merz&Co GmbH))、neramexane(梅尔茨公司)、Epadel(持田制药有限公司(Mochida Pharmaceutical Co Ltd))、123I-MNI-330(分子神经影像公司(Molecular Neuroimaging Lie))、gantenerumab(莫弗西斯公司(MorphoSys AG))、NIC5-15(西奈山伊坎医学院(Mount Sinai School of Medicine))、石杉碱甲(Neuro-Hitech公司(Neuro-Hitech Inc))、OXIGON(纽约大学)、NP-12(Noscira公司(Noscira SA))、NP-61(Noscira公司)、利凡斯的明(诺华公司(Novartis AG))、ECT-AD(NsGene公司(NsGene A/S))、arundic acid(小野制药股份有限公司(Ono Pharmaceutical Co Ltd))、PF-3084014(辉瑞公司(Pfizer Inc))、PF-3654746(辉瑞公司)、RQ-00000009(辉瑞公司)、PYM-50028(植物药公司(Phytopharm pic))、Gero-46(PN Gerolymatos公司(PN Gerolymatos SA))、PBT-2(普拉纳生物技术有限公司(Prana Biotechnology Ltd))、PRX-03140(Predix制药公司(Predix Pharmaceuticals Inc))、Exebryl-l(普罗透斯科技有限公司(ProteoTechInc))、PF-4360365(里纳特神经科学生物技术公司(Rinat Neuroscience Corp))、HuCAL抗-β淀粉样蛋白单克隆抗体(罗氏公司(Roche AG))、EVT-302(罗氏控股公司(RocheHolding AG))、尼伐地平(罗斯坎普学院(Roskamp Institute))、加兰他敏(Sanochemia制药公司(Sanochemia Pharmazeutika AG))、SAR-110894(赛诺菲公司(sanofi-aventis))、INM-176(Scigenic&Scigen Harvest公司(Scigenic&Scigen Harvest))、米莫派唑(中国科学院上海药物研究所(Shanghai Institute of Materia Medica of the ChineseAcademy of Sciences))、NEBO-178(Stegram制药(Stegram Pharmaceuticals))、SUVN-502(Suven生命科学(Suven Life Sciences))、TAK-065(武田制药(TakedaPharmaceutical))、异丙克兰(ispronicline)(Targacept公司(Targacept Inc))、雷沙吉兰(梯瓦制药(Teva Pharmaceutical Industries))、T-817MA(富山化学(ToyamaChemical))、PF-4494700(TransTec制药有限公司(TransTech Pharma Inc))、CX-717(加利福尼亚大学(University of California))、18F-FDDNP(加州大学洛杉矶分校(Universityof California Los Angeles))、GTS-21(佛罗里达大学(University of Florida))、18F-AV-133(密歇根大学(University of Michigan))、18F-AV-45(密歇根大学)、四硫钼酸盐(密歇根大学)、1231-IMPY(宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania))、18F-AV-1/ZK(宾夕法尼亚大学)、11C-6-Me-BTA-1(匹兹堡大学(University of Pittsburgh))、18F-6-OH-BTA-1(匹兹堡大学)、MCD-386(托莱多大学(University of Toledo))、醋酸亮丙瑞林植入剂(leuprolide acetate implant)(Voyager药业有限公司(Voyager PharmaceuticalCorp))、阿来西宁(aleplasinin)(惠氏公司(Wyeth))、begacestat(惠氏公司)、GSI-136(惠氏公司)、NSA-789(惠氏公司)、SAM-531(惠氏公司)、CTS-21166(Zapaq公司(Zapaq))、和ZSET-1446(Zenyaku Kogyo公司(Zenyaku Kogyo))。
在一些实施例中、所述至少一种另外的治疗剂可以包括一个或多个用于治疗运动神经元紊乱的药剂，例如AEOL-10150(埃俄罗斯制药有限公司(Aeolus PharmaceuticalsInc))、利鲁唑(安万特制药公司(Aventis Pharma AG))、ALS-08(阿维森纳集团有限公司(Avicena Group Inc))、肌酸(阿维森纳集团有限公司(Avicena Group Inc))、arimoclomol(Biorex研究开发公司(Biorex Research and Development Co))、甲钴胺(卫材有限公司(Eisai Co Ltd))、他仑帕奈(talampanel)(礼来公司(Eli Lilly&Co))、R-7010(霍夫曼罗氏有限公司(F Hoffmann-La Roche Ltd))、依达拉奉(三菱东京制药公司(Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc))、阿诺酸(arundic acid)(小野制药股份有限公司(Ono Pharmaceutical Co Ltd))、PYM-50018(植物药公司(Phytopharm pic))、RPI-MN(ReceptoPharm公司(ReceptoPharm Inc))、SB-509(Sangamo生物科学公司(SangamoBiosciences Inc))、奥利索西(Trophos公司(Trophos SA))、苯基丁酸钠(Ucyclyd制药公司(Ucyclyd Pharma Inc))、和R-普拉克索(弗吉尼亚大学(University of Virginia))。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂可以是已知修饰胆碱能传递的药剂，例如M1毒蕈碱受体激动剂或变构调节剂，M2毒蕈碱拮抗剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂，烟碱受体激动剂或变构调节剂，5-HT4受体部分激动剂或5HT1A受体拮抗剂和NMDA受体拮抗剂或调节剂，谷氨酸盐拮抗剂，GABA能拮抗剂，H3拮抗剂，推定代谢/线粒体调节剂，或疾病修饰剂例如β或γ-分泌酶抑制剂、τ-靶向疗法、β-淀粉样蛋白聚集抑制剂和β-淀粉样蛋白免疫疗法，抗抑郁剂例如三环药、MAOI(单胺氧化酶抑制剂)、SSRI(选择性血清素再摄取抑制剂)、SNRI(血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)或NaSSA(去甲肾上腺素能的和特异的血清素能抗抑郁剂)。特异的抗抑郁剂化合物的实例包括阿米替林、氯米帕明、西酞普兰、度硫平、多塞平、氟西汀、丙咪嗪、洛非帕明、米氮平、吗氯贝胺、去甲替林、帕罗西汀、苯乙肼、瑞波西汀、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮或文拉法辛。在一些实施例中，另外的治疗剂可以包括抗精神病药物，例如奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑或帕利哌酮。
药物组合物
本发明的另外的方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种如本文所描述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。一些实施例涉及药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的一个方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲；和PVP、甲基纤维素、或其混合物。本发明的一个方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是从约0.0001至约1,000mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是从约10至约160mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约10mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约20mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约40mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约80mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约160mg。
本发明的一些实施例包括产生药物组合物的方法，所述方法包括混合至少一种根据本文披露的任何化合物实施例的化合物和药学上可接受的载体。
配制品可以通过任何合适的方法制备，典型地通过将一种或多种活性化合物与液体或细碎的固体载体或两者以所需的比例均匀混合，然后如果需要，将所得的混合物形成为所希望的形状。
本发明的一个方面涉及用于制备本发明的药物组合物的方法，本发明的药物组合物包含：(a)1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲；和(b)选自PVP和coPVP的赋形剂；所述方法包括将1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲和赋形剂在共混器中共混。
本发明的一个方面涉及剂型，所述剂型包括治疗有效量的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲；和PVP、甲基纤维素、或其混合物。本发明的一个方面涉及剂型，所述剂型包括治疗有效量的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是从约0.0001至约1,000mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是从约10至约160mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约10mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约20mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约40mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约80mg。在一些实施例中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的治疗有效量是约160mg。
在一些实施例中，本文描述的药物组合物可以包含至少一种另外的治疗剂。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂选自下组，所述组由以下各项组成：褪黑激素、喹硫平、氯氮平、利培酮、氯硝西泮、左旋多巴、卡比多巴、抗帕金森病药、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、非典型抗精神病药剂、多巴胺能剂、苯并二氮杂卓、抗抑郁剂、及其组合。在一些实施例中，抗帕金森病药选自MAO-B抑制剂、COMT抑制剂、多巴胺激动剂或其任何组合。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂选自下组，所述组由以下各项组成：多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏，及其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂选自下组，所述组由以下各项组成：美金刚，金刚烷胺，氯胺酮，及其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂是3-苯基磺酰基-8-哌嗪基-1基-喹啉。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂是单克隆抗体。在一些实施例中，第二治疗剂是人单克隆抗体。在一些实施例中，第二治疗剂是人源化单克隆抗体。在一些实施例中，所述单克隆抗体靶向β-淀粉样蛋白。在一些实施例中，所述β-淀粉样蛋白可以包括聚集的β-淀粉样蛋白，例如但不限于可溶性低聚物、沉积到淀粉样斑块中的不溶性原纤维、或其组合。在一些实施例中，所述单克隆抗体是阿杜卡尼单抗(Aducanumab)(BIIB037)、甘替鲁单抗(Gantenerumab)、巴匹珠单抗(Bapineuzumab)、克雷内治单抗(Crenezumab)、拍珠单抗(Ponezumab)、苏兰珠单抗(Solanezumab)、SAR228810、MEDI1814、BAN2401、或其任何组合。在一些实施例中，所述单克隆抗体靶向α-突触核蛋白。在一些实施例中，靶向α-突触核蛋白的单克隆抗体是RG-7935、Posiphen、Affitope PD03A、Affitope PD01A、或其任何组合。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂是BACE酶抑制剂。在一些实施例中，所述BACE酶抑制剂是CTS-21166、MK-8931、AZD3293、LY3314814、BI 1181181、LY2886721、E2609、RG7129、JNJ-5486911、TAK-070、或其任何组合。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂是RAGE抑制剂。在一些实施例中，所述RAGE抑制剂是TTP488(Azeliragon)、TTP4000、FPS-ZM1、或其任何组合。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂是靶向τ的抗体。在一些实施例中，靶向τ的抗体是AADVAC-1、AADVAC-2、ACI-35、BMS-986168、RG7345、TRx-237-015(LMTX)、AV-1451、AV-680、Posiphen、或其任何组合。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂是α7烟碱乙酰胆碱受体调节剂。在一些实施例中，α7烟碱乙酰胆碱受体调节剂是Encenicline(EVP-6124)、ABT-126、ABT 418、RG3487、伐尼克兰、A-867744、TC-5219、AVL3288、BMS933043、DSP-3748、或其任何组合。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂可以包括一个或多个用于阿尔茨海默病的治疗，例如NamzaricTM、(盐酸多奈哌齐)、(盐酸美金刚)、或氢溴酸加兰他敏。在一些实施例中，描述的组合物和配制品可以与一种或多种用于帕金森病的治疗组合给予，所述治疗例如ABT-126(雅培实验室(AbbottLaboratories))、pozanicline(雅培实验室)、MABT-5102A(AC Immune)、Affitope AD-01(AFFiRiS股份有限公司(AFFiRiS GmbH))、Affitope AD-02(AFFiRiS股份有限公司)、davunetide(Allon治疗公司(Allon Therapeutics Inc))、尼伐地平衍生物(阿切尔制药(Archer Pharmaceuticals))、Anapsos(ASAC药业国际公司(ASAC PharmaceuticalInternational AIE))、ASP-2535(Astellas制药公司(Astellas Pharma Inc))、ASP-2905(Astellas制药公司)、l lC-AZD-2184(阿斯利康公司(AstraZeneca pic))、l lC-AZD-2995(阿斯利康公司)、18F-AZD-4694(阿斯利康公司)、AV-965(Avera制药公司(AveraPharmaceuticals Inc))、AVN-101(Avineuro制药公司(Avineuro PharmaceuticalsInc))、免疫球蛋白静脉注射(百特国际有限公司(Baxter International Inc))、EVP-6124(拜耳公司(Bayer AG))、尼莫地平(拜耳公司)、BMS-708163(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co))、CERE-110(Ceregene公司(Ceregene Inc))、CLL-502(CLL药业(CLLPharma))、CAD-106(Cytos生物技术股份公司(Cytos Biotechnology AG))、米莫派唑(mimopezil)((德彪集团(Debiopharm SA))、DCB-AD1(生物技术发展中心(DevelopmentCentre for Biotechnology))、EGb-761(威玛舒培博士公司(Dr Willmar Schwabe GmbH&Co))、E-2012(卫材有限公司(Eisai Co Ltd))、ACC-001(Elan公司(Elan Corp pic))、bapineuzumab(Elan公司(Elan Corp pic))、ELND-006(Elan制药公司(ElanPharmaceuticals Inc))、阿托西汀(礼来公司(Eli Lilly&Co))、LY-2811376(礼来公司)、LY-451395(礼来公司)、m266(礼来公司)、semagacestat(礼来公司)、solanezumab(礼来公司)、AZD-103(Ellipsis神经治疗公司(Ellipsis Neurotherapeutics Inc))、FGLL(ENKAM制药(ENKAM Pharmaceuticals A/S))、EHT-0202(ExonHit治疗公司(ExonHitTherapeutics SA))、塞来昔布(塞尔公司(GD Searle&Co))、GSK-933776A(葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline pic))、罗格列酮XR(葛兰素史克公司)、SB-742457(葛兰素史克公司)、R-1578(霍夫曼罗氏公司(Hoffmann-La Roche AG))、HF-0220(Hunter-Fleming有限公司(Hunter-Fleming Ltd))、奥拉西坦(ISF公司(ISF Societa Per Azioni))、KD-501(光东制药公司(Kwang Dong Pharmaceutical Co Ltd))、NGX-267(以色列生命科学研究(LifeScience Research Israel))、石杉碱甲(huperzine A)(梅奥基金会(Mayo Foundation))、Dimebon(Medivation公司(Medivation Inc))、MEM-1414(记忆制药公司(MemoryPharmaceuticals Corp))、MEM-3454(记忆制药公司)、MEM-63908(记忆制药公司)、MK-0249(默克公司(Merck&Co Inc))、MK-0752(默克公司)、simvastatin(默克公司)、V-950(默克公司)、美金刚(梅尔茨公司(Merz&Co GmbH))、neramexane(梅尔茨公司)、Epadel(持田制药有限公司(Mochida Pharmaceutical Co Ltd))、123I-MNI-330(分子神经影像公司(Molecular Neuroimaging Lie))、gantenerumab(莫弗西斯公司(MorphoSys AG))、NIC5-15(西奈山伊坎医学院(Mount Sinai School of Medicine))、石杉碱甲(Neuro-Hitech公司(Neuro-Hitech Inc))、OXIGON(纽约大学)、NP-12(Noscira公司(Noscira SA))、NP-61(Noscira公司)、利凡斯的明(诺华公司(Novartis AG))、ECT-AD(NsGene公司(NsGene A/S))、arundic acid(小野制药股份有限公司(Ono Pharmaceutical Co Ltd))、PF-3084014(辉瑞公司(Pfizer Inc))、PF-3654746(辉瑞公司)、RQ-00000009(辉瑞公司)、PYM-50028(植物药公司(Phytopharm pic))、Gero-46(PN Gerolymatos公司(PN Gerolymatos SA))、PBT-2(普拉纳生物技术有限公司(Prana Biotechnology Ltd))、PRX-03140(Predix制药公司(Predix Pharmaceuticals Inc))、Exebryl-l(普罗透斯科技有限公司(ProteoTechInc))、PF-4360365(里纳特神经科学生物技术公司(Rinat Neuroscience Corp))、HuCAL抗-β淀粉样蛋白单克隆抗体(罗氏公司(Roche AG))、EVT-302(罗氏控股公司(RocheHolding AG))、尼伐地平(罗斯坎普学院(Roskamp Institute))、加兰他敏(Sanochemia制药公司(Sanochemia Pharmazeutika AG))、SAR-110894(赛诺菲公司(sanofi-aventis))、INM-176(Scigenic&Scigen Harvest公司(Scigenic&Scigen Harvest))、米莫派唑(中国科学院上海药物研究所(Shanghai Institute of Materia Medica of the ChineseAcademy of Sciences))、NEBO-178(Stegram制药(Stegram Pharmaceuticals))、SUVN-502(Suven生命科学(Suven Life Sciences))、TAK-065(武田制药(TakedaPharmaceutical))、异丙克兰(ispronicline)(Targacept公司(Targacept Inc))、雷沙吉兰(梯瓦制药(Teva Pharmaceutical Industries))、T-817MA(富山化学(ToyamaChemical))、PF-4494700(TransTec制药有限公司(TransTech Pharma Inc))、CX-717(加利福尼亚大学(University of California))、18F-FDDNP(加州大学洛杉矶分校(Universityof California Los Angeles))、GTS-21(佛罗里达大学(University of Florida))、18F-AV-133(密歇根大学(University of Michigan))、18F-AV-45(密歇根大学)、四硫钼酸盐(密歇根大学)、1231-IMPY(宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania))、18F-AV-1/ZK(宾夕法尼亚大学)、11C-6-Me-BTA-1(匹兹堡大学(University of Pittsburgh))、18F-6-OH-BTA-1(匹兹堡大学)、MCD-386(托莱多大学(University of Toledo))、醋酸亮丙瑞林植入剂(leuprolide acetate implant)(Voyager药业有限公司(Voyager PharmaceuticalCorp))、阿来西宁(aleplasinin)(惠氏公司(Wyeth))、begacestat(惠氏公司)、GSI-136(惠氏公司)、NSA-789(惠氏公司)、SAM-531(惠氏公司)、CTS-21166(Zapaq公司(Zapaq))、和ZSET-1446(Zenyaku Kogyo公司(Zenyaku Kogyo))。
在一些实施例中、所述至少一种另外的治疗剂可以包括一个或多个用于治疗运动神经元紊乱的药剂，例如AEOL-10150(埃俄罗斯制药有限公司(Aeolus PharmaceuticalsInc))、利鲁唑(安万特制药公司(Aventis Pharma AG))、ALS-08(阿维森纳集团有限公司(Avicena Group Inc))、肌酸(阿维森纳集团有限公司(Avicena Group Inc))、arimoclomol(Biorex研究开发公司(Biorex Research and Development Co))、甲钴胺(卫材有限公司(Eisai Co Ltd))、他仑帕奈(talampanel)(礼来公司(Eli Lilly&Co))、R-7010(霍夫曼罗氏有限公司(F Hoffmann-La Roche Ltd))、依达拉奉(三菱东京制药公司(Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc))、阿诺酸(arundic acid)(小野制药股份有限公司(Ono Pharmaceutical Co Ltd))、PYM-50018(植物药公司(Phytopharm pic))、RPI-MN(ReceptoPharm公司(ReceptoPharm Inc))、SB-509(Sangamo生物科学公司(SangamoBiosciences Inc))、奥利索西(Trophos公司(Trophos SA))、苯基丁酸钠(Ucyclyd制药公司(Ucyclyd Pharma Inc))、和R-普拉克索(弗吉尼亚大学(University of Virginia))。
在一些实施例中，所述至少一种另外的治疗剂可以是已知修饰胆碱能传递的药剂，例如M1毒蕈碱受体激动剂或变构调节剂，M2毒蕈碱拮抗剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂，烟碱受体激动剂或变构调节剂，5-HT4受体部分激动剂或5HT1A受体拮抗剂和NMDA受体拮抗剂或调节剂，谷氨酸盐拮抗剂，GABA能拮抗剂，H3拮抗剂，推定代谢/线粒体调节剂，或疾病修饰剂例如β或γ-分泌酶抑制剂、τ-靶向疗法、β-淀粉样蛋白聚集抑制剂和β-淀粉样蛋白免疫疗法，抗抑郁剂例如三环药、MAOI(单胺氧化酶抑制剂)、SSRI(选择性血清素再摄取抑制剂)、SNRI(血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)或NaSSA(去甲肾上腺素能的和特异的血清素能抗抑郁剂)。特异的抗抑郁剂化合物的实例包括阿米替林、氯米帕明、西酞普兰、度硫平、多塞平、氟西汀、丙咪嗪、洛非帕明、米氮平、吗氯贝胺、去甲替林、帕罗西汀、苯乙肼、瑞波西汀、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮或文拉法辛。在一些实施例中，另外的治疗剂可以包括抗精神病药物，例如奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑或帕利哌酮。
常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂可以在用于口服给予的片剂和胶囊剂中使用。用于口服给予的液体制剂可以是处于溶液剂、乳剂、水性或油性混悬剂和糖浆剂的形式。可替代地，口服制剂可以是处于干粉剂形式，其可以在使用前用水或另外的合适的液体运载体重构。可以将另外的添加剂如助悬剂或乳化剂、非水运载体(包括食用油)、防腐剂和调味剂和着色剂加入到液体制剂中。肠胃外剂型可以通过将本发明的化合物溶解在合适的液体运载体中并且在填充和密封适当的小瓶或安瓿之前将溶液过滤灭菌来制备。这些只是本领域熟知的用于制备剂型的许多合适方法的一些实例。
可以使用本领域技术人员熟知的技术将本发明的化合物配制成药物组合物。那些本文提及的之外的合适的药学上可接受的载体是本领域已知的；例如，参见Remington，TheScience and Practice of Pharmacy[药学科学与实践],第20版,2000,LippincottWilliams&Wilkins出版社，(编辑：Gennaro,A.R.等人)。
虽然用于预防和/或治疗的本发明化合物可以以可替代的用途作为原料化学品或纯化学品给予，但优选将化合物或活性成分呈现为药物配制品或组合物(进一步包含药学上可接受的载体)。
本发明因此进一步提供了包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种其药学上可接受的载体和/或预防性成分的药物配制品。在与配制品的其他成分相容的意义上来讲，载体(一种或多种)必须是“可接受的”，并且对其接受者没有过度毒害。
药物配制品包括适合于口服、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌肉内、皮下和静脉内)给予的那些，或者处于适合通过吸入、隔离(insulation)或通过透皮贴剂的形式。透皮贴剂以受控的速率、通过以有效的方式呈现药物以便吸收同时使药物降解最小化来分配药物。典型地，透皮贴剂包含不可渗透的背层、单一压敏胶粘剂和具有离型衬垫的可移除保护层。本领域普通技术人员将会理解和领会基于技术人员的需要适合于制造所希望的有效的透皮贴剂的技术。
因此，可以将本发明的化合物与常规的佐剂、载体或稀释剂一起置于药物配制品和其单位剂量的形式中，并且以这种形式可以以固体(例如片剂或填充胶囊剂)或液体(例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶或用其填充的胶囊剂)的形式使用，全部用于口服；以用于直肠给予的栓剂的形式；或以用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌注射溶液的形式。这类药物组合物及其单位剂型可以按常规比例包含常规成分，具有或不具有另外的活性化合物或要素，并且这类单位剂型可含有任何合适的有效量的活性成分，其量与预期使用的每日剂量范围相称。
用于口服给予，所述药物组合物可以是例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体的形式。优选地，所述药物组合物被制成一种剂量单位，所述剂量单位含有特定量的活性成分。这样的剂量单位的实例是胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂或混悬剂，具有常规添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；具有粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；具有崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；以及具有润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁。活性成分还可以作为组合物通过注射给予，其中例如盐水、右旋糖或水可以用作合适的药学上可接受的载体。
本发明的化合物或其溶剂化物或生理学功能衍生物可以用作药物组合物中的活性成分，特别是作为5-HT2A受体调节剂。术语“活性部分”在“药物组合物”的上下文中被定义，并且应当意指提供主要药理学效果的药物组合物的组分，这与“非活性成分”相反，其通常被认为不提供药物益处。
使用本发明的化合物时，剂量可以在很宽的范围内变化，并且按照惯例和医师已知的情况，剂量是针对每个情况下的个体的病症而定制的。这取决于例如待治疗的疾病的性质和严重性、患者的病症、所采用的化合物、或进行治疗或预防的是急性还是慢性疾病状态或除了本发明的化合物之外是否给予了其他活性化合物。本发明的代表性剂量包括但不限于：约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、约0.001mg至约500mg、约0.001mg至约250mg、约0.001mg至约100mg、约0.001mg至约50mg、和约0.001mg至约25mg。本发明的代表性剂量包括但不限于：约0.0001至约1,000mg、约10至约160mg、约10mg、约20mg、约40mg、约80mg或约160mg。在一天中可以给予多个剂量，尤其是当认为需要相对大量时，例如2、3或4个剂量。在一些实施例中，所述剂量每天在早晨给予一次、每天给予两次、或每天在受试者睡前约1小时给予一次。在一些实施例中，所述剂量是每天给予约一次到约四次、每天在早晨给予一次、每天在受试者睡前约1小时给予一次、或每天给予两次。取决于个体，并且从患者的医师或护理者认为适当的情况下，可能有必要从本文所描述的剂量向上或向下偏离。
用于治疗所需的活性成分或其活性盐或衍生物的量将不仅随所选择的具体盐而变化，而且随着给予途径、正在治疗的病症的性质和患者的年龄与情况而变化，并且最终在于主治医师或临床医师的判断。通常，本领域技术人员理解如何将在模型系统(典型地是动物模型)中获得的体内数据外推到其他者(例如人)。在一些情况下，这些外推可以仅仅基于动物模型相对于其他者(例如哺乳动物，优选人)的重量。然而，更常见的是，这些外推不是简单地基于重量，而是包含各种因素。代表性因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学状况，疾病的严重性，给予途径，药理学考虑因素，例如所采用的具体化合物的活性、功效、药代动力学和毒理学特征，是否利用药物递送系统，正在治疗和预防的是急性还是慢性疾病状态，或除了本发明化合物之外是否给予了其他活性化合物以及是否作为药物组合的一部分给予了其他活性化合物。根据上文举出的各种因素选择用于用本发明的化合物和/或组合物来治疗疾病病症的剂量方案。因此，所采用的实际剂量方案可能改变很大，因此可能偏离优选的剂量方案。本领域技术人员将认识到，可以测试这些典型范围以外的剂量和剂量方案，并且在适当的情况下可以用于本发明的方法中。
所希望的剂量可以以单次剂量存在，或者以适当的间隔给予分剂量，例如每天两次、三次、四次或更多次剂量。亚剂量本身可以被进一步分开，例如分成多个离散的松散分开的给药。每日剂量可以分成几个例如2、3或4个部分给药，尤其是当认为给予相对大量适当的时候。如果适当的话，根据个体的情况，可能需要向上或向下偏离所指示的每日剂量。
本发明的化合物可以以各种各样的口服和肠胃外剂型给予。对本领域的普通技术人员将显而易见的是，以下剂型可以包括作为活性组分的本发明的一种化合物或本发明的一种化合物的药学上可接受的盐。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，合适的药学上可接受的载体的选择可以是固体、液体或两者的混合物。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂、以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种以下物质，这些物质还可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、滑润剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或胶囊化材料。
在粉剂中，所述载体是与细碎的活性组分处于混合物形式的细碎的固体。
在片剂中，所述活性组分被与处于适合的比例的具有必需的结合能力的载体混合并且被压实为所希望的形状和尺寸。
所述粉剂和片剂可以含有不同百分比量的活性化合物。所述粉剂或片剂中的代表量可以含有0.5％至约90％的活性化合物；然而，技术人员会知道什么时候超出这个范围的量是必要的。适合的用于粉剂和片剂的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油、以及类似物。术语“制剂”旨在包括所述活性化合物与作为提供胶囊的载体的胶囊化材料的配制品，在所述胶囊中所述活性组分(具有或不具有载体)被一种载体包围，因此所述活性组分与所述载体相关。类似地，包括扁囊剂和锭剂。可以将片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂、以及锭剂用作适于口服给予的固体形式。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物)，并通过搅拌将活性组分均匀分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却并由此固化。
适合用于阴道给予的配制品可以呈现为阴道栓剂、卫生棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾的形式，其除了活性成分还含有例如本领域已知适当的载体。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂、以及乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以被配制为处于聚乙二醇水溶液中的溶液。可注射制剂例如无菌可注射水性或油性混悬剂可以根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制。无菌可注射的配制品也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇溶液)中的无菌可注射溶液剂或混悬剂。可以采用的可接受的运载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌的非挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用包括合成的甘油单酯或甘油二酯在内的任何无刺激性的不挥发性油。另外，在制备注射剂中可使用脂肪酸如油酸。
根据本发明的化合物因此可以被配制为用于肠胃外给予(例如，通过注射，例如弹丸注射或连续输注)并且可以以在安瓿、预填充的注射器、小体积的输注中或在具有添加的防腐剂的多剂量容器中的单位剂量形式存在。这些药物组合物可以采用这样一些形式，如在油性或水性运载体中的混悬剂、溶液剂、或乳剂，并且可以含有配制剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，所述活性成分可以处于在使用之前用一种适合的运载体(例如无菌的无热原水)复水的粉末形式，所述粉末通过无菌固体的消毒分离或通过从溶液中冻干而获得。
可以通过将活性组分溶解或悬浮于水中并且按需要添加适合的着色剂、调味剂、稳定剂以及增稠剂来制备适于口服使用的水性配制品。
可以通过用粘性材料(例如天然的或合成的胶质、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其他熟知的助悬剂)将细碎的活性组分分散于水中来制造适于口服使用的水性混悬剂。
还包括固体形式的制剂，其在使用前不久旨在被转化成用于口服给予的液体形式制剂。此类液体组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除了活性组分外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部给予至表皮，根据本发明的化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂或洗液，或者作为透皮贴剂。
软膏剂以及乳膏剂可以，例如，用水基或油基同时添加适合的增稠剂和/或胶凝剂配制。洗液可以用一种水基或油基配制，并且将总体上还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、或着色剂。
适于在口腔中局部给予的配制品包括锭剂，它包括在调味基底(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的活性剂；软锭剂，它包括在惰性基底中的活性成分，所述惰性基底是例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口剂，它包括在适合的液体载体中的活性成分。
通过常规手段直接将溶液或混悬剂施用至鼻腔，例如用滴管、移液管或喷雾。这些配制品能以单一或多剂型提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以通过给予患者适当的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
给呼吸道的给予还可以通过气溶胶配制品来实现，其中活性成分被提供于具有合适的推进剂的加压包装中。如果本发明的化合物或包含它们的药物组合物作为气溶胶(例如作为鼻腔气溶胶)或通过吸入给予，这可以例如使用喷雾器、雾化器、泵式雾化器、吸入装置、计量吸入器或干粉剂吸入器来进行。用于本发明的化合物作为气溶胶给予的药物形式可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。为了制备它们，例如，可以使用常规添加剂(例如苯甲醇或其他合适的防腐剂、用于增加生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂等，如果合适的话，使用常规推进剂例如包括二氧化碳、CFC(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)等，来采用本发明的化合物在水、水/醇混合物或合适的盐水溶液中的溶液或分散体。气溶胶可以方便地还含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过提供计量阀来控制。
在预期用于向呼吸道给予的配制品(包括鼻内配制品)中，所述化合物将通常具有小的粒度，例如10微米的量级或更小。可以通过本领域已知的手段获得这样的粒度，例如通过微粉化。当需要时，可以使用适合于持续释放活性成分的配制品。
可替代地，活性成分可以以干粉剂(例如，在合适的粉剂基(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的化合物的粉剂混合物)形式提供。粉剂载体方便地将在鼻腔中形成凝胶。粉剂组合物可以以单位剂量形式存在，例如以具有明胶的胶囊剂或盒或泡罩包装形式存在，粉剂可以通过吸入器从其中给予：
这些药物制剂优选地处于单位剂型。在这样的形式中，所述制剂被再分为包含适当数量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是一种包装的制剂，所述包装含有不连续量的制剂，如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊剂和粉剂。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或它可以是呈包装形式的适当数目的任何这些剂型。
用于口服给予的片剂或胶囊剂和用于静脉内给予的液体是优选的组合物。
根据本发明的化合物可以任选地以药学上可接受的盐(包括由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学上可接受的酸加成盐)存在。代表性酸包括但不限于：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，例如Journal ofPharmaceutical Science[药物科学杂志],66,2(1977)中列出的那些药学上可接受的盐；通过引用以其全文结合在本文中。
酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。可替代地，可以将游离碱溶解在含有合适酸的合适溶剂中，并且通过蒸发溶剂或另外分离盐和溶剂来分离盐。可以使用本领域技术人员已知的方法将本发明的化合物与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
本发明的化合物可以转化为“前药”。术语“前药”是指已经用本领域已知的具体化学基团修饰的化合物，并且当给予至个体时，这些基团进行生物转化以产生母体化合物。因此可以将前药视为含有一种或多种特化的无毒保护基团的本发明化合物，这些无毒保护基团以瞬时方式用于改变或消除化合物的特性。在一个总体方面，使用“前药”途径促进口服吸收。深入讨论提供于A.C.S.学术讨论会论文集的第14卷T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems[作为新颖递送系统的前药]”中，以及BioreversibleCarriers in Drug Design[生物可逆载体在药物设计中的应用],Edward B.Roche编辑,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press[美国制药协会和佩加蒙出版社],1987中，两者均通过引用以其整体特此结合。
本发明的一些实施例包括产生用于“组合-疗法”的药物组合物的方法，所述方法包括混合至少一种根据本文披露的任何化合物实施例的化合物与至少一种如本文所描述的已知药剂和药学上可接受的载体。
应当指出，当5-HT2A受体调节剂被用作药物组合物中的活性成分时，这些调节剂并不旨在仅用于人，而也用于其他非人哺乳动物。实际上，动物保健领域的最近进展要求考虑使用活性剂(例如5-HT2A受体调节剂)来用于在家畜(例如猫和狗)和其他家畜(例如牛、鸡、鱼等)中治疗5-HT2A介导的疾病或障碍。本领域的普通技术人员很容易理解此类化合物在这种情况下的用途。
本发明的实施例不限于由上所述的药剂类别所涵盖的任何具体药剂，并且属于这些类别中的任何类别的任何药剂可以用于本发明的实施例中。出于清楚的目的，提供了此类药剂的非限制性实例。上面描述的任何第二药剂可以用于本发明的实施例中。
出于简洁的目的在本文分别描述的用于本发明方法的疾病状态、受试者类型、每日剂量、治疗有效量、无可观察的不良反应水平剂量、无效剂量、药物组合物和手性纯度的实施例可以以任何合适的组合结合起来。
除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、特性(例如分子量、反应条件)等的所有数字应理解为在所有情况下用术语“约”来修饰。因此，除非相反地指出，在说明书和所附权利要求中提出的数值参数是可以根据试图由本发明得到的期望特性而变化的近似值。至少并且不是试图限制将等同物的教义应用至权利要求范围，每个数值参数应当至少根据所报道的有效数字的数目并且通过应用常规修约技术来解释。虽然阐述本发明的广泛范围的数字范围和参数是近似值，但是在具体实例中阐述的数值被尽可能地精确地报道。然而，任何数值固有地包含由它们相应测试测量中发现的标准偏差必然导致的某些误差。
本文中对值的范围的叙述仅仅旨在用作单独参考落入所述范围内的每个单独的值的简写方法。除非本文另外指明，否则将每个单独的值并入本说明书中，就好像它在本文中单独引用一样。本文描述的所有方法能以任何适合的顺序进行，除非本文另外指示或明显地与上下文矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地描述本发明并且不对本发明的范围构成限制，除非另外指示。说明书中的任何语言都不应当解释为指示任何未要求保护的要素为实践本发明所必需的。
本文披露的本发明的可替代要素或实施例的分组不应被解释为限制。每个组成员可以被单独地或者与所述组中的其他成员或本文发现的其他要素一起被引用和保护。出于便利性和/或专利性的目的，预计一个组中的一个或多个成员可被包括在组中或从组中删除。当发生任何这种纳入或删除时，所述说明书被认为包含修改的组，从而实现所附权利要求中使用的所有马库什群组的书面描述。
本文描述了本发明的某些实施例，包括诸位发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。当然，通过阅读前面的描述，对于本领域的普通技术人员而言，这些所描述的实施例的变化将变得清楚。本发明人期望技术人员适当地采用这样的变化，并且本发明人希望以不同于本文具体描述的方式实施本发明。因此，本发明包括如法律允许的所附权利要求书中记载的主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述要素在其所有可能变化中的任何组合。
本文披露的具体实施例可以在使用“由……组成”或“基本上由……组成”的语言而不是“包括”的权利要求中进一步限制。当在权利要求书中使用时，无论是按照修正案提交还是添加，过渡术语“由……组成”排除权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为指定的材料或步骤以及不会实质上影响基本和新颖特征的那些。如此要求保护的本发明的实施例在本文是固有地或明确地描述和实现的。
最后，应该理解，本文披露的本发明的实施例是对本发明原理的说明。可以采用的其他修改在本发明的范围内。因此，作为实例而非限制，根据本文的传授可以使用本发明的可替代配置。因此，本发明不限于如所示和所描述的那样。
实例
实例1-在患有路易体性痴呆(DLB)并且经历幻视的患者中的奈坦色林和安慰剂的2期双盲随机化的以安慰剂为对照的研究
主要目的：在治疗43天后，如通过阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改变所测量的，评估奈坦色林与安慰剂对幻觉的影响。
次要目的：在治疗43天后，如通过阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改变所测量的，评估奈坦色林与安慰剂对妄想的影响。
在治疗43天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改变所测量的，评估奈坦色林与安慰剂对于调查者对总体功能评估的影响。
在治疗43天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的，评估奈坦色林与安慰剂对护理者负担的影响。
在治疗43天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分中的改变所测量的，评估奈坦色林对主观睡眠质量的影响。
在治疗22天后，评估奈坦色林与安慰剂对上述所有功效量度的影响。
评估奈坦色林的安全性和耐受性。
目标群体年龄在50到85岁(含50岁和85岁)、被诊断患有可能的路易体性痴呆(DLB)并且存在持续幻视的成人受试者。可能的DLB的诊断是由痴呆和以下项中的至少一个的存在来定义：
以下三个核心标准中的至少两个：幻视；认知波动；帕金森症或核心标准中的一个以及以下三个暗示性标准中的至少一个：REM睡眠行为障碍、严重的抗精神病药敏感性、和DaT SPECT成像扫描中的低多巴胺转运体摄取。
存在持续幻觉将由在筛选时和在两周引入期结束时(在此期间，受试者可以接受非药理学短暂社会心理学疗法)，神经精神量表的幻觉部分(NPI项目B)具有四分或更高的评分来定义。如由患者和/或护理者所报告的，幻觉必须主要是本质上在视觉上的。此外，受试者在基线时的SAPS-H评分必须是三分或更高分。在随机化之前的两周安慰剂导入期结束时，受试者必须再次具有＞4的NPI项目B评分和＞3的SAPS-H评分。
除了稳定的低剂量喹硫平(＜25mg QD)，禁止在研究中使用抗精神病药物。研究期间处于低剂量喹硫平的受试者必须在筛选之前已经接受稳定剂量＜25mg QD至少三周。在筛选前三周内接受任何其他抗精神病药物(或任何其他剂量的喹硫平)的所有其他受试者将被排除在研究之外。所述研究的目标分层将包括接受稳定低剂量喹硫平的受试者(包含大约50％并且不超过60％的研究参与者)。
研究期间将允许使用稳定的胆碱酯酶抑制剂疗法(筛选前持续至少两个月)。
计划的受试者的数量：大约225名随机的受试者(奈坦色林80mg QD：75名受试者；奈坦色林40mg QD：75名受试者；安慰剂：75名受试者)。
计划的研究中心的数量：大约40个。
研究设计：这是在患有可能的DLB并且经历幻视的受试者中的多中心双盲随机化的以安慰剂为对照的平行组研究。当给予至经历频繁和复发的幻视的受试者时，在6周治疗期内评估每天80mg和40mg剂量的奈坦色林的功效和安全性。研究期间将允许使用稳定的胆碱酯酶疗法(筛选前持续至少2个月接受稳定剂量)。受试者除了在筛选前至少三周接受稳定剂量的低剂量喹硫平(＜25mg QD)之外，在研究期间禁止使用抗精神病药物。所有接受稳定剂量的喹硫平或胆碱酯酶抑制剂的受试者在研究期间将继续接受所述剂量的喹硫平或胆碱酯酶抑制剂。
随机化比例为1:1:1(80mg奈坦色林:40mg奈坦色林:安慰剂)，具有50％(并且不超过60％)的接受稳定低剂量喹硫平的参与者的目标研究分层。具有＞18的MMSE评分的DLB受试者将被纳入研究。所有受试者将经历DaT SPECT成像扫描。这个扫描的结果将支持可能的DLB的诊断，但是如果满足其他标准则不会成为可能的DLB的诊断的必要条件。
筛选后，受试者将进入两周的引入期，在此期间他们将经历非药理学短暂社会心理学疗法。在引入期结束时，所有受试者必须将再次经历NPI和SAPS测试，并且具有＜4的NPI项目B(幻觉)评分、＜3的SAPS-H评分、或在本质上主要是非视觉幻觉的存在的那些受试者将被排除在研究之外。
在引入期之后，然后受试者将经历两周的单臂安慰剂导入期。在此安慰剂导入期结束时，所有受试者必须将再次经历NPI和SAPS测试，并且具有＜4的NPI项目B(幻觉)评分、＜3的SAPS-H评分、或在本质上主要是非视觉幻觉的存在的那些受试者将被排除在研究之外。
在此两周安慰剂导入期结束之后，本研究中的受试者将以1:1:1随机化为每天接受80mg的奈坦色林或40mg的奈坦色林或安慰剂一次。安全性数据将在整个研究中收集。主要和次要端点的功效数据将在治疗第6周以及第3周和基线时在预先指定的主要端点处收集。
治疗的持续时间：研究参与将持续大约16周：0至28天用于筛选、两周的非药理学短暂社会心理学疗法引入期、两周的安慰剂导入期、六周的随机化治疗期、以及两周的随访期。
在六周的随机化治疗期之后，所有受试者将有资格参与使用最有效和最大耐受剂量的奈坦色林进行的为期40周的开放标签扩展研究。
用于评价的标准：主要功效测量：主要功效反应将评估如通过SAPS-H量表所评价的幻觉在43天上从基线的改变。
次要功效测量：在43天上的测量，包括：另外的精神病测量，包括SAPS-D；如通过CGI-I和CGI-S评分的改变所测量的，调查者对总体功能评估；如Zarit护理者负担评分所测量的对护理者负担的影响；如SCOPA评分所测量的对睡眠的影响。在治疗22天后，所有主要和次要测量的测量。
安全性评价：安全性将基于不良事件(AE)、体格检查、生命体征、心电图(ECG)和常规临床实验室评估来进行评价。
虽然本发明已经参照其某些优选实施例进行了相当详细的描述，但其他形式也是可能的。因此，所附权利要求中的精神和范围不应仅限于本说明书中所包含的描述和优选版本。
实例2-在患有路易体痴呆(LBD)并且经历幻视的患者中的奈坦色林和安慰剂的1b 期双盲随机化的以安慰剂为对照的交叉研究
指示基本原理：对于奈坦色林治疗与LBD相关联的幻视的评价是通过以下来保证：(1)如通过PET放射性示踪剂成像所确定的，在患有路易体疾病的受试者中5-HT2a受体密度显著增加，证据是5-HT2受体在颞叶皮层中的相对保留，其为幻觉和非幻觉DLB病例之间的区别特征；(2)阻断5-HT2a神经传递的其他药剂(例如匹莫范色林和低剂量氯氮平)在与帕金森病相关联的精神病症状中显示功效的证据；(3)药品标示外使用低剂量非典型抗精神病药(例如喹硫平)以治疗与DLB和PDD相关联的幻觉；以及，(4)基于迄今的先前临床研究，在所提出的剂量范围内，奈坦色林的可接受的安全性和耐受性概况。
剂量基本原理：基于迄今为止完成的研究中这种剂量的有利耐受性和PK/PD曲线，选择每日剂量为80mg的奈坦色林进行此研究。
目的和端点
研究设计：这是在经历频繁和复发的幻视的DLB受试者中的多中心双盲随机化的以安慰剂为对照的交叉研究。研究的主要目的是评价奈坦色林的安全性。研究的次要目的包括评价奈坦色林对幻视的影响。
起始筛选后，合格的受试者将进入为期两周的单盲安慰剂导入期。在此期结束时，所有继续符合资格标准的受试者将进入为期四周的双盲治疗期1。在完成治疗期1之后，受试者将经历四周的清除期，在此期间受试者不会接受任何研究药物。在清除之后，然后受试者将进入为期四周的双盲治疗期2。
每个受试者将以1:1随机化(以DLB和PDD分层)到以下顺序之一：
1.AB＝第1期奈坦色林和第2期安慰剂
2.BA＝第1期安慰剂和第2期奈坦色林
在每个治疗期期间，接受奈坦色林的受试者在前三天接受40mg剂量，然后在剩余的治疗期内接受80mg剂量。在最终访视之后，所有受试者将有资格参与使用奈坦色林的开放标签扩展期。
受试者的类型和数量：将招募多达20名患有与路易体痴呆相关联的幻视的受试者，其中至少有10名患有与路易体性痴呆(DLB)相关联的幻视，并且约有10名患有与帕金森病痴呆(PDD)相关联的幻视。
纳入标准：基于DSM-5诊断标准诊断患有DLB，或基于DSM-5诊断标准诊断患有PDD；过去四周的每一周期间，每周至少五天出现幻视；简易精神状态检查分数≥18；如果筛选前处于持续至少4周的≤25mg/天的稳定剂量，则可以允许稳定的喹硫平治疗；服用抗帕金森病药(例如，左旋多巴)的受试者必须在筛选前处于稳定的剂量持续至少1个月，并且期望在整个研究期间继续稳定的方案；服用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)或美金刚的受试者必须在筛选前处于稳定的剂量持续至少1个月，并且期望在整个研究期间继续稳定的方案；受试者必须有护理者或家庭成员，他们可以充当研究评估的并行通知者(collateralinformant)，并在必要时提供代理同意以参与研究；绝经前或绝经后不到1年且尚未进行手术绝育(即输卵管结扎术、部分或全子宫切除术)的女性受试者必须具有阴性血清怀孕试验、必须是非泌乳的、并且愿意在整个研究使用足够和可靠的避孕措施(例如，用额外的杀精子泡沫剂或凝胶剂、子宫内装置、激素避孕进行阻碍)。
排除标准：受试者目前诊断为显著的精神病障碍，包括但不限于精神分裂症或双相情感障碍；受试者在过去四周的任一周期间，每周少于五天出现幻视；受试者的精神病症状继发于另一种医疗病症、精神障碍或药物滥用，或被其更好的解释；受试者曾对用于精神病的抗精神病药治疗是不易起反应的；使用＞25mg/天的稳定剂量的喹硫平以外的任何抗精神病药物；在过去四周内受试者的环境有任何显著的变化；受试者有重大脑血管事件病史；受试者有癫痫病史；受试者目前患有严重和/或不稳定的心血管、呼吸系统、甲状腺、胃肠、肾脏、血液学或其他医学障碍；受试者在第一剂量的研究药物之前30天内使用过任何调查药物；筛选时证实有肝功能受损的受试者(天冬氨酸转氨酶[AST/SGOT]或丙氨酸转氨酶[ALT/SGPT]的实验室测试值≥实验室参考(正常)范围上限(ULN)的3倍)；受试者对奈坦色林过敏或超敏。
其他资格标准考虑：为了评估对安全性方面的受试者资格的任何可能的影响，调查者必须参考以下一个或多个文件来获取有关在这项研究中使用的一个或多个调查产品的警告、预防措施、禁忌症、AE和其他显著的数据的详细信息：Nelotanserin ClinicalInvestigator’s Brochure[奈坦色林临床调查者手册]。
退出标准-退出原因：从研究中退出被定义为在进入单盲导入期之后和完成12周访视(访视7)之前的任何时候退出。永久停止使用调查产品的受试者将被视为退出研究。受试者可随时因任何原因退出研究。调查者(或指定人员)必须在电子病例报告表(eCRF)的研究结论部分记录退出的原因。与AE有关的信息将继续按照针对已停止使用调查产品的受试者的常规程序收集。退出的受试者将不会被替换。受试者退出的原因将被记录，并且可以包括但不限于：任何临床AE、实验室异常或其他医学状况或情况发生，使得调查者认为继续参与研究将不符合受试者的最佳利益；女性受试者怀孕(停止治疗，但将继续跟踪直到知道怀孕的结果)；重大的协议违反；由于任何原因，受试者要求停止；重要的是确定退回同意是否主要是由于AE、缺乏功效、或其他原因；受试者不符合基线资格标准(访视3)。在所有情况下上述原因并不会自动导致退出研究。最终决定将基于主要调查者和研究医疗监查员之间的协商，最终决定由主要调查者或受试者做出。受试者可停止使用研究IP进行治疗，但可以同意继续被跟踪以进行另外的安全性评价。
调查产品和其他研究治疗：奈坦色林20mg片剂和匹配的安慰剂片剂由在压实的粉剂共混物中的含有普通药物赋形剂的即释型蓝色长方形片剂构成。所拟定的临床方案所用的赋形剂通常是可获得的，一般认为是安全的，并针对适当的药典验收标准进行过测试。这些片剂涂覆有装饰彩色的薄膜包衣。乳糖一水合物是制造源于动物的RVT-102片剂中使用的唯一的赋形剂。此赋形剂的来源供应商已经证明了在制造乳糖一水合物中使用的成分没有BSE/TSE。
随机化/治疗分配：在筛选期间和安慰剂导入期期间，受试者将通过其姓名首字母、筛选号码和出生日期来识别。在访视2时符合所有筛选资格标准的受试者将在导入期期间接受持续2周的单盲安慰剂。将在每天早上(每天大约在同一时间)每天给予一次片剂。访视3时，如果受试者继续满足所有资格标准，他们将被随机化并分配一个随机化识别号码(三位数)。筛选和随机化号码两者将用于根据任何相关研究文件识别受试者。调查者将保留使得受试者的姓名与他们的识别号码相关联的记录，以允许在需要时方便地检查受试者档案中的数据。指示调查者根据他们目前的供应情况按升序分配随机化号码。
根据下表5中列出的治疗顺序之一，合格的受试者将随机接受研究治疗A或B。
表5-受试者的随机化
治疗顺序 治疗期1 治疗期2
1 A B
2 B A
其中：
·A＝奈坦色林(RVT-102)
·B＝安慰剂
试验中使用的研究药物是奈坦色林20mg和匹配的安慰剂片剂。在每个治疗期期间，随机给予奈坦色林的受试者起初接受40mg剂量(2x20mg片剂)，持续3天，并且在剩余治疗期内将其剂量滴定至高达80mg(4x 20mg片剂)。在治疗期1和2之间的4周清除期期间并不给予研究药物。
盲法：20mg奈坦色林和匹配的安慰剂片剂将在外观上是相同的。
伴随药物和非药物治疗
允许的药物和非药物治疗：如果筛选前处于持续至少4周的≤25mg/天的稳定剂量，则可以允许稳定的喹硫平治疗；服用抗帕金森病药(例如，左旋多巴)的受试者必须在筛选前处于稳定的剂量持续至少1个月，并且期望在整个研究期间继续稳定的方案；服用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)或美金刚的受试者必须在筛选前处于稳定的剂量持续至少1个月，并且期望在整个研究期间继续稳定的方案。
禁用药物和非药物治疗：禁用药物包括可能干扰导入期和治疗期期间的研究评估的任何药物，如表6所示。
表6-禁用药物清单
除了本研究允许的药物以外的任何用于治疗幻视的药物。
生活方式和/或饮食限制
膳食和饮食限制：研究药物可以与或不与食物一起给予。
研究评估和程序：除了立即的安全问题之外，不允许协议弃权或豁免。因此，遵守研究设计要求(包括时间和事件表中规定的那些)对研究进行来说是必不可少且必需的。
时间和事件：时间和事件安排表显示每个研究评估和程序以及发生的时间。所有调查评估均应由针对本研究经批准和记录的调查者、和/或具有合适资格的指定人员进行。在本研究中，所有评估者都将经过培训和认证以进行具体的评定量表。所有访视都应该按照基线访视来安排，这一点很重要。如果使用访视窗口，随后的访视应该按照计划的访视时间表保持(即，随后的访视日期不应该从上次访视之日起重新计算，而应该相对于基线保持)。信息将记录在源文件中，并在适当的情况下记录在eCRF中。如果医学评估被安排为相同的标称时间，则评估应在认知测试后给予，并按照以下顺序发生：12导联心电图(ECG)；生命体征；以及抽血。
筛选期(访视2前至多28天)在筛选期期间，受试者将针对资格进行筛选。如果可以，ICF将由每个受试者签署，或者在受试者同意的情况下由护理者签署。在任何研究特定的程序进行之前，ICF也将由护理者签署。在此期间不符合本研究资格的受试者将被视为筛选失败。将根据研究纳入/排除标准筛选受试者。如果需要在研究医疗监查员批准后完成评估活动，则本筛选期可延长至持续长达另外的14天。在筛选期筛选失败的受试者可能会在与医疗监查员讨论后被再筛选。注意：筛选失败的受试者仅能进行一次再筛选。
单盲导入期(访视3之前14天)：在访视2时，符合所有研究筛选标准的受试者将进入单盲导入期。将分配调查产品。将指示受试者在每天早上服用一次调查产品。在研究访视期间，受试者将被指示服用第一导入调查产品(单盲安慰剂)。访视2评估将按照下表7进行。为了使得基线(访视3)处的随机化合格，受试者必须退还未使用的研究药物、被视为能够完成研究评估、保持在研究指定的MMSE标准之内、并符合所有其他资格要求。
基线(访视3-第0天)和治疗期1(访视4和访视5-第14天和第28天)：在访视3(第0天)时，在摄取双盲调查产品之前，将进行基线评估以确定受试者的资格。合格的受试者将被随机化到两组之一，奈坦色林或安慰剂组(根据PDD或LBD分层)，持续第一个四周的双盲治疗期。在治疗期1期间接受奈坦色林的受试者将在治疗期的前三天接受40mg剂量(2 x20mg片剂)，然后将在剩下的治疗期接受80mg剂量(4 x 20mg片剂)。双盲调查产品将在访视3时分配。在基线访视时，受试者将在研究中心人员在场的情况下，在诊所摄入第一剂量的调查产品。所有另外剂量将作为门诊患者摄入。在每个访视时，将提醒受试者每天早晨服用盲法调查产品。注意：在访视4(第2周)时不会分配调查产品，因为将在访视3向受试者提供四周的研究药物。然而，在访视4时应评估对调查产品的依从性，并且将研究药瓶返回受试者继续直到访视5(第28天±3天)，在那时将分配下一瓶。
所有的门诊访视将根据指定的访视窗口安排，并且将完成所有指定的评估(表7)。注意力认知药物研究测试的给予应该保持在每个受试者的基线评估当天的+/-1小时窗口时间内，以降低认知中昼夜节律波动的潜在影响。在安排和进行基线注意力评估时，应该考虑到这一点。
评估的顺序应保持一致。如果可能，其他评估(包括ECG、生命体征和抽血)应该在认知测试后进行。应鼓励过早停止双盲调查产品的受试者返回诊所以进行提前终止访视和访视5评估，并且将完成程序。
清除期(访视5，第28天-访视6，第56天)：在清除期期间不向受试者给予调查产品。
所有的门诊访视将根据指定的访视窗口安排，并且将完成所有指定的评估(表7)。注意力认知药物研究测试的给予应该保持在每个受试者的基线评估当天的+/-1小时窗口时间内，以降低认知中昼夜节律波动的潜在影响。在安排和进行基线注意力评估时，应该考虑到这一点。
评估的顺序应保持一致。如果可能，其他评估(包括ECG、生命体征和抽血)应该在认知测试后进行。应鼓励过早停止双盲调查产品的受试者返回诊所进行提前终止访视和访视6评估，并且完成程序(除了分配研究药物)。
治疗期2(访视6，第56天-访视8，第84天)：在治疗期1期间接受奈坦色林的受试者将在治疗期2期间接受安慰剂；在治疗期1期间接受安慰剂的受试者将在治疗期2期间接受奈坦色林；在治疗期2期间接受奈坦色林的受试者将在治疗期的前三天接受40mg剂量(2 x20mg片剂)，然后将在剩下的治疗期接受80mg剂量(4 x 20mg片剂)。双盲调查产品将在访视6时分配。在基线访视时，受试者将在研究中心人员在场的情况下，在诊所摄入第一剂量的调查产品。所有另外剂量将作为门诊患者摄入。在每个访视时，将提醒受试者每天早晨服用盲法调查产品。注意：在访视7(第10周)时不会分配调查产品，因为将在访视6向受试者提供四周的研究药物。然而，在访视7时应评估对调查产品的依从性，并且将研究药瓶返回受试者继续直到访视8(第84天±3天)。
所有的门诊访视将根据指定的访视窗口安排，并且将完成所有指定的评估(表7)。注意力认知药物研究测试的给予应该保持在每个受试者的基线评估当天的+/-1小时窗口时间内，以降低认知中昼夜节律波动的潜在影响。在安排和进行基线注意力评估时，应该考虑到这一点。
评估的顺序应保持一致。如果可能，其他评估(包括ECG、生命体征和抽血)应该在认知测试后进行。应鼓励过早停止双盲调查产品的受试者返回诊所以进行提前终止访视和访视8评估，并且将完成程序。
关键基线评估：受试者需要继续符合幻视的合格标准：在安慰剂导入期期间的2周的每周期间，每周至少5天出现幻视。
研究评估和程序
功效评估：所有研究评估均应由调查者、和/或具有合适资格的指定人员进行，这些人都经过批准和认证以执行针对本研究的测量。应尽一切努力让同一人在每次研究访视时对每个单独受试者进行具体的评估。将针对质量监测评估。将对筛选评估以及伴随的数据进行评论，以确保受试者符合纳入标准。将通过使用收集的数据来监测其他评估。
简易精神状态检查：MMSE(Folstein等人，1975)由11项关于定向、记忆(近期和即时)、专注、语言和实践的测试组成。评分范围为从0到30，评分越低指示认知损害越大。它是基于受试者的表现，并且需要大约5到10分钟的时间给出。
每日幻视日记：受试者和护理者将共同完成一份每日幻视日记，其中他们将记录受试者所经历的幻视的频率和严重性。所述日记将在一个限定的时间(即在研究期间首次完成日记时的1小时内)完成。受试者和护理者将注意受试者在一天过程中是否经历任何幻视，并且将描述幻觉的大致数量、幻觉的质量以及幻觉对受试者和护理者的干扰程度。这个每日幻视日记将由调查者根据上述时间和事件安排进行评论，并且记录上次访视之后受试者经历至少一次幻视的天数。每日幻视日记的实例如下所示：
幻视日记：
作为这项调查的一部分，我们将研究治疗是否正在改变患者正在经历的幻视的数量和类型。我们将幻视意指为当患者报告或承认看到虚假幻象的场合。这可能是表现为以下形式：患者看到一些事情，但他们知道这些事情不可能是真实的。幻视的发生还可以从患者的行为方式明显看出，例如与不存在的人谈话，或者表现为好像他们正在看别人看不见的东西。
A部分-由患者和护理者共同完成
日期_________________________________________________
今天服用的研究片剂的数量_______________________
1.你今天有没有经历幻视？有/没有
2.多少次___________？
3.描述你所看到的：
B部分-由通知者/护理者完成
1.今天的幻视有多明显(请在线上填一个X)？
2.今幻视有多干扰(请在线上填一个X)？
C部分-由患者完成
3.今天的幻视有多明显(请在线上填一个X)？
4.今幻视有多干扰(请在线上填一个X)？
视觉模拟评分：视觉模拟评分(VAS)是一种心理测量工具，可以使个体对主观评估进行量化。标度通常是一条水平线，典型地是100mm长，在每个末端固定有文字描述。完成VAS的个体将在线上填一个标记，代表他们发现正在讨论的症状损害程度，并且通过测量来自线的任何一端的物理距离来进行VAS评分。VAS将由受试者和他/她的护理者两者根据上述时间和事件安排来完成。
阳性症状评估量表：阳性症状评估量表(SAPS)最初是为了评估精神分裂症中的精神症状而开发的。SAPS评估四个症状集群(幻觉、妄想、奇怪的行为和阳性形式思维障碍)。在这些集群的每个中评估的项目都是基于频率评定的，并且每个集群中的总体评分项目都是基于症状破坏功能的频率和程度。对于这项研究，将使用缩短形式的SAPS(仅关注幻觉和妄想)，因为SAPS的其他部分与患有DLB和PDD的患者不直接相关。将根据上述的时间和事件安排来评估SAPS。
注意力认知药物研究计算机化测试：注意力是用于评价注意力和警惕性的一系列计算机化测试。测验组系由认知药物研究评估的三个关键延迟测量构成：简单反应时间、选择反应时间和数字警觉任务。包含注意力的测试的典型单一评估需要不到10分钟。注意力及其组成部分已被用来评估多项DLB和PDD研究中的注意力和警惕性。
安全性和筛选评估
不良事件：调查者或现场工作人员负责检测、记录和报告符合AE或SAE定义的事件。
不良事件的定义：AE是与人使用药物相关联(无论是否认为是药物相关)的任何不利医学事件。因此，AE可以是任何不利和非预期的体征(包括异常的实验室发现或生命体征测量)、症状或与使用医药产品暂时相关联的疾病，其中没有任何关于因果关系的判断。
符合AE定义的事件包括：
慢性或间歇性预先存在的病症的加重，包括病症的频率和/或强度的增加。
在给予调查产品后检测或诊断到新病症，即使其在研究开始之前可能已经存在。
怀疑药物相互作用的体征、症状、或临床后遗症。
怀疑过量的调查产品或伴随药物的体征、症状、或临床后遗症；
临床显著异常发现(实验室测试结果、生命体征、体格检查发现、ECG、放射学检查或其他研究)应记录为AE。“临床显著”发现是影响临床管理(包括另外的访视、监测或转诊，诊断测试或改变治疗)，或由调查者认为有临床显著性的那种。临床显著发现可以是以前已经异常，但现在需要另外的行动的测试的变化。
当进行医学或外科手术时，应将导致手术的病症记录为AE。
不符合AE定义的事件包括：
除非调查者判断受试者的潜在病症比预期更严重，否则在研究开始时存在或检测到一个或多个预先存在的疾病或病症的预期日常波动或期望进展。
未标示为具有临床显著性的异常实验室、ECG或生命体征测量(见上述定义)。
没有发生不利医学事件的情况(社会和/或便利入院)。
在不存在其他AE的情况下，服药过量本身不会被报告为AE。
在指示恶化的研究过程期间C-SSRS的变化应由调查者评价临床显著性，并且如果临床显著(例如需要医疗护理或干预的改变)，则应该记录相关的AE(如果存在的话)。AE应该是评价为临床显著的主要潜在临床表现，而不是评分本身的变化。
不良事件是从签署知情同意书的时间起记录的，包括在单盲导入期期间发生的那些事件。治疗紧急不良事件被定义为在第一剂量的调查产品的日期之时或之后发生的事件。
严重不良事件的定义：根据调查者或主办者的观点，如果AE导致以下任何一种结果，则认为所述AE是严重的：死亡；危及生命的AE(根据调查者或主办者的观点，如果AE的发生将患者或受试者置于立即死亡风险，则认为所述AE是“危及生命的”。它不包括以更严重的形式发生并且可能已导致死亡的AE。确定AE是否危及生命可以基于调查者或主办者的意见。因此，如果任一方认为它符合危及生命的定义，就必须被认为是危及生命并报告目的)；住院治疗或现有住院时间延长；进行正常生活功能的能力被持续或显著丧失或严重破坏；或先天性异常/先天缺陷。
基于适当的医学判断，当重要的医学事件可能会危及患者或受试者并可能需要医学或手术干预以防止此定义列出的结果之一时，可以将这些可能不会导致死亡、危及生命、或需要住院治疗的重要的医学事件认为是严重的。此类医学事件的实例包括需要在急诊室或家中进行强化治疗的过敏性支气管痉挛、不会导致住院治疗的血质不调或抽搐、或药物依赖性或药物滥用的发展。
SAE的定义允许主办者或调查者决定事件是否严重。由于SAE对于识别重大安全性问题至关重要，因此FDA认为考虑调查者和主办者两者的评估是重要的。例如，调查者的观点可以通过实际观察事件来通知，并且主办者可能具有更广泛的关于药物及其效果的知识，以通知其对事件的显著性的评价。如果主办者或调查者认为事件是严重的，则必须认为所述事件是严重的，并由主办者进行评价以用于可能的速报。
用于收集不良事件和严重不良事件信息的时间段和频率：AE和SAE的收集将在受试者签署知情同意书的时间开始，直到随访联系，如时间和事件安排所示。所有SAE将在调查者意识到SAE后的24小时内记录并报告。调查者没有义务在前面的研究受试者中主动寻找AE或SAE。然而，如果调查者在受试者已经退出研究后的任何时间了解到任何SAE(包括死亡)，并且他/她认为事件与调查产品或研究参与是合理相关的，则调查者必须及时通知主办者或主办者代表。
不良事件的评估：每个AE的严重性将由本研究批准和记录的调查者或指定人员评估，基于以下定义分为轻度、中度或重度：
轻度：通常是短暂的并且可能只需要最小的治疗或治疗干预的事件。所述事件总体上不会干扰日常生活的常见活动
中度：通常是通过另外的特定治疗干预缓解的事件。所述事件干扰日常生活的常见活动，引起不适，但不会对受试者造成显著或永久的危害风险。
严重：中断日常生活的常见活动或显著影响临床状态、或可能需要强化治疗干预的事件。
注意，严重性与“严重度”不同，如本文定义的。将使用以下类别评估结果：恢复/解决、未恢复/未解决、恢复/解决后具有遗症、致命或未知。
检测不良事件和严重不良事件的方法：当检测AE和/或SAE时，将小心勿引入偏见。开放式和非主导的口头提问是询问有关AE发生的优选方法。适当的问题包括:“感觉如何？”；“自最后一次访视/联系以来是否有任何(其他)医学问题？”或“自最后一次访视/联系以来，是否服用了任何除本研究提供的药以外的新药物？”
不良事件和严重不良事件的随访：在初始的AE/SAE报告之后，调查者需要在后续访视/联系时主动跟踪每个受试者。所有的AE和SAE都将被跟踪直到解决、直到病症稳定、直到所述事件有其他解释，或直到受试者失访。
体格检查：体格检查将按表7所指示的进行。一项完整的体格检查将至少包括：心血管系统、呼吸系统、胃肠道系统和神经系统的评估。神经学检查将包括：步态、平衡、协调、脑神经、和运动和感觉系统的评估。简言之，症状指导的体格检查将至少包括包括：肺、心血管系统和腹部(肝脏和脾脏)的评估。在筛选和访视8进行的体格检查将是全面检查；在所有其他研究访视中，都需要进行简短的体格检查。
生命体征：生命体征将在受试者坐位5分钟后进行测量，并将包括温度、收缩压和舒张压、脉搏率和呼吸速率。姿势改变将在适当的身体位置改变的3分钟内测量。在每次访视时也会记录体重，以及在筛选时记录身高。
心电图：在研究期间的每个时间点，将使用ECG机器(自动计算心率并且在受试者仰卧位测量PR、QRS、QT和QTc间隔)，从而获得单个12导联ECG。在现场，调查者或指定合格的医师将对筛选ECG进行针对任何异常值的评价，这些异常应将受试者从本研究排除，或需要进行急性另外的评价或干预。他们还应该对所有后续访视的ECG打印输出进行针对任何新异常值的评价。任何异常值应该包括临床显著性的确定。临床显著ECG发现需要另外的医学评价或治疗。
临床安全性实验室评估：所有协议需要的实验室评估，如表8所定义，必须按照研究程序手册和协议时间与事件安排(表7)进行。必须完成实验室申领表，样品必须清楚地标明受试者号码、协议号码、现场/中心号码和访视日期。制备和运输样品的细节将由实验室提供，并将详细记载于研究程序手册中。所有安全性参数的参考范围将由负责评估的实验室提供给现场。
临床显著的异常实验室测试也应该在eCRF上记录为AE。临床显著性意指证实的异常测试结果对患者管理有影响，包括附加的监测诊断测试或治疗的变化。
同样的标准适用于在机构的当地实验室进行的另外的非协议指定的实验室评估，并导致受试者管理的变化(即监测，诊断测试，或治疗的任何改变)。
请参考研究程序手册，以便对样品进行适当加工和处理，以避免重复和/或额外的抽血。
血液学、临床化学、尿分析和其他待测试的筛选实验室参数列于表8。
表8-需要协议的筛选和安全性实验室评估
缩写：ALT＝丙氨酸氨基转移酶；AST＝天冬氨酸氨基转移酶；BUN＝血尿素氮；FSH＝促卵泡激素；GGT＝γ谷氨酰转移酶；HBsAg＝乙型肝炎表面抗原；hCG＝人绒毛膜促性腺激素；MCH＝平均红细胞血红蛋白；MCV＝平均红细胞体积；RBC＝红细胞；TSH＝促甲状腺激素；WBC＝白血细胞。
在参与研究期间或在给予最后一个剂量的调查产品后的7天内，应该重复所有具有被认为是临床显著异常值的实验室测试，直到这些值恢复至正常或基线、或直到值稳定。如果调查者判断此类数值在一段时间内未恢复正常，则应该识别病因，并通知医疗监查员。
自杀倾向评估：将使用哥伦比亚自杀严重性评定量表(C-SSRS)在研究之前和期间评估受试者的自杀倾向。被认为有显著风险的受试者将被排除在本研究之外。C-SSRS是一种简单的措施，目的是通过整合行为和意念两者来评估自杀倾向的严重性和变化。它评估意念的强度(严重性的潜在重要标志)，在各自评估的时间表期间具体询问最为严重的意念的频率、持续时间、可控性、妨碍物和原因。自杀行为还将通过询问进一步的问题来评估，以将这些行为分类为实际的、中断的或中止的尝试；以及准备性和非自杀性的自伤行为。C-SSRS将由培训和认证的评定等级者完成，以给予这个量表。指示自杀倾向的存在的C-SSRS评分中的任何变化都应由调查者评价临床显著性，以确定继续的研究资格和适当的临床行动(包括但不限于转诊到精神卫生专业人员)。临床上有意义的自杀意念、自杀行为和完成的自杀应记录为不良事件。
帕金森症的评估：将使用帕金森病统一评分量表(UPDRS)第II部分和第III部分在研究之前和期间评估受试者的帕金森症的体征。UPDRS第II部分是对日常生活活动(ADL)的患者自我评价，包括讲话、吞咽、书写、着装、跌倒、流涎、行走和震颤。UPDRS第III部分是临床医生评分的运动评价，包括僵硬、手指轻拍、休息时震颤、姿势、腿部敏捷性、运动迟缓。
怀孕：在开始给药之后和直到最后一个剂量的调查产品之后30天，将收集女性受试者的所有怀孕的细节。如果报告怀孕，那么调查者应在发现怀孕24小时内通知医疗监查员。必须随访怀孕，以确定结果(包括提前终止)以及母亲和孩子的状况。出于医学原因的怀孕并发症和择期终止必须报告为AE或SAE。必须将自发流产报告为SAE。任何在受试者完成研究后引起调查者的注意并被调查者认为可能与调查产品相关的与怀孕相关而发生的SAE必须及时向主办者或主办者的代表报告。调查者必须尝试收集男性研究受试者的任何女性伴侣(在受试者被招募到研究中时怀孕)的怀孕信息。如上所述，怀孕信息必须向主办者或主办者的代表报告。伴侣也将被跟踪，以确定怀孕的结果。有关母亲和孩子状况的信息将转发给主办者或主办者的代表。一般来说，随访时间不会超过预产期后的6到8周。任何提前终止妊娠都将被报告。
统计考虑与数据分析
假设：这项研究没有计划正式的假设。主要的统计框架将是评价治疗4周后奈坦色林与安慰剂相比的安全性。将进行使用混合效应模型的估计方法以估计感兴趣的次要功效终点的治疗间差异。
样品量的考虑：感兴趣的主要比较是在患有路易体痴呆的患者中，在四周治疗期之后对奈坦色林与安慰剂的安全性进行比较。在交叉设计中，多达约20名患者(包括约10名DLB患者和多至10名PDD患者)的样本量将使得能够对使用奈坦色林治疗之后的关键安全性参数进行适当的评价。
数据分析考虑
分析群体：用于安全性分析的主要群体将是安全性群体，其将由所有被随机化的和服用至少一个剂量的调查产品的受试者组成。功效分析群体将由全部随机化的受试者(这些受试者已服用至少一个剂量的调查产品和具有至少一个基线后功效评估)组成。这将是用于功效分析的主要群体。
分析计划的关键要素：本研究的主要目的是评价奈坦色林的安全性和耐受性。奈坦色林的功效的评价不是本研究的主要目的。将呈现在本研究过程上的所有功效和安全性测量。连续数据将通过平均值、SD、中位数、最大值、最小值和受试者数量来总结。分类数据将通过计数和百分比来总结。列表将按受试者、时期和时间的顺序排序。将通过治疗和时间来呈现总结。版本9.2或更高版本的SAS系统将用于分析数据以及生成表、图和列表。在统计分析计划中将提供进一步的待进行的分析细节。按照当前的CDISC指南，将使用版本SAS9.2或更高版本构建分析数据集。
安全性分析：安全性分析将基于安全性群体。将通过总结和分析AE、实验室分析物、生命体征、ECG参数、体格检查发现和伴随药物来评估安全性。
不良事件：如果AE在第一剂量的双盲治疗后开始或恶化，所述AE将被视为治疗紧急不良事件(TEAE)。如果AE在给予调查产品的第一天开始或恶化，将提供CRF和来源数据说明以澄清AE是否在给予调查产品之前或之后发生。TEAE、SAE(包括死亡)、导致停止调查产品的AE、以及由调查产品的最大严重性和与调查产品的关系造成的AE将通过MedDRA系统器官类别(SOC)和优选术语进行总结。TEAE也将按优选术语进行总结，按SOC内的降低的频率排序。将分别针对单盲导入期、双盲治疗期和随访期总结AE。
临床实验室测试：将为安全群体中的受试者提供临床实验室数据的总结。不会提供推理统计。将通过每个定量实验室值的计划的标称时间和治疗对定量值和定量值从基线的变化进行总结。将提供所有实验室结果和参考范围的列表。对于同一时间点的多个实验室评估，将使用最差的值来进行数据总结。落在参考范围之外的实验室值将被标记为H＝高或L＝低。可以提供实验室移动表，以将基线显示到最差的后值。不符合实验室异常值的实验室值将在移动表中被分配为N＝正常。
生命体征、心电图、体格检查发现和其他安全性评价：对每个研究访视和治疗组的病史、生命体征、体重和ECG参数的描述性总结将分别呈现。临床上显著异常的形态学ECG结果将通过研究访视来总结。异常体格检查发现将被总结为包括经历每种治疗紧急异常体格检查发现的受试者的数量和百分比。将使用WHO ATC分类编码伴随药物，并且这些数据将由治疗组进行总结。
次要功效分析：将按时期和整体上，按照治疗和评估时间来总结和列出功效数据。将使用具有顺序、时期和治疗作为固定效应和受试者内顺序作为随机影响的混合效应模型来估计感兴趣的功效终点的治疗间差异。最小二乘平均值、治疗差异和95％CI、P值将针对以下功效终点进行估计：如由患者和他/她的主要护理者完成的视觉模拟评分(VAS)记录的，从基线到四周的幻视的总体严重性的改变；如阳性症状评估量表(SAPS)幻觉和妄想子评分测量的，从基线到四周的幻觉和妄想的频率和严重性的改变；由注意力认知药物研究计算机化测试所测量的认知从基线到四周的改变；或如由每日患者和护理者日记所记录的，从基线到四周的幻视频率的改变。
转期效应将在每个治疗期内的预剂量评估基础上进行测试和评价。也将使用基于治疗期1数据的协方差分析模型来进行治疗之间的比较。
其他分析：数据的另外的分析可以在认为适当的情况下进行，并且将在SAP中详细描述。在本研究完成后，SAP中未指定的数据的进一步分析可作为事后分析开始进行。所有研究评估的结果将包括在研究报告的附录中。
实例3–患者日记
幻视
1.你今天多久经历一次幻视？在下面的一个框中填一个“X”。
0 ＝完全没有
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 ＝一直
2.今天你的幻视有多干扰(如果你经历了多于一次，请评级最干扰的幻视)？看到不真实的东西。在下面的一个框中填一个“X”
0 ＝完全没有
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 ＝极其干扰
3.描述你的幻视。它们持续了多长时间？你看到了什么？你感觉如何？你相信自己所看到的是真实的吗？
幻听
4.你今天多久经历一次幻听？听到不真实的东西。在下面的一个框中填一个“X”。
0 ＝完全没有
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 ＝一直
5.今天你的幻听有多干扰(如果你经历了多于一次，请评级最干扰的幻视)？在下面的一个框中填一个“X”
0 ＝完全没有
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 ＝极其干扰
6.描述你的幻听。它们持续了多长时间？你看到了什么？你感觉如何？
其他幻觉(非视觉和非听觉幻觉)
7.你今天多久经历一次其他类型的幻觉(非视觉和非听觉幻觉)？以除了看或听之外的方式经历了其他非真实事情。在下面的一个框中填一个“X”。
0 ＝完全没有
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 ＝一直
8.今天这些其他非视觉和非听觉的幻觉有多干扰？(如果你经历了多于一次，请评级最干扰的幻视)在下面的一个框中填一个“X”。
9.描述这些其他类型的幻觉。它们持续了多长时间？你看到了什么？你感觉如何？你相信自己所经历的是真实的吗？
研究伴侣对幻觉的观察
10.似乎患者对今天的幻觉有反应或感到干扰？
如果有的话，请按照下面的等级评定这些反应的严重性(在对应于严重性的线上填一个X)
研究伴侣对睡眠行为的观察
11.患者昨晚有任何过度的手臂或腿部运动吗？有/没有
a.如果有，夜间发生多少次？_________
b.如果有的话，请按照下面的等级评定这些过度手臂或腿部运动的严重性(在对应于严重性的线上填一个X)
c.你因为患者的过度手臂或腿部运动受伤了吗？有/没有如果有，描述：
d.患者受伤了吗？有/没有如果有，描述：
12.患者显现在昨晚表演任何噩梦了？有/没有
e.如果有，请描述患者报告的梦或噩梦的内容，包括它们对患者造成怎样的情绪痛哭
f.如果有，请评定患者报告的这些噩梦的严重性。请使用下面的等级(在对应于严重性的线上填一个X)
实例4–患者日记
幻视日记：
作为这项调查的一部分，我们将研究治疗是否影响患者经历的幻视的持续时间、频率和类型。我们将幻视意指为当患者看到虚假幻象的场合。这可能是表现为以下形式：患者看到一些事情，但他们知道这些事情不可能是真实的。幻视的发生也可以从患者的行为方式明显看出。例如，患者可能会与实际上不存在的人交谈或互动。这个日记应该在每天晚上的同一时间(理想地在睡前一小时)，并由患者和护理者共同在一起彼此讨论来完成。
A部分-由患者和护理者共同完成
日期________________________
今天服用的研究片剂的数量________
1.你今天经历了多少次幻视？例如，如果你在早餐时看到一个不真实的动物，并在午餐时看到一个不真实的人，那么就算是2次幻觉。
___________
2.今天一次典型的幻视平均持续多久？例如，如果你在早餐时看到一个不真实的动物且持续30分钟，并在午餐时看到一个不真实的人且持续60分钟，那么你的幻视平均持续45分钟。___________(分钟)
3.描述今天经历的最影响你的幻视。一个或多个幻视持续了多久？你看到了什么？它们是生动的图像(描述你看到的颜色和大小)吗，像阴影还是只是一种感觉？你感觉如何？你相信自己所看到的是真实的吗？
如果今天出现幻视，请进入B部分
B部分
由护理者完成
1.你有多少次看到患者对幻视有反应/被幻视干扰？__________
2.今天患者经历的幻视有多干扰(请用1-10的数字评定等级来评定，其中1代表“完全不干扰”，而10代表“非常干扰”)？__________
3.
由患者完成
1.今天的幻视有多干扰(请用1-10的数字评定等级来评定，其中1代表“完全不干扰”，而10代表“非常干扰”)？_________
监管机构或主办者的代表可以对临床研究进行视察或严密的检查。如果调查者收到监管机构的视察通知，则调查者同意立即通知主办者医疗监查员。调查者同意向监管机构或主办者的代表提供用于有效进行任何视察或严密的检查的记录、设施和人员。
虽然本发明已经参照其某些优选实施例进行了相当详细的描述，但其他形式也是可能的。因此，所附权利要求书中的支持和范围不应限于本说明书中所包含的描述和优选版本。

Claims (52)

1.一种用于在有需要的受试者中预防和/或治疗幻视的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述5-HT2A反向激动剂选自奈坦色林，匹莫范色林，普凡色林，依利色林，氟利色林，格来色林，凯坦色林，利坦色林，氯氮平，和其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述5-HT2A反向激动剂是奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物选自下组，所述组由以下各项组成：1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的形式I、1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲的形式II及其组合。
5.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的所述治疗有效量是从约10mg至约160mg。
6.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物的所述治疗有效量是约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、或约160mg。
7.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林的所述治疗有效量是约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、或约160mg。
8.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林的所述治疗有效量是约10mg。
9.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林的所述治疗有效量是约20mg。
10.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林的所述治疗有效量是约40mg。
11.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林的所述治疗有效量是约80mg。
12.如权利要求3所述的方法，其中奈坦色林的所述治疗有效量是约160mg。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的所述5-HT2A反向激动剂是每天给予一次、每天给予两次、每天给予三次、或每天给予四次。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述5-HT2A反向激动剂是在被配置成用于即释、用于缓释、用于延迟释放、或其任何组合的药物组合物中。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述5-HT2A反向激动剂是在药物组合物中，并且其中所述药物组合物被配制为用于口服给予。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的所述5-HT2A反向激动剂是每天给予约一次到约四次、每天在早晨给予一次、每天在受试者睡前约1小时给予一次、或每天给予两次。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述人是被诊断为患有选自以下项的病症的成人：路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述人被诊断为同时患有幻视，以及选自路易体痴呆、可能的路易体性痴呆、路易体性痴呆、帕金森病痴呆、帕金森病、多系统萎缩症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、痴呆、轻度认知损害、帕金森病精神病、阿尔茨海默病精神病、睡眠障碍、失眠、妄想、躁动、阿尔茨海默躁动、攻击性、REM睡眠行为障碍、精神分裂症及其任何组合的病症。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述人具有可能的路易体性痴呆的诊断。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述可能的路易体性痴呆的诊断是由痴呆和以下中的至少一个的存在来定义：
选自幻视、认知波动和帕金森症、及其任何组合的至少两个核心标准；以及
选自幻视、认知波动和帕金森症、及其任何组合的一个核心标准；和选自REM睡眠行为障碍、严重的抗精神病药敏感性、DaT SPECT成像扫描中的低多巴胺转运体摄取的至少一个暗示性标准；及其任何组合。
22.如权利要求17所述的方法，其中所述人具有路易体性痴呆的诊断。
23.如权利要求17所述的方法，其中所述人具有大于或等于约18的简易精神状态检查分数。
24.如权利要求17所述的方法，其中所述人是被诊断为患有与路易体性痴呆相关联的幻视的成人。
25.如权利要求17所述的方法，其中所述人是50-85岁且含50岁和85岁的成人。
26.如权利要求17所述的方法，其中所述人经历过持续幻视。
27.如权利要求26所述的方法，其中存在持续幻觉是由在筛选时神经精神量表的幻觉部分(NPI项目B)为四分或更高的评分来定义。
28.如权利要求17所述的方法，其中所述人在一周中至少五天经历过幻视。
29.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者同时接受治疗有效量的至少一种另外的治疗剂，所述至少一种另外的治疗剂选自下组，所述组由以下各项组成：褪黑激素、喹硫平、氯硝西泮、左旋多巴、卡比多巴、抗帕金森病药、乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、及其组合。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述抗帕金森病药选自MAO-B抑制剂、COMT抑制剂、多巴胺激动剂及其任何组合。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自下组，所述组由以下各项组成：多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏，及其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是利凡斯的明或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。
34.如权利要求31所述的方法，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。
35.如权利要求29所述的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂选自下组，所述组由以下各项组成：美金刚，金刚烷胺，氯胺酮，及其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂化物。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂是美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。
37.如权利要求29所述的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂是金刚烷胺或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、或溶剂化物。
38.如权利要求1所述的方法，其中给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂导致幻视的治疗和/或预防。
39.如权利要求1所述的方法，其中治疗或预防导致幻视的频率、严重性、或其组合的降低。
40.如权利要求1所述的方法，其中在给予治疗有效量的5-HT2A反向激动剂之前，所述受试者具有三分或更高的SAPS-H评分。
41.如权利要求1所述的方法，其中治疗导致在治疗22天后，阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改善。
42.如权利要求1所述的方法，其中治疗导致在治疗43天后，阳性症状评估量表的幻觉部分(SAPS-H)的改善。
43.如权利要求1所述的方法，其中治疗导致在治疗22天后，阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改善。
44.如权利要求1所述的方法，其中治疗导致在治疗43天后，阳性症状评估量表的妄想部分(SAPS-D)的改善。
45.如权利要求1所述的方法，其中治疗导致在治疗22天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改变所测量的，调查者对总体功能评估的改善。
46.如权利要求1所述的方法，其中治疗导致在治疗43天后，如通过CGI-I和CGI-S评分的改变所测量的，调查者对总体功能评估的改善。
47.如权利要求1所述的方法，其中治疗导致在治疗22天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的护理者负担的改善。
48.如权利要求1所述的方法，其中治疗导致在治疗43天后，如通过Zarit护理者负担评分所测量的护理者负担的改善。
49.如权利要求1所述的方法，其中治疗导致在治疗22天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分的改变所测量的主观睡眠质量的改善。
50.如权利要求1所述的方法，其中治疗导致在治疗43天后，如通过SCOPA-夜间和SCOPA-日间唤醒评分的改变所测量的主观睡眠质量的改善。
51.如权利要求1所述的方法，其中治疗或预防导致受试者的简易精神状态检查评分、认知、注意力、基于临床医师面谈的变化印象加护理者信息输入(CIBIC+)等级、神经精神量表(NPI)、北-东幻视面谈(NEVHI)、认知药物研究(CDR)计算机化评估系统、阳性症状评估量表(SAPS)、评估阳性症状的帕金森病适应性量表(SAPS-PD)、阳性和阴性症状量表(PANSS)、临床总体印象(CGI)量表或其任何组合的改善。
52.如权利要求1所述的方法，其中治疗或预防导致认知、注意力或其组合的波动。
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