KR101095939B1 - 신경퇴행성 질환에 대한 치료제로서 선택적 세로토닌2ａ／2ｃ 리셉터 역작용제 - Google Patents

신경퇴행성 질환에 대한 치료제로서 선택적 세로토닌2ａ／2ｃ 리셉터 역작용제 Download PDF

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마르크 알. 브란
노만 내쉬
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앨런 케이. 울담
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아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

신규한 선택적 5-HT2A/2C 리셉터 역작용제인 식 1의 화합물의 행동 약학적 실험결과는, 생체내 정신이상 및 운동장애 모델에 효과적임을 입증한다. 이는 역전환성 MK-801에 의해 유발되는 운동 행위에 있어서의 활성을 포함한 것으로 이로써 상기 화합물이 효과적인 항정신이상제일 수 있는 것으로 제시하며, MPTP 영장류 운동장애 모델에 대한 활성을 포함한 것으로서 이로써 상기 화합물이 효과적인 항운동장애제일 것으로 제시한다. 이러한 결과는 5-HT2A/2C 리셉터 역작용성이 인간에게 항정신이상 효과 및 항운동장애 효과를 부여할 수 있다는 가설을 뒷받침하며, 새로운 파킨슨병 치료제, 인간의 신경퇴행성 관련 질환의 치료제 및 정신이상 치료제로서의 식 1의 화합물과 관련 약제의 용도를 나타낸다.
신경퇴행성 질환, 파킨슨병, 역작용제

Description

신경퇴행성 질환에 대한 치료제로서 선택적 세로토닌 2Ａ／2Ｃ 리셉터 역작용제{SELECTIVE SEROTONIN 2Ａ／2Ｃ RECEPTOR INVERSE AGONISTS AS THERAPEUTICES FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES}
본 발명은 N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐메틸)-N'-(4-(2-메틸프로필옥시)페닐메틸)카르바미드(N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-(4-flourophenylmethyl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide) 및 세로토닌 2A/2C 리셉터 역작용제의, 파킨슨병(Parkinson's Disease), 헌팅턴병(Huntington's Disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia) 및 알츠하이머병(Alzheimer's Disease)을 포함한 인간의 다양한 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한, 치료 용도에 관한 것이다. 상기 제제는 특히 파킨슨병과 헌팅턴병의 운동근육 기능을 향상시킨다. N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐메틸)-N'-(4-(2-메틸프로필옥시)페닐메틸)카르바미드 및 관련 화합물들은, 상기 질병 상태에서 나타나는 행동학적 징후 및 신경정신의학적 징후를 통제하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐메틸)-N'-(4-(2-메틸프로필옥시)페닐메틸)카르바미드와 기존 치료제의 조합 형태로 구성된 약학적 조성물에 관한 것이다.
신경퇴행성 질환(ND)은, 선택적 신경 개체군이 시간에 따라 점진적으로 퇴행하는 공통된 병태생리학적 특징을 공유하는 인간의 만성질환 중 하나이다. 이러한 신경퇴행성 질환으로는 알츠하이머병 및 관련 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이 소체 질환 및 관련 행동 장애, 프리드리히 보행실조(Friedrich's Ataxia) 및 관련 척수소뇌성 운동실조증(Spinocerebellar Ataxia)이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 질환들 각각에 대한 병태생리학적 근원은, 각 질환의 고유 유전 기작에 의해 야기된다.
유전자가 별개의 질환에 근본적인 원인인 것으로 밝혀진 상당한 진척에도 불구하고, 상기 질환 모두에서 공통적으로 나타나는 선택적 신경 퇴행을 발생시키는 생화학적 기작에 대해서는 상대적으로 거의 알려져 있지 않다. 또한 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 상기 질환의 주된 공통점은, 가계 희귀 질환을 초래하는 유전자적 인자는 발견되었으나, 거대 다수군을 차지하는 산발적인 경우에 대한 병태생리학적 근거는 여전히 확인되지 않았다는 것이다. 이러한 이유로, 현재 질병의 진행을 직접적으로 변형시킬 수 있는 특이적 치료제는 없는 실정이다. 이를 대신해, 상기 질환의 특징인 운동근육 증상, 지적 작용 증상 및 신경정신의학적 증상을 경감시키기 위해 임상의들은 현존하는 다양한 제제들을 활용한다. ND 환자를 특이적으로 치료하기 위해 고안 및 개발된 약제는 없는 실정이다.
ND의 특징인 다양한 신경학적 증상들 중, 운동완만증(bradykinesia), 운동장애(dyskinesia) 및 무도병(chorea)을 포함한 비정상적인 운동근육 기능, 정신이상(psychosis)을 포함한 신경정신의학적 증상 발현과, 불안 및 우울과 같은 감정적인 증상 발생은 공통된 것이며, 환자의 기능 상태와 삶의 질에 막대한 영향을 미친다. 불행히도 항정신이상제와 항우울제를 포함한 대부분의 현행 치료제는 종종 효과적이지만, 여전히 매우 불충분하게 환자들에게 허용되고 있다. 또한 파킨슨병에 사용가능한 L-도파 및 도파민 작용제를 포함한 치료제는, 통상 효과적이나, 현재 약물 치료요법으로 투여하기 곤란한 심각한 치료-제한적 부작용을 초래한다.
다수의 인자들, 질환 및 관련 약물들 모두 일차적으로 제제의 제한된 허용성(tolerability)에 원인으로 작용하다. 먼저, 신경퇴행성 질환자는 특히 혈관-뇌 장벽을 통과하여 좋지 않은 운동근육 증상 또는 신경정신성 질환 증상에 대하여 효과가 있는 신경 표적물과 상호작용을 하도록 설계된 대다수의 치료제에 민감하다. 예를 들어, 비전형적인 항정신이상제는 건강한 사람이나 또는 정신분열증과 같은 일차 정신이상 환자; 신경 변성의 특성을 나타내지 않는 뇌 상태의 환자에 일반적으로 잘 허용된다. 이와는 반대로, 상기 제제를 파킨슨병 환자 또는 헌팅턴병 환자에 투여하는 경우, 상기 제제는 운동근육 작용에 심각한, 치료-제한적 부작용을 나타내며, 중증 진정증을 야기하며, 인지 기능을 악화시킬 수 있다. ND의 신경세포의 소실 특징의 직접적인 효과와 이차적으로 발생되는 적응적 변화 모두, ND 환자에서 과민증을 형성하는 신경화학적 상태 및/또는 신경생리학적 상태를 창출한다.
다음으로, 도파민 리셉터의 길항성(antagonism)을 포함한 상기 약물의 알려진 작용 기작들은, 별개의 신경계에서 이차적인 특이 변형이 수반되는 일부 환자군에서는 허용되지 않는다. 예를 들면, 파킨슨병 환자는 상향 도파민성 신경계에 상 대적으로 선택적 퇴행을 나타내어, 그 결과 중추 신경에 도파민 신경전달이 이루어지지 않는다. 따라서, 도파민 리셉터 차단에 의해 도파민 신경전달을 감소시키는 약물이, 허용되지 않는다는 것은 놀라운 일이 아니다.
마지막으로, 알려진 거의 모든 치료제는 작용 기작 특이성이 부족한 편이다. 항정신이상 약물과 항우울성 약물은 숙주의 세포 표면 리셉터, 이온 채널 과 재-흡수 트랜스포터를 포함한 중추 신경계의 단백질과 약학적으로 관련된 다중 상호작용을 수행한다. 약물 표적의 특이성 결핍은, 비-ND 환자군에서 여러가지 부작용을 발생시키며, ND 환자를 질적 및 양적으로 더 악화시키는 것으로 알려져 있다.
상기한 결과들은, 이런 특정 무능 증상에 효능을 나타낼 뿐만 아니라 특이 환자군에서 허용될 수 있도록 특이적으로 설계된 새로운 치료제의 개발에 대한 필요성을 증가시킨다. 이는 새로운 치료제의 선택적인 약물 표적 상호작용을 향상시킴으로써 이룰 수 있다.
특히, 기존 약물과 관련된 공지 위험을 예방하는 신규 작용 기작을 갖는 제제의 개발이 바람직하다. 또한 선택성을 향상시킴으로써 무효능성 부가 약물 표적물과의 상호작용과 관련있는 알려진 부작용을 막을 수 있다.
발명의 개요
본 발명에서는 식 1의 화합물:
식 1
Figure 112005038463407-pct00001
및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 개시한다. 일부 양태에서, 상기 조성물은 부가적인 치료제를 더 포함한다. 일부 양태에서 상기 부가적인 치료제는 레보도파(levodopa)(SINEMET™, SINEMET-CR™), 브로모크립틴(bromocriptine)(PARLODEL™), 페르골리드(pergolide)(PERMAX™), 에페드린 설페이트(ephedrine sulfate)(EPHERDRINE™), 페몰린(pemoline)(CYLERT™), 마진돌(mazindol)(SANOREX™), d,1-α-메틸페네틸아민(ADDERALL™), 메틸페니데이트(RITALIN™), 프라미펙솔(pramipexole)(MIRAPEX™), 모다피닐(modafinil)(PROVIGIL™) 및 로피니롤(ropinirole)(REQUIP™)로부터 선택된다. 다른 양태에서, 상기 부가적인 치료제는 배클로펜(baclofen)(Lioresal™), 보튤리늄 톡신(botulinum toxin)(Botox™), 클로나제팜(clonazepam)(Klonopin™) 및 디아제팜(diazepam)(Valium™)으로부터 선택되는 항운동장애(anti-dyskensia) 제제이다. 다른 양태에서, 상기 부가적인 치료제는 배클로펜(LIORESAL™), 보튤리늄 톡신(BOTOX™), 클로나제팜(KLONOPIN™) 및 디아제팜(VALIUM™)으로부터 선택되는 항근육긴장이상(anti-dystonia) 제제, 항-간대성근경련증제(anti-myoclonus agent) 또는 항진전증(anti-tremor) 제제이다. 다른 양태에서, 상기 부가적인 치료제는 도파민성 리셉터에 대해 길항성이 있는 항정신이상 제제이다. 다른 양태에서, 상기 부가적인 치료제는 클로르프로마진(chlorpromazine)(THORAZINE™), 할로페리돌(haloperidol)(HALDOL™), 몰린돈(molindone)(MOBAN™), 티오리다진(thioridazine)(MELLARIL™), 페노티아진(phenothiazine), 부티로페논(butyrophenone), 디페닐부틸피페리딘(피모지드), 티옥산텐(플루펜티졸), 치환된 벤즈아미드(설피리드), 세르틴돌(sertindole), 아미설프리드(amisulpride), 리스페리돈(risperidone), 클로자핀(clozapine), 올란자핀(olanzapine), 지프라시돈(ziprasidone), 아리피프라졸(aripiprazole) 및 그것의 활성 대사산물들(N-데스메틸클로자핀, N-데스메틸로란자핀, 9-OH-리스페리돈)로부터 선택되는 항정신이상 제제이다.
또한 본 발명은 신경퇴행성 질환자를 확인하는 단계 및 상기 질환자에게 세로토닌 리셉터에 대한 선택적 역작용제를 유효량으로 투여하여, 도파민성 치료요법과 관련된 운동장애를 감소시키는 단계를 포함하는 신경퇴행성 질환의 치료 방법을 개시한다. 일부 양태에서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조증(Spinocerebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich's Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph's disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 또는 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)이다. 일 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 5-HT2A 리셉터이다. 일 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 5-HT2C 리셉터이다. 일부 양태에서, 상기 역작용제는 5-HT2A 리셉터 또는 5-HT2C 리셉터에 결합한다. 일부 양태에서, 상기 역작용제는 식 1의 화합물이다. 일 양태에서는, 도파민성 제제 및 식 1의 화합물을 조합하여 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 양태에서, 상기 제제는 도파민성 활성을 증가시키고, 레보도파, SINEMET™, SINEMET-CR™, 브로모크립틴(PARLODEL™), 페르골리드(PERMAX™), 에페드린 설페이트(EPHERDRINE™), 페몰린(CYLERT™), 마진돌(SANOREX™), d,1-α-메틸페네틸아민(ADDERALL™), 메틸페니데이트(RITALIN™), 프라미펙솔(MIRAPEX™), 모다피닐(PROVIGIL™) 및 로피니롤(REQUIP™)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 본 발명에서는, 도파민성 치료요법과 관련된 운동장애가 있는 환자를 확인하는 단계 및 상기 환자에게 세로토닌 리셉터에 대한 선택적 역작용제를 유효량으로 투여하여, 도파민성 치료요법과 관련된 운동장애를 감소시키는 단계를 포함하는 도파민성 치료요법과 관련된 운동장애의 치료 방법을 개시한다. 일 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 5-HT2A 리셉터이다. 다른 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 5-HT2C 리셉터이다. 일부 양태에서, 상기 역작용제는 5-HT2A 리셉터 및 5-HT2C 리셉터에 결합한다. 일부 양태에서, 상기 역작용제는 식 1의 화합물이다. 일 양태에서는, 항운동장애 제제와 식 1의 화합물이 조합 투여되는 것을 더 포함한다. 일부 양태에서, 상기 항운동장애 제제는 배클로펜(Lioresal™), 보튤리늄 톡신(Botox™), 클로나제팜(Klonopin™) 및 디아제팜(Valium™)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 상기 환자는 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조증, 뚜렛 증후군, 프리드리히 보행실조, 마차도-조셉 병, 루이 소체 치매, 근육긴장이상, 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환을 가지고 있는 환자이다.
또한 본 발명은, 도파민성 치료요법과 관련된 근육긴장이상, 간대성근경련 또는 진전증이 있는 환자를 확인하는 단계 및 상기 환자에게 세로토닌 리셉터에 대한 선택적인 역작용제를 유효량으로 투여하여, 도파민성 치료와 관련된 근육긴장이상, 간대성근경련 또는 진전증이 감소되는 단계를 포함하는, 도파민성 치료요법과 관련된 근육긴장이상, 간대성근경련 또는 진전증의 치료 방법을 개시한다. 일 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 5-HT2A 리셉터이다. 다른 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 5-HT2C 리셉터이다. 일부 양태에서, 상기 역작용제는 5-HT2A 리셉터 및 5-HT2C 리셉터에 결합한다. 일부 양태에서, 상기 역작용제는 식 1의 화합물이다. 일부 양태에서는, 항근육긴장이상 제제, 항간대성근경련 제제 또는 항진전증 제제와, 식 1의 화합물이 조합 투여되는 것을 더 포함한다. 일부 양태에서, 상기 항근육긴장이상 제제, 항간대성근경련 제제 또는 항진전증 제제는 배클로펜(Lioresal™), 보튤리늄 톡신(Botox™), 클로나제팜(Klonopin™) 및 디아제팜(Valium™)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 본 발명은 도파민성 치료요법과 관련된 정신이상 환자를 확인하는 단계 및 상기 환자에게 세로토닌 리셉터에 대해 선택적인 역작용제를 유효량으로 투여하여, 도파민성 치료요법과 관련된 정신이상의 증상들이 경감되는 단계를 포함하는 도파민성 치료요법과 관련된 정신이상의 치료 방법을 개시한다. 일 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 5-HT2A 리셉터이다. 다른 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 5-HT2C 리셉터이다. 일부 양태에서, 상기 역작용제는 5-HT2A 리셉터 및 5-HT2C 리셉터에 결합한다. 일부 양태에서, 상기 역작용제는 식 1의 화합물이다. 일부 양태에서는, 항정신이상 제제와 식 1의 화합물의 조합형을 더 포함한다. 일부 양태에서, 상기 항정신이상 제제는 클로르프로마진(THORAZINE™), 할로페리돌(HALDOL™), 몰린돈(MOBAN™), 티오리다진(MELLARIL™), 페노티아진, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘(피모지드), 티옥산텐(플루펜티졸), 치환된 벤즈아미드(설피리드), 세르틴돌, 아미설프리드, 리스페리돈, 클로자핀, 올란자핀, 지프라시돈, 아리피프라졸 및 이들의 활성 대사산물(N-데스메틸클로자핀, N-데스메틸로란자핀, 9-OH-리스페리돈)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 상기 환자는 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조증, 뚜렛 증후군, 프리드리히 보행실조, 마차도-조셉병, 루이 소체 치매, 근육긴장이상증, 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환을 가지고 있는 환자이다.
또한 본 발명은 신경정신성 질환의 환자를 확인하는 단계 및 상기 환자에게 세로토닌 리셉터에 대한 선택적인 역작용제를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 신경정신성 질환의 치료 방법을 개시한다. 일부 양태에서, 상기 신경정신성 질환은 정신 분열증, 정신분열정동장애(schizoaffective disorder), 열광증(mania), 치매와 관련된 행동 장애 및 정신이상성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 5-HT2A 리셉터이다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 5-HT2C 리셉터이다. 일부 양태에서, 상기 역작용제는 5-HT2A 리셉터 또는 5-HT2C 리셉터에 결합한다. 일부 양태에서, 상기 역작용제는 식 1의 화합물이다. 일부 양태에서, 항정신이상 제제와 상기 역작용제가 조합 투여되는 것을 포함함하며, 상기 항정신이상 제제는 클로르프로마진(THORAZINE™), 할로페리돌(HALDOL™), 몰린돈(MOBAN™), 티오리다진(MELLARIL™), 페노티아진, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘(피모지드), 티옥산텐(플루펜티졸), 치환된 벤즈아미드(설피리드), 세르틴돌, 아미설프리드, 리스페리돈, 클로자핀, 올란자핀, 지프라시돈, 아리피프라졸 및 이들의 활성 대사산물(N-데스메틸클로자핀, N-데스메틸로란자핀, 9-OH-리스페리돈)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 본 발명에서는 식 1의 구조를 갖는 화합물을 개시한다:
(식 1)
Figure 112005038463407-pct00002
또한 본 발명에서는, 모노아민 리셉터 또는 모노아민 리셉터를 함유하는 시스템을, 모노아민 리셉터의 활성을 저해하기 위한 유효량의 식 1의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 모노아민 리셉터의 활성을 저해하는 방법을 개시한다. 일부 양태에서 상기 모노아민 리셉터는 세로토닌 리셉터이다. 일 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 5-HT2A 서브클래스(subclass)이다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 중추 신경계에 위치한 것이다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 말초 신경계에 위치한 것이다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 혈액 세포 또는 혈소판에 위치한 것이다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 돌연변이 또는 변형된 것이다. 일부 양태에서, 상기 활성은 신호화(signaling) 활성이다. 일부 양태에서, 상기 활성은 구성적인(constitutive) 것이다. 일부 양태에서, 상기 활성은 세로토닌 리셉터의 활성화와 관련된 것이다.
또한 본 발명에서는, 모노아민 리셉터 또는 모노아민 리셉터를 함유하는 시스템을, 모노아민 리셉터의 활성화를 저해하기 위한 유효량의 식 1의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 모노아민 리셉터의 활성화를 저해하는 방법을 개시한다. 일부 양태에서, 상기 활성화는 작용성 제제(agonistic agent)에 의한 것이다. 일부 양태에서, 상기 작용성 제제는 외인적인 것이다. 일부 양태에서, 상기 작용성 제제는 내재적이다. 일부 양태에서, 상기 활성화는 구성적인 것이다. 일부 양태에서, 상기 모노아민 리셉터는 세로토닌 리셉터이다. 일부 양태에서, 상기 모노아민 리셉터는 5-HT2A 서브클래스이다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 중추 신경계에 위치한 것이다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 말초 신경계에 위치한 것이다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 혈액세포 또는 혈소판에 위치한 이다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 돌연변이 또는 변형된 것이다.
또한 본 발명에서는 모노아민 리셉터와 관련된 질환에 대한 치료가 요구되는 개체에 식 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 모노아민 리셉터와 관련된 질환의 증상을 치료하는 방법을 개시한다. 일부 양태에서, 상기 질환의 증상은 정신분열병, 정신이상, 편두통, 고혈압, 혈전증, 혈관경련, 허혈, 우울증, 불안, 수면 장애 및 식욕 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 상기 질환의 증상은 모노아민 리셉터의 기능장애와 관련되어 있다. 일부 양태에서, 상기 질환의 증상은 모노아민 리셉터의 활성화와 관련되어 있다. 일부 양태에서, 상기 질환의 증상은 모노아민 리셉터의 활성 증가와 관련되어 있다. 일부 양태에서, 상기 모노아민 리셉터는 세로토닌 리셉터이다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 5-HT2A 서브클래스이다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 중추 신경계에 위치한다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 말초 신경계에 위치한다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 혈액 세포 또는 혈소판에 위치한다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 돌연변이 또는 변형된 것이다.
또한 본 발명에서는, 정신분열증에 대한 치료가 요구되는 개체에 식 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 정신분열증 치료 방법을 개시한다.
또한 본 발명에서는 편두통에 대한 치료가 요구되는 개체에 식 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 편두통 치료 방법을 개시한다.
또한 본 발명에서는 정신이상에 대한 치료가 요구되는 개체에 식 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 정신이상 치료 방법을 개시한다.
또한 본 발명에서는 식 1의 화합물을 치료학적 유효량으로 환자에 투여하는 단계; 상기 환자에서 상기 화합물에 대한 반응성을 측정하여, 모노아민 리셉터와 관련된 질환의 증상이 개선되는 반응을 보이는 환자를 확인하는 단계; 상기 반응을 보이는 환자에서 상기 화합물에 반응성을 보이게 하는 유전자 다형성을 확인하는 단계; 를 포함하는, 식 1의 화합물에 반응성을 갖게 하는 유전자 다형성을 확인하는 방법을 개시한다. 일부 양태에서, 상기 질환의 개선된 증상은 모노아민성 리셉터의 5-HT 클래스 또는 5-HT2A 서브클래스와 관련되어 있다.
또한 본 발명에서는, 환자에서 제 48항의 화합물에 반응성을 갖게 하는 유전자 다형성의 존재를 검출하여, 상기 유전자 다형성의 존재는 환자가 식 1의 화합물로 치료되기에 적합함을 나타내는 것을 포함하는, 제 48항의 화합물로 치료되기에 적합한 환자를 확인하는 방법을 개시한다.
발명의 상세한 설명
정의
본 발명의 개시를 목적으로, 아래 정의는 전적으로 기술용어를 정의하기 위하여 사용되며, 또한 전적으로 특허청구범위로 보호되는 사항의 구성 범위를 정의하기 위한 것이다.
"구성적인 활성(Constitutive activity)"은 작용제의 존재와는 독립적으로 리셉터의 기저 활성(basal activity)이 높은 것으로 정의된다. 리셉터의 구성적인 활성은 여러가지 방법들, 즉 세포(예, 멤브레인) 조제물(참조, 예, Barr & . Manning, J. Biol. Chem. 272: 32979-87(1997)), 인지질 베시클에서 G-단백질과 연합되거나 연합되어 있지 않는 재구성된 정제 리셉터(Cerione et al., Biochemistry 23: 4519-25 (1984)) 및 세포 기능 분석(미국 특허 출원번호 60/103,317) 또는 그외 공지 방법을 이용하여 측정할 수 있다.
"작용제(Agonist)"는 리셉터와 접촉시 리셉터의 기저 활성을 증가시키는 화합물로서 정의된다.
"길항제(antagonist)"는 리셉터 결합에 대하여 작용제 또는 역작용제와 경쟁하여, 리셉체에 대한 작용제 또는 역작용제의 작용을 차단하는 화합물로서 정의된다. 그러나, 길항제("중성" 길항제로도 또한 알려져 있음)는 리셉터의 구성적 활성에는 작용을 하지 않는다.
"역작용제(inverse agonist)"는 리셉터(즉, 리셉터에 의해 매개되는 신호화)의 기저 활성을 감소시키는 화합물로서 정의된다. 이러한 화합물은 또는 음성 길항제로 알려져 있다. 역작용제는 리셉터가 임의의 리간드 부재시 이루어지는 기저 상태에 비해 불활성인 상태를 채택하도록 야기하는 리셉터에 대한 리간드이다. 따라서, 길항제는 작용제의 활성을 저해할 수 있는 반면에, 역작용제는 작용제의 부재시 리셉터의 구조를 변형시킬 수 있는 리간드이다. 역작용제의 개념은 Bond 등에 의하여 Nature 374: 272 (1995)를 통해 제시되었다. 보다 구체적으로, Bond 등은 리간드가 결합되어 있지 않은(unliganded) β2-아드레노셉터가 불활성 형태와 자발적인 활성 형태 사이의 평형 상태로 존재한다고 제안하였다. 작용제는 활성 형태로 리셉터를 안정화하는 것으로 제안되었다. 반면에, 역작용제는 불활성 리셉터 형태를 안정화하는 것으로 여겨진다. 따라서, 길항제는 작용제를 저해함으로써 그것의 활성을 나타내고, 역작용제는 리간드가 결합되지 않은 리셉터가 활성 형태로 자발적으로 전환되는 것을 저해함으로써 작용제의 부재시 그것의 활성을 부가적으로 나타낼 수 있다.
"5-HT2A 리셉터"는 인간 세로토닌 리셉터 서브타입의 활성에 상응하는 활성을 갖는 리셉터로서 정의되며, Saltzman 등이 개시한 Biochem. Biophys. Res. Comm. 181: 1469-78와 Julius 등이 개시한 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 928-932에 상세히 기재된 바와 같이 분자 클로닝 및 약리학을 통하여 특성화되었다.
용어 "개체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하기로는 포유로, 가장 바람직하기로는 인간을 지칭한다.
"선택적"은 특정 리셉터의 유형, 서브타입, 클래스(class), 서브클래스(subclass)로부터 원하는 반응을 유도하기에 충분한 화합물의 함량이 그외의 다른 리셉터 유형으로부터는 상기 반응을 실질적으로 거의 또는 전혀 유발하지 않는 화합물의 특성으로서 정의된다. 예를들어, 선택적 화합물은 적합한 리셉터를 제외한 그외 리셉터 유형에 비하여 적합한 리셉터의 활성에 10배 높은 영향을 가질 수 있다. 일부 경우에서는, 선택적 화합물은 그외 리셉터 유형에 비하여 적합한 리셉터의 활성에 대하여 20배 이상, 또는 50배 이상, 또는 100배 이상, 또는 1000배 이상, 또는 10,000배 이상, 또는 100,000배 이상, 또는 100,000 보다 높은 영향을 가질 수 있다. 역작용제에서 "선택성" 또는 "선택적"은, 5-HT2A 리셉터를 효과적으로 역작용함으로써 활성을 감소시키고, 그외 관련된 또는 관련되지 않은 리셉터에 역작용적 활성 또는 길항적 활성을 거의 또는 전혀 유발하지 않는 화합물의 함량을 갖는, 본 발명의 화합물의 특성으로서 이해된다. 특히, 일 양태로서, 5-HT2A 리셉터의 신호화가 강력하게 또는 완전히 저해되는 농도에서 다른 세로토닌 리셉터들(5-HT 1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6, 및 7)과 강하게 상호작용하지 않는 화합물이 놀랍게도 발견되었다. 일 양태에서, 또한 상기 화합물은 도파민성(dopaminergic) 리셉터, 히스타민성(histaminergic) 리셉터, 아드레날린성(adrenergic) 리셉터 및 무스카린성(muscarinic) 리셉터와 같은 다른 모노아민-결합성 리셉터들에 대해서도 선택적이다. 5-HT2A 리셉터들에 대해 고도로 선택적인 화합물은, 정신이상, 정신분열증 또는 이와 유사한 신경정신성 질환의 치료에 유익한 효과를 가질 수 있으며, 이러한 목적으로 제시된 약물과 관련된 부작용을 피할 수 있다.
본 발명의 일부 양태는, 세로토닌 2A 리셉터 역작용제 또는 세로토닌 2C 리셉터 역작용제에 관한 것이며, 신경퇴행성 질환의 치료에 공통적으로 사용되는 도파민성 제제-관련 치료요법에 의해 야기되거나 심화되는 특정 부작용을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 예를들면, 본 발명에 개시된 화합물들은 파킨슨병, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용되는 도파민 치료요법과 관련된 운동장애 및 정신이상 경감에 있어 활용성이 있다. 일 양태에 있어서, 식 1의 구조를 갖는 N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(4-플로우로페닐메틸)-N'-(4-(2-메틸프로필옥시)페닐메틸)카르바미드가 제공된다:
(식 1)
Figure 112005038463407-pct00003
일 양태는 식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한 상기 조성물은 운동장애, 근육긴장이상 또는 정신이상을 치료하기 위한 화합물과 같은 다른 화합물을 포함할 수도 있다.
일 양태에 따라서, 화합물, N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(4-플로우로페닐메틸)-N'-(4-(2-메틸프로필옥시)페닐메틸)카르바미드의 타르타르산 염은 강력하고, 선택적이고, 경구 이용가능한 5-HT2A 리셉터 역작용제이다. 식 1의 화합물은 또한 5-HT2C 리셉터 역작용제로서는 효과가 낮으며, 나머지 모노아민성 리셉터 서브타입에 대한 고유 활성은 결핍되어 있다. 아마도 가장 두드러지는 점은, 식 1의 화합물이 도파민성 리셉터의 서브타입에 대한 활성이 결핍되어 있다는 것이다. (참조 미국 특허 출원번호 09/800096). 전임상 모델의 항정신이상 제제 작용과 항운동장애 제제 작용을 포함한 식 1의 화합물의 외인적인 것 행동 약학적 양상은, 파킨슨병과 인간 신경퇴행성 관련 질환에서의 상기 화합물의 치료학적 사용을 뒷받침한다.
파킨슨병(PD)는 일반적인 진행성 신경퇴행성 질환이다. 현재 미국에서 PD 환자가 거의 900,000명에 달하며 노화됨에 따라 증가되고 있는 것으로 추산되고 있다. 도파민 리셉터 작용제들은 운동근육 기능 장애와 같은 PD 증상을 완화하기 위하여 사용되고 있다. 그러나, 지속된 도파민성 약제의 사용은 환자의 30-80%에서 신경정신성 질환(정신이상)과 성가신 근육 작용(운동장애) 부작용을 초래한다.
항정신이상 리셉터 길항제 및 도파민 리셉터 길항제는 이러한 부작용을 개선하는데 효과적일 수 있다. 그러나, 대다수의 이러한 화합물은 PD 환자에서 근육 작용을 심각하게 악화시키고 저증 도파민성 상태를 이차적으로 발생시킨다. 생화학적 및 약학적 데이타는, 세로토닌성 신경전달에 대한 약효 증가가 환자들의 운동장애 및 정신이상 발생과 병리생리학적으로 관련되어 있을 수 있다는 가설을 지지한다. 상기 이론과 관계없이, 본 발명의 화합물을 선택하여 세로토닌성 활성과 도파민성 치료요법과 관련된 나쁜 부작용간의 상관관계를 조사하였다.
L-도파는 PD 치료에 사용되는 전형적인 도파민성 화합물이다. L-도파는 중추신경의 세로토닌(central serotonin) 방출, 턴오버(turnover) 및 쥐의 뇌에서 대사산물 농도를 증가시키는 것으로 확인되었다. 페르골리드처럼 직접 작용하는 도파민 리셉터는, 도파민 리셉터 작용 특성 뿐만 아니라 다양한 생체외 약학적 분석으로 입증된 바와 같이 세로토닌 2A(5-HT2A)와 2C(5-HT2C) 리셉터에 대해 강력한 작용 활성을 가지고 있다.
일 양태에서, 본 발명의 화합물은 도파민성 치료요법으로 발생되는 많은 부작용을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 L-도파와 같은 다른 치료제의 부작용으로서 야기되거나 악화되는 운동장애 또는 정신이상의 치료에 또한 유용하다. 일 양태에서, 상기 화합물은 L-도파 치료와 관련된 운동장애 또는 정신이상의 치료에 사용되는 것이 바람직하다.
상기 화합물은 발생된 운동장애 또는 정신이상의 치료에 사용될 수 있거나, 또는 예컨대 L-도파 치료요법을 시작할 필요가 있지만 운동장애 또는 정신이상이 발생될 염려가 있는 경우에 예방학적 측면으로 사용될 수 있다.
상기 화합물은 약물에 의해 초래된 운동장애 또는 정신이상 부작용을 예방 또는 치료하기 위한 단일요법으로서 또는 약물 요법의 보조 약물(adjunct)로서 운동장애 또는 정신이상을 치료하는데 사용될 수 있으며, 또는 상기 화합물은 운동장애를 경감하는 다른 화합물과 조합 형태로 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 이를 필요로하는 환자에게 투여하기 위한 조성물로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물은 조성물이 사용되는 방식에 따라 여러가지 다양한 형태를 취할 수 있다. 예컨대, 조성물은 분말, 정제, 캡슐, 액체, 연고, 크림, 젤, 하이드로젤, 에어졸, 스프레이, 마이셀, 리포좀 또는 약학적으로 허용가능한 모든 제형의 형태일 수 있다. 본 발명의 당업자는 본 발명의 개시된 화합물과 함께 사용되기에 적절한 비히클은 조성물의 수용체(recipient)에 허용되는 것임을 쉽게 이해할 것이다. 상기 비히클은 또한 상기 화합물을 적절한 표적 리셉터로 쉽게 전달할 수 있어야 한다. 예컨대, 본 발명의 당업자는 Ansel 등의 약학적 투여 형태 및 약물 전달 시스템, Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 7th ed. (1999) 또는 이러한 제형에 대한 유사 지침서를 참조할 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 조성물은 여러가지 방식으로 사용될 수 있다. 예컨대, 전신성 투여는, 본 발명의 화합물이 정제, 캡슐 또는 액체의 형태로 경구 섭취될 수 있는 조성물로 제형화될 수 있는 경우에 요구될 수 있다. 대안적으로는, 상기 조성물은 혈류로 주입함으로써 투여될 수 있다. 주입은 정맥내(약덩이 또는 주입) 또는 피하(약덩이 또는 주입)로 이루어진 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 뇌내, 대뇌뇌실내, 또는 경막내(intrathecal) 전달 방식으로 중추계로 투여될 수 있다.
상기 조성물은 또한 시간 지연 방출성 기기와 함께 사용될 수 있다. 이러한 기기는, 예컨대 피부 하부에 삽입될 수 있으며, 상기 조성물은 몇 주간 또는 몇달간 방출될 수 있다. 이러한 기기는 특히 PD 치료를 위해 L-도파 치료요법을 계속적으로 받는 환자로서 장기간 운동장애를 겪고 있는 환자에게 유용하다. 상기 기기는, 정상적으로 화합물이 빈번하게 투여(예, 빈번한 주사)되어야 하는 경우에 특히 유익하다.
필요한 화합물의 함량은, 투여 방식, 사용되는 화합물의 생리화학적 특성, 및 상기 화합물이 단일요법으로 또는 조합요법으로 사용되는지의 여부에 의존적인 생물학적 활성과 생체이용성에 의해 결정됨을 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 투여 빈도 또한 전술한 인자들에 의해 영향을 받을 것이며, 특히 치료 개체에서의 화합물 반감기에 의해 좌우될 것이다.
본 발명의 당업자는 특정 제형의 조성물과 정확한 치료학적 방식(즉 화합물의 1일 투여량 및 투여 빈도)은 공지의 절차들을 이용하여 결정될 수 있다. 약학 산업에서 일반적으로 사용되는 이러한 절차들로는 생체내 실험과 임상 실험이 있다.
일반적으로, 세로토닌 2A/2C 리셉터 역작용제의 1일 투여량 0.01 ㎍/체중㎏ 내지 1.0 ㎍/체중㎏를 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 일 양태에서, 1일 투여량은 0.01 ㎎/체중㎏ 내지 100 ㎎/체중㎏이거나 또는 전술한 범위의 모든 mg 또는 1/2 mg, 예컨대 1.5, 2, 2.5 등이다.
1일 투여는 단일 투여(예, 경구 소모성 1일 정제 또는 1일 1회 주사)로 제공될 수 있다. 대안적으로, 상기 사용되는 화합물은 1일 2회 이상의 투여될 필요가 있을 수 있으며, 이는 개별 환자의 약물 동역학에 의존적이다. 대안적으로 저속 방출성 기기를 사용하여 반복적인 투약없이 환자에게 최적의 투여량을 제공할 수 있다.
생화학적 증거
현재 PD에 대한 기본적인 약학적 조정은 L-도파를 토대로한 치료요법이다. L-도파는 혈액 뇌 장벽을 쉽게 통과하며, 신경세포에 의해 흡수되며, 도파민성 신경세포에서 L-방향족 산 디카르복실레이즈(L-aromatic acid decarboxylase, LLAD)의 활성에 의하여 신속하게 도파민으로 효소학적으로 변환된다. 이용성 증가 및 신경세포로부터의 도파민 방출 증가는, 도파민성 전이 증가와 PD에서 관찰되는 저증 도파민 상태에서의 운동 근육 작용을 역전시키는 임상적 효능을 도출한다. 그러나, L-도파는 도파민성 시스템에 대한 특이성이 결핍되어 있으며, LAAD는 뇌에서 광범위로 발현된다. 초기 랫 뇌에서 관찰된 생화학적 관찰 결과에서, L-도파가 실질적으로 중추 신경계의 세로토닌성 축적을 감소시키고 주된 세로토닌 대사산물인 5-하이드록시인돌아세트산(5-HIAA)의 농도를 증가시키는 것으로 확인되었다(1). 조직 화학적 접근들로 세로토닌성 신경세포에서 L-도파가 축적되는 것으로 확인되었고, 신경전달물질 방출 실험을 통하여 L-도파가 도파민 및 세로토닌 모두의 방출을 현격히 증가시키고, 세로토닌의 방출은 LAAD 활성에 의존적이며, 도파민성 신경세포의 선택적 파괴에 의해 제거되지 않는 것으로 확인되었다(2, 3). 이러한 결과들은, PD 환자에게 L-도파의 투여시 중추신경계의 세로토닌 방출이 증가되어 세로토닌성 신경전달이 강화되는 것으로 제시하고 있다. 마지막으로, 정신이상으로 발전되는 PD 환자에 대한 생화학적 사후 분석은, 신경정신성 질환이 발생되지 않는 매칭 그룹과 비교하였을때, 신경이상 환자의 복합 피질 및 하부 피질 구조에서, 특히 적색핵을 포함한 다양한 중뇌핵에서 세로토닌과 5-HIAA 수치가 현저하게 상승되는 것으로 확인되었다(4).
세로토닌 또는 5-하이드록시트립타민(5-HT)는 포류유의 신체 기능에 중요한 작용을 한다. 중추신경계에서, 5-HT는 중요한 신경전달물질이며, 수면, 식사, 움직임, 통증 지각, 학습, 기억, 성 행위, 체온 조절 및 혈압과 같은 다양한 행위 및 반응을 관련시키는 신경조절자(neumodulator)이다. 척주(spinal column)에서, 세로토닌은 구심성 말초 노시셉터(nociceptor)의 조절계에서 중요한 역할을 한다(Moulignier, Rev. Neurol. 150:3-15, (1994)). 심혈관계, 혈액계 및 위장계에서의 말초 작용 역시 5-HT에 의한 것이다. 5-HT는 혈관 및 비혈관성 평활근의 수축 및 혈소판 응집을 포함한 수축, 배출 및 전기생리학적 작용을 중재하는 것으로 확인되었다(Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Botillin, Serotonin In Mental Abnormalities 1:316(1978); Barchas, et al., Serotonin and Behavior, (1973)). 5-HT2A 리셉터 서브타입(또한 서브클래스로 언급됨)은, 고도의 지적 작용 및 감정 작용 조절에 참여하는 것으로 간주되는 피질, 변연계 및 전뇌 부위를 포함한 인간의 뇌에서 널리 불연속적으로 발현된다. 이러한 리셉터 서브타입은 또한 일부분 혈관성 혈전증의 초기 단계중 하나인 혈소판 응집을 매개하는 성숙형 혈소판에서 발현된다.
체내 광범위한 세로토닌 분포를 고려할때, 세로토닌성 시스템에 작용하는 약물에 상당한 관심이 집중되는 것은 이해될 만한 것이다(Gershon, et al, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246(1989); Saxena, et al, J. Cardiovascular Pharmacol. 15: Supp. 7(1990)). 세로토닌 리셉터는 세포간 통신 전달자로 작용하는 멤블레인-스패닝 단백질 계열의 거대 인간 유전자 중 하나이다. 이는 이에 대한 내재성 리간드 세로토닌이나 외부에서 투여되는 약물중 어느 하나에 의해 활성화된 상태로 존재하며, 이의 배위 구조가 변경되며 이어 세포 신호화의 하부 매개체(downstream mediator)와 상호작용하는, 신경, 혈소판을 포함한 다양한 세포의 표면에 존재한다. 5-HT2A 서브클래스를 포함하는 많은 리셉터들은, 구아닌 뉴클레오티드 결합성 단백질(G-단백질)의 활성화로 신호전달되는 G-단백질과 커플을 이룬 리셉터(G-protein coupled receptor, GPCR)들로서, 시클릭 AMP, 이노시톨 포스페이트 및 다이아실글리세롤과 같은 이차 전달 분자의 생성 또는 저해를 초래한다. 상기 이차 전달자는 이후 키나제 및 이온 채널을 포함한 다양한 세포성 효소 작용을 매개함으로써, 궁극적으로 세포 흥분성(excitability) 및 기능에 영향을 미친다.
유전학적으로 구분되는 15개 이상의 5-HT 리셉터 서브타입들은 동정되었고 7가지 계열(5-HT1-7) 중 하나로 지정되었다. 각 서브타입은 독특한 분포, 다양한 리간드에 대한 선호성 및 작용 상호성이 있다. 세로토닌은 특정 정신이상 질환(우울, 공격성, 공황 발작, 강박장애, 정신이상, 정신분열, 자살경향), 특정 신경퇴행성 질환(알츠하이머-유형의 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병), 식욕부진, 과식증, 알콜중독과 관련된 질병, 뇌혈관 사고 및 편두통과 같은 다양한 유형의 병리학적 증상에 중요한 성분일 수 있다(Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Bames & Sharp, Neuropharmacology, 38:1083-1152(1999); Glemon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35(1990)). 최근 증빙자료들은 5-HT2 리셉터 서브타입을 고혈압, 혈전증, 편두통, 혈관경련, 허혈, 우울증, 불안, 정신이상, 정신분열증, 수면 장애 및 식욕 장애와 같은 의학적 증상의 병인으로 강력하게 연류시키고 있다.
정신분열증은 특히 인구의 약 1%에서 나타나는, 파괴성 신경정신성 질환이다. 상기 질환이 있는 개체의 진단, 치료 및 사회 생산성 손실에 대한 총체적인 금전 가치는 미국 국민 총 생산의 2%를 초과하는 것으로 추산된다. 현재 일차적인 치료는 항정신이상 제제로 알려진 약물 클래스를 이용한 약물요법으로 이루어진다. 항정신이상제는 양성 증상(예, 환각 및 망상)을 개선하는데 효과가 있지만, 음성 증상(예 사회적 및 정서적 위축, 무관심 및 말수 부족)은 종종 개선시키지 못하고 있다.
현재, 항정신이상제의 주클래스 9가지가 정신이상 증상을 치료하기 위해 처방된다. 그러나, 이러한 화합물의 사용은 부작용으로 인해 제한적이다. 거의 모든 "전형적인" 또는 오래된 화합물들은, 인간의 근육 기능에 심각한 부작용을 나타낸다. 이러한 "추체외로(extrapyramidal)" 부작용은, 조절성 인간 근육 시스템에 대한 작용으로 인해 지칭된 것으로, 급성(예, 생명을 위협 가능성이 있는 근육긴장이상 반응이지만 희귀한 항정신병약물악성 증후군은 아님) 및 만성(예, 정좌불능, 진전증, 자발성 운동장애)중 어느 하나 일 수 있다. 그러므로, 약물 개발 노력은 부작용이 없는 보다 새로운 "비전형적인" 약제에 집중되고 있다.
항정신이상 약물은 도파민성, 세로토닌성, 아드레날린성, 무스카린성 및 히스타민성 리셉터들을 포함하는, 다수의 중추계 모노아민성 신경전달인자 리셉터와 상호작용하는 것으로 확인되었다. 이러한 약물의 치료 효과 및 부작용은 구분되는 리셉터 서브타입에 의해 매개되는 것임에 틀림없다. 이러한 리셉터 서브타입간의 높은 유전학적 및 약학적 상동성은, 서브타입-선택적 화합물의 개발뿐만 아니라 임의의 특정 리셉터 서브타입의 생리적 또는 병리생리학적 역할 확정을 방해한다. 따라서, 모노아민성 신경전달인자 리셉터중에서 개별적인 리셉터 클래스 및 서브클래스에 선택성을 갖는 약물의 개발이 요구된다.
항정신이상 약물의 작용 기작에 대한 압도적인 이론에는, 도파민 D2 리셉터의 길항성(antagonism)이 관계되어 있다. 그러나, 도파민 D2 리셉터의 길항성은 또한 추체외로 부작용을 매개할 것으로 보인다. 5-HT2A의 길항성은 세로토닌성 시스템을 통하여 높아진 또는 과장된 신호 전달에 대한 길항성으로, 항정신이상 효과가 있는 약물에 대한 분자 매커니즘 변형이다. 5-HT2A 길항제는 따라서 추체외로 부작용없이 정신이상을 치료하기 위한 훌륭한 후보물질이다.
전통적으로, 상기 리셉터는 작용제(리셉터를 활성화하는 약물)의 결합에 의해 활성화되지 않으면 무활동 상태로 존재하는 것으로 여겨지고 있다. 지금 대다수는 아니나 세로토닌 리셉터를 포함한 많은 GPCR 모노아민 리셉터들이, 내재적 작용제 부재시 부분적으로 활성화된 상태로 존재될 수 있는 것으로 인식되고 있다. 이런 기저 활성(구성적 활성)의 증가는 역작용제라 불리우는 화합물에 의해 저해될 수 있다. 작용제과 역작용제 모두 리셉터에 이러한 분자들을 단독으로 활성화 또는 비활성화시킬 수 있는 고유 활성을 가지고 있다. 이와는 반대로, 고전적인 또는 중성의 길항제는 리셉터 접근에 있어서 작용제 및 역작용제와 경쟁하며, 상승된 리셉터 기저 반응 또는 리셉터 구성적 반응을 저해할 수 있는 고유 능력을 가지고 있지 않다.
우리는, 세로토닌 리셉터의 5-HT2 서브클래스 연구에 리셉터 선별 및 증폭 기법(미국 특허 5,707,798, 1998; Chez. Abstr. 128: 111548(1998) and citations therein)을 적용함으로써 5-HT2A 리셉터 기능의 중요한 측면을 밝혔다. R-SAT는 포유류 섬유아세포에서 리셉터의 이종 발현에 관여하는 리셉터 기능의 표현형 분석법이다. 이러한 기술을 이용하여, 우리는 현저한 구성적 또는 작용제 -비의존적 리셉터 활성이 천연 5-HT2A 리셉터에 있음을 확인할 수 있었다(미국 특허 출원번호 60/103,317). 더욱이, 신경정신성 질환에서 임상적 활성이 알려져 있으며 중추계에서 작용하는 의약 화합물 거대 다수를 직접적으로 테스트함으로써, 항정신이상 효능을 갖는 화합물들이 모두 공통된 분자 특성을 공유하고 있음을 확인하였다. 이러한 화합물 거의 모두, 정신이상을 치료하기 위해 정신과의사에 의해 사용되는 것으로서, 강력한 5-HT2A 역작용제인 것으로 밝혀졌다. 하나의 리셉터 서브타입에서의 독특한 임상-약학적 상호관계는, 5-HT2A 리셉터 역작용이 인간에게 항정신이상 효과를 가져다 주는 분자 기작이라는 주목하지 않을 수 없는 증거이다.
다수의 항정신이상 화합물의 구체적인 약학적 특징은, 복합적으로 관련된 리셉터 서브타입에 광범위한 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 이러한 화합물의 대다수는, 세로토닌성 리셉터, 도파민성 리셉터, 아드레날린성 리셉터, 무스카린성 리셉터 및 히스타민성 리셉터를 포함한 다수의 모노아민성 리셉터 서브클래스에 작용제 활성, 경쟁적 길항제 활성 또는 역작용제 활성을 나타낸다. 상기한 광범위 활성은 상기 화합물의 진정, 저혈압 및 운동 부작용의 원인인 것 같다. 그러므로, 5-HT2A 리셉터에 대해 선택적 역작용제이며 그외 모노아민 리셉터 서브타입 특히 도파민 D2 리셉터에 대해서는 거의 또는 전혀 활성이 없는 화합물을 개발하는 것이 상당히 유익하다. 이러한 화합물들은 인간의 질병을 (예, 항정신이상제로서) 치료하는데 유용할 수 있으며, 비선택적 리셉터 상호작용으로 인한 부작용을 막을 수 있다.
식 1의 화합물은 모노아민 리셉터들, 특히 세로토닌 리셉터들에 활성을 갖는다. 일 양태에서, 상기 화합물은 5-HT2A 리셉터에 역작용제로서 작용한다. 따라서, 상기 리셉터의 인간 표현형을 일시적으로 발현하는 세포에 대한 실험에서, 식 1의 화합물이 상기 리셉터에 작용하는 부가적인 리간드 부재시 리셉터의 신호화를 감쇠시키는 것으로 확인되었다. 상기 화합물은 따라서 상기 리셉터에 대한 고유 활성을 가지며, 5-HT2A 리셉터가 나타내는 기저 신호화 반응, 비-작용제로 자극화된 신호화 반응 및 구성적신 신호화 반응을 중지시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 식 1의 화합물이 역작용제라는 결과는, 또한 상기 화합물이 내재적 작용제 리간드 또는 외인적인 합성 작용제 리간드에 의해 매개되는 5-HT2A 리셉터의 활성화를 대항할 수 있는 것임을 의미한다.
일 양태에서, 식 1의 화합물은 다른 리셉터들, 특히 모노아민선 G-단백질이 커플된 리셉터, 예컨대 도파민 리셉터들 뿐만 아니라 세로토닌(5-HT) 계열의 수용체들의 다른 서브타입에 비해 5-HT2A 서브타입의 세로토닌 리셉터에 비교적 높은 선택성을 나타닌다.
따라서, 손상된 기능이 리셉터 자극의 부적절한 수준 또는 표현형 변이와 관련있든지 간에, 식 1의 화합물은 손상된 기능, 특히 구체적으로는 5-HT2A 리셉터의 활성 수준 증가와 관련된 질환의 증상을 치료 또는 완화에 유용하다.
특정 신경심리학적 질환이 모노아민 리셉터의 구성적인 활성 수준 변이에 의해 초래될 수 있는 것으로 이미 가정되었다. 이러한 구성적 활성은 관련 리셉터와 합성 역작용제의 접촉을 통해 변형될 수 있다. 신경정신성 질환에 대한 임상적인 활성이 공지된, 중추계 의약 화합물 다수를 직접 실험함으로써, 항정신 효과가 있는 화합물들이 공통된 분자 특성을 공유하고 있음을 확인하였다. 정신과의사에 의해 정신이상을 치료하기 위하여 사용되는 이러한 화합물들의 거의 모두가 강력한 5-HT2A 역작용제인 것으로 밝혀졌다. 이러한 상호관계는 5-HT2A 리셉터 역작용제가 인간에서 항정신 효능을 나타내는 분자 기작이라는 명백한 증거이다.
본 실험에서 다수의 항정신이상 화합물의 약학적 특징을 구체화함으로써, 상기 화합물이 관련된 다수 리셉터 서브타입에 대해 광범위의 활성을 가지고 있음이 드러났다. 이러한 화합물 대부분은 세로토닌성 리셉터, 도파민성 리셉터, 아드레날린성 리셉터, 무스카린성 리셉터 및 히스타민성 리셉터를 포함한 다수 모노아민성 리셉터 서브타입에서 작용제 활성, 경쟁적 길항제 활성 또는 역작용제 활성을 나타낸다. 이러한 광범위한 활성은 상기 화합물의 진정, 저혈압 및 운동 부작용의 원인일 것이다. 일 양태에서, 식 1의 화합물은 예컨대 신규한 항정신이상제로서 효과가 있으나 기존 화합물에 비해 거의 또는 낮은 심각한 부작용을 가질 것이다.
일 양태에서, 모노아민 리셉터의 활성을 저해하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은, 모노아민 리셉터 또는 모노아민 리셉터를 함유하는 시스템을 유효량의 식 1의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일 양태에 따르면, 상기 모노아민 리셉터는 세로토닌 리셉터이다. 일 양태에서, 상기 화합물은 5-HT2A 리셉터 서브클래스에 대해 선택적이다. 다른 양태에서, 상기 화합물은 다른 세로토닌성 수용체와 특히 도파민성 수용체와 같은 모노아민성 G-단백질이 커플을 이룬 리셉터에는 거의 또는 실질적으로 전혀 활성을 갖지 않는다.
모노아민 리셉터를 함유하는 시스템은 예컨대 포유류, 인간을 제외한 영장류 또는 인간과 같은 개체이다. 상기 리셉터는 중추 신경계, 말초 신경계, 혈액세포 또는 혈소판에 위치된 것일 수 있다.
상기 시스템은 또한 생체외 또는 생체내 실험 모델, 예컨대 모노아민 리셉터를 발현하는 세포 배양 모델 시스템, 모노아민 리셉터가 함유된 그것의 세포 결핍성 추출물 또는 정제된 리셉터일 수 있다. 이러한 시스템의 비제한적인 예들로는, 리셉터를 발현하는 조직 배양 세포, 그것의 추출물 또는 그것의 라이세이트(lysate)가 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 세포는, 모노아민 리셉터, 특히 5-HT2A 리셉터를 내재적으로 발현시키거나(예, 특정 타입의 신경세포 주, 예컨대 5-HT2A 리셉터를 자연적으로 발현하는 세포주) 또는 리셉터 유전자를 포함하는 플라스미드로 세포를 형질전환시킴으로써, 신호 전이를 매개할 수 있는 모든 세포이다. 하등 생물의 세포는 일반적으로 본 목적에 부합되는 신호 전달 경로가 부족하므로, 이러한 세포는 전형적으로 포유류 세포(또는 그외 진핵 세포, 예컨대 곤충 세포 또는 제노푸스 난모 세포)이다. 적합한 세포의 예들로는, 성장 촉진으로 형질전환된 5-HT2A 리셉터에 반응하는 마우스 섬유아세포주 NIH 3T3(ATCC CRL 1658), RAT 1 세포(Pace et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7031-35(1991)) 및 뇌하수체 세포(Vallar et al., Nature 330: 556-58 (1987))가 있다. 본 발명의 방법에 유용한 그외 포유류 세포로는 HEK 293 세포, CHO 세포 및 COS 세포가 있다.
일 양태는 천연형, 돌연변이형 또는 변형된 모노아민 리셉터의 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 또한 이를 실행하기 위한 키트를 제공한다. 일 양태에서, 상기 리셉터의 활성은 신호화 활성이다. 다른 양태에서, 상기 리셉터의 활성은 리셉터의 구성적 기저 활성이다.
일 양태에서, 상기 수용체의 활성은 5-HT와 같은 내재적 작용제 또는 약물 또는 다른 합성 리간드와 같은 외인적 작용 제제에 대한 신호화 반응과 같은, 반응이다. 식 1의 화합물은 리셉터를 역으로 작용화하거나 또는 대항작용화함으로써 작용할 수 있다.
일 양태에서, 식 1의 화합물은 5-HT2A 리셉터에 선택적인 역작용제이며, 상기 화합물은 도파민성 리셉터와 같은 다른 모노아민성 리셉터나 다른 세로토닌성 리셉터에 대해선 거의 또는 실질적으로 전혀 활성이 없다.
또 다른 양태에서, 모노아민 리셉터 또는 모노아민 리셉터를 함유하는 시스템을 식 1의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 모노아민 리셉터의 활성화를 저해하기 위한 방법이 제공된다. 상기 리셉터의 활성화는 외인적 또는 내재적 작용제에 의한 것일 수 있으며, 천연형, 돌연변이형 또는 변형된 리셉터가 관련된 구성적 활성화에 의한 것일 수 있다. 상기 리셉터는 생체외 또는 생체내 시스템에서 정제되거나, 또는 존재될 수 있다. 또한 상기 리셉터는 인간 또는 인간을 제외한 개체의 중추 신경계, 말초 신경계, 혈액세포 또는 혈소판에 존재된 것일 수 있다.
일 양태에서, 식 1의 화합물은 5-HT2A 클래스의 세로토닌 리셉터, 예컨대 세로토닌 리셉터의 5-HT2A 서브클래스에 대해 선택적이다. 다른 양태에서, 상기 화합물은 항-도파민성 활성은 거의 또는 실질적으로 전혀 없다.
일 양태는 유효량의 식 1의 화합물을 치료가 요구되는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 모노아민 리셉터가 관련된 질환의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 일 양태는, 식 1의 선택적 역작용제의 유효량을 치료가 요구되는 숙주에 투여하는 단계를 포함하는, 천연형, 돌연변이형 또는 변형된 형태의 중추 세로토닌 수용체, 특히 상기 리셉터의 5-HT 클래스의 부적합한 기능 또는 자극과 관련된 질환의 증상을 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다. 또한 이를 수행하기 위한 키트를 제공한다.
일 양태에서, 상기 리셉터는 5-HT2A 서브클래스이다. 일 양태에서, 상기 질환의 증상은 세로노닌 리셉터의 기능이상과 관련있다. 다른 양태에서, 상기 질환의 증상은 세로토닌 리셉터의 활성화, 예컨대, 부적합하게 상승된 또는 구성적인 활성화, 증가된 세로토닌성 상태(tone) 뿐만 아니라 이런 병리학에 의해 손상된 이차적인 세포 기능과 관련된 질환의 증상과 관련있다.
식 1의 화합물을 이용한 치료가 유용한 질환의 예로는, 정신분열증 및 관련 특발성 정신이상, 불안, 수면 장애, 식욕 장애, 정동 장애 예컨대 주 우울증, 양극성 장애 및 정신이상적 증상이 있는 우울증, 및 뚜렛 증후군, 약물 유발성 정신이상, 알츠하이머병 또는 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환에 부차적인 정신이상이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 식 1의 화합물, 특히 도파민성 리셉터에 거의 또는 전혀 활성을 보이지 않는 5-HT2A에 선택적 역작용제는 정신분열증 치료에 특히 유용할 것이다. 또한 편두통, 혈관경련, 고혈압, 심근경색, 혈전성 발작, 허혈성 발작, 특발성 혈소판감소자색반(idiopathic thrombocytopenic purpura) 및 혈전저혈소판혈증자색반(thrombotic thrombocytopenic purpura)을 포함한 다양한 혈전 증상 및 말초 혈관 질환의 치료에 유용할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 식 1의 화합물을 치료가 요구되는 숙주에 투여하는 단계를 포함하는, 중추 또는 말초 모노아민 리셉터 천연형의 부적절한 기능, 기능 이상 또는 자극 뿐만 아니라 돌연변이형 또는 변형형과 관련된 질환의 증상을 치료 또는 완화하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 모노아민 리셉터는 말초 신경계, 혈액 또는 혈소판의 세로토닌 리셉터이다. 일부 양태에서, 상기 세로토닌 리셉터는 5-HT2A 서브클래스 리셉터이다. 추가적인 양태에서, 상기 질환의 증상은 세로토닌 리셉터의 증가된 활성 또는 활성화와 관련되어 있다. 또한 전술한 바를 수행하기 위한 키트를 제공한다.
또한 일부 양태는 약리게놈학(pharmacogenomics)이 예후(예측) 목적으로 사용되는 예측 의학 분야에 속한다. 약리게놈학은 복용인에게서 약물 배치 변이 및 비정상적인 작용으로 인한 약물 반응에서 임상적으로 유의성있는 유전학적 다양성을 다룬다. 예컨대 Eichelbaum, Clin Exp Pharmacol. Physiol., 23: 983-985 (1996) 및 Linder, Clin. Chem. 43 :254-66 (1997) 참조. 일반적으로, 두가지 유형의 약물유전학적 증상이 분화될 수 있다: 신체에서 약물이 작용하는 방식을 변형하는 단일 인자로서 전달되는 유전학적 증상(변형된 약물 작용)과 신체가 약물에 작용하는 방식을 변형하는 단일 인자로서 전달되는 유전학적 증상(변형된 약물 기작). 이러한 약물유전학적 증상은 자연 발생적인 다형성으로 형성할 수 있다.
"게놈-광의 연합(genome-wide association)"라고 알려진 약물 반응을 예측하는 유전자를 동정하는 약리게놈학의 한 가지 접근방식은, 일차적으로 이미 알려진 유전자 관련 마커들로 이루어진 고해상도 인간 게놈 지도(예, 인간 게놈에서의 60,000 - 100,000개의 다형성 부위 또는 다변성 부위로 이루어져 있으며, 두개의 다변체를 가지고 있는 "이대립인자성(biallelic)" 유전자 마커 지도)에 의지한다. 고해상도 유전자 지도는, 통계학적으로 의미있는 환자 개체 수로부터 제2임상/제3임상 약물 시험에 참가중인 환자 각각의 게놈 지도와 비교하여, 개별적으로 관찰되는 약물 반응 또는 부작용과 관련된 마커들을 동정할 수 있다. 대안적으로는, 인간 게놈에서 공지된 천만개의 단일염기다형성(SNP)의 조합으로부터 상기 고해상도 지도를 제조할 수 있다. 본원에서, "SNP"는 DNA 가닥의 단일 염기에서 발생되는 공통된 변이이다. 예컨대, SNP는 DNA 1,000bp당 한번 발생될 수 있다. SNP는 질병 발생에 관여할 수 있지만, 그러나 대부분은 질환-관련성이 없을 수 있다. 이러한 SNP 발생을 근간으로 작성된 유전자 지도가 주어지면, 개체들은 게놈의 SNP 특정 양상에 따라 유전자 카테고리로 그룹화지을 수 있다. 이러한 방식으로, 유전학적으로 유사한 개체들에서 공통될 수 있는 특성을 참작하여, 유전학적으로 유사한 개체의 그룹에 맞게 치료 치료요법을 설계할 수 있다.
대안적으로, "후보 유전자 연구법"이라고 지칭하는 방법이 약물 반응을 예측하는 유전자를 동정하기 위해 활용될 수 있다. 이러한 방법에 있어서, 약물의 표적물을 코딩하는 유전자가 알려진 경우(예, 본 발명의 단백질 또는 리셉터), 이 유전자에서 공통되는 모든 다변체들을 집단들에서 매우 쉽게 동정할 수 있으며, 다른 것에 비하여 하나의 이형을 가지는 유전자가 특정 약물 반응과 관련 있는지 여부를 결정할 수 있다.
다르게는, "유전자 발현 양상화(profiling)"로 지칭되는 방법을 활용하여 약물 반응을 예측하는 유전자를 동정할 수 있다. 예컨대, 약물(본 발명의 분자 또는 조절자) 투여한 동물의 유전자 발현으로 독성 관련 유전자 경로가 실시되는지 여부를 표시할 수 있다.
전술한 약리게놈학적 접근법을 1회 이상 실시하여 수득한 정보를 사용하여, 개체의 예방학적 또는 치료학적 처치에 있어서 적절한 투여량과 치료법을 결정할 수 있다. 이러한 정보를 투약 또는 약물 선택에 적용하는 경우, 부정적인 반응 또는 치료 실패를 방지할 수 있으므로, 따라서 개체에 본 발명의 분자 또는 조절자, 예컨대 본 발명에 개시된 스크리닝 분석 예시로부터 동정된 조절자 처리시 치료학적 또는 예방학적 효능을 강화할 수 있다. 앞서 기술한 바와 같이, 이러한 접근법을 사용하여 신규한 리셉터 후보물질 또는 향후 생체내 및 생체외 약학적 특성화에 적합한 다른 유전자들을 동정할 수 있다.
따라서, 일 양태는 식 1의 화합물에 반응하는 경향이 있는 유전자 다형성을 개체에서 동정하는 방법 및 키트를 제공한다. 상기 방법은 유효량의 화합물을 개체에 투여하는 단계, 모노아민 리셉터와 관련된 질환의 증상이 완화된 반응성 개체를 동정하는 단계 및 상기 반응성 개체에서 유전자 다형성을 동정하는 단계를 포함하며, 상기 유전자 다형성은 개체가 상기 화합물에 반응되도록 하는 경향이 있다. 이러한 방법은 상기 화합물의 치료학적 효과에 반응성을 갖는 개체를 예측하고 또한 좋지않은 부작용 반응이 나타날 것으로 예측하는데 모두 유용할 수 있다. 이러한 접근법은, 예컨대 구성적 활성화를 도출하여 역작용제 치료요법 적용이 가능한 다형성을 세로토닌 리셉터에서 동정하는데 유용하다. 또한 이러한 방법은 체내에서 독성 부산물을 형성함으로써 변형된 약물 대사를 발생시키는 다형성을 동정하는데 유용할 수 있다. 이러한 기작은 비전형 항정신이상 제제인 클로자핀(clozapine)의 생명을 위협하는, 드물지만 잠재적인 부작용에 연루되어있다.
관련 양태에서는 식 1의 화합물로 치료되기에 적합한 개체를 동정하는 방법을 제공한다. 상기 방법에 있어서, 개체가 상기 화합물에 반응하는 경향이 있도록 하는 다형성의 존재를 검출하며, 상기 다형성의 존재는 개체가 적합한 치료 대상임을 나타낸다. 또한 상기 방법을 수행하기 위한 키트를 제공한다.
바람직하기로는 식 1의 화합물은 5-HT2A 리셉터에 선택적 역작용 활성을 보인다. 이러한 활성은 상기 리셉터의 구성적 신호화 활성을 중지 또는 파기할 수 있는 리간드 능력에 의해 한정된다. 본 발명에서 선택성은 5-HT2A 리셉터에 효과적으로 역으로 작용함으로써 활성을 감소시키는 화합물의 함량이, 그외 리셉터, 관련 리셉터 또는 무관련성 리셉터에서 역작용 활성 또는 길항적 활성을 거의 또는 전혀 발생시키지 않는 특성으로 이해된다. 특히, 식 1의 화합물은 놀랍게도 5-HT2A 리셉터의 신호화가 강력하게 또는 완전히 저해되는 농도에서 다른 세로토닌 리셉터(5-HT1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6, 및 7)와는 강하게 상호작용하지 않는 것으로 확인되었다. 일 양태에서, 또한 상기 화합물은 도파민성 리셉터, 히스타민성 리셉터, 아드레날린성 리셉터 및 무스카린성 리셉터와 같은 그외 모노아민 결합성 리셉터에 대해서도 선택적이다.
본 발명의 양태는, 모노아민 리셉터 활성, 특히 5-HT2A 세로토닌성 리셉터 활성이 변형된 질환의 증상을 완화 또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이는 치료학적 유효량의 식 1의 화합물을 치료가 요구되는 개체에 투여함으로써 유익한 효과를 가질 수 있다. 이러한 질병 또는 증상은, 예컨대 세로토닌성 리셉터의 부적절한 지극 또는 활성화로 발생될 수 있다. 특정 세로토닌 리셉터 서브타입, 특히 5-HT2A에 선택적인 화합물을 이용함으로써 기존의 항정신이상 약물에서 관찰되는 부작용, 예컨대 추체외로 작용의 문제점들을 실질적으로 막을 수 있다.
본 발명에서 용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 그외 임상학자에 의해 탐구되는 조직, 계(system), 동물 또는 인간에서, 치료되는 질환의 증상을 완화, 개선 또는 경감, 또는 질병의 진행을 예방하거나 저속화시키거나 또는 증상을 증가시키는 것을 포함한, 생물학적 반응 또는 약물 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약학 제제의 함량을 의미한다.
일 양태에서, 식 1의 화합물은 1일 1회 투여되거나 또는 1일 총 투여는 분할 투여, 예컨대 1일 2회, 3회 또는 4회로 투여될 수 있다. 또한 식 1의 화합물은 적절한 비내 비히클을 전형적으로 이용하여 비내 형태로 투여될 수 있으며, 당업자에게 널리 알려진 경피 피부 패치를 이용하여 경피 경로로 투여될 수 있으며, 임플란트성 펌프 또는 그외 적절한 투여 수단에 의해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해서는, 상기 투약 방법은 예컨대 투약법을 통한 간헐적이라기 보다는 연속적일 것이다.
식 1의 화합물을 활용한 투약법은, 환자의 타입, 종, 나이, 체중, 성 및 의학적 상태; 치료 증상의 심각성; 투여 경로; 환자의 신장과 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 당업계 의사 또는 수의사는 치료되는 질환 또는 질병의 진행을 예방하고, 대항하고, 중지시키기 위해 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
경구 투여시, 식 1의 화합물을 포함하는 조성물은 치료되는 환자에 대한 투약을 증상에 따라 조정하기 위해 활성성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0 또는 50.0 mg으로 포함하는 정제 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 일 양태에서, 단위 투여량은 활성성분을 약 0.001 mg 내지 약 50 mg으로 포함한다. 다른 양태에서, 단위 투여량은 활성성분을 약 1 mg 내지 약 10 mg으로 포함한다.
식 1의 화합물은, 모노아민성 리셉터 특히 5-HT2A 세로토닌성 리셉터 서브타입에 대한 최적 약학적 효과를 수득하고 반면에 모든 잠재적 독성 또는 원치않는 효과를 최소화하기 위하여, 일반적인 테스트로 확정된 적절한 투여량으로 단독 사용될 수도 있다. 또한 상기 화합물의 효과를 향상시키는 다른 제제의 조합 투여 또는 연속 투여가 일부 경우에서는 바람직할 수도 있다.
일 양태에서, 식 1의 화합물은 부가적인 치료제와 조합될 수 있다. 부가적인 치료제로는 레보도파(SINEMET™, SINEMET-CR™), 브로모크립틴(PARLODEL™), 페르골리드(PERMAX™), 에페드린 설페이트(EPHERDRINE™), 페몰린CYLERT™), 마진돌(SANOREX™), d,1-α-메틸페네틸아민(ADDERALL™), 메틸페니데이트(RITALIN™), 프라미펙솔(MIRAPEX™), 모다피닐(PROVIGIL™), 로피니롤(REQUIP™), 및 항운동장애 제제, 항근육긴장이상증 제제, 항간대성근경련 제제, 항진전증 제제 또는 항정신이상 제제를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 상기 항운동장애 제제는 배클로펜(Lioresal™), 보튤리늄 톡신(Botox™), 클로나제팜(Klonopin™) 또는 디아제팜(Valium™)으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 항근육긴장이상증 제제, 항진전증 제제 또는 항간대성근경련 제제는 배클로펜(Lioresal™), 보튤리늄 톡신(Botox™), 클로나제팜(Klonopin™) 또는 디아제팜(Valium™)으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 상기 항정신이상 제제는 클로르프로마진(THORAZINE™), 할로페리돌(HALDOL™), 몰린돈(MOBAN™), 티오리다진(MELLARIL™), 페노티아진, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘(피모지드), 티옥산텐(플루펜티졸), 치환된 벤즈아미드(설피리드), 세르틴돌, 아미설프리드, 리스페리돈, 클로자핀, 올란자핀, 지프라시돈, 아리피프라졸 또는 이들의 활성 대사산물(N-데스메틸클로자핀, N-데스메틸로란자핀, 9-OH-리스페리돈)로부터 선택된다.
특정 세로토니성 리셉터 서브타입에 대한 식 1의 화합물의 약학적 특성 및 선택성은, 재조합 리셉터 서브타입, 바람직하기로는 인간 리셉터 재조합을 이용한 여러가지 다수의 분석 방법, 시판되는 경우 예컨대 기존의 이차 전달체 또는 결합 분석에 의해 연구될 수 있다. 구체적으로 용이한 기능 분석 시스템은 미국 특허 5,707,798에 개시된 리셉터 선택 및 증폭 분석이며, 상기 특허는 리셉터 DNA, 예컨대 여러가지 세로토닌성 서브타입을 코딩하는 DNA로 형질전환된 세포의 능력을 활용하여 리셉터의 리간드 근접을 증폭함으로써 생활성의 화합물을 스크리닝하는 방법을 개시하고 있다. 세포 증폭은 세포에서 또한 발현되는 마커(marker)의 증가된 농도로서 검출된다.
신경정신성 질병의 치료
일 양태에서, 식 1의 화합물과 관련 세로토닌 2A 및/또는 2C 리셉터 역작용제는, 단독으로 또는 다른 항정신이상 약물 특히 도파민 역작용 특성을 갖는 것과 조합 형태로, 정신분열증, 정신분열정동장애, 열광증 및 정신이상적 우울증을 포함한 다양한 신경정신성 질환자를 치료하기 위해 사용된다. 특히, 식 1의 화합물과 관련 세로토닌 2A/2C 리셉터 역작용제는, 단독으로 또는 다른 항정신이상 약물과 조합으로 사용시, 정신이상 환자에서 정신이상 증상(외부에너지, 듣기, 보기, 냄새 맡기 또는 없는 것에 대한 지각력에 의해 통제되어지는 감각, 환각증 및 특별한 믿음, 현혹), 음성 증상(피로를 포함한 정상적인 행위 소실, 집중력 소실, 에너지 결핍, 의욕 결핍), 및 인지 기능을 개선시킬 수 있다. 또한 상기 제제는 현존 항정신이상 약물 사용과 관련된 부작용을 감소시키고, 항정신이상 효과를 성취하기 위해 요구되는 기존 제제의 투여량을 감소시킨다. 특히 식 1의 화합물과 관련 화합물은, 단독으로 또는 현존 항정신이상 약물과의 조합형으로, 상기 모든 질환 상태에서 나타나는 행동적 증후 및 신경정신적 증후를 통제하는데 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 식 1의 화합물과 기존 항정신이상 제제의 조합형으로 구성된 약학적 조성물이 사용된다.
정신이상과 연관된 신경정신성 질병은 인간 개체에 높은 비율로 영향을 미친다. 정신이상은, 기타 질환들 중 정신분열증, 정신분열정동장애, 열광증 및 정신이상적 우울증을 포함한 다양한 질환에서 지배적인 증상으로 나타난다. 현재 선택 치료법에는 우선적으로 항정신이상제로 알려진 약물 클래스를 이용한 약물 치료를 수반한다. 항정신이상제는 이러한 질병의 양성 증상을 개선하는데 효과적이지만, 양성 증상 및 인지 증상은 종종 향상시키지 않으며 악화시킬 수도 있다. 부작용을 제한하는 유의한 치료에는 항정신이상 약물의 사용이 일반적이다.
항정신이상 특성을 가진 약물들이 1950년대 초반부터 임상적으로 이용되고 있다. 항정신이상 약물은 병인과 무관하게 정신이상 증상 치료를 위해 널리 처방된다. 그러나 상기 화합물의 임상적인 적용에는 이들의 부작용으로 인해 제한적이다. "전형적인" 또는 초기 1세대 화합물 거의 모두가 인간의 운동근육 기능에 상당한 부작용을 가지고 있다. 이러한 "추체외로" 부작용은 인간 운동 시스템에 대한 이들의 작용으로 인해 칭해진 것으로서, 사실상 급성 및 만성일 수 있다. 급성 작용은 근육긴장이상성 반응과 잠재적으로 생명을 위협하지만 드문 증상형; 항정신이상 약물 악성 증후군(neuroleptic malignant syndrome)을 포함한다. 만성 부작용은, 정좌불능증, 진정증과 지연운동이상증을 포함한다. 많은 부분에서 이러한 무능력성 부작용으로 인해, 유해한 운동근육 작용을 유발하는 경향이 감소되는 것으로 보이는 더 신규한 "비전형적인" 제제(클로자핀, 올란자핀, 퀘티아피익, 리스페리달, 아라피프라졸)에 항정신이상 약물 개발이 집종되고 있다. 그러나 상기 더 신규한 "비전형적인" 항정신이상 약물은, 심혈관 이상증, 극도의 진정(extreme sedation), 병적 비만, 제2형 당뇨병, 혈액질환 및 췌장염을 포함한 기타 제한적인 부작용이 있다.
항정신이상 약물 작용을 매개하는 정확한 분자 기작은 해명되지는 않았지만, 항정신이상 약물들이 도파민성, 세로토닌성, 아드레날린성, 무스카린성 및 히스타민성 리셉터를 포함한 중추신경계의 모노아민성 신경전달물질 리셉터 다수와 상호작용하는 것으로 생체외 및 생체내 방법에 의해 확인되었다. 상기 약물의 치료학적 효과와 부작용은 분리할 수 있으며, 이들은 별도의 리셉터 서브타입에 의해 매개될 수 있다.
현재, 항정신이상 약물은 도파민 D2 리셉터 차단에 의한 질병들에서 양성 증상을 감소시키는 것으로 여겨진다. 이는 이러한 모든 항정신이상 약물이 생체외에서 상기 리셉터에 대하여 합당한 친화성을 갖으며 D2 리셉터를 차단하는 효과와 상기 질환의 양성 증상을 감소시키는 능력 사이의 상호연관성이 있다는 관찰결과에 근거한 것이다. 그러나, 도파민 D2 리셉터의 길항제 역시 무능성 추체외로 부작용을 매개할 것으로 여겨진다.
하나의 클래스로서 상기한 약물이 나타내는 리셉터의 일관된 상호작용은, 단지 5-HT2A 리셉터의 역작용이며, 상기 리셉터의 역작용은 항정신이상 효과를 허용하는 교체 분자 기작인 것으로 추정된다. 상기 이론은, 특히 세로토닌성 시스템과 5-HT2A 리셉터에 관한 많은 기초 과학 관찰 및 임상 관찰들에 의해 지지된다(미국 특허 6,358,698 i).
그러나, 공지의 항정신이상 제제 거의 대부분은 작용 기작에 대한 특이성이 부족하다. 또한 상기 제제는 도파민 D2 리셉터 및 5-HT2A 리셉터에서의 활성을 가지고 있을 뿐만 아니라, 하나의 클래스로서 숙주의 세포 표면 리셉터, 이온 채널 및 재흡수 트랜스포터를 포함한 중추 신경계 단백질과 약학적으로 다중적인 관련 상호작용을 갖는다. 이러한 약물의 표적 특이성 결핍은 기존 항정신이상 제제 사용과 관련된 다수 부작용에 기여할 것이다.
상기한 결과는 특정 무능 증상에 대하여 효능을 나타낼 뿐만 아니라 특이 환자 집단에서 허용성(tolerability)을 지닐 수 있도록 특별히 고안된 신규한 치료방법의 개발 필요성을 강조한다. 이는 새로운 치료제의 약물 표적 상호작용에 대한 선택성을 향상시킴으로써 이룰수 있다. 특히, 기존 제제와 관련된 알려진 문제점을 피하는, 신규 작용 기작을 가진 제제의 개발이 바람직하다. 또한 향상된 선택성은 무효능 무표적성 부정확한 리셉터 상호작용과 관련된 공지 부작용을 예방한다. 예컨대 많은 항정신이상 약물은 H1 리셉터와 높은 친화성의 상호작용을 한다. H1 길항성은 진정과 관련되어 있다. 또한 다른 항정신이상 약물은 알파 리셉터와 친화성 상호작용을 하다. 알파-1 리셉터의 길항성은 기립(orthostasis)과 관련있다. 치료 효과와 안전성 개선 역시, 각각 선택적 표적 상호작용을 하는 2종 이상의 제제의 조합에 의해 이룰 수 있으며, 부가적이거나 또는 상승적인 효과를 이룰수 있다. 특히 길항제로서 D2 리셉터와 특이적으로 상호작용하는 하나의 약물과, 길항제 또는 역작용제로서 5-HT2A/2C와 특이적으로 상호작용하는 식 1의 화합물과 같은 다른 약물과의 조합에 의해, 기존 항정신이상 약물의 다수의 무표적성 상호작용을 예방할 수 있다.
일 양태에서, 세로토닌 2A 및/또는 2C리셉터 역작용제는 정신분열증, 정신분열정동장애, 열광증, 치매와 관련된 행동 장애 및 정신이상성 우울증을 포함한 다양한 인간 신경정신성 질환을 치료하는데 사용된다. 예컨대 본 발명의 화합물은 양성 증상을 감소시키고, 음성 증상을 개선하고, 특정 신경정신성 질환의 환자에서 인지 작용을 강화하는데 효용성이 있다.
항정신이상제와 도파민 리셉터 길항제는, 정신분열증과 관련 질환의 양성 증상을 완화하는데 효과적일 수 있다. 그러나, 많은 이러한 화합물들은 환자들에서 운동근육 기능을 심각하게 악화시키고, 음성 증상을 증가시키거나 음성 증상과 치료되지 않은 그외 증상들을 잔류시킨다. 생화학적 및 약학적 결과는, 세로토닌성 신경전달의 증각작용이 원치않는 효과 발생에 병리생리학적으로 중요할 수 있으며, 세로토닌성 신경전달의 역차단은 항정신이상 약물 치료와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다는 가설을 뒷받침한다. 상기 가설에 구애되지 않은 조건에서, 식 1의 화합물을 선택하여 세로토닌성 활성과 항정신이상 치료법과 관련된 제한 작용간의 연관성을 조사하였다.
할로페리돌(Haloperidol)은 D2 리셉터 길항제로서 특이성이 있는 전형적인 항정신이상제이다. 상기 화합물은 일반적으로 정신분열증의 급성 악화와 관련있는 양성 증상 치료에 사용된다. 그러나, 상기 화합물의 사용은 정좌불능증, 파킨슨병, 지연 운동장애 및 항정신이상 약물 악성증후군을 포함한 원치 않는 운동근육 부작용 과잉과 관련있다. 또한 상기 화합물은 환자에서 음성 증상과 인지 기능을 변형시키거나 악화시키지 않는다.
일 양태에서, 식 1의 화합물은 항정신이상 치료요법에서 발생되는 수많은 부작용 치료에 사용될 수 있다. 예컨대, 식 1의 화합물은 할로페리돌과 같은 기타 항정신이상 제제의 운동근육 부작용 치료에 유용할 수 있다. 일 양태에서, 식 1의 화합물은 할로페리돌 치료로 인한 운동근육 부작용 치료에 유용하다.
일 양태에서, 식 1의 화합물은 예컨대 할로페리돌 치료요법 개시가 매우 필수적이나 운동근육 장애가 발생될 것으로 우려되는 경우 예방학적인 측면으로 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 식 1의 화합물은 약물에 의해 발생되는 항정신이상 약물 부작용을 예방 또는 치료하기 위하여, 단일요법으로서 또는 보조로서 정신이상 치료에 사용될 수 있다. 대안적으로, 식 1의 화합물은 항정신이상 약물 부작용을 감소시키는 기타 화합물과 조합으로 제공될 수 있다.
일 양태에서, 식 1의 화합물은 단일요법으로 또는 질환의 양성 증상 치료에 사용된 약물에 보조로서 정신분열증을 포함한 특정 신경정신성 질환의 음성 증상 치료에 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 또한 식 1의 화합물은 단일요법으로 또는 질환의 양성 증상 치료에 사용된 약물에 보조로서 정신분열증을 포함한 특정 신경정신성 질환에서 인지 작용을 개선하기 위해 사용될 수 있다.
제조방법
식 1의 화합물은 하기한 방법이나 또는 그것의 수정된 방법으로 합성될 수 있다. 방법론을 수정하는 방식으로는, 온도, 용매 시약 등의 변화를 포함한다.
하기한 합성의 일차 단계는, 아세트산, NaBH3CN 및 메탄올이 존재하는 상태에서 수행하여 식 2의 화합물을 생산한다:
Figure 112005038463407-pct00004
식 IV의 화합물은 식 3의 화합물에 이소부틸브로마이드 및 포타슘 카르보네이트를 디메틸 포름아미드(DMF)내에서 약 80 ℃로 처리함으로써 합성될 수 있다:
Figure 112005038463407-pct00005
식 IV의 화합물은 메탄올/물내에서 포타슘 하이드로라이드와 반응시켜 식 V의 화합물로 변환될 수 있다:
Figure 112005038463407-pct00006
식 V의 화합물을 가온하여 테트라하이드로퓨란(THF)내에서 디페닐포르포닐 아지드(DPPA) 및 프로톤 스폰지를 이용하여 환류시켜, 식 VI의 화합물을 제조한다:
Figure 112005038463407-pct00007
마지막으로, 식 II의 화합물은 메틸렌 클로라이드내에서 식 VI의 화합물과 반응시켜 식 I의 화합물을 생산한다:
Figure 112005038463407-pct00008
식 I의 화합물의 타르타르산 염은 에탄올내에서 L-(+)-타르타르산과 혼합함으로써 생산될 수 있다:
Figure 112005038463407-pct00009
도 1은 파킨슨 병의 D2 및 5-HT2A 리셉터 작용제 활성을 나타낸 것으로, 생리학적 예측 분석을 근간으로한, 생체내 R-SAT 분석에 의해 판단된 것이다. 도 1A 는 인간 D2 리셉트에 대한 약물 활성을 나타낸다. 도 1B는 인간 세로토닌 2A 리셉터에 대한 약물 활성을 나타낸다.
도 2A는 랫에서 10분간 s.c. 투여후 MK-801 유발성 운동 반응 감소에 대한 식 1의 화합물의 효능을 대조군와 대조하여 나타낸 것이다. 도 2B는 랫에서 30분간 s.c. 투여후 MK-801 유발성 운동 반응 감소에 대한 식 1의 화합물의 효능을 대조군와 대조하여 나타낸 것이다.
도 3은 식 1의 화합물의 3가지 투약 농도에서 영장류 모델의 운동장애를 감소시키는데 있어 각 투여량의 효과를 나타낸 막대 그래프이다.
도 4는 식 1의 화합물을 여러가지 투여량의 할로페리돌과 조합하여 사용하는 경우 암페타민 유발성 과민증에 대한 효과를 나타낸 것이다.
아래 실시예들에 한정되지 않으며, 본 발명의 일부 양태를 나타내기 위한 것이다.
실시예 1- 작용제 실험
파킨슨 병은 직접 작용하는 도파민 작용제를 이용하여 일반적으로 처치된다. 화합물 클래스의 예들은 페르골리드, 브로모크립틴, 프라미펙솔(pramipexole) 및 로피니롤이다. 상기 약물들은 선조(striatal) 및 전뇌 부위에 위치한 도파민 D2, D3, 및 D4에 대한 작용 활성으로 인해 효과적인 것으로 생각된다. 이러한 활성은 PD를 특징화하는 전뇌 도파민성 신경 분포의 진행성 소실을 보충할지 모른다. 그 러나, 상기 약물들은 상기 도파민성 리셉터들에 특이적이지 않으며, 또한 5-HT2A 및 5-HT2C 리셉터를 포함한 다른 리셉터들에 강한 작용제 활성을 가진다. 생체외 생리학적 기능 예측 분석을 이용하여, 페르골리드, 이리슈리드 및 프로모크립틴이 인간 D2 리셉터에서 관찰된 것과 동일한 작용제 효과가 인간 5-HT2A 리셉터에서 나타나는 것을 확인하였다(도 1A, 도 1B 및 표 1).
R-SAT 분석을 이용하여, 일반적인 도파민성 화합물의 도파민 및 세로토닌 리셉터 유형에 대한 활성을 연구하였다(미국 특허 5,912,132 및 5,955,281). 도 1에서, 데이타는 완전한 작용제 대조군(100%)에 대한 작용제의 반응율을 약물 농도에 대해 도시하였다. D2 리셉터에 사용한 완전한 작용제 대조군은 퀸피롤이며, 5-HT2A 리셉터에 대해선 세로토닌을 사용하였다. 테스트 화합물은 도파민(■), 퀸피롤(●), 리슈리드(▲), 브로포크립틴(◆), 세로토닌(□), 및 페르골리드(▼)이다. 도파민 D2 리셉터를 이용한 투약 반응 효과 곡선을 결정하고 도 1A에 나타내었다;(페르골리드-0.21 nM, 도파민-8.0nM, 리슈리드-0.023 nM, 퀸피롤-3.3 nM, 브로모크립틴-0.43 nM 및 세로토닌-무반응). 도 1B는 세로토닌 5-HT2A 리셉터에 대한 화합물의 효과를 나타낸 것이다; (도파민-무반응, 퀸피롤-174 nM, 리슈리드-0.028 nM, 브로모크립틴-2.7 nM, 세로토닌-33 nM, 및 페르골리드-0.22 nM).
상기 약물의 임상적 투여에 의해 D2 리셉터가 점유되므로, 상기 실험결과는 직접적으로 작용하는 도파민 작용제가 PD 환자에 치료학적 투여량으로 투여되는 경우 생체내에서 5-HT2A 리셉터 작용제로서 작용하는 것임을 입증한다.
표 1
PD에 사용한 도파민성 제제의 세로토닌 리셉터 작용제 활성
약물 도파민 D2 세로토닌 2A 세로토닌 2C
도파민
세로토닌
리슈리드
페르골리드
브로포크립틴
로피니롤
프라미펙솔
아포모르핀
Figure 112005038463407-pct00010
데이타는 R-SAT 분석으로부터 나온 것이다. 나타낸 바와 같이, 모든 화합물들은 상대적으로 충분한(>75%) 작용제 효과를 나타내었다. 데이타는 -Log(EC50) 값 +/- 2-8회 개별 분석의 표준편차로 나타내었다. 5-HT2C 리셉터의 VGV 이성체와 D2 리셉터의 짧은 형을 본 연구에 사용하였다. NA는 활성이 없음을 의미하고, NT는 테스트하지 않았음을 의미한다.
인간 5-HT2A/C 리셉터에 대한 파킨슨병 치료제의 작용 활성은, 인간의 환각과 정신이상의 조성 및 치료에 특히 밀접하게 관계한다. 특정 천연 화합물 및 합성 화합물은 인간에게서 환각 상태를 유발할 수 있어, 이러한 환각성 약물 및 정신이상모방성 약물의 작용 기작에 대해 상세한 연구를 이끈다. 이런 노력들은 상기 클래스 약물들의 환각, 특히 시각적인 환각을 정상적인 건강한 개체에서 유발할 수 있는 능력과 관련있는 다양한 분자 활성을 내포하고 있다. 환각은 두 가지의 구분된 화학적 클래스, 즉 구조적으로 모두 세로토닌과 관련된 페닐에탄올아민과 치환 된 트립타민으로 분류된다. 방사성 리간드 결합 기법을 이용한 많은 생체외 연구들과 약학적 기능 분석들에서, 상기 약물이 강력한 5-HT2A 및 5-HT2C 리셉터 작용제인 것으로 여러번 입증되었다(5). 정상적인 지원자들에게 환각제 MDMA(Ecstasy)를 투여한 후 임상적인 반응을 평가한 최근 생체내 연구들과 기능적 신경-이미지화 기법을 활용한 뇌 활성화의 해부학적 관찰로, 환각제의 정신적 및 약학적 활성이 화합물 케탄세린 뿐만 아니라 항정신이상 약물에 의해 차단될 수 있는 것으로 입증되었다(6, 7). 이러한 약물은 공통된 분자 특성, 5-HT2A 리셉터 역작용성을 공유한다.
실시예 2- 역작용제 실험
PD 환자에서 치료-유발성 운동근육 증상 및 신경정신 증상이 발생되면, 상기 장애를 관리하기 위한 실행가능한 치료학적 선택이 거의 없다. 치료법은 두가지 증상 클래스에 따라 다르나, 아직 완전히 허용되지 않은 접근으로서 일정한 임상 효능을 위해 항정신이상 약제가 사용된다. 항정신이상제는 도파민 리셉터의 도파민 D2 서브클래스에 대해 높은 친화성을 가지고 있는 것으로 알려져 있으며, 상기 리셉터의 중성 길항성은 인간 정신이상에 대한 상기 약제의 치료학적 효능에 근간이다. 도파민 D2 리셉터 길항성 뿐만 아니라, 상기 약제는 세로토닌 리셉터, 아드레날린성 리셉터, 무스카린성 리셉터 및 히스타민성 리셉터를 포함한 그외 모노아민성 리셉터 서브타입에 광범위한 부가 효능과 약학적으로 상응하는 활성을 가지고 있다. 이러한 부가적인 분자 작용중 5-HT2A 리셉터 상호작용은 중요한 연구 과제 이다. 방사성 리간드 결합 기법을 적용함으로써, 항정신이상제가 세로토닌 2 리셉터를 포함한 다수의 리셉터 서브타입에 대해 높은 친화성을 가지는 것으로 입증되었다(8). 입증에 사용된 방법론들로 항정신이상제와 상기 리셉터간의 상호작용 특성을 정의내릴 순 없다. 예를들어, 상기 방법들은 약물이 양성(작용제) 또는 음성(역작용제)의 고유 활성(intrinsic activity)을 지닌 것인지 또는 중성 길항제로서의 고유 활성과 기능이 결핍된 것인지 여부를 구별할 수 없다. 최근, 약물-표적물 상호작용에 대한 역학적 특성을 식별할 수 있는 기능 분석을 통하여 상기한 약물 클래스가 파악되었다(9).
이러한 방식으로 항정신이상제의 작용에 대한 여러가지 새로운 측면이 밝혀졌다(참조. 미국 특허 6,358,698). 이러한 약물은 한 클래스로서 D2 리셉터에 강력한 중성의 길항적 활성을 지니는 것으로 확인되었다. 중요하게도, 치환된 벤즈아미드를 제외한 거의 모든 항정신이상제가 5-HT2A 리셉터에 강력한 음성의 고유 활성(역작용성)을 지닌것으로 또한 밝혀졌다. 이러한 노력들로 5-HT2A 리셉터에 대한 역작용제 활성이 항정신이상제 작용에 주된 분자 성분인 것으로서 동정되었고, 선택적 5-HT2A 리셉터 역작용제인 화합물들은 D2 리셉터 활성이 없는 경우에서도 항정신이상 효과를 갖질 수 있는 것으로 제안되었다.
할로페리돌로 예시되는 오래된 전형적인 항정신이상제는 PD 환자의 운동근육 상태를 심각하게 악화시키므로, PD 환자에 투여될 수 없다. 최근 새로운 비전형성 약제, 즉 주로 운동 부작용을 유발하는 경향을 감소시키는(그러나 완전히 없애지는 않는) 약제가 점점 개발되면서, 아마도 상기한 약제가 운동장애와 환각을 통제하기 위해 PD 환자에 사용될 수 있을 것으로 제안되었다. 그러나, 이러한 약제 대부분은 PD 환자에서 허용되지 않으며 이차적으로 운동근육 기능을 악화시킨다(10). 비전형적인 약물들 중, 단지 하나, 클로자핀만이 잘못된 운동 경향성을 나타내지 않으면서 PD 환자들에서 치료-유발성 악성 부작용을 치료하는데 효과적인 것으로 확인되었다. 클로자핀에 대한 생체외 분자적 양상을 보다 더 이해함으로써, 치료하기 어려운 증상에 대한 신규 약제를 설계하는데 있어 중요한 통찰력을 제공할 수 있다.
클로자핀이 PD 환자에서 허용된다는 논거는, 치료-유발성 정신이상에 대한 연구를 통해 입증된다. 매우 잘 고안된 두가지의 플라시보를 대조군한, 이중 맹검 임상 실험을 통해, 클로자핀이 투여량 25-35 mg/일 범위에서, 정신이상성 PD 환자에 효과적이며 파킨슨 병을 악화시키지 않는 것으로 보여졌다(11, 12). 이와 유사하게, L-도파 및 아포모르핀 유발성 운동장애에 대한 클로자핀의 개방 표지(open label) 실험에서도 역시 환자에게 50-100 mgs/일로 순차적으로 투여한 경우 효과가 있었으며, 낮은 투여량에 대해 허용가능한 것으로 입증되었다(13, 14). PD 환자에 사용된 투여량은 난치성 정신분열증 치료에 사용되는 전형적인 투약 범위 600-900 mg/일 보다 현저히 낮다. 더욱 낮은 투약시, PD 환자의 혈장내 클로자핀의 수치는 4.5 내지 16.1 ng/ml이었다(15). 이는 난치성 정신분열증 환자에서 치료학적 반응과 관련있는 평균 혈청 수치 >250 ng/ml보다 상당히 낮다.
낮은 투여량의 클로자핀 투여와 상기 투여시 수득한 동일 기간의 혈장 수치 는 D2 리셉터 점유에 필수적인 수치 이하라는 놀라운 것이 아니며, 이는 상기 투여량이 상기 환자들에서 운동근육 장애가 허용되는 이유에 대한 역학적 이해를 제공한다. 정신분열증 환자에 대한 양전자 방사 토모그래피(PET) 연구로, 줄무늬체의 도파민(striatal dopamine) D2 리셉터를 높은 점유율로 차지하기 위해 필요한 정류상태에서의 혈장내 클라자핀 농도가 한정되었다. 상기 데이타는 또한 운동장애와 정신이상에 대한 효능은 상기 약물의 1종 이상의 비-D2 리셉터 표적물에 의해 매개되는 것임을 입증한다. 생체외 약학적 분석으로 결정된 바와 같이, 리셉터 유효성 순위로, 생체내 리셉터 작용의 믿을 수 있는 예보자인 것으로 수차례 확인되었으므로, 클로자핀이 D2 리셉터에 비해 더 높은 효과를 나타내는 리셉터 부위가 상기 증상에 임상적 효과를 잠재적으로 매개하는 것으로 예측된다. 30개 이상의 공지의 모노아민성 리셉터 서브타입에 대한 클로자핀의 구체적인 기능 파악으로, 도파민 D2 리셉터들, 히스타민 H, 무스카린성 m1 및 m4, 그리고 세로토닌 2A, 2B 및 6 리셉터 보다 더 높은 친화성을 갖는 단지 5개의 부위가 동정되었다. 표 2는 생리학적인 예측성의 생체외 R-SAT 분석에 의해 결정된, 상기 모노아민 리셉터 표적물 일부에 대한 클로자핀의 절대적이고 상대적인 효능을 나타내고 있다. 이 데이타는 PD 환자에서 관찰된 임상적인 투약 및 혈청 수치에서 두 개의 리셉터 부위, 히스타민 H1 과 5-HT2A 리셉터가 우선적으로 점유됨을 제시한다.
역으로, 클로자핀 50 mgs/일 투여시 혈장 농도는, 표피 5-HT2A 리셉터에 대 해 충분한 점유를 발생시키고, 게다가 정신이상이 치료된 PD 환자에서 관찰된 혈장 농도에 대한 외사법(extrapolation)으로 상기 투여량에서 5-HT2A 리셉터가 거의 완전히 점유되는 것으로 보인다(16). 반면에 음성 고유 활성과 커플을 이룬 5-HT2A 리셉터의 중추 신경계 점유는 상기 상태에 효능을 매개할 수 있지만, 히스타민 H1 리셉터의 중추신경 점유는 클로자핀의 낮은 투약으로 처리된 PD 환자의 대부분에서 관찰되는 효과, 즉 진정 작용을 초래하는 것으로 알려져 있다. 상기한 데이타를 통합하면, 클로자핀이 임상적인 실험에서 5-HT2A 리셉터 역작용제로서 일차적으로 작용함을 시사한다.
표 2
모노아민 리셉터에서 클로자핀의 길항제 및 역작용제 효과
D 2 5-HT2A5-HT2B 5-HT2C H 1
클로자핀 72+/-56 6.4+/-1.0 20+/-9250+/-60 0.40+/-0.07
D2 비율 11 3.6 0.3 180
데이타는 경쟁적 길항제로서 결정된 D2 리셉터에 대한 Ki 값으로부터 유도 및 기록하였고(9), 역작용제로서 결정된 잔류 리셉터에 대한 EC50 값은 nmol +/- 3 내지 8회의 별도 실험의 표준 편차로 유도 및 기록하였다.
행동 약학적 증거
화합물, N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-N(4-플로우로페닐메틸)-N'-(4-(2-메틸프로필록시)페닐메틸)카르바미드(식 1의 화합물)의 타르타르산염은, 강력하고 선택적 이며 경구 이용가능한 5-HT2C 리셉터 역작용제이다. 또한 식 1의 화합물은 5-HT2C 리셉터 역작용제로서 보다 낮은 효능을 가지고 있으며 잔류성 모노아민성 리셉터 서브타입에 고유 활성이 결핍되어 있다. 아마 그중에서도, 식 1의 화합물은 도파민 리셉터 서브타입에 활성이 없다(참조 미국 특허 출원 09/800096). 항정신이상 약물 및 항-운동장애 약물 작용의 전임상 모델을 포함한, 상기 약물의 광범위한 행동 약학적 프로파일링(profiling)은, 식 1의 화합물의 파킨슨병 및 관련 인간 신경퇴행성 관련 질환에 대한 치료학적 용도를 뒷받침한다.
실시예 3 - 동물 실험
잠재적인 생체내 항정신이상 활성을 확인하기 위하여, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델에서 식 1의 화합물을 연구하였다. 식 1의 화합물은 비-경쟁적 N-메틸-d-아스파르테이트(NMDA) 길항제 MK-801(디조킬핀)에 의해 유발된 과민증을 약화시키며 최소 유효량은 1 mg/kg s. c.(도 2A) 및 10 mg/kg p. o.(도 2B)이다. 또한, 식 1의 화합물은 3 mg/kg s. c. 초과 투여량(도 2A) 및 10 내지 100 mg/kg (도 2B)에서 무의식적인 운동을 감소시킨다. 도 2A 및 2B에서, 별표는 각 비히클 대조군과 비교한 통계적 유의성(p < 0.05)을 나타낸다. MK-801의 억제는 대부분의 비전형적인 항정신이상 제제들에서 공유되는 특성이며, i. p. 투여후 식 1의 화합물은 비전형적인 항정신이상 클로파틴과 유사한 방식으로 1 mg/kg에서 MK-801 과민증을 약화시킨다.
실시예 4 - 영장류 동물 실험
생체내 항운동장애 활성에 대한 잠재력을 확인하기 위하여, 인간에서의 효능 을 예측하는 동물 모델에서 식 1의 화합물을 연구하였다. 원숭이에서 파킨슨병을 유발하기 위한 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피릴리딘(MPTP)의 사용이 L-도파의 연장 투여와 커플링되는 경우, 심각한 운동장애를 유발한다. 화학식 1의 화합물이 운동장애성 영장류에 s.c. 투여되는 경우, 위약 주사한 동물에서의 운동장애성 활동에 대한 퍼센트로서 평가한 관찰가능한 운동장애성 운동의 감소에 의해 확인된 바와 같이, L-도파 유발성 운동장애가 투여량 의존적인 양상으로 현저히 감소되는 것으로 확인되었다(도 3).
실시예 5 - 파킨슨병의 5-HT2A/C 세로토닌 길항제 치료
이 실시예는 파킨슨 환자에서 식 1의 화합물을 이용한 5-HT2A/C 리셉터의 봉쇄가 레보도파-연관성 운동장애와 운동근육 반응 동요를 감소시킨다는 것을 입증하는 것이다. 또한, 식 1의 화학물은 유효량에서 안전하고 허용가능한 것이며 파킨슨 환자의 증상에 대한 레보도파의 유익한 효과를 증가시키는 것으로 확인된다.
식 1의 화합물은 약 5주간 진행된 이중 맹검, 위약 대조군 실험에서 21명의 파킨슨 환자 그룹에 경구 투여되었다. 비평형 병렬 -그룹 투약 단계적 확대 계획을 초기 위약 실행 및 이후 식 1 또는 위약의 무작위(활성) 단계 실시에 사용하였다. 식 1의 화합물을 매주 1회 투여량을 증가시키면서 4주간 매일 투여하였다. 평가는 각 투여량 증가한 첫번째 날에 실시하였다.
상기 실험은 외래 환자를 대상으로 실시하였다. 레보도파에 대한 운동 근육 반응에 대한 식 1의 화합물의 효과 실험은, 데이타 확보 신뢰성을 최대화하고 항파킨슨병 효능 반감기를 결정하기 위하여 도파미노미메틱의 정류기(steady state) 주 입을 이용하는 표준 실험 치료 분과(standard Experimental Therapeutics Branch, ETB) 패러다임에 따라 수행하였다.
본 실험에 참가하는 환자들은 특별한 특징을 가지고 있다. 환자들의 나이는 포괄적으로 30 내지 80세이다. 환자들은 특징적인 임상 경력과 신경학적 조사를 토대로 특발성 파킨슨병으로 진단받은 사람이다. 상기 환자들은 최고 투여량 운동장애 및 약효 조기 소실(wearing-off) 변화를 포함한 레보도파-연관성 운동근육 반응 합병증과 비교적 진전된 질환 증상을 보인다.
환자 수를 일차 엔드포인트(endpoint)에 대해 계산하였다: Unified Parkinson's Disease Rating Scale(UPDRS) partIII 운동 실험. 17명에서 80%의 개선이 검출되어 예측한 변화 40% 감소가 검출되었으며, 0.05 유의성에서 양측 t-검정(two-tailed t-test)을 이용한 표준화 효과크기는 1이다. 이는 아만타딘과 (기존 ETB 실험에서 관찰된 바와 같이)비교되는 식 1의 화합물의 항운동장애 효과와 식 1의 화합물의 선형 투여량-반응성을 나타낸다. 실험 단계 2에서, 0.05 유의 수준에서 양측 알파를 취할 것이다. 4명의 환자는 위약 그룹으로 추가될 것이고, 본 실험에 총 21명의 환자에 대해 기록하였다.
모든 금지된 투약이 적어도 4주간 중단되는 즉시, 환자를 본 실험의 레보도파 최적 주입율 결정(투여량 결정) 실험에 투입한다. 환자가 과거 3개월 동안 레보도파를 최적 투여량 비율로 정맥내 투여받은 경험이 있는 경우, 상기 투여량을 본 실험에 사용할 수도 있다.
레보도파의 정맥내 주입은 입원환자를 대상으로 수행하였다. 주사 하룻밤 전에, 환자에게 투여되는 일반적인 항파킨슨병 치료제 사용을 중지하였다(12 AM에 레보도파, 6 PM에 도파민 작용제). 최적 속도 결정의 첫날에서 두번째날 동안, 레보도파 주입전 두가지 베이스라인(baseline)의 UPDRS 평가를 실시하였다. 처음에, 레보도파 주입의 "최적" 속도는 각 개인에서 파킨슨 징후 및 온건한 그러나 평가가능한(환자의 일반적인 "온(on)" 상태에 비교가능한) 운동장애의 "최적" 감소로 특징되는 안정한 "온(on)" 상태에 도달하기 위해 요구되는 최소한의 투여량 결정을 위하여 조심스럽게 적정된다. 운동장애 심각성은 각 환자가 일반적인 치료요법시 경험한 것과 유사한다. 레보도파는 내재성 정맥내 카테터에 의해 투여될 것이다. 레보도파의 초기 주입 속도는 80 mg/hr를 초과하지 않을 것이다. 후속되는 주입 속도는, 최적 속도가 확인될 때까지 최대 2 mg/kg/hour까지 점직적으로 증가될 것이다.
레보도파 주입은 통상 최대 8시간 지속될 것이며, 그러나 며칠간 방해없이 연속실시되거나 또는 몇칠간 반복 실시되어, 근육 기능의 신뢰성 있는 평가를 수득할 수 있을 것이다. 말초의 디카르복실레이즈 저해제 카르비도파(50 mg, 3시간 마다 복용)를 레보도파의 정맥내 투여전 최소 1시간 전에 경구 투여를 개시하였고, 레보도파 효과가 소실될 때까지 지속하였다. 레보도파 주입에 대한 초기 "최적" 속도를 확인한 후, 이후 실시되는 주입을 미리결정된 "최적 속도"로 실시하였다. 정맥내 레보도파 제형은 본 국가에서 상업적으로 이용가능하지 않으므로, ETB IND 22,663하에 투약하였다.
환자에 표 3에 따라 투약하였다.
표 3
환자 그룹 1주 2주 3주 4주 5주
I 위약 위약 위약 위약 위약
II 위약 30 mg
식 1의 화합물		 70 mg
식 1의 화합물		 150 mg
식 1의 화합물		 300 mg
식 1의 화합물
5주까지 또는 최대 허용가능한 투여량에 도달할때까지 상기 투여량 확대 실험안을 환자들에게 실시하였다.
상기 실험을 통하여, 입원환자 진료 기간동안과 치료후 외래 환자 진찰을 위한 2주일 동안 매주 약물 안전성 및 허용가능성에 대해 환자들을 검사하였다. 각 입원환자의 진료동안에, 내사의사 및 간호사에 의해 의학적으로 면밀하게 관찰되었다. 만일 치료 기간중 임의의 시간에 내과의사가 환자가 주어진 투여량에 허용가능하지 않다고 판단하면, 상기 환자는 최대 허용 투여량에 도달한 것으로 간주될 것이고, 식 1의 화합물을 더 투여하진 않을 것이다. 환자들은 실험기간동안 연구자와 접촉하여 모든 부작용 경험을 기술하도록 장려하였다.
환자들을 병원에서 관찰하며, 모든 유의한 부작용이 없을때까지 퇴원시키지 않는다. 본 실험기간동안 실시한 안전성 평가는, 부작용 경험, 바이탈 사인(vital sign) 측정, 표준 안전성 측정 및 심장 측정을 포함한다.
환자 그룹 II의 환자에서 레보도파-연관성 운동장애 및 근육 반응 동요가 감소되었다. 환자 그룹 II의 환자는 모든 투여량의 식 1의 화합물을 허용하였다. 식 1의 화합물은 따라서 파킨슨병 증상에 대한 레보도파의 유익한 효과를 증가시킨다.
실시예 6 - R-SAT 분석
리셉터 기능 분석 리셉터 선택 및 증폭 기법(R-SAT)를 이용하여 5-HT2A 리셉터의 역작용제로서 식 1의 화합물의 활성을 검사하였다. 식 1의 화합물은 5-HT2A 리셉터에 높은 효능(pIC50 9.1)과 우수한 효율(98%)을 나타내었다.
실시예 7 - 항정신이상 활성 실험
잠재적인 생체내 항정신이상 활성을 판단하기 위하여, 인간에서 양성 증상에 대해 효과를 예측할 수 있는 동물 모델로 식 1의 화합물을 실험하였다.(도 4). 도 4에서, ACP는 식 1의 화합물이다. 식 1의 화합물을, 마우스에 10.0 mg/kg P.O. 이하의 투여량으로 단독 투약하였을때 간접적인 도파민 작용제 d-암페타민 3.0 mg/kg I. P.에 의해 유발된 과민증이 감소되지 않았다. 예상한 바와 같이, 할로페리돌은 투여량에 의존적으로 암페타민에 의한 과민증을 감소시켰으며, 최소 유의 효과는 0.1 mg/kg, s.c.이었다. 식 1의 화합물 10.0 mg/kg P. O. 투여량을 다양한 투여량의 할로페리돌과 조합하여 투여하는 경우, 할로페리돌의 최소 유의 투여량은 0.03 mg/kg으로 감소되었다. 상기 조합시, 암페타민 과민증은 완전히 역위되었다. 따라서, 식 1의 화합물의 불활성 투여량은 할로페리돌의 불활성 투여량과 조합시, 암페타민 과민증을 완전히 소거한다. 이는 할로페리돌의 항정신이상 활성이 식 1의 화합물과 조합시 유의적으로 증강될 수 있음을 제시하는 것이다. 또한 식 1의 화합물은 할로페리돌과 조합시 효율성의 감소없이 할로페리돌의 투여량을 더 낮출수 있다. 이로써 신경정신성 질환에서 할로페리돌의 임상적인 용도에 대한 안정성의 여지를 개선시킬 것으로 예상된다.
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Claims (185)

  1. 식 1의 화합물 또는 그의 타르타르산 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 신경정신성 질환의 치료용 약제학적 조성물:
    (식 1)
    Figure 112011027101917-pct00011
    .
  2. 제 1항에 있어서, 부가적인 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 레보도파(levodopa)(SINEMET™, SINEMET-CR™), 브로모크립틴(bromocriptine)(PARLODEL™), 페르골리드(pergolide)(PERMAX™), 에페드린 설페이트(ephedrine sulfate)(EPHERDRINE™), 페몰린(pemoline)(CYLERT™), 마진돌(mazindol)(SANOREX™), d,1-α-메틸페네틸아민(ADDERALL™), 메틸페니데이트(RITALIN™), 프라미펙솔(pramipexole)(MIRAPEX™), 모다피닐(modafinil)(PROVIGIL™) 및 로피니롤(ropinirole)(REQUIP™)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 항운동장애 제제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 배클로펜(baclofen)(Lioresal™), 보튤리늄 톡신(botulinum toxin)(Botox™), 클로나제팜(clonazepam)(Klonopin™) 및 디아제팜(diazepam)(Valium™)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항운동장애 제제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 2항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 배클로펜(LIORESAL™), 보튤리늄 톡신(BOTOX™), 클로나제팜(KLONOPIN™) 및 디아제팜(VALIUM™)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항근육긴장이상 제제, 항간대성근경련 제제 또는 항진전증 제제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 2항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 도파민성 리셉터 길항성(dopaminergic receptor antagonism)이 있는 항정신이상 제제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 2항에 있어서, 상기 부가적인 치료제는 클로르프로마진(chlorpromazine)(THORAZINE™), 할로페리돌(haloperidol)(HALDOL™), 몰린돈(molindone)(MOBAN™), 티오리다진(thioridazine)(MELLARIL™), 페노티아진(phenothiazine), 부티로페논(butyrophenone), 디페닐부틸피페리딘(피모지드), 티옥산텐(플루펜티졸), 치환된 벤즈아미드(설피리드), 세르틴돌(sertindole), 아미설프리드(amisulpride), 리스페리돈(risperidone), 클로자핀(clozapine), 올란자핀(olanzapine), 지프라시돈(ziprasidone), 아리피프라졸(aripiprazole) 및 이들의 활성 대사산물(N-데스메틸클로자핀, N-데스메틸로란자핀, 9-OH-리스페리돈)로 이루어진 군으로부터 선택되는 항정신이상 제제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 식 1의 화합물 또는 그의 타르타르산 염을 도파민성 활성(dopaminergic activity)을 증가시키는 제제와 조합하여 포함하는 신경퇴행성 질환의 치료용 약제학적 조성물:
    (식 1)
    Figure 112011027101917-pct00018
    .
  10. 제 9항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머 병, 척수소뇌성 운동실조증(Spinocerebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich's Ataxia), 마차도-조셉병(Machado-Joseph's disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
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  15. 제 9항에 있어서, 상기 도파민성 활성을 증가시키는 제제는 레보도파(SINEMET™, SINEMETCR™), 브로모크립틴(PARLODEL™), 페르골리드(PERMAX™), 에페드린 설페이트(EPHERDRINE™), 페몰린(CYLERT™), 마진돌(SANOREX™), d,1-α-메틸페네틸아민(ADDERALL™), 메틸페니데이트(RITALIN™), 프라미펙솔(MIRAPEX™), 모다피닐(PROVIGIL™) 및 로피니롤(REQUIP™)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  16. 식 1의 화합물 또는 그의 타르타르산 염을 항운동장애 제제와 조합하여 포함하는 도파민성 치료요법과 관련된 운동장애의 치료용 약제학적 조성물:
    (식 1)
    Figure 112011027101917-pct00019
    .
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  21. 제 16항에 있어서, 상기 항운동장애 제제는 배클로펜(Lioresal™), 보튤리늄 톡신(Botox™), 클로나제팜(Klonopin™) 및 디아제팜(Valium™)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  22. 제 16항에 있어서, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조증(Spinocerebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich's Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph's disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환을 가지고 있는 환자를 치료하기 위한 것을 특징으로 하는, 조성물.
  23. 식 1의 화합물 또는 그의 타르타르산 염을 항근육긴장이상 제제, 항간대성근경련 제제 또는 항진전증 제제와 조합하여 포함하는 도파민성 치료요법과 관련된 근육긴장이상, 간대성근경련 또는 진전증의 치료용 약제학적 조성물:
    (식 1)
    Figure 112011027101917-pct00020
    .
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  28. 제 23항에 있어서, 상기 항근육긴장이상 제제, 항간대성근경련 제제 또는 항진전증 제제는 배클로펜(Lioresal™), 보튤리늄 톡신(Botox™), 클로나제팜(Klonopin™) 및 디아제팜(Valium™)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  29. 식 1의 화합물 또는 그의 타르타르산 염을 항정신이상 제제와 조합하여 포함하는 도파민성 치료요법과 관련된 정신이상의 치료용 약제학적 조성물:
    (식 1)
    Figure 112011027101917-pct00021
    .
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  34. 제 29항에 있어서, 상기 항정신이상 제제는 클로르프로마진(THORAZINE™), 할로페리돌(HALDOL™), 몰린돈(MOBAN™), 티오리다진(MELLARIL™), 페노티아진, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘(피모지드), 티옥산텐(플루펜티졸), 치환된 벤즈아미드(설피리드), 세르틴돌, 아미설프리드, 리스페리돈, 클로자핀, 올란자핀, 지프라시돈, 아리피프라졸 및 이들의 활성 대사산물(N-데스메틸클로자핀, N-데스메틸로란자핀, 9-OH-리스페리돈)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  35. 제 29항에 있어서, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 척수소뇌성 운동실조증, 뚜렛 증후군, 프리드리히 보행실조, 마차도-조셉 병, 루이 소체 치매, 근육긴장이상, 진행성 핵상 마비 및 전두측두엽 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환을 가지고 있는 환자를 치료하기 위한 것을 특징으로 하는, 조성물.
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  37. 제 1항에 있어서, 상기 신경정신성 질환은 정신분열증, 정신분열정동장애(schizoaffective disorder), 열광증(mania), 치매와 관련된 행동 장애 및 정신이상성 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
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  42. 제 37항에 있어서, 클로르프로마진(THORAZINE™), 할로페리돌(HALDOL™), 몰린돈(MOBAN™), 티오리다진(MELLARIL™), 페노티아진, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘(피모지드), 티옥산텐(플루펜티졸), 치환된 벤즈아미드(설피리드), 세르틴돌, 아미설프리드, 리스페리돈, 클로자핀, 올란자핀, 지프라시돈, 아리피프라졸 및 이들의 활성 대사산물(N-데스메틸클로자핀, N-데스메틸로란자핀, 9-OH-리스페리돈)로 이루어진 군으로부터 선택되는 항신경정신성 제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
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  44. 아래 식 1의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 타르타르산 염:
    (식 1)
    Figure 112011027101917-pct00017
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  178. 식 1의 화합물 또는 그의 타르타르산 염을 포함하는, 정신분열증 치료용 약제학적 조성물:
    (식 1)
    Figure 112011027101917-pct00022
    .
  179. 식 1의 화합물 또는 그의 타르타르산 염을 포함하는, 편두통 치료용 약제학적 조성물:
    (식 1)
    Figure 112011027101917-pct00023
    .
  180. 식 1의 화합물 또는 그의 타르타르산 염을 포함하는, 정신이상 치료용 약제학적 조성물:
    (식 1)
    Figure 112011027101917-pct00024
    .
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  183. 제 180항에 있어서, 상기 정신이상은 파킨슨병에서의 정신이상인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  184. 제 180항에 있어서, 상기 정신이상은 알츠하이머 병과 관련된 것을 특징으로 하는, 조성물.
  185. 식 1의 화합물 또는 그의 타르타르산 염을 포함하는, 양극성 장애 치료용 약제학적 조성물:
    (식 1)
    Figure 112011027101917-pct00025
    .
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