JP2003514763A - 非内在性の構成的に活性化されるヒトセロトニンレセプターおよびその小分子調節物質 - Google Patents

非内在性の構成的に活性化されるヒトセロトニンレセプターおよびその小分子調節物質

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JP2003514763A JP2000543483A JP2000543483A JP2003514763A JP 2003514763 A JP2003514763 A JP 2003514763A JP 2000543483 A JP2000543483 A JP 2000543483A JP 2000543483 A JP2000543483 A JP 2000543483A JP 2003514763 A JP2003514763 A JP 2003514763A
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ルツソ，ジヨセフ・エス
スミス，ジユリアン・アール
トムセン，ウイリアム・ジエイ
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アリーナ・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド
トリポス・インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】 非内在性の構成的に活性化された形態のヒト５−ＨＴ2Aおよびヒト５−ＨＴ2Cレセプター、ならびに候補化合物をスクリーニングするためのこうしたレセプターの使用が本明細書で開示される。５ＨＴ2Aレセプターで作用するスクリーニング法により同定される候補化合物が本明細書でさらに開示される。５ＨＴ2Aレセプターで作用する化合物の新たな一分類がなおさらに開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 １９９８年４月１４日に出願された米国特許出願第０９／０６０，１８８号（
アリーナ ファーマシューティカルズ インク（Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）により所有される）、ならびに、１９９８年６月２
６日に出願された米国仮出願第６０／０９０，７８３号（アリーナ ファーマシ
ューティカルズ（Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）により所有さ
れる）、１９９８年１２月１８日に出願された米国仮出願第６０／１１２，９０
９号および１９９９年３月５日に出願された米国仮出願第６０／１２３，０００
号の利益がこれにより主張される。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、非内在性の構成的に活性なセロトニンレセプターおよびその小分子
調節物質に関する。
【０００３】 （発明の背景） Ｉ．Ｇタンパク質共役型受容体 Ｇタンパク質共役型受容体は１種の共通の構造モチーフを共有する。全部のこ
れらのレセプターは、７個のα−ヘリックス（そのそれぞれが膜にまたがる）を
形成する２２ないし２４の間の疎水性アミノ酸の７個の連続物(sequence)を有す
る。該膜貫通ヘリックスは、膜の細胞外側の第四と第五の膜貫通ヘリックスとの
間のより大きなループを有するアミノ酸の鎖により結合される。主として親水性
アミノ酸から構成される別のより大きなループが、膜貫通ヘリックス５および６
を膜の細胞内側で結合する。該レセプターのカルボキシ末端は細胞内に存し、ア
ミノ末端は細胞外空間にある。ヘリックス５および６ならびにカルボキシ末端を
結合するループがＧタンパク質と相互作用することが考えられる。現在、Ｇｑ、
Ｇｓ、ＧｉおよびＧｏが同定されたＧタンパク質である。Ｇタンパク質共役型受
容体の一般的構造を図１に示す。
【０００４】 生理学的条件下では、Ｇタンパク質共役型受容体は、２種の異なる状態もしく
はコンホメーション、すなわち「不活性」状態と「活性」状態との間の平衡状態
で細胞膜中に存在する。図２に略図的に示されるとおり、不活性状態にあるレセ
プターは、細胞内の変換経路に結びつけて生物学的応答を生じさせることが不可
能である。レセプターのコンホメーションを活性状態に変えることは、変換経路
への連繋を可能にし、そして生物学的応答を生じさせる。
【０００５】 レセプターは、内在性リガンドもしくは外因性のアゴニストリガンドにより活
性状態で安定化されることができる。該レセプターのアミノ酸配列に対する改変
を包含するがしかしそれらのみに制限されないような最近の発見は、活性状態の
コンホメーションを安定化するためのリガンド以外の手段を提供する。これらの
手段は、レセプターに対するリガンド結合の効果をまねることによりレセプター
を活性状態で効果的に安定化する。こうしたリガンド非依存性の手段による安定
化は「構成的レセプター活性化」と命名されている。 ＩＩ．セロトニンレセプター セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）のレセプターはＧタン
パク質共役型受容体の重要な一分類である。セロトニンは、学習および記憶、睡
眠、体温調節、気分、運動活動、痛み、性的および攻撃的挙動、食欲、神経変性
の調節ならびに生体リズムに関する過程である役割を演じると考えられる。驚く
べきことでなく、セロトニンは、不安、うつ、強迫性障害、精神分裂病、自殺、
自閉症、偏頭痛、嘔吐、アルコール中毒および神経変性性障害のような病態生理
学的状態に結びつけられる。
【０００６】 セロトニンレセプターは、５−ＨＴ１から５−ＨＴ７までに関連する７個のサ
ブファミリーに分割される。これらのサブファミリーはサブタイプにさらに分割
される。例えば、５−ＨＴ２サブファミリーは、３個のレセプターサブタイプ、
すなわち５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃに分割される。ヒト５
−ＨＴ２Ｃレセプターは１９８７年に最初に単離かつクローン化され、また、ヒ
ト５−ＨＴ２Ａレセプターは１９９０年に最初に単離かつクローン化された。こ
れら２種のレセプターは幻覚薬の作用部位であると考えられる。加えて、５−Ｈ
Ｔ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターに対するアンタゴニストは、うつ、不安、
精神病および摂食障害の治療で有用であると考えられる。
【０００７】 米国特許第４，９８５，３５２号は、ヒト５−ＨＴ１Ｃレセプター（現在、５
ＨＴ２Ｃレセプターとして知られている）全体をコードする機能的ｃＤＮＡクロ
ーンの単離、特徴づけおよび発現を記述する。米国特許第５，６６１，０１２４
号は、ヒト５−ＨＴ２Ａレセプター全体をコードする機能的ｃＤＮＡクローンの
単離、特徴づけおよび発現を記述する。
【０００８】 内在性の形態のラット５−ＨＴ２Ａおよびラット５−ＨＴ２Ｃレセプターの突
然変異がこれらのレセプターの構成的活性化につながることが報告されている（
５−ＨＴ２Ａ：ケイシー（Ｃａｓｅｙ，Ｃ．）ら（１９９６）Ｓｏｃｉｅｔｙ
ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、２２：６９９．１０
、下で「ケイシー（Ｃａｓｅｙ）」；５−ＨＴ２Ｃ：ヘリック−デイヴィス（Ｈ
ｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ，Ｋ．）とタイトラー（Ｔｅｉｔｌｅｒ，Ｍ．）（１
９９６）Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃ
ｔｓ、２２：６９９．１８、下で「ヘリック−デイヴィス（Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄ
ａｖｉｓ）１」；およびヘリック−デイヴィス（Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ，
Ｋ．）ら（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９（３）：１１３
８、下で「ヘリック−デイヴィス（Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ）２」）。ケイ
シー（Ｃａｓｅｙ）は、ラット５−ＨＴ２Ａレセプターの位置３２２のシステイ
ン残基のリシン（Ｃ３２２Ｋ）、グルタミン（Ｃ３２２Ｑ）およびアルギニン（
Ｃ３２２Ｒ）への突然変異を記述し、これらは報告によれば構成的活性化につな
がった。ヘリック−デイヴィス（Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ）１およびヘリッ
ク−デイヴィス（Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ）２は、ラット５−ＨＴ２Ｃレセ
プターの位置３１２のセリン残基のフェニルアラニン（Ｓ３１２Ｆ）およびリシ
ン（Ｓ３１２Ｋ）への突然変異を記述し、これらは報告によれば構成的活性化に
つながった。
【０００９】 （発明の要約） 本発明は、非内在性の構成的に活性化された形態のヒト５−ＨＴ２Ａおよびヒ
ト５−ＨＴ２Ｃレセプターならびにこうしたレセプターの多様な用途に関する。
これらのレセプターの小分子調節物質がさらに開示される。最も好ましくは、こ
れらの調節物質はレセプターでインバースアゴニストの特徴を有する。
【００１０】 より具体的には、本発明は、ＡＰ−１、ＡＰ−３およびＡＰ−４と本明細書で
称される３種の非内在性の構成的に活性化されたヒトセロトニンレセプターの核
酸分子およびタンパク質を開示する。ＡＰ−１レセプターは、Ｓ３１０Ｋ点突然
変異により創製された、構成的に活性な形態のヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターであ
る。ＡＰ−３レセプターは、それにより内在性ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターの細
胞内ループ３（ＩＣ３）部分および細胞質の尾(cytoplasmic-tail)の部分がヒト
５−ＨＴ２ＣレセプターのＩＣ３部分および細胞質の尾の部分で置き換えられて
いる、構成的に活性な形態のヒト５−ＨＴ２Ａレセプターである。ＡＰ−４レセ
プターは、それにより（１）内在性ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターの膜貫通５領域
（ＴＭ５）のプロリンとＴＭ６のプロリンとの間の細胞内の第三のループの領域
がヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの対応する領域（Ｓ３１０Ｋ点突然変異を包含す
る）で置き換えられており；また、（２）内在性ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターの
細胞質の尾の部分が内在性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの細胞質の尾の部分で置
き換えられている、構成的に活性な形態のヒト５−ＨＴ２Ａレセプターである。
【００１１】 本発明は、非内在性の構成的に活性化されたヒトセロトニンレセプターに対す
るアゴニスト、部分的アゴニストもしくはインバースアゴニストとして候補化合
物を直接同定するのに使用することができるアッセイもまた提供し；こうした候
補化合物をその後、ヒト５−ＨＴ２Ａおよび／もしくはヒト５−ＨＴ２Ｃレセプ
ターに関する疾患および障害の治療のための製薬学的組成物（１種もしくは複数
）で利用し得る。
【００１２】 これらおよび本明細書に開示される本発明の他の局面は、特許開示が進行する
につれてより詳細に示されるであろう。
【００１３】 （定義） レセプターを中心に展開されてきた学術的文献は、レセプターに対する多様な
影響を有するリガンドを指すための多数の用語を採用してきた。明快および一貫
性のため、以下の定義を本特許書類を通じて使用するであろう。これらの定義が
これらの用語について他の定義と矛盾する限りは、以下の定義が支配する。
【００１４】 アゴニストは、それらがレセプターに結合する場合に細胞内応答を活性化する
か、もしくは膜へのＧＴＰ結合を高める部分を意味する。
【００１５】 本明細書で使用されるアミノ酸の略語を表１に示す。すなわち
【００１６】
【表１】
【００１７】 部分的アゴニストは、それらがレセプターに結合する場合に、アゴニストが奏
するより少ない程度(degree)／程度(extent)まで細胞内応答を活性化するか、も
しくは、アゴニストが奏するより少ない程度(degree)／程度(extent)まで膜への
ＧＴＰの結合性を高める部分を意味する。
【００１８】 アンタゴニストは、アゴニストと同一の部位でレセプターに競争的に結合する
がしかし活性の形態の該レセプターにより開始される細胞内応答を活性化せず、
そしてそれによりアゴニストもしくは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害
し得る部分を意味する。アンタゴニストは、アゴニストもしくは部分的アゴニス
トの非存在下で基礎の細胞内応答を減少させない。
【００１９】 候補化合物は、スクリーニング技術で検査することができる分子（例えば、そ
して制限するものではないが、化合物）を意味する。
【００２０】 化合物の効能は、レセプター結合親和性とは対照的に、レセプターの機能性を
阻害もしくは刺激する化合物の能力の尺度を意味する。
【００２１】 構成的に活性化されたレセプターは、構成的レセプター活性化にさらされるレ
セプターを意味する。
【００２２】 構成的レセプター活性化は、その内在性のリガンドもしくはその化学的同等物
とのレセプターの結合以外の手段による活性状態での該レセプターの安定化を意
味する。
【００２３】 接触するもしくは接触は、インビトロ系においてであろうとインビボ系におい
てであろうと最低２部分を会わせることを意味する。
【００２４】 内在性は、哺乳動物が天然に産生する物質を意味する。例えば、そして制限す
るものでないが、「レセプター」という用語に関しての内在性は、哺乳動物（例
えば、そして制限するものでないが、ヒト）もしくはウイルスにより天然に産生
されるものを意味する。
【００２５】 対照的に、これに関連して非内在性という用語は、哺乳動物（例えば、そして
制限するものでないが、ヒト）もしくはウイルスにより天然に産生されないもの
を意味する。例えば、制限するものでないが、その内在性の形態で構成的に活性
でないがしかし操作される場合に構成的に活性となるレセプターは、最も好まし
くは本明細書で「非内在性の構成的に活性化されたレセプター」と称される。双
方の用語を、「インビボ」および「インビトロ」双方の系を記述するのに利用し
得る。例えば、そして制限するものでないが、スクリーニングのアプローチにお
いて、内在性もしくは非内在性のレセプターはインビトロのスクリーニング系に
関してであってよい。さらなる一例として、そして制限するものでないが、ある
哺乳動物のゲノムが非内在性の構成的に活性化されるレセプターを包含するよう
操作されている場合は、インビボ系によった候補化合物のスクリーニングが実現
可能である。
【００２６】 「応答」という語に関しての阻害するもしくは阻害は、応答が、ある化合物の
非存在下と対照的に該化合物の存在下で減少もしくは予防されることを意味する
。
【００２７】 インバースアゴニストは、内在性の形態のレセプターを結合するかもしくは構
成的に活性化された形態の該レセプターに結合し、そしてアゴニストもしくは部
分的アゴニストの非存在下で観察される活性の通常の基礎レベルより下の活性の
形態の該レセプターにより開始される基礎の細胞内応答を阻害するかまたは膜に
対するＧＴＰ結合を減少させる部分を意味する。好ましくは、基礎の細胞内応答
は、インバースアゴニストの存在下で、インバースアゴニストの非存在下の基礎
の応答に比較して最低３０％、より好ましくは最低５０％、そして最も好ましく
は最低７５％だけ阻害される。
【００２８】 リガンドは、内在性の天然に存在するレセプターに特異的な内在性の天然に存
在する分子を意味する。
【００２９】 製薬学的組成物は、それにより該組成物が哺乳動物（例えば、そして制限する
ものでないが、ヒト）での検査により特定の効能のある結果をもたらす最低１種
の有効成分を含んで成る組成物を意味する。当業者は、ある有効成分が医師の要
求に基づき所望の効能のある結果を有するかどうかを決定するために適切な技術
を理解しかつ認識しているであろう。
【００３０】 「応答」という用語に関しての刺激するもしくは刺激は、応答が、ある化合物
の非存在下と対照的に該化合物の存在下で増大されることを意味する。 詳細な記述 Ｉ．とりわけ好ましい突然変異 便宜上、非内在性の構成的に活性なヒト５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃレセ
プターに関する配列情報は、表２に示されるような識別記号(identifier)が参照
される。すなわち
【００３１】
【表２】
【００３２】 以下でより詳細に論考されるであろうとおり、ケイシー（Ｃａｓｅｙ）により
報告されたものに類似の突然変異（Ｃ３２２Ｋ）をヒト５−ＨＴ２Ａレセプター
で利用し、そしてＡＰ−２と本明細書で称される。しかしながら、ＡＰ−２はス
クリーニング技術での利用を見込むのに十分な構成的活性化につながらなかった
。 ＩＩ．導入 一つの種から別の種への核酸操作の効果に関する予測をなすことがときに可能
であるが、これは常に真実とはいえない。ケイシー（Ｃａｓｅｙ）により報告さ
れた結果は、ラット５−ＨＴ２Ａレセプター中の１個の点突然変異が突然変異さ
れたレセプターの構成的活性化の根拠となることを示唆する。ケイシー（Ｃａｓ
ｅｙ）は、Ｃ３２２Ｋ突然変異は生来のラット５−ＨＴ２Ａレセプターよりおよ
そ４倍より活性であったことを報告する。しかしながら、最も好ましい使用の目
的すなわち候補化合物のスクリーニング上、ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターにおけ
るこの対応する突然変異は、ヒトレセプターの構成的活性化の証拠となる識別で
きる効果をほとんど有しなかった。これは、もちろん、ヘリック−デイヴィス（
Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ）１もしくはヘリック−デイヴィス（Ｈｅｒｒｉｃ
ｋ−Ｄａｖｉｓ）２に報告される情報がヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの操作に関
して制限された予測的価値のものであるという合理的な結論を創製する。結果と
して、対応するヒトレセプターに比べてラット５−ＨＴレセプターに対する突然
変異の効果についての合理的な予測をなす能力は可能でない。にもかかわらず、
合理的な予測可能性のこの不幸な欠如は、構成的活性化の証拠を提供するヒト５
−ＨＴレセプターに対する突然変異を他者が発見する機会を提供する。
【００３３】 従って、本発明は、それにより発現されたレセプターのこうした突然変異され
た異形体(version)が構成的に活性であるヒトセロトニンレセプター５−ＨＴ２
Ａおよび５−ＨＴ２Ｃの突然変異された配列を特定するとの欲求に基づく。これ
らの構成的に活性なレセプターはとりわけ候補化合物のスクリーニングを考慮に
入れている。
【００３４】 発見されかつ本明細書で開示されることは、ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターの本
質的な活性化が「ドメイン交換」、すなわち５−ＨＴ２Ａレセプターの第三の細
胞内ドメインを５−ＨＴ２Ｃレセプターの第三の細胞内ドメインで交換すること
により得ることができることである。加えて、２種のレセプターの細胞内の尾の
交換はＩＰ３応答をさらに増大させる。さらに、ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの
位置３２０のセリンのリシンへの突然変異（Ｓ３１０Ｋ）は構成的活性化につな
がる。
【００３５】 後に続くのは、候補化合物の同定への最も好ましいアプローチであり；当業者
は、スクリーニングアプローチの特定の順序、および／またはこれらのアプロー
チのあるものを利用するのかもしくはしないのかが選択事項であることを容易に
認識するであろう。従って、表象的な効率および候補化合物のスクリーニングで
利用される最も好ましいアプローチの指示のため設定された以下に提示される順
序は、本開示もしくは後に続くいずれかの請求項に対する制限として意図されて
おらず、また解釈されるべきでない。 ＩＩＩ．一般的なＧタンパク質共役型受容体スクリーニングアッセイ技術 Ｇタンパク質レセプターが構成的に活性になる場合、それはＧタンパク質（Ｇ
ｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、Ｇｏ）に結合し、そしてＧタンパク質へのＧＴＰの結合を刺激
する。Ｇタンパク質はその後ＧＴＰアーゼとして作用し、そしてＧＴＰをＧＤＰ
にゆっくりと加水分解し、それにより、該レセプターは正常の条件下で不活性化
されたようになる。しかしながら、構成的に活性化されたレセプターはＧＤＰを
ＧＴＰに変換することを継続する。ＧＴＰの加水分解不可能な類似物［35Ｓ］Ｇ
ＴＰγＳを、構成的に活性化されたレセプターを発現する膜への高められた結合
を監視するのに使用し得る。［35Ｓ］ＧＴＰγＳを、リガンドの非存在および存
在下での膜へのＧタンパク質共役を監視するのに使用し得ることが報告されてい
る。公知かつ当業者に利用可能な他の例のなかでもこの監視の一例は、トライノ
ル（Ｔｒａｙｎｏｒ）とナホルスキ（Ｎａｈｏｒｓｋｉ）により１９９５年に報
告された。このアッセイ系の好ましい使用は候補化合物の初期スクリーニングの
ためである。なぜなら、該系は、該レセプターの細胞内ドメインと相互作用する
特定のＧタンパク質に関係なく全部のＧタンパク質共役型受容体に一般的に応用
可能であるからである。 ＩＶ．Ｇタンパク質共役型受容体部位のスクリーニングアッセイ技術の確認 候補化合物が「一般的な」Ｇタンパク質共役型受容体アッセイ（すなわち、ア
ゴニスト、部分的アゴニストもしくはインバースアゴニストである化合物を選択
するためのアッセイ）を使用して同定されれば、該化合物がレセプター部位で相
互作用していたことを確認するためのさらなるスクリーニングが好ましい。例え
ば、「一般的な」アッセイにより同定されるある化合物はレセプターに結合しな
いかも知れないが、しかし代わりに単に細胞内ドメインからＧタンパク質を「分
離する」のかも知れない。従って、アゴニストおよび／もしくはアンタゴニスト
競争結合アッセイでの「一般的な」アッセイを使用して同定された候補化合物を
さらにスクリーニングすることにより、選択過程におけるさらなる改良が提供さ
れる。
【００３６】 リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）は５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃレ
セプターの公知のアゴニストである一方、メスレルギンは５−ＨＴ２Ｃレセプタ
ーに対する公知のアンタゴニストである。従って、最も好ましい態様において、
アゴニスト（ＬＳＤ）および／もしくはアンタゴニスト（メスレルギン）競争結
合アッセイ（１種もしくは複数）が、セロトニンレセプター結合の確認のための
「一般的な」アッセイから選択された化合物をさらにスクリーニングするのに使
用される。 Ｖ．特定のＧタンパク質アッセイ技術 ヒト５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターの当該技術分野で受け入れら
れている(art-accepted)生理学的に媒介される経路はＧｑを介する。ＩＰ３の細
胞内蓄積を使用してこれらの型のＧｑ共役型レセプターの構成的活性化を確認し
得る（ヘリック−デイヴィス（Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ）−１を参照された
い）。結果として、「ＩＰ３蓄積」アッセイを、アゴニストおよび／もしくはア
ンタゴニスト競争結合アッセイから選択された化合物をさらにスクリーニングす
るのに使用し得る。 ＶＩ．製薬学的組成物 さらなる開発のため選択された候補化合物は、当業者に公知の技術を使用して
製薬学的組成物に処方し得る。適する製薬学的に許容できる担体は当業者に利用
可能であり；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、１９８０、マック パブリッシング カンパニ
ー（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）（オスロ（Ｏｓｌｏ）ら編）を
参照されたい。
【００３７】 実施例 以下の実施例は説明の目的上提示され、そして本発明の制限でない。特定の核
酸およびアミノ酸配列が本明細書で開示されるが、当業者は、以下に報告される
同一のもしくは本質的に類似の結果を達成しつつこれらの配列に対する小さな改
変をなす能力があると信じられている。開示かつ特許請求される配列に対し８５
パーセント（８５％）の相同性を有する、より好ましくは９０パーセント（９０
％）の相同性を有する、そして最も好ましくは９５パーセント（９５％）の相同
性を有する同等な、非内在性の構成的に活性化されたヒトセロトニンレセプター
配列は、全部、これに添付されたいずれかの請求項の範囲内にあることが意図さ
れている。
【００３８】 実施例１ 非内在性の構成的に活性化されたヒトセロトニンレセプター５−ＨＴ２Ｃおよび
５−ＨＴ２Ａの発生 Ａ．構成的に活性な５−ＨＴ２ＣレセプターのｃＤＮＡの構築 １．内在性ヒト５−ＨＴ２Ｃ 内在性ヒト５−ＨＴ２ＣレセプターをコードするｃＤＮＡは、ヒト脳のポリ−
Ａ+ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲにより得た。５’および３’プライマーは５’およ
び３’非翻訳領域由来であり、そして、以下の配列、すなわち ５’−ＧＡＣＣＴＣＧＡＧＧＴＴＧＣＴＴＡＡＧＡＣＴＧＡＡＧＣＡ−３’（配
列番号１） ５’−ＡＴＴＴＣＴＡＧＡＣＡＴＡＴＧＴＡＧＣＴＴＧＴＡＣＣＧＴ−３’（配
列番号２） を含有した。ＰＣＲは、製造元により提供された緩衝液系、０．２５μＭの各プ
ライマーおよび４種のヌクレオチドのそれぞれ０．２ｍＭを用いて、タックプラ
ス［ＴａｑＰｌｕｓ］（商標）プレシジョンポリメラーゼ（ストラタジーン（Ｓ
ｔａｒａｇｅｎｅ））もしくはｒＴｔｈ（商標）ポリメラーゼ（パーキン エル
マー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ））のいずれかを使用して実施した。周期条件
は、９４℃１分間、５７℃１分間および７２℃２分間の３０周期であった。１．
５ｋｂのＰＣＲフラグメントをＸｈｏ ＩおよびＸｂａ Ｉで消化し、そしてｐ
ＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔのＳａｌ Ｉ−Ｘｂａ Ｉ部位にサブクローニングした。
【００３９】 生じられたｃＤＮＡクローンを完全に配列決定し、そして公表された配列に対
応することが見出された。 ２．ＡＰ−１のｃＤＮＡ ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの第三の細胞内ループ中にＳ３１０Ｋ突然変異を
含有するｃＤＮＡ（ＡＰ−１のｃＤＮＡ）を、アミノ酸３１０を含有するＳｔｙ
Ｉ制限フラグメントを所望の突然変異をコードする合成の二本鎖オリゴヌクレ
オチドで置き換えることにより構築した。利用されたセンス鎖の配列は以下の配
列、すなわち ５’−ＣＴＡＧＧＧＧＣＡＣＣＡＴＧＣＡＧＧＣＴＡＴＣＡＡＣＡＡＴＧＡＡＡ
ＧＡＡＡＡＧＣＴＡＡＧＡＡＡＧＴＣ−３’（配列番号３） を有し、また、利用されたアンチセンス鎖の配列は以下の配列、すなわち ５’−ＣＡＡＧＧＡＣＴＴＴＣＴＴＡＧＣＴＴＴＴＣＴＴＴＣＡＴＴＧＴＴＧＡ
ＴＡＧＣＣＴＧＣＡＴＧＧＴＧＣＣＣ−３’（配列番号４） を有した。 Ｂ．構成的に活性な５−ＨＴ２ＡレセプターのｃＤＮＡの構築 １．内在性ヒト５−ＨＴ２Ａ 内在性ヒト５−ＨＴ２ＡレセプターをコードするｃＤＮＡを、ヒト脳ポリ−Ａ + ＲＮＡ；Ｘｈｏ Ｉ制限部位をもつ５’非翻訳領域からの５’プライマー、す
なわち ５’−ＧＡＣＣＴＣＧＡＧＴＣＣＴＴＣＴＡＣＡＣＣＴＣＡＴＣ−３’（配列番
号５） およびＸｂａ Ｉ部位を含有する３’非翻訳領域からの３’プライマー、すなわ
ち ５’−ＴＧＣＴＣＴＡＧＡＴＴＣＣＡＧＡＴＡＧＧＴＧＡＡＡＡＣＴＴＧ−３’
（配列番号６） を使用するＲＴ−ＰＣＲにより得た。ＰＣＲは、製造元により提供された緩衝液
系、０．２５μＭの各プライマーおよび４種のヌクレオチドのそれぞれ０．２ｍ
Ｍを用いて、タックプラス［ＴａｑＰｌｕｓ］（商標）プレシジョンポリメラー
ゼ（ストラタジーン（Ｓｔａｒａｇｅｎｅ））もしくはｒＴｔｈ（商標）ポリメ
ラーゼ（パーキン エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ））のいずれかを使用
して実施した。周期条件は、９４℃１分間、５７℃１分間および７２℃２分間の
３０周期であった。１．５ｋｂのＰＣＲフラグメントをＸｂａ Ｉで消化し、そ
してｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔのＥｃｏ ＲＶ−Ｘｂａ Ｉ部位にサブクローニン
グした。
【００４０】 生じられたｃＤＮＡクローンを完全に配列決定し、そして公表された配列から
の２アミノ酸変化をコードすることが見出された。第一の変化はＮ末端細胞外ド
メイン中のＴ２５Ｎ突然変異であり、また、第二の変化はＨ４５２Ｙ突然変異で
ある。これらの突然変異はＰＣＲの誤りよりはむしろ配列の多形を表わすことが
ありそうである。なぜなら、同一の２突然変異を有するｃＤＮＡクローンは、２
種の異なる商業的供給源（タックプラス［ＴａｑＰｌｕｓ］（商標）ストラタジ
ーン（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）およびｒＴｔｈ（商標）パーキン エルマー（Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ））からのＴａｑポリメラーゼを使用して２回の独立し
たＰＣＲ処置から生じさせたからである。 ２．ヒト５−ＨＴ２Ａ（Ｃ３２２Ｋ；ＡＰ−２） 第三の細胞内ループ中に点突然変異Ｃ３２２Ｋを含有するｃＤＮＡを、Ｓｐｈ
Ｉ制限酵素部位を使用することにより構築し、これはアミノ酸３２２を包含す
る。ＰＣＲ処置のため、Ｃ３２２Ｋ突然変異を含有するプライマー、すなわち ５’−ＣＡＡＡＧＡＡＡＧＴＡＣＴＧＧＧＣＡＴＣＧＴＣＴＴＣＴＴＣＣＴ−３
’（配列番号７） を、配列番号６として上に示された３’非翻訳領域からのプライマーと一緒に使
用した。生じるＰＣＲフラグメントをその後、野生型５−ＨＴ２ＡのｃＤＮＡの
３’端をＴ４ポリメラーゼで平滑にされたＳｐｈ Ｉ部位により置き換えるのに
使用した。ＰＣＲを、製造元により提供された緩衝液系および１０％ＤＭＳＯ、
０．２５ｍＭの各プライマー、４種のヌクレオチドのそれぞれ０．５ｍＭを用い
て、ｐｆｕポリメラーゼ（ストラタジーン（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ））を使用し
て実施した。周期条件は９４℃１分間、６０℃１分間および７２℃１分間の２５
周期であった。 ３．ＡＰ−３のｃＤＮＡ 対応するヒト５−ＨＴ２ＣのｃＤＮＡにより置き換えられた細胞内ループ３（
ＩＣ３）もしくはＩＣ３および細胞質の尾をもつヒト５−ＨＴ２ＡのｃＤＮＡを
、ＰＣＲに基づく突然変異誘発を使用して構築した。 （ａ）ＩＣ３ループの置換 ヒト５−ＨＴ２ＡのｃＤＮＡのＩＣ３ループを、最初に、対応するヒト５−Ｈ
Ｔ２ＣのｃＤＮＡで置き換えた。２回の別個のＰＣＲ処置を実施して、２種のフ
ラグメント、フラグメントＡおよびフラグメントＢを生じさせ、これらは５−Ｈ
Ｔ２Ａの膜貫通６（ＴＭ６）に５−ＨＴ２ＣのＩＣ３ループを融合する。５−Ｈ
Ｔ２ＣのＩＣ３および５−ＨＴ２ＡのＴＭ６の最初の１３ｂｐを含有する２３７
ｂｐのＰＣＲフラグメントすなわちフラグメントＡを、以下のプライマー、すな
わち ５’−ＣＣＧＣＴＣＧＡＧＴＡＣＴＧＣＧＣＣＧＡＣＡＡＧＣＴＴＴＧＡＴ−３
’（配列番号８） ５’−ＣＧＡＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＴＴＴＣＧＡＡＧＣＴＴＴＴＣＴＴＴＣＡＴ
ＴＧＴＴＧ３’（配列番号９） を使用することにより増幅した。使用された鋳型はヒト５−ＨＴ２ＣのｃＤＮＡ
であった。
【００４１】 ５−ＨＴ２ＣからのＩＣ３のＣ末端の１３ｂｐおよびＴＭ６の始まりで開始す
る５−ＨＴ２ＡのＣ末端を含有する５２９ｂｐのＰＣＲフラグメント、フラグメ
ントＢを、以下のプライマー、すなわち ５’−ＡＡＡＡＧＣＴＴＣＧＡＡＡＧＴＧＣＴＧＧＧＣＡＴＣＧＴＣＴＴＣＴＴ
ＣＣＴ−３’（配列番号１０） ５’−ＴＧＣＴＣＴＡＧＡＴＴＣＣＡＧＡＴＡＧＧＴＧＡＡＡＡＣＴＴＧ−３’
（配列番号１１） を使用することにより増幅した。使用された鋳型はヒト５−ＨＴ２ＡのｃＤＮＡ
であった。
【００４２】 第二回(round)のＰＣＲを、プライマーとして配列番号８および配列番号１１
（配列番号６および１１の配列は同一であることが注目される）とともに補助鋳
型(co-template)としてフラグメントＡおよびフラグメントＢを使用して実施し
た。生じる７４０ｂｐのＰＣＲフラグメント、フラグメントＣは、ヒト５−ＨＴ
２Ａの細胞質の尾の端によりＴＭ６に融合されたヒト５−ＨＴ２ＣのＩＣ３ルー
プを含有した。ＰＣＲを、製造元により供給された緩衝液系、ならびに１０％Ｄ
ＭＳＯ、０．２５ｍＭの各プライマーおよび４種のヌクレオチドのそれぞれ０．
５ｍＭを用いてｐｆｕ（商標）ポリメラーゼ（ストラタジーン（Ｓｔｒａｔａｇ
ｅｎｅ））を使用して実施した。周期条件は、９４℃１分間、５７℃（第１回の
ＰＣＲ）もしくは６０℃（第２回のＰＣＲ）１分間、および７２℃１分間（第１
回のＰＣＲ）もしくは９０秒（第２回のＰＣＲ）の２５周期であった。
【００４３】 ヒト５−ＨＴ２ＡのＴＭ５と５−ＨＴ２ＣのＩＣ３ループとの間の融合結合部
を含有するＰＣＲフラグメントを生じさせるため、４種のプライマーを使用した
。ヒト５−ＨＴ２Ａ由来の２種の外的プライマーは、以下の配列、すなわち ５’−ＣＧＴＧＴＣＴＣＴＣＣＴＴＡＣＴＴＣＡ−３’（配列番号１２） を有した。使用された他のプライマーは配列番号６であった（配列番号６および
１１に関する上の注を参照されたい）。利用された第一の内的プライマーは、５
−ＨＴ２ＡのＴＭ５由来の末端の２３ｂｐにより後に続かれる５−ＨＴ２ＣのＩ
Ｃ３の最初の１３ｂｐを含有するアンチセンス鎖、すなわち ５’−ＴＣＧＧＣＧＣＡＧＴＡＣＴＴＴＧＡＴＡＧＴＴＡＧＡＡＡＧＴＡＧＧＴ
ＧＡＴ−３’（配列番号１３） であった。
【００４４】 第二の内的プライマーは、５−ＨＴ２ＣのＩＣ３由来の最初の２４ｂｐにより
後に続かれる５−ＨＴ２ＡのＴＭ５由来の末端の１４ｂｐを含有するセンス鎖、
すなわち ５’−ＴＴＣＴＡＡＣＴＡＴＣＡＡＡＧＴＡＣＴＧＣＧＣＣＧＡＣＡＡＧＣＴＴ
ＴＧＡＴＧ−３’（配列番号１４） であった。
【００４５】 ＰＣＲは、１×ｐｆｕ緩衝液、１０％ＤＭＳＯ、４種のヌクレオチドのそれぞ
れ０．５ｍＭ、各外的プライマー（配列番号１１および１２）０．２５ｍＭ、各
内的プライマー（配列番号１３および１４）０．０６ｍＭ、ならびに１．９単位
のｐｆｕポリメラーゼ（ストラタジーン（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ））を含有する
５０ｍｌの反応体積中で、内在性ヒト５−ＨＴ２Ａおよび補助鋳型、フラグメン
トＣを使用して実施した。周期条件は、９４℃１分間、５２℃１分間ならびに７
２℃２分および１０秒間の２５周期であった。１．３ｋｂのＰＣＲ産物をその後
ゲル精製し、そしてＰｓｔ ＩおよびＥｃｏ ＲＩで消化した。生じる１ｋｂの
Ｐｓｔ Ｉ−Ｅｃｏ ＲＩフラグメントを使用して、内在性ヒト５−ＨＴ２Ａ配
列中の対応するフラグメントを置き換えて５−ＨＴ２ＣのＩＣ３ループをコード
する突然変異体の５−ＨＴ２Ａ配列を生じさせた。 （ｂ）細胞質の尾の置換 ５−ＨＴ２Ａの細胞質の尾を５−ＨＴ２Ｃのもので置き換えるため、ＰＣＲを
、内在性ヒト５−ＨＴ２Ｃの細胞質の尾の最初の２１ｂｐにより後に続かれる内
在性ヒト５−ＨＴ２ＡのＴＭ７のＣ末端の２２ｂｐを含有するセンスプライマー
、すなわち ５’−ＴＴＣＡＧＣＡＧＴＣＡＡＣＣＣＡＣＴＡＧＴＣＴＡＴＡＣＴＣＴＧＴＴ
ＣＡＡＣＡＡＡＡＴＴ−３’（配列番号１５） を使用して実施した。アンチセンスプライマーは内在性ヒト５−ＨＴ２Ｃの３’
非翻訳領域由来、すなわち ５’−ＡＴＴＴＣＴＡＧＡＣＡＴＡＴＧＴＡＧＣＴＴＧＴＡＣＣＧＴ−３’（配
列番号１６） であった。
【００４６】 生じるＰＣＲフラグメント、フラグメントＤは、内在性ヒト５−ＨＴ２Ｃの細
胞質の尾に融合された内在性ヒト５−ＨＴ２ＡのＴＭ７の最後の２２ｂｐを含有
した。第二回のＰＣＲはフラグメントＤを使用して実施し、そして補助鋳型は所
望されない増幅を回避するようにＡｃｃ Ｉで既に消化された内在性ヒト５−Ｈ
Ｔ２Ａであった。使用されたアンチセンスプライマーは配列番号１６であり（配
列番号１６および２の配列は同一である）、また、使用されたセンスプライマー
は内在性ヒト５−ＨＴ２Ａ由来、すなわち ５’−ＡＴＣＡＣＣＴＡＣＴＴＴＣＴＡＡＣＴＡ−３’（配列番号１７） であった。
【００４７】 ＰＣＲ条件は、アニーリング温度が４８℃でありまた伸長時間が９０秒であっ
たことを除いて第１回のＰＣＲについて実施例ＩＢ３．（ａ）で示されたとおり
であった。生じる７１０ｂｐのＰＣＲ産物をＡｐａ ＩおよびＸｂａ Ｉで消化
し、そして、（ａ）内在性ヒト５−ＨＴ２Ａもしくは（ｂ）２ＣのＩＣ３をもつ
５−ＨＴ２Ａのいずれかの対応するＡｐａ Ｉ−Ｘｂａ Ｉフラグメントを置き
換えてそれぞれ（ａ）内在性ヒト５−ＨＴ２Ｃの細胞質の尾をもつ内在性ヒト５
−ＨＴ２Ａおよび（ｂ）ＡＰ−３を生じさせるのに使用した。 ４．ＡＰ−４のｃＤＮＡ この突然変異体は、アミノ酸２４７（Ｐｒｏ246の直後のＴＭ５の中央）から
アミノ酸３３７（Ｐｒｏ338の直前のＴＭ６の中央）までの内在性ヒト５−ＨＴ
２Ａの領域のＡＰ−１のｃＤＮＡの対応する領域による置き換えにより創製した
。便宜上、ＴＭ５中の接合部は「２Ａ−２Ｃ接合部」と称し、また、ＴＭ６中の
接合部を「２Ｃ−２Ａ接合部」と称する。
【００４８】 所望のハイブリッド接合部を含有する３種のＰＣＲフラグメントを生じさせた
。ＴＭ５中に２Ａ−２Ｃ接合部を含有する５６１ｂｐの５’フラグメントを、鋳
型として内在性ヒト５−ＨＴ２Ａ、センスプライマーとして配列番号１２を使用
するＰＣＲにより生じさせ、そしてアンチセンスプライマーは、５−ＨＴ２Ａ配
列の２０ｂｐにより後に続かれる５−ＨＴ２Ｃの１３ｂｐ由来、すなわち ５’−ＣＣＡＴＡＡＴＣＧＴＣＡＧＧＧＧＡＡＴＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＡＣＡＡ
−３’（配列番号１８） であった。
【００４９】 ３２３ｂｐの中央フラグメントは、２Ａ−２Ｃ接合部および２Ｃ−２Ａ接合部
からの５−ＨＴ２Ａ配列の１３ｂｐにより隣接される、ＴＭ５の中央ないしＴＭ
６の中央から生じられる内在性ヒト５−ＨＴ２Ｃ配列を含有する。この中央フラ
グメントは、鋳型としてＡＰ−１のｃＤＮＡ、２Ａ−２Ｃ接合部にわたる５−Ｈ
Ｔ２Ｃ配列の２０ｂｐにより後に続かれる５−ＨＴ２Ａの１３ｂｐを含有しかつ
配列： ５’−ＡＴＴＴＴＴＣＡＴＴＣＣＣＣＴＧＡＣＧＡＴＴＡＴＧＧＴＧＡＴＴＡＣ
−３’（配列番号１９） を有するセンスプライマー、および、２Ｃ−２Ａ接合部にわたる５−ＨＴ２Ｃ配
列の２０ｂｐにより後に続かれる５−ＨＴ２Ａの１３ｂｐを含有しかつ配列： ５’−ＴＧＡＴＧＡＡＧＡＡＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＡＴＧＡＴＣＡＧＡＡＡＣＡ
−３’（配列番号２０） を有するアンチセンスプライマーを使用することにより生じさせた。２Ｃ−２Ａ
接合部を含有する４８７ｂｐの３’フラグメントは、鋳型として内在性ヒト５−
ＨＴ２Ａ、および２Ｃ−２Ａ接合部からの以下の配列、すなわち ５’−ＧＡＴＣＡＴＧＴＧＧＴＧＣＣＣＴＴＴＣＴＴＣＡＴＣＡＣＡＡＡＣＡＴ
−３’（配列番号２１） を有するセンスプライマーを使用するＰＣＲにより生じさせ、また、アンチセン
スプライマーは配列番号６であった（配列番号６および配列番号１１に関する上
の注を参照されたい）。
【００５０】 ２種の第二回のＰＣＲ反応を別個に実施して、５’および中央フラグメント（
５’Ｍ ＰＣＲ）、ならびに中央および３’フラグメント（Ｍ３’ ＰＣＲ）を
連結した。使用された５’Ｍ ＰＣＲの補助鋳型は上述されたような５’および
中央のＰＣＲフラグメントであり、センスプライマーは配列番号１２であり、そ
してアンチセンスプライマーは配列番号２０であった。５’Ｍ ＰＣＲ処置は８
５７ｂｐのＰＣＲフラグメントをもたらした。
【００５１】 Ｍ３’ ＰＣＲは、補助鋳型として上述された中央およびＭ３’ ＰＣＲフラ
グメント、センスプライマーとして配列番号１９、ならびにアンチセンスプライ
マーとして配列番号６（配列番号６および１１に関する上の注を参照されたい）
を使用し、そして７８４ｂｐの増幅産物を生じた。最終回のＰＣＲは、補助鋳型
として第二回のＰＣＲからの８５７ｂｐおよび７８４ｂｐのフラグメント、なら
びにそれぞれセンスおよびアンチセンスプライマーとして配列番号１２および配
列番号６（配列番号６および１１に関する上の注を参照されたい）を使用して実
施した。最終回のＰＣＲからの１．３２ｋｂの増幅産物をＰｓｔ ＩおよびＥｃ
ｏ ＲＩで消化した。その後、生じる１ｋｂのＰｓｔ Ｉ−Ｅｃｏ ＲＩフラグ
メントを使用して、内在性ヒト５−ＨＴ２Ａの対応するフラグメントを置き換え
て５−ＨＴ２Ｃ：Ｃ３１０Ｋ／ＩＣ３をもつ突然変異体の５−ＨＴ２Ａを生じさ
せた。ＡＰ３のＡｐａ Ｉ−Ｘｂａ Ｉフラグメントを使用して、５−ＨＴ２Ｃ
：Ｃ３１０Ｋ／ＩＣ３をもつ突然変異体の５−ＨＴ２Ａ中の対応するフラグメン
トを置き換えてＡＰ４を生じさせた。
【００５２】 実施例２ レセプター発現 Ａ．ｐＣＭＶ 多様な発現ベクターが当業者に利用可能であるとは言え、本明細書で論考され
る内在性および非内在性双方のレセプターの利用の目的上、利用されるベクター
がｐＣＭＶであることが最も好ましい。本ベクターは、特許手続上の微生物の寄
託の国際的承認に関するブダペスト条約（ｔｈｅ Ｂｕｄａｐｅｓｔ Ｔｒｅａ
ｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ
ｏｆ ｔｈｅ Ｄｅｐｏｓｉｔ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ｆｏ
ｒ ｔｈｅ Ｐｕｒｐｏｓｅ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）の約
定のもと、１９９８年１０月１３日にアメリカン タイプ カルチャー コレク
ション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
）（ＡＴＣＣ）（１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｌｖｄ．、米国ヴァー
ジニア州マナサス、２０１１０−２２０９）に寄託された。該ＤＮＡはＡＴＣＣ
により試験され、そして生育可能であることが決定された。ＡＴＣＣはｐＣＭＶ
に以下の寄託番号、すなわちＡＴＣＣ第２０３３５１号を割り当てた。図８を参
照されたい。 Ｂ．トランスフェクション手順 一般的なアッセイ（［35Ｓ］ＧＴＰγＳ；実施例３）およびアンタゴニスト結
合アッセイ（メスレルギン；実施例４）のため、ＣＯＳ−７もしくは２９３Ｔ細
胞のトランスフェクションは以下のプロトコルを使用して達成した。
【００５３】 第１日に、１５０ｍｍプレートあたり５×１０6個のＣＯＳ−７細胞もしくは
１×１０7個の２９３Ｔ細胞をプレートに植えつけた。第２日に、２個の反応チ
ューブを調製した（各チューブについて後に続く比率はプレートあたりである）
。すなわち、チューブＡは、１．２ｍｌの血清を含まないＤＭＥＭ（アーヴィン
サイエンティフィク（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、カリフォルニ
ア州アーヴィン）中に２０μｇのＤＮＡ（例えばｐＣＭＶベクター；ｐＣＭＶベ
クターＡＰ−１ ｃＤＮＡ、など）を混合することにより調製し；チューブＢは
、１．２ｍｌの血清を含まないＤＭＥＭ中に１２０μｌのリポフェクタミン（ギ
ブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬ）を混合することにより調製した。チューブＡおよび
Ｂをその後、倒立（数回）により混合し、次いで室温で３０〜４５分間インキュ
ベーションした。該混合状態を「トランスフェクション混合物」と称する。プレ
ート培養されたＣＯＳ−７細胞を１×ＰＢＳで洗浄し、次いで１０ｍｌの血清を
含まないＤＭＥＭを添加した。２．４ｍｌのトランスフェクション混合物をその
後細胞に添加し、次いで３７℃／５％ＣＯ2で４時間インキュベーションした。
トランスフェクション混合物をその後吸引により除去し、次いで２５ｍｌのＤＭ
ＥＭ／１０％ウシ胎児血清を添加した。細胞をその後３７℃／５％ＣＯ2でイン
キュベーションした。７２時間のインキュベーション後に、細胞をそれから収穫
しそして分析に利用した。
【００５４】 実施例３ ＧＴＰ膜結合シンチレーション近接アッセイ(scintillation proximity assay) 構成的活性化を測定するために［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を使用することの利点
は：（ａ）［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は全Ｇタンパク質共役型受容体に包括的に応
用可能である；および（ｂ）［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は膜表面で近接し、それに
より細胞内カスケードに影響を及ぼす分子を拾い上げることをより少なくありそ
うにする、ことである。該アッセイは、関連するレセプターを発現する膜への［ 35 Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激するＧタンパク質共役型受容体の能力を利用する。
従って、該アッセイは、開示されたセロトニンレセプターで化合物を直接スクリ
ーニングするのに使用することができる。
【００５５】 図９は、ＣＯＳ細胞中で発現された内在性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターを発現
する膜への［35Ｓ］ＧＴＰγＳの結合を監視するためのシンチレーション近接ア
ッセイの利用性を立証する。簡潔には、該アッセイを、０．３ｎＭの［35Ｓ］Ｇ
ＴＰγＳならびに１２．５μｇの膜タンパク質および１μＭのＧＤＰを含む２０
ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４結合緩衝液中で３０分間インキュベーションした
。小麦胚芽アグルチニンビーズ（２５μｌ；アマーシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）
）をその後添加し、そして該混合物を室温で別の３０分間インキュベーションし
た。チューブをその後室温で１５００×ｇで５分間遠心分離し、そしてその後シ
ンチレーション計数器中で計数した。図９に示されるとおり、セロトニン（内在
性リガンドとして５−ＨＴ２Ｃレセプターを活性化する）は、濃度依存性の様式
で膜への［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激した。刺激された結合は、３０μＭのミ
アンセリン（古典的５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストと考えられるがしかし５−ＨＴ
２Ｃのインバースアゴニストとしてもまた知られる化合物）により完全に阻害さ
れた。
【００５６】 本アッセイは膜への［35Ｓ］ＧＴＰγＳのアゴニスト誘導性の結合を測定し、
そしてレセプターの構成的活性を測定するのに慣例に使用し得るとは言え、小麦
胚芽アグルチニンビーズの現在の費用はひどく高いかも知れない。より小さく高
価なしかし同等に応用可能な代替物はまた大スケールのスクリーニングの要求に
も合致する。フラッシュプレートおよびワラック［Ｗａｌｌａｃ］（商標）シン
チストリップを、高スループットの［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの形式を定
めるのに使用してよい。この技術は、［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を介して効力を同
時に監視しつつレセプターへのトリチル化されたリガンド結合を監視することを
可能にする。これは、ワラック［Ｗａｌｌａｃ］（商標）β線計数器がトリチウ
ムおよび35Ｓで標識されたプローブ双方を分析するようにエネルギーウィンドウ
を切り替え得るため、可能である。
【００５７】 また、本アッセイは、レセプター活性化をもたらす他の型の膜活性化事象の検
出にも使用してよい。例えば、該アッセイは、多様なレセプター（Ｇタンパク質
共役型およびチロシンキナーゼレセプターを包含する）の32Ｐホスホリル化を監
視するのに使用することができる。膜がウェルの底部に遠心分離される場合、結
合型の［35Ｓ］ＧＴＰγＳもしくは32Ｐホスホリル化されたレセプターは、ウェ
ル上に被覆されたシンチラント(scintillant)を活性化することができる。シン
チ［Ｓｃｉｎｔｉ］（商標）ストリップ（ワラック［Ｗａｌｌａｃ］（商標））
の使用はこの原理を立証する。加えて、本アッセイは、放射標識されたリガンド
を使用するレセプターへのリガンド結合を測定するのに使用してよい。類似の様
式で、放射標識された結合型リガンドがウェルの底部に遠心分離され、そしてシ
ンチラントを活性化する。［35Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイの結果はレセプターの伝
統的な第二メッセンジャーアッセイで得られる結果に対応する。
【００５８】 図１０に示されるとおり、セロトニンは内在性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターへ
の［35Ｓ］ＧＴＰγＳの結合を刺激する一方、ミアンセリンはこの応答を阻害す
る。さらに、ミアンセリンは、内在性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターを発現する膜
への［35Ｓ］ＧＴＰγＳの基礎的な構成的結合を阻害することにより部分的イン
バースアゴニストとして作用する。期待されるとおり、ＧＤＰの非存在下でアゴ
ニスト応答は存在しない。なぜなら、［35Ｓ］ＧＴＰγＳについて交換するため
存在するＧＤＰが存在しないからである。本アッセイ系は天然の５−ＨＴ２Ｃレ
セプターの応答を立証するのみならず、しかしそれは他のレセプターの構成的活
性化もまた測定する。
【００５９】 図１１Ａおよび図１１Ｂは、対照ベクター単独、天然のヒト５−ＨＴ２Ｃレセ
プター、もしくはＡＰ−１レセプターを発現する２９３Ｔ細胞から調製された膜
への［35Ｓ］ＧＴＰγＳの高められた結合を立証する。該アッセイで使用される
総タンパク質濃度は各レセプターについての［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の総量に影
響を及ぼす。ＣＭＶでトランスフェクションされた突然変異体レセプターと構成
的に活性な突然変異体レセプターとの間のｃ．ｐ．ｍ．の格差は、図１１に示さ
れるとおり、１０μｇ／ウェルでのおよそ１０００ｃ．ｐ．ｍから７５μｇ／ウ
ェルのタンパク質濃度でのおよそ６〜８０００ｃ．ｐ．ｍ．まで増大した。
【００６０】 ＡＰ−１レセプターは最高レベルの構成的活性化を示し、野生型レセプターに
より後に続かれ、これはまた基礎より上の高められた［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合も
示した。これは、５ＨＴ刺激の非存在下で細胞内ＩＰ３を蓄積する内在性ヒト５
−ＨＴ２Ｃレセプターの能力と矛盾せず（実施例５）、また、内在性ヒト５−Ｈ
Ｔ２Ｃレセプターは高い天然の基礎活性を有することを主張する発表されたデー
タともまた矛盾しない。従って、ＡＰ−１レセプターは、構成的活性が膜界面で
の近接する［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合事象により測定されるかも知れないことを立
証する。
【００６１】 実施例４ セロトニンレセプターアゴニスト／アンタゴニスト競争結合アッセイ 膜を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４中での均
質化によりトランスフェクションされたＣＯＳ−７細胞から調製し（実施例２を
参照されたい）、そして４９，０００×ｇで１５分間遠心分離した。ペレットを
、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４に再懸濁し、
ポリトロンホモジェナイザー（ブリンクマン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ））を使用して
５０００ｒｐｍで１０秒間均質化し、そして４９，０００×ｇで１５分間遠心分
離した。最終のペレットを、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ2
、ｐＨ７．４に再懸濁し、ポリトロンホモジェナイザー（ブリンクマン（Ｂｒｉ
ｎｋｍａｎ））を使用して５０００ｒｐｍで１０秒間均質化した。
【００６２】 アッセイは、三重で(in triplicate)９６穴プレート中２００μｌの体積で実
施した。アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、
ｐＨ７．４）を使用して、膜、3Ｈ−ＬＳＤ、3Ｈ−メスレルギン、セロトニン（
ＬＳＤ結合に対する非特異性を定義するのに使用された）およびミアンセリン（
メスレルギン結合に対する非特異性を定義するのに使用された）を希釈した。最
終アッセイ濃度は、１ｎＭの3Ｈ−ＬＳＤもしくは１ｎＭの3Ｈ−メスレルギン、
５０μｇの膜タンパク質および１００μｍのセロトニンもしくはミアンセリンよ
り成った。ＬＳＤアッセイは３７℃で１時間インキュベーションした一方、メス
レルギンアッセイは室温で１時間インキュベーションした。アッセイを、スカト
ロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）細胞収穫器を使用して氷冷結合緩衝液を用いるワラック
（Ｗａｌｌａｃ）フィルターマット（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）タイプＢ上での迅速
な濾過により終結させた。放射活性を、ワラック（Ｗａｌｌａｃ）１２０５ベー
タプレート（ＢｅｔａＰｌａｔｅ）計数器で測定した。
【００６３】 実施例５ 細胞内ＩＰ３蓄積アッセイ ＩＰ３蓄積アッセイのため、実施例２で示されたプロトコルと異なるトランス
フェクションのプロトコルを利用した。以下の実施例では、第１〜３日に使用さ
れたプロトコルは、図１２および１４ならびに図１３および１５のため生じられ
たデータに関してわずかに異なり；第４日のプロトコルは全条件について同一で
あった。 Ａ．ＣＯＳ−７および２９３細胞 第１日に、ＣＯＳ−７細胞もしくは２９３細胞を２４ウェルプレート上でそれ
ぞれ通常細胞１×１０5個／ウェルもしくは細胞２×１０5個／ウェルでプレート
培養した。第２日に、細胞を、最初にウェルあたり５０μｌの血清を含まないＤ
ＭＥＭ中０．２５μｇのＤＮＡ（実施例２を参照されたい）、そしてその後ウェ
ルあたり５０μｌの血清を含まないＤＭＥＭ中２μｌのリポフェクタミンを混合
することによりトランスフェクションした。該溶液（「トランスフェクション媒
体」）を穏やかに混合し、そして室温で１５〜３０分間インキュベーションした
。細胞を０．５ｍｌのＰＢＳで洗浄し、そしてその後、４００μｌの血清を含ま
ない培地をトランスフェクション媒体と混合し、そして細胞に添加した。細胞を
その後、３７℃／５％ＣＯ2で３〜４時間インキュベーションした。その後、ト
ランスフェクション媒体を除去し、そして１ｍｌ／ウェルの通常の成長培地で置
き換えた。第３日に、培地を除去し、そして細胞を０．５ｍｌのＰＢＳで洗浄し
た。その後、０．５ｍｌのイノシトールを含まない／血清を含まない培地（ギブ
コ（ＧＩＢＣＯ）ＢＲＬ）を各ウェルにウェルあたり０．２５μＣｉの3Ｈ−ミ
オイノシトールとともに添加し、そして細胞を３７℃／５％ＣＯ2で１６〜１８
時間一夜インキュベーションした。プロトコルＡ。 Ｂ．２９３細胞 第１日に、１５０ｍｍプレートあたり１×１０7個の２９３細胞を植えつけた
。第２日に、２個の反応チューブを調製した（各チューブについて後に続く比率
はプレートあたりである）。すなわち、チューブＡは、１．２ｍｌの血清を含ま
ないＤＭＥＭ（アーヴィン サイエンティフィク（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔ
ｉｆｉｃ）、カリフォルニア州アーヴィン）中に２０μｇのＤＮＡ（例えばｐＣ
ＭＶベクター；ｐＣＭＶベクターＡＰ−１ ｃＤＮＡ、など）を混合することに
より調製し；チューブＢは、１．２ｍｌの血清を含まないＤＭＥＭ中に１２０μ
ｌのリポフェクタミン（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬ）を混合することにより調
製した。チューブＡおよびＢをその後、倒立（数回）により混合し、次いで室温
で３０〜４５分間インキュベーションした。該混合状態を「トランスフェクショ
ン混合物」と称する。プレート培養された２９３細胞を１×ＰＢＳで洗浄し、次
いで１０ｍｌの血清を含まないＤＭＥＭを添加した。２．４ｍｌのトランスフェ
クション混合物をその後細胞に添加し、次いで３７℃／５％ＣＯ2で４時間イン
キュベーションした。第３日に、細胞をトリプシン処理しかつ計数し、次いで細
胞１×１０6個／ウェルをプレート培養した（ポリＤ−リシン処理された１２穴
プレート）。細胞を、ウェルに付着させ、次いで１×ＰＢＳで１回洗浄した。そ
の後、１ｍｌのイノシトールを含まないＤＭＥＭ中の０．５μＣｉの3Ｈ−イノ
シトールをウェルあたりに添加した。プロトコルＢ。
【００６４】 第４日に、細胞を０．５ｍｌＰＢＳで洗浄し、そしてその後、イノシトールを
含まない／血清を含まない培地、１０μＭパルギリン、１０ｍＭ塩化リチウムを
含有する０．４５ｍｌのアッセイ培地、もしくは０．４ｍｌのアッセイ培地およ
び１０μＭの最終濃度まで５０μｌの１０×ケタンセリン（ｋｅｔ）を添加した
。細胞をその後３７℃で３０分間インキュベーションした。その後、細胞を０．
５ｍｌのＰＢＳで洗浄し、そして２００μｌの新鮮／氷冷停止溶液（１Ｍ ＫＯ
Ｈ；１８ｍＭホウ酸ナトリウム；３．８ｍＭ ＥＤＴＡ）をウェルあたり添加し
た。該溶液を、５〜１０分間、もしくは細胞が溶解されるまで氷上で保ち、そし
てその後２００μｌの新鮮／氷冷中和溶液（７．５％ＨＣｌ）により中和した。
ライセートをその後１．５ｍｌ微小遠心チューブに移し、そして１ｍｌのクロロ
ホルム／メタノール（１：２）をチューブあたりに添加した。該溶液を１５秒間
ボルテックス攪拌し、そして上相をバイオラッド（Ｂｉｏｒａｄ）ＡＧ１−Ｘ８
陰イオン交換樹脂（１００〜２００メッシュ）に適用した。樹脂を水で洗浄し、
そして０．９ｍｌの上相をカラム上に配置した。カラムを１０ｍｌの５ｍＭミオ
イノシトールおよび１０ｍｌの５ｍＭホウ酸ナトリウム／６０ｍＭギ酸ナトリウ
ムで洗浄した。イノシトール三リン酸を、２ｍｌの０．１Ｍギ酸／１Ｍギ酸アン
モニウムを含む１０ｍｌのシンチレーションカクテルを含有するシンチレーショ
ンバイアル中に溶出した。カラムを、１０ｍｌの０．１Ｍギ酸／３Ｍギ酸アンモ
ニウムで洗浄することにより再生し、そしてｄｄＨ2Ｏで２回すすぎ、そして室
温で水中に保存した。結果を以下に論考する。
【００６５】 図１２は、ラットレセプターを構成的に活性にする、ケイシー（Ｃａｓｅｙ）
で示されたと同一の点突然変異を使用して突然変異されたヒト５−ＨＴ２Ａレセ
プターからのＩＰ３産生の具体的説明である。図１２に表わされた結果は、ラッ
トレセプターを活性化することが示された点突然変異がヒトレセプターに導入さ
れる場合、候補化合物の適切なスクリーニングを見込むとみられるレセプターの
ほとんどない活性化が得られるという立場を支持し、該応答は内在性ヒト５−Ｈ
Ｔ２Ａレセプターのものの適度に上であるのみであった。一般に、内在性応答の
ものの最低２倍上の応答が好ましい。
【００６６】 図１３は内在性の５−ＨＴ２ＡレセプターおよびＡＰ４突然変異からのＩＰ３
産生を比較する具体的説明を提供する。図１３に具体的に説明される結果は、本
明細書に開示される新規突然変異が利用される場合、構成的ＩＰ３蓄積の確固と
した応答が得られる（例えば、内在性レセプターのものの２倍を越える）という
立場を支持する。
【００６７】 図１４はＡＰ３からのＩＰ３の産生の具体的説明を提供する。図１４に具体的
に説明される結果は、本明細書に開示される新規突然変異が利用される場合、構
成的ＩＰ３蓄積の確固とした応答が得られるという立場を支持する。
【００６８】 図１５は、内在性ヒト５−ＨＴ２ＣレセプターとＡＰ−１との間のＩＰ３蓄積
の棒グラフの比較を提供する。内在性レセプターは、対照のＣＭＶでトランスフ
ェクションされた細胞に関して高程度の天然の構成的活性有する（すなわち、内
在性レセプターは構成的に活性化されるようである）ことに注目されたい。
【００６９】 実施例６ 非内在性の構成的に活性化されたヒトセロトニンレセプターＡＰ−１に対する、
５−ＨＴ２Ｃアンタゴニスト活性を有することが既知の化合物のスクリーニング 構成的に活性の突然変異体のヒト５ＨＴ２ＣレセプターＡＰ−１を一過性に発
現するＣＯＳ７細胞（実施例２を参照されたい）から調製された最終濃度１２．
５μｇの膜を、結合緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ
ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ、０．２％サポニンおよび０．２ｍＭ
アスコルビン酸）、ＧＤＰ（１μＭ）ならびに化合物とともに、周囲室温で６０
分の期間の間、９６穴プレートの形式でインキュベーションした。プレートをそ
の後４，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、次いで反応混合物を吸引し、そし
てワラック［Ｗａｌｌａｃ］（商標）マイクロベータ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）プ
レートシンチレーション計数器中で１分間計数した。報告された５ＨＴ２Ｃアン
タゴニスト活性を保有することが既知の一連の化合物を、ＡＰ−１を使用して［ 35 Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて活性であることを決定した。ＩＣ50の測
定をこれらの商業的に入手可能な化合物（ＲＢＩ、マサチューセッツ州ナティッ
ク）について行った。結果を表３に要約する。各測定について、８濃度の試験化
合物を三重で試験した。これらの実験の陰性対照は試験化合物の添加を伴わない
ＡＰ−１レセプターより成り、また、陽性対照は、発現されたＡＰ−１レセプタ
ーを含まない、ＣＭＶプロモーターを発現するＣＯＳ７細胞膜１２．５μｇ／ウ
ェルより成った。
【００７０】
【表３】
【００７１】 ＩＣ50の結果は、７種の試験された化合物がＡＰ−１レセプターでアンタゴニ
スト活性を示したことを確認する。
【００７２】 実施例７ 非内在性の構成的に活性化されたヒトセロトニンレセプターＡＰ−１に対する候
補化合物のスクリーニング およそ５，５００種の候補化合物（トリポス インク（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｉｎｃ
．）、ミズーリ州セントルイス）を、該レセプターに対するインバースアゴニス
トとしての同定のため、実施例３のアッセイプロトコル（ＡＰ−１突然変異体レ
セプターを用いる）を使用してスクリーニングし；このアッセイのため、最低５
０％阻害の自由裁量のカットオフをインバースアゴニストの同定のため確立した
。これらの化合物のおよそ１２０種が、１０μＭの候補化合物で［35Ｓ］ＧＴＰ
γＳ結合の最低５０％阻害を明示した（データは示されない）。
【００７３】 実施例８ レセプター結合（ＡＰ−１）を確認するための選択された化合物のスクリーニン
グ 実施例７から同定された候補化合物を、その後、ＡＰ−１突然変異体レセプタ
ーを使用する実施例４のアッセイプロトコル（メスレルギン）を使用してスクリ
ーニングした。ＩＣ50（ｎＭ）値を決定し；実施例７のほぼ１２０種の化合物の
５種を、該レセプターに対する強力な結合親和性を有すると決定した。結果を表
４に要約する。
【００７４】
【表４】
【００７５】 実施例９ａ 一般的スクリーニングの範例：前臨床候補リードの選択 ヒト５ＨＴ2A／５ＨＴ2Cレセプターインバースアゴニストを直接同定するよう
に設計された「一次」スクリーニングは、ＡＰ−１ヒトレセプターで一過性にト
ランスフェクションされたＣＯＳ７細胞から調製された膜を利用する膜に基づく
ＧＴＰγＳ結合アッセイから成った。５０〜７５％（自由裁量のカットオフ値）
より大きいだけＧＴＰγＳ結合のレセプター媒介性の増大を阻害するとして直接
同定された候補化合物（１０μＭの最終アッセイ濃度）を活性の「ヒット」とみ
なした。一次アッセイのヒットをその後同一のアッセイで再試験してそれらのイ
ンバースアゴニスト活性を再確認した。一次アッセイのヒットが活性を再確認し
（５０％もしくはより大きい阻害）、そして従って例えばインバースアゴニスト
として直接同定される場合、２種のアプローチ、すなわち（ａ）いわゆる「指図
されたライブラリー」を創製し得た、すなわち、付加的な候補化合物を再確認さ
れたヒット（例えば該化合物の特徴の改良に向かって適合された）の構造に基づ
いて合成し、それにより指図されたライブラリーの化合物をその後突然変異体の
５ＨＴ２Ｃ（ＡＰ−１）および内在性の５ＨＴ２Ａレセプターの双方への放射リ
ガンド結合について競争する能力について評価したか、もしくは、（ｂ）再確認
されたヒットをその後、突然変異体の５ＨＴ２Ｃ（ＡＰ−１）および内在性の５
ＨＴ２Ａレセプターの双方への放射リガンド結合について競争する能力について
評価した、の１種が利用可能であった。従って、アプローチ（ａ）を使用した場
合、これらの指図されたライブラリーの候補化合物は膜に基づくＧＴＰγＳ結合
アッセイから直接同定された化合物の構造に基づいたため、該指図されたライブ
ラリーの化合物は膜に基づくＧＴＰγＳ結合アッセイで再試験しなかったが、し
かしむしろその後放射リガンド結合分析を介して確認した。放射リガンド結合分
析試験は、当初、１０μＭの試験化合物で三重で実施し、そして、該化合物が５
０％もしくはそれ以上だけ放射標識された結合を阻害した場合は、該分析の後に
、Ｋｉ値を決定するための８濃度競争曲線が続いた。二次アッセイ評価の最終段
階は、試験化合物がイノシトールリン酸（例えばＩＰ3）のＡＰ−３レセプター
媒介性の蓄積を阻害することが可能であるかどうかを決定することであった。こ
の最終アッセイは、直接同定された化合物がインバースアゴニストの特性を保持
したことを確認する。
【００７６】 実施例９ｂ ＣＯＳ７膜へのＧＴＰγＳの結合の構成的に活性化されたヒト５ＨＴ２Ｃレセプ
ター（ＡＰ−１）媒介性の促進 本プロトコルは実施例６で上に示されたと本質的に同一である。
【００７７】 ヒトの突然変異された５ＨＴ２Ｃレセプター（ＡＰ−１）で一過性にトランス
フェクションされたＣＯＳ７細胞から調製された膜へのＧＴＰγＳ結合を測定す
る一次スクリーニングアッセイを使用して、スクリーニングライブラリー（トリ
ポス インク（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｉｎｃ．））中のインバースアゴニストを直接同
定した。候補化合物のスクリーニングを、シンチラントで被覆されたワラック（
Ｗａｌｌａｃ）シンチストリップ［Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐ］（商標）プレート
を使用して２００μｌの総アッセイ体積で実施した。一次アッセイは、以下の化
学物質、すなわち（示された最終アッセイ濃度で）２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ
７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．２％サポニン、０
．２ｍＭアスコルビン酸、１μＭ ＧＤＰ、０．３ｎＭ ＧＴＰγ35Ｓおよび１
２．５μｇの上に定義された膜から構成された。インキュベーションを周囲室温
で６０分間実施した。結合アッセイのインキュベーションを、４，０００ｒｐｍ
で１５分間のアッセイプレートの遠心分離、次いで反応混合物の迅速な吸引およ
びワラック（Ｗａｌｌａｃ）マイクロベータ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）（商標）シ
ンチレーション計数器での計数により終結させた。
【００７８】 候補化合物の一次スクリーニングは、当初、単一の複製物(in single replica
tes)で、１０μＭの候補化合物の最終アッセイ濃度でアッセイプレート（９６穴
プレートを利用した）あたり７２種の試験化合物の試験を伴った。各プレートの
合計１６個のウェルを、８濃度のクロザピン（確認された５ＨＴ２Ｃ／２Ａイン
バースアゴニスト）用量応答曲線（各濃度で二重の測定）のため別にした。最後
に、各プレートの合計５個のアッセイウェルを陰性対照（候補化合物の添加を伴
わないＡＰ−１レセプターを発現する膜）を定義するために、また、各プレート
からの３個のウェルを陽性対照（ＡＰ−１レセプターを伴わない膜）を定義する
ために別にした。
【００７９】 再確認実験は、候補化合物を三重で評価して従って９６ウェルアッセイプレー
トあたり２４種の化合物の評価を可能にしたことを除き、上述された同一のアッ
セイで候補化合物を再試験することを必要とする。一次アッセイプレートに類似
に、８濃度のクロザピンの用量応答曲線（各濃度で二重の測定）ならびに同一の
陰性および陽性対照のウェルもまた各９６ウェルプレート内に包含した。
【００８０】 実施例９ｃ（１） 競争研究 突然変異されたヒト５ＨＴ２Ｃレセプター（ＡＰ−１） 放射リガンド結合競争実験を、標準的９６ウェルマイクロタイタープレートを
使用して２００μｌの総アッセイ体積で実施した。最終アッセイ成分は、アッセ
イ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ2）、１ｎＭの［3Ｈ
］メスレルギン、ならびに５０μｇの膜（上で定義されたようなＡＰ−１を伴う
ＣＯＳ７）より成った。非特異的［3Ｈ］メスレルギン結合を１００μＭミアン
セリンの存在下で定義した。インキュベーションを３７℃で１時間実施した。レ
セプター結合型放射リガンドを、ワラック（Ｗａｌｌａｃ）フィルターマット［
Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ］（商標）タイプＢフィルター上でのアッセイ混合物の迅速
な濾過、次いでスカトロン［Ｓｋａｔｒｏｎ］（商標）細胞収穫器を使用して氷
冷アッセイ緩衝液で洗浄することにより、遊離の放射リガンドから分離した。放
射活性を、ワラック（Ｗａｌｌａｃ）１２０５ベータプレート［ＢｅｔａＰｌａ
ｔｅ］（商標）計数器を使用して計数した。各アッセイプレートは、５個の陰性
対照ウェル（レセプターを発現しかつ候補化合物の添加のない膜）および３個の
陽性対照ウェル（それぞれ１００μＭのミアンセリンを含有する）を含有した。
１濃度の試験について、候補化合物をアッセイ緩衝液で希釈し、そして三重で１
０μＭの最終濃度でスクリーニングした。ＩＣ50決定のためには、候補化合物を
アッセイ緩衝液で希釈し、そして８種の異なる濃度を三重で評価した。合計１６
個のウェルを、双方のアッセイについての８濃度のミアンセリンの用量応答曲線
評価に指定した。
【００８１】 実施例９ｃ（２） 競争研究 野生型ヒト５ＨＴ２Ａレセプター 放射リガンド結合競争実験を、標準的９６ウェルマイクロタイタープレートを
使用して２００μｌの総アッセイ体積で実施した。最終アッセイ成分は、アッセ
イ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ2）、１ｎＭの［3Ｈ
］ＬＳＤ、ならびに５０μｇの上で定義された膜（ＡＰ−１を伴うＣＯＳ７）を
含んで成った。非特異的［3Ｈ］ＬＳＤ結合を１００μＭセロトニンの存在下で
定義した。インキュベーションを３７℃で１時間実施した。レセプター結合型放
射リガンドを、ワラック（Ｗａｌｌａｃ）フィルターマット［Ｆｉｌｔｅｒｍａ
ｔ］（商標）タイプＢフィルター上でのアッセイ混合物の迅速な濾過、次いでス
カトロン［Ｓｋａｔｒｏｎ］（商標）細胞収穫器を使用して氷冷アッセイ緩衝液
で洗浄することにより、遊離の放射リガンドから分離した。放射活性を、ワラッ
ク（Ｗａｌｌａｃ）１２０５ベータプレート［ＢｅｔａＰｌａｔｅ］（商標）計
数器を使用して計数した。各アッセイプレートは、５個の陰性対照ウェル（レセ
プターを発現しかつ候補化合物の添加のない膜）および３個の陽性対照ウェル（
１００μＭのミアンセリンを含有する）を含有した。１濃度の試験について、候
補化合物をアッセイ緩衝液で希釈し、そして三重で１０μＭの最終濃度でスクリ
ーニングした。ＩＣ50決定のためには、候補化合物をアッセイ緩衝液で希釈し、
そして８種の異なる濃度を三重で評価した。全体で１６個のウェルを、双方のア
ッセイについての８濃度のセロトニンの用量応答曲線評価に指定した。
【００８２】 実施例９ｄ レセプター媒介性のイノシトールリン酸の蓄積 実施例９ａ〜９ｃのアッセイで同定された候補化合物を、その後、以下［すな
わち、チューブＡは、１６μｇのＤＮＡ（例えば、ｐＣＭＶベクター；ｐＣＭＶ
ベクター ＡＰ−１ ｃＤＮＡ、など）を１．０ｍｌの血清を含まないＤＭＥＭ
（アーヴィン サイエンティフィク（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、
カリフォルニア州アーヴィン）中で混合することにより調製し；チューブＢは、
６０μｌのリポフェクタミン（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬ）を１．０ｍｌの血
清を含まないＤＭＥＭ中で混合することにより調製した］のとおり改変された実
施例５のプロトコル（ヒトの突然変異された５ＨＴ２ＡレセプターＡＰ−３を発
現するＣＯＳ７細胞）に従ってイノシトールリン酸の蓄積について評価した。チ
ューブＡおよびＢをその後倒立（数回）により混合し、次いで室温で３０分間イ
ンキュベーションした。該混合状態を「トランスフェクション混合物」と称する
。プレート培養された２９３細胞を１０ｍｌの血清を含まないＤＭＥＭで洗浄し
、次いで１１ｍｌの血清を含まないＤＭＥＭを添加した。２．０ｍｌのトランス
フェクション混合物をその後細胞に添加し、次いで３７℃／５％ＣＯ2で５時間
インキュベーションした。第３日に、細胞をトリプシン処理しかつ計数し、次い
で細胞１×１０6個／ウェルでプレート培養した（１２穴プレート）。細胞を８
時間ウェルに付着させ、次いで１×ＰＢＳで１回洗浄した。その後、１ｍｌのイ
ノシトールを含まないＤＭＥＭ中の０．５μＣｉの3Ｈ−イノシトールをウェル
あたりに添加した。
【００８３】 第４日に、細胞を１．５ｍｌのＰＢＳで洗浄し、そしてその後、イノシトール
を含まない／血清を含まない培地、１０μＭのパルギリン、１０ｍＭ塩化リチウ
ムを含有する０．９ｍｌのアッセイ培地を３７℃／５％ＣＯ2で５分間添加し、
次いで同一材料で希釈された候補化合物１００μｌを添加した。細胞をその後３
７℃で１２０分間インキュベーションした。その後、細胞を１．５ｍｌのＰＢＳ
で洗浄し、そして２００μｌの新鮮／氷冷停止溶液（１Ｍ ＫＯＨ；１８ｍＭホ
ウ酸ナトリウム；３．８ｍＭ ＥＤＴＡ）をウェルあたり添加した。該溶液を、
５〜１０分間、もしくは細胞が溶解されるまで氷上で保ち、そしてその後、２０
０μｌの新鮮／氷冷中和溶液（７．５％ＨＣｌ）により中和した。ライセートを
その後１．５ｍｌ微小遠心チューブに移し、そして１ｍｌのクロロホルム／メタ
ノール（１：２）をチューブあたりに添加した。該溶液を１５秒間ボルテックス
攪拌し、そして上相をバイオラッド（Ｂｉｏｒａｄ）ＡＧ１−Ｘ８陰イオン交換
樹脂（１００〜２００メッシュ）に適用した。樹脂を水で洗浄し、そして０．９
ｍｌの上相をカラム上に負荷した。カラムを１０ｍｌの５ｍＭミオイノシトール
および１０ｍｌの５ｍＭホウ酸ナトリウム／６０ｍＭギ酸ナトリウムで洗浄した
。イノシトール三リン酸を、２ｍｌの０．１Ｍギ酸／１Ｍギ酸アンモニウムを含
む１０ｍｌのシンチレーションカクテルを含有するシンチレーションバイアル中
に溶出した。カラムを、１０ｍｌの０．１Ｍギ酸／３Ｍギ酸アンモニウムで洗浄
することにより再生し、そしてｄｄＨ2Ｏで２回すすぎ、そして室温で水中に保
存した。
【００８４】 アッセイのこの回の後に、１０μＭ未満のＩＣ50値を有する候補化合物を製薬
学的組成物の開発のための潜在的な先導物とみなした。 候補化合物のスクリーニング 上に示されたプロトコルに従い、一化合物１９３４８７（上記実施例８）が以
下の結果を明示した。すなわち
【００８５】
【表５】
【００８６】 これらの結果に基づき、１０３４８７化合物の構造活性分析は、３−（４−ブ
ロモ−１−メチルピラゾール−３−イル）フェニルアミンの一連の誘導体が類似
の５−ＨＴ2A活性および選択性を表わすとみられることを示唆した。３−（４−
ブロモ−１−メチルピラゾール−３−イル）フェニルアミンの一連の誘導体は今
や合成されている。これらの「指図された」ライブラリー化合物（トリポス イ
ンク（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｉｎｃ．））をその後、実施例９ｃ（１）、９ｃ（２）お
よび９ｄのプロトコルに従って分析した。
【００８７】 この一連の化合物は高度に選択的な５−ＨＴ2A活性を表わした、従って、本発
明の第一の局面において、こうしたレセプターのインバースアゴニストとして有
用である５−ＨＴ2Aレセプター活性を保有する一連の化合物が、一般式（Ａ）：
【００８８】
【化７】
【００８９】 により指定され、 ここで： Ｗは低級アルキル（Ｃ1-6）もしくはハロゲンである； Ｖは低級アルキル（Ｃ1-6）もしくはハロゲンである； Ｘは酸素もしくはイオウのいずれかである； ＹはＮＲ2Ｒ3もしくは（ＣＨ2）mＲ4もしくはＯ（ＣＨ2）nＲ4 である； Ｚは低級アルキル（Ｃ1-6）である； ｍ＝０−４ ｎ＝０−４ Ｒ1はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ2はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ3およびＲ4は、独立に、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシク
ロアルキルもしくはアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で
、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5 Ｒ6、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯ
Ｅｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリー
ルオキシから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換され
てよく、ここで、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリ
ールオキシ基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2
、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３
、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−
低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコ
キシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択され
る４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
置換基により場合によっては置換されてよく、ここで、Ｃ3-6シクロアルキル、
Ｃ1-6アルキルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、Ｃ
Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ
ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、
ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲ
ン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールか
ら独立に選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよ
いか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
または多環であり得る； Ｃ1-6アルキル部分は直鎖もしくは分枝状であり得る； 場合によっては置換されるＣ1-6アルキル部分は直鎖もしくは分枝状であり得る
； Ｃ2-6アルケニル部分は直鎖もしくは分枝状であり得る；そして 場合によっては置換されるＣ2-6アルケニル部分は直鎖もしくは分枝状であり得
る。
【００９０】 適するＣ1-6アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含するがしかしこれらに制限されない。
【００９１】 ハロゲンは典型的にはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩである。
【００９２】 ５もしくは６員の環部分の例は、フェニル、フラニル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラ
ゾリル、テトラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルを包含するがしかしこ
れらに限られない。多環部分の例は、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラ
ニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、キノキサリ
ニル、キナゾリニルおよびベンゾチエニルを包含するがしかしこれらに限られな
い。
【００９３】 こうしたレセプターのインバースアゴニストとして有用である５−ＨＴ2Aレセ
プター活性を保有するさらに好ましい一連の化合物は、一般式（Ｂ）：
【００９４】
【化８】
【００９５】 により指定され、 ここで： ＷはＭｅもしくはＥｔもしくはハロゲンである； Ｘは酸素もしくはイオウのいずれかである； ＹはＮＲ2Ｒ3もしくは（ＣＨ2）mＲ4もしくはＯ（ＣＨ2）nＲ4 である； Ｚは低級アルキル（Ｃ1-6）である； ｍ＝０−４ ｎ＝０−４ Ｒ1はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ2はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ3およびＲ4は、独立に、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシク
ロアルキルもしくはアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で
、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5 Ｒ6、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯ
Ｅｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリー
ルオキシから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換され
てよく、ここで、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリ
ールオキシ基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2
、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３
、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−
低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコ
キシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択され
る４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
置換基により場合によっては置換されてよく、ここで、Ｃ3-6シクロアルキル、
Ｃ1-6アルキルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、Ｃ
Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ
ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、
ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲ
ン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールか
ら独立に選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよ
いか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
または多環であり得る； Ｃ1-6アルキル部分は直鎖もしくは分枝状であり得る； 場合によっては置換されるＣ1-6アルキル部分は直鎖もしくは分枝状であり得る
； Ｃ2-6アルケニル部分は直鎖もしくは分枝状であり得る；そして 場合によっては置換されるＣ2-6アルケニル部分は直鎖もしくは分枝状であり得
る。
【００９６】 適するＣ1-6アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含するがしかしこれらに制限されない。
【００９７】 ハロゲンは典型的にはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩである。
【００９８】 ５もしくは６員の環部分の例は、フェニル、フラニル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラ
ゾリル、テトラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルを包含するがしかしこ
れらに限られない。多環部分の例は、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラ
ニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、キノキサリ
ニル、キナゾリニルおよびベンゾチエニルを包含するがしかしこれらに限られな
い。
【００９９】 ５−ＨＴ2Aレセプター活性を有する第一の一連の化合物は、Ｙ＝ＮＲ2Ｒ3の式
（Ｂ）の化合物の分類（Ｉ）：
【０１００】
【化９】
【０１０１】 により表わされ、 ここで： 好ましくはＲ1およびＲ2はＨである。 好ましくはＷはＢｒである。 好ましくはＸはＯである。 好ましくはＺはＭｅである。 好ましくは、Ｒ３は４−トリフルオロメトキシフェニルもしくは４−トリフルオ
ロメトキシベンジルである。
【０１０２】 好ましい化合物は：
【０１０３】
【化１０】
【０１０４】 である。
【０１０５】 これら２種の化合物は、上の実施例で定義されたアッセイプロトコルを使用し
て、以下の活性、すなわち
【０１０６】
【表６】
【０１０７】 を立証する。
【０１０８】 Ｙ＝ＮＲ2Ｒ3の式（Ｂ）の付加的化合物を以下に示す。イノシトールリン酸蓄
積アッセイは試験化合物の活性を明示する。対照値の単一濃度のパーセントおよ
びＩＣ50測定の双方が活性を示す。下の表で、欄の説明文は以下の意味を有する
。すなわち ＩＰ3 対照の％：この欄の値はＩＰ蓄積アッセイを反映し、ここで試験化合
物を１０μＭの１濃度で評価した。これらのアッセイのため、化合物を１０μＭ
パルギリンおよび１０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するイノシトールを含まないダルベ
ッコのイーグル培地で希釈し、そして１０μＭの最終アッセイ濃度で三重で試験
した。対照値のパーセントを、試験化合物を添加しなかった対照に基づき算出し
た。
【０１０９】 ＩＰ3 ＡＰ−３ ＩＣ50 ｎＭ：この欄の値はＩＰ蓄積アッセイを反映し、
ここで、試験化合物をいくつかの異なる濃度で評価し、それによりＩＣ50を決定
し得た。この欄は、イノシトールリン酸蓄積、ＡＰ−３、ＩＣ50値（μＭ）と名
称をつけられる上の表中に現われる欄に対応する。
【０１１０】 ＷＴ ５ＨＴ2A ＬＳＤ ＩＣ50 ｎＭ：この欄の値はＬＳＤを使用する競争
結合アッセイを反映する。この欄は、競争結合、ＷＴ ５ＨＴ2A、（［3Ｈ］Ｌ
ＳＤ）、ＩＣ50値（μＭ）と名称をつけられる上の表中に現われる欄に対応する
。
【０１１１】 以下の表のそれぞれに列挙される化合物は、表にすぐ先行する構造を参照とし
て引用する。表中の「ダッシュ」は値が測定されなかったことを示す。
【０１１２】
【表７】
【０１１３】
【表８】
【０１１４】
【表９】
【０１１５】
【表１０】
【０１１６】
【表１１】
【０１１７】
【表１２】
【０１１８】
【表１３】
【０１１９】 ５−ＨＴ2Aレセプター活性を有する第二の一連の化合物は、Ｙ＝Ｏ（ＣＨ2）n Ｒ４の式（Ｂ）の化合物の分類（ＩＩ）：
【０１２０】
【化１１】
【０１２１】 により表わされ、 ここで： 好ましくはＲ1はＨである。 好ましくはＷはＢｒである。 好ましくはＸはＯである。 好ましくはＺはＭｅである。 好ましくは、ｎ＝０の場合、Ｒ4は４−メトキシフェニルもしくは三級ブチルで
ある。
【０１２２】 好ましい化合物は、
【０１２３】
【化１２】
【０１２４】 である。
【０１２５】 これら２種の化合物は、以下の活性、すなわち
【０１２６】
【表１４】
【０１２７】 を立証した。
【０１２８】 上で論考されたアッセイに加え、５ＨＴ2Aレセプターでの１１６１００の特異
的活性を以下によりさらに確認した。 ５ＨＴ2Aレセプターのインビトロ結合 動物： 動物（シュプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット）を殺
し、そして脳を迅速に切開しかつ−４２℃に維持されたイソペンタン中で凍結さ
せた。水平の切片を低温維持装置上で調製しかつ−２０℃に維持した。 ＬＳＤ転置(displacement)プロコトル： リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）は強力な５ＨＴ２Ａレセプターおよび
ドーパミンＤ２レセプターのリガンドである。これらのレセプターのいずれかも
しくは双方に対する化合物の選択性の表示は、前処理された脳切片からの放射標
識された結合型ＬＳＤの転置を必要とする。これらの研究のため、放射標識され
たＩ125−ＬＳＤ（ＮＥＮ ライフ サイエンシーズ（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ）、マサチューセッツ州ボストン、カタログ番号ＮＥＸ−１９９）
を利用し；５ＨＴ２ＡレセプターおよびドーパミンＤ２レセプターのアンタゴニ
スト、スピペロン（ＲＢＩ、マサチューセッツ州ナティック。カタログ番号ｓ−
１２８）もまた利用した。緩衝液は５０ナノモル濃度のトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７
．４より成った。
【０１２９】 脳切片を、（ａ）１ナノモル濃度のＩ125−ＬＳＤを含む緩衝液；（ｂ）１ナ
ノモル濃度のＩ125−ＬＳＤおよび１マイクロモル濃度のスピペロンを含む緩衝
液；もしくは１ナノモル濃度のＩ125−ＬＳＤおよび１マイクロモル濃度の１１
６１００を含む緩衝液中で、室温で３０分間インキュベーションした。切片をそ
の後緩衝液中４℃で２×１０分、次いで蒸留水中で２０秒洗浄した。スライドガ
ラスをその後風乾した。
【０１３０】 乾燥後、切片をｘ線フィルム（コダック（Ｋｏｄａｋ）ハイパーフィルム（Ｈ
ｙｐｅｒｆｉｌｍ））に対し前に置き、そして４日間露出した。 分析： 図１６Ａ−Ｃはこの研究からの代表的なオートラジオグラフィーの切片を提供
する。図１６Ａは、大脳皮質の第四層（主に５ＨＴ2Aレセプター）ならびに尾状
核（主にドーパミンＤ２レセプターおよび若干の５ＨＴ2Aレセプター）の双方で
主により濃いバンド（Ｉ125−ＬＳＤ結合由来）を明示する。図１６Ｂからみる
ことができるとおり、５ＨＴ2AおよびドーパミンＤ２のアンタゴニストであるス
ピペロンは、大脳皮質および尾状核双方のこれらのレセプターからＩ125−ＬＳ
Ｄを転置する。図１６Ｃからさらにみることができるとおり、１１６１００はＩ 125 −ＬＳＤを大脳皮質（５ＨＴ2A）から選択的に転置し、かつ、尾状核（ドー
パミンＤ２）から転置しないようである。
【０１３１】 ５−ＨＴ2Aレセプター活性を有する第三の一連の化合物は、Ｙ＝（ＣＨ2）mＲ 4 の式（Ｂ）の化合物の分類（ＩＩＩ）：
【０１３２】
【化１３】
【０１３３】 により表わされ、 ここで： 好ましくはＷはＢｒである。 好ましくはＸはＯである。 好ましくはＺはＭｅである。 好ましくはＲ1はＨである。 好ましくは、ｍ＝０の場合、Ｒ4は好ましくは４−トリフルオロメトキシフェニ
ルもしくはチオフェンもしくは４−クロロフェニルである。
【０１３４】 好ましい化合物は、
【０１３５】
【化１４】
【０１３６】
【化１５】
【０１３７】 である。
【０１３８】 これら３種の化合物は以下の活性、すなわち
【０１３９】
【表１５】
【０１４０】 を立証する。 化合物１１６１０２のインビボ分析 上の表に示されるインビトロアッセイに加え、１１６１０２化合物に対する動
物のインビボ応答を以下により立証する。
【０１４１】 ５−ＨＴ2Aレセプターのアンタゴニストもしくはインバースアゴニストは、基
礎の歩行運動に影響を及ぼすことなくアンフェタミンで刺激された歩行運動を減
少させることが期待される。例えば、ソレスノン（Ｓｏｒｅｓｎｏｎ）ら、２６
６（２）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．６８４（１９９３）を
参照されたい。前述の情報に基づけば、化合物１１６１０２はヒト５ＨＴ２Ａレ
セプターの強力なインバースアゴニストである。以下の研究のため、以下のパラ
メータおよびプロトコルを利用した。すなわち、 動物、ベヒクル 成体の雄性シュプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを
これらの研究に利用した。動物を、懸垂型プラスチックケージ中で２〜３匹の群
で住ませ、食餌および水は全時間で利用可能であった。動物は、外科手術の最低
１日前および研究の間中、体重を測定しそして取り扱った。これらの研究につい
て、ベヒクルは９０％のエタノール（１００％）および１０％の水より成った。
アンフェタミン刺激された歩行活動：評価および装置 サンディエゴ インストゥルメンツ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅ
ｎｔｓ）のフレックスフィールド（Ｆｌｅｘ Ｆｉｅｌｄ）装置を使用して、基
礎およびアンフェタミン刺激された歩行活動を定量化した。この装置は４個の１
６”×１６”の透明プラスチックの開放野(open field)より成る。光電セルの列
（各次元が１６）をパーソナルコンピュータとインターフェースで接続して活動
を自動的に定量化する。全光電セル光線遮断(total photocell beam break)を包
含する活動のいくつかの尺度が、該装置を用いて評価し得る。動物（ベヒクル対
照および化合物処理された）に、分析の開始３０分前にｓ．ｃ．注入した。この
３０分の期間の後に、動物を個々に１個の開放野に置き、そして基礎の活動を３
０分間評価した（馴化期）。基礎の後に、アンフェタミン刺激された歩行活動の
時間経過（１０分間隔）をたどるために動物を取り出し、ｄ−アンフェタミン硫
酸塩（１．０ｍｇ／ｋｇ）を注入し、そして直ちに１５０分間開放野に戻した。
用量設定
【０１４２】
【表１６】
【０１４３】 分析 記録された光線遮断（平均＋／−ｓｅｍ）の数に基づく結果を図１７Ａ−Ｃに
提示する。図１７Ａ、ＢおよびＣにより支持されるとおり、全般的な「逆Ｕ字」
形のパターンが観察された（一般に、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ｅｎｃｅ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ 、第１巻、Ａ．サーガ
ル（Ａ．Ｓａｈｇａｌ）（編）１９９３、ＩＲＬ プレス（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ
）、ニューヨーク中、サーガル（Ｓａｈｇａｌ，Ａ．）“Ｐｒａｃｔｉｃａｌ
ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ：ｐｒｏｂｌｅｍｓ，ｐｉ
ｔｆａｌｌｓ ａｎｄ ｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓ”ｐｐ１−８、５を参照された
い）。図１７がまた示すとおり、最高用量（１０ｍｇ／ｋｇ）を除き、インビボ
で、化合物１１６１０２の試験された用量は、５ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニ
ストもしくはインバースアゴニストと矛盾せず、アンフェタミン刺激された歩行
運動の減少を明示した。
【０１４４】 Ｙ＝（ＣＨ2）mＲ4の式（Ｂ）の付加的な化合物を以下に示す。
【０１４５】
【表１７】
【０１４６】 ５ＨＴ2Aレセプターでの上で同定された化合物の特異的なインバースアゴニス
ト活性の発見に基づき、前記活性を表わす新規の分類の化合物が同定された。従
って、本発明の第二の局面において、式（Ｃ）：
【０１４７】
【化１６】
【０１４８】 の新規化合物が提供され、 ここで： ＷはＭｅもしくはＥｔもしくはハロゲンである； Ｘは酸素もしくはイオウのいずれかである； ＹはＮＲ2Ｒ3もしくは（ＣＨ2）mＲ4もしくはＯ（ＣＨ2）nＲ4 である； Ｚは低級アルキル（Ｃ1-6）である； ｍ＝０−４； ｎ＝０−４； Ｒ1はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ2はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシクロアルキルもしく
は（ＣＨ2）kアリール基（ｋ＝１〜４）好ましくはｋ＝１であり、そして、各前
記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ
Ｅｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6
、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6ア
ルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
キル、アリールおよびアリールオキシから独立に選択される４個までの置換基に
より場合によっては置換されてよく、ここで、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
キル、アリールもしくはアリールオキシ基のそれぞれは、いずれかの位置で、Ｃ
Ｆ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6
、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、
ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、
Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよび
アリールから独立に選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置
換されてよい； Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシクロアルキルもしく
はアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3 、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＯＣＦ3、Ｓ
Ｍｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級
アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、
Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリールオキシから独立
に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、ここで、
Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールオキシ基のそ
れぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、
ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＣＯＯ
Ｒ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、Ｓ
ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロ
アルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの置換
基により場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
置換基により場合によっては置換されてよく、ここで、Ｃ3-6シクロアルキル、
Ｃ1-6アルキルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、Ｃ
Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣ
ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、
ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲ
ン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールか
ら独立に選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよ
いか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
または多環であり得る； Ｃ1-6アルキル部分は直鎖もしくは分枝状であり得る； 場合によっては置換されるＣ1-6アルキル部分は直鎖もしくは分枝状であり得る
； Ｃ2-6アルケニル部分は直鎖もしくは分枝状であり得る；そして 場合によっては置換されるＣ2-6アルケニル部分は直鎖もしくは分枝状であり得
るが； ただし、前記化合物は： Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［メチル
アミノ］カルボキサミド、もしくは Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［｛（４
−トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ］カルボキサミド、もしくは Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［２−ク
ロロフェニル］カルボキサミド、もしくは Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［２−ク
ロロ−３−ピリジル］カルボキサミド、もしくは Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［トリク
ロロメチル］カルボキサミド でない。
【０１４９】 適するＣ1-6アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含するがしかしこれらに制限されない。
【０１５０】 ハロゲンは典型的にはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩである。
【０１５１】 ５もしくは６員の環部分の例は、フェニル、フラニル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラ
ゾリル、テトラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルを包含するがしかしこ
れらに限られない。多環部分の例は、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラ
ニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、キノキサリ
ニル、キナゾリニルおよびベンゾチエニルを包含するがしかしこれらに限られな
い。 合成のアプローチ 本発明で開示される化合物は多様な合成操作に従って容易に合成することがで
き、その全部は当業者によく知られているとみられる。以下に示される一般的合
成において、印をつけられた置換基は上の化合物の定義で示されるものと同一の
同定を有する。
【０１５２】 一般式（Ｉ）の化合物は多様な合成経路を介して得ることができ、その全部は
当業者によく知られているとみられる。イソシアナートのアミンとの反応は尿素
の形成に普遍的に実施される一方法である（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ
．Ｖ、（１９７３）、５５５を参照されたい）。アミン（ＩＶ）３−（４−ブロ
モ−１−メチルピラゾール−３−イル）フェニルアミン［メイブリッジ ケミカ
ル カンパニー（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）か
ら商業的に入手可能、カタログ番号ＫＭ０１９７８、ＣＡＳ番号１７５２０１−
７７−１］は、ハロカーボンのような不活性溶媒中でイソシアナート（Ｖ）と容
易に反応して、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈの一般式（Ｉ）の所望の尿素を生じる。すなわち
【０１５３】
【化１７】
【０１５４】 あるいは、アミン（ＩＶ）は、トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピ
ルアミンのような有機塩基の存在下、ハロカーボンのような不活性溶媒中でホス
ゲンもしくは適するホスゲン同等物、例えばトリホスゲンの作用により対応する
イソシアナート（ＶＩ）に転化し得る。イソシアナート（ＶＩ）は、（Ｖ）との
（ＩＶ）の反応について上述されたものに類似の様式で一般式（ＶＩＩ）のアミ
ンと反応して、Ｒ1＝Ｈの一般式（Ｉ）の所望の尿素を生じる。すなわち
【０１５５】
【化１８】
【０１５６】 あるいは、一般式（Ｖ）のイソシアナートが商業的に入手可能でない場合は、
それは、（ＶＩ）の製造について上述されたものに類似の手順で一般式（ＶＩＩ
Ｉ）の対応するアミンから製造し得る。これらのイソシアナートの（ＩＶ）との
反応は、再度、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈの一般式（Ｉ）の必須の尿素を生じるとみられる。
すなわち
【０１５７】
【化１９】
【０１５８】 一般式（ＶＩＩ）のアミンもまた、それぞれテトラヒドロフランおよびアセト
ニトリル中でのカルボニルジイミダゾールおよびヨウ化メチルの連続的反応によ
り一般式（ＩＸ）の活性化されたイソシアナート同等物に容易に転化される。（
ベイテイ（Ｒ．Ａ．Ｂａｔｅｙ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、（
１９９８）、３９、６２６７−６２７０）。ハロカーボンのような不活性溶媒中
での（ＩＶ）との（ＩＸ）の反応は、Ｒ1＝Ｈの一般式（Ｉ）の必須の尿素を生
じるとみられる。すなわち
【０１５９】
【化２０】
【０１６０】 アミン（ＩＶ）は、Ｒ1＝低級アルキルの一般式（Ｘ）の化合物を生じさせる
ように、バールエンガ（Ｊ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ）ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（１９８４）、２０、１３３４−１３３５の手順
にに従って一メチル化、もしくはマルキニ（Ｐ．Ｍａｒｃｈｉｎｉ）ら、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９７５）、４０（２３）、３４５３−３４５６の手順に
従ってアルキル化してよい。これらの材料は以下に描かれるとおり一般式（Ｖ）
および（ＩＸ）の試薬と上のとおり反応してよい。すなわち
【０１６１】
【化２１】
【０１６２】 一般式（ＩＩ）の化合物は、多様な合成操作を介して同様に得ることができ、
その全部は当業者によく知られているとみられる。トリエチルアミンもしくはエ
チルジイソプロピルアミンのような三級塩基の存在下、エーテルもしくはハロカ
ーボンのような不活性溶媒中での一般式（ＸＩ）のクロロギ酸エステル（Ｏｒｇ
．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ、（１９６３）、７８０を参照されたい）と
のアミン（ＩＶ）の反応は、Ｒ1＝Ｈの一般式（ＩＩ）の必須のカルバメートを
容易に生じる。同様に、一般式（Ｘ）のアミンはクロロギ酸エステル（ＸＩ）と
類似に反応してＲ1＝低級アルキルの一般式（ＩＩ）の必須のカルバメートを生
じる。すなわち
【０１６３】
【化２２】
【０１６４】 代替の一経路はイソシアナートとのアルコールの容易な反応を使用する。従っ
て、既に記述されたイソシアナート（ＶＩ）は、エーテルもしくはクロロカーボ
ンのような非プロトン性溶媒中でアルコール（ＸＩＩ）と容易に反応してＲ1＝
Ｈの一般式（ＩＩ）の所望のカルバメートを生じる。すなわち
【０１６５】
【化２３】
【０１６６】 商業的に入手可能でない一般式（ＸＩ）のクロロギ酸エステルは、過剰のホス
ゲンの作用により、トルエン、クロロカーボンもしくはエーテルのような不活性
溶媒中で対応するアルコール（ＸＩＩ）から容易に製造できる（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ
．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ、（１９５５）、１６７を参照されたい）。すなわ
ち
【０１６７】
【化２４】
【０１６８】 一般式（ＩＩＩ）の化合物は多様な合成操作を介して得ることができ、その全
部は当業者によく知られているとみられる。Ｒ1＝Ｈの所望のアミド（ＩＩＩ）
を生じるための一般式（ＸＩＩＩ）の酸塩化物とのアミン（ＩＶ）の反応（Ｏｒ
ｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｖ、（１９７３）、３３６を参照されたい）は
、トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンのような有機塩基の存
在下にクロロホルムもしくはジクロロメタンのような不活性溶媒中で容易に達成
される。同一の様式で、一般式（Ｘ）のアミンは酸塩化物（ＸＩＩＩ）と反応し
てＲ1＝低級アルキルの所望のアミド（ＩＩＩ）を生じるとみられる。すなわち
【０１６９】
【化２５】
【０１７０】 あるいは、一般式（ＸＩＶ）の対応する酸は、それぞれアミン（ＩＶ）および
（Ｘ）に、ジメチルホルムアミドもしくはクロロホルム中、縮合剤としてジシク
ロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
ＢＴ）（コニッヒ（Ｗ．Ｋｏｎｉｇ）ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、（１９７０）、 １０３ 、７８８を参照されたい）もしくはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
ＢＴ）／ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）（ベルナトヴィッツ（Ｍ
．Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、（１９
８９）、３０、４６４５を参照されたい）と結合して、以前のスキームに記述さ
れたものに同一の生成物を生じることができる。すなわち
【０１７１】
【化２６】
【０１７２】 一般式（ＸＩＶ）の酸は、触媒的ジメチルホルムアミドの存在下での塩化チオ
ニルもしくは塩化オキザリルの反応により、対応する酸塩化物（ＸＩＩＩ）に容
易に転化される。すなわち
【０１７３】
【化２７】
【０１７４】 本発明の第三の局面は、治療薬、とりわけセロトニン５−ＨＴ2Aレセプターの
活性の調節物質としての使用のための式（Ａ）の化合物またはその溶媒和物もし
くは生理学的に機能性の誘導体を提供する。セロトニン５−ＨＴ2Aレセプターの
活性の調節物質は、ＣＮＳ、消化器、心血管および炎症性の障害の治療もしくは
予防に対して潜在的に有用であると考えられる。式（Ａ）の化合物は、経口、舌
下、非経口、直腸もしくは局所投与により投与してよい。中性の形態の式（Ａ）
の化合物に加えて、該化合物のレセプターの特異性を変えないイオン化可能な置
換基の適切な付加により、該化合物の生理学的に許容できる塩もまた形成しかつ
治療薬として使用してよい。多様な量の式（Ａ）の化合物が、所望の生物学的効
果を達成するために必要とされるであろう。該量は、特定の化合物、それが意図
される用途、投与の手段、および治療される個体の状態のような要因に依存する
ことができる。典型的な用量は、治療される個体の体重の１キログラムあたり０
．００１ないし２００ｍｇの範囲にあることを期待してよい。単位用量は式（Ａ
）の化合物の１から２００ｍｇまでを含有してよく、また、個別にもしくは複数
で、１日に１回もしくはそれ以上の回数投与してよい。式（Ａ）の化合物の塩も
しくは溶媒和物の場合は、用量は陽イオン（塩について）もしくは溶媒和されな
い化合物に基づく。
【０１７５】 本発明の第四の局面は、最低１種の製薬学的担体もしくは賦形剤と組み合わせ
られた、有効成分としての式（Ａ）の最低１種の化合物および／またはその薬理
学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含んで成る製薬学的組成物を提供する。
こうした製薬学的組成物は、それのためにセロトニン５−ＨＴ2Aレセプターの活
性の調節物質が指示される臨床状態の治療で使用してよい。式（Ａ）の最低１種
の化合物は、単位投与製剤中に固体もしくは液体のいずれかの形態で担体と組み
合わせてよい。該製薬学的担体は該組成物中の他の成分と適合性でなくてはなら
ず、また、個々の受領者により耐えられなければならない。他の生理学的に活性
の成分が、所望の場合、およびこうした成分が該組成物中の他の成分と適合性で
ある場合は、本発明の製薬学的組成物中に組み込まれてよい。製剤は、いずれか
の適する方法により、典型的には有効成分（１種もしくは複数）を液体もしくは
微細に分割された固体担体またはその双方と必要とされる比率で均一に混合する
こと、そしてその後、必要な場合は、生じる混合物を所望の形状に成形すること
により製造してよい。
【０１７６】 結合剤、増量剤、許容できる湿潤剤、打錠(tabletting)滑沢剤および崩壊剤の
ような慣習的賦形剤を、経口投与のための錠剤およびカプセル剤で使用してよい
。経口投与のための液体製剤は、溶液、乳剤、水性もしくは油性の懸濁剤および
シロップ剤の形態にあってよい。あるいは、経口製剤は、使用前に水もしくは別
の適する液体ベヒクルと再構成し得る乾燥粉末の形態にあってよい。懸濁化剤も
しくは乳化剤、非水性ベヒクル（可食性油を包含する）、保存剤、ならびに調味
料および着色料のような付加的添加物を液体製剤に添加してよい。非経口投薬形
態は、本発明の化合物を適する液体ベヒクルに溶解すること、そして該溶液を充
填前に濾過滅菌すること、そして適切なバイアルもしくはアンプルを封止するこ
とにより製造してよい。これらは、投薬形態の製造のための当該技術分野で公知
の多くの適切な方法のただいくつかの例である。
【０１７７】 本発明の第五の局面は、それのためにセロトニン５−ＨＴ2Aレセプターの活性
の調節物質が指示される医学的状態の治療のための医薬の製造での式（Ａ）の化
合物の使用を提供する。
【０１７８】 本発明の第六の局面は、それのためにセロトニン５−ＨＴ2Aレセプターの活性
の調節物質が指示されるヒトのような哺乳動物の臨床状態の治療方法を提供し、
それは、治療上有効な量の式（Ａ）の化合物、またはその生理学的に許容できる
塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体の哺乳動物への投与を含んで成
る。 実験データ 質量分析スペクトルはギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ＨＰＬＣを伴う微小質量プラ
ットフォーム（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｏｆｏｒｍ）ＬＣで記録した。赤
外スペクトルはニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）アヴェイター（Ａｖａｔａｒ）３
６０ＦＴ−ＩＲで記録した。融点は電気熱（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ）Ｉ
Ａ９２００装置で記録し、そして未補正である。プロトン核磁気共鳴スペクトル
はブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）の３００ＭＨｚの機械で記録した。化学シフトはテ
トラメチルシランに関して与えられる。本文中で、以下の略語；ｓ（一重項）、
ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）もしくはそれらの組み合わせを使用
する。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で引用され、そしてカップリング定数は
ヘルツである。
【０１７９】 薄層クロマトグラフィーはアルミニウムで裏をつけたシリカプレート（２５０
μＬ；ＧＦ254）を使用して実施した。ＨＰＬＣは、ハイクロム（Ｈｉｃｈｒｏ
ｍ）３．５ Ｃ１８逆相カラム（５０ｍｍ×直径２．１ｍｍ）。５分にわたる９
５％水（＋０．１％ ＴＦＡ）／５％アセトニトリル（＋０．０５％ ＴＦＡ）
から５％水／９５％アセトニトリルまでの直線勾配溶出。流速０．８ｍＬ／分［
方法Ａ］；もしくは、ハイクロム（Ｈｉｃｈｒｏｍ）３．５ Ｃ１８逆相カラム
（１００ｍｍ×直径３．２ｍｍ）。１１分にわたる９５％水（＋０．１％ ＴＦ
Ａ）／５％アセトニトリル（＋０．０５％ ＴＦＡ）から５％水／９５％アセト
ニトリルまでの直線勾配溶出。流速１ｍＬ／分［方法Ｂ］のいずれかを使用して
ＨＰケムステーション（Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ）１１００ＨＰＬＣで記録した
。サンプルは別に述べられない限り２５４ｎｍで慣例にモニターした。
【０１８０】 全部の試薬は商業的供給元から購入した。 実験１ １０３４８７の製造および分析 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［｛（４
−トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ］カルボキサミド 本化合物はメイブリッジ ケミカル カンパニー（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から商業的に入手可能である。カタログ番号Ｋ
Ｍ０４５１５。 実験２ １１６１００の製造および分析 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［４−メ
トキシフェノキシ］カルボキサミド ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中のクロロギ酸４−メトキシフェニル（１９ｍｇ、
０．１０ｍｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の３−（３−アミノフェニ
ル）−４−ブロモ−１−メチルピラゾール（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した
。該混合物を１６時間攪拌しそして濃縮した。フラッシュシリカでのクロマトグ
ラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は表題化合物を無色固形物（２１ｍｇ
、５２％）、融点１４０．３−１４１．８℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として与
えた。
【０１８１】 ＩＲ：νmax＝１７４８、１５９２、１５０４、１４１２、１１９０、８３５
、７６４、６７６ｃｍ-1。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４０４（Ｍ＋Ｈ81Ｂ
ｒ、１００）、４０２（Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、９０）。
【０１８２】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ＝３．８０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．８１（
３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、６．９１−６．９８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０７−７
．１８（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４２−７．５３（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。ＨＰ
ＬＣ：保持時間３．２８分［方法Ａ］。Ｔｌｃ：Ｒｆ ０．４（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）。 実験３ １１６１０１の製造および分析 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［４−ト
リフルオロメトキシフェニル］カルボキサミド ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル（１
９μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の３−（３−アミ
ノフェニル）−４−ブロモ−１−メチルピラゾール（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ
添加した。該反応混合物を１６時間攪拌しそして濃縮した。フラッシュシリカで
のクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は表題化合物を無色固形
物（４０ｍｇ、７６％）、融点１３８．６−１３９．６℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）として与えた。
【０１８３】 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４４２（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、９３）、４４０（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０１８４】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝３．７９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．２
７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４５−７．６０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６５
（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．８７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０９（２Ｈ、ｍ、
ＡｒＨ）、１０．５１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０１８５】 ＨＰＬＣ：保持時間３．６０分［方法Ａ］。ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（５０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 実験４ １１６１０２の製造および分析 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［２−チ
エニル］カルボキサミド ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の塩化チオフェン−２−カルボニル（１１μＬ、０．
０９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の３−（３−アミノフェニル）
−４−ブロモ−１−メチルピラゾ−ル（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（１４μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該
反応混合物を１６時間攪拌しそして濃縮した。フラッシュシリカでのクロマトグ
ラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は表題化合物を無色固形物（２４ｍｇ
、６８％）、融点１２７．８−１２８．６℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として与
えた。
【０１８６】 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３６４（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、９６）、３６２（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０１８７】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ＝３．８１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．１９（
２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４８−７．５８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６８−７
．８３（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、３．８、Ａ
ｒＨ）。
【０１８８】 ＨＰＬＣ：保持時間３．１２分［方法Ａ］。ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（３０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 実験５ １１６１１５の製造および分析 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［｛（４
−トリフルオロメトキシ）フェニル｝メチル］アミノ］カルボキサミド ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中のトリホスゲン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）
の攪拌された溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の３−（３−アミノフェニル
）−４−ブロモ−１−メチルピラゾール（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。
１時間後に４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（２３ｍｇ、０．１２
ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を１６時間攪拌しそして濃縮した。フラッ
シュシリカでのクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は表題化合
物を無色固形物（３８ｍｇ、６８％）、融点１４４．６−１４５．８℃（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）として与えた。
【０１８９】 ＩＲ：νmax＝１６２６、１５５８、１２７８、１１６０、９６９、８７１、
７８９、７０３ｃｍ-1。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４７１（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ
、９１）、４６９（Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０１９０】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ＝３．８１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、４．４２（
２Ｈ、ｓ、ＣＨ2）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１、ＡｒＨ）、７．２４（
２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４、ＡｒＨ）、７．３７−７．５２（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
ＨＰＬＣ：保持時間３．０６分［方法Ａ］。Ｔｌｃ：Ｒｆ ０．５（ＥｔＯＡｃ
）。 実験６ １１６１２０の製造および分析 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［４−ク
ロロフェニル］カルボキサミド ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の塩化４−クロロベンゾイル（１５ｍｇ、０．０８ｍ
ｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の３−（３−アミノフェニル）−４−
ブロモ−１−メチルピラゾール（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（１２μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該混合物
を１６時間攪拌しそして濃縮した。フラッシュシリカでのクロマトグラフィー（
５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は表題化合物を無色固形物（２３ｍｇ、７２％）
、融点１８４．４−１８４．８℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として与えた。
【０１９１】 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３９４（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ37Ｃｌ、３４）、３９
２（Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ37Ｃｌ（81Ｂｒ35Ｃｌ）、１００）、３９０（Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ35 Ｃｌ、６７）。
【０１９２】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝３．７９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．２
５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９、ＡｒＨ）、７．５１−７．６５（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ
）、７．６９（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．９０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ），８．００
（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、１０．５１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０１９３】 ＨＰＬＣ：保持時間３．４０分［方法Ａ］。ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（５０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 実験７ １１６１３７の製造および分析 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］−２−［
４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−（３−アミノフェニル）−４−ブロモ−１−メ
チルピラゾール（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３
μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−トリフルオロメ
トキシフェニル酢酸（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５３ｍｇ、０
．１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌された
溶液に一部分で添加した。該混合物を７０℃で２４時間加熱し、そしてその後水
性重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。酢酸エチルを添加し、そして有機相を
分離し、水（×３）、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして蒸発させた。
フラッシュシリカでのクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は表
題化合物を無色固形物（４３ｍｇ、６８％）、融点１４１．２−１４２．５℃（
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として与えた。
【０１９４】 ＩＲ：νmax＝１６４８、１５９２、１５１０、１２５３、１２１７、１１５
７、９８７、７９８、７００ｃｍ-1。
【０１９５】 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４５６（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、４５４（
Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、９４）。
【０１９６】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝３．７２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2）、３．７
５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７、ＡｒＨ）、７．３
３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７、ＡｒＨ）、７．３８−７．５１（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ
）、７．６２−７．７３（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、１０．４４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）
。
【０１９７】 ＨＰＬＣ：保持時間３．５２分［方法Ａ］。 実験８ １１６１７４の製造および分析 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］−２−（
３−フルオロフェニル）アセトアミド ３−（３−アミノフェニル）−４−ブロモ−１−メチルピラゾール（３０ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニル酢酸（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ
）およびヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混
合物をクロロホルム（１．５ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．０２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を室温で
１６時間攪拌した。該反応混合物をその後塩水中に注ぎ、そして有機層をさらな
る塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてその後真空中で濃縮した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−トルエン、１：１）により
精製し、表題化合物（１２ｍｇ、２６％）を得た。Ｒｆ ０．４１（酢酸エチル
−トルエン、１：１）。
【０１９８】 ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：保持時間７．０７分（１００％）。δH（ＣＤＣｌ3）３
．７７（２Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、７．０２−７．２０（４Ｈ、ｍ）
、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．６０−７．６３（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：
ｍ／ｚ（％）＝３９０（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、３８８（Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、１０
０）。 実験９ １１６１７５の製造および分析 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］−２−（
３−メトキシフェニル）アセトアミド ジクロロメタン（０．７５ｍｌ）中の塩化３−メトキシフェニルアセチル（０
．０２ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（０．７５ｍｌ）中
の３−（３−アミノフェニル）−４−ブロモ−１−メチルピラゾール（３０ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍｌ、０．１３ｍｍｏ
ｌ）の溶液に０℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を室温で１６時間攪拌しそ
してその後塩水中に注いだ。有機層をより多い塩水で洗浄し、その後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−トルエン、１：１）により精製し、表題化合物（９ｍｇ、１９
％）を得た。Ｒｆ ０．３０（酢酸エチル−トルエン、１：１）。
【０１９９】 ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：保持時間８．６２分（９７．０９％）。δH（ＣＤＣｌ3 ）３．７６（２Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、６．
８４−６．９０（３Ｈ、ｍ）、７．０７−７．４４（５Ｈ、ｍ）、７．５３（１
Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４０
２（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、４００（Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、９５）。 実験１０ １１６１７６の製造および分析 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］−２−（
２−フルオロフェニル）アセトアミド ３−（３−アミノフェニル）−４−ブロモ−１−メチルピラゾール（３０ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニル酢酸（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ
）およびヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混
合物をクロロホルム（１．５ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．０２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を室温で
１６時間攪拌した。該反応混合物をその後塩水中に注ぎ、そして有機層をさらな
る塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてその後真空中で濃縮した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−トルエン、１：１）により
精製し、表題化合物（１５ｍｇ、３２％）を得た。Ｒｆ ０．５２（酢酸エチル
−トルエン、１：１）。
【０２００】 ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：保持時間７．２８分（１００％）。δH（ＣＤＣｌ3）３
．７９（２Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、７．１１−７．２３（３Ｈ、ｍ）
、７．３０−７．５５（６Ｈ、ｍ）、７．６１−７．６４（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（
ＡＰ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３９０（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、３８８（Ｍ＋Ｈ79 Ｂｒ、１００）。 実験１１ １１６１７７の製造および分析 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］−２−（
４−ニトロフェニル）アセトアミド ３−（３−アミノフェニル）−４−ブロモ−１−メチルピラゾール（３０ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニル酢酸（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）
およびヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１
，１，３，３−テトラメチルウロニウム（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合
物をクロロホルム（１．５ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（０．０２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を室温で１
６時間攪拌した。該反応混合物をその後塩水中に注ぎ、そして有機層をさらなる
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてその後真空中で濃縮した。粗
生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−トルエン、１：１）により精
製し、表題化合物（９ｍｇ、１８％）を得た。Ｒｆ ０．１９（酢酸エチル−ト
ルエン、１：１）。
【０２０１】 ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：保持時間７．２２分（９４．３０％）。δH（ＣＤＣｌ3 ）３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｓ）、７．１８−７．２３（１Ｈ、
ｍ）、７．４２−７．６５（７Ｈ、ｍ）、８．２２−８．３０（２Ｈ、ｍ）。Ｍ
Ｓ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４１７（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、４１５（Ｍ＋
Ｈ79Ｂｒ、１００）。 実験１２ １１６１７８の製造および分析 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］−２−（
２−メトキシフェニル）アセトアミド ３−（３−アミノフェニル）−４−ブロモ−１−メチルピラゾール（３０ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニル酢酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ
）およびヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混
合物をクロロホルム（１．５ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．０２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を室温で
１６時間攪拌した。該反応混合物をその後塩水中に注ぎ、そして有機層をさらな
る塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてその後真空中で濃縮した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、９９：１）
により精製し、表題化合物（１８ｍｇ、３８％）を無色固形物として得た。Ｒｆ
０．６５（クロロホルム−メタノール、９８：２）。
【０２０２】 ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：保持時間７．１６分（１００％）。δH（ＣＤＣｌ3）３
．７６（２Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、６．９７
−７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．１１−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．３１−７．５
０（４Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．５７−７．６０（１Ｈ、ｍ）、７
．９１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＡＰ−）：ｍ／ｚ（％）＝４００（Ｍ−Ｈ81 Ｂｒ、９０）、３９８（Ｍ−Ｈ79Ｂｒ、１００）。 実験１３ １１６１９２の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボキサミド メタノール（１ｍＬ）中の重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｍｇ、０．１７
ｍｍｏｌ）に、メタノール（１ｍＬ）中の３−（３−アミノフェニル）−４−ブ
ロモ−１−メチルピラゾール（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ
添加した。該混合物を１６時間攪拌しそして濃縮した。フラッシュシリカでのク
ロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は表題化合物を無色固形物（
２９ｍｇ、４９％）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として与えた。
【０２０３】 ＭＳ（ＣＩ−）：ｍ／ｚ（％）＝３５２（Ｍ−Ｈ81Ｂｒ、１００）、３５０（
Ｍ−Ｈ79Ｂｒ、９６）。
【０２０４】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝１．４６（９Ｈ、ｓ、３×ＣＨ3）、３
．７３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．０７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４２（１Ｈ
、ｔ、Ｊ＝７．７、ＡｒＨ）、７．５３−７．６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．
６４（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、９．５７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２０５】 ＨＰＬＣ：保持時間７．１５分［方法Ｂ］。
【０２０６】 ２種の以下の合成プロトコルの一方もしくは他方（示されるとおり）を、以下
の化合物のそれぞれを生じさせるのに使用した。すなわち プロトコルＡ： ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中のイソシアナート（１ｍｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2（４
ｍＬ）中の３−（３−アミノフェニル）−４−ブロモ−１−メチルピラゾール（
１ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を１６時間攪拌しそして濃縮
した。フラッシュシリカでのクロマトグラフィー（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）次いで再結晶が純粋な尿素を与えた。 プロトコルＢ： ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中のトリホスゲン（０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶
液に、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の３−（３−アミノフェニル）−４−ブロモ−１
−メチルピラゾール（１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）の溶
液を一滴ずつ添加した。１時間後にアニリンを添加した（１ｍｍｏｌ）。該反応
混合物を１６時間攪拌しそして濃縮した。フラッシュシリカでのクロマトグラフ
ィー（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）次いで再結晶が純粋な尿素を与え
た。 実験１４ １１６０７９の製造および分析 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［（４−
メチルチオフェニル）アミノ］カルボキサミド ［プロトコルＡ］−４−（メチルチオ）フェニルイソシアナート 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４１９（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、４１７（
Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、９４）。
【０２０７】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ ｄ4）：δ＝２．４２（３Ｈ、ｓ、ＳＣＨ3）、３．
８１（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、７．０６（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２２（２Ｈ
、ｍ、ＡｒＨ）、７．３７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４２−７．６１（４Ｈ、
ｍ、ＡｒＨ）。
【０２０８】 ＨＰＬＣ：保持時間３．３５分［方法Ａ］。 実験１５ １１６０８１の製造および分析 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［（４−
クロロフェニル）アミノ］カルボキサミド ［プロトコルＡ］−４−クロロフェニルイソシアナート 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４０９（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ37Ｃｌ、１９）、４０
７（Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ37Ｃｌ（81Ｂｒ35Ｃｌ）、１００）、４０５（Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ35 Ｃｌ、８１）。
【０２０９】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ ｄ4）：δ＝３．８１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．０
７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３６−７．６０
（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０２１０】 ＨＰＬＣ：保持時間３．４２分［方法Ａ］。 実験１６ １１６０８２の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルボキサミド ［プロトコルＡ］−４−フルオロフェニルイソシアナート 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３９１（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、９６）、３８９（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０２１１】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ ｄ4）：δ＝３．８１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、６．９
３−７．１１（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３７−７．６１（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）
。
【０２１２】 ＨＰＬＣ：保持時間３．１１分。 実験１７ １１６０８７の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボキサミド ［プロトコルＡ］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアナート 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４５７（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、４５５（
Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、９５）。
【０２１３】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝３．７９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．０
６−７．１８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３８−７．４９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）
、７．５１−７．６２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６５（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、
７．７１（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、８．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．１、８．２、
ＡｒＨ）、８．５６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、９．４９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２１４】 ＨＰＬＣ：保持時間３．４０分。 実験１８ １１６０８９の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（２−ニトロフェニル）カルボキサミド ［プロトコルＡ］−２−ニトロフェニルイソシアナート 黄色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４１８（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、９８）、４１６（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０２１５】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：□＝３
．７９（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、７．１４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２４（１
Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７、ＡｒＨ）、７．６０（２
Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６７（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．７１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ
Ｈ）、８．１０（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．２９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、９．６
５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１０．０９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２１６】 ＨＰＬＣ：保持時間３．１０分［方法Ａ］。 実験１９ １１６０９１の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルボキサミド ［プロトコルＡ］−４−メトキシフェニルイソシアナート 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４０３（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、４０１（
Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、９６）。
【０２１７】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝３．７１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、３．
７９（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、６．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９、ＡｒＨ）、７
．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５、ＡｒＨ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９、
ＡｒＨ）、７．４５−７．６１（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６５（１Ｈ、ｓ、Ａ
ｒＨ）、８．５２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．８４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２１８】 ＨＰＬＣ：保持時間３．０８分。 実験２０ １１６０９２の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（２−メチルフェニル）カルボキサミド ［プロトコルＡ］−ｏ−トルイルイソシアナート 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３８７（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、９４）、３８５（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０２１９】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ ｄ4）：δ＝２．２９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．８
１（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、７．０３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．１、７．５、Ａｒ
Ｈ）、７．０９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．１、７．５、ＡｒＨ）、７．１３−７．
２２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９、ＡｒＨ）、７．
４９−７．５７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６０−７．６８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ
）。
【０２２０】 ＨＰＬＣ：保持時間２．９６分。 実験２１ １１６０９７の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド ［プロトコルＡ］−４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４４１（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、９４）、４３９（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０２２１】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ ｄ4）：δ＝３．８２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．０
４−７．１６（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２０−７．４７（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）
。
【０２２２】 ＨＰＬＣ：保持時間３．５６分。 実験２２ １１６１０５の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（３−クロロフェニル）カルボキサミド ［プロトコルＡ］−３−クロロフェニルイソシアナート 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４０９（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ37Ｃｌ、２６）、４０
７（Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ37Ｃｌ（81Ｂｒ35Ｃｌ）、１００）、４０５（Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ35 Ｃｌ、７０）。
【０２２３】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ ｄ4）：δ＝３．８１（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、７．
０４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１０（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２８（２Ｈ、
ｍ、ＡｒＨ）、７．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８、ＡｒＨ）、７．５５（１Ｈ、
ｍ、ＡｒＨ）、７．６３（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）
、７．７３（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、９．０４（２Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２２４】 ＨＰＬＣ：保持時間３．２０分［方法Ａ］。 実験２３ １１６１０８の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（２−クロロフェニル）カルボキサミド ［プロトコルＡ］−２−クロロフェニルイソシアナート 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４０９（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ37Ｃｌ、２４）、４０
７（Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ37Ｃｌ（81Ｂｒ35Ｃｌ）、１００）、４０５（Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ35 Ｃｌ、７２）。
【０２２５】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ ｄ4）：δ＝３．８１（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、７．
０３（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１１（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２８（１Ｈ、
ｍ、ＡｒＨ）、７．３５−７．５３（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５５（１Ｈ、ｓ
、ＡｒＨ）、７．６２（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．１１（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）。
【０２２６】 ＨＰＬＣ：保持時間３．１３分。 実験２４ １１６１１０の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド ［プロトコルＡ］−４−イソプロピルフェニルイソシアナート 無色固形物（ＴＨＦ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４１５（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、４１３（
Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、９２）。
【０２２７】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ ｄ4）：δ＝１．２３（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８、２×
ＣＨ3）、２．８６（１Ｈ、七重項、Ｊ＝６．８、ＣＨ）、３．８２（３Ｈ、ｓ
、ＮＣＨ3）、７．０９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．
６、ＡｒＨ）、７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６、ＡｒＨ）、７．４２−７．５
１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５４（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．５９（１Ｈ、ｓ
、ＡｒＨ）。
【０２２８】 ＨＰＬＣ：保持時間３．６６分。 実験２５ １１６１１１の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルボキサミド ［プロトコルＡ］−３−メトキシフェニルイソシアナート 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４０３（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、４０１（
Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、９６）。
【０２２９】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ ｄ4）：δ＝３．７３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、３．
８１（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、６．５９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．９１（１Ｈ
、ｍ、ＡｒＨ）、７．０８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１４（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ
）、７．３９−７．６１（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０２３０】 ＨＰＬＣ：保持時間２．９０分。 実験２６ １１６１１２の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（３−メチルフェニル）カルボキサミド ［プロトコルＡ］−ｍ−トルイルイソシアナート 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３８７（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、３８５（
Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、９６）。
【０２３１】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6）：δ＝２．２６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．７６
（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、６．７９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０６−７．２２
（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４３−７．６２（
３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、８．６５（１Ｈ、ｓ、Ｎ
Ｈ）、８．８９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２３２】 ＨＰＬＣ：保持時間３．０５分［方法Ａ］。 実験２７ １１６１１３の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボキサミド ［プロトコルＢ］−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン 淡黄色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４７１（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、８８）、４６９（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０２３３】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ ｄ4）：δ＝３．３５（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、３．
８１（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、７．０９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２５−７．
５１（８Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０２３４】 ＨＰＬＣ：保持時間３．５６分［方法Ａ］。 実験２８ １１６１１９の製造および分析 Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛［３−（４−ブロモ−１−メチル
ピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボキサミド ［プロトコルＢ］−４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４２９（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、９８）、４２７（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０２３５】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝１．２７（９Ｈ、ｓ、３×ＣＨ3）、３
．７９（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５、ＡｒＨ）、
７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７、ＡｒＨ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７
、ＡｒＨ）、７．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５、ＡｒＨ）、７．５１−７．６０
（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６６（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、８．６５（１Ｈ、ｓ、
ＮＨ）、８．８３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２３６】 ＨＰＬＣ：保持時間３．７７分。 実験２９ １１６１２２の製造および分析 Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピ
ラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボキサミド ［プロトコルＢ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４１６（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、９６）、４１４（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０２３７】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝２．８６（６Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、３．
８０（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、６．８０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０９（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝７．７、ＡｒＨ）、７．２８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４２（１Ｈ
、ｔ、Ｊ＝７．８、ＡｒＨ）、７．５２（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５９（１Ｈ
、ｓ、ＡｒＨ）、７．６７（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、８．４５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）
、８．７５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２３８】 ＨＰＬＣ：保持時間２．０７分［方法Ａ］。 実験３０ １１６１３８の製造および分析 Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル）｛［３−（４−ブロモ−１−メ
チルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝カルボキサミド ［プロトコルＢ］−３，５−ジクロロ−４−メチルフェニルアミン 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４５７（Ｍ＋Ｈ、３５）、４５５（Ｍ＋Ｈ、
１００）、４５３（Ｍ＋Ｈ、６５）。
【０２３９】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝２．３２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．７
９（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４、ＡｒＨ）、７．
４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８、ＡｒＨ）、７．５０−７．６４（４Ｈ、ｍ、Ａｒ
Ｈ）、７．６８（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、９．０２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、９．０９
（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２４０】 ＨＰＬＣ：保持時間３．６６分。 実験３１ １１６１３９の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−［４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］カルボキサミド ［プロトコルＢ］−４−（トリフルオロメチルチオ）アニリン 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４７３（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、４７１（
Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、９４）。
【０２４１】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝３．８１（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、７．
１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５、ＡｒＨ）、７．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９、Ａ
ｒＨ）、７．５１−７．６３（６Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ
Ｈ）、９．０３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、９．１６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２４２】 ＨＰＬＣ：保持時間３．７６分。 実験３２ １１６１４１の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（シクロへキシル）カルボキサミド ［プロトコルＢ］−シクロヘキシルアミン 無色固形物、融点１５５．５−１５６．３℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２４３】 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３７９（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、９３）、３７７（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０２４４】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝１．０７−１．３４（５Ｈ、ｍ、５×Ｃ
Ｈ）、１．５２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、１．６３（２Ｈ、ｍ、２×ＣＨ）、１．７
６（２Ｈ、ｍ、２×ＣＨ）、３．４８（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ）、３．７４（３Ｈ、
ｓ、ＣＨ3）、６．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８、ＡｒＨ）、６．９８（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝７．５、ＡｒＨ）、７．３２−７．４３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５
１（１Ｈ、ｍ、ＮＨ）、７．６２（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、８．５０（１Ｈ、ｓ、
ＮＨ）。
【０２４５】 ＨＰＬＣ：保持時間３．１６分［方法Ａ］。
【０２４６】 ＴＬＣ：保持係数０．３５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 実験３３ １１６１４３の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（フェニルメチル）カルボキサミド ［プロトコルＢ］−ベンジルアミン 無色固形物、融点１４４．５−１４６．２℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２４７】 ＩＲ：νmax＝１６２２、１５６５、１４６７、１３７４、１２３９、９７３
、８０２、７５２、６９５ｃｍ-1。
【０２４８】 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３８７（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、８９）、３８５（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０２４９】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ＝３．８１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、４．４０（
２Ｈ、ｓ、ＣＨ2）、７．０５（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１９−７．５１（９
Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０２５０】 ＨＰＬＣ：保持時間３．０６分［方法Ａ］。 実験３４ １１６１４４の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルボキサミド ［プロトコルＡ］−２−フルオロフェニルイソシアナート 無色固形物（ＤＣＭ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３９１（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、３８９（
Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、９０）。
【０２５１】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ ｄ4）：δ＝３．７９（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、７．
００−７．１１（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４０−７．５６（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ
）、７．６１（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０２５２】 ＨＰＬＣ：保持時間３．０１分。 実験３５ １１６１４５の製造および分析 ２−（｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミ
ノ｝カルボニルアミノ）ベンズアミド ［プロトコルＢ］−２−アミノベンズアミド 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３９９（Ｍ＋Ｈ−１７81Ｂｒ、１００）、３
９７（Ｍ＋Ｈ−１７79Ｂｒ、９４）。
【０２５３】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝３．７９（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、６．
９３−７．１０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８、Ａｒ
Ｈ）、７．５９−７．７２（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．２２（２Ｈ、ｍ）、９．
９２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１０．６９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２５４】 ＨＰＬＣ：保持時間２．８８分。 実験３６ １１６１４７の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（４−シアノフェニル）カルボキサミド ［プロトコルＢ］−４−アミノベンゾニトリル 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３９８（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、３９６（
Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、９６）。
【０２５５】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ ｄ4）：δ＝３．８１（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、７．
１２（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４６−７．５７（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６
２−７．６９（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【０２５６】 ＨＰＬＣ：保持時間３．１２分。 実験３７ ＡＲ１１６１４８の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（２−シアノフェニル）カルボキサミド ［プロトコルＢ］−２−アミノベンゾニトリル 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３９８（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、９５）、３９６（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０２５７】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝３．７９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、７．１３−
７．２８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８、ＡｒＨ）、
７．５７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６２（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６５−７
．７１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．７８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８．０７（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝８．６、ＡｒＨ）、８．８３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、９．６２（１Ｈ、
ｓ、ＮＨ）。
【０２５８】 ＨＰＬＣ：保持時間３．０５分［方法Ａ］。 実験３８ １１６１８２の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）カルボキサミド ［プロトコルＢ］−４−フルオロベンジルアミン 無色固形物、融点１８５．５−１８６．６℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２５９】 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４０５（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、９７）、４０３（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０２６０】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝３．７５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、４．２
８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０、ＣＨ2）、６．７３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９、ＮＨ
）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５、ＡｒＨ）、７．１０−７．１８（２Ｈ、
ｍ、ＡｒＨ）、７．２７−７．４１（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５６（１Ｈ、ｓ
、ＡｒＨ）、７．６２（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、８．８２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２６１】 ＨＰＬＣ：保持時間３．１０分［方法Ａ］。
【０２６２】 ＴＬＣ：保持係数０．２５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 実験３９ １１６１８３の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（３、４−ジメトキシフェニルメチル）カルボキサミド ［プロトコルＢ］−３，４−ジメトキシベンジルアミン 無色固形物、融点１７４．９−１７５．５℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２６３】 ＭＳ（ＣＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４４７（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、４４５（
Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、９２）。
【０２６４】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝３．７１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．７
３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．７６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、４．２２（２Ｈ、ｄ、
Ｊ＝５．８、ＣＨ2）、６．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７、ＮＨ）、６．８０（
１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．８９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．９８（１Ｈ、ｍ、Ａ
ｒＨ）、７．３６−７．５１（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ
Ｈ）、８．７６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２６５】 ＨＰＬＣ：保持時間２．８６分［方法Ａ］。
【０２６６】 ＴＬＣ：保持係数０．２０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 実験４０ １１６１８４の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニルメチル）カルボキサミド ［プロトコルＢ］−３，４，５−トリメトキシベンジルアミン 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２６７】 ＭＳ（ＣＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４７７（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、１００）、４７５（
Ｍ＋Ｈ79Ｂｒ、９５）。
【０２６８】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝３．６３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、３．
７５（９Ｈ、ｓ、３×ＣＨ3）、４．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９、ＣＨ2）、６
．６１（２Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、６．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９、ＮＨ）、６．
９９（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７、ＡｒＨ）、７．
４５（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５６（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６４（１Ｈ、
ｓ、ＡｒＨ）、８．７７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２６９】 ＨＰＬＣ：保持時間５．９１分［方法Ｂ］。
【０２７０】 ＴＬＣ：保持係数０．５０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 実験４１ １１６１８５の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（２−メチルフェニルメチル）カルボキサミド ［プロトコルＢ］−２−メチルベンジルアミン 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２７１】 ＭＳ（ＣＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４０１（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、９６）、３９９（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０２７２】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝２．２８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．７
６（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８、ＣＨ2）、６．６
０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８、ＮＨ）、７．０１（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．１５
（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．３８−７．５０（
２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６５（１Ｈ、ｓ、Ａ
ｒＨ）、８．７７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２７３】 ＨＰＬＣ：保持時間２．７４分［方法Ａ］。
【０２７４】 ＴＬＣ：保持係数０．２０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 実験４２ １１６１８９の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）カルボキサミド ［プロトコルＢ］−４−メトキシベンジルアミン 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２７５】 ＭＳ（ＣＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４１７（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、９４）、４１５（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０２７６】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝３．７２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．７
７（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、４．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９、ＣＨ2）、６．６
２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９、ＮＨ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８、ＡｒＨ
）、７．００（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８、ＡｒＨ
）、７．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８、ＡｒＨ）、７．４３（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ
）、７．５６（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６４（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、８．７３
（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２７７】 ＨＰＬＣ：保持時間６．４１分［方法Ｂ］。
【０２７８】 ＴＬＣ：保持係数０．２５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 実験４３ １１６１９４の製造および分析 ｛［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］アミノ｝−
Ｎ−［２−（４−メトキシ）フェニルエチル］カルボキサミド ［プロトコルＢ］−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン 無色固形物（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０２７９】 ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４３１（Ｍ＋Ｈ81Ｂｒ、９５）、４２９（Ｍ
＋Ｈ79Ｂｒ、１００）。
【０２８０】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）：δ＝２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１、ＣＨ 2 ）、３．３１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．７１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．７７
（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、６．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８、ＮＨ）、６．８７（
２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６、ＡｒＨ）、６．９９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．４、７．３
、ＡｒＨ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６、ＡｒＨ）、７．３３−７．４８
（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．５２（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．６３（１Ｈ、ｓ、
ＡｒＨ）、８．７１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。
【０２８１】 ＨＰＬＣ：保持時間６．６２分［方法Ｂ］。
【０２８２】 前述のデータから生じ得る重要な一点は、候補化合物の直接の同定で構成的に
活性化された形態のレセプターを使用することにより、該化合物の選択性が例外
的になることである。すなわち、当業者が真価を認めるとおり、ヒト５ＨＴ２Ａ
と５ＨＴ２Ｃレセプターとの間の相同性は約９５％であり、そしてこうした相同
性を伴ってさえ、直接に同定された化合物のあるものは４桁（１０，０００倍）
の選択性の分離を明示する（１１６１００）。これは、こうした選択性が非標的
レセプターとの薬物の相互作用に関連する副作用を低減するのに役立ち得ること
において、製薬学的組成物にとって重要である。
【０２８３】 本発明の多様な態様は、多様な構成的に活性化されたレセプター、多様な発現
系、多様なアッセイおよび多様な化合物より成ることができる。当業者は、どの
発現系およびアッセイ方法とともにどのレセプターを使用すべきかを理解するで
あろう。全部は本発明の教示の範囲内とみなされる。加えて、当業者は、本明細
書で示される具体的に説明する例に対する多様な改変、追加、置換および変動が
本発明の技術思想から離れることなくなされ得、そして従って本発明の範囲内と
みなし得ることを認識するであろう。
【０２８４】
【配列表】
【図面の簡単な説明】
以下の図において、太字の書体は、対応する内在性レセプターに関して非内在
性の構成的に活性化されたレセプター中の突然変異の位置を示す。
【図１】 発明にかかる、膜貫通ヘリックス、細胞内ループおよび細胞外ループに割り当
てられた数字を伴うＧタンパク質共役型受容体の一般化された構造を示す。
【図２】 発明にかかる、典型的なＧタンパク質共役型受容体の活性および不活性状態、
ならびに第二メッセンジャー変換経路への活性状態の連繋を図解で示す。
【図３ａ】 発明にかかる、内在性ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターの核酸配列（配列番号２４
）を提供する。
【図３ｂ】 発明にかかる、内在性ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターの対応するアミノ酸配列（
配列番号２５）を提供する。
【図４ａ】 発明にかかる、内在性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの核酸配列（配列番号２６
）を提供する。
【図４ｂ】 発明にかかる、内在性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの対応するアミノ酸配列（
配列番号２７）を提供する。
【図５ａ】 発明にかかる、構成的に活性な形態のヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの核酸配列
（「ＡＰ−１のｃＤＮＡ」−配列番号２８）を提供する。
【図５ｂ】 発明にかかる、ＡＰ−１のｃＤＮＡの対応するアミノ酸配列（「ＡＰ−１」−
配列番号２９）を提供する。
【図６ａ】 発明にかかる、それにより内在性５−ＨＴ２ＡレセプターのＩＣ３部分および
細胞質の尾の部分がヒト５−ＨＴ２ＣレセプターのＩＣ３部分および細胞質の尾
の部分で置き換えられている、構成的に活性な形態のヒト５−ＨＴ２Ａレセプタ
ーの核酸配列（「ＡＰ−３のｃＤＮＡ」−配列番号３０）を提供する。
【図６ｂ】 発明にかかる、ＡＰ−３のｃＤＮＡの対応するアミノ酸配列（「ＡＰ−３」−
配列番号３１）を提供する。
【図６ｃ】 発明にかかる、ＡＰ−３の図解表示を提供し、ここで破線はヒト５−ＨＴ２Ｃ
レセプターから得られた部分を表わす。
【図７ａ】 発明にかかる、それにより（１）内在性ヒト５−ＨＴ２ＡレセプターのＴＭ５
のプロリンとＴＭ６のプロリンとの間の領域がヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの対
応する領域（Ｓ３１０Ｋ点突然変異を包含する）で置き換えられており；また、
（２）内在性５−ＨＴ２Ａレセプターの細胞質の尾の部分が内在性ヒト５−ＨＴ
２Ｃレセプターの細胞質の尾の部分で置き換えられている、構成的に活性な形態
のヒト５−ＨＴ２Ａレセプターの核酸配列（「ＡＰ−４のｃＤＮＡ」−配列番号
３２）を提供する。
【図７ｂ】 発明にかかる、ＡＰ−４のｃＤＮＡの対応するアミノ酸配列（「ＡＰ−４」−
配列番号３３）を提供する。
【図７ｃ】 発明にかかる、図７ｂの突然変異された５−ＨＴ２Ａレセプターの図解表示を
提供し、ここで破線はヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターから得られた部分を表わす。
【図８】 発明にかかる、本明細書で使用される好ましいベクターｐＣＭＶの表示である
。
【図９】 発明にかかる、（１）セロトニンに応答して内在性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプタ
ーを発現するＣＯＳ細胞から調製された膜への高められた［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結
合、および（２）小麦胚芽アグルチニンのシンチレーション近接ビーズを使用す
るミアンセリンによる阻害を具体的に説明する図である。［35Ｓ］ＧＴＰγＳの
濃度は０．３ｎＭで一定に保持し、また、ＧＤＰの濃度は１μＭで保持した。膜
タンパク質の濃度は１２．５μｇであった。
【図１０】 発明にかかる、２９３Ｔ細胞中でＡＰ−１レセプターを発現する膜への［35Ｓ
］ＧＴＰγＳ結合のセロトニンの刺激およびワラック［Ｗａｌｌａｃ］（商標）
シンチストリップ(scintistrips)上での３０μＭのミアンセリンによる阻害を示
す図である。
【図１１】 発明にかかる、１０μＭセロトニンの非存在（Ａ）および存在（Ｂ）下での、
対照ベクター（ｐＣＭＶ）単独でトランスフェクションされた細胞に比較した、
内在性ヒト５−ＨＴ２ＣレセプターおよびＡＰ−１レセプターでトランスフェク
ションされた２９３Ｔ細胞から調製された膜での［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合に対す
るタンパク質濃度の影響を示す図である。［35Ｓ］ＧＴＰγＳの放射標識された
濃度は０．３ｎＭで一定に保持し、また、ＧＤＰ濃度は１μＭで一定に保持した
。このアッセイはワラック［Ｗａｌｌａｃ］（商標）シンチストリップ上で９６
穴の形式で実施した。
【図１２】 発明にかかる、内在性ヒト５ＨＴ２Ａレセプターと該レセプターの突然変異さ
れた形態ＡＰ−２との間のイノシトール三リン酸（「ＩＰ３」）産生の棒グラフ
の比較を提供する。
【図１３】 発明にかかる、内在性ヒト５ＨＴ２Ａレセプターと該レセプターの突然変異さ
れた形態ＡＰ−４との間のイノシトール三リン酸（「ＩＰ３」）産生の棒グラフ
の比較を提供する。
【図１４】 発明にかかる、内在性ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターおよび該レセプターの突然
変異された形態ＡＰ−３との間のＩＰ３産生の棒グラフの比較を提供する。
【図１５】 発明にかかる、内在性ヒト５−ＨＴ２ＣレセプターとＡＰ−１との間のＩＰ３
産生の棒グラフの比較を提供する。
【図１６Ａ−Ｃ】 発明にかかる、スピペロンおよび化合物１１６１００による脳切片からのＩ12 5 −ＬＳＤの転置を示す代表的オートラジオグラムを提供する。
【図１７】 発明にかかる、１１６１０２の曝露に対する動物のインビボ応答を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月２４日（２０００．４．２４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （ここで： Ｗは低級アルキル（Ｃ1-6）もしくはハロゲンである； Ｖは低級アルキル（Ｃ1-6）もしくはハロゲンである； Ｘは酸素もしくはイオウのいずれかである； ＹはＮＲ2Ｒ3もしくは（ＣＨ2）mＲ4もしくはＯ（ＣＨ2）nＲ4 である； Ｚは低級アルキル（Ｃ1-6）である； ｍ＝０−４ ｎ＝０−４ Ｒ1はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ2はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ3およびＲ4は、独立に、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシク
ロアルキルもしくはアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で
、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5 Ｒ6、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯ
Ｅｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリー
ルオキシから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換され
てよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールオキ
シ基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、
ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ
、ＣＯＯＲ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アル
キル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3 -6 シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個ま
での置換基により場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
キルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍ
ｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＣＨ3、
ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ
、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に
選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよいか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
または多環であることができる） の化合物とレセプターを接触させることによる、ヒト５ＨＴ2Aセロトニンレセプ
ターの活性の反作動性作用による調節方法。
【化２】 （ここで： ＷはＭｅもしくはＥｔもしくはハロゲンである； Ｘは酸素もしくはイオウのいずれかである； ＹはＮＲ2Ｒ3もしくは（ＣＨ2）mＲ4もしくはＯ（ＣＨ2）nＲ4 である； Ｚは低級アルキル（Ｃ1-6）である； ｍ＝０−４ ｎ＝０−４ Ｒ1はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ2はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ3およびＲ4は、独立に、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシク
ロアルキルもしくはアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で
、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5 Ｒ6、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯ
Ｅｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリー
ルオキシから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換され
てよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールオキ
シ基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、
ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ
、ＣＯＯＲ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アル
キル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3 -6 シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個ま
での置換基により場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
キルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍ
ｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＣＨ3、
ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ
、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に
選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよいか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
または多環であることができる） の化合物とレセプターを接触させることによる、ヒト５ＨＴ2Aセロトニンレセプ
ターの活性の反作動性作用による調節方法。
【化３】 （ここで： 好ましくはＲ1およびＲ2はＨである。 好ましくはＷはＢｒである。 好ましくはＸはＯである。 好ましくはＺはＭｅである。 Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシクロアルキルもしく
はアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3 、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＯＣＦ3、Ｓ
Ｍｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級
アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、
Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリールオキシから独立
に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シ
クロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールオキシ基のそれぞれ
は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ
、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
Ｏ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、
ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの置換基によ
り場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
キルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍ
ｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＣＨ3、
ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ
、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に
選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよいか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
または多環であることができる） の化合物とレセプターを接触させることによる、ヒト５ＨＴ2Aセロトニンレセプ
ターの活性の反作動性作用による調節方法。
【化４】 （ここで： 好ましくはＲ1はＨである。 好ましくはＷはＢｒである。 好ましくはＸはＯである。 好ましくはＺはＭｅである。 ｎ＝０−４ Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシクロアルキルもしく
はアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3 、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＯＣＦ3、Ｓ
Ｍｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級
アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、
Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリールオキシから独立
に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シ
クロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールオキシ基のそれぞれ
は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ
、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
Ｏ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、
ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの置換基によ
り場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
キルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍ
ｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＣＨ3、
ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ
、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に
選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよいか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
または多環であることができる） の化合物とレセプターを接触させることによる、ヒト５ＨＴ２Ａセロトニンレセ
プターの活性の反作動性作用による調節方法。
【化５】 （ここで： 好ましくはＷはＢｒである。 好ましくはＸはＯである。 好ましくはＺはＭｅである。 好ましくはＲ1はＨである。 ｍ＝０−４ Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシクロアルキルもしく
はアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3 、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＯＣＦ3、Ｓ
Ｍｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級
アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、
Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリールオキシから独立
に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シ
クロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールオキシ基のそれぞれ
は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ
、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
Ｏ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、
ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの置換基によ
り場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
キルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍ
ｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＣＨ3、
ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ
、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に
選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよいか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
または多環であることができる） の化合物とレセプターを接触させることによる、ヒト５ＨＴ２Ａセロトニンレセ
プターの活性の反作動性作用による調節方法。
【化６】 （ここで： ＷはＭｅもしくはＥｔもしくはハロゲンである； Ｘは酸素もしくはイオウのいずれかである； ＹはＮＲ2Ｒ3もしくは（ＣＨ2）mＲ4もしくはＯ（ＣＨ2）nＲ4 である； Ｚは低級アルキル（Ｃ1-6）である； ｍ＝０−４； ｎ＝０−４； Ｒ1はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ2はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシクロアルキルもしく
は（ＣＨ2）kアリール基（ｋ＝１〜４）好ましくはｋ＝１であり、そして、各前
記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ
Ｅｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6
、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6ア
ルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
キル、アリールおよびアリールオキシから独立に選択される４個までの置換基に
より場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、ア
リールもしくはアリールオキシ基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、Ｃ
Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣ
ＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ
、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロ
ゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリール
から独立に選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されて
よい； Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシクロアルキルもしく
はアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3 、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＯＣＦ3、Ｓ
Ｍｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級
アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、
Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリールオキシから独立
に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シ
クロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールオキシ基のそれぞれ
は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ
、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
Ｏ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、
ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキ
ル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの置換基によ
り場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
キルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍ
ｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＣＨ3、
ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ
、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に
選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよいか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
または多環であることができる） の化合物であるが、 ただし、 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［メチル
アミノ］カルボキサミド、もしくは Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［｛（４
−トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ］カルボキサミド、もしくは Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［２−ク
ロロフェニル］カルボキサミド、もしくは Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［２−ク
ロロ−３−ピリジル］カルボキサミド、もしくは Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［トリク
ロロメチル］カルボキサミド でない前記化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Arena Pharmaceuticals, Inc. Tripos, Inc. <120> Non-Endogenous, Constitutively Activated Human Serotonin Receptors and Small Molecule Modulators Thereof <130> 200009080 <140> PCT/US99/08168 <141> 1999-04-14 <150> 09/060,188 <151> 1998-04-14 <150> 60/090,783 <151> 1998-06-26 <150> 60/112,909 <151> 1998-12-18 <150> 60/123,000 <151> 1999-03-05 <160> 33 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 1 gacctcgagg ttgcttaaga ctgaagc 27 <210> 2 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 2 atttctagac atatgtagct tgtaccg 27 <210> 3 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 3 ctaggggcac catgcaggct atcaacaatg aaagaaaagc taagaaagtc 50 <210> 4 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 4 caaggacttt cttagctttt ctttcattgt tgatagcctg catggtgccc 50 <210> 5 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 5 gacctcgagt ccttctacac ctcatc 26 <210> 6 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 6 tgctctagat tccagatagg tgaaaacttg 30 <210> 7 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 7 caaagaaagt actgggcatc gtcttcttcc t 31 <210> 8 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 8 ccgctcgagt actgcgccga caagctttga t 31 <210> 9 <211> 38 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 9 cgatgcccag cactttcgaa gcttttcttt cattgttg 38 <210> 10 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 10 aaaagcttcg aaagtgctgg gcatcgtctt cttcct 36 <210> 11 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 11 tgctctagat tccagatagg tgaaaacttg 30 <210> 12 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 12 cgtgtctctc cttacttca 19 <210> 13 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 13 tcggcgcagt actttgatag ttagaaagta ggtgat 36 <210> 14 <211> 38 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 14 ttctaactat caaagtactg cgccgacaag ctttgatg 38 <210> 15 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 15 ttcagcagtc aacccactag tctatactct gttcaacaaa att 43 <210> 16 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 16 atttctagac atatgtagct tgtaccgt 28 <210> 17 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 17 atcacctact ttctaacta 19 <210> 18 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 18 ccataatcgt caggggaatg aaaaatgaca caa 33 <210> 19 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 19 atttttcatt cccctgacga ttatggtgat tac 33 <210> 20 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 20 tgatgaagaa agggcaccac atgatcagaa aca 33 <210> 21 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 21 gatcatgtgg tgccctttct tcatcacaaa cat 33 <210> 22 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 22 gagacatatt atctgccacg gagg 24 <210> 23 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 23 ttggcataga aaccggaccc aagg 24 <210> 24 <211> 1416 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 24 atggatattc tttgtgaaga aaatacttct ttgagctcaa ctacgaactc cctaatgcaa 60 ttaaatgatg acaacaggct ctacagtaat gactttaact ccggagaagc taacacttct 120 gatgcattta actggacagt cgactctgaa aatcgaacca acctttcctg tgaagggtgc 180 ctctcaccgt cgtgtctctc cttacttcat ctccaggaaa aaaactggtc tgctttactg 240 acagccgtag tgattattct aactattgct ggaaacatac tcgtcatcat ggcagtgtcc 300 ctagagaaaa agctgcagaa tgccaccaac tatttcctga tgtcacttgc catagctgat 360 atgctgctgg gtttccttgt catgcccgtg tccatgttaa ccatcctgta tgggtaccgg 420 tggcctctgc cgagcaagct ttgtgcagtc tggatttacc tggacgtgct cttctccacg 480 gcctccatca tgcacctctg cgccatctcg ctggaccgct acgtcgccat ccagaatccc 540 atccaccaca gccgcttcaa ctccagaact aaggcatttc tgaaaatcat tgctgtttgg 600 accatatcag taggtatatc catgccaata ccagtctttg ggctacagga cgattcgaag 660 gtctttaagg aggggagttg cttactcgcc gatgataact ttgtcctgat cggctctttt 720 gtgtcatttt tcattccctt aaccatcatg gtgatcacct actttctaac tatcaagtca 780 ctccagaaag aagctacttt gtgtgtaagt gatcttggca cacgggccaa attagcttct 840 ttcagcttcc tccctcagag ttctttgtct tcagaaaagc tcttccagcg gtcgatccat 900 agggagccag ggtcctacac aggcaggagg actatgcagt ccatcagcaa tgagcaaaag 960 gcatgcaagg tgctgggcat cgtcttcttc ctgtttgtgg tgatgtggtg ccctttcttc 1020 atcacaaaca tcatggccgt catctgcaaa gagtcctgca atgaggatgt cattggggcc 1080 ctgctcaatg tgtttgtttg gatcggttat ctctcttcag cagtcaaccc actagtctac 1140 acactgttca acaagaccta taggtcagcc ttttcacggt atattcagtg tcagtacaag 1200 gaaaacaaaa aaccattgca gttaatttta gtgaacacaa taccggcttt ggcctacaag 1260 tctagccaac ttcaaatggg acaaaaaaag aattcaaagc aagatgccaa gacaacagat 1320 aatgactgct caatggttgc tctaggaaag cagtattctg aagaggcttc taaagacaat 1380 agcgacggag tgaatgaaaa ggtgagctgt gtgtga 1416 <210> 25 <211> 470 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 25 Met Asp Ile Leu Cys Glu Glu Asn Thr Ser Leu Ser Ser Thr Thr Asn 1 5 10 15 Ser Leu Met Gln Leu Asn Asp Asp Asn Arg Leu Tyr Ser Asn Asp Phe 20 25 30 Asn Ser Gly Glu Ala Asn Thr Ser Asp Ala Phe Asn Trp Thr Val Asp 35 40 45 Ser Glu Asn Arg Thr Asn Leu Ser Cys Glu Gly Cys Leu Ser Pro Ser 50 55 60 Cys Ser Leu Leu His Leu Gln Glu Lys Asn Trp Ser Ala Leu Leu Thr 65 70 75 80 Ala Val Val Ile Ile Leu Thr Ile Ala Gly Asn Ile Leu Val Ile Met 85 90 95 Ala Val Ser Leu Glu Lys Lys Leu Gln Asn Ala Thr Asn Tyr Phe Leu 100 105 110 Met Ser Leu Ala Ile Ala Asp Met Leu Leu Gly Phe Leu Val Met Pro 115 120 125 Val Ser Met Leu Thr Ile Leu Tyr Gly Tyr Arg Trp Pro Leu Pro Ser 130 135 140 Lys Leu Cys Ala Val Trp Ile Tyr Leu Asp Val Leu Phe Ser Thr Ala 145 150 155 160 Ser Ile Met His Leu Cys Ala Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Val Ala Ile 165 170 175 Gln Asn Pro Ile His His Ser Arg Phe Asn Ser Arg Thr Lys Ala Phe 180 185 190 Leu Lys Ile Ile Ala Val Trp Thr Ile Ser Val Gly Ile 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gttagcgaaa ggattagcag tgtgtga 1377 <210> 27 <211> 458 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 27 Met Val Asn Leu Arg Asn Ala Val His Ser Phe Leu Val His Leu Ile 1 5 10 15 Gly Leu Leu Val Trp Gln Cys Asp Ile Ser Val Ser Pro Val Ala Ala 20 25 30 Ile Val Thr Asp Ile Phe Asn Thr Ser Asp Gly Gly Arg Phe Lys Phe 35 40 45 Pro Asp Gly Val Gln Asn Trp Pro Ala Leu Ser Ile Val Ile Ile Ile 50 55 60 Ile Met Thr Ile Gly Gly Asn Ile Leu Val Ile Met Ala Val Ser Met 65 70 75 80 Glu Lys Lys Leu His Asn Ala Thr Asn Tyr Phe Leu Met Ser Leu Ala 85 90 95 Ile Ala Asp Met Leu Val Gly Leu Leu Val Met Pro Leu Ser Leu Leu 100 105 110 Ala Ile Leu Tyr Asp Tyr Val Trp Pro Leu Pro Arg Tyr Leu Cys Pro 115 120 125 Val Trp Ile Ser Leu Asp Val Leu Phe Ser Thr Ala Ser Ile Met His 130 135 140 Leu Cys Ala Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Val Ala Ile Arg Asn Pro Ile 145 150 155 160 Glu His Ser Arg Phe Asn Ser Arg Thr Lys Ala Ile Met Lys Ile Ala 165 170 175 Ile Val Trp 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tagcaatacg taatcctatt 480 gagcatagcc gtttcaattc gcggactaag gccatcatga agattgctat tgtttgggca 540 atttctatag gtgtatcagt tcctatccct gtgattggac tgagggacga agaaaaggtg 600 ttcgtgaaca acacgacgtg cgtgctcaac gacccaaatt tcgttcttat tgggtccttc 660 gtagctttct tcataccgct gacgattatg gtgattacgt attgcctgac catctacgtt 720 ctgcgccgac aagctttgat gttactgcac ggccacaccg aggaaccgcc tggactaagt 780 ctggatttcc tgaagtgctg caagaggaat acggccgagg aagagaactc tgcaaaccct 840 aaccaagacc agaacgcacg ccgaagaaag aagaaggaga gacgtcctag gggcaccatg 900 caggctatca acaatgaaag aaaagctaag aaagtccttg ggattgtttt ctttgtgttt 960 ctgatcatgt ggtgcccatt tttcattacc aatattctgt ctgttctttg tgagaagtcc 1020 tgtaaccaaa agctcatgga aaagcttctg aatgtgtttg tttggattgg ctatgtttgt 1080 tcaggaatca atcctctggt gtatactctg ttcaacaaaa tttaccgaag ggcattctcc 1140 aactatttgc gttgcaatta taaggtagag aaaaagcctc ctgtcaggca gattccaaga 1200 gttgccgcca ctgctttgtc tgggagggag cttaatgtta acatttatcg gcataccaat 1260 gaaccggtga tcgagaaagc cagtgacaat gagcccggta tagagatgca agttgagaat 1320 ttagagttac cagtaaatcc ctccagtgtg gttagcgaaa ggattagcag tgtgtga 1377 <210> 29 <211> 458 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 29 Met Val Asn Leu Arg Asn Ala Val His Ser Phe Leu Val His Leu Ile 1 5 10 15 Gly Leu Leu Val Trp Gln Cys Asp Ile Ser Val Ser Pro Val Ala Ala 20 25 30 Ile Val Thr Asp Ile Phe Asn Thr Ser Asp Gly Gly Arg Phe Lys Phe 35 40 45 Pro Asp Gly Val Gln Asn Trp Pro Ala Leu Ser Ile Val Ile Ile Ile 50 55 60 Ile Met Thr Ile Gly Gly Asn Ile Leu Val Ile Met Ala Val Ser Met 65 70 75 80 Glu Lys Lys Leu His Asn Ala Thr Asn Tyr Phe Leu Met Ser Leu Ala 85 90 95 Ile Ala Asp Met Leu Val Gly Leu Leu Val Met Pro Leu Ser Leu Leu 100 105 110 Ala Ile Leu Tyr Asp Tyr Val Trp Pro Leu Pro Arg Tyr Leu Cys Pro 115 120 125 Val Trp Ile Ser Leu Asp Val Leu Phe Ser Thr Ala Ser Ile Met His 130 135 140 Leu Cys Ala Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Val Ala Ile Arg Asn Pro Ile 145 150 155 160 Glu His Ser Arg Phe Asn Ser Arg Thr Lys 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420 tggcctctgc cgagcaagct ttgtgcagtc tggatttacc tggacgtgct cttctccacg 480 gcctccatca tgcacctctg cgccatctcg ctggaccgct acgtcgccat ccagaatccc 540 atccaccaca gccgcttcaa ctccagaact aaggcatttc tgaaaatcat tgctgtttgg 600 accatatcag taggtatatc catgccaata ccagtctttg ggctacagga cgattcgaag 660 gtctttaagg aggggagttg cttactcgcc gatgataact ttgtcctgat cggctctttt 720 gtgtcatttt tcattccctt aaccatcatg gtgatcacct actttctaac tatcaaggtt 780 ctgcgccgac aagctttgat gttactgcac ggccacaccg aggaaccgcc tggactaagt 840 ctggatttcc tgaagtgctg caagaggaat acggccgagg aagagaactc tgcaaaccct 900 aaccaagacc agaacgcacg ccgaagaaag aagaaggaga gacgtcctag gggcaccatg 960 caggctatca acaatgaaag aaaagcttcg aaggtactgg gcatcgtctt cttcctgttt 1020 gtggtgatgt ggtgcccttt cttcatcaca aacatcatgg ccgtcatctg caaagagtcc 1080 tgcaatgagg atgtcattgg ggccctgctc aatgtgtttg tttggatcgg ttatctctct 1140 tcagcagtca acccactagt ctatactctg ttcaacaaaa tttaccgaag ggcattctcc 1200 aactatttgc gttgcaatta taaggtagag aaaaagcctc ctgtcaggca gattccaaga 1260 gttgccgcca ctgctttgtc tgggagggag cttaatgtta acatttatcg gcataccaat 1320 gaaccggtga tcgagaaagc cagtgacaat gagcccggta tagagatgca agttgagaat 1380 ttagagttac cagtaaatcc ctccagtgtg gttagcgaaa ggattagcag tgtgtga 1437 <210> 31 <211> 478 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 31 Met Asp Ile Leu Cys Glu Glu Asn Thr Ser Leu Ser Ser Thr Thr Asn 1 5 10 15 Ser Leu Met Gln Leu Asn Asp Asp Asn Arg Leu Tyr Ser Asn Asp Phe 20 25 30 Asn Ser Gly Glu Ala Asn Thr Ser Asp Ala Phe Asn Trp Thr Val Asp 35 40 45 Ser Glu Asn Arg Thr Asn Leu Ser Cys Glu Gly Cys Leu Ser Pro Ser 50 55 60 Cys Leu Ser Leu Leu His Leu Gln Glu Lys Asn Trp Ser Ala Leu Leu 65 70 75 80 Thr Ala Val Val Ile Ile Leu Thr Ile Ala Gly Asn Ile Leu Val Ile 85 90 95 Met Ala Val Ser Leu Glu Lys Lys Leu Gln Asn Ala Thr Asn Tyr Phe 100 105 110 Leu Met Ser Leu Ala Ile Ala Asp Met Leu Leu Gly Phe Leu Val Met 115 120 125 Pro Val Ser Met Leu Thr Ile Leu Tyr Gly Tyr Arg Trp Pro Leu Pro 130 135 140 Ser 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tgctttactg 240 acagccgtag tgattattct aactattgct ggaaacatac tcgtcatcat ggcagtgtcc 300 ctagagaaaa agctgcagaa tgccaccaac tatttcctga tgtcacttgc catagctgat 360 atgctgctgg gtttccttgt catgcccgtg tccatgttaa ccatcctgta tgggtaccgg 420 tggcctctgc cgagcaagct ttgtgcagtc tggatttacc tggacgtgct cttctccacg 480 gcctccatca tgcacctctg cgccatctcg ctggaccgct acgtcgccat ccagaatccc 540 atccaccaca gccgcttcaa ctccagaact aaggcatttc tgaaaatcat tgctgtttgg 600 accatatcag taggtatatc catgccaata ccagtctttg ggctacagga cgattcgaag 660 gtctttaagg aggggagttg cttactcgcc gatgataact ttgtcctgat cggctctttt 720 gtgtcatttt tcattcccct gacgattatg gtgattacgt attgcctgac catctacgtt 780 ctgcgccgac aagctttgat gttactgcac ggccacaccg aggaaccgcc tggactaagt 840 ctggatttcc tgaagtgctg caagaggaat acggccgagg aagagaactc tgcaaaccct 900 aaccaagacc agaacgcacg ccgaagaaag aagaaggaga gacgtcctag gggcaccatg 960 caggctatca acaatgaaag aaaagctaag aaagtccttg ggattgtttt ctttgtgttt 1020 ctgatcatgt ggtgcccttt cttcatcaca aacatcatgg ccgtcatctg caaagagtcc 1080 tgcaatgagg atgtcattgg ggccctgctc aatgtgtttg tttggatcgg ttatctctct 1140 tcagcagtca acccactagt ctatactctg ttcaacaaaa tttaccgaag ggcattctcc 1200 aactatttgc gttgcaatta taaggtagag aaaaagcctc ctgtcaggca gattccaaga 1260 gttgccgcca ctgctttgtc tgggagggag cttaatgtta acatttatcg gcataccaat 1320 gaaccggtga tcgagaaagc cagtgacaat gagcccggta tagagatgca agttgagaat 1380 ttagagttac cagtaaatcc ctccagtgtg gttagcgaaa ggattagcag tgtgtga 1437 <210> 33 <211> 478 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Novel Sequence <400> 33 Met Asp Ile Leu Cys Glu Glu Asn Thr Ser Leu Ser Ser Thr Thr Asn 1 5 10 15 Ser Leu Met Gln Leu Asn Asp Asp Asn Arg Leu Tyr Ser Asn Asp Phe 20 25 30 Asn Ser Gly Glu Ala Asn Thr Ser Asp Ala Phe Asn Trp Thr Val Asp 35 40 45 Ser Glu Asn Arg Thr Asn Leu Ser Cys Glu Gly Cys Leu Ser Pro Ser 50 55 60 Cys Leu Ser Leu Leu His Leu Gln Glu Lys Asn Trp Ser Ala Leu Leu 65 70 75 80 Thr Ala Val Val Ile Ile Leu Thr Ile Ala Gly Asn Ile Leu Val Ile 85 90 95 Met Ala Val Ser Leu Glu Lys Lys Leu Gln Asn Ala Thr Asn Tyr Phe 100 105 110 Leu Met Ser Leu Ala Ile Ala Asp Met Leu Leu Gly Phe Leu Val Met 115 120 125 Pro Val Ser Met Leu Thr Ile Leu Tyr Gly Tyr Arg Trp Pro Leu Pro 130 135 140 Ser Lys Leu Cys Ala Val Trp Ile Tyr Leu Asp Val Leu Phe Ser Thr 145 150 155 160 Ala Ser Ile Met His Leu Cys Ala Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Val Ala 165 170 175 Ile Gln Asn Pro Ile His His Ser Arg Phe Asn Ser Arg Thr Lys Ala 180 185 190 Phe Leu Lys Ile Ile Ala Val Trp Thr Ile Ser Val Gly Ile Ser Met 195 200 205 Pro Ile Pro Val Phe Gly Leu Gln Asp Asp Ser Lys Val Phe Lys Glu 210 215 220 Gly Ser Cys Leu Leu Ala Asp Asp Asn Phe Val Leu Ile Gly Ser Phe 225 230 235 240 Val Ser Phe Phe Ile Pro Leu Thr Ile Met Val Ile Thr Tyr Cys Leu 245 250 255 Thr Ile Tyr Val Leu Arg Arg Gln Ala Leu Met Leu Leu His Gly His 260 265 270 Thr Glu Glu Pro Pro Gly Leu Ser Leu Asp Phe Leu Lys Cys Cys Lys 275 280 285 Arg Asn Thr Ala Glu Glu Glu Asn Ser Ala Asn Pro Asn Gln Asp Gln 290 295 300 Asn Ala Arg Arg Arg Lys Lys Lys Glu Arg Arg Pro Arg Gly Thr Met 305 310 315 320 Gln Ala Ile Asn Asn Glu Arg Lys Ala Lys Lys Val Leu Gly Ile Val 325 330 335 Phe Phe Val Phe Leu Ile Met Trp Cys Pro Phe Phe Ile Thr Asn Ile 340 345 350 Met Ala Val Ile Cys Lys Glu Ser Cys Asn Glu Asp Val Ile Gly Ala 355 360 365 Leu Leu Asn Val Phe Val Trp Ile Gly Tyr Leu Ser Ser Ala Val Asn 370 375 380 Pro Leu Val Tyr Thr Leu Phe Asn Lys Ile Tyr Arg Arg Ala Phe Ser 385 390 395 400 Asn Tyr Leu Arg Cys Asn Tyr Lys Val Glu Lys Lys Pro Pro Val Arg 405 410 415 Gln Ile Pro Arg Val Ala Ala Thr Ala Leu Ser Gly Arg Glu Leu Asn 420 425 430 Val Asn Ile Tyr Arg His Thr Asn Glu Pro Val Ile Glu Lys Ala Ser 435 440 445 Asp Asn Glu Pro Gly Ile Glu Met Gln Val Glu Asn Leu Glu Leu Pro 450 455 460 Val Asn Pro Ser Ser Val Val Ser Glu Arg Ile Ser Ser Val 465 470 475
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 ４Ｈ０４５ 25/00 25/00 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 231/16 Ｃ０７Ｄ 231/16 401/12 401/12 409/12 409/12 Ｃ０７Ｋ 14/705 Ｃ０７Ｋ 14/705 Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (31)優先権主張番号 ６０／１１２，９０９ (32)優先日 平成10年12月18日(1998．12．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１２３，０００ (32)優先日 平成11年３月５日(1999．3．5) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，Ａ Ｔ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ， ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 シヤルマース，デレク・テイ アメリカ合衆国カリフオルニア州92075ソ ラナビーチ・ロングデンレーン347 (72)発明者 フオスター，リチヤード・ジエイ イギリス・コーンウエル イーエツクス23 ０デイエフ・ブード・パウンドストツ ク・ローワーペンホールト (72)発明者 グレン，ロバート・シー アメリカ合衆国ミズーリ州63038グレンコ ー・ストーンチムニー７ (72)発明者 ローレス，マイケル・エス アメリカ合衆国ミズーリ州63303セントチ ヤールズ・ウイローオークドライブ1847 (72)発明者 リオ，チエン・ダブリユー アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・サリツクスプレイス7668 (72)発明者 リウ，キアン アメリカ合衆国ミズーリ州60311ボールウ イン・クールメドーズドライブ13 (72)発明者 ルツソ，ジヨセフ・エス アメリカ合衆国カリフオルニア州92129サ ンデイエゴ・ビンテイジドライブ14520 (72)発明者 スミス，ジユリアン・アール イギリス・デボン イーエツクス２ジエイ ジエイ・エクゼター・ホワイトストーン・ エクゼビユーコテージズ２ (72)発明者 トムセン，ウイリアム・ジエイ アメリカ合衆国カリフオルニア州92014デ ルマル・マルセニク13603 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA11 BA63 CA04 DA02 EA04 GA13 4B063 QA01 QA05 QA18 QQ08 QQ13 QQ61 QQ91 QR48 QR51 QR80 QS24 QS36 QX07 4C057 MM10 4C063 AA01 BB09 CC22 CC92 EE01 4C086 AA01 BC36 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZC14 4H045 AA10 AA30 BA10 CA45 DA50 EA50 FA72 FA74

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 配列番号２８を含んで成るヒト５ＨＴ2Cセロトニンレセプタ
    ーの構成的に活性な非内在性の異形体をコードするｃＤＮＡ。
  2. 【請求項２】 配列番号２９を含んで成る配列番号２８のｃＤＮＡによりコ
    ードされる構成的に活性な非内在性ヒト５ＨＴ2Cセロトニンレセプター。
  3. 【請求項３】 配列番号３０を含んで成るヒト５ＨＴ2Aセロトニンレセプタ
    ーの構成的に活性な非内在性の異形体をコードするｃＤＮＡ。
  4. 【請求項４】 配列番号３１を含んで成る配列番号３０のｃＤＮＡによりコ
    ードされる構成的に活性の非内在性ヒト５ＨＴ2Aセロトニンレセプター。
  5. 【請求項５】 配列番号３２を含んで成るヒト５ＨＴ2Aセロトニンレセプタ
    ーの構成的に活性な非内在性の異形体をコードするｃＤＮＡ。
  6. 【請求項６】 配列番号３３を含んで成る配列番号３２のｃＤＮＡによりコ
    ードされる構成的に活性の非内在性ヒト５ＨＴ2Aセロトニンレセプター。
  7. 【請求項７】 ａ．候補化合物を非内在性ヒト５ＨＴ2セロトニンレセプタ
    ーと接触させること；および ｂ．第二メッセンジャー応答の測定により前記化合物がインバースアゴニストで
    あるかどうかを決定すること、 の段階を含んで成る、該候補化合物が非内在性ヒト５ＨＴ2セロトニンレセプタ
    ーに対するインバースアゴニストであるかどうかの同定方法。
  8. 【請求項８】 非内在性ヒト５ＨＴ２セロトニンレセプターが配列番号２９
    を含んで成る、請求項７の方法。
  9. 【請求項９】 非内在性ヒト５ＨＴ２セロトニンレセプターが配列番号３１
    を含んで成る、請求項７の方法。
  10. 【請求項１０】 非内在性ヒト５ＨＴ２セロトニンレセプターが配列番号３
    ３を含んで成る、請求項７の方法。
  11. 【請求項１１】 請求項７の方法により同定されるインバースアゴニスト。
  12. 【請求項１２】 化合物が、ヒト５ＨＴ2セロトニンレセプターの構成的に
    活性な非内在性の異形体をコードするｃＤＮＡでトランスフェクションされかつ
    それを発現する哺乳動物細胞からの膜画分を含んで成るヒト５ＨＴ2セロトニン
    レセプターでのインバースアゴニストであるかどうかを決定するために該化合物
    をスクリーニングするための試薬であって、該構成的に活性な非内在性ヒト５Ｈ
    Ｔ2レセプターが細胞表面上に発現される試薬。
  13. 【請求項１３】 化合物が、ヒト５ＨＴ2セロトニンレセプターの構成的に
    活性な非内在性の異形体をコードするｃＤＮＡでトランスフェクションされかつ
    それを発現する第二メッセンジャー応答を生じる哺乳動物細胞を含んで成るヒト
    ５ＨＴ2セロトニンレセプターでのインバースアゴニストであるかどうかを決定
    するために該化合物をスクリーニングするための試薬であって、構成的に活性な
    非内在性ヒト５ＨＴ2レセプターが細胞表面上に発現される試薬。
  14. 【請求項１４】 式： 【化１】 （ここで： Ｗは低級アルキル（Ｃ1-6）もしくはハロゲンである； Ｖは低級アルキル（Ｃ1-6）もしくはハロゲンである； Ｘは酸素もしくはイオウのいずれかである； ＹはＮＲ2Ｒ3もしくは（ＣＨ2）mＲ4もしくはＯ（ＣＨ2）nＲ4 である； Ｚは低級アルキル（Ｃ1-6）である； ｍ＝０−４ ｎ＝０−４ Ｒ1はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ2はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ3およびＲ4は、独立に、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシク
    ロアルキルもしくはアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で
    、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5 Ｒ6、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯ
    Ｅｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリー
    ルオキシから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換され
    てよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールオキ
    シ基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、
    ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ
    、ＣＯＯＲ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アル
    キル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3 -6 シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個ま
    での置換基により場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
    しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
    て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
    Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
    ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
    、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
    置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
    キルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍ
    ｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＣＨ3、
    ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ
    、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に
    選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよいか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
    ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
    は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
    で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
    ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
    しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
    換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
    しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
    て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
    Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
    Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
    までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
    に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
    または多環であることができる） の化合物とレセプターを接触させることによる、ヒト５ＨＴ2Aセロトニンレセプ
    ターの活性の反作動性作用による調節方法。
  15. 【請求項１５】 式： 【化２】 （ここで： ＷはＭｅもしくはＥｔもしくはハロゲンである； Ｘは酸素もしくはイオウのいずれかである； ＹはＮＲ2Ｒ3もしくは（ＣＨ2）mＲ4もしくはＯ（ＣＨ2）nＲ4 である； Ｚは低級アルキル（Ｃ1-6）である； ｍ＝０−４ ｎ＝０−４ Ｒ1はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ2はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ3およびＲ4は、独立に、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシク
    ロアルキルもしくはアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で
    、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5 Ｒ6、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯ
    Ｅｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリー
    ルオキシから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置換され
    てよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールオキ
    シ基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、
    ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ
    、ＣＯＯＲ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アル
    キル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3 -6 シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個ま
    での置換基により場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
    しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
    て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
    Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
    ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
    、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
    置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
    キルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍ
    ｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＣＨ3、
    ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ
    、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に
    選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよいか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
    ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
    は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
    で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
    ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
    しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
    換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
    しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
    て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
    Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
    Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
    までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
    に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
    または多環であることができる） の化合物とレセプターを接触させることによる、ヒト５ＨＴ2Aセロトニンレセプ
    ターの活性の反作動性作用による調節方法。
  16. 【請求項１６】 式： 【化３】 （ここで： 好ましくはＲ1およびＲ2はＨである。 好ましくはＷはＢｒである。 好ましくはＸはＯである。 好ましくはＺはＭｅである。 Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシクロアルキルもしく
    はアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3 、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＯＣＦ3、Ｓ
    Ｍｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級
    アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、
    Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリールオキシから独立
    に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールオキシ基のそれぞれ
    は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ
    、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
    Ｏ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、
    ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキ
    ル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの置換基によ
    り場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
    しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
    て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
    Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
    ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
    、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
    置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
    キルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍ
    ｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＣＨ3、
    ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ
    、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に
    選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよいか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
    ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
    は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
    で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
    ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
    しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
    換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
    しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
    て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
    Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
    Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
    までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
    に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
    または多環であることができる） の化合物とレセプターを接触させることによる、ヒト５ＨＴ2Aセロトニンレセプ
    ターの活性の反作動性作用による調節方法。
  17. 【請求項１７】 式： 【化４】 （ここで： 好ましくはＲ1はＨである。 好ましくはＷはＢｒである。 好ましくはＸはＯである。 好ましくはＺはＭｅである。 ｎ＝０−４ Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシクロアルキルもしく
    はアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3 、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＯＣＦ3、Ｓ
    Ｍｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級
    アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、
    Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリールオキシから独立
    に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールオキシ基のそれぞれ
    は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ
    、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
    Ｏ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、
    ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキ
    ル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの置換基によ
    り場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
    しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
    て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
    Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
    ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
    、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
    置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
    キルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍ
    ｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＣＨ3、
    ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ
    、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に
    選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよいか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
    ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
    は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
    で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
    ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
    しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
    換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
    しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
    て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
    Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
    Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
    までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
    に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
    または多環であることができる） の化合物とレセプターを接触させることによる、ヒト５ＨＴ２Ａセロトニンレセ
    プターの活性の反作動性作用による調節方法。
  18. 【請求項１８】 式： 【化５】 （ここで： 好ましくはＷはＢｒである。 好ましくはＸはＯである。 好ましくはＺはＭｅである。 好ましくはＲ1はＨである。 ｍ＝０−４ Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシクロアルキルもしく
    はアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3 、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＯＣＦ3、Ｓ
    Ｍｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級
    アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、
    Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリールオキシから独立
    に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールオキシ基のそれぞれ
    は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ
    、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
    Ｏ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、
    ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキ
    ル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの置換基によ
    り場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
    しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
    て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
    Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
    ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
    、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
    置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
    キルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍ
    ｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＣＨ3、
    ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ
    、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に
    選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよいか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
    ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
    は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
    で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
    ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
    しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
    換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
    しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
    て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
    Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
    Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
    までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
    に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
    または多環であることができる） の化合物とレセプターを接触させることによる、ヒト５ＨＴ２Ａセロトニンレセ
    プターの活性の反作動性作用による調節方法。
  19. 【請求項１９】 式（Ｃ） 【化６】 （ここで： ＷはＭｅもしくはＥｔもしくはハロゲンである； Ｘは酸素もしくはイオウのいずれかである； ＹはＮＲ2Ｒ3もしくは（ＣＨ2）mＲ4もしくはＯ（ＣＨ2）nＲ4 である； Ｚは低級アルキル（Ｃ1-6）である； ｍ＝０−４； ｎ＝０−４； Ｒ1はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ2はＨもしくは低級アルキル（Ｃ1-4）である； Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシクロアルキルもしく
    は（ＣＨ2）kアリール基（ｋ＝１〜４）好ましくはｋ＝１、そして、各前記基は
    、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、
    ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3 Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニ
    ル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、
    アリールおよびアリールオキシから独立に選択される４個までの置換基により場
    合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリール
    もしくはアリールオキシ基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、
    Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3 、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥ
    ｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ 1-4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立
    に選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルもしくはシクロアルキルもしく
    はアリール基であり、そして、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3 、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＯＣＦ3、Ｓ
    Ｍｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級
    アルキル、ＳＣＦ3ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、
    Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールおよびアリールオキシから独立
    に選択される４個までの置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはアリールオキシ基のそれぞれ
    は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ
    、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ３、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
    Ｏ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、
    ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキ
    ル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの置換基によ
    り場合によってはさらに置換されてよい； Ｒ5およびＲ6は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
    しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
    て、各前記基は、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ
    Ｍｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、Ｃ
    ＯＯＲ9、ＳＯ3Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ、ＣＯ−低級アルキル
    、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シ
    クロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に選択される４個までの
    置換基により場合によっては置換されてよく、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アル
    キルもしくはアリール基のそれぞれは、いずれかの位置で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍ
    ｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ8Ｒ9、ＮＨＣＯＣＨ3、
    ＯＣＦ3、ＳＭｅ、ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯＭｅ、ＣＯＥｔ
    、ＣＯ−低級アルキル、ＳＣＦ3、ＣＮ、Ｃ2-6アルケニル、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびアリールから独立に
    選択される４個までの置換基により場合によってはさらに置換されてよいか； または、Ｒ5およびＲ6は、飽和もしくは不飽和のいずれかであってよくかつＯ、
    ＮもしくはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有してよい５、６もしく
    は７員の環構造の一部を形成してよく、そして、前記環構造は、いずれかの位置
    で、ＣＦ3、ＣＣｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、
    ＣＯＯＲ7、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ3Ｒ7、ＮＨＣＯＣＨ3、ＣＯＥｔ、ＣＯＭｅも
    しくはハロゲンから独立に選択される４個までの置換基により場合によっては置
    換されてよい； Ｒ7はＨもしくはＣ1-6アルキルから独立に選択されてよい； Ｒ8およびＲ9は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルもしくはＣ2-6アルケニルも
    しくはシクロアルキルもしくはアリールもしくはＣＨ2アリール基であり、そし
    て、各前記基は、いずれかの位置で、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、Ｃ
    Ｃｌ3、Ｍｅ、ＮＯ2、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＯＯＲ7、Ｓ
    Ｏ3Ｒ7、ＣＯＥｔ、ＮＨＣＯＣＨ3もしくはアリールから独立に選択される４個
    までの置換基により場合によっては置換されてよい； アリール部分は、５もしくは６員の芳香族ヘテロ環（Ｎ、ＯもしくはＳから独立
    に選択される４個までのヘテロ原子を含有する）または６員の芳香族非ヘテロ環
    または多環であることができる） の化合物であるが、 ただし、 Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［メチル
    アミノ］カルボキサミド、もしくは Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［｛（４
    −トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ］カルボキサミド、もしくは Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［２−ク
    ロロフェニル］カルボキサミド、もしくは Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［２−ク
    ロロ−３−ピリジル］カルボキサミド、もしくは Ｎ−［３−（４−ブロモ−１−メチルピラゾル−３−イル）フェニル］［トリク
    ロロメチル］カルボキサミド でない前記化合物。
  20. 【請求項２０】 医薬の製造のための請求項１９の化合物の使用。
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