CZ2015601A3

CZ2015601A3 - Způsob výroby 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)močoviny a jejích deuterovaných analog neobsahujících dimerické nečistoty

Info

Publication number: CZ2015601A3
Application number: CZ2015-601A
Authority: CZ
Inventors: Stanislav Rádl; Jan Stach; Ondřej Klecán
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2015-09-02
Filing date: 2015-09-02
Publication date: 2017-03-15
Also published as: EP3344603B1; WO2017036432A1; EP3344603A1

Abstract

Řešení se týká zlepšeného způsobu výroby 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)močoviny vzorce I známé pod generickým názvem pimavanserin. Způsob probíhá ve dvou krocích, a to reakcí N-(4-fluorbenzyl)-1-methylpiperidin-4-aminu s kyselinou kyanatou, dalším krokem je reakce výsledné sloučeniny z prvního kroku 1-(4-fluorbenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)močoviny s 4-isobutoxybenzaldehydem nebo s jeho prekursory. Pimavanserin je inversním agonistou serotoninového 5-HT.sub.2A.n.receptoru a je v současné době ve formě tartrátu ve fázi III klinických hodnocení pro léčbu psychóz u pacientů s Parkinsonovou chorobou a má potenciál být součástí terapie dalších psychotických stavů.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby l-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močoviny vzorce I známé pod generickým názvem pimavansenn.

Pimavanserin je inversním agonistou serotoninového 5-HT_2A receptoru a je v současné době ve formě tartrátu ve fázi III klinických hodnocení pro léčbu psychóz u pacientů s Parkinsonovou chorobou a má potenciál být součástí terapie dalších psychotických stavu.

Dosavadní stav techniky

Pimavanserin vzorce I se vyrábí podle zveřejněných patentových přihlášek (W02004064738, W02006036874, W02006037043) z výchozího N-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4aminu vzorce II reakcí s 1-isobutoxybenzyl izokyanátem vzorce III poskytuje surový pimavanserin (Schéma 1).

Schéma 1

i

Uvedené patenty také popisují syntézu ?/-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu vzorce II reduktivní alkylací 4-fluorbenzylaminu vzorce IV s l-methylpiperidm-4-onem vzorce V. Druhou komponentu pro syntézu pimavanserinu vzorce I, 4-isobutoxybenzyl izokyanat vzorce III lze dle uvedených patentů získat reakcí 4-isobutoxybenzylaminu vzorce VII, který lze připravit ve dvou stupních z 4-isobutoxybenzaldehydu vzorce VI, s fosgenem nebo jeho ekvivalenty. Další popsaná syntéza 4-isobutoxybenzyl izokyanátu vzorce III vychází z 2-(4isobutoxyfenyljoctové kyseliny vzorce Vlil, která reakci s difenylfosforyl azidem (DPPA; diphenyl phosphorazidate) poskytne izokyanát vzorce III (Schema 2).

IV

NCO

Vlil

Schéma 2

Popsané postupy syntézy pimavanserinu mají ale řadu nevýhod. Mezi hlavní nevýhody patři použití 4-isobutoxybenzyl izokyanátu vzorce III, který je jako všechny látky tohoto typu toxický, nepříjemné páchnoucí a vysoce reaktivní. Další nevýhodou je to, že popsané postupy jeho syntézy využívají buď vysoce toxický fosgen, nebo také vysoce toxický difenylfosforyl azid (DPPA), který je navíc jako všechny azidy potenciálně výbušný.

Další nevýhodou uvedeného postupu je fakt, že surový pimavanserin vzorce I obsahuje některé nečistoty, jejichž odstraňováni vede ke značným ztrátám. Jmenovitě jsou uvedeny jako z tohoto hlediska nepříjemné nečistoty X-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-amin vzorce II a l,3-bis(4-isobutoxybenzyl)moěovina vzorce IX.

O

IX

Popsané jsou také částečně deuterovaná analoga pimavanserinu, která na základě kinetického isotopového efektu vykazují nižší citlivost k metabolickému odbourávání a mohou tedy mít odpovídající terapeutické výhody jako je nižší dávkování, vyšší účinek, mzsi inter individuální odchylky a další (W02008141057). Jejich syntéza je ale obdobou již diskutovaných postupů popsaných v publikovaných patentových přihláškách

W02004064738, WO 2006036874 a W02006037043 s využitím částečně deuterovaných výchozích látek.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nového efektivního způsobu přípravy přípravu vysoce čisté 1 -(4fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močoviny - pimavanserinu, který vychází ze známých intermediátů jeho syntézy JV-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4aminu vzorce II a 4-isobutoxybenzaldehydu vzorce VI. Postup spočívá v prvním stupni v převedení >(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu vzorce II na l-(4-fluorbenzyl)-l-(lmethylpiperidin-4-yl)močovinu vzorce X reakcí s kyselinou isokyanatou. Tuje možné uvolnit in situ z komerčně dostupných bezpečných solí, například alkalických kyanatanů, s výhodou KCNO nebo NaCNO. Reduktivní alkylací l-(4-fluorbenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4yljmočoviny vzorce X s 4-isobutoxybenzaldehydem vzorce VI za v tomto vynálezu popsaných podmínek pak lze získat surový pimavanserin, který obsahuje velmi malé množství nečistoty V-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu vzorce II a vzhledem ke způsobu syntézy neobsahuje disubstituovanou nečistotu vzorce IX (Schéma 3).

Schéma 3

Podrobný popis vynálezu

Vynález se týká nového efektivního způsobu přípravy vysoce čisté l-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močoviny - pimavanserinu vzorce I, neobsahujícího ani amin vzorce II, ani zdvojenou nečistotu vzorce IX.

Způsob vychází ze známého ?/-(4-fluorbenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu vzorce II, který reakcí s kyselinou kyanatou poskytuje vysoké výtěžky l-(4-fluorbenzyl)-l-(lmethylpiperidin-4-yl)močoviny vzorce X. Reakce je možné efektivně provádět v řadě organických rozpouštědel, v jejich směsích s vodou, nebo pouze ve vodných roztocích. Jako zvláště vhodná rozpouštědla jsou aromatické uhlovodíky (s výhodou toluen), C1-C5 alkyl alkoholy, C1-C5 alkyl karboxylové kyseliny, aprotická rozpouštědla jako jsou dialkylamidy karboxylových kyselin (s výhodou dimethylformamid, dimethylacetamid, řV-methylpyrrolidon, nitrily karboxylových kyselin (s výhodou acetonitril), nebo sulfoxidy (s výhodou dimethylsulfoxid). Zvláště výhodné je použití směsí jednoho nebo více uvedených rozpouštědel s vodou, kdy obsah vody může být v celém rozsahu koncentrací, tedy od 0 do 100 %. V některých způsobech provedení je zvláště vhodné provádět reakci ve vodném prostředí. Kyselinu isokyanatou je možné uvolnit in situ z alkalických kyanatanů, s výhodou KCNO nebo NaCNO řadou organických nebo anorganických kyselin. Je výhodné použít výchozí kyanatan v přebytku, výhodný je přebytek v rozsahu 1,1 až 3 ekvivalentu, nej výhodněji v rozsahu 1,25 až 2 ekvivalentů, přičemž kyanatan může být přidáván do reakční směsi naráz, nebo postupně v několika dávkách. Jako organické kyseliny lze použít karboxylové kyseliny (s výhodou C2-C8 alkyl kyseliny, aromatické kyseliny), nebo sulfonové kyseliny (s výhodou C2-C8 alkyl sulfonové kyseliny, aromatické sulfonové kyseliny). Jako anorganické sloučeniny lze použít prakticky všechny běžné anorganické kyseliny, s výhodou kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu sírovou. Reakci lze provádět také bez použití kyselin, v tomto případě je výhodné použít výchozí 7V-(4-fluorbenzyl)-l--methylpiperidin-4-amin vzorce II ve formě soli s výše uvedenými kyselinami. Zvláště výhodné je použití dihydrochloridu aminu vzorce II. Reakci lze provádět v závislosti na použitých rozpouštědlech v širokém rozmezí teplot od bodu tuhnutí do bodu varu, s výhodou v rozmezí od 0 °C do 75 °C, výhodněji v rozmezí od 20 do 50 °C, nejvýhodněji za laboratorní teploty.

Termín „C1-C5 alkyl“, jak je zde použit, znamená jednovazný uhlovodíkový zbytek obsahující jeden až pět atomů uhlíku v řetězci, který může být lineární, rozvětvený nebo cyklický. Příklady alkylových skupin zahrnují, ale nejsou omezeny na, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, π-butyl, isobutyl, terc-butyl a cyklopentyl. Termín „C2-C8 alkyl“, jak je zde použit, znamená jedno vazný uhlovodíkový zbytek obsahující dva až osm atomů uhlíku v řetězci, který může být lineární, rozvětvený nebo cyklický. Příklady alkylových skupin zahrnují, ale nejsou omezeny na, ethyl, π-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, npentyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Reduktivní alkylace aminů (reduktivní aminace aldehydů a ketonů) je běžná reakce sloužící k syntéze řady sekundárních nebo terciárních aminu, včetně aminu vzorce II. Běžnými redukčními činidly používanými pro tuto reakci jsou NaBH₃CN, NaBH(OAc)₃, nebo za určitých podmínek také NaBH₄. Na druhou stranu je v literatuře popsáno několik neúspěšných pokusů o reduktivní alkylaci nesubstituované močoviny nebo jejích mono- a dialkylderivátů (Abdel-Magid et al.: J. Org. Chem. 1996, 61, 3849). Teprve nedávno byly popsány první úspěšné reduktivní alkylace derivátů močoviny (Armstrong et al.: Tetrahedron Lett. 1998, 38, 1531; Xu et al.: Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1107; Dubé, Scholte: Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2295; Patel et al.: Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5975; El Dine et al.: Eur. J. Org. Chem. 2013, 5445). Přitom úspěšné popsané reakce se týkaly téměř výhradně alkylace močoviny nebo monosubstituované močoviny.

Reduktivní aminaci lze podle vynálezu provádět reakcí l-(4-fluorbenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močoviny vzorce X s 4-isobutoxybenzaldehydem vzorce VI, nebo za podmínek při nichž se tento aldehyd uvolňuje (kyselé prostředí) také s jeho ekvivalenty jako je příslušný bisulfidickým adukt vzorce XI nebo příslušné acetaly vzorce XII,

kde X a Y mohou být nezávisle na sobě O nebo S a kde R^La R² mohou být Cl C6 alkyl, nebo kde R^R² mohou společně se strukturou X-C-Y, ke které jsou připojeny, tvořit 5ti až 6ti členný cyklus.

Vlastní reduktivní alkylaci lze provádět s použitím NaBH₄ jako redukčního činidla za podmínek, při kterých dochází k tvorbě příslušného iminu. Zvláště výhodným je použití aktivačních činidel fungujících jednak jako katalyzátory při tvorbě iminů a jednak jako lapače vznikající vody typu acylhalogenidů, s výhodou acetylchloridu, acylanhydridů, s výhodou acetanhydridu, sulfonylhalogenidů, s výhodou methansulfonylchloridu, sulfonanhydridů, s výhodou methansulfonylanhydridu, nebo trialkylsilylhalogenidů, s výhodou trimethylsilylchloridu. Další možností je využít jako aktivačních činidel některé Lewisovy kyseliny, s výhodou alkoxidy titaničité, s výhodou Ti(Oi-Pr)₄. Kromě NaBH₄ lze s těmito aktivátory použít také již zmíněná redukční činidla NaBH₃CN a NaBH(OAc)₃.

Zvláště výhodné je pro reduktivní alkylaci dle vynálezu použít reduktivní činidla obsahující jako reduktivní skupinu Si-H, s výhodou pak trialkylsilany jako je triethylsilan, tetraalkyldisiloxany, s výhodou tetramethyldisiloxan (TMDS), pentaalkyldisoloxany, s výhodou pentamethyldisiloxan, hexaalkyltrisoloxany, s výhodou 1,1,3,3,5,5-hexamethyltrisiloxan, cyklické hydrosiloxany, s výhodou

2,4,6,8-tetramethylcyklotetrasiloxan nebo 2,4,6,8,10-pentamethylcyklopentasiloxan, nebo polymerní siloxany obsahující skupinu Si-H, s výhodou polymethylhydrosiloxan (PMHS). Pro dostatečnou reaktivitu jsou tato činidla aktivována buď Lewisovými kyselinami, s výhodou Ti(Oi-Pr)₄, BF₃₎ BC1₃, FeCl₃, InCl₃, BiCl₃, nebo Bronstedovými kyselinami, s výhodou CF₃COOH nebo CF₃SC)2OH.

Jako rozpouštědla pro syntézu pimavanserinu vzorce I reduktivní alkylaci podle předloženého vynálezu je možné použít celou řadu rozpouštědel včetně C1-C5 alkyl alifatických kyselin (s výhodou octové kyseliny), halogenalkanů (s výhodou dichlormethanu), uhlovodíků, (s výhodou toluenu), etherů (s výhodou dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo 2-methyltetrahydrofuranu), nitrilů (s výhodou acetonitrilu), popřípadě směsí výše zmíněných rozpouštědel. Termín „C1-C5 alkyl“, jak je zde použit, znamená jedno vazný uhlovodíkový zbytek obsahující jeden až pět atomů uhlíku v řetězci, který může být lineární, rozvětvený nebo cyklický. Příklady alkylových skupin zahrnují, ale nejsou omezeny na, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, H-butyl, isobutyl, terc-butyl a cyklopentyl.

Výše popsaný způsob syntézy pimavanserinu vzorce I je aplikovatelný také na přípravu odpovídajících částečně deuterovanych analogu. Z komercne dostupných deutero váných surovin byly popsány způsoby pro nedeuterované látky v publikovaných patentových přihláškách W02004064738, W02006036874, W02006037043 připraveny částečně deuterované intermediáty II-Dl, II-D3, II-D4, II-D4‘, II-D7, II-D8 a VI-D9.

1I-D1

II-D3

II-D4

II-D4'

II-D5

II-D7

II-D8

VI-D9

Vzájemnou reakcí intermediátů II-D s intermediátem vzorce VI způsoby podle vynálezu byly připraveny částečně deuterované analoga pimavanserinu vzorců I-Dl, I-D3,1-D4, I-D4‘, ID7 a I-D8.

I-D1

I-D3

I-D4

I-D4'

I-D8

Vzájemnou reakcí intermediátů vzorců II a II-D s intermediátem vzorce VI-D8 lze způsoby podle předloženého vynálezu připravit další částečně deuterovanáanaloga pimavanserinu, která jsou reprezentována vzorci I-D16 a I-D17.

I-D16

I-D17

Při použití borodeuteridu sodného při reduktivní alkylaci látek vzorce II nebo II-D s VII a VI-D9 pak lze získat obdobné částečně deuterované deriváty reprezentované látkami vzorce I-D17‘ a I-D18.

I-D17'

I-D18

Tento výčet nikterak neomezuje možnosti způsobu podle předloženého vynálezu syntetizovat další deutero váná analoga pimavanserinu, pouze ilustrují užitečnost postupu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady ilustrují zlepšení způsobu podle vynálezu, mající výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 l-(4-Fluorobenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce X

K roztoku TV-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu (II; 2,22 g, 10 mmol) v octové kyselině (20 ml) byl přidán NaCNO (1,63 g, 25 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 24 h. Poté byla reakční směs nalita do 2 M NaOH (200 ml) a extrahována dichlormethanem (5 x 50 ml). Spojené extrakty byly promyty solankou (2 x 50 ml) a sušeny Na₂SO₄ a po odpaření bylo získáno 2,4 g bezbarvého odparku, jehož triturací Et₂O bylo získáno 2,1 g (79 %) bílé pevné látky o 1.1. 114-117 °C. *H NMR (CDCI3, 500,13 MHz, 298 K): 7,22 (dd, 2H, J= 8,7, 5,2 Hz, ArH), 7,02 (t, 2H, J = 8,7 Hz, Ar/7), 4,47 (brs, 2H, NH₂), 4,37 (s, 2H, Ar-CHrN), 4,25 - 4,20 (m, 1H, N-C77), 2,89 - 2,84 (m, 2H, (Ctt₂)₂-N-CH₃),

2,25 (s, 3H, N-CZfj), 2,06 (td, 2H, J= 11,8, 2,7 Hz, (CWI-CH3), 1,74 - 1,62 (m, 4H, CH(C/f₂)₂). ¹³C NMR (CDC1₃, 125,76 MHz, 298 K): 161,99 (C-F), 159,01 (C=O), 133,71 (quart ArQ, 127,61 (ArCH), 115,78 (ArCH), 55,12 ((CH₂)₂-N-CH₃), 52,32 N-CH), 46,00 (N-CH₃), 45,56 (Ar-CH₂-N), 29,92 (CH-(CH₂)₂).

Příklad 2 l-(4-Fhiorobenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce X

K roztoku 7V-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu (II; 2,22 g, 10 mmol) v methanolu (10 ml) byl přidán 1M roztok H₂SO₄ (10 ml), směs byla ochlazena na 10 °C a poté byl přikapán roztok NaCNO (1,63 g, 25 mmol) v 10 ml vody. Směs byla míchána 2 h za laboratorní teploty a poté 4 h při teplotě 50 °C. Po odpaření methanolu byla směs zalkalizována 2 M NaOH na pH 8,0-8,5 a poté extrahována dichlormethanem (5 x 20 ml), extrakt byl promyt solankou (10 ml) a sušen Na₂SO₄. Bylo získáno 2,3 g odparku, jehož triturací Et₂O bylo získáno 1,95 g (73,5 %) bílé pevné látky ot. t. 115ažll7 °C.

Příklad 3 l-(4-Fluorobenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce X

K roztoku dihydrochloridu A-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu (II.2HC1; 1,0 g,

3,4 mmol) ve směsi vody (5 ml) a isopropanolu (15 ml) byl přidán roztok KCNO (0,55 g, 68 mmol) v 15 ml vody. Směs byla míchána 1 h za laboratorní teploty a poté 8 h při teplotě 70 °C. Po odpaření k suchu byl odparek triturován acetonem, vyloučený KC1 byl odsát a promyt acetonem. Po odpaření byl odparek (0,75 g) triturován s pentanem. Bylo získáno 0,7 g (77,5 %) produktu.

Příklad 4 l-(4-Fluorobenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce X

K roztoku A-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu (II; 2,22 g, 10 mmol) v toluenu (30 ml) byl přidán NaCNO (1,00 g, 15 mmol) a k takto vzniklé míchané suspenzi byla během 30 minut přikapána CF3COOH (1,7 g, 15 mmol) a směs byla míchána 4 h. Poté byl přidán další podíl NaCNO (0,4 g, 6 mmol) a CF3COOH (0,7 g, 6 mmol) a směs byla míchána přes noc (15 h). Reakční směs byla postupně promyta vodou (10 ml), 1 M NaOH (2x5 ml) a solankou (10 ml) a roztok byl sušen Na₂SO₄. Triturací s pentanem bylo získáno 1,9 g (72 %) produktu.

Příklad 5

-(4-Fluorobenzyl)-3 -(4-isobutoxybenzyl)-1 -(1 -methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce (X

K roztoku dihydrochloridu 7V-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu (II.2HC1; 7,4 g, 25 mmol) ve vodě (75 ml) byl přidán roztok KCNO (3,2 g, 40 mmol) v 75 ml vody. Směs byla míchána 24 h za laboratorní teploty (pH = 7,58). Poté byl přidán další KCNO (0,8 g, 10 mmol) a směs byla míchána dalších 15 h (pH = 7,9). Po úpravě pH 1 M NaOH na pH = 9 byl k reakční směsi přidán pevný NaCl (15 g) a po úplném rozpuštění byla reakční směs extrahována dichlormethanem (10 x 50 ml). Extrakt byl promyt solankou a sušen MgSO₄. Sklovitý odparek byl triturován s Et₂O (50 ml) a po odsátí a promytí Et₂O bylo získáno 6,2 g (93,5 %) bílé tuhé látky o 1.1. 115 až 117 °C.

Příklad 6 l-(4-Fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce X

K roztoku dihydrochloridu Y-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu (II.2HC1; 7,4 g, 25 mmol) ve vodě (50 ml) byl přidán roztok KCNO (4 g, 50 mmol) v 50 ml vody. Směs byla míchána 48 h za laboratorní teploty (pH = 8,38). Poté byl k reakční směsi přidán pevný NaCl (30 g) a po úplném rozpuštění byla reakční směs extrahována dichlormethanem (15 x 50 ml). Extrakt byl promyt solankou a sušen MgSCL. Sklovitý odparek byl triturován s Et₂O (50 ml) a po odsátí a promytí Et₂O bylo získáno 5,6 g (84 %) bílé tuhé látky o 1.1. 115 až 117 °C.

Příklad 7 l-(4-Fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce X

K suspenzi dihydrochloridu A-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu (II.2HC1; 7,4 g, 25 mmol) v methanolu (50 ml) byl přidán KCNO (4 g, 50 mmol) a směs byla míchána 4 h za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt methanolem (10 ml) a filtrát byl odpařen k suchu. Získaný sklovitý odparek byl triturován s Et₂O (50 ml) a po odsátí a promytí Et₂O bylo získáno 6,0 g (90 %) bílé tuhé látky ot. t. 115 až 117 °C.

Příklad 8

-(4-fluorofenyl)methyl-d 1)-1-(1 -methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce X-D1

Postupem popsaným v Příkladu 3 za použití deuterovaného aminu II-D1 získán v 69 % výtěžku produkt o 1.1. 114-116°C. ^!H NMR (CDCI3, 500,13 MHz, 298 K): 7,20 (dd, 2H, J — 8,7, 5,2 Hz, ArH), 7,05 (t, 2H, J= 8,7 Hz, ArH), 4,30 (brs, 2H, NH₂), 4,32 (s, 1H, Ar-CDttN), 4,27 - 4,18 (m, 1H, N-C77), 2,91 - 2,85 (m, 2H, (CH₂)₂-N-CH₃), 2,25 (s, 3H, N-Ctfj), 2,08 (td, 2H, J= 11,8, 2,7 Hz, (Ctt₂)₂-N-CH₃), 1,76 - 1,60 (m, 4H, CH-(Ctt₂)₂).

Příklad 9

-(4-Fluorobenzyl)-1 -(1 -methyl-d3 -piperidin-4-yl)močovina vzorceX-D3

Postupem popsaným v Příkladu 3 za použití deuterovaného aminu II-D3 získán v 73 % výtěžku produkt o 1.1. 115-117°C. *H NMR (CDCI3, 500,13 MHz, 298 K): 7,20 (dd, 2H, J — 8,7, 5,2 Hz, ArH), 7,04 (t, 2H, J= 8,7 Hz, ArH), 4,38 (brs, 2H, N//₂), 4,35 (s, 2H, Ar-C#>-N),

4,25 - 4,15 (m, 1H, N-CH), 2,90 - 2,80 (m, 2H, (Cff₂)₂-N-CH₃), 2,05 (td, 2H, J= 11,8, 2,7 Hz, (CH₂)₂-N-CH₃), 1,75 - 1,60 (m, 4H, CH-(CH₂)₂).

Příklad 10

-(4-Fluorobenzyl)-l-(1 -methylpiperidin-2,2,6,4-d4-4-yl)močovina vzorce X-D4‘

Postupem popsaným v Příkladu 3 za použití deuterovaného aminu II-D4‘ získán v 77 % výtěžku produkt o 1.1. 114 až 117 °C.

Příklad 11 l-(4-Fluorobenzyl)-l-(l-methyl- d3-piperidin-2,2,6,4-d4-4-yl)močovina vzorce X-D7

Postupem popsaným v Příkladu 3 za použití deuterovaného aminu II-D7 získán v 69 % výtěžku produkt o 1.1. 112 až 116 °C.

Příklad 12

Hydroxy(4-isobutoxyphenyl)methansulfonát sodný vzorce XI

Surový 4-isobutoxybenzaldehyd (VI; 57 g, 0,32 mol) byl rozpuštěn v ethanolu (600 ml) a za míchání byl přikapán roztok Na₂S₂0s (30 g, 0,16 mol) ve vodě (60 ml). Okamžitě se začal vylučovat pevný podíl, směs byla míchána 6 hodin při teplotě 35 °C pod dusíkem. Vyloučený podíl byl odsát, promyt ethanolem a vysušen na vzduchy za laboratorní teploty. Bylo získáno

81,2 g (90 %) bílého produktu o 1.1. 151-155 °C. ^!H NMR (DMSO-76, 500,13 MHz, 298 K):

7,33 (d, 2H, J= 8,6, ArH), 6.79 (d, 2H, J= 8,6, ArH), 5,77 (d, 1H, 7 = 5,1, OH), 4.90 (d, 1H, 7= 5,1, CZ/-OH), 3,71 (d, 2H, 7= 6,7, CH₂), 1,99 (m, 1H, (CH₃)₂-CH), 0,97 (d, 6H, J= 6,7, (Cff?)₂). ¹³C NMR (CDC1₃, 125,76 MHz, 298 K): 157,85 (quart ArC), 131,58 (quart ArC), 128,93 (ArCH), 112,97 (ArCH), 84,56 (CH-OH), 73,70 (CH₂), 52,32 N-CH), 27.72 ((CH₃)₂CH), 19.11 ((CH₃)₂).

Příklad 13

Dimethylacetal 4-isobutoxybenzaldehydu vzorce XII

Surový 4-isobutoxybenzaldehyd (VI; 17,8 g, 0,1 mol) byl rozpuštěn v methanolu (200 ml) a trimethylorthoformiát (100 ml) a po přidání nasyceného roztoku HC1 v methanolu (10 ml) byla směs míchána za laboratorní teploty 48 hodin. Po přidání triethylaminu (10 ml) byla směs koncentrována ve vakuu, zředěna ethylacetátem (200 ml) a promyta vodou (2 x 50 ml) a solankou (50 ml) a sušena síranem hořečnatým. Bylo získáno 19,6 g (87 %) hnědavého odparku, který byl použit k dalšímu reakčnímu stupni bez dalšího čištění. *H NMR spektrum (CDC1₃): 'H NMR (CDCI3, 500,13 MHz, 298 K): 7,83 (d, 2H, J= 8.8 Hz, ArH), 6,99 (d, 2H, J= 8,8 Hz, ArH), 5,44 (s, 1H, CH), 3,80 (d, 2H, J= 6,6 Hz, -CH₂-CH-(CH₃)₂), 3,26 (s, 6H, CH3O), 2,12 (nonet, 1H, J= 6,7 Hz, -CH₂-CH-(CH₃)₂), 1,04 (d, 6H, J = 6,7 Hz, -CH₂-CH(CHM

Příklad 14

-(4-Fluorbenzyl)-3 -(4-isobutoxybenzyl)-1 -(1 -methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce I

K roztoku 4-isobutoxybenzaldehydu (VI; 0,18 g, 1 mmol) v THF (2 ml) byla přidána l-(4fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močovina (X, 0,32 g, 1,2 mmol) a vzniklá suspenze byla ve vialce míchána pod dusíkem 30 minut. Poté byl přidán Ti(O-iPr)₄ (0,5 g, 1,8 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 24 h. Poté byl přidán NaBH₄ (0,1 g, 2,6 mmol) a směs byla míchána další 2 h za laboratorní teploty. Po ochlazení na 0 °C se po kapkách přidala 1M-HC1 (4 ml) a voda (4 ml). Směs byla promyta ethylacetátem, vodná vrstva byla zalkalizována na pH 10 a extrahována dichlormethanem (5 x ml). Organická vrstva byla promyta solankou (2 ml) a sušena MgSO₄. Získaný odparek (0,17 g) obsahoval dle HPLC 3 % 4-isobutoxybenzaldehydu (VI), 4 % l-(4-fluorbenzyl)-3(4-isobutoxy-benzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močoviny (X) a 51 % pimavanserinu. Dělení na preparativní TLC poskytlo 55 mg pimavanserinu (HPLC, NMR, MS).

Příklad 15

K roztoku 4-isobutoxybenzaldehydu (VI; 0,18 g, 1 mol) v THF (2,5 ml) byla přidána l-(4fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močovina (X; 0,27 g, 1 mmol) a vzniklá suspenze byla míchána pod dusíkem 30 minut. Poté byl přidán Ti(O-iPr)₄ (0,5 g, 1,8 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 24 h. Poté byl přidán NaBH₄ (0,1 g, 2,6 mmol) a směs byla míchána další 12 h za laboratorní teploty. Po ochlazení na 0 °C se přidala voda (5 ml) a poté po kapkách 1M-HC1 tak, aby pH dosáhlo 2-3. Směs byla promyta ethylacetátem, vodná vrstva byla zalkalizována na pH 10 a extrahována dichlormethanem (5 x ml). Organická vrstva byla promyta solankou (2 ml) a sušena MgSO₄. Získaný odparek (0,25 g) obsahoval dle HPLC ještě 6% 4-isobutoxybenzaldehydu (VI), 6% l-(4-fluorbenzyl)-3 -(4-isobutoxy-benzyl)-1 -(1 -methylpiperidin-4-yl)močoviny (X) a 44 % pimavanserinu. Dělení na preparativní TLC poskytlo 70 mg pimavanserinu (HPLC, NMR, MS).

Příklad 16 l-(4-Fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce I

K roztoku 4-isobutoxybenzaldehydu (VI; 0,18g, 1 mmol) v kyselině octové (2 ml) byla přidána 1 -(4-fluorbenzyl)-3 -(4-isobutoxybenzyl)-1 -(1 -methylpiperidin-4-yl)močovina (X; 0,27, 1 mmol) a vzniklá suspenze byla ve vialce míchána pod dusíkem 30 minut do rozpuštění. Poté byl po kapkách přidán TMSC1 (0,33 g, 3 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 24 h. Poté byl přidán NaBH₄ (0,1 g, 2,6 mmol) a směs byla míchána další 2 h za laboratorní teploty. Po přidání vody (2 ml) byla směs míchána 2 h, odpařena k suchu a odparek byl zalkalizován NaOH na pH 10. Extrakcí dichlormethanem (5x2 ml) získaný roztok byl promyt solankou (2 ml) a sušen MgSO₄. Získaný odparek (0,28 g) obsahoval dle HPLC ještě 3 % 4-isobutoxybenzaldehydu (VI), 22 % l-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxy-benzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močoviny (X) a 48 % pimavanserinu. Dělení na preparativní TLC poskytlo 80 mg pimavanserinu (HPLC, NMR, MS).

Příklad 17

K roztoku 4-isobutoxybenzaldehydu (VI; 0,18g, 1 mmol) v toluenu (2 ml) byla přidána l-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močovina (X; 0,27, 1 mmol) a k vzniklé suspenzi byla ve vialce pod dusíkem přidána kyselina trifluoroctová (0,3 g, 2,6 mmol). K vzniklému roztoku byl poté přidán Et₃SiH (0,35 g, 3 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 24 h. Po zředění toluenem (5 ml) byl roztok promyt nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ a poté sušen MgSO₄. Získaný odparek (0,22 g) obsahoval dle HPLC pod 1% 4-isobutoxybenzaldehydu (VI) i l-(4-fluorbenzyl)-3 -(4-isobutoxy-benzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močoviny (X) a 78 % pimavanserinu. Dělení na preparativní TLC poskytlo 130 mg pimavanserinu (HPLC, NMR, MS).

Příklad 18

Postupem popsaným v příkladu 16 s použitím dichlormethanu jako rozpouštědla bylo získáno 0,2 g odparku obsahujícího dle HPLC 77 % pimavanserinu.

Příklad 19 l-(4-Fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce I

K roztoku 4-isobutoxybenzaldehydu (VI; 0,18g, 1 mmol) v toluenu (2 ml) byla přidána l-(4fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)moěovina (X; 0,27, 1 mmol) a k vzniklé suspenzi byla ve vialce pod dusíkem přidána kyselina trifluoroctová (0,3 g, 2,6 mmol). K vzniklému roztoku byl poté přidán tetramethyldisiloxan (TMDS, 0,4 g, 3 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 24 h. Po zředění toluenem (5 ml) byl roztok promyt nasyceným vodným roztokem NaHCCL a poté sušen MgSCL. Získaný odparek (0,24 g) obsahoval dle HPLC 82 % pimavanserinu.

Příklad 20

-(4-Fluorbenzyl)-3 -(4-isobutoxybenzyl)-1 -(1 -methylpiperidin-4-yl)moěovina vzorce I

K roztoku 4-isobutoxybenzaldehydu (VI; 0,18g, 1 mmol) v toluenu (2 ml) byla přidána l-(4fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močovina (X; 0,27, 1 mmol) a k vzniklé suspenzi byla ve vialce pod dusíkem přidána kyselina trifluoroctová (0,5 ml). K vzniklému roztoku byl poté přidán poly(methyhydrosiloxan) (PMHS, 0,2 g, Alfa Aesar, m.h. 1900) a směs byla míchána za teploty 50 °C 48 h. Po zředění toluenem (5 ml) byl roztok promyt nasyceným vodným roztokem NaHCCL a poté sušen MgSCL. Získaný odparek (0,22 g) obsahoval dle HPLC 48 % pimavanserinu.

Příklad 21 l-(4-Fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce I

K roztoku 4-isobutoxybenzaldehydu (VI; 0,25g, 1,4 mmol) v acetonitrilu (2,5 ml) byla přidána 1 -(4-fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1 -(1 -methylpiperidin-4-yl)močovina (X;

0,27,1 mmol) a k vzniklé suspenzi byla ve vialce pod dusíkem přidána kyselina trifluoroctová (0,5 ml). K vzniklému roztoku byl poté přidán poly(methyhydrosiloxan) (PMHS, 0,2 g, Alfa Aesar, m.h. 1900) a směs byla míchána za teploty 50 °C 48 h. Po odpaření k suchu byl odparek rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml), vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCO₃ (2x2 ml) a sušen MgSO₄. Získaný odparek (0,25 g) obsahoval dle HPLC 52 % pimavanserinu.

Příklad 22

-(4-Fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1 -(1 -methylpiperidin-4-yl)močovina vzorce I

K suspenzi hydroxy(4-isobutoxyphenyl)methansulfonátu sodného (XI, 0,4 g, 1,4 mmol) v acetonitrilu (4 ml) byla přidána l-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1methylpiperidin-4-yl)močovina (X; 0,27, 1 mmol) a k vzniklé suspenzi byla ve vialce pod dusíkem přidána kyselina trifluoroctová (1 ml). K vzniklému roztoku byl poté přidán Et₃SiH (0,35 g, 3 mmol) a směs byla míchána za teploty 50 °C 24 h. Po odpaření k suchu byl odparek rozpuštěn triturován dichlormethanem (2 x 10 ml), vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCO₃ (2x2 ml) a sušen MgSO₄. Získaný odparek (0,22 g) obsahoval dle HPLC 74 % pimavanserinu.

Příklad 23

K roztoku dimethylacetalu 4-isobutoxybenzaldehydu (XII; 0,32 g, 1,4 mmol) v acetonitrilu (2,5 ml) byla přidána l-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1 -methylpiperidin-4yl)močovina (X; 0,27, 1 mmol) a k vzniklé suspenzi byla ve vialce pod dusíkem přidána kyselina trifluoroctová (0,5 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 24 hodin. K vzniklému roztoku byl poté přidán Et₃SiH (0,35 g, 3 mmol) a směs byla míchána za teploty 50 °C 8 h. Po odpaření k suchu byl odparek rozpuštěn triturován dichlormethanem (2 x 10 ml), vzniklý roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCO₃ (2x2 ml) a sušen MgSO₄. Získaný odparek (0,28 g) obsahoval dle HPLC 62 % pimavanserinu.

Příklad 24

K roztoku 4-isobutoxybenzaldehydu (VI; 0,25g, 1,4 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) byla přidána 1 -(4-fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1 -(1 -methylpiperidin-4-yl)močovina (X; 0,27,1 mmol) a k vzniklé suspenzi byla ve vialce pod dusíkem přidána kyselina trifluoroctová (0,5 ml). K vzniklému roztoku byl poté přidán tetramethyldisiloxan (TMDS, 0,4 g, 3 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teploty 24 h. Po zředění dichlormethanem (5 ml) byl roztok promyt nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ a poté sušen MgSO₄ Získaný odparek (0,26 g) obsahoval dle HPLC 77 % pimavanserinu.

Příklad 25

K suspenzi dihydrochloridu JV-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu (II.2HC1; 7,4 g, 25 mmol) v methanolu (50 ml) byl přidán KCNO (4 g, 50 mmol) a směs byla míchána 4 h za laboratorní teploty. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt methanolem (10 ml) a filtrát byl zahuštěn na čtvrtinový objem. Poté byl přidán acetonitril (25 ml) a bylo oddestilováno 15 ml směsi acetonitril-methanol. Po přidání acetonitrilu (15 ml) bylo oddestilováno 15 ml směsi. K tomuto záhustku byl přidán acetonitril (50 ml) a zakalený roztok byl zfiltrován. K čirému roztoku byl přidán 4-isobutoxybenzaldehyd (VI; 6,25, 35 mmol) kyselina trifluoroctová (15 ml). K vzniklému roztoku byl poté přidán tetramethyldisiloxan (TMDS, 5,4 g, 40 mmol) a směs byla refluxována 4 h, přičemž během poslední hodiny refluxu byla z reakční směsi oddestilována část rozpouštědla (35 ml). Poté byl ke směsi přidán methanol (20 ml), směs byla refluxována 1 h a poté byla reakční směs odpařena ve vakuu. Ke směsi byl přidán nasycený roztok NaHCO₃ tak, aby směs dosáhla pH 10 (20 ml) a pote byla 30 minut michana (uvolňuje se CO₂). Po přidání ethylacetátu (25 ml) byla směs energicky míchána 1 h a po rozdělení byla vodná vrstva extrahována ethylacetátem (5 x 25 ml). Spojené extrakty byly sušeny MgSO₄ a získaný odparek (10,5 g) obsahoval dle HPLC 88 % pimavanserinu. K roztoku surového pimavanserinu v ethanolu (50 ml) byla přidána pevná jemně rozetřená kyselina D,L-vinná (3,75 g) a směs byla míchána za laboratorní teploty 48 hodin. Bylo získáno 10,3 g (61 %) D,L-tartrátu (1:1) o t.t. 148-151°C a HPLC čistotě 98,3 %. *H NMR (DMSO-ífó, 500 MHz, 298 K): 7,24 (dd, 1H, J= 8,6, 5,6 Hz, F-ArH), 7,12 (t, 1H, J= 8,8 Hz, F-ArH), 7,10 (d, 2H, J= 8,7 Hz, ArH), 6,93 (t, 1H, J= 5,8 Hz, NH), 6,83 (d, 2H, J= 8,7 Hz, ArH), 4,41 (s, 2H, N-C^-Ar-F), 4,18 (d, 2H, J = 5,7 Hz, Cft-NH), 4,04 (s, 2H, tart-C/7),

4,02 - 3,99 (m, 1H, N-C/A(CH₂)₂), 3,70 (d, 2H, J= 6,6 Hz, (CH₃)₂-CH-CH₂), 3,03 - 2,96 (m, 2H, CH₃-N-(Ctt₂)₂), 2,42 - 2,33 (m, 2H, CH₃-N-(C7f₂)₂), 2,37 (s, 3H, CH₃-N), 1,99 (nonet, 1H, J= 6.6 Hz, (CH₃)₂-C77-CH₂), 1,75 - 1,63 (m, 2H, N-CH-(C#₂)₂), 1,55 - 1,49 (m, 2H, NCH-(C7f₂)₂), 0,97 (d, 6H, J= 6,Ί Hz, (CH₃)₂-CH-CH₂). ¹³C NMR (DMSO-A 500 MHz, 298 K): 173,87 (tart-C=O), 160,92 (C-F), 157,44 (N-CO-NH a (CH₃)₂-CH-CH₂-O-C), 136,72 (quart. F-ArQ, 132,95 (quart. ArC), 128,33 (F-ArCH), 128,17 (ArCH), 114,85 (F-ArCH), 114,05 (ArCH), 73,71 ((CH₃)₂-CH-CH₂-O), 71,64 (tart-CH), 53,96 (CH₃-N-(CH₂)₂), 51,14 (N-CH-(CH₂)₂), 44,14 (N-CH₂-Ar-F), 44,05 (N-CH₃), 43,08 (CH₂-NH), 28,48 (N-CH(CH₂)₂), 27,71 ((CH₃)₂-CH-CH₂-O), 19,09 ((CH₃)₂-CH-CH₂-O).

Vzorek soli byl převeden běžným postupem na bázi, jejíž krystalizací z ethanolu získaný vzorek o t.t. 116-118°C měl následující NMR charakteristiky:

*H NMR (DMSO-í/6, 500 MHz, 298 K): 7,24 (dd, 1H, J= 8,6, 5,7 Hz, F-ArJT), 7,11 (t, 1H, J = 8,8 Hz, F-Arfí), 7,10 (d, 2H, J= 8,4 Hz, Ar/7), 6,88 (t, 1H, 5,9 Hz, N77), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar#), 4,41 (s, 2H, N-C#₂-Ar-F), 4,18 (d, 2H, J= 5,8 Hz, C#₂-NH), 3,98 - 3,89 (m, 1H, N-C#-(CH₂)₂), 3,70 (d, 2H, 6,6 Hz, (CH₃)₂-CH-C#₂), 2,82 - 2,73 (m, 2H, CH₃-N(C#₂)₂), 2,16 (s, 3H, CTfj-N), 2,04 - 1,94 (m, 2H, CH₃-N-(C#₂)₂), 1,99 (nonet, 1H, J= 6,7 Hz, (CH₃)₂-C#-CH₂), 1,64 - 1,53 (m, 2H, N-CH-(C#₂)₂), 1,49 - 1,41 (m, 2H, N-CH-(C#₂)₂), 0,97 (d, 6H, J = 6,7 Hz, (C#₃)₂-CH-CH₂). ¹³C NMR (DMSO-ító, 500 MHz, 298 K): 160,83 (C-F), 157,47 (N-CO-NH nebo (CH₃)₂-CH-CH₂-O-C), 157,40 (N-CO-NH nebo (CH₃)₂-CHCH₂-O-C), 136,96 (quart. F-ArC), 133,02 (quart. ArC), 128,80 (F-ArCH), 128,11 (ArCH), 114,72 (F-ArCH), 114,02 (ArCH), 73,71 ((CH₃)₂-CH-CH₂-O), 54,62 (CH₃-N-(CH₂)₂), 52,01 (N-CH-(CH₂)₂), 45.34 (N-CH₃), 43.95 (N-CH₂-Ar-F), 43.05 (CH₂-NH), 29.54 (N-CH(CH₂)₂), 27,67 ((CH₃)₂-CH-CH₂-O), 19,03 ((CH₃)₂-CH-CH₂-O).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby pimavanserinu vzorce (I),

f 7 Got vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) reakci V-(4-fluorbenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu vzorce II nebo jeho solí

(II) s kyselinou isokyanatou nebo jejich solí za vzniku l-(4-fluorbenzyl)-l-(l -methylpiperidin-4-yl)močoviny vzorce X,

(X)

b) reakci l-(4-íluorbenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4-yl)močoviny vzorce X s 4-isobutoxybenzaldehydem vzorcem VI,

(vi) nebo s jeho prekursory jako je bisulfidický adukt vzorce XI nebo acetaly vzorce XII,

OH

(XI) (XU) kde X a Y mohou být nezávisle na sobě O nebo S a kde R*a R² mohou být C1-C6 alkyl, nebo kde R¹, R² mohou společně se strukturou X-C-Y, ke ktere jsou připojeny, tvořit 5-ti až 6-ti členný cyklus.
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina isokyanatá, z kroku a) je generována in situ z alkalických kyanatanů, s výhodou KCNO nebo NaCNO, radou organických nebo anorganických kyselin.
3. Způsob přípravy podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že reakce z kroku a) se provádí v organických rozpouštědlech, ve vodě nebo ve směsi vody s organickými rozpouštědly.
4. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující aromatické uhlovodíky, C1-C5 alkyl alkoholy, C1-C5 alkyl karboxylové kyseliny, aprotická rozpouštědla jako jsou dialkylamidy karboxylových kyselin, nitrily karboxylových kyselin, nebo sulfoxidy, s výhodou toluenu, dimethylformamid, dimethylacetamid, V-methylpyrrolidon, acetonitril, dimethylsulfoxid a použití směsí jednoho nebo více uvedených rozpouštědel s vodou, kdy obsah vody může být v celém rozsahu koncentrací, tedy od 0 do 100 %.
5. Způsob přípravy podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že reakce z kroku a) se provádí s dihydrochloridem >(4-fluorbenzyl)-l-methylpiperidin-4-ammu vzorce II v organickém rozpouštědle, ve směsi organických rozpouštědel nebo ve směsi organického rozpouštědla a vody nebo ve vodě.
6. Způsob přípravy podle nároků 5, vyznačující se tím, že reakce z kroku a) s dihydrochloridem V-(4-fluorbenzyl)-l-methylpiperidin-4-aminu vzorce II se provádí v C1-C5 alkyl alkoholech, s výhodou v methanolu.
7. Způsob přípravy podle nároku 6, vyznačující se tím, že se reakce z kroku a) se provádí při teplotě 0 až 75 °C, s výhodou při teplotě 20 až 50 °C, nejvýhodněji za laboratorní teploty.
8. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce X v kroku b) se nechá reagovat s 4-isobutoxybenzaldehydem vzorce VI, v přítomnosti sloučenin Ti, s výhodou alkoxidů titaničitých, nej výhodněji s Ti(Oi-Pr)₄, za použití vhodného redukčního činidla, s výhodou NaBH₄ nebo od něho odvozených činidel jako jsou NaBH₃CN nebo NaBH(OAc)3.
9. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce X v kroku b) se nechá reagovat s 4-isobutoxybenzaldehydem vzorce VI, v přítomnosti sloučenin Si, s výhodou trialkylsilylhalogenidů, nejvýhodněji s Me₃SiCl, za použití vhodného redukčního činidla, s výhodou NaBH₄ nebo od něho odvozených činidel jako jsou NaBH₃CN nebo NaBH(OAc)3.
10. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce X v kroku b) se nechá reagovat s 4-isobutoxybenzaldehydem vzorce VI, v přítomnosti redukujících sloučenin Si, s výhodou lze použít reduktivní činidla obsahující jako reduktivní skupinu Si-H, s výhodou pak trialkylsilany jako je triethylsilan, tetraalkyldisiloxany, s výhodou tetramethyldisiloxan (TMDS), pentaalkyldisoloxany, s výhodou pentamethyldisiloxan, cyklické hydrosiloxany, s výhodou

2,4,6,8-tetramethylcyklotetrasiloxan nebo 2,4,6,8,10-pentamethylcyklopentasiloxan, nebo polymerní siloxany obsahující skupinu Si-H, s výhodou polymethylhydrosiloxan (PMHS).
11. Způsob přípravy podle nároku 10, vyznačující se tím, že se použijí redukční činidla obsahující skupinu Si-H aktivována Lewisovými kyselinami, s výhodou Ti(Oi-Pr)₄, BF₃ BC1₃, FeCl_3> InCl₃, BiCl₃, nebo Bronstedovými kyselinami, s výhodou CF3COOH nebo CF3SO2OH.
12. Deuterovaná analoga pimavanserinu vzorce I, připravena způsobem podle nároků 1 až

11.
13. Sloučeniny vzorce I, získané způsobem podle nároků 1 až 11 obsahující minimálně

95 % látky vzorce I a neobsahující dimemí nečistotu vzorce IX.

O

IX
14. Způsob přípravy podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, dále zahrnuje krok čištění pimavanserinu vzorce I, převedením na sůl, s organickými kyselinami, s výhodou s kyselinou pivalovou, oxalovou, jantarovou, maleinovou, filmařovou, vinnou, nebo citrónovou, výhodněji s kyselinou vinnou, a vzniklá sul se nasledne krystalizuje z rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnujících alkoholy, estery alifatických kyselin, amidy, ethery, popřípadě směsi těchto rozpouštědel, s výhodou z methanolu, ethanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-methoxyethanolu, methylacetátu, ethylacetátu, isopropylacetátu, MV-dimethylformamidu, XV-dimethylacetamidu, 1-methylpyrrolidonu, tetrahydrofuranu, dioxanu,

1,2-dimethoxyethanu, l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethanu nebo jejich směsi.