FI57404C - Foerfarande foer framstaellning av nya n-substituerade cykloseriner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya n-substituerade cykloseriner Download PDFInfo
- Publication number
- FI57404C FI57404C FI2237/74A FI223774A FI57404C FI 57404 C FI57404 C FI 57404C FI 2237/74 A FI2237/74 A FI 2237/74A FI 223774 A FI223774 A FI 223774A FI 57404 C FI57404 C FI 57404C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- isoxazolidone
- methyl
- cycloserine
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
ESsFn M fli)*uu.LUTuejutKA'eu 5 7404
Jfägäl· l J v} UTLÄGGNI NGSSKRIFT J 1 * u H
• JtfPeg C (45) Γ ' : =1 2:::0 ^ ^ ^ (51) Ky.lk3/lnt.CI.3 0 07 D 261/04 SUOMI —FINLAND (M) **^**^-r*****tto*t 2237/7*+ (22) —AMAknlnfirfaf 23.07.7*+ (23) Alkupllvft—GHtl|h«tsdt| 23.07.7*+ (41) Tullut JylklMksI — Bllvlt off«it)l| Q2 02 75
Ptttnttl- I· rakbtarflullitu·
Patent- och regifterftyraJssn ' Amekan utlagd och utUkriftm publfcond 30. OU. 80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkeu*—Boglrd priorltet 01.08.73 28.05.7U USA(US) 38U5U5, *+7316*+ (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Norman Peter Jensen, Watchung, New Jersey, USA(US) (7*+) Oy Kolster Ah (5*+) Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien N-substituoitujen syklo-seriinien valmistamiseksi - Pörfarande för framställning av nya N-sub-stituerade cykloseriner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien N-substituoitujen sykloseriinien valmistamiseksi, joiden kaava on R -rff \h I 1 j HC-C=0 1 NH 0 I " CH-C=C-C-CH_ 3 1 3 R2 jossa R1 ja R^ merkitsevät toisistaan riippumatta vetyatomia tai metyyliryhmää.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että sykloseriini, jonka kaava on
I II
HC -C-0 nh2 57404 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2,U-pentaanidionin tai sen alkyylijohdannaisen kanssa, jonka kaava on *2
CH -C-CH-OCH, III
.3 ti n -3 0 0 jossa Rg merkitsee samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Sykloseriinin (tai metyyli-sykloseriinin) ja 2,U-pentaanidionin välinen reaktio suoritetaan sekoittamalla tarkoin sykloseriiniyhdiste ja 2,4-pentaanidioniyhdiste. Joskin reaktio voidaan haluttaessa suorittaa 2,l;-pentaanidioniyhdisteen orgaanisen liuottimen, esim. dietyylieetterin läsnäollessa, on yleensä suositeltavaa sekoittaa sykloseriiniyh-distettä ja ylimäärää 2,U-pentaanidioniyhdistettä, jolloin jälkimmäinen toimii sekä reagoivana aineena että reaktioväliaineena. Näissä jälkimmäisissä reaktio-olosuhteissa sykloseriiniyhdiste vähitellen liukenee ja muodostuu vastaava N-substi-tuoitu sykloseriiniyhdiste, joka reaktion jatkuessa yleneensä kiteytyy muodostuneesta reaktioliuoksesta. On suositeltavaa suorittaa reaktio lähes vedettömissä olosuhteissa. Edullinen reaktiolämpötila on noin 20° - noin 35°C. Lämpötilan ollessa noin 0°C reaktioaika pitenee tuntuvasti, ja korkeassa lämpötilassa muodostuu ei-toivottuja sivutuotteita ja saanto pienenee. Niinpä on suositeltavinta suorittaa reaktio suunnilleen huoneenlämpötilassa, jolloin reaktio tavallisesti päättyy noin itO-1+8 tunnissa.
Kuten yllä mainittiin, tavallisesti reaktioliuoksesta kiteytyvä N-substituoi-tu sykloseriiniyhdiste eristetään mukavimmin suodattamalla tai linkoamalla, pestään orgaanisella liuottimena, esim. dietyylieetterillä ja kuivataan mieluiten huoneenlämpötilassa vakuumissa. Saatu kaavan I mukainen yhdiste on lähes puhdas.
Tavallisesti N-substituoitu sykloseriiniyhdiste muutetaan suolakseen antamalla N-substituoidun sykloseriinin reagoida sopivan emäksen, esim. natriummetok-sidin, kaliummetoksidin, ammoniakin tai amiinin kanssa, alemmassa alkanolissa, esim. metanolissa tai etanolissa, tai natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, kal-siumoksidin tai magnesiumoksidin kanssa vedessä. Suoritettaessa reaktio vedessä N-substituoidun sykloseriiniyhdisteen alkali- tai maa-alkalimetallisuola seostetaan mukavimmin lisäämällä reaktiovesiliuokseen alempaa alkanolia, esim. etanolia.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat, ja erityisesti D—U—(1'-metyyli-3'-okso-1'-butenyyli)-amino-3~ isoksatsolidoni ja D-U-(1',2'-dimetyyli-3'-okso-1'-butenyyli)-amino-3-isoksatsoli-doni ja niiden natrium- ja kaliumsuolat, ovat erittäin stabiileja vesiliuoksina.
3 57404
Suun kautta annettaessa ne erittäin tehokkaasti erittävät sykloseriiniä tai metyylisykloeriiniä vereen ja munuaisiin, ja samalla ne estävät sykloseriinin tai metyylisykloseriinin ei-toivotun dimerisoitumisen.
Tunnetut sykloseriinit eivät ole pysyviä, vaan dimeroituvat helposti liuoksessa (Harpur, N.J., Progress in Drug Research, voi 1+; editor Jucker, E.,
New York, 1962, sivu 221, ja Hassen, F.A. ja Stammer, C.H., J. Org. Chem. 36 (1968) 2631).
Taulukossa I on esitetty keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kemiallinen pysyvyys verrattuna sykloseriiniin.
Tutkittu yhdiste Koeolosuhteet Pysyvyys (% jäljellä) D-U-(l'-metyyli-3’- 1U h/35°C 99 okso-1'-butenyyli)- 1 h/70°C 9^ amino-3-isoksatsolidoni
Sykloseriini 14 h/35°C
1 h/70°C 22
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Seosta, jossa on noin 3,0 g D-h-amino-3-isoksatsolidonia ja 30 ml 2,U-pen- taanidionia sekoitetaan kuivassa ilmatilassa noin huoneenlämpötilassa noin kaksi * päivää. D-U-amino-3-isoksatsolidoni liukenee vähitellen, reaktioliuoksesta kiteytyvä tuote eristetään suodattamalla, pestään 3 x 20 ml eetteriä ja kuivataan huoneenlämpötilassa vakuumissa, jolloin saadaan noin 3,5 g D-U-(1'-metyyli-3'-okso-1'-butenyyli)-amino-3-isoksatsolidonia, sp. 1U5°C hajoten, -159° (1 ?:ssa metanolissa).
Esimerkki 2
Seosta, jossa on noin 3,0 g D-U-amino-5-metyyli-3-isoksatsolidonia ja 30 ml 2,l+-pentaanidionia sekoitetaan kuivassa ilmatilassa noin huoneenlämpötilassa noin kaksi päivää. D-U-amino-5~metyyli-3-isoksatsolidoni liukenee vähitellen, reaktio-liuoksesta kiteytyvä tuote eristetään suodattamalla, pestään 3 x 20 ml eetteriä ja kuivataan huoneenlämpötilassa vakuumissa, jolloin saadaan noin 3,5 g D-ä-(l'-metyyli-3'-okso-1'-butenyyli)-amino-5_metyyli-3-isoksatsolidonia.
Esimerkki 3
Seosta, jossa on noin 2,0 g D-U-amino-3-isoksatsolidonia ja 10 ml 3-metyyli-2,U-pentaanidionia sekoitetaan kuivassa ilmatilassa noin huoneenlämpötilassa noin k2 tuntia. D-U-amino-3-isoksatsolidoni liukeni vähitellen, reaktioliuoksesta kiteytyvä tuote eristetään suodattamalla, pestään 5 x 5 ml eetteriä ja kuivataan huoneenlämpötilassa vakuumissa, jolloin saadaan noin 2,0 g D-l+-( 1' ^'-dimetyyli-S'-okso-1'-butenyyli)-amino-3-isoksatsolidonia, sp. 121,5-123,5°C.
57404 ι+
Esimerkki k
Seosta, jossa on noin 2,0 g D-U-amino-5-metyyli-3-isoksatsolidonia ja 10 ml 3~metyyli-2j^-pentaanidionia sekoitetaan kuivassa ilmatilassa noin huoneenlämpö-tilassa noin 1+2 tuntia. D-U-amino-5-metyyli-3-isoksatsolidoni liukenee vähitellen ja reaktioliuoksesta kiteytyvä tuote eristetään suodattamalla, pestään 5 x 5 ml eetteriä ja kuivataan huoneenlämpötilassa vakuumissa, jolloin saadaan noin 2,0 g D-U-(1',2'-dimetyyli-3'-okso-1'-butenyyli)-amino-5-metyyli-3-isoksat-solidonia.
Esimerkki 5
Liuotetaan noin 0,11+3 g D—U—(1’-metyyli-3’-okso-1’-butenyyli)-amino-3-isoksatsolidonia 0,3 ml:aan metanolia ja lisätään 1,56 ml 0,50-m natriumhydroksi-din metanoliliuosta, jolla pH säädetään arvoon noin 7»0. Metanolia haihdutetaan muodostuneesta liuoksesta typpivirrassa, kunnes kiteitä alkaa syntyä ja kiteinen liete haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan noin 0,16 g jäännöstä. Jäännöksestä pestään 0,152 g 2,5 ml:11a asetonia ja liuotetaan uudelleen 0,55 ml:aan metanolia. Liuos suodatetaan ja suodosta laimennetaan 0,1+5 ml:lla metanolia. Muodostuneeseen liuokseen lisätään 1+ ml eetteriä, muodostunut kiteinen sakka eristetään suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saatiin noin 0,13 g D-U-(1’-metyyli-3'-okso-1'-butenyyli)-amino-3-isoksatsolidoninatriumsuolahemihyd-raattia, sp. 186-188°C.
Esimerkki 6
Suspendoidaan noin 3,0 g kalsiumoksidia 1+0 ml:aan vettä ja suspensiota jäähdytetään 0-5°C:een. Jäähdytettyyn suspensioon lisätään noin 5 g D-l+-(l'-metyyli-3,_ okso-1'-butenyyli)-amino-3-isoksatsolidonia ja muodostunutta seosta kuumennetaan sekoittaen huoneenlämpötilaan ja sekoitusta jatketaan tässä lämpötilassa noin viisi minuuttia. Seos suodatetaan ja liukenematonta ainesta pestään 10 ml:lla vettä. Yhdistettyyn liuokseen ja pesuveteen (pH noin 11,0-11,5) lisätään niin paljon D-1+-(1'-metyyli-3'-okso-1’-butenyyli)-amino-3-isoksatsolidonia, että lopullinen pH on noin 9,5. Muodostuneeseen liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, seosta sekoitetaan noin 15 minuuttia ja suodatetaan. Suodatettua liuosta laimennetaan kuusinkertaisella tilavuudella etanolia, muodostunut kiteinen sakka eristetään suodattamalla, pestään isopropanolilla ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan lähes puhdasta D-l+-(1'-metyyli-3f-okso-1'-butenyyliJ-amino-S-isoksatsolidonin kalsium-suolaa.
Claims (3)
- 5 57404 Pat entt ivaat imus: Menetelmä uusien terapeuttisesti käytettävien N-substituoitujen sykloserii-nien valmistamiseksi, joiden kaava on R -ClT" I
- 1. I HC-C=0 f 0 I n CH -C=C-C-CH_
- 3 I 3 jossa ja Rg merkitsevät toisistaan riippumatta vetyatomia tai metyyliryhmää, tunnettu siitä, että sykloseriini, jonka kaava on /°\ R -CH NH II 1 1 HC - C=0 NH2 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2,U-pentaanidionin tai sen alkyylijohdannaisen kanssa, jonka kaava on ?2 III CH,-C-CH-C-CH- -5 n it j 0 0 jossa Rg merkitsee samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38454573A | 1973-08-01 | 1973-08-01 | |
| US38454573 | 1973-08-01 | ||
| US05/473,164 US3932439A (en) | 1973-08-01 | 1974-05-28 | N-substituted cycloserine compounds, salts thereof, and processes for preparing them |
| US47316474 | 1974-05-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI223774A FI223774A (fi) | 1975-02-02 |
| FI57404B FI57404B (fi) | 1980-04-30 |
| FI57404C true FI57404C (fi) | 1980-08-11 |
Family
ID=27010648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2237/74A FI57404C (fi) | 1973-08-01 | 1974-07-23 | Foerfarande foer framstaellning av nya n-substituerade cykloseriner |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3932439A (fi) |
| JP (1) | JPS59513B2 (fi) |
| AR (1) | AR209591A1 (fi) |
| AT (1) | AT333753B (fi) |
| BG (1) | BG24229A3 (fi) |
| CA (1) | CA1039292A (fi) |
| CH (1) | CH603607A5 (fi) |
| CS (1) | CS197235B2 (fi) |
| DD (1) | DD114081A5 (fi) |
| DE (1) | DE2436960A1 (fi) |
| DK (1) | DK383374A (fi) |
| EG (1) | EG11488A (fi) |
| ES (1) | ES428535A1 (fi) |
| FI (1) | FI57404C (fi) |
| FR (1) | FR2239247B1 (fi) |
| GB (1) | GB1426310A (fi) |
| HK (1) | HK86579A (fi) |
| IE (1) | IE39639B1 (fi) |
| IL (1) | IL45334A (fi) |
| LU (1) | LU70633A1 (fi) |
| NL (1) | NL184834C (fi) |
| NO (1) | NO141896C (fi) |
| PL (1) | PL91504B1 (fi) |
| RO (1) | RO63457A (fi) |
| SE (1) | SE406588B (fi) |
| SU (1) | SU545259A3 (fi) |
| YU (1) | YU37160B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63107977A (ja) * | 1986-05-21 | 1988-05-12 | Takeda Chem Ind Ltd | イソオキサゾロン誘導体 |
| DE4034713A1 (de) * | 1990-11-01 | 1992-05-07 | Bayer Ag | 3-oxy-substituierte isoxazoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von endoparasiten |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2773878A (en) * | 1952-03-05 | 1956-12-11 | Pfizer & Co C | Cycloserine and production thereof |
-
1974
- 1974-05-28 US US05/473,164 patent/US3932439A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-07-15 NL NLAANVRAGE7409571,A patent/NL184834C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-17 JP JP49081225A patent/JPS59513B2/ja not_active Expired
- 1974-07-17 DK DK383374A patent/DK383374A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-07-18 NO NO742622A patent/NO141896C/no unknown
- 1974-07-18 SE SE7409378A patent/SE406588B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-23 YU YU2053/74A patent/YU37160B/xx unknown
- 1974-07-23 IL IL45334A patent/IL45334A/en unknown
- 1974-07-23 FI FI2237/74A patent/FI57404C/fi active
- 1974-07-23 ES ES428535A patent/ES428535A1/es not_active Expired
- 1974-07-23 IE IE1565/74A patent/IE39639B1/xx unknown
- 1974-07-24 CH CH1021974A patent/CH603607A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-24 GB GB3271674A patent/GB1426310A/en not_active Expired
- 1974-07-24 FR FR7425654A patent/FR2239247B1/fr not_active Expired
- 1974-07-30 CA CA205,980A patent/CA1039292A/en not_active Expired
- 1974-07-30 DD DD180199A patent/DD114081A5/xx unknown
- 1974-07-30 AR AR254951A patent/AR209591A1/es active
- 1974-07-30 LU LU70633A patent/LU70633A1/xx unknown
- 1974-07-30 AT AT624774A patent/AT333753B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-31 BG BG7400027391A patent/BG24229A3/xx unknown
- 1974-07-31 PL PL1974173137A patent/PL91504B1/pl unknown
- 1974-07-31 CS CS745447A patent/CS197235B2/cs unknown
- 1974-07-31 SU SU2048524A patent/SU545259A3/ru active
- 1974-07-31 DE DE2436960A patent/DE2436960A1/de not_active Withdrawn
- 1974-08-01 RO RO7400079636A patent/RO63457A/ro unknown
- 1974-08-03 EG EG315/74A patent/EG11488A/xx active
-
1979
- 1979-12-20 HK HK865/79A patent/HK86579A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| EP1907389B1 (en) | Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein | |
| CZ288657B6 (cs) | Nová krystalová modifikace hydrochloridu 1-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, způsob její výroby a použití pro výrobu léčiv | |
| ES2879294T3 (es) | Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas | |
| JP4268871B2 (ja) | ピリミジノン化合物及びその薬剤として許容される塩の製造方法 | |
| JP2004520446A (ja) | ロサルタンカリウムの結晶化方法 | |
| FI57404C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya n-substituerade cykloseriner | |
| SU558644A3 (ru) | Способ получени имидазолов или их солей | |
| IL25315A (en) | O-(2-guanidino-ethyl)-oximes | |
| SU417944A3 (ru) | Способ получения алкалоидов | |
| US3758546A (en) | Methoxy amine derivatives and process for preparing them | |
| JP3253245B2 (ja) | グアニジン誘導体の製造法、新規中間体およびその製造法 | |
| BRPI0822432B1 (pt) | "processo para a preparação de composto intermediário para sintetizar um antiulcerante" | |
| JP2012523392A (ja) | ピリミジン誘導体の調製プロセス | |
| JPS62286968A (ja) | 新規ニコチン酸アミド誘導体 | |
| US2538139A (en) | Biotin derivatives and processes of preparing the same | |
| RU2084441C1 (ru) | Способ получения кислотно-аддитивных солей труднорастворимых карбоновых кислот и аминов или аминокислот | |
| US2697095A (en) | Penicillin salts of glycine-diphenylamides | |
| KR800001289B1 (ko) | 2-아닐리노-옥사졸린의 제조방법 | |
| CN110981872A (zh) | 一种阿哌沙班中间体的制备方法 | |
| RU2427574C2 (ru) | Моногидрохлориды и натриевые соли таутомерных 5(6)-алкоксикарбониламинопроизводных 2-арил-1-гидроксибензимидазол-3-оксида с высокой противогрибковой активностью и способ их получения | |
| CA1036495A (en) | Imidazole diagnostic agents | |
| BRPI0418135B1 (pt) | Processo para a preparação de triazolpirimidinas, bem como seu uso | |
| KR800000504B1 (ko) | 2, 6-이치환된 2-페닐아미노-이미다졸리딘의 제조방법 | |
| RU2529504C2 (ru) | N-бензиламид 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты гидрохлорид, проявляющий инсектицидное действие |