PL91504B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-podstawionych pochodnych cyklo¬ seryny o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa, a X, Y i Z oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe oraz ich sole dopuszczalne pod wzgledem farma¬ kologicznym. Zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku sa to: N-'l-metylo-3-keto-l-bute- nylo/--cykloseryna, N-alkilo-l-metylo-3-keto-l-bu- tenylo/cykloseryny lub odpowiednie pochodne me- tylocvkloseryny, które mozna1 takze okreslic ja¬ ko ^D-4-/r-metylo-3,-keto-l'-butenylo/amino-3-izo- ksazolidynon lub D-4-/alkilo-l'-metylo-3'-keto-l'- -butenylo/-amino-3-izoksazo!idynony albo ich po¬ chodne 5-m9tylowe, obejmuja one D-4-/l'-metylo- -S^keto-r-butenylo/amino-izoksazolidynon-S, D-4-1/ l-metylo-S^keto-r-butenylo/amino-S-metylo-izoksa- zolidynon-3, D-4-/1', 2'-dwumetyIo-3'-keto-l'-buteny- lo/amino-izoksazolidynon-3, D-4-/1', 2,-dwumetylo-3, -keto-l'-butenylo/amino-5-metylo-izoksazolidynon-3, D-4-/l,-etylo-3Vketo-l'-butenylo/amino-5-metylo-izo ksazolidynon-3, D-4-/l'-etylo-2,-metylo-3'-keto-l,-bu- tenylo-amino-izoksazoLidynon-3, D-4-/r-etylo-2'- metylo-S^keto-l^butenyla/amino-S-metylo-izoksazo- lidynon-3, D^-Zr-etylo-S^keto-r-pentertylo/amino- izoksazolidynon-3, D-4-/l,-etylo-3'-keto-l'-pente- nylo/amino-5-metylo-izoksazolidynon-3, D-4-/1'- etylo-2,-metylo-3,-keto-l,-pentenylo/ammo-izoksazo- lidynon-3, D-4-/l'-etylo-2'-metylo-3,-keto-l,-pente- nyla/amino-5-metylo-izoksazolidynon-3, D-4/l,-etylo- ; 25 S^keto-l—butenylo/amino-izoskazolidynon-S, i po¬ dobne zwiazki: dopuszczalne pod wzgle¬ dem farmakologicznym sole powyzszych zwiaz¬ ków, jak sole metali alkalicznych, najko- 1 rzystniej sole sodowe i potasowe; sole me¬ tali ziem alkalicznych, najkorzystniej sole wap¬ niowe i magnezowe; sole amonowe; sole amin, najkorzystniej sole z trójetyloamina, dwuetyloami- na, N-metyloglukamina, dwuetanoloamina, trój- etanoloamina lub 2-amino-2-hydroksymetylo-pro- panodiolem-1,3 i podobnymi zwiazkami, takimi jak sól sodowa D-4-A'-metylo-3'-keto-l'-butenylo/ami- no-izoksazolidynu^3, sól potasowa D-4-/l'-metylo- -3'-keto-r-butenylo/amino-izoksazolidynonu-3, sól amonowa D-4-/l'-metylo-3'-keto-l'-butenylo/ami- no-izoksazolidynonu-3, sól wapniowa D-4-/l'-mety- lo-S^keto-r-butenylo/amino-izoksazolidynonu-S, sól sodowa D-4-l'-metylo-3'-keto-l'-butenylo/amino- -5-metylo-izoksazolidynonu-3 i podobne. Te nowe N-/l-metylo-3-keto-l-butenylowe/ lub N-/alkilo-l- -metylo-3-keto-l-butenylowe/ pochodne cyklosery¬ ny lub metylocykloseryny, ich sole dpuszczalne pod wzgledem farmakologicznym, a zwlaszcza D-4- -4/r-metylo-3,-keto-l,-butenylo/amino-izoksazolidy- non-3 i D-4-/1, 2'-dwumetylo-3'-keto-l'-butenylo/ amino-izoksazolidynon-3 oraz ich sole sodowe i pota¬ sowe, sa zupelnie trwale w roztworze wodnym; przy podawaniu doustnym sa one wyjatkowo efektyw¬ ne, jezeli chodzi o wydzielanie cykloseryny do krwiobiegu i do pecherza, przy czym unika sie 91 5043 równoczesnie niepozadanej dimeryzacji cyklosery- ny lub metylocykloseryny.Te nowe N-(l-metylo-3-keto-l-butenylowe) lub N-(alkilo-l-metylo-3-keto-l-butenylowe) pochodne cykloseryny lub metylocykk)seryny wytwarza sie i sposobem wedlug wynalazku przez reakcje cyklo¬ seryny lub metylocykloseryny z pochodna pentano- ddonu-2,4 o wzorze ogólnym 2, w którym X, Y i Z oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe, jak pentanodion-2,4, 3-metylo- pentanodion-2,4, heksa- 10 nodion-2,4, 3-metyloheksanodion-2,4,heptanodion- 3,5, 4-metyloheptanodion-3,5, i podobne. Reakcje miedzy cykloseryna lub metylocykloseryna i pochodna pentanodionu-2,4 przeprowadza sie po- prostu przez bezposrednie zetkniecie mieszaniny po- ?5 chodnej cykloseryny i pochodnej pentapodionu-2,4.Chociaz reakcje mozna przeprowadzic w razie po¬ trzeby w obecnosci cieczy organicznej, która daje sie zmieszac z pochodna pentanodionu-2,4, taka jak eter etylowy, to zazwyczaj miesza sie najkorzy- 20 stniej mieszanine pochodnej cykloseryny z nad¬ miarem pochodnej pentanodionu-2,4, przy czym ten ostatni zwiazek spelnia jednoczesnie, role sub¬ stancji reagujacej i srodowiska reakcji. W tych ostatnich warunkach reakcji pochodna cyklosery- 25 ny stopniowo przechodzi do roztworu z utworze¬ niem odpowiedniej N-podstawionej pochodnej cy- t kloseryny, która w miare postepu reakcji wykry- stalizowuje zazwyczaj z powstalego roztworu re¬ akcyjnego. Zazwyczaj najkorzystniejsze jest pro- 30 wadzenie reakcji w warunkach zasadniczo bez¬ wodnych. W razie potrzeby mozna stosowac tem¬ perature od okolo 0° do okolo 35°C, ale w tem¬ peraturach znacznie wyzszych od temperatury zbli¬ zonej do pokojowej wydajnosc ulega zmniejszeniu, 35 a poza tym moga sie tworzyc niepozadane pro¬ dukty uboczne, zas w temperaturze okolo 0°C czas trwania reakcji w znacznym stopniu wzrasta, to¬ tez najkorzystniej przeprowadza sie reakcje w temperaturze zblizonej do pokojowej, w któ- 40 rej to temperaturze reakcja zakonczy sie za¬ zwyczaj w ciagu okolo 40—48 godzin.N-Podstawiona pochodna cykloseryny, która — jak juz o tym wspomniano, wykrystalizowuje zazwyczaj z roztworu reakcyjnego, wydziela sie 45 dogodnie przez filtracje lub odwirowanie, prze¬ mywa rozpuszczalnikiem organicznym, jak eter etylowy i suszy, najkorzystniej w temperaturze pokojowej pod próznia, uzyskujac wymieniona N-podstawiona pochodna cykloseryny o wzorze 50 ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a X, Y i Z sa to atomy wodoru lub grupy alkilowe, w stanie zasadniczo czystym.. Taka N-podstawiona pochodna ^cykloseryny 55 przeprowadza sie zazwyczaj w jej sole przez przereagowanie N-podstawionej cykloseryny z od¬ powiednia zasada, jak metylan sodu, metylan po¬ tasu, amoniak lub amina, w roztworze nizszym alanolu, jak metanol, lub z wodorotlenkiem so- 00 du, wodorotlenkiem potasu, tlenkiem wapnia lub tlenkiem magnezu w roztworze wodnym; jezeli reakcje przeprowadza sie w roztworze wodnym, to sól N-podstawionej pochodnej cykloseryny z me¬ talem alkalicznym lub z grupy ziem alkalicznych es 504 4 wytraca sie dogodnie przez dodanie nizszego alko- nolu, jak etanol, do wodnego roztworu reakcyj¬ nego.Przyklad I. Mieszanine okolo 3,Q g D-4- -amino-izoksazolidynonu-3 i 30 cm3 pentanodio- nu, 2,4, miesza sie w suchej atmosferze w tem¬ peraturze zblizonej do pokojowej w ciagu- okolo 2 dób. D-4-amino-izoksazolidynon przeprowadza sie stopniowo do roztworu; produkt reakcji, któ¬ ry wykrystalizowuje z roztworu reakcyjnego, wy¬ dziela sie przez filtracje, przemywa trzema por¬ cjami eteru po 20 cm3 i suszy w temperaturze pokojowej pod próznia, uzyskiujac okolo 3,5 g D-4-/l'-metylo-3'-keto'-l'-butenylo/amino-izoksazoli- dynonu-3 o temperaturze topnienia 145°C (z roz¬ kladem); a D27 = _ 159° 1 PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-podstawio- 40 nych pochodnych cykloseryny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a X, Y i Z oznaczaja atomy wo¬ doru lab grupy alkilowe, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze pochodna cykloseryny o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie reakcji z pentanodio- nem-2,4 lub jego pochodnymi alkilowymi o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymany pro¬ dukt o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól z nietoksycz¬ na zasada.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze D-4-amino-5-metylo-izoksazolidynon-3 poddaje sie reakcji z pentanodionem-2,4, przy czym powstaje D-4-l'-metylo-3'-keto-l'-butenylo/amino-izoksazoli- dynon-3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze D-4-/l'-metylo-3,-keto-l,-butenylo/amino-izoksazoli- dynon-3 poddaje sie reakcji z wodorotlenkiem lub alkoholanem metalu, alkalicznego lub metalu z grupy ziem alkalicznych, amoniakiem lub ami¬ na, przy czym powstaje odpowiednia sól D-4-/1'- -metylo-3'-keto-r-butenylo/amino-izoksazolidyno- nu-

3.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze D-4-/l'-metylo-3p-keto-l'-butenylo/amino-izoksazoli- dynon-3 poddaje sie reakcji z wodorotlenkiem so¬ du w metanolu, przy czym powstaje pólwodzian soli sodowej D-4-l'-metylo-3'-keto-l'-butenylo/ amino-izoksazolidynonu-3.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tyni, ze D-4-amino-5-metylo-izoksazolidynon-3 poddaje sie reakcji z pentanodionem-'2,4, przy czym D-4-/.1 -metylo-3'-keto-l'-butenylo/amino^5-metylo-izoksa- zolidynon-3. .

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze D-4-amino-izoksazolidynon-3 poddaje sie reak¬ cji z 3-metylopentanodionem-2,4, przy czym po¬ wstaje D-4-/l',2'-dwumetylo-3'-keto-l'-butenylo/ amino-izoksazolidynon-3.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze D-4-amino-5-metylo-izoksazolidynon-3 poddaje sie reakcji z 3-metylopentanodionem-2,4, przy -czym powstaje D-4-/l',2'-dwumetylo-3'-keto-r-bu- tenylo/amino-5-metylo-izoksazolidynon-3.91 504 A R-CH NH I I HC C = 0 I NH 0 0 I II II X- CH - C=C- C- CH - Y X- CH - C- CH- C- CH - V * II! 2 2 I 2 20 Z WZÓR 1 WZÓR 2 R—CH NH i I HC—C = 0 I * NH2 WZÓR 3 ©polskie Zaklady Graficzne im. J. Langowskiego w Opolu — Zaklad Graficzny w Brzegu — zam. 523-77 — Cena 10 zl PL PL