JPS59513B2 - Ｎ−置換サイクロセリンの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般に次式によつて表わされる新規Ｎ一置換サ
イクロセリン化合物及び薬剤に使用できるそれらの塩に
関する：ここでＲは水素又はメチルであり、Ｘ．Ｙ及び
ｚは水素又はアルキルである。

これらのここにおいて発明したＮ−（１−メチル−３−
オキソ一１−ブテニル又はアルキル置換１−メチル−３
−オキソ一１−ブテニル）サイクロセリン（又はメチル
−サイクロセリン）化合物はＤ−４−（１′−メチル−
３′−オキソ一１′−ブテニル又はアルキル置換−１７
−メチル−３′−オキソ一１′−ブテニル）アミノ−３
−イソキサゾリジノン又はそれらの５−メチル誘導体と
呼ぶこともでき、それらはＤ−４−（Ｖ−メチル−３′
−オキソ一１′−ブテニノ（へ）アミノ−３−イソキサ
ゾリジノン、Ｄ−４−（１／−メチル−３′−オキソ一
１′ブテニル）アミノ−５−メチル−３−イソキサゾリ
ジノン、Ｄ−４−（Ｖ・２′−ジメチル−３′−オキソ
一Ｖ−ブテニル）アミノ−３−イソキサゾリジノン、Ｄ
−４−（Ｖ・２′−ジメチル−３′−オキソ一１′−ブ
テニル）アミノ−５−メチル−３−イソキサゾリジノン
、Ｄ−４−（１′一エチル一３′ーォキソ一１′−ブテ
ニル）アミノ−５−メチル−３イソキサゾリジノン、Ｄ
−４−（ν一エチル２′−メチル−３′−オキソ一Ｖ−
ブテニル）アミノ３−イソキサゾリジノン、Ｄ−４−（
ν一エチル一２！−メチル−３′−オキソ一１′−ブテ
ニル）アミノ−５−メチル−３−イソキサゾリジノン、
Ｄ４−（１′一エチル一３′−オキソ一１′−ペンテニ
ル）アミノ−３−イソキサゾリジノン、Ｄ−４（ν一エ
チル一３′−オキソ一Ｐ−ペンテニル）アミノ−５−メ
チル−３−イソキサゾリジノン、Ｄ４−（１′一エチル
一２′−メチル−３′−オキソ１′−ペンテニル）アミ
ノ−３−イソキサゾリジノン、Ｄ−４−（１２−エチル
−２′−メチル−３′−オキソ一Ｖ−ペンテニル）アミ
ノ−５−メチル−３イソキサゾリジノン、Ｄ−４−（Ｖ
−エチル−３′−オキソ一Ｖ−ブテニル）アミノ−３−
イソキサゾリジノン等を含み、又アルカリ金属塩好まし
くはナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩好
ましくはカルシウム及びマグネシウム塩、アンモニウム
塩、アミン塩好ましくはトリエチルアミン、ジエチルア
ミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン又は２−アミノ−２−ヒドロキシメ
チル−１・３−プロパンジオール塩等のような薬剤に使
用できる前述化合物の塩、例えばＤ−４−（１′−メチ
ル−３′−オキソ一１′−ブテニル）アミノ−３−イソ
キサゾリジノンのナトリウム塩、Ｄ−４−（Ｖ−メチル
−３′−オキソ一１′−ブテニル）アミノ−３−イソキ
サゾリジノンのカリウム塩、Ｄ−４−（１′メチル−３
′−オキソ一Ｖ−ブテニル）アミノ−３−イソキサゾリ
ジノンのアンモニウム塩、Ｄ−４（Ｖ−メチル−３′−
オキソ一１′−ブテニル）アミノ−３−イソキサゾリジ
ノンのカルシウム塩、Ｄ−４−（Ｖメチル−３′−オキ
ソ一１′−ブテニル）アミノ−５−メチル−３−イソキ
サゾリジノンのナトリウム塩等を含む。

これらのサイクロセリン又はメチルサイクロセリン化合
物のＮ−（１−メチル−３−オキソ一１−プテニル又は
アルキル置換−１−メチル−３−オキソ一１−ブテニル
）誘導体、それらの薬剤に使用できる塩、及びより詳し
くはＤ−４−（ν−メチル−３′−オキソ一Ｖーブテニ
ル）アミノ−３−イソキサゾリジノン及びＤ−４−（１
′・２′−ジメチル−３′−オキソ一Ｖ−ブテニル）ア
ミノ−３−イソキサゾリジノン、及びそれらのナトリウ
ム及びカリウム塩は水溶液中で著しく安定である。経口
投与した場合それらは血液中及び膀胱中でサイクロセリ
ン又はメチルサイクロセリンを放出するのに極めて有効
であり、同時にサイクロセリン又はメチルサイクロセリ
ンの望まない二量化を十分に防ぐ。これらのサイクロセ
リン又はメチルサイクロセリン化合物の新規Ｎ−（１−
メチル−３−オキソ一１−ブテニル又はアルキル置換−
１−メチル３−オキソ一１−ブテニル）誘導体は本発明
に従つて、サイクロセリン又はメチルサイクロセリンを
２・４−ペンタンジオン、３−メチル−２・４ペンタン
ジオン、２・４−ヘキサンジオン、３メチル−２・４−
ヘキサンジオン、３・５−ヘプタンジオン、４−メチル
−３・５−ヘプタンジオン等のような次式を有する２・
４−ペンタンジオン化合物と反応させて調製する：・こ
こでＸ，．Ｙ及びＺは水素又はアルキルである。

サイクロセリン又はメチルサイクロセリンと２・４−ペ
ンタンジオン化合物との反応は普通サイクロセリン化合
物と２・４−ペンタンジオン化合物の混合物を良く接触
させることによつて行う。もし望むならば反応をジエチ
ルエーテルのような２・４−ペンタンジオン化合物と混
ざり合う有機溶媒の存在下で行うことができるが、普通
はサイクロセリン化合物と過剰な２・４−ペンタンジオ
ン化合物の混合物を攪拌することが好ましく、ここで後
者は反応物としてとともに反応溶媒として働く。この反
応条件においてはサイクロセリン化合物は相当するＮ一
置換サイクロセリン化合物の形成とともに徐々に溶液中
に溶けてゆき反応物は反応が進むにつれて反応溶液から
通常析出する。反応は通常十分な無水条件で行うことが
好ましい。もし望むのならば、約０℃から約３５℃の温
度が使用できるが、室温以上の温度では低収量及び望ま
ない副産物が生じ、約０℃の温度では反応時間が増大す
る。従つて反応を大体室温で行うことが好ましく、この
温度では反応は通常約４０〜４８時間で完了する。前述
のＮ一置換サイクロセリン化合物は、通常反応溶液から
析出し、沢過又は遠心分離によつて回収し、ジエチルエ
ーテルのような有機溶媒で洗い、好ましくは室温下真空
乾燥して、上述の次式を有するＮ一置換サイクロセリン
化合物を十分に純粋な形で得る。

ここでＲは水素又はメチルであり、Ｘ．Ｙ及びＺは水素
又はアルキルである。

Ｎ一置換サイクロセリン化合物は通常それをメタノール
又はエタノールのような低級アルカノール中ナトリウム
メトキシド、カリウムメトキシド、アンモニア、又はア
ミン溶液、メタノールのような低級アルカノール中水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウム溶液、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、酸化カルシウム又は酸化マグネシ
ウム水溶液のような適当な塩基と反応させて塩へと変換
する。

反応を水溶液中で行う時はＮ一置換サイクロセリン化合
物のアルカリ又はアルカリ土類金属塩は反応水溶液にエ
タノールのような低級アルカノールを添加することによ
つて簡単に沈澱させることができる。次の例は本発明を
実施する方法を例解したものであるが、これらの例は例
解のために提供したものであり限定のためではないこと
を理解すべきである。

例１ Ｄ−４−アミノ−３−イソキサゾリジノン約３．０７及
び２・４−ペンタンジオン３０ｍ１混合物を乾燥空気中
でほぼ室温下約２日間攪拌する。

Ｄ４−アミノ−３−イソキサゾリジノンは徐々に溶解し
、反応溶液から析出する反応生成物は沢過によつて回収
し、エーテル２０ｄで３回洗滌し、室温下真空乾燥して
Ｄ−４−（１′−メチル−３′一オキソ一Ｖ−ブテニル
）アミノ−３−イソキサゾリジノン約３．５７を得る；
Ｍｐ．ｌ４５℃。分解；〔α〕Ｒ−一１５９；（１％メ
タノール）。Ｄ−４−アミノ−５−メチル−３−イソキ
サゾリジノン約３．０７及び２・４−ペンタンジオン３
０ｍ１混合物を乾燥空気中でほぼ室温下約２日間攪拌す
る。

Ｄ−４−アミノ−５−メチル−３−イソキサゾリジノン
は徐々に溶解し、反応溶液から析出する反応生成物は沢
過によつて回収し、工ーテル２０ｍｊで３回洗滌し、室
温下真空乾燥して、Ｄ−４−（１′−メチル−３′−オ
キソ一ν−ブテニル）アミノ−５−メチル−３−イソキ
サゾリジノン約３．５７を得る。例３ Ｄ−４−アミノ−３−イソキサゾリジノン約２．０ｙ及
び３−メチル−２・４−ペンタンジオン１０ｍ１混合物
を乾燥空気中でほぼ室温下約４２時間攪拌する。

Ｄ−４−アミノ−３−イソキサゾリジノンは徐々に溶解
し、反応溶液から析出する反応生成物は沢過によつて回
収し、エーテル５ｍ１で５回洗滌し、室温下真空乾燥し
て、Ｄ−４−（Ｖ２′−ジメチル−３′−オキソ一１′
−ブテニル）アミノ−３−イソキサゾリジノン約２．０
ｆを得る：Ｍｐ．ｌ２ｌ．５−１２３．５℃ｏ例４ Ｄ−４−アミノ−５−メチル−３−イソキサゾリジノン
約２．０７及び３−メチル−２・４−ペンタンジオン１
０ｍ１混合物を乾燥空気中でほぼ室温下約４２時間攪拌
する。

Ｄ−４−アミノ−５−メチル−３−イソキサゾリジノン
は徐々に溶解し、反応溶液から析出する反応生成物はＰ
過によつて回収し、エーテル５Ｔｎ１で５回洗滌し、室
温下真空乾燥してＤ−４−（１′・２′−ジメチル−３
′−オキソ一１′−ブテニル）アミノ−５−メチル−３
−イソキサゾリジノン約２．０ｙを得る。例５ Ｄ−４−（Ｖ−メチル−３′−オキソ一１′−ブテニル
）アミノ−３−イソキサゾリジノン約０．１４３ｙをメ
タノール０．３ｍ１に溶解し、メタノール中水酸化ナト
リウム０．５モル溶液１．５６ｍＩ３を加えＰＨを約７
，０にする。

メタノールを窒素気流下結晶が形成するまで生じた溶液
から蒸発させ、結晶性スラリーを更に真空中で蒸発乾固
して残留物約０．１６Ｖを得る。この残留物０．１５２
７をアセトン２．５ｍＩ！，で洗い、メタノール０．５
５ｍ１に溶解する。溶液を沢過し沢液をメタノール０．
４５ｄで希釈する。生じた溶液にエーテル４ｍ１を加え
、生じた結晶性沈澱を沢過によつて回収し、エーテルで
洗滌し、乾燥してＤ−４−（Ｖ−メチル−３′−オキソ
Ｖ−ブテニル）アミノ−３−イソキサゾリジノンのナト
リウム塩半水物約０．１３ｆ７を得る：Ｍｐ．ｌ８６−
１８８℃。例６ 酸化カルシウム約３．０ｙを水約４０ｍ１に加えスラリ
ー状にし、これを０．５℃に冷却する。

Ｄ−４（１′−メチル−３′−オキソ一１′−ブテニル
）アミノ−３−イソキサゾリジノン約５７を冷却スラリ
ーに加え、混合物を撹拌しながら室温まで加熱し、その
温度で約５分間攪拌する。混合物をｆ過し、不溶物を水
１０ｍ１で洗う。合わせた溶液及び洗滌液（ＰＨ約１１
．０−１１．５）に最終ＰＨが約９．５になるのに十分
なＤ−４−（１′−メチル−３′ーオキソ一１′−ブテ
ニル）アミノ−３−イソキサゾリジノンを加える。生じ
た溶液に活性炭（０．５ｙ）を加え、混合物を約１５分
撹拌し沢過する。沢液を６倍量のエタノールで希釈し生
じた結晶性沈澱を沢過によつて回収し、イソプロパノー
ルで洗い、真空乾燥して十分に純粋な形でＤ−４一（１
′−メチル−３′−オキソ一Ｖ−ブテニル）アミノ−３
−イソキサゾリジノンのカルシウム塩を得る。例７ 本発明のＮ一置換サイクロセリンとサイクロセリンにつ
いて熱及び水分に耐する安定性の試験を行なつた。

粒径が分解の速さに影響するように見えたが、Ｎ一置換
サイクロセリンの方が常に安定していた。結果を表１に
示す。表中、Ａはサイクロセリンを、ＢはＮ−置換サイ
クロセリンを示す。次にサイクロセリン並びに熱及び水
分に安定なその誘導体について抗菌活性並びに二十日ネ
ズミ中の傾向について試験した。抗菌活性 ６．０ｍ７！Ｌ直径の円形紙を２００１１７の試験薬で
含浸し、２１Ｌｍ深さの栄養カンテン板上に置き、２種
類のバクテリア種、エスケリシア コリ一（Ｅｓｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａｃＯｌｉ）黒２０１７及びスタフイロコツ
カス オーレウス（ＳｔａｐｈｙｌＯｃｃｕｓａｕｒｅ
ｕｓ）屋２９４９を夫々１０４ｃｆｕ／Ｃｄ種付けし、
３７℃で一晩熱成後、抑制域を測定した。

結果を下記表に示す。二十日ネズミ中の傾向 尿中の回収研究を５匹の雌の体重１９−２１ｆ７、ＣＤ
，種アルビノー[ワ\日ネズミのグループで行なつた。

試験化合物を経口的に体重キログラム当ノリサイクロセ
リン２５ワとなるように換算した投薬量で、水溶液の形
で与えた。

尿の試料を冷えた容器に８時間かかつて回収した。尿を
、生物分析を用いるフリーのサイクロセリン量と、化学
分析を用いる合計のサイクロセリン量の両方について分
析した。

化学分析では評価する化合物を用い標準応答曲線を求め
た。

生物分析はオツクスフオードーペニシリン分析カップ中
でサンプルを試験用種としてのスタフイロコツカス オ
ーレウス黒２９４９を含んだ栄養カンテン板に添加する
ことにより行なつた。正常の二十日ネズミの尿中で作ら
れるサイクロセリンの標準容液は、区域の直径と、試料
中の抗生物質量との関係の評価に用いた。結果を下記表
に示す。上記の表の第２段に記載した本発明の化合物は
、置換されていないサイクロセリンに比較して優れた耐
水性を有しながら、優れた抗菌性、尿中の回収量がある
ことが明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式のサイクロセリン化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲは水素又はメチル）を、次式の２・４−ペン
   タンジオン又はそれらのアルキル誘導体▲数式、化学式
   、表等があります▼（ここでＸ、Ｙ及びＺは水素又はア
   ルキル）と反応させ、必要に応じ、更に薬剤として使用
   できる無毒性塩に変えることを特徴とする次式のＮ−置
   換サイクロセリン化合物▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （ここでＲ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記の通りである）又はそ
   の無毒性塩の製造法。