KR960006393B1 - 리파마이신 유도체 염 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

리파마이신 유도체 염

본 발명은 다음 식(1)의 리파마이신(rifamycin) 유도체 염, 이의 제조방법 및 이의 치료적 용도에 관한다.

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식중, B는 약리학적으로 허용가능한 비독성 무기 염기 또는 유기 염기임.

리파마이신이 항생제의 중요한 부류이며 특히 리팜피신(rifampicin)은 경우 투여후의 이의 강력한 항균활성뿐 아니라 높은 생체내 유효성 때문에 미코박테리아(결핵균 같은)로 인한 감염에 있어 선택되는 약제임이 공지되어 있다.

우리의 이탈리아 공화국 특허 출원 제20278/83호 및 미합중국 제4,562,203호와 같은 기타 특허에 특히3-[(1-디에틸아미노 에틸리덴)아지노메틸]리파마이신 SV에 상응하고 더 정확하게는 B가 수소인 상기 식(I)을 갖는 신규의 리파마이신 유도체가 기재되어 있으며 청구되었다.

이 유도체는 평균적으로 리팜피신 자체만큼의 활성을 보이거나 그 이상의 활성을 보이면서 다수의 미코박톄리아 군체뿐 아니라 기타 그람-양성 및 부분적으로 그람-음성 박테리아에 대하여 강한 활성을 지닌다.

약물역학적으로 말하자면, 다수의 동물종에 대하여 혈액반감기가 명백하게 더 길어지기 때문에 B가 H인식(I)의 화합물이 리팜피신에 대하여 현저한 이점을 나타내며, 이로써 순환 지속성이 더 길어지므로 더 큰 생체내 효과는 더 커진다.

평가에 있어서 두번째 변수, 즉 경구 투여후 최대 혈액 농도는 평균적으로 리팜피신과 유사하게 나타났으며 이는 여러 테스트한 동물종에서 유사한 생체내 유효성을 입증한다.

경구 투여된, B가 식(I) 화합물의 생체내 유효성은 B가 약리학적으로 허용가능한 비독성 무기 염기 또는 유기 염기인 식(I) 화합물을 얻기 위하여 이를 먼저 염화(salification)시킴으로써 급격하게 증진될 수 있음을 알았다.

본 발명의 목적인 이들 염은 지금까지의 임상 문헌에 공지되지 않은 신규의 화합물이다.

바람직한 염화 생성물은 나트륨 염과 같은 알카리 금속 염기, 또는 라이신염과 같은 아미노산으로 또는 심지어 트레이틸아민과 같은 단순한 유기 아민과 염화하여 얻어지는 것들이다.

모든 이들 염화 방법은 실질적으로 수불용성의 산 형태의 생성물(따라서 위장을 쉽게 통과하게 되며, 최소한 일부분이 변하지 않아서 제한적으로 흡수되는)을 고도의 수용성 염으로 전환시키는데 적당하다는 것이 입증되었는데, 이로써 상기 생성물의 생체내 유효성을 개선시키는 필수조건이 되게된다. 일반적으로 경구투여후 흡수도를 확실히 높이는 데에는 가용성 자체로는 충분하지 않음에도 불구하고 위산이 염 자체를 분해하여 산을 불용성 결정 물질로 재침전시킬 수 있기 때문에 염류 물질의 상기와 같은 가용 특성이 필수적임을 또한 참작해야 할 것이다. 따라서 이들 염의 개선된 생체내 유효성에 대하여는, 상기의 경우에 상기 산 물질이 비결정의 미분된 물질로서 위장에서 침전되고 계속 이어지는 염기성의 장내에서 더 가용적이거나 또는 더 쉽게 용해되는 형태라는 점으로 더 면밀하게 설명될 수 있다.

상기 염의 생체내 유효성을 고도로 개선시키는 가장 내부의 물리화학적 및 생화학적 메카니즘에 상관없이, 여러 동물종 및 마지막으로는 사람(표 1 참조)에 대하여 다수의 실험을 실행하였더니 항상 염 형태의 리파마이신 유도체가 동일 투여량의 산 형태 생성물보다 훨씬 더 높은 혈액 수준을 제공할 수 있음을 알 수 있었다.

[표 1]

이전에는 염화되지 않기 때문에 불용성 생성물이 되므로 불가능했으나, 식(Ⅰ)의 리파마이신 유도체의 신규의 수용성 염을 사용하면 주사가능한 조성물로 제제화할 수 있음을 지적할 필요는 없다 하겠다.

식(I)의 염은 물에서 또는 에탄올과 같은 유기 용매의 존재하에 거의 동몰량의 산 형태 화합물[식(I),B=H] 및 적당한 염기를 직접 반응시킴으로써 쉽게 제조된다

임의로, 제조는 리파마이신 유도체의 공지된 환원력에 의한 리파마이신 유도체의 퀴논 형태로의 전환 가능성을 없애기 위하여 소량의 아스코르빈산 또는 이의 염 존재하에서 실행한다. 그다음, 수성 매질내에서 제조할 경우 얻어진 용액을 증발건조시키거나 또는 동결건조시킴으로써 또는 심지어 기타 적당한 유기용매로 용액으로부터 침전시킴으로써 목적하는 염을 쉽게 분리시킨다.

필요하다면, 분리시킨 생성물은 결정화 또는 기타 통상적인 방법으로 더 정제시킬 수 있다.

본 발명을 더 상세히 설명하기 위하여 몇몇 제조 실시예를 기술하였으나 이에 한정되는 것은 아니다

(실시예 1)

5.0g의 3-[(1-디에틸아미노에틸리덴)아지노메틸] 리파마이신 SV[식(I), B=H]를 20ml의 에탄올에 현탁시킨 다음, 산화 생성물(퀴논 형태의 리파마이신)이 소량 생성되는 것을 막기 위해서 1m1의 물에 용해된 60mg의 아스코르빈산 나트륨을 가하였다. 이렇게 얻어진 현탁액에 동몰량의 소듐 메톡사이드 323mg을 교반하면서 가하였더니 당해 나트륨염으로 전환되면서 유리산이 즉시 용해되었다.

소량의 용해되지 않는 물질(본질적으로 아스토르빈산 나트륨인)을 여과시켜 제거하고 용액을 진공하에 저온에서 증발건조시켜 실질적으로 순수한 형태의 3-[(1-디에틸아미노에틸리덴) 아지노메틸]리파마이신 SV의 나트륨 염[식(I), B=Na]의 결정질 잔류물을 거의 정량적인 수율로 얻었다. 원한다면, 생성물을 이소프로판올(50ml)로부터 90% 초과의 결정화 수율로 결정화시켜 더 정제시킬 수 있다.

화합물은 붉은 오렌지색 결정질의 고체이고 물에는 고도로 용해되며 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름에 용해되고 이소프로판올에는 거의 불용성이며 에틸 에테르 및 페트롤륨 에테르에 대하여는 불용성이다. 가열시킴으로써 더 높은 온도에서조차 용융되지 않고 약 210℃에서 탄화되었고 분광 광도계 분석(pH 6의 인산염 완충액내에서 0.02mg/ml까지 희석시킨 0.1%의 메탄올 용액) 결과 흡수 피크는 231, 261,338, 및 485nm였다.

분석: C₄₄H₅₉N₄O₁₂Na(분자량 8589.95)

C,H,N에 대한 실험 오차(<0 5%)

Na(0.2N에 HCl로 적정)=99.6%

(실시예 2)

5.0g의 3-[(1-디에틸아미노에틸리덴)아지노메틸] 리파마이신 SV [식(I),B=H]를 100m1의 물에 현탁시킨 다음(현탁액 pH=5.2), 교반 및 5-10℃까지 냉각시키면서 약 3시간에 걸쳐 1N의 수산화나트륨 5.97ml을 조심스럽게 적가하여 반응시켰다. 생성물이 서서히 용해되면 여과시켜 최조 용액(pH=9.9)을 정제하고 동결건조시켜 증발시킴으로써 실시예 1의 방법으로 얻은 생성물과 유사한 비결정의 붉은 오렌지색 분말로서 비슷한 양의 수율로 목적하는 나트륨염(I,B=H)을 얻었다.

(실시예 3)

10g의 3-[(1-디에틸아미노에틸리덴) 아지노메틸] 리파마이신 SV[식(I),B=H]를 10ml의 물에 현탁시킨 다음 동몰량의 D,L-라이신(즉 이의 50%의 수성용액 0.32ml)을 가하였다. 완전히 용해된 후에 용액을 여과시켜 정제시키고 저온 및 감압에서 증발건조시켰다. 이로써 목적하는 라이신 염(I,B=D,L-라이신·H)을 거의 비슷한 양의 수율로 붉은색 결정질 고체로서 얻었다.

원한다면, 생성물은 적당한 이소프로판올/이소프로필에테르 혼합물로부터 계속 정제시킬 수 있다.

분석: C₅₀H₇₄N₆O₁₄Na(분자량983.17)

C,H,N에 대한 실험 오차(<0.5%)

염기 분석=99.4%

Claims (3)

1. 아스코르빈산 또는 이의 염 존재하에 수성 또는 유기용매내에서 3-[(1-디에틸아미노에틸리덴)아지노메틸] 리파마이신 SV를 동몰량의 적당한 무기염기 또는 유기염기와 반응시키는 단계, 및 이렇게 얻은 염을 증발건조시키거나 또는 침전제로 분리시키는 단계로 구성되는, 하기식의 화합물 제조방법.

   

   [식중, B는 약리학적으로 허용가능한 비독성 무기염기 또는 유기염기임 ]
2. 제1항에 있어서, 무기염기가 수산화나트륨 또는 소듐 메톡사이드인 방법.
3. 제1항에 있어서, 유기염기가 라이신인 방법.