JPH0633310B2 - １１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ又はそのｎ−メチル誘導体の金属錯塩及びそれらの製造法 - Google Patents

１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ又はそのｎ−メチル誘導体の金属錯塩及びそれらの製造法

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JPH0633310B2 JP62226756A JP22675687A JPH0633310B2 JP H0633310 B2 JPH0633310 B2 JP H0633310B2 JP 62226756 A JP62226756 A JP 62226756A JP 22675687 A JP22675687 A JP 22675687A JP H0633310 B2 JPH0633310 B2 JP H0633310B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は半合成15員環マクロライド抗生物質である11-
アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエリスロマイシンＡ又は
そのN-メチル誘導体、すなわちN-メチル-11-アザ-10-デ
オキソ-10-ジヒドロエリスロマイシンＡと二価金属との
新規な生物学的に活性な化合物、それらの製造法及び医
薬品の製造における該化合物の使用に関するものであ
る。
従来の技術及び問題点 エリスロマイシンＡのC-9ケト基の化学的転換によって
アグリコン環中に窒素原子をもつ15員環マクロライド
類、すなわち11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエリス
ロマイシンＡ（米国特許第4,328,334号明細書）及びN-
メチル-11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエリスロマイ
シンＡ（ベルギー特許第892,357号及び英国特許第2,09
4,293号明細書）が合成されており、これらはグラム陽
性及びグラム陰性微生物の処置に有効な抗菌剤であり、
予備的な生体内試験において価値ある抗菌活性を示した
ことが報告されている。
一方、医薬、特に抗生物質における金属の存在及び金属
錯塩の形成がこれら物質の安定性、分配度、生物学的転
換、排除及びその他の特性に実質的な影響を与え得るで
あろうことも知られている。
文献（J.Pharm.Pharmac.,18,729(1966)参照）によれ
ば、エリスロマイシンＡは理論的にはCo+2と弱い錯塩を
形成し得るが、Cu+2、Ca+2、Mg+2、Ni+2及びZn+2イオン
とはいかなる錯塩も形成しない。
本発明者自身が行なった従来技術の調査によれば、N-メ
チル-11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエリスロマイシ
ンＡ及び11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエリスロマ
イシンＡの金属錯塩は文献未収載である。
今般、本発明者は式： （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わす）で表わさ
れるN-メチル-11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエリス
ロマイシンＡ（Ｒ＝CH3の場合、以下式Ｉａとする）及
び11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエリスロマイシン
Ａ（Ｒ＝Ｈの場合、以下式Ｉｂとする）とCu+2、Zn+2、
Co+2、Ni+2及びCa+2からなる群から選んだ二価金属との
２：１比の新規、有用な錯塩を簡単な方法でかつ高収率
で取得し得ることを見出した。
問題点を解決するための手段、作用及び効果 したがって、本発明の一目的は前記式Ｉａ及びＩｂで表
わされるN-メチル-11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエ
リスロマイシンＡ及び11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒド
ロエリスロマイシンＡとCu+2、Zn+2、Co+2、Ni+2及びCa
+2からなる群から選んだ二価金属との新規な２：１比の
錯塩を提供するにある。かかる錯塩は優れた薬理活性、
特に優れた抗生物質活性を示すものである。
本発明の別の目的は前記本発明に従う新規金属錯塩の製
造法を提供するにある。本発明に従えば、かかる金属錯
塩は式ＩａのN-メチル-11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒド
ロエリスロマイシンＡ又は式Ｉｂの11-アザ-10-デオキ
ソ-10-ジヒドロエリスロマイシンＡ又はそれらの塩とCu
+2、Zn+2、Co+2、Ni+2及びCa+2からなる群から選んだ二
価金属の塩とを２：１のモル比で、周囲温度において反
応させることによって製造される。
化合物Ｉａ又はＩｂをそれらの塩の形で使用して反応を
行なう場合には、該化合物Ｉａ又はＩｂをまず適当な酸
によってそれらの水溶性塩、たとえば塩酸塩に転化し、
その上で反応を水溶液中で該二価金属の塩を用いて達成
せしめる。この反応溶液のpHは濃アルカリ溶液を添加す
ることによって８〜11に調整し（pHスタツト、すなわち
pH自動調節装置によりそして生成物を濾過により単離す
る（方法Ａ）。
反応剤Ｉａ及びＩｂを遊離塩基の形で使用する場合に
は、金属塩との反応はアルコール−水混合物中で、pH値
をアルカリ濃溶液によって調整しかつアルコールを減圧
下で蒸発させながら行なわれる。生成物は濾過によって
単離する（方法Ｂ）。
本発明の化合物の抗生物質としての活性はつぎの実施例
から立証されるごとくサルシナ ルテア(Sarcina lute
a)ATCC 9341を供試微生物として評価した。本発明に従
う新規錯塩は強力な抗生物質活性を示した。したがっ
て、本発明のさらに別の目的はN-メチル-11-アザ-10-デ
オキソ-10-ジヒドロエリスロマイシンＡ又は11-アザ-10
-デオキソ-10-ジヒドロエリスロマイシンＡの新規金属
錯塩を有効量で含有してなる医薬組成物、人間及び動物
の病気の感染の処置方法及び式Ｉａ又はＩｂの化合物の
金属錯塩を含有してなる医薬の製造方法を提供するにあ
る。
実施例 以下に本発明を実施例によって説明するが、これらは何
等本発明を限定するものではない。
実施例１（方法Ａ） 容量100ｍのビーカーにN-メチル-11-アザ-10-デオキ
ソ-10-ジヒドロエリスロマイシンＡ0.749gを装入しそし
て攪拌下にかつ1N塩酸を添加した水50ｍ中に溶解した
（0.02M溶液）（pHは約６）。ついでCuCl2×2H2O 0.086
gを添加し（Cu+2に関して0.01M溶液）、そして、0.1N水
酸化ナトリウムを段階的に添加しつつ攪拌をpH値が8.5
に達するまで続けた。ついで反応混合物を一定のpH値で
（pHスタツトを使用）２時間攪拌し、その後に紫色沈殿
を吸引濾過し、水10ｍで３回洗滌しそして乾燥した。
生成物の収量は0.64gであった（収率81.8%）。
Cu分析：（ポーラログラフ法、0.1N塩酸、 Ｅ１／２＝-0.25V；SCE−飽和カロメル電極） 計算値：4.07% 実測値：4.1% 抗菌活性：834単位／mg サルシナ ルテア ATCC 9341 実施例２（方法Ｂ） 60w/w%メタノール中のN-メチル-11-アザ-10-デオキソ-1
0-ジヒドロエリスロマイシンＡ 0.02M溶液50ｍ中にC
uCl2×2H2O 0.086g（Cu+2に関して0.01M溶液）を溶解し
た。pH値を0.1N水酸化ナトリウムで8.5に調整した後、
反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。ついで反応混
合物を減圧下でその容量を約半量まで蒸発させ、紫色の
沈殿を吸引濾過し、水10ｍで３回洗滌し、乾燥して生
成物0.62gを得た（収率79.3%）。
生成物の分析値は実施例１の場合と同等であった。
実施例３ CuCl2の代りにZnCl2 0.068gを添加しかつpH値を8.6に調
整、保持したことを除いて実施例１に述べた方法を反復
実施した。白色生成物0.61g（収率77.9%）を得た。
Zn分析：（原子吸光分光分析法） 計算値：4.18% 実測値：4.5% 抗菌活性：852単位／mg サルシナ ルテア ATCC 9341 実施例４ CuCl2の代りにCoCl2×6H2O 0.118gを添加しかつpH値を
8.6に調整、保持したことを除いて実施例１に述べた方
法を反復実施した。薄緑色生成物0.63g（収率80.7%）を
得た。
Co分析：（ポーラログラフ法、0.1N塩酸(HCl)−0.1N塩
化カリウム(KCl)(1：25)、 Ｅ１／２＝-1.60V；SCE) 計算値：3.79% 実測値：4.1% 抗菌活性：849単位／mg サルシナ ルテア ATCC 9341 実施例５ CuCl2の代りにNiCl2×6H2O 0.119gを添加しかつpH値を
8.6に調整、保持したことを除いて実施例１に述べた方
法を反復実施した。薄緑色生成物0.62g（収率79.6%）を
得た。
Ni分析：（ポーラログラフ法、0.1N HCl-0.1N KCL(1：2
5)、Ｅ１／２＝-1.55V；SCE) 計算値：3.77% 実測値：4.3% 抗菌活性：852単位／mg サルシナ ルテア ATCC 9341 実施例６ CuCl2の代りにCaCl2×2H2O 0.074gを添加しかつpH値を
8.6に調整、保持した以外は実施例１に述べた方法を反
復実施した。白色生成物0.60g（収率77.9%）を得た。
Ca分析：（原子吸光分光分析法） 計算値：2.60% 実測値：3.3% 抗菌活性：856単位／mg サルシナ ルテア ATCC 9341 実施例７ N-メチル-11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエリスロマ
イシンＡの代りに11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエ
リスロマイシンＡ 0.735gを装入しかつpH値を9.0に調
整、保持した以外は実施例１に述べた方法を反復実施し
た。紫色生成物0.62g（収率80.8%）を単離した。
Cu分析：（ポーラログラフ法：0.1N HCl） 計算値：4.14% 実測値：4.4% 抗菌活性：495単位／mg サルシナ ルテア ATCC 9341 実施例８ N-メチル-11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエリスロマ
イシンＡの代りに11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエ
リスロマイシンＡ 0.735gを装入しかつCuCl2の代りにZ
nCl2 0.068gを使用し、さらにpH値を10.0に調整して３
時間保持したことを除いては実施例２に述べた方法を反
復実施した。白色生成物0.53g（収率69.0%）を単離し
た。
Zn分析：（原子吸光分光分析法） 計算値：4.10% 実測値：4.6% 抗菌活性：530単位／mg セラシア ルテア ATCC 9341 実施例９ N-メチル-11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエリスロマ
イシンＡの代りに11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエ
リスロマイシンＡ 0.735gを装入しかつpH値を10.0に調
整、保持した以外は実施例４に述べた方法を反復実施し
た。薄緑色生成物0.54g（収率70.6%）を得た。
Co分析：（ポーラログラフ法：0.1N HCl-0.1N KCl） 計算値：3.72% 実測値：4.1% 抗菌活性：435単位／mg サルシナ ルテア ATCC 9341 実施例10 CoCl2の代りにNiCl2×6H2O 0.118gを装入した以外は実
施例９に述べた方法を反復実施した。薄緑色生成物0.56
g（収率73.2%）を単離した。
Ni分析：（ポーラログラフ法：0.1N HCl-0.1N KCl） 計算値：3.70% 実測値：4.1% 抗菌活性：500単位／mg サルシナ ルテア ATCC 9341 実施例11 CoCl2の代りにCaCl2×2H2O 0.074gを添加した以外は実
施例９に述べた方法を反復実施した。白色生成物0.52g
（収率68.9%）を単離した。
Ca分析：（原子吸光分光分析） 計算値：2.55% 実測値：3.0% 抗菌活性：517単位／mg サルシナ ルテア ATCC 9341
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スロボダン・デイオキック ユーゴスラビア社会主義連邦共和国. 41000・ザグレブ．パントベック．59 (56)参考文献 特開 昭59−31794（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わす）で表わさ
    れる11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエリスロマイシ
    ンＡ又はN-メチル-11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエ
    リスロマイシンＡとCu+2、Zn+2、Co+2、Ni+2及びCa+2か
    らなる群から選んだ二価金属との２：１比の錯塩。
  2. 【請求項２】(A)後記式(I)の化合物の水溶性塩とCu+2、
    Zn+2、Co+2、Ni+2及びCa+2からなる群から選んだ二価金
    属の塩とを２：１のモル比で、水溶液中、周囲温度にお
    いて、８〜11に調整されたpH条件下で反応させるか；又
    は (B)後記式(I)の化合物とCu+2、Zn+2、Co+2、Ni+2及びCa
    +2からなる群から選んだ二価金属の塩とを２：１のモル
    比で、アルコール−水性溶液中、周囲温度において、８
    〜11に調整された反応条件下で反応させる； ことを特徴とする式： （式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わす）で表わさ
    れる11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエリスロマイシ
    ンＡ又はN-メチル-11-アザ-10-デオキソ-10-ジヒドロエ
    リスロマイシンＡとCu+2、Zn+2、Co+2、Ni+2及びCa+2か
    らなる群から選んだ二価金属との２：１比の錯塩の製造
    法。
  3. 【請求項３】式(I)の化合物の水溶性塩が塩酸塩である
    特許請求の範囲第２項記載の製造法。
  4. 【請求項４】二価金属の塩が塩化物である特許請求の範
    囲第２項又は第３項記載の製造法。
JP62226756A 1986-09-12 1987-09-11 １１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ又はそのｎ−メチル誘導体の金属錯塩及びそれらの製造法 Expired - Lifetime JPH0633310B2 (ja)

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