CN1019977C - N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素a和11-氮杂-10脱氧-10-二氢红霉素a的金属的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由半合成15节大环内酯抗菌素N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A和11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A与二价金属Cu+2，Zn+2，Co+2、Ni+2和Ca+2形成的新的生物活性2∶1-络合物的制备方法。本发明的络合反应由上述金属的盐类在一种醇-水溶液中，pH值为8-11和室温条件下，或由N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A和11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A的水溶性盐类出发在水溶液中，并通过最终过滤分离出产物来进行。
Description
本发明涉及一种带有两价金属的半合成15节大环内酯抗菌素N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A和11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A的新的生物活性化合物的制备方法。
通过红霉素A的C-9-酮基化学转化得到在糖苷配基环上有一个氮原子的15节大环内酯，尤其是11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A（US-PS4328334）和N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A（BE-PS892357及GB-PS2094293），后者是一种对格兰氏阳性和格兰氏阴性微生物起作用的有效抗菌剂，它在预试体内试验中具有显著的活性（EP-A-0101186）。
已知金属的存在或金属络合物的形成会影响药物尤其是抗菌素的稳定性、分布、生物转化、消除及其它的性能。据文献（J.Pharm.Pharmac.18期，1966年，729页）介绍，从理论上讲，红霉素A可能与Co+2生成一种弱络合物，但不与Cu+2、Ca+2、Mg+2、Ni+2和Zn+2离子生成络合物。
在已知和检索过的已有技术中，至今没有文献描述过N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A和11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A的金属络合物。
按照本发明现已发现，按下述方法可以简单的方式和高的产率制备具有二价金属（Cu+2、Zn+2、Co+2、Ni+2、Ca+2）的上述大环内酯抗菌素的2∶1-络合物。
本发明的方法在于，使式Ⅰa的N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红毒素A或式Ⅰb的11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A或其盐类与二价金属盐（Cu+2、Zn+2、Co+2、Ni+2、Ca+2）在室温下以2∶1的摩尔比进行反应。
Ⅰa R＝CH
Ⅰb R＝H
如从式Ⅰa和Ⅰb的盐类化合物出发，则先用合适的酸使式Ⅰa或Ⅰb的游离碱转化成其水溶性盐，例如氯化氢，再向水溶液中加入金属盐并用苛性碱溶液（pH-稳定）将pH值调到8～11使之反应，过滤分离出产品（方法A）。
如加入游离碱形式的式Ⅰa或Ⅰb的反应物，则反应在一种醇-水溶液中进行，通过加入金属盐，用苛性碱溶液调整pH值至8～11，在减压下蒸发出醇并过滤得到产品（方法B）。
抗菌活性由试验生物体黄体八叠球菌属ATCC9341确定。
用下属实施例进一步详述本发明的方法。
实施例1（方法A）
在一个100ml的烧杯中称出0.749gN-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A，加入50ml含1当量（mol/l）HCl的水（0.02mol/l
的溶液），搅拌使其溶解（pH值约为6）。然后加入0.086gCuCl2×2H2O（0.01mol/l的溶液，以Cu+2为基准），边搅拌边分批用0.1当量浓度（mol/l）的NaOH将pH值调整到8.5。在保持pH值恒定的条件下（pH-稳定）搅拌该反应混合物2小时，吸滤出紫色沉淀物，每次用水10ml洗涤三次并干燥，即得到0.64g产物（81.8%）。
Cu分析：（极谱法，0.1当量（mol/l）HCl，E1/2＝-0.25V，据SCE/饱和甘汞电极1）
计算值：4.07%
测定值：4.1%
活性：834E/mg黄体八叠球菌属ATCC9341。
实施例2（方法B）
使0.086gCuCl2×2H2O（0.01克分子浓度的溶液，以Cu+2为基准）溶解于50ml由N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A和60%的甲醇配制的0.02克分子浓度的溶液中，用0.1当量浓度（mol/l）的NaOH将pH值调到8.5后在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩至约原体积的一半，吸滤出紫色沉淀物，用每次10ml水洗涤三次，干燥得到0.62g产物（79.3%）。
产物的分析与实施例1一致。
实施例3
方法如实施例1所述，唯一区别是用0.068gZnCl2代替CuCl2和将保持pH值为8.6，得到0.61g白色产物（77.9%）。
Zn分析：（原子吸收分光光度法）
计算值：4.18%
测定值：4.5%
活性：852E/mg黄体八叠球菌属ATCC9341。
实施例4
方法如实施例1所述，唯一区别是用CoCl2×6H2O代替CuCl2和保持pH值为8.6。获得0.63g浅绿色产物（80.7%）。
Co分析：（极谱法，0.1当量浓度（mol/l）的HCl-0.1当量浓度（mol/l）的KCl（1∶25），E1/2＝-1.60V（据SCE）
计算值：3.79%
测定值：4.1%
活性：849E/mg黄体八叠球菌属ATCC9341。
实施例5
方法如实施例1所述，唯一区别是0.119gNiCl2×6H2O代替CuCl2和保持pH值为8.6。得到0.62g（79.6%）浅绿色产物。
Ni分析：（极谱法，0.1当量浓度（mol/l）HCl
（-0.1当量浓度（mol/l）KCl（1∶25），
E1/2＝1.55V，据SCE（饱和甘汞电极）
计算值：3.77%
测定值：4.3%
活性：852E/mg黄体入叠球菌属ATCC9341。
实施例6
方法如实施例1所述，唯一区别是用0.074gCaCl2×2H2O代替CaCl2和保持pH值为8.6。得到0.60g（77.9%）白色产物。
Ca分析：（原子吸收分光光度法）
计算值：2.60%
测定值：3.3%
活性：856E/mg黄体入叠球菌属ATCC9341。
实施例7
方法如实施例1，区别是用0.735g11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A代表N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A和保持pH值为9.0。分离得到0.62g紫色产物（80.8%）。
Cu分析：（极谱法，0.1当量浓度（mol/l）HCl）
计算值：4.14%
测定值：4.4%
活性：495E/mg黄体八叠球菌属ATCC9341。
实施例8
方法如实施例2所述，区别是用0.735g11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A代表N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A，用0.068gZnCl2代替CuCl2，并在3小时期间保持pH值为10。分离得出0.53g（69.0%）白色产物。
Zn分析：（原子吸收分光光度法）
计算值：4.10%
测定值：4.6%
活性：530E/mg黄体八叠球菌属ATCC9341。
实施例9
方法如实施例4所述，区别是用0.735g11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A代表N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A和保持pH值为10。分离得到0.54g（70.6%）浅绿色产物。
Co分析：（极谱法，0.1当量浓度（mol/l）HCl-0.1
当量浓度（mol/l）KCl）
计算值：3.72%
测定值：4.1%
活性：435E/mg黄体八叠球菌属ATCC9341。
实施例10
方法如实施例9所述，唯一区别是用0.118gNiCl2×6H2O代替CoCl2。分离得到0.56g（73.2%）浅绿色产物。
Ni分析：（极谱法，0.1当量浓度（mol/l）HCl
-0.1当量浓度（mol/l）KCl）
计算值：3.70%
测定值：4.1%
活性：500E/mg黄体八叠球菌属ATCC9341。
实施例11
方法如实施例9所述，唯一区别是用0.074gCaCl2×2H2O代替CoCl2。分离得到0.52g（68.9%）白色产物。
Ca分析：（原子吸收分光光度法）
计算值：2.55%
测定值：3.0%
活性：517E/mg黄体八叠球菌属ATCC9341。
实施例11
方法如实施例9所述，唯一区别是用0.074gCaCl2×2H2O代替CoCl2。分离得到0.52g（68.9%）白色产物。
Ca分析：（原子吸收分光光度法）
计算值：2.55%
测定值：3.0%
活性：517E/mg黄体八叠球菌属ATCC9341。
Claims (1)
- 由式Ⅰa的N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A或式Ⅰb的11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A与二价金属Cu+2、Zn+2、Co+2、Ni+2和Ca+2以2∶1的比率制备金属络合物的方法，
本发明的特征在于，使式Ⅰa或Ⅰb的化合物以水溶解性盐的形式与上述二价金属以2∶1的摩尔比在水溶液、室温和保持pH值为8-11的条件下反应，并过滤分离出产物，或者使式Ⅰa或Ⅰb的化合物与上述二价金属盐以2∶1的摩尔比在醇-水溶液、室温和用苛性溶液保持pH值为8～11的条件下反应，减压蒸发出醇并过滤分离出产物。
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