CS265247B2 - Process for preparing metal complexes of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a or 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromicine a - Google Patents
Process for preparing metal complexes of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a or 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromicine a Download PDFInfo
- Publication number
- CS265247B2 CS265247B2 CS876619A CS661987A CS265247B2 CS 265247 B2 CS265247 B2 CS 265247B2 CS 876619 A CS876619 A CS 876619A CS 661987 A CS661987 A CS 661987A CS 265247 B2 CS265247 B2 CS 265247B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- deoxo
- aza
- dihydroerythromycin
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových, biologicky 'aktivních sloučenin polosyntetických 15 členných makrolidových antibiotik N-methyl-1l-aza~10-deoxo-10-dihydroerythromycinu A a 1l-aza-10-deoxo-IG-dihydroerythromycinU A s dvojmocnými kovy.
Chemickou reakcí C-9 ketoskupiny er/thromycinu A se ?.ískají ISčlenné makrolidy, které obsahují v aglykonovém kruhu atom dusíku, jmenovitě 11-aza-lQ-deoxo-lO-dihydroerythromycin A (US patent 4 328 334) a N-methyl-1l-aza-10-deoxo-1O-dihydroerythromycin A (BE patent 892 357 , popř. GB patent 2 094 293), přičemž poslední z uvedených je účinný antibakteriální prostředek působící na gram-pozitivní a gram-negativní mikroorganismy, který vykazuje v předběžných pokusech in vivo význačnou aktivitu (EP-A-0 0 101 186).
Je známo, že přítomnost kovů, například vznik komplexů kovů, ovlivňuje stabilitu, dělení, biotransformaci, eliminaci a jiné vlastnosti léčiv. Podle literatury (J. Pharm. Pharmac. 18 (1966) 729) vytváří erythromycin A teoreticky slabý komplex s Co2*, avšak ne• 2+ 2+ 2+ 2+ 24tvoří komplex s ionty Cu , Ca , Mg , Ni a Zn .
Ve známém a studovaném stavu techniky nebyly zjištěny zmínky o komplexech N-methyl-11-aza-10-deoxo-lO-dihydroerythrómycinu A a 1l-aza-10-deoxo-1O-dihydroerythromycinu A s kovy.
Nyní bylo nalezeno, že se následujícím způsobem jednoduše a ve vysokém výtěžku může vyrobit komplex 2:1 výše uvedených makrolidových antibiotik s dvojmocnými kovy (Cu2*y Zn2* Co2>, Ni2*
Ca2+).
Způsob podle vynálezu spočívá v reakci N-methyl-1 J.-aza-10~deoxo-10-dihydroerythromycinu A vzorce Ia nebo 1l-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycinu A vzorce Ib
Ia R - CHj
Ib R = H
24* 21 24· 24- 24· nebo jejich solí se solemi dvojmocných kovů (Cu , Zn , Co , Ni , Ca ) v molárním poměru 2:1 při teplotě místnosti.
Jestliže se vychází ze sloučenin obecného vzorce Ia popřipádě Ib ve formě solí, převedou se volné báze vzorců Ia popřípadě Ib nejprve vhodnými kyselinami na své soli, které jsou rozpustné ve vodě jako např. hydrochlorid, reakce se provádí ve vodném roztoku přidáním solí kovů a nastavením hodnoty pH na 8 až 11 pomocí hydroxidu alkalického kovu (udržování pH) a produkt se izoluje filtrací (metoda A).
Při použití výchozích látek vzorců Ia popřípadě Ib ve formě volných bází se provádí reakce ve směsi alkoholu a vody a po přidání solí kovu, nastavení hodnoty pH na 8 až 11 pomocí hydroxidu alkalického kovu, odpaření alkoholu za sníženého tlaku se produkt izoluje filtrací (metoda B).
Antibiotická účinnost byla stanovena na testovaném organismu Sarcina Lutea ATCC 9 341.
Způsob podle vynálezu je blíže osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1 (metoda A)
0,749 g N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycinu A se umístí do 100 ml kádinky a za přídavku 1 n /mol/1) HC1 v 50 ml vody (0,02 mol/1 roztok) se za míchání rozpustí (hodnota pH asi 6). Pak se přidá 0,086 g dihydrátu chloridu mědnatého (0,01 mol/1 roztok vztaženo
2+ na Ca ) a za míchání se po částech přidává 0,1 N (mol/1) hydroxid sodný do dosažení hodnoty pH 8,5. Reakční směs se míchá 2 hodiny za udržování konstantní hodnoty pH (udržování pH), fialová sraženina se odsaje, promyje se třikrát 10 ml vody, vysuší a poskytne 0,64 g produktu (81,8%).
Cu-analýza: (polarografická metoda, 0,1 N (mol/1) HC1, = -0,25 V podle SCE/nasycená kalomelová elektroda/) nal.: 4,07 % vypočt.: 4,1 %
Účinnost: 834 E/mg Sarcina lutea ATCC 9 341.
Příklad 2 (metoda B)
V 50 ml 0,02 molárního roztoku N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycinu A v 60% methanolu se rozpustí 0,086 g dihydrátu chloridu měJnatého (0,01 mólární roztok vztaženo na Cu2+ )a po nastavení hodnoty pH na 8,5 0,1 N (mol/1) hydroxidem sodným se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Objem reakční směsi se za sníženého tlaku odpaří na polovinu, fialová sraženina se odsaje, třikrát se promyje vždy 10 ml vody, suší a získá se 0,63 j produktu (79,3 %) .
Analýza produktu byla stejná jako v příkladu 1.
Příklad 3
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo chloridu mědnatého přidá 0,068 g chloridu zinečnatého a hodnota pH se udržuje na 8,6. Získá se 0,61 g bílého produktu (77,9 %).
Zn-analýza: (atomová absorpční - spektrálně fotometrická metoda) vypočteno: 4,18 % nalezeno: 4,5 %
Účinnost: 852 E/mg Sarcina lutea ATCC 9 341. '
Příklad 4
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo chloridu mědňatého přidá 0,118 g hexahydrátu chloridu kobaltnatého a hodnota pH se udržuje na 8,6. Získá se 0,63 g‘ světlezeleného produktu (80,7 %).
Со-analýza: (polarografická metoda, 0,1 N (mol/1) HC1 - 0,1 N (mol/1) KC1 (1:25), = = -1,60 V (podle SCE).
vypočteno: 3,79 % nalezeno: 4,1 %
Účinnost: 849 E/mg Sarcina lutea ATCC 9 341.
Příklad 5
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo chloridu mědnatého přidá 0,119 g hexahydrátu chloridu nikelnatého a hodnota pH se udržuje na 8,6. Získá se 0,62 g (70,6 %) světlezeleného produktu.
Ni-analýza: (polarografická metoda, 0,1 N (mol/1) HC1 - 0,1 N (mol/1) KC1 (1:25), E^y^ = = 1,55 V podle SCE (nasycená kalomelová elektroda) vypočteno: 3,77 % nalezeno: 4,3 %
Účinnost: 852 E/mg Sarcina lutea ATCC 9 341.
I
Příklad 6
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo chloridu měčnatého přidá 0,074 g dihydrátu chloridu vápenatého a hodnota pH se udržuje na 8,6, Získá se 0,60 g (77,9 %) bílého produktu.
Ca-analýza: (atomová absorpční - spektrálně fotometrická metoda) vypočteno: 2,60 % nalezeno: 3,3 % Účinnost: 856 E/mg Sarcina lutea ATCC 9 341.
Příklad 7
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycinu A použije 0,735 g ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycinu A a hodnota pH se udržuje na 9,0. Izoluje se 0,62 g fialového produktu (80,8 %) .
Cu-analýza: (polarografi.cká metoda, 0,1 N (mol/l)HCl) vypočteno: 4^14 % nalezeno: 4,4 %.
Účinnost: 495 E/mg Sarcina lutea ATCC 9 341.
Příklad 8
Postupuje se jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se místo N-methyl-11-aza-l0-deoxo-10-dihydroerythromycinu A použije 0,735 g 1l-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycinu A a místo chloridu mědnatého 0,068 g chloridu zinečnatého a hodnota pH se během 3 hodin udržuje na 10,0. Izoluje se 0,53 g (69,0 %) bílého produktu.
Zn-analýza: (atomová absorpční - spektrálně fotometrická metoda) vypočteno: 4,10 % nalezeno: 4,6 % Účinnost: 530 E/mg Sarcina lutea ATCC 9 341.
Příklad 9
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 4 s tím rozdílem, že se místo N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycinu A použije 0,735 g 1l-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycinu A a hodnota pH se udržuje na 10. Izoluje se 0,54 g (70,6 %) světlezeleného produktu. Со-analýza: (polarografická metoda, 0,1 N (mol/1) HC1 - 0,1 N (mol/1) KC1) vypočteno: 3,72 % nalezeno: 4,1 %
Účinnost: 435 E/mg Sarcina lutea ATCC 9 341.
Příklad 10
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 9 s tím rozdíLem, že se místo chloridu kobaltnatého přidá 0,118 g hexahydrátu chloridu nikelnatého. Izoluje se 0,56 g (73,2 %) světlezeleného produktu.
Ni-analýza: (polarografická-metoda, 0,1 N (mol/1) HC1 - 0,1 N (mol/1) KC1) vypočteno: 3,70 % nalezeno: 4,1 % Účinnost: 500 E/mg Sarcina lutea ATCC 9 341.
Příklad 11
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 9 s tím rozdílem, že se místo chloridu kobaltnatého přidá 0,073 g dihydrátu chloridu vápenatého. Izoluje se 0,52 g (68,9 %) bílého produktu.
Ca-analýza: (atomová absorpční-spektrálně fotometrická metoda) vypočteno: 2,55 % nalezeno: 3,0 %
Účinnost. 517 E/mg Sarcina ‘ lutea ATCC 9 341 .
Claims (1)
- Způsob výroby kovových komplexů N-methyl-1l-aza-10-deoxo-lO-dihydroerythromycinu A vzorce la nebo 11-aza-lO-deoxo-lO-dihydroerythromycinu A vzorce Ib se dvojmocnými kovy vybranými ze skupiny, kterou tvoří Cu2 + , Zn2+, Co2+, Ni2+ a Ca2+, v poměru 2:1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce la nebo Ib ve formě ve vodě rozpustné soli, výhodně hydrochloridu, nechá reagovat se solí výše uvedeného dvojmocného kovu v molárním poměru 2:1, ve vodném roztoku při teplotě místnosti a za udržování hodnoty pH mezi8 až 11 a produkt se izoluje filtrací, nebo se sloučenina vzorce la nebo Ib nechá reagovat se solí výše uvedeného dvojmocného kovu v molárním poměru 2:1 ve vodné alkoholickém roztoku při teplotě místnosti a při udržování hodnoty pH mezi 8 až 11 prostřednictvím hydroxidu alkalického kovu, alkohol se odpaří za sníženého tlaku a produkt se izoluje filtrací.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU1592/86A YU44599B (en) | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Process for preparing complex of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a with metals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS661987A2 CS661987A2 (en) | 1989-01-12 |
| CS265247B2 true CS265247B2 (en) | 1989-10-13 |
Family
ID=25554798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS876619A CS265247B2 (en) | 1986-09-12 | 1987-09-11 | Process for preparing metal complexes of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a or 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromicine a |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4963528A (cs) |
| EP (1) | EP0259789B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0633310B2 (cs) |
| CN (1) | CN1019977C (cs) |
| AT (1) | ATE78260T1 (cs) |
| BA (1) | BA97165B1 (cs) |
| CA (1) | CA1303028C (cs) |
| CS (1) | CS265247B2 (cs) |
| DD (1) | DD279483A5 (cs) |
| DE (1) | DE3780382T2 (cs) |
| ES (1) | ES2051717T3 (cs) |
| HU (1) | HU198507B (cs) |
| PL (1) | PL149157B1 (cs) |
| SI (1) | SI8611592A8 (cs) |
| SU (1) | SU1572416A3 (cs) |
| YU (1) | YU44599B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU45590A (sh) * | 1990-03-07 | 1992-07-20 | PLIVA FARMACEVTSKA, KEMIJSKA, PREHRAMBENA I KOZMETIČKA INDUSTRIJA s.p.o. | Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvovalentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobijanje |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| CN1045097C (zh) * | 1995-03-22 | 1999-09-15 | 武汉市高校新技术研究所 | 高氯化聚乙烯带锈防锈防腐漆及其制造方法 |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| US6764996B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-07-20 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| DK1206476T3 (da) * | 1999-08-24 | 2006-05-15 | Abbott Lab | 9a-azalider med antibakteriel virkning |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43116B (en) * | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| JPS5750996A (en) * | 1980-09-11 | 1982-03-25 | Microbial Chem Res Found | 3-o-demthylistamycin b derivative |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
-
1986
- 1986-09-12 YU YU1592/86A patent/YU44599B/xx unknown
- 1986-09-12 SI SI8611592A patent/SI8611592A8/sl unknown
-
1987
- 1987-09-03 EP EP87112902A patent/EP0259789B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 ES ES87112902T patent/ES2051717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 DE DE8787112902T patent/DE3780382T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 AT AT87112902T patent/ATE78260T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 US US07/094,555 patent/US4963528A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-09 CA CA000546471A patent/CA1303028C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-11 JP JP62226756A patent/JPH0633310B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-11 CN CN87106924A patent/CN1019977C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-11 CS CS876619A patent/CS265247B2/cs unknown
- 1987-09-11 DD DD87306907A patent/DD279483A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 SU SU874203302A patent/SU1572416A3/ru active
- 1987-09-11 PL PL1987267709A patent/PL149157B1/pl unknown
- 1987-09-11 HU HU874047A patent/HU198507B/hu not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-25 BA BA970165A patent/BA97165B1/bs active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0259789A3 (en) | 1989-11-15 |
| YU44599B (en) | 1990-10-31 |
| SU1572416A3 (ru) | 1990-06-15 |
| US4963528A (en) | 1990-10-16 |
| CA1303028C (en) | 1992-06-09 |
| BA97165B1 (bs) | 1998-12-28 |
| JPS6377895A (ja) | 1988-04-08 |
| PL149157B1 (en) | 1990-01-31 |
| ATE78260T1 (de) | 1992-08-15 |
| SI8611592A8 (en) | 1995-04-30 |
| JPH0633310B2 (ja) | 1994-05-02 |
| PL267709A1 (en) | 1988-09-01 |
| HU198507B (en) | 1989-10-30 |
| EP0259789B1 (en) | 1992-07-15 |
| DE3780382T2 (de) | 1992-12-17 |
| EP0259789A2 (en) | 1988-03-16 |
| DE3780382D1 (de) | 1992-08-20 |
| ES2051717T3 (es) | 1994-07-01 |
| YU159286A (en) | 1988-06-30 |
| CN87106924A (zh) | 1988-06-01 |
| HUT47589A (en) | 1989-03-28 |
| CN1019977C (zh) | 1993-03-03 |
| DD279483A5 (de) | 1990-06-06 |
| CS661987A2 (en) | 1989-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2736725A (en) | Complexes of tetracycline antibiotics and preparation of same | |
| CS265247B2 (en) | Process for preparing metal complexes of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a or 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromicine a | |
| RU2039061C1 (ru) | Комплексы азитромицина, обладающие противоязвенной и бактерицидной активностью | |
| US3438968A (en) | Substituted ammonium basic addition salts of ribonucleic acid | |
| JPH09511991A (ja) | ロバプラチナ三水和物 | |
| RU2134271C1 (ru) | Способ получения дигидрохлорида азитромицина | |
| RU2106353C1 (ru) | Соли 5'-н-фосфоната 3'- азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся специфическими ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 и вич-2 | |
| RU2132841C1 (ru) | Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт | |
| SU734194A1 (ru) | 3-Метокси-4-окси-5-( -дикарбоксиметил)-аминометилбензофенон в качестве комплексообразующего вещества | |
| FI59789B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av etanol-vatten-solvater av alkalipolyfosfatkomplex av alfa-6-desoxy-5-hydroxitetracyklin | |
| KR860000450B1 (ko) | α-6-데옥씨-5-하이드록씨 테트라 싸이클린과 소듐 테트라메타포스 페이트의 수용성 복합체의 제조방법 | |
| KR960006393B1 (ko) | 리파마이신 유도체 염 | |
| SU1728256A1 (ru) | Сополимер солей алкиленгуанидина в качестве биоцидного флокул нта | |
| CS207792B2 (en) | Method of making the crystallic menthanolate of the cephymandole sodium salt | |
| KR100226273B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 수용성 유도체 및 그의 제조방법 | |
| EP0049928A2 (en) | Water soluble derivatives of cephalexin and process for their preparation | |
| SU1268580A1 (ru) | Способ получени производных 1-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиразина | |
| JPH049798B2 (cs) | ||
| GB2024826A (en) | Salts of (-) cis-1,2- epoxypropylphosphonic acid |