SU1268580A1

SU1268580A1 - Способ получени производных 1-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиразина

Info

Publication number: SU1268580A1
Application number: SU843759938A
Authority: SU
Inventors: Леонид Борисович Володарский; Наталья Васильевна Белова; Алексей Яковлевич Тихонов
Original assignee: Новосибирский институт органической химии СО АН СССР
Priority date: 1984-06-22
Filing date: 1984-06-22
Publication date: 1986-11-07

Abstract

Изобретение касаетс замещенных гидропиразинов, в частности соединений (I) общей формулы

Description

Изобретение относится к способам получения производных 1-гидрокси-2-OKCO-1,2-дигидропиразина общей формулы

| ОН где R₍ - С₆Н_$,

R, + R₂ - (СН₂)₄ , (СН_г)₅ , r₂ - н, сн₃, которые могут быть использованы как комплексообразующие соединения и среди которых известны вещества, обладающие биологической активностью.

Целью изобретения является упрощение процесса, повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов. за счет использования в качестве исходных продуктов доступных

1,2-гидроксиламинооксимов и хлорацетилхлорида.

Пример 1. 1-Гидрокси-6-метил-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропиразин (R₍ - C₆H_f, R₂ - СН₃) .

К раствору 1,5 г (8,4 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фенил-1-пропаноноксима в 15 мл тетрагидрофурана и

1,1 мл (8,4 ммоль) триэтиламина при охлаждении до 0-5°С реакционной . смеси в течение 20 мин прибавляют раствор 0,65 мл хлорацетилхлорида в 7 мл тетрагидрофурана. Смесь вы.держивают 2 ч при комнатной температуре при перемешивании. Выпавший осадок триэтиламмонийхлорида отфильтровывают, фильтрат упаривают. К маслообразному остатку прибавляют

16,8 мл (16,8 ммоль) 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и выдерживают 1,5 ч при комнатной температуре, нейтрализуют 1 н. водным раствором соляной кислоты, выпавший осадок целевого продукта отфильтровывают, сушат. Вес 1,04 г (78%), т.пл. 192-194°С (из диоксана).

Найдено,%: С 65,32; Н 4,93;

N. 13,83.

Н(₀ NjOj

Вычислено,%: С 65,34; Н 4,98, N 13,85.

ИК-спектр (в КВг): 1640 см (С=0) УФ-спектр (в спирте) , нм (lg е): 254' (4,25), 343 (3,80)

Спектр ПМР (в DMSO), S , м.д.: 2,39 (ЗН, с., СН,), 7,45 (5Н, с., С₆Н₅), 8,12 (1Н, с., =СН).

Пример 2. 1-Гидрокси-2-ок5 со-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалиц (R, + R_z - (СН_г)₄).

В условиях примера .1 из 1,0 г (7,0 ммоль) 2-гидроксиламиноциклогексаноноксима получают 0,47 г (40%) Ю целевого продукта. Из водного раствора экстракцией этилацетатом дополнительно выделяют 0,19 г (16%). Общий выход целевого продукта 56%, т.пл. 2О5-2О7°С.

Найдено,%: С 58,15,¹ Н 16,93;

N .6,07.

Cg Η (О N _г о 2

Вычислено,%: С 57,82; Н 16,86; N6,06.

ИК-спектр (в КВг): 1640 см~'(0=0) УФ-спектр (в спирте),'λ _макс нм (lgS): 235 (4,11), 340 (3,90).

Спектр ПНР (в DMSO), м.д.(1,5-

1,9 (4Н, м., 6,7*-СН₂СН_г), 2,5-2,9 ²⁵ (4Н, м., 5,8 = СН₂СН₂).

Пример 3. 1-Гидрокси-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропиразин (RС₆Н,, R₂ - Н).

В условиях примера 1 из 1,25 г (7,5 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фенил- 1-этаноноксима получают 0,84 г (71%) целевого продукта, т.пл. 181184 С (из метанола). По литературным данным т.пл. 182-185°С (из хлорофор35 ма - петролейного эфира).

ИК-спектр (в КВг): 1675 см'(С=0)

УФ-спектр (в спирте),Άмакс _; нм (lg £) : 267 (4, 15), 362 (3,60).

Спектр ПМР (в DMSO) , S' ,м.д.: 7,240.7,6; 7,7-8,0 (5Н, м., С₆1Ц ),. 8,19 (1Н, с., 3-СН), 8,56 (1П, с., 6-СН).

Пример 4. 1-Гидрокси-б-метил-2-оксо-5-фёнил-1,2-дигидропиразин (Rj - С₆Н_?, R₂ - СН_Э).

⁴³ К раствору 1,2 г (6,7 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фенил-1-пропаноноксима в 12 мл тетрагидрофурана и 0,9 мл (6,7 ммоль) триэтиламина при охлаждении ледяной баней (0 ±5 °C) в течение 15 мин прибавляют раствор 0,6 мл (6,7 ммоль) хлорацетилхлорида в 6 мл тетрагидрофурана. Смесь выдерживают 1,5 ч при комнатной температуре при перемешивании.Осадок триэтиламмонийхлорида отфильтровывают, фильтрат упаривают. Закристаллизовавшийся при упаривании остаток порциями (по мере растворения) прибавляют к 7 мл 1 н. водного раствора едкого натра при перемешивании и выдерживают 1,5 ч при комнатной температуре. Нейтрализуют 1 н.

НС1, выпавший осадок целевого про- j дукта отфильтровывают.

Пример 5. 1-Гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин R, + R₂ - (СН₂)₄.

В условиях примера 1 из 1,5 г 10 (10,5 ммоль) 2-гидроксиламиноциклогексаноноксима, но при охлаждении реакционной смеси до (-10°)-(-15) С получают 0,53 г (30%) целевого продукта. 15

Пример 6. 1-Гидрокси-6~метил-2-оксо-5-фенйл-1,2-дигидропиразин (R, - С₆Н_?, R₂ - СН₃).

В условиях примера 1 из 4,5 г (25,2 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фе- го нил-1-пропаноноксима, но при прибавлении раствора 3,3 мл (25,2 ммоль) •хлорацетилхлорида в 36 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 4,5 ч получают 1,6 г (41%) 25 целевого продукта.

Пример 7. 1-Гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин (R, + R₂ - (СН_г)₄).

В условиях примера 1 из 1,0 г зо (7 ммоль) 2-гидроксиламиноциклогексацоноксима, но при обработке 10,5 мл (10,5 ммоль) 1 н. водного NaOH получают 0,3 г (25%) целевого продукта.

Пример 8. 1-Гидрокси-6-ме- ₃₅тил-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропи--разин (R, - С₆Н₅, R₂-CH₃).

В условиях примера 1 из 1,5 г (8,4 ммоль) 1,2-гидроксиламинооксима, но при обработке реакционной ₄q смеси 21 мл (21 ммоль) 1 н. водного NaOH получают 0,97 г (76%) целевого, продукта.

П'р и м е р ,9. 1 -Гидрокси-2-оксо-2,5,6,7,8,9-гексагидро-1Н-цикло- ₄₅гепта[в] пиразин (R _t + R-j - (CH₂)_f).

В условиях примера 1 из 0,94 г (4,0 ммоль) 2-гидроксиламиногептаноноксима получают 0,54 г (75%) целевого продукта, т.пл. 175-176 С ' (из 50 этанола).

Найдено,%: С 60,1’, Н 7,1; N 15,4. С₄н_(гп_го₂

Вычислено,%: С 60,0; Н 6,7;

N 15,6. 55

ИК-спектр (в КВг): 1640 см (С*=0) УФ-спектр (этанол), « ^нм (lgg): 240 (4,21), 344 (.4,00).

Спектр ΠΜΡ (DMSO d_fi)£ , м.д.:

1,3-1,9 (6Н, м., 6,7,8-СН_г); 2,6-3,2 (4Н, м., 5,9-CHj), 7,81 (1Н, с., 3-СН).

Пример 10. 1-Гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин (R₍ + R₂ - (СН_г)₄).

К суспензии 4,32 г (30 ммоль) 2-гидроксиаминоциклогексаноноксима и 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина в 100 мл этилацетата прибавляют при перемешивании и комнатной температуре 2,27 мл (30 ммоль) хлорацетилхлорида в 20 мл этилацетата в течение 1 ч. Через 0,5 ч растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой и хлороформом. Осадок отфильтровывают и прибавляют порциями к 50 мл 1 н. NaOH и выдерживают 2 ч. Нейтрализуют 1 н. НС1, получают 2,98 г (54%) целевого продукта.

Как показывают результаты опытов, выход целевого продукта не изменяется при замене растворителя тетрагидрофурана на этилацетат.

Пример 11. 1-Гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин (R_f + R₄ - (СН₂)₄, R₂ - Η).

К раствору 4,32 г (30 ммоль) 2-гидроксиламиноциклогексаноноксима (R₍ + R₂ - (СН_г)₄ ) и 2,5 мл (31 ммоль) пиридина в 100 мл тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании и комнатной температуре 2,27 мл (30 ммоль) хлорацетилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч. Через 0,5 ч растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой и хлороформом. Осадок отфильтровывают и-в условиях примера 10, получают 2,11 г (38%) целевого продукта.

Пример 12. 1-Гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин (R ₄ + R₂ - (СН₂)₄).

К раствору 4;32 г (30 ммоль) 2-гидроксиаминоциклогексаноноксима и 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании и комнатной температуре 2,27 мл (30 ммоль) хлорацетилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч. Через 0,5 ч растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой и хлороформом. Осадок отфильтровывают и в условиях примера 10 получают 3,00 г (54,5%) целевого продукта.

Claims

Изобретение относитс к способам получени производных 1-гидрокси-2-ОКСО-1 ,2-дигидропиразина общей формулы ГХ О I где R. R , + R - (СН)4. ( R л Н J СН которые могут быть использованы ка комплексообразующие соединени и среди которых известны вещества, об ладающие биологической активностью Целью изобретени вл етс упрощение процесса, повьшение выхода и расширение ассортимента целевых про дуктов, за счет использовани в качестве исходных продуктов доступных 1,2-гидроксиламинооксимов и хлорац тилхлорида. Пример 1. 1-Гидрокси-6-м тил-2-оксо-5-фенил-1,2-дигидропиR ,j - СН,) , ( К раствору 1,5 г (8,4 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фенил-1-пропанон сима в 15 мл тетрагидрофурана и 1,1 мл (8,4 ммоль) триэтиламина пр охлаждении до 0-5с реакционной . смеси в течение 20 мин прибавл ют раствор 0,65 мл хлорацетилхлорида в 7 мл тетрагидрофурана. Смесь вы .держивают 2 ч при комнатной темпер туре при перемешивании. Выпавший осадок триэтиламмонийхлорида отфил ровывают, фильтрат упаривают. К ма лообразному остатку прибавл ют 16,8 мл (16,8 ммоль) 1 н. водного раствора гидроокиси натри и выдер живают 1,5 ч при комнатной темпера туре, нейтрализуют 1 н. водным рас вором сол ной кислоты, выпавший ос док целевого продукта отфильтровы вают , сушат. Вес 1,04 г (78%), т.п 192-194°С (из диоксана). Найдено,%: С 65,32; Н 4,93; N 13,83. С„ Н,о N,0-2 Вычислено,%: С 65,34; Н 4,98, N 13,85., ИК-спектт (в КВт): 1640 см (С УФ-спектр (в спирте) , Т( ма кс нм (IgE): 254 (4,25), 343 (3,80),, 0 Спектр ПНР (в UMSO), S , м.д.: 2,39 (ЗН, с., СН,), 7,45 (5Н, с., ), 8,12 (1Н, с., СН). Пример 2, 1-Гидрокси-2-оксо-1 ,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалич (R, + R - (СНр). В услови х примера .1 из 1,0 г (7,0 ммоль) 2-гидроксиламиноциклогексаноноксима получают 0,47 г (40%) целевого продукта. Из водного раствора зкстракцией этилацетатом дополнительно выдел ют 0,19 г (16%). Общий выход целевого -продукта 56%, т.пл. 205-207С. Найдено,%: С 58,15, Н 16,93; N .6,07. .O Вычислено,%: С 57,82; Н 16,86, N6,06. ИК-спектр (в КВг): 1640 () УФ-спектр (в спирте), ( IgS): 235 (4,11), 340 (3,90). Спектр ПНР (в DMSO), м.д.М,51 ,9 (4Н, м., 6,), 2,5-2,9 (4Н, м., 5,8 CHj,CH.j). Пример Зо 1-Гидрокси-2-оксо-5-фенил-1 ,2-дигдцропиразин (R R , - Н). В услови х примера 1 из 1,25 г (7,5 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фенил- 1-этаноноксима получают 0,84 г (71%) целевого продукта, т.пл, 181184 С (из метанола). По литературным данным т.пл. 182-185 С (из хлороформа - петролейного эфира). ИК-спектр (в КВг): 1675 см() УФ-спектр (в спирте),Л ма 1C ; м (Ig е): 267 (4,15), 362 (3,60). Спектр ПМР (в DMSO) , S ,м.д.: 7,27 ,6; 7,7-8,0 (5Н, м., ,),. 8,19 (1Н, с., 3-СН), 8,56 (1П, с., 6-СН). Пример 4. 1-Гидрокси-6-метил-2-оксо-5-фёнил-1 ,2-дигидропиразин (RI - CgH, R; СНэ). I . . -ч к раствору 1,2 г (6,7 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фенил-1-пропаноноксима в 12 мл тетрагидрофурана и 0,9 мл (6,7 ммоль) триэтиламина при охлаждении лед ной баней (0±5с) в течение 15 мин прибавл ют раствор 0,6 мл (6,7 ммоль) хлорацетилхлорида в 6 мл тетраг.идрофурана. Смесь выдерживают 1,5 ч при комнатной температуре при перемешивании.Осадок триэтиламмонийхлорида отфильтровывают , фильтрат упаривают. Закристаллизовавшийс при упаривании остаток порци ми (по мере растворени ) прибавл ют к 7 мл 1 н. водного рас вора едкого натра при перемешивании и выдерживают 1,5 ч при комнат ной температуре. Нейтрализуют 1 н. НС1, выпавший осадок целевого продукта отфильтровывают. Пример 5. 1-Гидрокси-2-ок со-1,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксали R - (CHj). В услови х примера 1 из 1,5 г (10,5 ммоль) 2-гидроксиламиноциклогексаноноксима , но при охлаждении реакционной смеси до (-10°)-(-15) С получают 0,53 г (30%) целевого продукта . Пример 6. 1-Гидрокси-6-метил-2-оксо-5-фенйл-1 ,2-дигидропиразин (R, - , R - СН,). В услови х примера 1 из 4,5 г (25,2 ммоль) 2-гидроксиламино-1-фенил- 1-пропаноноксима, но при прибав лении раствора 3,3 мл (25,2 ммоль) хлорацетилхлорида в 36 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 4,5 ч получают 1,6 г (41% целевого продукта. Пример 7. 1-Гидрокси-2-окср-1 ,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин (R, + R2 - (СКг)Ь В услови х примера 1 из 1,0 г (7 ммоль) 2-гидроксиламиноциклогексацоноксима , но при обработке 10,5 (10,5 ммоль) 1 н. водного NaOH получают 0,3 г (25%) целевого продукт Пример 8. 1-Гидрокси-6-метил-2-окср-5-фенил-1 ,2-дигидропи--разин (R, - , Rj - СН,). В услови х примера 1 из 1,5 г (8,4 ммоль) 1,2-гидроксиламинооксима , но при обработке реакционной смеси 21 мл (21 ммоль) 1 н. водного NaOH получают 0,97 г (76%) целевого продукта. Пр и м е р .9. 1-Гидрокси-2-оксо-2 ,5,6,7,8,9-гексагидро-1Н-циклогепта в пиразин (R , + R-J - (СН)). В услови х примера 1 из 0,94 г (4,0 ммоль) 2-гидроксиламиногептаноноксима получают 0,54 г (75%) целевого продукта, т.пл. 175-176 С(из этанола). Найдено,%: С 60,1-, Н 7,1; N 15,4. SH,N,Oj Вычислено,%: С 60,0; Н 6,7; N 15,6., ИК-спектр (в КВг): 1640 см ( ) УФ-спектр (этанол), нм (lg): 240 (4,21), 344 С,00). Спектр ПНР (DMSO dg)& , м.д.: 1,3-1,9 (6Н, м., 6,7,8-CHj)i 2,6-3,2 (4Н, м., 5,9-CHj), 7,81 (1Н, с., 3-СН). Пример 10. 1-Гидрокси-2-оксо-1 ,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин (R, + RJ - (CHj)). К суспензии 4,32 г (30 ммоль) 2-гидроксиаминоциклогексаноноксима и 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина в 100 мл этилацетата прибавл ют при перемешивании и комнатной температуре 2,27 мл (30 ммоль) хлорацетилхлорида в 20 мл этилацетата в течение 1 ч. Через 0,5 ч растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой и хлороформом. Осадок отфильтровывают и прибавл ют порци ми к 50 мл 1 н. NaOH и выдерживают 2 ч. Нейтрализуют 1 н. НС1, получают 2,98 г (54%) целевого продукта. Как показывают результаты опытов, выход целевого продукта не измен етс при замене растворител тетрагидрофурана на этилацетат. Пример 11. 1-Гидрокси-2-оксо-1 ,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин (R, + R - (СН.),, RJ - Н). К раствору 4,32 г (30 ммоль) 2-гидроксиламиноциклогексаноноксина (R7+ Rj- (CHj) ) и 2,5 мл (31 ммоль) пиридина в 100 мл тетрагидрофурана прибавл ют при перемешивании и комнатной температуре 2,27 мл (30 ммоль) хлорацетилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч. Через 0,5 ч растворитель упаривают, остаток обабатывают водой и хлороформом. Осаок отфильтровывают и- в услови х примера 10, получают 2,11 г (38%) цеевого продукта. Пример 12. 1-Гидрокси-2-око-1 ,2,5,6,7,8-гексагидрохиноксалин R , + R2 - (CHj)). К раствору 4;32 г (30 ммоль) 2гидроксиаминоциклогексаноноксима и ,2 мл (30 ммоль) триэтиламина в 00 мл тетрагидрофурана прибавл ют ри перемешивании и комнатной темпеатуре 2,27 мл (30 ммоль) хлорацеилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана течение 1 ч. Через 0,5 ч раствориель упаривают, остаток обрабатыват водой и хлороформом. Осадок отильтровывают и в услови х примера 0 получают 3,00 г (54,5%) целевого родукта. 51 Формула изобретени 1. Способ получени производных 1-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-1,2-дигидропираэина общей формулы Л R. Y где RI («Ч., + RJ, - (сн) R. н, сн, путем взаимодействи производного гидроксиламина с карбонильным соединением в среде органического растворител в присутствии основани , о тличающийс тем, что, с целью,упрощени процесса, повышени выхода и расширени ассортимента целевых продуктов, в качестве производ 0« него гидроксиламина используют 1,2-гидроксиламинооксим общей формулы BrC-CH-Rg НО-1 БНОН где R , и R имеют указанные значени , который подвергают взаимодействию с хлорацетилхлоридом в среде апротонного органического растворител , в качестве основани примен ют третичный амин, после чего обрабатывают реакционную смесь раствором щелочи.
2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с тем, что в качестве апротонного растворител используют тетрагидрофуранр этилацетат.
3. Способ по П.1, отличающ и и с тем, что в качестве тре-, тичного амина используют пиридин или тризтиламин.