SU897111A3 - Способ получени производных антрациклина - Google Patents

Description

(5Ю СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛРОИЗВОДНЫХ АНТРАЦИКЛИНА

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных антрациклина , обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретени  - получение новых , полезных соединений, расшир юО он

щих арсенал средств воздействи  на живой организм.

Эта цель достигаетс  путем синтеза последних, основанного на известной реакции гликозидного синтеза Koenigs-Knorr 1, согласно способу получени  новых производных антрациклина общей формулы

/I . . /

Hdi

R. низший алкил, содержащий 2-4 атома углерода, или циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода или фенилалкильна  группа формулы

СЮ

X-Ph-(CH,j)

X водород , галоид, гидроксил, амино или нитрогруппа; равно 1 и 2,

п заключающемус  в том, что производное дауномицина общей формулы

О он

,

R,0 О

ОН

где R имеет указанные значени , в безводном .дихлорметане в течение

О ОН

О Н.ЙО о они он HjdO о о OdOOR но о OdOOE Е/0 о

л,о о но и

ж

где Я имеет указанные значени ,

R4- алкильна  группа. Установлено, что дауномицинон, характеризуемый формулой IV , может быть легко превращен в его 6,7,11-триалкоксикарбонильную производную, характеризуемую формулой V , в резултате реакции, проводимой при комнатной температуре с алкилхлорформиатом в присутствии основани , такого как

1-2 ч при комнатной температуре подвергают взаимодействию с 2,3,6-тридеокси-З-трифторацетамидо-4-О-трифторацетил-с1-Ь-ликсопиранозил хлоридом в присутствии трифторметансульфоната серебра с последующим выделением О,N-защищенных гликозидов и обработкой их метанолом при комнатной температуре в течение 2-2,5 ч в присутствии триэтиламина в качестве катализатора, полученные N-трифторацетил защищенные гликозиды в течение 1-1,5 ч подвергают контакту с водным раствором 0,15 н. NaOH с получением в результате свободных глкозидных оснований, которые,в сбою очередь, раствор ют в метиленхлориде и подвергают обработке 1 эквивалентом сол ной кислоты в метаноле.

Целевой продукт выдел ют известными приемами,

Способ получени  исходного соеди .нени  формулы Ш может быть представлен следующей схемой

О ОСООЛ« о о

пиридин. Обработка соединени , характеризуемого формулой V , трибромидом алюмини  в пригодном органическом растворителе (например, дихлорметан, хлороформ, бензол) приводит к получению диметиловых аналогов, характеризуемых формулой VI и  вл ющихс  ключевыми промежуточными соединени ми всего процесса синтеза. Взаимодействие соединени , характеризуемого фору н QCQOR odooJif о OdOOJ 4

58

мулой Vi , с галидом, характеризуемым общей формулой , где имеет указанные знамени ,Y - хлор, бро или йод, в присутствии основани , такого как окись серебра, карбонат кали , в органическом растворителе и при температуре приводит к образованию новых соединений, характеризуемых . формулой Viii .

Далее проводитс  обработка слабым органическим основанием, предпочтительно вторичным амином, таким как . морфолин, метилпиперазин, и в результате происходит образование соединений , характеризуемых формулой Vni, , в которых удалена только фенольна  защитна  группа. Последн   стади  заключаетс  в слабом гидролизе с помощью разбавленного неорганического основани  соединени , характеризуемого формулой Л11 , в новые агликоны, характеризуемые формулой ш .

Пример 1, 4-Диметокси-4-этоксидауномицин гидрохлорид.

К раствору, состо щему из 1,5 г -диметокси- -этоксидауномицинона и 1,25 г 2,3,6-тридиокси-З-трифторацетамидо- -0-трифторацетил-о1-Ь-ликсопиранозил хлорида в 100 мл безводного дихлорметана, добавл ют раствор состо щий из 0,95 г трифторметансульфоната серебра в безводном диэтиловом эфире, указанный раствор добавл ют по капл м при посто нном перемешивании и при комнатной температуре . Спуст  один час полученную таким образом реакционную смесь подвергают промыванию водным раствором НаНСО и далее подвергают выпариванию до получени  сухого продукта. Ос таток раствор ют в метаноле, содержащем 1 каплю триэтиламина, и далее отстаивают в течение 2 ч г)ри комнатной температуре. Растворитель удал ют под вакуумом и остаток подвертают хроматографированию (силикагель/хлороформ-ацетон 95/5 об.%), в результате получают 0,9 г 4-диметокси- -этокси-М-трифторацетилдауномицина .

0,05 мг 4-диметокси-4-этокси-К-трифторацетилдауномицина раствор ют в 30 мл водного раствора 0,15 н. NaOH, и полученный в результате раствор отстаивают в течение 1ч при комнатной температуре. После окислени  щавелевой кислотой и последующей быстрой нейтрализации водным раство114

ром NaHCO и полученный продукт подвергают экстрагированию водой и выпариванию до получени  сухого продукта Полученный остаток раствор ют в метиленхлориде и далее обрабатывают 1 эквивалентом НС1 в метаноле. В результате добавлени  диэтилового эфира получают 350 мг 4-диметокси- -этоксидауномицин гидрохлорида в виде осадка, и этот осадок собирают фильтрацией.

Пример 2. -Диметокси-«-изопропилоксидауномицин гидрохлорид.

К раствору, состо щему из 1 г 4-диметокси- -изопропилоксидауномицинона и 0,95 г 2,3,6-тридиокси-3 -трифторацетамидо- -0-трифторацетил-eL-L-ликсопиранозил хлорида в 100 мл безводного дихлорметана, добавл ют раствор, состо щий из 0,80 г трифторметансульфоната серебра в безводном диэтиловом эфире, примем указанный раствор добавл ют по капл м при перемешивании и при комнатной температуре. Спуст  1 ч полученную таким образом реакционную смесь промывают водным раствором NaHCO и выпаривают до получени  сухого продукта . Полученный остаток раствор ют -в метаноле, содержащем 1 каплю три этиламина , и далее отстаивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удал ют под вакуумом, а образовавшийс  остаток подвергают хроматографированию (силикагель/хлороформ-ацетон 95/5 об.Х) с получением в результате 0,6 г 4-диметокси- -изопропилокси-Н-трифторацетилдауномици1-1а . I

Claims (1)

1. 0,500 г 4-диметокси- -изопропилокси-М-трифторацетилдауномицина раствор ют в 10 мл ацетона и 30 мл водного 0,15 М раствора NaOH и полученную таким образом смесь отстаивают в темение 1 ч при комнатной температуре . После окислени  щавелевой кислотой и последующей быстрой нейтрализации водной NaHCOj полученный продукт экстрагируют водой и выпаривают до получени  сухого продукта. Полученный остаток раствор ют в метиленхлориде и обрабатывают эквивалентным количеством НС1 в метаноле. В результате добавлени  диэтилового эфира получают 0,200 г осадка -диметокси- -изопропилоксидауномицина гидрохлорида, который собирают с фильтрации. 7 Пример 3. А-Диметокси-4-бензилоксидауномицин гидрохлорид. По примеру 1 из 1 г -диметокси- -бензилоксидауномицинона получают 0,35 г 4-диметокси-А-бензилокси-М-трифторацетилдауномицина . 0,5 г 4-диметокси- -бензилокси-К-трифторацетилдауномицина обрабатывают разбавленной NaOH по примеру 1 и в результате получают 0,2 г -диметокси- -бензилоксидауномицина гидрохлорида . Пример . -Диметокси- -циклогексилоксидауномицин гидрохло 1,2 г 4-диметокси-4-циклогексилоксидауномицинона подвергают конден сации с 2,3,6-тридиокси-З-фторацетамидо-4-0-трифторацетил- 1-Ь-ликсопиранозил хлоридом по примеру 1, и в результате получают 0,5 г -диметокси- -циклогексилокси-М-трифтор ацетилдауномицина . По примеру 1 из 0,5 г if-диметокcи- -циклoгeкcилoкcи-N-тpифтopaцeтилдауномицина получают,О,18 г -диметокси- -циклогексилоксидауном цин гидрохлорида. П р и м е р 5 Диметокси-t-H-пропилоксидауномицин гидрохлорид. К раствору, содержащему 1 г -ди метокси-4-н-пропилоксидауномицинона и 0,95 г 2,3,6-тридиокси-3 трифторацетамидо- -О-трифторацетил-сЬ-Ь-лик сопиранозил хлорида в ТОО мл безвод ного дихлорметана,: добавл ют, по капл м, при перемешивании и при ком натной температуре, раствор , состо  щий из 0,8 г трифторметансульфоната серебра в безводном диэтиловом эфире. Спуст  1 Ч полученную таким образом реакционную смесь промывают водным NaHC02 и выпаривают до получени  сухого продукта. Этот остаток раствор ют в метано ле, содержащем одну каплю триэтиламина , и далее отстаивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отдел ют под вакуумом и полученный в результате остаток подвергают хроматографированию (силикагель/хлороформ-ацетон в объемном соотношении 95/5) и в результате получают 0,5 г 4-диметокси- -нпропилокси-М-трифторацетилдауноми- . цина. 0,5 г -диметокси- -н-пропилокси -Н-трифторацетилдауномицина- раство18 р ют в 10 мл ацетона и 30 мл водного, 0,15 И NaOH, полученный в результа-, те раствор подвергают отстаиванию в течение 1 ч при комнатной температуре . После окислени  щавелевой кислотой и нейтрализации водным раствором NaHCOi полученный продукт подвергают экстрагированию водой, и водный раствор выпаривают под вакуумом с получением остатка сухого продукта. Этот сухой продукт далее подвергают растворению в метиленхлориде и обрабатывают 1 эквивалентом НС1 в метаноле . В результате добавлени  диэтилового эфира .получают 0,18 г -диметокси-4-н-пропилоксидауномицина гидрот хлорида, в виде осадка, который собирают фильтрацией. Тонкослойна  хроматографи  (ТСХ) на .кизельгельных пластинках F i254 СМерк) - система растворителей хлоро|форм/метанол/вода 130/60/10 ,25. П р и м е р 6. 4-Диметокси-4-н:-бутилоксидауномицин гидрохлорид. 1,5 г 4-диметокси-4-н-бутилоксидауномицинона подвергают взаимодействию с 1,5 г ,б-тридиокси-3-трифторацетамидо- -О-трифторацетил-cL-N-ликсопиранозил хлорида в безводном дихлорметане и в присутствии 1,2 г трифторметансульфоната серебра по примеру 1. В результате получают 0,90 г 4-диметокси- -н-бутилокси-N-трифторацетилдауномицина . Тонкослойна  хроматографи  (ТСХ) на кизельгельных пластинках F 254 (Мерк) - система растворителей хлороформ/метанол/вода 130/60/10 R 0,5. 0,8 г 4-диметокси- }н-бутилокси-М-трифторацетилдауномицина подвергают гидролизу с водным 0,15 М раствором NaOH по примеру 1, с получением 0,3 г -диметокси- (-бутилоксидауномицина гидрохлорида . Пример 7. «-Диметокси- -втор-бутилоксидауномицин гидрохлорид . 0,4 г 4-диметокси-4-втор-бутилоксидауномицинона подвергают обработке 0,39 г 2,3,6-тридиокси-З-трифторацетамидо-4-0-трифторацетил-с1-сСгликсопиранозил хлорида в присутствии 0,3 г трифторметансульфоната серебра по примеру 1 и в результате получают 0,2 г -диметокси- -втор9 -бутилокси- -трифторацетйлдауномици на. 0,15 г +-диметокси-+-втор-бутил окси-Н-трифторацетилдауномицина под вергают обработке водным 0,15 М рас твором NaOH по примеру 1 в резуль тате получают 0,05 г -диметокси- -втop-бytVlлoкcидayнoмицинa гидрохло рида . П р и м, е р 8. 4-Диметокси-+-из бутилоксидауномицин гидрохлорид. ; 0,7 г -диметокси-+-изобутилокси дауномицинона подвергают обработке 0,63 г 2,3,6-тpидиoкcи-3-тpифтopaцe aмидo- -0-тpифтopaцeтил-aL-L-ликcoпи jpaнoзилxлopидa в присутствии 0,5 г трифторметансульфоната серебра по примеру 1 и в результате получают 0,3 г +-диметокси- -изобутилокси-М-трифторацетилдауномицина . 0,25 г -диметокси-+-изобутилокси-Ы-трифторацетилдауАомицина подвергают об работке водным 0,15 М раствором NaO по примеру 1 и в результате получают 0,08 г А-диметокси-+-изобутилокси|дауномицина гидрохлорида. Тонкослойна  хроматографи  (ТСХ) на кизельгельных пластинках F 25 (Мерк) - система растворителей хлорЪформ/метанол/вода 130/60/10 R 0,5. Формула изобретени  Способ получени  производных антрациклина общей формулы I О он II -ti-dH. 1110 где R - низший алкил, содержащий 2-k атома углерода, или циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или фенилалкильна  группа, характеризуема  формулы i X - Ph - (СН)„ где X - водород, галоид, гидроксил, амино или нитрогруппа ; п равно 1 или 2, отличающийс  тем, что производное дауномицина формулы 1И R,0 О где R имеет указанные значени , в безводном дихлорметане в течение 1-2 ч при комнатной температуре, подвергают взаимодействию с 2,3,6-1ридиокси-3-трифторацетамидо-4-0-трифторацетил-d . Ь-ликсопиранозилхлоридом в присутствии трифторметансульфоната серебра с последующим выделением О,N-защищенных гликозидов и обработкой их метанолом при комнатной температуре в течение 2-2,5 ч в присутствии триэтиламина в качестве катализатора, полученные N-трифторацетил защищенные гликозиды в течение 1-1,5 ч подвергают контакту с водным раствором 0,15 н. NaOH с получением в результате свободных гликозидных оснований, которые затем раствор ют в метиленхлориде и подвергают обработке 1 эквивалентом сол ной кислоты в метаноле. Источники информации, лрин тые во внимание при экспертизе 1. Кочетков Н.К., Бочков А.Ф., Дмитриев Б.А., Усов А.И., Чижов О.С., Шибаев В.Н. Хими  углеводов. М., 1967, c.Э.