DK148059B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinglycosidforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinglycosidforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK148059B DK148059B DK502977AA DK502977A DK148059B DK 148059 B DK148059 B DK 148059B DK 502977A A DK502977A A DK 502977AA DK 502977 A DK502977 A DK 502977A DK 148059 B DK148059 B DK 148059B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- demethoxy
- solution
- title compound
- give
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
148059
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte anthracyclinglycosidforbindelser, der kan anvendes som antitumormidler.
De omhandlede forbindelser har den almene formel: 148059 2 O OH 0 I, I 'on 0 OR1 O OH H O (I) w hvori R1 sr alkyl med 2 til 4 C-atomer eller cycloalkyl med 3 til 6 C-atomer, eller benzyl, eller hydrochlorider deraf.
Udgangsforbindelserne med formlen (III) kan fremstilles efter følgende reaktionsskema: O pH 0 0 OCOOR4 0
CH, CH
ΌΗ 3 XOH 3 OCH^ O OH OCE^ O 0C00R4 (IV) (Y) O OCOOR4 o o OCOOR4 o I ^ ''OH CS3
VyVx4.<VrX·-· OH 0 0C00R4 OR1 0 0C00R4 (ve) (yii) 3 1480S9 _> f T 1 I υοη—>(m}
OR1 O OH
(VIII) hvori R^ har den ovenfor angivne betydning og R^ er al kyl.
Det har v.ist sig,· at daunomycinonen med formlen (IV) ,ve'd omsætning med et alkylchlorfonniat ved stuetemperatur under tilstedeværelse af en hase, såsom pyridin, glat overføres til sit 6,7,ll-trialkoxycarbonylderivat (7). Behandling af forbindelsen (V) med aluminiumtribromid i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom diohlormethan, chloroform og benzen, giver dimethylanaloge med formlen (VI), som er hovedmellemprodukt for den samlede syntese. Faktisk giver omsætningen af forbindelserne (Vi) med et halogenid med den almene formel
R1—Y
]_ hvori R har den ovenfor angivne betydning og Y er chlor, brom eller jod, under tilstedeværelse af en base, såsom sølvoxid, kaliumcarbonat og lignende, i et organisk opløsningsmiddel og ved en temperatur på 10 til 100°C de nye forbindelser med formlen (VII). Sidstnævnte giver ved behandling med en svag organisk base, fortrinsvis en sekundær amin, såsom morpholin eller methylpiperazin, derivaterne med formlen (VIII), hvorved kun phenolbeskyttelsesgruppeme er fjernet. Sluttrinet består i en mild hydrolyse med en fortyndet organisk base af forbindelserne (VIII) til de nye aglyconer med formlen (ill).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de biologisk aktive gly-cosider (I) er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte:og er analog med déni US-patentskrift nr. 4 046 878 beskrevne fremgangsmåde. Følgelig kon- 148059 4 denseres aglyconerne med formlen (III) med 2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-xC-L-lyxo-pyranosylchlorid under tilstedeværelse af sølvtrifluor-methansulfonat til mellemprodukter med formlen:
0 OE O
(IX) OR1 0 OH H 0 j HECOCRj ococf3 som ved "behandling med methanol og efterfølgende mild hydrolyse med fortyndede baser giver de tilsvarende glycosider (I)
De nye forbindelser med formlem (I), hvori har den ovenfor angivne betydning, har antimitotisk virkning og er anvendelige som terapeutiske midler til behandling af tumorsygdomme, som det fremgår af den efter eksemplerne følgende virkningsdokumentation.
De følgende eksempler skal nærmere belyse fremgangsmåden ifølge den forelig- 4 gende opfindelse. I de anførte forbindelser V, VI, VI og VII betyder R ethyl.
Af opløselighedsgrunde er NMR-spektret for N-triflouracetylderivater opgivet i stedet for NMR-spektret af de endelige daunomycin hydrochloridanaloge. De sidstnævnte har beroende på deres hygroskopiske karakter ikke noget veldefineret smeltepunkt ud over, at der kan iagttages ikke-signifikante sønderdelingspunkter. NMR-spektret for de endelige chlorider kunne heller ikke registreres, når de var opløst i vand beroende på den svære tolking af disse spektre, hvis signaler er 148059 5 brede i vand, og desuden kunne ikke iagttages nogen signifikante signaler for suk-kerhydrogenatomerne eller for de fenoliske hydroxylgrupper hos aglykonerne. Når NMR-spektret for N-triflouracetylderivater er sikkert registreret er identiteten for slutprodukterne fastslået.
6 7 IX
Eksempel 1: O ,0 ,0 -triethoxycarbonyldaunoraycinon (V) 20 ml ethylchlorcarbonat sattes dråbevis i løbet af 30 minutter til en omrørt opløsning af 10 g daunomycinon i 50 ml pyridin. Efter 1 time hældtes reaktionsblandingen i isvand og neutraliseredes med IN saltsyre. Bundfaldet samledes ved filtrering, opløstes i chloroform og tørredes over vandfrit Na^SO^. Opløsningsmidlet afdestilleredes i vakuum og remanensen krystalliseredes fra benzen, hvorved der opnåedes 13 g af den i titlen nævnte forbindelse« MS (CDC13)s 1,45 δ (t, 3CH3-c(H2)), 2,33 <5 (s, CH3-C0), 3,90 & (s, CH^), 4,40 6 (q, 3CH2-C(Hg)), 6,15.cf(m, C-7-H), 7,03-7,76 ^(m, aromatiske protoner);smp. 115-ll8°C.
6 7 XX
Eksempel 2: 4-Demethoxy~4-hydroxy-0 ,0 ,0 -triethoxyearbonyldaunomycinon(VI)
6 7 XX
En opløsning af 10 g 0 ,0,0 -triethoxyoarbonyldaunomycinon i 5°0 ml vand-skylledes grundigt med nitrogen, frit dichlormethan /idet der i løbet af 2 timer tilsattes 20 g aluminiumtribromid. Efter endnu 1 time hældtes reaktionsblandingen i en opløsning af 80 g oxalsyre i 1 1 vand. Det organiske lag skiltes fra, vaskedes med vand, tørredes over vandfrit lla^SO^ og inddampedes til tørhed. Remanensen kromatograferedes (silicagal, chloroform), hvorved der opnåedes 6 g af den i titlen nævnte forbindelse.
MR (CDC13): 1,16-1,76 S(m, 3CH3-C(H2)), 2,40 5(s, CH3-C0), 3,86-4,666 (m, 3-0-CH2-C(H3)), 6,16 S(m, C-7-H), 7,0-7,85(m, aromatiske protoner), 12,20 <5 (s, phenolisk OH); smp. 102-105°C.
148059 6
S T XX
Eksempel 3; 4-Deme thoxy-4-e thoxy-0 ,0 ,0 - trie thoxyc arb onyldaunomyc inon (VII, H1» ethyl) 6 7 11
En opløsning af 5 g 4- demethoxy-4-hydroxy-O ,0 ,0 -triethoxycarbonyldau- nomycinon i 200 ml dichlorroethan behandledes med 8ml ethyljodid og 4 g sølvoxid og opvarmedes i 3 timer til tilbagesvaling. Efter filtrering fjernedes opløsningsmidlet i vakuum og remanensen krystalliseredes fra benzen, hvorved der opnåedes 4,5 g af den i titlen nævnte forbindelse.
MR (CDClj)* 1,20-1,80(5 (m, 4CE3-C(E2)), 2,38 6 (s, CE^CO), 3,86-4,66 S (m, 4“CE2-C(E3)), 6,20cT(m, C-7-H), 7,0-7,8c$(m, aromatiske protoner).
Eksempel 4* 4-Demethoxy-4-ethoxy-7-0-ethoxycarbonyldaunomycinon (VIII, R^= ethyl)
6 7 XI
En opløsning af 5 g 4-demethoxy-4-ethoxy-0 ,0,0 -triethoxycarbonyldauno-mycinon behandledes med 30 ml methanolisk 0,5M morpholin i 3 timer ved stuetemperatur. Derefter fjernedes opløsningsmidlet i vakuum og remanensen optoges i chloroform og vaskedes med en opløsning af oxalsyre i vand og derefter med destilleret vand. Chloroformet afdestilleredes og den krystallinske remanens optoges i diethylether og samledes ved filtrering, hvorved der opnåedes 3 g af den i titlen nævnte forbindelse.
BMR (CDC13){ 1,36 og l,60<T(to t, 2 CH3-C(H2)-), 2,43rf(s, C^-CO), 4,26<T(q, 2 CE2-C(H3)),, 6,30<f(m, C-7-E), 7,13-8,03 i(m, aromatiske protoner), 13,10 og 13,75(5(^° s, 2 phenoliske 0E),
Eksempel 58 4“Demethox.y-4-ethoxydaunomycinon (III, R"^ ethyl.)
Til en opløsning af 1 g 4-demethoxy-4-ethoxy-7-0-ethoxycarbonyldaunomycinon i 20 ml dimethylformamid sattes dråbevis 100 ml vandig 0,05E EaOE-opløsning under omrøring ved stuetemperatur. Efter tilsætning af vandig oxalsyre til sur reaktion og ekstraktion med chloroform vaskedes det organiske lag med med vand og inddampedes til tørhed. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi (silicagel - chloro- 148059 7 form/acetone 95/5 v/v), hvorved der opnåedes 0,6 g af den i titlen nævnte forbindelse.
ram (crci3)s i,53i(t, ch3-c(h2)), 2,43 s (s, ch3-co), 4,20<y(q, ch2-c(h3)), 5,o8<i (bred s, C-7-H), 7,03-7,93 (m, aromatiske protoner), 12,86 og 13,5^ J(to s, phenoliske OH).
Eksempel 6; ^--Daffiethoxy-^ethoxy-H-trifluoracetyldaunomycin a) Til en opløsning af 1,5 g 4“demethoxy-4-ethoxydaunomycinon og 1,25 g 2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-a.-L-ly!topyranosylcblorid i 100 ml vandfrit dichlormethan sattes dråbevis en opløsning af 0,95 S sølvtrifluormethan-sulfonat i vandfrit dietbylether ved stuetemperatur under omrøring. Efter 1 time vaskedes reaktionsblandingen med vandigt HaHC03 og inddampedes til tørbed. Remanensen opløstes i methanol, indeholdende 1 dråbe triethylamin, og henstod i 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum og remanensen krom-atograferedes (silicagel, chloroform/acetone 95/5 v/v), hvorved der opnåedes 0,9 g af den i titlen nævnte forbindelse.
BMR (CDCl3)t l,59<i(t, CH3-C(H2)), 2,43<T(s, C^O), 5,l8<F(m, C-7-H), 5,50tf(m, C-l'-H), 7,l“8»05<f (m, aromatiske protoner), 13,23 og 14,06 (to s, 2 phenoliske OH).
b) 4- Demethoxy-4-ethoxydaunomycinhydnochlorid £1, HC1; ethyl) 500 mg 4~demetho2y-4-ethoxy-]J-trifluoraoetyldaunomycin opløstes i 30 ml vandig 0,15H HaOH-opløsning og henstod i 1 time ved stuetemperatur. Efter tilsætning af oxalsyre til sur reaktion og hurtig neutralisation med vandig HaHCO^ opløsning ekstraheredes produktet med vand og inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i methylenchlorid og behandledes med 1 ækvivalent HC1 i methanol.Ved tilsætning af dietbylether udfældte 350 mg af den i titlen nævnte forbindelse, 148059 8 som samledes ved filtrering.
TLC kieselgelplader F254 (Merck). Opløsningssystem: CHCl_/CH,OH/H-0 (130/60/10)
Rf=0,50 6 T 11
Eksempel 7: 4-Demethoxy-4-isopropyloxy-0 ,0,0 -triethoxycarbonyldaunomycinon (VII, R^= isopropyl)
S 7 IX
En opløsning af 7 g 4- demethoxy-4-hydroxy-O ,0,0 -triethoxycarbonyldaunomycinon i 200 ml chloroform behandledes med 10 ml isopropyljodid og 6 g sølvoxid og opvarmedes til tilbagesvaling i 4 timer. Efter filtrering fjernedes opløsningsmidlet i vakuum og remanensen krystalliseredes fra benzen, hvorved der opnåedes 5 g af den i titlen nævnte forbindelse.
MR (CDCl3)t 1,1-1,7 tf (m, 0^0(¾) °g ®3>0(H)), 2,32tf(s, CH CO), 4,1-4,6 (m, CHg-cC^)), 6,25<f(bred s, C-7~H), 7,15~7i9S (m> 3 aromatiske protoner) ; spm. 96-99°C.
Eksempel 8: 4-I)einet4oxy-4-isopropyloxy-7-0-ethoxycarbonyldaunomycinon (VIII,R = isopropyl) 6 7 11
En opløsning af 5 g 4-demethoxy-4-isopropyloxy-0 ,0,0 -trietho^rcarbonyl- daunomycinon i 200 ml dichlormethan behandledes med 30 ml af en 0,5M opløsning af morpholin i dichlormethan ved stuetemperatur i 3 timer under omrøring.
Efter tilsætning af vandig oxalsyre til sur reaktion og ekstraktion med di-chlormethan vaskedes det organiske lag med vand og inddampedes til tørhed. Remanensen krystalliseredes fra diethylether, hvorved der opnåedes 2,8 g af den i titlen nævnte forbindelse ; smp. 191-195°C.
Eksempel 9 : 4-hemethoxy-4-isopropyloxydaunomycinon (III, R^ isopropyl)
Til en opløsning af 1 g 4-demethoxy-4-isopropyloxy-7-0-ethoxycarbonyldauno- 0.0¾ mycinon i 20 ml acetone sattes dråbevis 100ml vandig/NaOH-opløsning under omrøring ved stuetemperatur. Efter tilsætning af vandig oxalsyre til sur reaktion og ekstraktion med chloroform vaskedes det organiske lag med vand og inddampedes til tørhed. Eemanensen rensedes ved søjlekromatografi (silieagel, chloroform/acetone 95/5), hvorved der opnåedes 0,5 g af den i titlen nævnte forbindelse.
9 148059 mm (cdci3)s i,37<5 (a, ^po(H)-), 2,25<5(s, ch3co), 4,67 <?(m, -o-ch(ch3)2), 5,20<f (bred s, C-7-H), 791—8,0 6* (m,3 aromatiske protoner), 12,95 og 13,85 <5 (to s, phenoliske hydroxylgrupper); smp. 180-182°C.
Eksempel 10; 4-bemethoxy-4-isopropyloxy-h-trifluoracetyldaunomycin a) Til en opløsning af 1 g 4-deme thoxy-4-i s opr0 pyloxydaunomyc inon og 0,95 g 2,3,6-trideoxy-3-trifluoraoetamido-4-0-trifluoracetyl-ot-L-lyxopyranosylohlorid i 100 ml vandfrit dichlormethan sattes dråbevis en opløsning af 0,8 g sølvtrifluor-metbansulfonat i vandfri diethyletber ved stuetemperatur under omrøring. Efter 1 time vaskedes reaktionsblandingen med vandig NaHOO^opløsning og inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i methanol, indeholdende 1 dråbe triethylamin, og hen-stod i 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum og remanensen kromatograferedes (silioagel, ohloroform/aoetone 95/5 v/v), hvorved der opnåedes 0,6 g af den i titlen nævnte forbindelse.
MR (CDC13)s 1,33cf (d, 0^-0-50, l,53d(d, ^3>C(H)-), 2,43<T(s, CH^O), 4,74<9 (m, -O-0H(CH3)2), 5,20<J(bred s, C-7-H), 5,49 £ (bred β,Ο-Ρ-Η), 7,1- 8,1 S(m, 3 aromatiske protoner), 13,15 og 14,05cT(to s, phenoliske hydroxylgrupper); smp. 115-120°c.
4-Demetftoxyr4-isopropy.loxydaunomycin-hydrochlorid (I, HC1; R^s isopropyl) b) 0,5 g 4-demethoxy-4-isopropyloxy-R-trifluoracetyldaunomycin opløstes i 10 ml acetone og 30 ml vandig 0,15M RaOH-opløsning og henstod i 1 time ved stuetemperatur.
Efter tilsætning af oxalsyre til sur reaktion og hurtig neutralisation med vandig RaHOO^opløsning ekstraheredes produktet med vand og inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i methylenchlorid og behandledes med 1 ækvivalent saltsyre i methanol. Ved tilsætning af diethylether udfældedes 0,2 g af den i titlen nævnte forbindelse, som opsamledes ved filtrering. TLC kieselgelplader F 254 (Merck).
Opløsningssystem CHC1 /CH,0H/H_0 (130/60/10) RF =0,50
3 3 c. 6 7 IX
Eksempel 11 ; 4-Demethoxy-4-benzyloxy-0 ,0,0 -triethoxycarbonyldaunomycinon ry *] n a) En blanding af 8 g 4—demethosy—4—hydroxy-0 ,0,0 —triethoxycarbonyldaunomy- 148059 ίο cinon, 8 g sølvoxid og 8 ml benzylbromid i 200 ml dichlormethan opvarmedes i 4 timer til tilbagesvaling. Efter filtrering fjernedes opløsningsmidlet i vakuum og remanensen kromatograferedes (silicagel, dichlormethan), hvorved der efter krystallisation fra benzen opnåedes 7 g af den i titlen nævnte forbindelse.
BUE (CDC13): l,l-l,86(m, 3 CH3-C(H2)), 2,366(s, OE^CO), 4,0-4,65 6(m, 3 CH2-C(H3)), 5,206(s, CHgO), 6,2561 (bred s, C-7-H), 7,0-7,9 £ (m, 8 aromatiske protoner).
b) 4-!-Bémethoxy-4-benzyloxy-7-0-ethoxycarbonyldaunoayeinon (VIII, R^= benzyl)
S 7 H
Til en opløsning af 6 g 4-cLemethoxy-4-benzyloxy-0 ,0,0 -triethoxycarbonyl-daunomycinon i 20 ml chloroform og 80 ml benzen sattes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur 50 ml af en 0,5M opløsning af morpholin i benzen.
Blandingen optoges i benzen og vaskedes med vandig oxalsyre. Det organiske lag vaskedes med vand og inddampedes til tørhed. Remanensen krystalliseredes fra diethylether, hvorved der opnåedes 3 g af den i titlen nævnte forbindelse.
EUR (CDC13): 1,36 6(t, 0^-0(¾) ), 2,40* (s, CH^O), 4,276 (q, CHg-C^)), 5,106 (s, CHgO), 6,156 (bred s, C-7-H), 7,0-7,9^(^, 8 aromatiske protoner), 13,00 og 13,756(^° s, phenoliske hydroxylgrupper).
Eksempel 12: 4-Demethoxy-4-benzyloxy-daunomyoinon (III, R^= benzyl)
Fremgangsmåden var som i eksempel 5, hvorved der af 3 g 4- demethoxy-7-ben-zyloxy-7-0-ethoxycarbonyldaunomycinon opnåedes 2,1 g af den i titlen nævnte forbindelse.
BM (CDC13)s 2,33 6(s, CH^O), 5,106(s, CHg-O), 6,9-7,8 6(m, 8 aromatiske protoner), 12,85 og 13,706(to s, phenoliske hydroxylgrupper).
Eksempel 13 : 4-Demethoxy-4-benzyloxy-lT-trifluoraoetyldaunomyoin
Fremgangsmåden var som i eksempel 6, hvorved der af 1 g 4-demethoxy-4-benzyl-oxydaunomycinon opnåedes 0,35 g af den i titlen nævnte forbindelse.
MR (CDC13): 1,316(d, CH3-C(H), 2,386(s, CHy-CO), 4,956(s, CEg-O), 5,206(bred s, C-7-H), 5,45 6(bred s, G-l’-H), 6,7-8,0 6(m, 8 aromatiske pro- 11 U8059 toner), 12,95 og 13,90«5(to s, phenoliske hydroxylgrupper).
•b) 4-Demethoxy-4-ben2yloxydaunomycin-hydrochlorid (I, HC1; R1: benzyl) 0,5 g 4-demethoxy-4-benzyloxy-IT-trifluoracetyldaunomycin behandledes ifølge den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde med fortyndet HaOH-opløsning, hvorved der opnåedes 0,2 g af den i titlen nævnte forbindelse. TLC kieselgelplader F 254 (Merck). Opløsningssystem CHC1„/CH-OH/tLO (130/60/10) Rf = 0,56 ^ ^ ^ 6 7 11
Eksempel 14 : 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxy-0 ,0 ,0 -triethoxycarbonyldaunomycinon 6 *7 11
En blanding af 9 S 4-demethoxy-4-h;ydroxy-0,0 ,0 -triethoxycarbonyldauno-myoinon og 10 g sølvoxid og 10 ml cyclohexyljodid i 200 ml chloroform opvarmedes i 4 timer til tilbagesvaling. Efter filtrering fjernedes opløsningsmidlet i vakuum og remanensen kromatograferedes (silicagel, dichlormethan), hvorved der opnåedes 6 g af den i titlen nævnte forbindelse.
MR (CC14); 1,0-2,3<? (m, 0^-0(¾) og cyclohexan OHg), 3,8-4,76“ (m, CH2-C(H3)), 6,Od (bred s, C-7-H), 6,8-7,7cT(m, 3 aromatiske protoner).
b)i> 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxy-7-0-ethoxycarbonyldaunomycinon (VIII, R1= cyclohexyl) S 7 11 6 g 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxy-0 ,0,0-1 -triethoxycarbonyldaunoroycinon behandledes med morpholin ved den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der opnåedes 3,1 g af den i titlen nævnte forbindelse.
MR (CDCl^): 1,0-2,3 d(m, cyclohexan CHg og CH^-CKHg)), 2,44cS(s, GH^CO), 4,25 6“ (q., CH2-C(H3)), 6,25 S (bred s, C-7-H), 7,15-8,05 S (m, 3 aromatiske protoner), 13,0-14,0 6“(to s, phenoliske hydroxylgrupper).
Eksempel 15: 4-Seme thoxy-4-cyclohexyloxydaunomyc in on (III, R1= cyclohexyl) 3,1 g 4- demethoxy-4-cyclohexyloxy-7-0-ethoxycarbonyldaunomycinon hydrolyseredes svarende til den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde med fortyndet ΪΓaOE-opl0sning, hvorved der opnåedes 1,7 g af den i titlen nævnte forbindelse.
MR (CDCl^): 1,0-2,5 <i(m, cyclohexan CH2), 2,42 6(s, CE^CO), 3,82rf(bred s, cyclohexan CH), 5,33 6“(bred s, C-7-H), 7,25-8,16 <$(m, 3 aromatiske proton-er),13,20 og 14,15 6(to s, phenoliske hydroxylgrupper).
12 168059
Eksempel 1£: 4-jDemethoxy-4-eyclohexyloxy-ir-trifluoraeetyldaunomycin a) 1,2 g 4-deme thoxy^-cy clohexyl oxydaunomye in on kondenseredes med 2,3,6-tri-deoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl- oi-L-lyxopyranosylchlorid svarende til den i eksempel 6 "beskrevne fremgangsmåde, hvorved der opnåedes 0,5 g &f åen i titlen nævnte forbindelse.
KMR (CDCl^): 1,0-2,6<$(m, cyclohexan CH2), 2,44 i (s, CH^CO), 5,10<?(bred s,C-7-H), 5,46<5(bred s, C-l’-H), 6,85-8,006 (m, 3 aromatiske protoner),. 13,10 og 14,206(to s, phenoliske hydroxylgrupper).
b) 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxydaunomycinhydrochlorid (1, HC1; R1 = cyclohexyl)
Fremgangsmåden var som i eksempel 7, hvorved der af 0,5 g 4-d.emethoxy-4-cyclohexyloxy-IT-trifluoracetyldaunomycin opnåedes 0,18 g 4-demethoxy-4-cyclohexyl- oxydaunomyein-hydrochlorid. TLC kieselgelplader F 254 (Merck). Opløsningssystem CHC1_/CH.0H/H,0 (130/60/10) Rf = 0,53· 3 j 67 11
Eksempel 17 : 4-Demetlj.oxy-4-n-propyloxy-0 ,0 ,0 -triethoxyearbonyldaunomycinon (VII, R = propyl) 6 7 11
En opløsning af 7 g 4-demethoxy-4-hydroxy-0 ,0 ,0 -triethoxycarbonyldauno- mycinon i 200 ml chloroform behandledes med 10 ml n-propyljodid og 6 g sølvoxid og opvarmedes i 4 timer til tilbagesvaling. Efter filtrering fjernedes opløsningsmidlet i vakuum og remanensen krystalliseredes fra benzen, hvorved der opnåedes 4,8 g af den i titlen nævnte forbindelse.
Eksempel 18: 4-Demethoxy-4-n-propyloxy-7-0-ethoxycarbonyldaunomycinon(VIII,R1=propyi; 6 7 11
En opløsning af 4,5 g 4-d.euiethoxy-4-n-propyloxy-0 ,0,0' -triethoxycarbonyl-daunomycinon i 200 ml diehlormethan behandledes med 30 ml af en 0,5M opløsning af morpholin i diehlormethan ved stuetemperatur i 3 timer under omrøring. Efter tilsætning af vandig oxalsyre til sur reaktion og ekstraktion med diehlormethan vaskedes det organiske lag med vand og inddampedes til tørhed.
Remanensen krystalliseredes fra diethylether, hvorved der opnåedes 2,7 g af den i titlen nævnte forbindelse.
Eksempel 19'i 4-Demethoxy-4-n-propyloxydaiinomycinon (III, R1= propyl)
Til en opløsning af 2 g 13 148459 daunomycinon i 40 ml acetone sattes dråbevis 200 ml vandig 0,0j>M NaOH-opløsning under omrøring ved stuetemperatur.
Efter tilsætning af vandig oxalsyre til sur reaktion og ekstraktion med chloroform vaskedes det organiske lag med vand og inddampedes til tørhed. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi (silicagel, chloroform/acetone 95/5 v/v), hvorved der opnåedes 1 g af den i titlen nævnte forbindelse.
Eksempel 20: 4-Demethoxy-4-n-propyloxy-E~trifluoracetyldaunomycin a) Til en opløsning af 1 g 4-demethoxy-4-n-propy1oxydaunomyeinon og 0,95 S
2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-oc-L-lyxopyranosylchlorid i 100 ml vandfrit dichlormethan sattes dråbevis en opløsning af 0,8 g sølvtri-fluormethansulfonat i vandfri diethylether under omrøring ved stuetemperatur.
Efter 1 time vaskedes reaktionsblandingen med vandig EaHCO^-opløsning og inddamp-edes til tørhed. Remanensen opløstes i methanol, indeholdende 1 dråbe triethyl-amin, og henstod i 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum og remanensen kromatograferedes (silicagel, chloroform/acetone 95/5 v/v), hvorved 0,5 g af den i titlen nævnte forbindelse opnåedes.
NMR (CDC1 ) : 0,9-1 ,4 Am, 6 H ); 2,40cf(l,3H); 5,21«T(bred s, IH, c-7-H); 5,51-/ (bred s, IH, C-l'-H); 13,17 /(s,IH); 14,03(s,1H). ' b) 4-Demethoxy-4-n-propyloxydanunomycinhydrochlorid (I, HC1; R^= propyl) 0,5 g 4-deme thoxy-4-n-propyloxy-R-trifluoracetyldaunomycin opløstes i 10 ml acetone og 30 ml vandig 0,15M EaOH—opløsning og henstod i 1 time ved stuetemperatur. Efter tilsætning af oxalsyre til sur reaktion og neutralisation med vandig HaHCOyopløsning ekstraheredes produktet med vand og den vandige opløsning inddampedes i vakuum til tørhed. Remanensen opløstes i methylenchlorid og behandledes med 1 ækvivalent HC1 i methanol. Ved tilsætning af diethylether udfældtes 0,l80 g af den i titlen nævnte forbindelse, som samledes ved filtrering.
TLC kieselgelplader F 254 (Merck). Opløsningssystem CHCfiyc^OH/HgO (130/60/10)
Rf = 0,25 148059 ! 14
é 7 XX
Eksempel21,: 4—Demetboxy—4—n—butyloxy—O ,o ,0 —triethoxyoarbonvldaunomycinon
(VII, R = butyl) β 7 U
5 g 4“demethoxy-4-hydroxy-0 ,0,0 -triethoxycarbonyldaunomycinon behandledes med n-bu tyl jodid og sølvoxid på den i eksempel 3 beskrevne måde, hvorved der opnåedes 3,4 g af den i titlen nævnte forbindelse.
Eksempel 22 s 4-I>emethoxy-4-n-butyloxy-7-0~ethoxycarbonyldaunomyeinon (VIII, R1- butyl)
6 7 XX
3 g 4-demethoxy-4-n-butyloxy-0 ,0 ,-triethoxycarbonyldaunomycinon behandledes med en 0,5M morpholinopløsning ifølge den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der opnåedes 1,7 g af den i titlen nævnte forbindelse.
Eksempel 23 : 4-Eemethoxy-4-n-butyloxydaunomycinon (III, R1= butyl) 1,7 g 4“demethOxy-4-n-butyloxy-7-0-ethoxycarbonyldaunomyoinon behandledes med fortyndet IlaOH-opløsning, som i eksempel 5 beskrevet, hvorved der opnåedes 0,8 g af den i titlen nævnte forbindelse.
Eksempel 24: 4-Demethoxy-4-n-butyloxy-lI-trifluoracetyldaunomycin a) 1,5 g 4“åemethoxy-4-n—butyloxydaunomycinon omsattes med 1,45 g 2,3,6-tride-osy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl- oo-L-lyxopyranosylchlorid i vandfrit dichlormethan og under tilstedeværelse af 1,2 g sølvtrifluormethansulfonat ifølge den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde. Der opnåedes 0,9 g af den i titlen nævnte forbindelse.
NMR (CDC13) :. 1.,02t, 3H); l,30«T(d,3H,CH3-C-5'); 2,40<f(s,3H); 5,25bred s, IH, C-7-H); 5,50<f(bred s,1H,C-1'-H); 13,40<f(s,lH); 13,98cT(s,lH) b) 4-Demethoxy-4-n-butyloxydaunomycinhydrochlorid (I, HC1; R1- butyl)
0,8 g 4-demethoxy-4-n-butyloxy-lT-trifluoracetyldaunomyein hydrolyseredes med med en vandig 0,15M ITaOH-opløsning, som beskrevet i eksempel 6b, ’hvorved der opnåedes 0,3 g af den i titlen nævnte forbindelse. TLC kieselgelplader F 254 (Merck). Opløsningssystem CHC1-/CH-OH/H.O (130/60/10) Rf = 0,54 ^ ^ ^ 6 7 XX
Eksempel 25 J 4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-0 ,0,0 -triethoxycarbonyldaunomycinon (VII, R = butyl) 6 7 n 4 g 4_cLemethoxy-4-hydroxy-0 ., 0 , 0A -triethoxycarbonyldaunomycinon behand- 148059 15 ledes med sek.butyljodid og sølvoxid, som i eksempel 3 "beskrevet, hvorved der opnåedes 2,5 g af den i titlen nævnte forbindelse.
Eksempel 26 ; 4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-7-0-ethoxycarbonyldaunomycinon (VIII,R1=butyl)
6 7 XX
2,4 g 4-demethoxy-4-sek.butyloxy-0 ,0,0 -triethoxycarbonyldaunomyoinon behandledes med en 0,5M morpholinopløsning, som i eksempel 4 beskrevet. Der iso-leredes 1,3 g af den i titlen nævnte forbindelse.
Eksempel 27 : 4-Demethoxy-4-sek.butyloxydaunomycinon (III , R1= butyl) 1,2 g 4-demethoxy-4-sek.butyloxy-7-0-triethoxycarbonyldaunomycinon behandledes med fortyndet MaOH-opløsning, som i eksempel 5 beskrevet, hvorved der opnåedes 0,5 g af den i titlen nævnte forbindelse.
Eksempel 28;- 4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-IT-trifluoracetyldaunomycin a) 0,4 g 4-demethoxy-4-sek.butyloxydaunomycinon omsattes med 0,39 g 2,3,6-tri-deoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-α-L-lyxopyranosylchlorid under tilstedeværelse af 0,3 g sølvtrifluormethansulfonat, som i eksempel 6 beskrevet, hvorved der opnåedes 0,2 g af den i titlen nævnte forbindelse.
NMR (CDC13) : l,15^(d,6H); 1,00 (d,3H, ^-0-5'); 2,42 S (s ,3H); 5,25cf(bred s, IH, C-7-H); 5,53<nbred s, IH, C-l'-H); 13,51cT(s ,1H); 14,50<f (s,lH).
b) 4-Demethoxy-4-sek.butyloxydaunomycinhydrochlorid (I, HC1; R^= butyl) 0,15 g 4-deme thoxy-4—s ek.butyloxy-ff-trifluorace tyldaunomyc in behandledes med en vandig 0,15M EaOH-opløsning, som i eksempel 6b beskrevet, hvorved der opnåedes 0,05 g af den i titlen nævnte forbindelse.
TCL kieselgelplader F 254 (Merck). Opløsningssystem CHCl^/CH^OH)/H^O (130/60/10)
Rf = 0,54.
6 7 XX
Eksempel 29 i 4“Demethoxy~4-isobutyloxy-0 ,0,0 -triethoxycarbonyldaunomyoinon (VII, R = isobutyl)6 ? u 8 g 4~demethoxy-4-hydroxy-0 ,0,0 -triethoxycarbonyldaunomyoinon behandledes med isobutyljodid og sølvoxid, som i eksempel 3 beskrevet, hvorved der opnåedes 5 g af den i titlen nævnte forbindelse.
148059 16
Eksempel 30» 4-Demethaxy-4-isobutyloxy-7-0-eth03cycarbonyldaunomycinon (VIII, R = isobutyl) β 7 11 4 g 4-demethosy-4-isobutyloxy-0 , 0 , Ox-triethozycarbonyldaunomycinon behandledes med en 0,5M morpholinopløsning, som i eksempel 4 beskrevet. Derved opnåedes 2,0 g af den i titlen nævnte forbindelse.
Eksempel 31; 4-Demetho2y-4-isobutyloxydaunomyoinon (III, R^= isobutyl) 1,9 g 4-demethoxy-4-isobutyloxy-7-0-ethoxycarbonyldaunomycinon behandledes med en fortyndet HaOH-opløsning, som i eksempel 5 beskrevet, hvorved der opnåedes 0,8 g af den i titlen nævnte forbindelse.
Eksempel 32·: 4-Demethoxy-4-isobutyloxy-lT-trifluoraoetyldaunomyoin a) 0,7 g 4-demethosy-4-isobutylos:ydaunomycinon behandledes med 0,63 g 2,3,6- trideo3y-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-oc.-L-lyxopyranosylehlorid under tilstedeværelse af 0,5 g sølvtrifluormethansulfonat, som i eksempel 6 beskrevet, hvorved der opnåedes 0,3 g af den i titlen nævnte forbindelse.
NMR (CDClj) : 1,15 S(d,6H); 1,30 <Λ(3,3Η, CH^C-S*); 2,42<f(s,3H) ; 5,25(bred s,lH,C-7-H)i 5,53<f( bred s, 1H,C-1*-H); 13 ,51ef(s,IH); 14,50«Γ (s,1H).
b) 4~Demethoxy-4-isobutyloxydanunomycinhydrochlorid (I,· HC1: R1: isobutyl) 0,25 g 4-deme thoxy-4-is obutyloxy-H-triflu orace tyldaunomy c in behandledes med en vandig 0,15M iraOH-opløsning, som i eksempel 6b beskrevet, hvorved der opnåedes 0,08 g af den i titlen nævnte forbindelse.
Biologisk virkning:
Et udvalg af de omhandlede forbindelser prøvedes efter forskrifterne ifølge 3SF.C. I.-National Institute of Health, Bethesda, JM (USA) mod lymfocyt i sk leukemi P^gg ved den i Cancer Chemotherapy Reports, 3.del, bd. 3, p. 9 (1972), beskrevne fremgangsmåde. Den følgende tabel viser antitumorvirkningen af nogle af de nye anthracycliner.
148059 17
De omhandlede forbindelser sammenlignedes med den kendte forbindelse daunomy-cin i et forsøg, hvori med tumorceller inficerede mus på 5., 9. og 13. dag begyndende på 5. dag ef.ter tumortransplantationen fik injektioner (4 dages interval mellem hver injektion).
148059 18
Tabel
Forbindelse Skema for behand- Dosis(mg/kg) T/C $ ling i dage (i.p.)
Daunomycin.HCl 32,0 101 ko 82151 ^ i« 5, 9, 13 4,0 122 2,0 112 4-Demethoxy-4-eth.oxy- 50,0 119 daunomycin.HCl ^ 9> 13 119
Mar 54 - DSC 281629 D ’ 6^25 110 3.13 91 4-Deme thoxy-4-is oprop- 50,0 89 gc ø 13^5 ylosy-daunomycin .HC1 5 9 13 12 5 162
Mar 63 - DSC 28316 D ’ 6*25 118 3.13 126 4-Demethoxy-4-benzyl- 50,0 155 25 o 99 oxy-daunomyoin.HCl ^ 9 13 ^
Mar 64 - DSC 286628 6,25 107 3.13 105 4-Demethoxy-4-eyclo- 50,0 122 hexyloxy-daunomycin. 5 S 12*5 103 HC1 ’ 6^25 109
Mar 67 - DSC 286631 3,13 108
Konklusion:
Det fremgår af tabellen, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen med bibeholdelse af en god antitumoraktivitet er mindre toksiske end daunomycin selv. Denne effekt udgør en uventet værdifuld egenskab hos de nye forbindelser.
Claims (2)
148059 Patentkrav. Analogifremgansmåde til fremstilling af anthracyclinglycosidforbindelser med den almene formel
0 OH 0 OR1 0 OH ° hvori R1 er alkyl med 2 til 4 C-atomer eller cycloalkyl med 3 til 6 C-atomer eller benzyl, eller hydrochlorider deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en daunomycinon med den almene formel O OH O (in) I 'OH 0 VyYx. OR 0 OH hvori R1 har den ovennævnte betydning, med 2,3,6-trideoxy-3-trifluor-acetamido-4-0-trifluoracetyl-<x:-L-lyxopyranosylchlorid i vandfrit dichlor-methan ved stuetemperatur i 1-2 timer under anvendelse af sølvtrii'luor-methansulfonat som kondenseringsmiddel, omsætter de opnåede N,0 beskyttede glycosider med formlen (IX)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB47601/76A GB1567456A (en) | 1976-11-16 | 1976-11-16 | Daunomycin derivatives |
| GB4760176 | 1976-11-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK502977A DK502977A (da) | 1978-05-17 |
| DK148059B true DK148059B (da) | 1985-02-18 |
| DK148059C DK148059C (da) | 1985-07-29 |
Family
ID=10445564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK502977A DK148059C (da) | 1976-11-16 | 1977-11-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinglycosidforbindelser |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4166848A (da) |
| JP (1) | JPS5363366A (da) |
| AT (1) | AT356268B (da) |
| AU (1) | AU519681B2 (da) |
| BE (1) | BE860782A (da) |
| CA (1) | CA1090787A (da) |
| CH (1) | CH634336A5 (da) |
| CS (1) | CS221274B2 (da) |
| DE (1) | DE2750812C2 (da) |
| DK (1) | DK148059C (da) |
| FI (1) | FI63590C (da) |
| FR (1) | FR2370754B1 (da) |
| GB (1) | GB1567456A (da) |
| GR (1) | GR71885B (da) |
| HU (1) | HU177041B (da) |
| IE (1) | IE46165B1 (da) |
| IL (1) | IL53378A (da) |
| NL (1) | NL7712390A (da) |
| NO (1) | NO145762C (da) |
| NZ (1) | NZ185677A (da) |
| PH (1) | PH14874A (da) |
| SE (1) | SE435387B (da) |
| SU (1) | SU897111A3 (da) |
| YU (1) | YU269977A (da) |
| ZA (1) | ZA776812B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4316985A (en) * | 1979-01-16 | 1982-02-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclic compounds |
| US4299822A (en) * | 1980-06-09 | 1981-11-10 | Sidney Farber Cancer Institute, Inc. | N-Trifluoroacetyladriamycin-14-O-hemiglutarate and -hemiadipate and therapeutic compositions containing same |
| US4413120A (en) * | 1981-04-06 | 1983-11-01 | Purdue Research Foundation | Process for producing acosamine, daunosamine, 1-thioacosamine and related compounds |
| GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
| US4870058A (en) * | 1982-12-20 | 1989-09-26 | Ohio State University Research Foundation | 14-Acyloxy-2'-halo-anthracycline anti-cancer antibiotics |
| EP0159357B1 (en) * | 1983-10-19 | 1992-09-09 | The University Of Melbourne | Carminomycinone precursors and analogues and derivatives thereof |
| US4537882A (en) * | 1984-05-10 | 1985-08-27 | Ohio State University | 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same |
| GB8426672D0 (en) * | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| JPS63106741A (ja) * | 1986-10-24 | 1988-05-11 | Asahi Optical Co Ltd | 色分解光学読取装置 |
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| AU608415B2 (en) * | 1988-01-19 | 1991-03-28 | University Of Texas System, The | Esters of 3'-deaminodoxorubicin, liposomal compositions thereof |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| AU6364094A (en) * | 1993-03-12 | 1994-09-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anthracyclines with unusually high activity against cells resistant to doxorubicin and its analogs |
| GB9416007D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Anthracyclinone derivatives |
| GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
| DE102004010219B4 (de) * | 2004-02-27 | 2007-02-01 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | HKI10311129, neues Antibiotikum, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel enthaltend HKI10311129 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3074975A (en) * | 1960-11-07 | 1963-01-22 | American Cyanamid Co | Naphthacenequinones |
| US3201424A (en) * | 1962-10-29 | 1965-08-17 | American Cyanamid Co | Derivatives of 1, 3, 11, 12-tetrahydroxynaphthacene and 1, 3, 6, 11-tetrahydroxynaphtacene-5, 12-quinone |
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
-
1976
- 1976-11-16 GB GB47601/76A patent/GB1567456A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-11-10 NL NL7712390A patent/NL7712390A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-11 AT AT806877A patent/AT356268B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-11 YU YU02699/77A patent/YU269977A/xx unknown
- 1977-11-11 AU AU30579/77A patent/AU519681B2/en not_active Expired
- 1977-11-14 SE SE7712861A patent/SE435387B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 CA CA290,848A patent/CA1090787A/en not_active Expired
- 1977-11-14 DK DK502977A patent/DK148059C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 IE IE2313/77A patent/IE46165B1/en unknown
- 1977-11-14 GR GR54786A patent/GR71885B/el unknown
- 1977-11-14 DE DE2750812A patent/DE2750812C2/de not_active Expired
- 1977-11-14 US US05/850,933 patent/US4166848A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-14 NO NO773892A patent/NO145762C/no unknown
- 1977-11-14 FI FI773433A patent/FI63590C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 SU SU772541702A patent/SU897111A3/ru active
- 1977-11-14 FR FR7734123A patent/FR2370754B1/fr not_active Expired
- 1977-11-14 BE BE182583A patent/BE860782A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 NZ NZ185677A patent/NZ185677A/xx unknown
- 1977-11-14 IL IL53378A patent/IL53378A/xx unknown
- 1977-11-15 ZA ZA00776812A patent/ZA776812B/xx unknown
- 1977-11-15 JP JP13721177A patent/JPS5363366A/ja active Granted
- 1977-11-15 HU HU77SO1201A patent/HU177041B/hu unknown
- 1977-11-15 PH PH20433A patent/PH14874A/en unknown
- 1977-11-15 CS CS777517A patent/CS221274B2/cs unknown
- 1977-11-15 CH CH1396177A patent/CH634336A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-08 US US06/002,072 patent/US4327029A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148059B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinglycosidforbindelser | |
| WO1996015111A9 (en) | Method and intermediates for the synthesis of korupensamines | |
| DK146626B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-deoxydaunomycin | |
| US4188377A (en) | Carminomycin derivatives, their preparation and use | |
| CZ279676B6 (cs) | Způsob výroby 4´-deoxydaunorubicinu a 4´-deoxydoxorubicinu | |
| NO784299L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-spectinomycylamin | |
| DE69010874T2 (de) | Fluornaphthacendione, deren glycosilierte Abkömmlinge und Verfahren zu deren Herstellung. | |
| CN108264454B (zh) | 一种间苯三酚类衍生物、及中间体的制备方法 | |
| SU993822A3 (ru) | Способ получени гликозидов антрациклина | |
| US3963760A (en) | Selective demethylation of anthracycline derivatives | |
| SU797583A3 (ru) | Способ получени антрациклин-глико-зидОВ | |
| US4191755A (en) | Novel daunomycin derivatives, their aglycones and the use thereof | |
| US4133877A (en) | Anthracycline ethers and use therefor | |
| US4216157A (en) | Substituted antitumor anthracyclines | |
| CN109942462B (zh) | 一种盐酸班布特罗的合成工艺 | |
| CN101098880B (zh) | 用于制备13-脱氧蒽环类的组合物和方法 | |
| US4849512A (en) | 3-acylamino-3-deoxyallose derivatives | |
| US5807835A (en) | 3'-Deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines | |
| US4134903A (en) | Anthracycline ethers and their preparation | |
| US4496485A (en) | Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones | |
| JPS5840556B2 (ja) | コウシユヨウセイカゴウブツノゴウセイホウ | |
| FI113541B (fi) | Menetelmä antrasykliinidisakkaridien valmistamiseksi | |
| DK150606B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| CA1091657A (en) | New antitumor agent 9-deacetyl-9 ethylene oxyde daunorubicin hydrochloride | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |