Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Method of making the new 4-substituted derivatives of daunorubicine
CS221274B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Luigi Bernardi Paolo Masi Antonino Suarato Federico Arcamone
Description
translated from
Vynález se týká způsobu výroby nových 4-substituovaných derivátů daunorubicinu s protinádorovým účinkem.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 4-substituovaných derivátů daunorubicinu obecného vzorce I
kde
Ri znamená alkylový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo benzyl,
Rž znamená atom vodíku nebo trifluoracetyl, vyznačující se tím, že se uvede v reakci nový analog daunomycinonu obecného vzorce III
kde
Ri má svrchu uvedený význam v bezvodéim dichlormethanu při teplotě místnosti na 1 až 2 hodiny s 2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchloridem při použití trifluormethylensulfonátu stříbrného jako kondenzačního činidla, čímž se získají Ν,Ο-chráněné glykosidy, z nichž se reakcí s methanolem při teplotě místnosti na 2 až 2,5 hodiny za přítomnosti triethylaminu jako katalyzátoru získají glykosidy, chráněné N-trifluoracetylovou skupinou, to jest látky obecného vzorce I, v nichž R2 znamená trifluoracetylovou skupi221274 dě po rozpuštění v methylenchloridu získají působením ekvivalentního množství methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové odpovídající hydrochloridy.
Způsob výroby sloučenin vzorce III probíhá podle následujícího reakčního schématu:
nu a z těchto sloučenin se popřípadě působením vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 0,15 N při teplotě místnosti po dobu 1 až 1,5 hodiny získají volné glykosidy, to jest sloučeniny, v nichž Rž znamená atom vodíku a z těchto látek se popřípa-
IVI> (VII)
kde Ri má výše uvedený význam a R4 může být alkylová skupina.
Bylo zjištěno, že daunomycinon vzorce IV může být reakcí s alkylchlorofo.rmiá.tem při teplotě místnosti v přítomnosti báze, ' jako je pyridin, hladce převeden 'na svůj 6,7,11-trialkoxykarbonylderivát vzorce V. Zpracování . sloučeniny vzorce V s tribromidem hlinitým ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform, benzen aj. poskytne dimethylanalogy vzorce VI, které jsou hlavním meziproduktem celé syntézy. Skutečně poskytuje reakce sloučenin vzorce VI s halogenidem obecného vzorce
Ri—Y, kde
Ri má výše uvedený význam a
Y je c'hlor, brom nebo jod, v přítomnosti báze, jako je kysličník stříbrný, uhličitan draselný apod. v organickém rozpouštědle a. při teplotě 10 až 100 °C nové sloučeniny vzorce VII. Posledně uvedené poskytují při zpracování se slabou organickou bází, s výhodou sekundárním aminem, jako .je morfolin, methylpiperazin apod. deriváty vzorce
VIII, kdy se odstraňují fenolické ochranné skupiny. Konečný pochod spočívá v mírné hydrolýze se zředěnou anorganickou bází sloučenin VIII na nové aglykony vzorce III.
Aglykony vzorce III se kondenzují s 2,3,6-tri'deoxy-3--rifiuoracetamido-4-O-trifluoracetyl-2-L-lyxoparanosylchloridem v přítomnosti trifluormethan-sulfátu stříbrného na meziprodukty vzorce
které se pak svrchu uvedeným způsobem převádějí na požadované sloučeniny obecného vzorce I.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri má výše uvedený význam, vykazují antimiotickou účinnost a jsou použitelné jako terapeutické prostředky u nádorových onemocnění.
Následující příklady blíže objasní vynález, avšak rozsah vynálezu se jimi v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
O^O^O^-triethoxykarbonyldauncmycinon ml ethylchlorkarbonátu se po kapkách přidávalo po 30 minut za míchání к roztoku 10 g daunomycinonu v 50 ml pyridinu. Za hodinu byla reakční směs vylita do ledové vody a neutralizována 1N kyselinou chlorovodíkovou. Filtrací se získala sraženina, která byla rozpuštěna v chloroformu a vysušena přes bezvodý NasSO-i. Rozpustidlo bylo vydestilováno ve vakuu a zbytek benzenu vykrystalizoval, přičemž bylo získáno 13 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,45 δ [t, ЗСНз—C(H2j],
2,33 δ (s, СНз—CO),
3,90 <5 (s, СНзО),
4.40 δ [q, 3 СНг— С(Нз)1,
6.15 <5 (m, C-7-H),
7,03—7,76 δ (m, aromatické protony).
Příklad 2
4-demethoxy-4-hydroxy-09,07,011-triethoxykarbonyldaunomycinon
Roztok 10 g O6,O7,O11-triethoxyikarbonyldaunomycinonu v 500 ml bezvodého dichlormethanu byl důkladně propláchnut dusíkem, přičemž bylo během 2 hodin přidáno 20 g tribromidu hlinitého. Po další hodině byla reakční směs přelita do roztoku 80 g kyseliny šfavelové v 1 1 vody. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, vysušena přes lbezvodý Na2SOí a odpařena к suchu. Zbytek byl podroben chromatografií (silikagel, chloroform), přičemž se získalo 6 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,16—1,76 δ [m, 3CHs-C(H2)],
2.40 δ (s, СНз—CO),
3,86—4,66 δ [m, З-O—CH2—С(Нз)],
6.16 δ (m, C-7-H),
7,0—7,8 á (m, aromatické protony),
12,20 δ (s, fenolické OH).
Příklad 3
4-demethoxy-4-ethoxy-O6,O7,Ou-triethoxykarbonyldaunomycinon
Roztok 5 g 4-demethoxy-4-hydroxy-Os,O7,OH-trietboxykarbonyldaunomycinonu ve 200 ml dichlormethanu byl zpracován 8 ml ethyljodidu a 4 g kysličníku stříbrného a byl 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po filtraci bylo rozpustidlo odstraněno ve vakuu a zbytek benzenu vykrystalizoval, přičemž se získalo 4,5 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,20—1,80 δ [m, 4 СНз—С(Нг)],
2,38 5 (s, СНз—CO),
3,86—4,66 δ [m, 4-CH2-С(Нз)],
6.20 <5 (m, C-7-H),
7,0-7,8 δ (im, aromatické protony).
Příklad 4
4-demethoxy-4-ethoxy-7-O-ethoxykarbonyldaunomycinon
Roztok 5 g 4-demethoxy-4-ethoxy-Os,O7,OH-trietihoxykarbonyldauncmycinonu byl zpracován 30 ι 1 methanolického 0,5 M morfolinu 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom bylo rozpustidlo odstraněno ve vakuu a zbytek odebrán v chloroformu, proinyt· roztokem kyseliny šťavelové ve vodě a potom destilovanou vodou. Chloroform byl vydestilován a krystalický zbytek pohlcen di ethyletherem a odfiltrován, přičemž se získaly 3 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,36 a 1,60 δ [dvě t, 2 СНз—С(Нг) —),
2,43 δ (s, СНз—СО).
4,26 δ [q, 2 CH2—С(Нз)],
6,30 δ (m, C-7-H),
7,13—8,03 δ (m, aromatické protony),
13,10 a 13,75 δ (dvě s, 2 fenolické OH).
Příklad 5
4-demethoxy-4-ethoxydaunomycinon
К roztoku 1 g 4-demethoxy-4-ethoxy-7-0-ethoxykarbonyldaunomycinonu ve 20 ml dimethylformamidu bylo po kapkách přidáno 100 ml vodného 0,05 N NaOH za stálého míchání při teplotě místnosti. Po okyselení vodnou kyselinou šťavelovou a extrakci chloroformem byla organická vrstva promyta vodou a odpařena к suchu. Zbytek byl vyčištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikagel — chloroform/aceton 95/5 obj./obj.), přičemž se získalo 0,6 g titulní sloučeniny.
NMR (CDCló):
1,53 <5 [t, СНз-С(Нг)],
2,43 δ (s, СНЗ—СО),
4.20 δ [q, СНг— С(Нз) ], 5,08 <5 (široké s, C-7-H), 7,03—7,93 (m, aromatické protony), 12,86 a 13,56 δ (dvě s, fenolické OH).
Ί
Příklad 6
4-demethoxy-4-Othoxy-N-trifluoracetyl-daunomycin
К roztoku 1,5 g ^tomethoyy-^ethoyydaunomycinonu a 1,25 g 2,3,6-4rideoxy-3-4rifluoracetamido-4-O-4rifluoracetyl-a-L-lyyopyranosylchloridu ve 100 ml ' bezvodého dichlormethanu byl přidán roztok 0,95 g trifluormethansulfonátu stříbrného v bezvodém dieteyteteeru po kapkách za stoého míchání při teplotě místnosti. Za hodinu byla reakční . směs promyta vodným NaHCCh a odpařena k suchu. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu, obsahujícím 1 kapku triethylaminu a byl ponechán 2 hodiny stát, při teplotě místnosti. Rozpustidlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek podroben chromatografií (silí^k^agel, toteroterm/aceton 95/5 obj^o^.! přičemž bylo získáno 0,9 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,59 δ [t, CH3—C(Hž}],
2,43 δ (s, CH3O),
5,18 δ (m, C-7-H),
5,50 δ C-ť-H),
7Д—8,05 δ aromaticto proton^
13,23 a 14,06 δ (dvě s, 2 fenolické OH).
Příklad 7
4-'demethoxy-4-ethoyydaunomycinhydroch lorid
500 mg 4-demethoxy-4-ethoxylaunxmycinhydrochloridu bylo rozpuštěno v 30 ml vodného 0,15 N NaOH a bylo po toto 1 hodiny ponecháno při teplotě místnosti stát. Po okyselení kyselinou šťavelovou a ' rychlé neutraHzaci. vodným NaHC°3 byl produW extratován vodou a odpařen · k suchu. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu ' a zpracován 1 ekvivalentem HC1 v methanolu. Přídavkem diethyletheru vzniklo 350 mg titulní sloučeniny, která se získala filtrací.
Rř = 0,50 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (Mercík F254), ' jako rozpouštědlo se užije směs chloroformu, methanolu a vody v poměru 130 : 60 :10.
Příklad 8 44demethoyy44-isopLχρyloyy-o6,O7,O114 -triethoyýkarbonyldaunaimycinon
Roztok 7 g 4-demethoxy-4--'Sopгxpyloyy4 -^O^O^riethoyýtortonyldaunom^nonu ve 200 ml chloroformu byl s 10 ml isopropyljodidu a 6 g kysličníku stříbrného zpracovdin a 4 hodiny se udržoval pod zpětným chladičem. Po odfiltrování bylo rozpustidlo ve vakuu odstratono a zbytek vykrystalizoval z benzenu, přičemž se získalo 5 g titulní sloučeniny.
NMR (CDChj:
CH3 \
111- 1,7 δ [m, CHs—C(Hz) a C(HJ], /
CH3
2,32 δ (s, CH3CO),
4Д—4,6 [m, CH2—C(H3)],
6.25 δ (široké s, C-7-H),
7,15—7,9 δ (m, 3 aromatické protony).
Příklad 9
4-demethoxy-4-4sopro'pyloyy-7-0-ethoyykarbonyldaunomycinon
Roztok 5 g 44deιmethoxy-4-4sOipro.pylχyy4 -05,07,0u-triethoyykarbonyl'daunxmycinxnu ve 200 ml dichlormethanu byl zpracován za stálého míchání s 30 ml 0,5 M roztoku morfollnu v dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin.
Po okyselení vodnou kyselinou šťavelovou a extrakci dicMormethanem byla orgamcká vrstva promyta vodou a odpařena k suchu. Zbytek se vykrystalizoval z diethyletheru a získalo se 2,8 g titulní sloučeniny.
Příklad 10
4-demetιhoxy-4--ioχropy-xxydaunomycinon K roztoku 1 g 4-demethxxy-4--sxxroxyloyy47·Ό-ethoxykarbonyldaunomycinonu v 20 ml acetonu bylo přidáno 100 ml vodného 0,05 M NaOH po kapkách za stálého míchání při teplotě místnosti. Po okyselení s vodnou kyselinou šťavelovou a extrakci chloroformem byla organická vrstva promyta vodou a odpařena k suchu. Zbytek byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikage^ chlordform/aceton ' 95/5 obj./obH a získalo se 0,5 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
CH3 \
1,37 δ [d, C(H) — ], /
CH3
2.25 δ (s, CHsCO),
4,67 δ [m, — O—CH(CH3)2],
5,20 δ (široké s, C-7-H),
7Д—8,0 δ (m, 3 aromatické protony),
12,95 a 13,85 δ (dvě s, fenolické hydroxylskupiny).
P ř í k 1 a d 11
4-deιmethoxy-4--sopropyloyy-N-trifluoracetyldaunomycin
К roztoku 1 g 4-demethoxy-4--soprxpyl4 oyydaunomycinonu a 0,95 g 2,3,6--:rideoyy43-trifluoracetamido-4-O-4rifluoracetyl4a4 -L-lyyopyranosylchloridu ve 100 ml bezvo dého dichlormethanu byl přidán roztok 0,8 g trifluormethansulfonátu stříbrného v bezvodém diethyletheru po kapkách za stálého míchání při teplotě místnosti. Za hodinu byla reakční směs promyta v methanolu, obsahujícím 1 kapku triethylaminu, a byl ponechán 2 hodiny při teplotě místnosti stát. Rozpustidlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek podroben chromatografii (silikagel, chloroform/aceton 95/5 obj./obj.j, přičemž se získalo 0,6 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,33 δ (d, СНз—C—5‘),
СНз \
1,53 δ [d, C(HJ — ],
Z
СНз
2,43 δ (s, СНзСО),
4,74 δ [m, — О—СН(СНз)2],
5,20 δ (široké s, C-7-H),
5,49 (široké s, C-l-H),
7,1 až 8,1 δ (m, 3 aromatické protony), 13,15 a 14,05 δ (dvě s, fenolické hydroxylskupiny).
Teplota tání 115 až 120 °C.
P ř í к 1 a d 12
4-ύ6ΐηβΐ]ιοχγ-4-ΐ8ορτοργ1οχγΰ3πηοιηγοϊ·ηhydrochlorid
0,5 g 4-demethoxy-4-isopropyloxy-N-trifluoracetyldaunomycinu bylo rozpuštěno v 10 ml acetonu a 30 ml vodném 0,15 M NaOH a ponecháno hodinu stát při teplotě místnosti.
Po okyselení kyselinou šťavelovou a rychlé neutralizaci vodným NaHCOó byl produkt extrahován vodou a odpařen к suchu. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu a zpracován 1 ekvivalentem kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Přídavkem diethyletheru se vysráželo 0,2 g titulní sloučeniny a zfiltrovalo.
Rf = 0,50 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (Merck F254), jako rozpouštědlo se užije směs chloroformu, methanolu a vody v poměru 130 : 60 : 10.
Příklad 13 é-demethoxy-é-benzyloxy-O^O^O11-triethoxykarbonyldaunomycinon
Směs 8 g 4-demethoxy-4-hydroxy-O6,O7,O11-triethoxykarbonyldaunomycinonu, 8 g kysličníku stříbrného a 8 ml benzylbromidu ve 200 ml dichlormethanu se udržovala 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po filtraci bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek podroben chromatografii (silikagel, dichlormethan). Po krystalizacl z benzenu bylo získáno 7 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,1 až 1,8 5 [m, ЗСНз-С(Нг)],
2.36 δ (s, СНзСО),
4,0—4,65 δ [m, 3 CH2—С(Нз)],
5,20 δ (s, CH2O),
6,25 δ (široké s, C-7-H),
7,0-7,9 δ (m, 8 aromatických protonů).
Příklad 14
4-demethoxy-4-benzyloxy-7-O-ethoxykarbonyldaunomycinon
К roztoku 6 g 4-demethoxy-4-benzyloxy-O6,O7,O11-triethoxykaribonyldaunomycinu ve 20 ml chloroformu a 80 ml benzenu bylo po kapkách za stálého míchání při teplotě místnosti přidáno 50 ml benzenového 0,5 M morfolinu.
Směs byla pohlcena v benzenu a promvta vodnou kyselinou šavelovou. Organická vrstva byla promyta vodou a odpařena к suchu. Zbytek vykrystalizoval z diethylelhe ru při výtěžku 4 g titulní sloučeniny.
NMR (CDCI3):
1.36 δ [t, СНз—C(H2)J,
2,40 δ (s. CHíCO),
4,27 δ [q, СНг-С(Нз)],
5,10 δ (s, CH2—O),
6,15 δ (široké s, C-7-H),
7,0-7,9 δ (m, 8 aromatických protonů), 13,00 a 13,75 δ (dvě s, fenolické hydroxylskupiny).
Příklad 15
4-demethoxy-4-benzyloxy-daunomycinon
Bylo postupováno, jako v příkladě 5, přičemž ze 3 g 4-demethoxy-7-benzyloxy-7-O-ethoxykarbonyl-daunomycinonu bylo získáno 2,1 g titulní sloučeniny.
NMR (CDCI3):
2,33 δ (s, СНзСО),
5,10 δ (s, CH2-O),
6,9-7,8 δ (m, 8 aromatických protonů),
12,85 a 13,70 δ (dvě s, fenolické hydroxylskupiny).
Příklad 16
4-demethoxy-4-benzyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin
Bylo postupováno jako v příkladě 6, přičemž z 1 g 4-demethoxy-4-benzyloxydaunomycinonu bylo získáno 0,35 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,31 δ [d, СНз—C(H)j,
2,38 δ (s, СНз—CO),
4,95 δ (s, CH2—O),
5,20 δ (široké s, C-7-H),
5,45 δ (široké s, C:l‘-H],
6,7-8,0 δ (m, 8 aromatických protonů),
12,95 a 13,90 δ (dvě s, fenolické hydroxylskupiny).
Příklad 17
4-demethoxy-4-benzyloxydaunomycmhydrochlorid
0,5 g 4-demethoxy-4-benzyloxy-N-ttifluoracetyldaunomycinu bylo zpracováno podle postupu uvedeného v příkladě 7 zředěným NaOH při výtěžku 0,2 g titulní sloučeniny. Rf = 0,56 při chromatos^!! na tenké vrstvě silikagelu (Měrek F254), jako rozpouštědlo se užije směs chloroformu, methanolu a vody v poměru 130 : 60 : 10.
P ř í k 1 a d 18 ^demethoxy-á-cykloheyyteyyO^07,011-trinthoyykare)onyldaunomycinon
Směs 9 g 4-demethoyyt4-hydroyy-06,07,t OuttrinthoyykařexnyIdaunomycinonu a 10 gramů kysličníku stříbrného a 10 ml cyklohexy^odidu ve 200 ml chloroformu byla udržována po 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po odfiltrování bylo roypouštědlo otetraněno ve vakuu a zbytek byl podroben chromatografii (ďili^k^agel, dichlormethan). Získalo se 6 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,0 — 2,3 δ [m, СНз—С(Н2) a cykloheyan CHž],
3.8 — 4,7 δ [m, CH2—C(H3)],
6,0 δ (široké s, C-7-H),
6.8 — 7,7 δ (m, 3 aromatické ' protony).
P ř í k 1 a· d 19 4tdemethχyyt4-cyklxhexylχyy-7tOtnthoyykarbozyldauzolnycinxn g 4-demethoxy-4-cyklohnxyloxytO6,o7,t O1^-trinthoyykarexnyldaunomycinonu bylo zpracováno morfolinem podle postupu, který je popsán v příkladě 4, přičemž bylo získáno 3,1 g titulní sloučeniny.
NMR (CDCh):
1,0—2,3 í[m, cykloheyan CH2 ·a
CH3—C(Hž)],
2,44 δ · (s, CHsCO),
4.25 δ [q, CH2—C(H3],
6.25 δ (široké s, C-7-H), ^15-8^5 δ 3 aromatické proton^,
13,0—14,0 δ (dvě s, fenolické hydroyylskupiny).
Příklad 20 4-demethoxy-4-cyklohexylχyydaunomycinoz
3,1 g 4-demethoyyt4-cykloheyylχyy-7tOt
-nthoyykareonyldaunomycinxnu bylo hydrolyzováno zředěným NaOH podle postupu, popsaného v příkladě 5 při výtěžku 1,7 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,0—2,5 δ (m, cykloheyan CH2),
2,42 δ (s, CH3CO),
3,82 δ (široké s, cykloheyan CH),
5,33 δ (široké s, C-7-H), 7,25—8,16 δ (m, 3 aromatické protony),.'
13,20 a 14,15 δ (dvě s, fenolické hydroyylskupiny).
Příklad 21 4tdemethoxy-4-cyklohnxyloxytNt -trifluoracntyldauzomyciz
1,2 g 4tdemethoxyt4-cyklxhexylxxydaunxmycinonu bylo kondenzováno s 2,3,6-trideoxy-3-trifluxracntamidχt4-O-tгifluxracetyltα-L·tlyχχpyгanxsy-chlxridnm podle postupu, popsaného v příkladě 6, přičemž se získalo O,5 g titulní sloučeniny.
NMR (CDCls):
1,0—2,6 δ (m, cykloheyan CH2),
2,44 δ (s, CH3CO),
5.10 δ (široké s, C-7-H), 5,46 δ (široké s/C-r-HL
6,85—8,00 δ (m, 3 aromatické proton^
13.10 a 14,20 δ (dvě s, fenolické hydrxxylt skupiny).
Příklad 22 4tdnmethoxy-4-cyklohexyloyydauzxmycint hydrochlorid
Postupovalo se jako v · příkladě 7, přičemž se z 0,5 · g · 4-dnmethoxy-4-cyklxhnyylχyy-Nttrifluoracntyldauzomýcinu ' získalo 0,18 ' g 4-demet]:loxy-4-cyklxhexyloxydaunomycint hydrochloridu.
Rf = 0,56 .při chromatografií ' na ' tenké vrstvě siUka^l-u ' (Měrek F254^ jako rozpouštědlo se ' užije směs chloroformu, ' ' methanolu a ' · vody ' ' v poměru 130 : 60 :10.
Příklad 23
4-dnmethoxy-4-n-propyloyytO6,O7,Ollt -trinthoxykarbxzyldauzxmycízon
Roztok 7 g 4-demethoxy-4 thydroyytO6,O7,t O11tti’ínthoxykaiexnyldaunxmycínxnu v 200 ml chloroformu se zpracovalo s 10 ml n-propyljodidu a 6 g ' kysličníku stříbrného a udržovalo se · 4 hodiny pod zpětným chtedlčem. Po filtraci · se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu a zbytek z ' benzenu se vykrystalizoval s výtěžkem 4,8 g titu^ sloučenmy.
Příklad 24
4-demenhoxy-4-n-pгopyloyyt7-O-ethoyyt karbonyldaunomycinon
Roz-tok 4,5 g 4-demethoxy-4-n-propyloxy-O^O^OU-triethoxykaribonyldaunomycmu v 200 ml dichlormethanu se zpracovalo s 30 ml 0,5 M roztoku morfolinu v dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin za stálého míchání. Po okyselení vodnou kyselinou šťavelovou a extrakci dichlormethanem byla organická vrstva promyta vodou a odpařena k suchu.
Zbytek vykrystalizoval z diethyletheru při výtěžku 2,7 g titulní sloučeniny.
Příklad 25
4-demethoxy-4-n-propyloxydaunomycinon
K roztoku 2 g 4-demethoxy-4-n-propyloxy-7-O-ethoxykarbonyldaunomycinonu ve 40 ml acetonu se přidalo po kapkách 200 ml vodného 0,05 M NaOH za stálého míchání při teplotě místnosti.
Po okyselení vodnou kyselinou šťavelovou a extrakci chloroformem byla organická vrstva promyta vodou a odpařena k suchu. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií (sllikagel, chloroform,zaceton 95/5 obj./o'bj.j, přičemž se získal 1 g titulní sloučeniny.
Příklad 26
4-demethoxy-4-n-propyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin
K roztoku 1 g 4-demethoxy-4-n-propyloxydaunomycinonu a 0,95 g 2,3,6-trideoxy-3-trif luoracc .—i d o-4-O-trif luoracetyl-a-L-lyxopyranosyichloridu ve 100 ml bezvodého dichlormethanu byl přidán roztok 0,8 g trifluormethansulfcnátu v bezvodém diethyletheru po kapkách za míchání při teplotě místnosti. Za hodinu byla reakční směs promyta vodným NaHCO3 a odpařena k suchu. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu, který obsahoval kapku triethylaminu a byl ponechán po 2 hodiny při teplotě místnosti stát. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek podroben chroihatografii (silikagel, chloroform/aceton 95/5 obj./obj.), přičemž se získalo 0,5 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
0,9 až 1,4 <S (m, 6H),
2,40 δ (1, 3H),
5,21 δ (široké s, 1H, C-7-H),
5,51 δ (široké s, 1H, C-l‘-H),
13,17 δ (s, 1H),
14,03 δ (s, 1H).
Příklad 27
4-demethoxy-4-n-propyloxydaunomycinhydrochlorid
0,5 g 4-demethoxy-4-n-propyloxy-N-trifluoracetyldaunomycinu bylo rozpuštěno v 10 ml acetonu a 30 ml vodného 0.15 M
NaOH a ponecháno hodinu stát při teplotě místnosti. Po okyselení kyselinou šťavelovou a neutralizaci vodným NaOH3 byl produkt extrahován vodou a vodný roztok byl ve vakuu odpařen k suchu. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu a zpracován 1 ekvivalentem HC1 v methanolu. Přídavkem diethyletheru bylo získáno 0,180 g titulní sloučeniny vysrážením a následnou filtrací.
Rf = 0,25 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (Merck F254), jako rozpouštědlo se užije směs chloroformu, methanolu a vody v poměru 130 : 60 : 10.
P ř í k 1 a d 28
4-demethoxy-4-n-butyloxy-O6,O7,O11-trietboxyLarbonyldaunomycinonu bylo zpracováno n-butyljodidem a kysličníkem stříbrným podle postupu, popsaného v příkladu 3, při výtěžku 3,4 g titulní sloučeniny.
P říklad 29
4-demethoxy-4-n-butyloxy-7-O-ethoxykarbonyldaunomycinon g 4-demethoxy-4-n-butyloxy-08,07,0u-tritthoxykaгbonyldaunomycinonu bylo zpracováno 0,5 M roztokeih morfolinu podle postupu, popsaného v příkladě 4, přičemž se získalo 1,7 g titulní sloučeniny.
P ř í k 1 a d 30
4-demethoxy-4-n-butyloxydaunomycinon
1,7 g 4-demethoxy-4-n-butyloxy-7-O-ethoxykarbonyldaunomycinonu bylo zpracováno zředěným NaOH, jak je popsáno v příkladě 5, s výtěžkem 0,8 g titulní sloučeniny.
Příklad 31
4-demethoxy-4-n-butyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin
1,5 g 4-demethoxy-4-n-butyloxydaunomycinonu reagovalo s 1,45 g 2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchloridtm v bezvodém dichlormethanu a v přítomnosti 1,2 g trifluormethansulfonátu stříbrného podle postupu popsaného v příkladě 6. Získalo se 0,9 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,02 <5 (t, 3H],
1,30 5 (d, 3H, CH3—C-5‘),
2.40 δ (s, 3H),
5,25 δ (široké s, 1H, C-7-H],
5,50 δ (široké s, 1H, C-Γ-Η),
13.40 á (s, 1H),
13,98 δ (s, 1H).
P ř í k 1 a d 32
4-demethoxy-4-nlbutyloxydaunomycinhydrochlorid
1S
0,8 g 4-demethoxy-4-n-butyloxy-N-trifluoracetyldaunomycinu bylo, hydrolyzováno vodným 0,15 M roztokem NaOH, jak je popsáno v příkladě 7, s výtěžkem 0,3 g titulní sloučeniny.
Rf = 0,54 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (Marek F254), jako rozpouštědlo se užije směs chloroformu, methanolu a vody v poměru 130 : 60 : 10.
Příklad 33
4-demethoxy-4-sek.butyloxy-O6,O7,On-triethoxykarbonyldaunomycinon g 4-demethoxy-4-hydroxy-O6,O7,Ou-triethoxykarbonyldaunomycinonu bylo zpracováno sekundárním butyljodidem a kysličníkem stříbrným, jak je popsáno v příkladě 3, při výtěžku 2,5 g titulní sloučeniny.
Příklad 34
4-demethoxy-4-sek.butyloxy-7-O-ethoxy-karbonyldaunomycinon
2,4 g 4-demethoxy-4-sek.butyloxy-Os,O7,Ou-triethoxykarbonyldaunomycinonu bylo zpracováno roztokem 0,5 M morfolinu, · jak je popsáno v příkladě 4. Výtěžek byl 1,3 g titulní sloučeniny.
Příklad , 35
4-demethoxy-4-sek.butyloxydaunomycinon
1,2 g 4-demethoxy-4-sek.butyloxy-7-O-triethoxykarbonyldaunomycinonu bylo zpracováno zředěným NaOH, jak je popsáno v , příkladě 5, s výtěžkem · 0,5 · g titulní sloučeniny.
Příklad 36
4-demethoxy-4-sek.b.u.tyloxy-N- ........
-trifluoracetyldaunomycin. .....
0,4 · g · · 4-demethoxy-4-sek.butyloxydaunomycinonu se nechalo reagovat -s, 0.,39 , g · 2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchloridem · v · přítomnosti 0,3 g trifluormethansulfonátu · stříbrného, jak je ' popsáno · v příkladě - 6, , s · výtěžkem 0,2· · g· titulní · sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,15 δ (d, 6H),
1,00 S (d, 3H, CH3—C—5‘),
2,42 δ (s, 3H),
5,25 δ (široké s, 1H, C-7-Hj,
5,53 δ (široké · s, 1H, C-l‘-H),
13,51 δ (s, 1H),
14,50 δ (s, lHj.
Příklad 37
4-demethoxy-3.-sek.butyloxyd.aunomycinhydrochlorid ........
0,15 · g 4-demethoxy-4-sek.butyloxy-N-trifluoracetyldaunomycinu· bylo · · zpracováno vodným 0,15 M roztokem NaOH, jak je popsáno v příkladě · 7, s výtěžekm 0,05 · g titulní sloučeniny.
Rř = 0,54 při · chromatografií na · tenké vrstvě · silikagelu (Merek F254], · jako · rozpouštědlo · · se užije směs chloroformu, · methanolu a vody v poměru 130 : '60 : 10.
Příklad 38
4-demethoxy-4-isobutyloxy-O6,O7,Ou-triethoxykarbonyldaunomycin g 4-demethoxy-4-hydroxy-O6,O7,Ou-triethoxykarbonyldaunomycihonu bylo zpracováno · isobutyljodidem a kysličníkem stříbrným, jako je popsáno v · příkladě 3, a získalo se 5 g titulní sloučeniny.
Přiklad · 39
4-demethoxy-4-isobutyloxy-7-O-ethoxykarfoonyldaunomycinon g 4-demethoxy-4-isobutyloxy-O6,O7,O11-triethoxykaťbonyldaunomycinonu bylo · zpracováno roztokem 0,5 M morfolinu, jak je popsáno v příkladě 4. Přitom · se získaly · 2 -g titulní sloučeniny.
P ř í k 1 a d 40
4-demethoxy-4-isobutyloxydaunomycinon
1,9 g 4-demethoxy-4-isobutyloxy-7-O-ethoxykarbonyldaunomycinonu bylo zpracováno podle příkladu 5 zředěným · NaOH · při· · výtěžku · · 0,8 ·. g titulní sloučeniny.
Pří k.T a d· · 41
4-demethoxy-4dsobutyloxy-N--rifluoracetyldaunomycin
0,7 .· g · 4-demethoxy-4--sobuty .oxydaunomycinonu ·· bylo. ·zpracováno · . s 0,63 ·g · 2,3,6-trideoxy-3-trif luoracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L--yxopyrano.sylchloridu · v · přítomnosti .0,5 gramu trifluormethansulfonátu stříbrného, jak je popsáno v příkladě 6. Získalo' se ·' 0,3 -g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,15 δ (d, 6H),.....
1,30 δ (s, 3H, CH3—C-51),.
2,42 δ (s, 3H],
5,25 δ (široké s, 1H, C-7-H),
5,53 δ (široké s, 1H, C-l‘-H),
13,51 δ (s, 1H),
14,50 δ (s, 1H).
P ř í k 1 a d 42
4-demethoxy-4.-isobutyloxydaunomycinhydrochlorid .
| 0,25 g 4-demethoxy-4-isobutyloxy-N-tri- | lymphocytické leukémii Рзв8 podle postupu, popsaného v Cancer Chemotherapy Reports, | ||
| fluoracetyldaunomycinu bylo | zpracováno | ||
| vodným roztokem 0,15 M NaOH, jak je po- | díl 3, sv. 3, str. 9 (1972). | Následující tabulka | |
| psáno v příkladě 7, přičemž se | získalo 0,08 | ukazuje protinádorovou | účinnost některých |
| gramu titulní sloučeniny. | nových anthracyklinů. | ||
| Nové sloučeniny byly porovnány s dauno- | |||
| Biologická účinnost: | mycinem při pokusu, při | . němž myším, infi- | |
| kovaným nádorovými buňkami, lbyly 5., 9. a | |||
| Analogy 4-alkoxy (nebo aryloxyj-dauno- | 13. den, počínaje 5. dnem po transplantaci | ||
| mycinu se testovaly podle předpisů N. С. I. | nádoru, dány injekce (4 dny přestávka mezi | ||
| — National Institute of Health, Bethesda, | každou injekcí). | ||
| Md (Spojené státy severoamerické) proti | |||
| TABULKA | |||
| Sloučenina | Schéma zpracování Dávka mg/kg | T/C %. | |
| ve dnech | |||
| Daunomycin. HC1 | 5, 9, 13 | ||
| NSC 82151 | 32,0 | 101 | |
| 16,0 | 119 | ||
| 8,0 | 144 | ||
| 4,0 | 122 | ||
| 2,0 | 112 | ||
| 4-demethoxy-4-ethoxydauno- | 50,0 | 119 | |
| mycin. HC1 | 25,0 | 131 | |
| Mar 54 — NSC 281629 D | 5, 9, 13 | 12,5 | 119 |
| 6,25 | 110 | ||
| 3,13 | 91 | ||
| 4-demethoxy-4-isopropyloxy- | 50,0 | 89 | |
| -daunomycin. HC1 | 25,0 | 135 | |
| Mar 63 — NSC 28316 D | 5, 9, 13 | 12,5 | 162 |
| 6,25 | 118 | ||
| 3,13 | 126 | ||
| 4-demethoxy-4-benzyloxy- | 50,0 | 155 | |
| daunomycin — HC1 | 25,0 | 99 | |
| Mar 84 — NSC 286628 D | 5, 9, 13 | 12,5 | 107 |
| 6,25 | 107 | ||
| 3,13 | 105 | ||
| 4-demethoxy-4-cylklohexyloxy- | 50,0 | 122 | |
| -daunomycin. HC1 | 25,0 | 110 | |
| Mar 67 — NSC 286631 | 5, 9, 13 | 12,5 | 103 |
| 6,25 | 109 | ||
| 3,13 | 108 |
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
- PŘEDMĚT vynalezu1. Způsob výroby nových 4-substituovaných derivátů daunorubicinu obecného vzor- kdeRi znamená alkylový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo benzyi,Rž znamená atom vodíku nebo trifluoracetyi, a jejich hydrochloridů, vyznačující se tím, že se ' uvede v reakci ' analog daunomycinonu obecného vzorce III kdeRi má svrchu uvedený význam, v bezvodém dichlormethanu při teplotě místnosti na . 1 až 2 hodiny s 2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-4-O-ti’ifluoracRtyl-a-L-lyxopyranosylchloridem při použití trlfluormethylensulfonátu stříbrného jako kondenzačního činidla, čímž se získají N,O-chráněné glykosidy, z nichž se reakcí s methanolem při teplotě místnosti za 2 až 2,5 hodiny za přítomnosti triethylaminu jako katalyzátoru získají glykosidy, chráněné N-trifluo.racetylovou skupinou, to jest látky obecného vzorce I, v nichž Rz znamená trifluoracetylovou skupinu a z těchto sloučenin se popřípadě působením vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 0,15 N při teplotě místnosti po dobu 1 až 1,5 hodiny získají volné glykosidy, to jest sloučeniny, v nichž R2 znamená atom vodíku, a z těchto látek se popřípadě po rozpuštění v methylenchloridu získají působením ekvivalentního množství methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové odpovídající hydrochloridy.