CS221274B2 - Method of making the new 4-substituted derivatives of daunorubicine - Google Patents

Method of making the new 4-substituted derivatives of daunorubicine Download PDF

Info

Publication number
CS221274B2
CS221274B2 CS777517A CS751777A CS221274B2 CS 221274 B2 CS221274 B2 CS 221274B2 CS 777517 A CS777517 A CS 777517A CS 751777 A CS751777 A CS 751777A CS 221274 B2 CS221274 B2 CS 221274B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
demethoxy
title compound
room temperature
formula
compounds
Prior art date
Application number
CS777517A
Other languages
English (en)
Inventor
Luigi Bernardi
Paolo Masi
Antonino Suarato
Federico Arcamone
Original Assignee
Farmaceutici Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmaceutici Italia filed Critical Farmaceutici Italia
Publication of CS221274B2 publication Critical patent/CS221274B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 4-substituovaných derivátů daunorubicinu s protinádorovým účinkem.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 4-substituovaných derivátů daunorubicinu obecného vzorce I
kde
Ri znamená alkylový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo benzyl,
Rž znamená atom vodíku nebo trifluoracetyl, vyznačující se tím, že se uvede v reakci nový analog daunomycinonu obecného vzorce III
kde
Ri má svrchu uvedený význam v bezvodéim dichlormethanu při teplotě místnosti na 1 až 2 hodiny s 2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchloridem při použití trifluormethylensulfonátu stříbrného jako kondenzačního činidla, čímž se získají Ν,Ο-chráněné glykosidy, z nichž se reakcí s methanolem při teplotě místnosti na 2 až 2,5 hodiny za přítomnosti triethylaminu jako katalyzátoru získají glykosidy, chráněné N-trifluoracetylovou skupinou, to jest látky obecného vzorce I, v nichž R2 znamená trifluoracetylovou skupi221274 dě po rozpuštění v methylenchloridu získají působením ekvivalentního množství methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové odpovídající hydrochloridy.
Způsob výroby sloučenin vzorce III probíhá podle následujícího reakčního schématu:
nu a z těchto sloučenin se popřípadě působením vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 0,15 N při teplotě místnosti po dobu 1 až 1,5 hodiny získají volné glykosidy, to jest sloučeniny, v nichž Rž znamená atom vodíku a z těchto látek se popřípa-
IVI> (VII)
kde Ri má výše uvedený význam a R4 může být alkylová skupina.
Bylo zjištěno, že daunomycinon vzorce IV může být reakcí s alkylchlorofo.rmiá.tem při teplotě místnosti v přítomnosti báze, ' jako je pyridin, hladce převeden 'na svůj 6,7,11-trialkoxykarbonylderivát vzorce V. Zpracování . sloučeniny vzorce V s tribromidem hlinitým ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform, benzen aj. poskytne dimethylanalogy vzorce VI, které jsou hlavním meziproduktem celé syntézy. Skutečně poskytuje reakce sloučenin vzorce VI s halogenidem obecného vzorce
Ri—Y, kde
Ri má výše uvedený význam a
Y je c'hlor, brom nebo jod, v přítomnosti báze, jako je kysličník stříbrný, uhličitan draselný apod. v organickém rozpouštědle a. při teplotě 10 až 100 °C nové sloučeniny vzorce VII. Posledně uvedené poskytují při zpracování se slabou organickou bází, s výhodou sekundárním aminem, jako .je morfolin, methylpiperazin apod. deriváty vzorce
VIII, kdy se odstraňují fenolické ochranné skupiny. Konečný pochod spočívá v mírné hydrolýze se zředěnou anorganickou bází sloučenin VIII na nové aglykony vzorce III.
Aglykony vzorce III se kondenzují s 2,3,6-tri'deoxy-3--rifiuoracetamido-4-O-trifluoracetyl-2-L-lyxoparanosylchloridem v přítomnosti trifluormethan-sulfátu stříbrného na meziprodukty vzorce
které se pak svrchu uvedeným způsobem převádějí na požadované sloučeniny obecného vzorce I.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri má výše uvedený význam, vykazují antimiotickou účinnost a jsou použitelné jako terapeutické prostředky u nádorových onemocnění.
Následující příklady blíže objasní vynález, avšak rozsah vynálezu se jimi v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
O^O^O^-triethoxykarbonyldauncmycinon ml ethylchlorkarbonátu se po kapkách přidávalo po 30 minut za míchání к roztoku 10 g daunomycinonu v 50 ml pyridinu. Za hodinu byla reakční směs vylita do ledové vody a neutralizována 1N kyselinou chlorovodíkovou. Filtrací se získala sraženina, která byla rozpuštěna v chloroformu a vysušena přes bezvodý NasSO-i. Rozpustidlo bylo vydestilováno ve vakuu a zbytek benzenu vykrystalizoval, přičemž bylo získáno 13 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,45 δ [t, ЗСНз—C(H2j],
2,33 δ (s, СНз—CO),
3,90 <5 (s, СНзО),
4.40 δ [q, 3 СНг— С(Нз)1,
6.15 <5 (m, C-7-H),
7,03—7,76 δ (m, aromatické protony).
Příklad 2
4-demethoxy-4-hydroxy-09,07,011-triethoxykarbonyldaunomycinon
Roztok 10 g O6,O7,O11-triethoxyikarbonyldaunomycinonu v 500 ml bezvodého dichlormethanu byl důkladně propláchnut dusíkem, přičemž bylo během 2 hodin přidáno 20 g tribromidu hlinitého. Po další hodině byla reakční směs přelita do roztoku 80 g kyseliny šfavelové v 1 1 vody. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, vysušena přes lbezvodý Na2SOí a odpařena к suchu. Zbytek byl podroben chromatografií (silikagel, chloroform), přičemž se získalo 6 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,16—1,76 δ [m, 3CHs-C(H2)],
2.40 δ (s, СНз—CO),
3,86—4,66 δ [m, З-O—CH2—С(Нз)],
6.16 δ (m, C-7-H),
7,0—7,8 á (m, aromatické protony),
12,20 δ (s, fenolické OH).
Příklad 3
4-demethoxy-4-ethoxy-O6,O7,Ou-triethoxykarbonyldaunomycinon
Roztok 5 g 4-demethoxy-4-hydroxy-Os,O7,OH-trietboxykarbonyldaunomycinonu ve 200 ml dichlormethanu byl zpracován 8 ml ethyljodidu a 4 g kysličníku stříbrného a byl 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po filtraci bylo rozpustidlo odstraněno ve vakuu a zbytek benzenu vykrystalizoval, přičemž se získalo 4,5 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,20—1,80 δ [m, 4 СНз—С(Нг)],
2,38 5 (s, СНз—CO),
3,86—4,66 δ [m, 4-CH2-С(Нз)],
6.20 <5 (m, C-7-H),
7,0-7,8 δ (im, aromatické protony).
Příklad 4
4-demethoxy-4-ethoxy-7-O-ethoxykarbonyldaunomycinon
Roztok 5 g 4-demethoxy-4-ethoxy-Os,O7,OH-trietihoxykarbonyldauncmycinonu byl zpracován 30 ι 1 methanolického 0,5 M morfolinu 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom bylo rozpustidlo odstraněno ve vakuu a zbytek odebrán v chloroformu, proinyt· roztokem kyseliny šťavelové ve vodě a potom destilovanou vodou. Chloroform byl vydestilován a krystalický zbytek pohlcen di ethyletherem a odfiltrován, přičemž se získaly 3 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,36 a 1,60 δ [dvě t, 2 СНз—С(Нг) —),
2,43 δ (s, СНз—СО).
4,26 δ [q, 2 CH2—С(Нз)],
6,30 δ (m, C-7-H),
7,13—8,03 δ (m, aromatické protony),
13,10 a 13,75 δ (dvě s, 2 fenolické OH).
Příklad 5
4-demethoxy-4-ethoxydaunomycinon
К roztoku 1 g 4-demethoxy-4-ethoxy-7-0-ethoxykarbonyldaunomycinonu ve 20 ml dimethylformamidu bylo po kapkách přidáno 100 ml vodného 0,05 N NaOH za stálého míchání při teplotě místnosti. Po okyselení vodnou kyselinou šťavelovou a extrakci chloroformem byla organická vrstva promyta vodou a odpařena к suchu. Zbytek byl vyčištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikagel — chloroform/aceton 95/5 obj./obj.), přičemž se získalo 0,6 g titulní sloučeniny.
NMR (CDCló):
1,53 <5 [t, СНз-С(Нг)],
2,43 δ (s, СНЗ—СО),
4.20 δ [q, СНг— С(Нз) ], 5,08 <5 (široké s, C-7-H), 7,03—7,93 (m, aromatické protony), 12,86 a 13,56 δ (dvě s, fenolické OH).
Ί
Příklad 6
4-demethoxy-4-Othoxy-N-trifluoracetyl-daunomycin
К roztoku 1,5 g ^tomethoyy-^ethoyydaunomycinonu a 1,25 g 2,3,6-4rideoxy-3-4rifluoracetamido-4-O-4rifluoracetyl-a-L-lyyopyranosylchloridu ve 100 ml ' bezvodého dichlormethanu byl přidán roztok 0,95 g trifluormethansulfonátu stříbrného v bezvodém dieteyteteeru po kapkách za stoého míchání při teplotě místnosti. Za hodinu byla reakční . směs promyta vodným NaHCCh a odpařena k suchu. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu, obsahujícím 1 kapku triethylaminu a byl ponechán 2 hodiny stát, při teplotě místnosti. Rozpustidlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek podroben chromatografií (silí^k^agel, toteroterm/aceton 95/5 obj^o^.! přičemž bylo získáno 0,9 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,59 δ [t, CH3—C(Hž}],
2,43 δ (s, CH3O),
5,18 δ (m, C-7-H),
5,50 δ C-ť-H),
7Д—8,05 δ aromaticto proton^
13,23 a 14,06 δ (dvě s, 2 fenolické OH).
Příklad 7
4-'demethoxy-4-ethoyydaunomycinhydroch lorid
500 mg 4-demethoxy-4-ethoxylaunxmycinhydrochloridu bylo rozpuštěno v 30 ml vodného 0,15 N NaOH a bylo po toto 1 hodiny ponecháno při teplotě místnosti stát. Po okyselení kyselinou šťavelovou a ' rychlé neutraHzaci. vodným NaHC°3 byl produW extratován vodou a odpařen · k suchu. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu ' a zpracován 1 ekvivalentem HC1 v methanolu. Přídavkem diethyletheru vzniklo 350 mg titulní sloučeniny, která se získala filtrací.
Rř = 0,50 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (Mercík F254), ' jako rozpouštědlo se užije směs chloroformu, methanolu a vody v poměru 130 : 60 :10.
Příklad 8 44demethoyy44-isopLχρyloyy-o6,O7,O114 -triethoyýkarbonyldaunaimycinon
Roztok 7 g 4-demethoxy-4--'Sopгxpyloyy4 -^O^O^riethoyýtortonyldaunom^nonu ve 200 ml chloroformu byl s 10 ml isopropyljodidu a 6 g kysličníku stříbrného zpracovdin a 4 hodiny se udržoval pod zpětným chladičem. Po odfiltrování bylo rozpustidlo ve vakuu odstratono a zbytek vykrystalizoval z benzenu, přičemž se získalo 5 g titulní sloučeniny.
NMR (CDChj:
CH3 \
111- 1,7 δ [m, CHs—C(Hz) a C(HJ], /
CH3
2,32 δ (s, CH3CO),
4Д—4,6 [m, CH2—C(H3)],
6.25 δ (široké s, C-7-H),
7,15—7,9 δ (m, 3 aromatické protony).
Příklad 9
4-demethoxy-4-4sopro'pyloyy-7-0-ethoyykarbonyldaunomycinon
Roztok 5 g 44deιmethoxy-4-4sOipro.pylχyy4 -05,07,0u-triethoyykarbonyl'daunxmycinxnu ve 200 ml dichlormethanu byl zpracován za stálého míchání s 30 ml 0,5 M roztoku morfollnu v dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin.
Po okyselení vodnou kyselinou šťavelovou a extrakci dicMormethanem byla orgamcká vrstva promyta vodou a odpařena k suchu. Zbytek se vykrystalizoval z diethyletheru a získalo se 2,8 g titulní sloučeniny.
Příklad 10
4-demetιhoxy-4--ioχropy-xxydaunomycinon K roztoku 1 g 4-demethxxy-4--sxxroxyloyy47·Ό-ethoxykarbonyldaunomycinonu v 20 ml acetonu bylo přidáno 100 ml vodného 0,05 M NaOH po kapkách za stálého míchání při teplotě místnosti. Po okyselení s vodnou kyselinou šťavelovou a extrakci chloroformem byla organická vrstva promyta vodou a odpařena k suchu. Zbytek byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikage^ chlordform/aceton ' 95/5 obj./obH a získalo se 0,5 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
CH3 \
1,37 δ [d, C(H) — ], /
CH3
2.25 δ (s, CHsCO),
4,67 δ [m, — O—CH(CH3)2],
5,20 δ (široké s, C-7-H),
7Д—8,0 δ (m, 3 aromatické protony),
12,95 a 13,85 δ (dvě s, fenolické hydroxylskupiny).
P ř í k 1 a d 11
4-deιmethoxy-4--sopropyloyy-N-trifluoracetyldaunomycin
К roztoku 1 g 4-demethoxy-4--soprxpyl4 oyydaunomycinonu a 0,95 g 2,3,6--:rideoyy43-trifluoracetamido-4-O-4rifluoracetyl4a4 -L-lyyopyranosylchloridu ve 100 ml bezvo dého dichlormethanu byl přidán roztok 0,8 g trifluormethansulfonátu stříbrného v bezvodém diethyletheru po kapkách za stálého míchání při teplotě místnosti. Za hodinu byla reakční směs promyta v methanolu, obsahujícím 1 kapku triethylaminu, a byl ponechán 2 hodiny při teplotě místnosti stát. Rozpustidlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek podroben chromatografii (silikagel, chloroform/aceton 95/5 obj./obj.j, přičemž se získalo 0,6 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,33 δ (d, СНз—C—5‘),
СНз \
1,53 δ [d, C(HJ — ],
Z
СНз
2,43 δ (s, СНзСО),
4,74 δ [m, — О—СН(СНз)2],
5,20 δ (široké s, C-7-H),
5,49 (široké s, C-l-H),
7,1 až 8,1 δ (m, 3 aromatické protony), 13,15 a 14,05 δ (dvě s, fenolické hydroxylskupiny).
Teplota tání 115 až 120 °C.
P ř í к 1 a d 12
4-ύ6ΐηβΐ]ιοχγ-4-ΐ8ορτοργ1οχγΰ3πηοιηγοϊ·ηhydrochlorid
0,5 g 4-demethoxy-4-isopropyloxy-N-trifluoracetyldaunomycinu bylo rozpuštěno v 10 ml acetonu a 30 ml vodném 0,15 M NaOH a ponecháno hodinu stát při teplotě místnosti.
Po okyselení kyselinou šťavelovou a rychlé neutralizaci vodným NaHCOó byl produkt extrahován vodou a odpařen к suchu. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu a zpracován 1 ekvivalentem kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Přídavkem diethyletheru se vysráželo 0,2 g titulní sloučeniny a zfiltrovalo.
Rf = 0,50 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu (Merck F254), jako rozpouštědlo se užije směs chloroformu, methanolu a vody v poměru 130 : 60 : 10.
Příklad 13 é-demethoxy-é-benzyloxy-O^O^O11-triethoxykarbonyldaunomycinon
Směs 8 g 4-demethoxy-4-hydroxy-O6,O7,O11-triethoxykarbonyldaunomycinonu, 8 g kysličníku stříbrného a 8 ml benzylbromidu ve 200 ml dichlormethanu se udržovala 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po filtraci bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek podroben chromatografii (silikagel, dichlormethan). Po krystalizacl z benzenu bylo získáno 7 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,1 až 1,8 5 [m, ЗСНз-С(Нг)],
2.36 δ (s, СНзСО),
4,0—4,65 δ [m, 3 CH2—С(Нз)],
5,20 δ (s, CH2O),
6,25 δ (široké s, C-7-H),
7,0-7,9 δ (m, 8 aromatických protonů).
Příklad 14
4-demethoxy-4-benzyloxy-7-O-ethoxykarbonyldaunomycinon
К roztoku 6 g 4-demethoxy-4-benzyloxy-O6,O7,O11-triethoxykaribonyldaunomycinu ve 20 ml chloroformu a 80 ml benzenu bylo po kapkách za stálého míchání při teplotě místnosti přidáno 50 ml benzenového 0,5 M morfolinu.
Směs byla pohlcena v benzenu a promvta vodnou kyselinou šavelovou. Organická vrstva byla promyta vodou a odpařena к suchu. Zbytek vykrystalizoval z diethylelhe ru při výtěžku 4 g titulní sloučeniny.
NMR (CDCI3):
1.36 δ [t, СНз—C(H2)J,
2,40 δ (s. CHíCO),
4,27 δ [q, СНг-С(Нз)],
5,10 δ (s, CH2—O),
6,15 δ (široké s, C-7-H),
7,0-7,9 δ (m, 8 aromatických protonů), 13,00 a 13,75 δ (dvě s, fenolické hydroxylskupiny).
Příklad 15
4-demethoxy-4-benzyloxy-daunomycinon
Bylo postupováno, jako v příkladě 5, přičemž ze 3 g 4-demethoxy-7-benzyloxy-7-O-ethoxykarbonyl-daunomycinonu bylo získáno 2,1 g titulní sloučeniny.
NMR (CDCI3):
2,33 δ (s, СНзСО),
5,10 δ (s, CH2-O),
6,9-7,8 δ (m, 8 aromatických protonů),
12,85 a 13,70 δ (dvě s, fenolické hydroxylskupiny).
Příklad 16
4-demethoxy-4-benzyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin
Bylo postupováno jako v příkladě 6, přičemž z 1 g 4-demethoxy-4-benzyloxydaunomycinonu bylo získáno 0,35 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,31 δ [d, СНз—C(H)j,
2,38 δ (s, СНз—CO),
4,95 δ (s, CH2—O),
5,20 δ (široké s, C-7-H),
5,45 δ (široké s, C:l‘-H],
6,7-8,0 δ (m, 8 aromatických protonů),
12,95 a 13,90 δ (dvě s, fenolické hydroxylskupiny).
Příklad 17
4-demethoxy-4-benzyloxydaunomycmhydrochlorid
0,5 g 4-demethoxy-4-benzyloxy-N-ttifluoracetyldaunomycinu bylo zpracováno podle postupu uvedeného v příkladě 7 zředěným NaOH při výtěžku 0,2 g titulní sloučeniny. Rf = 0,56 při chromatos^!! na tenké vrstvě silikagelu (Měrek F254), jako rozpouštědlo se užije směs chloroformu, methanolu a vody v poměru 130 : 60 : 10.
P ř í k 1 a d 18 ^demethoxy-á-cykloheyyteyyO^07,011-trinthoyykare)onyldaunomycinon
Směs 9 g 4-demethoyyt4-hydroyy-06,07,t OuttrinthoyykařexnyIdaunomycinonu a 10 gramů kysličníku stříbrného a 10 ml cyklohexy^odidu ve 200 ml chloroformu byla udržována po 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po odfiltrování bylo roypouštědlo otetraněno ve vakuu a zbytek byl podroben chromatografii (ďili^k^agel, dichlormethan). Získalo se 6 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,0 — 2,3 δ [m, СНз—С(Н2) a cykloheyan CHž],
3.8 — 4,7 δ [m, CH2—C(H3)],
6,0 δ (široké s, C-7-H),
6.8 — 7,7 δ (m, 3 aromatické ' protony).
P ř í k 1 a· d 19 4tdemethχyyt4-cyklxhexylχyy-7tOtnthoyykarbozyldauzolnycinxn g 4-demethoxy-4-cyklohnxyloxytO6,o7,t O1^-trinthoyykarexnyldaunomycinonu bylo zpracováno morfolinem podle postupu, který je popsán v příkladě 4, přičemž bylo získáno 3,1 g titulní sloučeniny.
NMR (CDCh):
1,0—2,3 í[m, cykloheyan CH2 ·a
CH3—C(Hž)],
2,44 δ · (s, CHsCO),
4.25 δ [q, CH2—C(H3],
6.25 δ (široké s, C-7-H), ^15-8^5 δ 3 aromatické proton^,
13,0—14,0 δ (dvě s, fenolické hydroyylskupiny).
Příklad 20 4-demethoxy-4-cyklohexylχyydaunomycinoz
3,1 g 4-demethoyyt4-cykloheyylχyy-7tOt
-nthoyykareonyldaunomycinxnu bylo hydrolyzováno zředěným NaOH podle postupu, popsaného v příkladě 5 při výtěžku 1,7 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,0—2,5 δ (m, cykloheyan CH2),
2,42 δ (s, CH3CO),
3,82 δ (široké s, cykloheyan CH),
5,33 δ (široké s, C-7-H), 7,25—8,16 δ (m, 3 aromatické protony),.'
13,20 a 14,15 δ (dvě s, fenolické hydroyylskupiny).
Příklad 21 4tdemethoxy-4-cyklohnxyloxytNt -trifluoracntyldauzomyciz
1,2 g 4tdemethoxyt4-cyklxhexylxxydaunxmycinonu bylo kondenzováno s 2,3,6-trideoxy-3-trifluxracntamidχt4-O-tгifluxracetyltα-L·tlyχχpyгanxsy-chlxridnm podle postupu, popsaného v příkladě 6, přičemž se získalo O,5 g titulní sloučeniny.
NMR (CDCls):
1,0—2,6 δ (m, cykloheyan CH2),
2,44 δ (s, CH3CO),
5.10 δ (široké s, C-7-H), 5,46 δ (široké s/C-r-HL
6,85—8,00 δ (m, 3 aromatické proton^
13.10 a 14,20 δ (dvě s, fenolické hydrxxylt skupiny).
Příklad 22 4tdnmethoxy-4-cyklohexyloyydauzxmycint hydrochlorid
Postupovalo se jako v · příkladě 7, přičemž se z 0,5 · g · 4-dnmethoxy-4-cyklxhnyylχyy-Nttrifluoracntyldauzomýcinu ' získalo 0,18 ' g 4-demet]:loxy-4-cyklxhexyloxydaunomycint hydrochloridu.
Rf = 0,56 .při chromatografií ' na ' tenké vrstvě siUka^l-u ' (Měrek F254^ jako rozpouštědlo se ' užije směs chloroformu, ' ' methanolu a ' · vody ' ' v poměru 130 : 60 :10.
Příklad 23
4-dnmethoxy-4-n-propyloyytO6,O7,Ollt -trinthoxykarbxzyldauzxmycízon
Roztok 7 g 4-demethoxy-4 thydroyytO6,O7,t O11tti’ínthoxykaiexnyldaunxmycínxnu v 200 ml chloroformu se zpracovalo s 10 ml n-propyljodidu a 6 g ' kysličníku stříbrného a udržovalo se · 4 hodiny pod zpětným chtedlčem. Po filtraci · se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu a zbytek z ' benzenu se vykrystalizoval s výtěžkem 4,8 g titu^ sloučenmy.
Příklad 24
4-demenhoxy-4-n-pгopyloyyt7-O-ethoyyt karbonyldaunomycinon
Roz-tok 4,5 g 4-demethoxy-4-n-propyloxy-O^O^OU-triethoxykaribonyldaunomycmu v 200 ml dichlormethanu se zpracovalo s 30 ml 0,5 M roztoku morfolinu v dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin za stálého míchání. Po okyselení vodnou kyselinou šťavelovou a extrakci dichlormethanem byla organická vrstva promyta vodou a odpařena k suchu.
Zbytek vykrystalizoval z diethyletheru při výtěžku 2,7 g titulní sloučeniny.
Příklad 25
4-demethoxy-4-n-propyloxydaunomycinon
K roztoku 2 g 4-demethoxy-4-n-propyloxy-7-O-ethoxykarbonyldaunomycinonu ve 40 ml acetonu se přidalo po kapkách 200 ml vodného 0,05 M NaOH za stálého míchání při teplotě místnosti.
Po okyselení vodnou kyselinou šťavelovou a extrakci chloroformem byla organická vrstva promyta vodou a odpařena k suchu. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií (sllikagel, chloroform,zaceton 95/5 obj./o'bj.j, přičemž se získal 1 g titulní sloučeniny.
Příklad 26
4-demethoxy-4-n-propyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin
K roztoku 1 g 4-demethoxy-4-n-propyloxydaunomycinonu a 0,95 g 2,3,6-trideoxy-3-trif luoracc .—i d o-4-O-trif luoracetyl-a-L-lyxopyranosyichloridu ve 100 ml bezvodého dichlormethanu byl přidán roztok 0,8 g trifluormethansulfcnátu v bezvodém diethyletheru po kapkách za míchání při teplotě místnosti. Za hodinu byla reakční směs promyta vodným NaHCO3 a odpařena k suchu. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu, který obsahoval kapku triethylaminu a byl ponechán po 2 hodiny při teplotě místnosti stát. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek podroben chroihatografii (silikagel, chloroform/aceton 95/5 obj./obj.), přičemž se získalo 0,5 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
0,9 až 1,4 <S (m, 6H),
2,40 δ (1, 3H),
5,21 δ (široké s, 1H, C-7-H),
5,51 δ (široké s, 1H, C-l‘-H),
13,17 δ (s, 1H),
14,03 δ (s, 1H).
Příklad 27
4-demethoxy-4-n-propyloxydaunomycinhydrochlorid
0,5 g 4-demethoxy-4-n-propyloxy-N-trifluoracetyldaunomycinu bylo rozpuštěno v 10 ml acetonu a 30 ml vodného 0.15 M
NaOH a ponecháno hodinu stát při teplotě místnosti. Po okyselení kyselinou šťavelovou a neutralizaci vodným NaOH3 byl produkt extrahován vodou a vodný roztok byl ve vakuu odpařen k suchu. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu a zpracován 1 ekvivalentem HC1 v methanolu. Přídavkem diethyletheru bylo získáno 0,180 g titulní sloučeniny vysrážením a následnou filtrací.
Rf = 0,25 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (Merck F254), jako rozpouštědlo se užije směs chloroformu, methanolu a vody v poměru 130 : 60 : 10.
P ř í k 1 a d 28
4-demethoxy-4-n-butyloxy-O6,O7,O11-trietboxyLarbonyldaunomycinonu bylo zpracováno n-butyljodidem a kysličníkem stříbrným podle postupu, popsaného v příkladu 3, při výtěžku 3,4 g titulní sloučeniny.
P říklad 29
4-demethoxy-4-n-butyloxy-7-O-ethoxykarbonyldaunomycinon g 4-demethoxy-4-n-butyloxy-08,07,0u-tritthoxykaгbonyldaunomycinonu bylo zpracováno 0,5 M roztokeih morfolinu podle postupu, popsaného v příkladě 4, přičemž se získalo 1,7 g titulní sloučeniny.
P ř í k 1 a d 30
4-demethoxy-4-n-butyloxydaunomycinon
1,7 g 4-demethoxy-4-n-butyloxy-7-O-ethoxykarbonyldaunomycinonu bylo zpracováno zředěným NaOH, jak je popsáno v příkladě 5, s výtěžkem 0,8 g titulní sloučeniny.
Příklad 31
4-demethoxy-4-n-butyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin
1,5 g 4-demethoxy-4-n-butyloxydaunomycinonu reagovalo s 1,45 g 2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchloridtm v bezvodém dichlormethanu a v přítomnosti 1,2 g trifluormethansulfonátu stříbrného podle postupu popsaného v příkladě 6. Získalo se 0,9 g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,02 <5 (t, 3H],
1,30 5 (d, 3H, CH3—C-5‘),
2.40 δ (s, 3H),
5,25 δ (široké s, 1H, C-7-H],
5,50 δ (široké s, 1H, C-Γ-Η),
13.40 á (s, 1H),
13,98 δ (s, 1H).
P ř í k 1 a d 32
4-demethoxy-4-nlbutyloxydaunomycinhydrochlorid
1S
0,8 g 4-demethoxy-4-n-butyloxy-N-trifluoracetyldaunomycinu bylo, hydrolyzováno vodným 0,15 M roztokem NaOH, jak je popsáno v příkladě 7, s výtěžkem 0,3 g titulní sloučeniny.
Rf = 0,54 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (Marek F254), jako rozpouštědlo se užije směs chloroformu, methanolu a vody v poměru 130 : 60 : 10.
Příklad 33
4-demethoxy-4-sek.butyloxy-O6,O7,On-triethoxykarbonyldaunomycinon g 4-demethoxy-4-hydroxy-O6,O7,Ou-triethoxykarbonyldaunomycinonu bylo zpracováno sekundárním butyljodidem a kysličníkem stříbrným, jak je popsáno v příkladě 3, při výtěžku 2,5 g titulní sloučeniny.
Příklad 34
4-demethoxy-4-sek.butyloxy-7-O-ethoxy-karbonyldaunomycinon
2,4 g 4-demethoxy-4-sek.butyloxy-Os,O7,Ou-triethoxykarbonyldaunomycinonu bylo zpracováno roztokem 0,5 M morfolinu, · jak je popsáno v příkladě 4. Výtěžek byl 1,3 g titulní sloučeniny.
Příklad , 35
4-demethoxy-4-sek.butyloxydaunomycinon
1,2 g 4-demethoxy-4-sek.butyloxy-7-O-triethoxykarbonyldaunomycinonu bylo zpracováno zředěným NaOH, jak je popsáno v , příkladě 5, s výtěžkem · 0,5 · g titulní sloučeniny.
Příklad 36
4-demethoxy-4-sek.b.u.tyloxy-N- ........
-trifluoracetyldaunomycin. .....
0,4 · g · · 4-demethoxy-4-sek.butyloxydaunomycinonu se nechalo reagovat -s, 0.,39 , g · 2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchloridem · v · přítomnosti 0,3 g trifluormethansulfonátu · stříbrného, jak je ' popsáno · v příkladě - 6, , s · výtěžkem 0,2· · g· titulní · sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,15 δ (d, 6H),
1,00 S (d, 3H, CH3—C—5‘),
2,42 δ (s, 3H),
5,25 δ (široké s, 1H, C-7-Hj,
5,53 δ (široké · s, 1H, C-l‘-H),
13,51 δ (s, 1H),
14,50 δ (s, lHj.
Příklad 37
4-demethoxy-3.-sek.butyloxyd.aunomycinhydrochlorid ........
0,15 · g 4-demethoxy-4-sek.butyloxy-N-trifluoracetyldaunomycinu· bylo · · zpracováno vodným 0,15 M roztokem NaOH, jak je popsáno v příkladě · 7, s výtěžekm 0,05 · g titulní sloučeniny.
Rř = 0,54 při · chromatografií na · tenké vrstvě · silikagelu (Merek F254], · jako · rozpouštědlo · · se užije směs chloroformu, · methanolu a vody v poměru 130 : '60 : 10.
Příklad 38
4-demethoxy-4-isobutyloxy-O6,O7,Ou-triethoxykarbonyldaunomycin g 4-demethoxy-4-hydroxy-O6,O7,Ou-triethoxykarbonyldaunomycihonu bylo zpracováno · isobutyljodidem a kysličníkem stříbrným, jako je popsáno v · příkladě 3, a získalo se 5 g titulní sloučeniny.
Přiklad · 39
4-demethoxy-4-isobutyloxy-7-O-ethoxykarfoonyldaunomycinon g 4-demethoxy-4-isobutyloxy-O6,O7,O11-triethoxykaťbonyldaunomycinonu bylo · zpracováno roztokem 0,5 M morfolinu, jak je popsáno v příkladě 4. Přitom · se získaly · 2 -g titulní sloučeniny.
P ř í k 1 a d 40
4-demethoxy-4-isobutyloxydaunomycinon
1,9 g 4-demethoxy-4-isobutyloxy-7-O-ethoxykarbonyldaunomycinonu bylo zpracováno podle příkladu 5 zředěným · NaOH · při· · výtěžku · · 0,8 ·. g titulní sloučeniny.
Pří k.T a d· · 41
4-demethoxy-4dsobutyloxy-N--rifluoracetyldaunomycin
0,7 .· g · 4-demethoxy-4--sobuty .oxydaunomycinonu ·· bylo. ·zpracováno · . s 0,63 ·g · 2,3,6-trideoxy-3-trif luoracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L--yxopyrano.sylchloridu · v · přítomnosti .0,5 gramu trifluormethansulfonátu stříbrného, jak je popsáno v příkladě 6. Získalo' se ·' 0,3 -g titulní sloučeniny.
NMR (CDC13):
1,15 δ (d, 6H),.....
1,30 δ (s, 3H, CH3—C-51),.
2,42 δ (s, 3H],
5,25 δ (široké s, 1H, C-7-H),
5,53 δ (široké s, 1H, C-l‘-H),
13,51 δ (s, 1H),
14,50 δ (s, 1H).
P ř í k 1 a d 42
4-demethoxy-4.-isobutyloxydaunomycinhydrochlorid .
0,25 g 4-demethoxy-4-isobutyloxy-N-tri- lymphocytické leukémii Рзв8 podle postupu, popsaného v Cancer Chemotherapy Reports,
fluoracetyldaunomycinu bylo zpracováno
vodným roztokem 0,15 M NaOH, jak je po- díl 3, sv. 3, str. 9 (1972). Následující tabulka
psáno v příkladě 7, přičemž se získalo 0,08 ukazuje protinádorovou účinnost některých
gramu titulní sloučeniny. nových anthracyklinů.
Nové sloučeniny byly porovnány s dauno-
Biologická účinnost: mycinem při pokusu, při . němž myším, infi-
kovaným nádorovými buňkami, lbyly 5., 9. a
Analogy 4-alkoxy (nebo aryloxyj-dauno- 13. den, počínaje 5. dnem po transplantaci
mycinu se testovaly podle předpisů N. С. I. nádoru, dány injekce (4 dny přestávka mezi
— National Institute of Health, Bethesda, každou injekcí).
Md (Spojené státy severoamerické) proti
TABULKA
Sloučenina Schéma zpracování Dávka mg/kg T/C %.
ve dnech
Daunomycin. HC1 5, 9, 13
NSC 82151 32,0 101
16,0 119
8,0 144
4,0 122
2,0 112
4-demethoxy-4-ethoxydauno- 50,0 119
mycin. HC1 25,0 131
Mar 54 — NSC 281629 D 5, 9, 13 12,5 119
6,25 110
3,13 91
4-demethoxy-4-isopropyloxy- 50,0 89
-daunomycin. HC1 25,0 135
Mar 63 — NSC 28316 D 5, 9, 13 12,5 162
6,25 118
3,13 126
4-demethoxy-4-benzyloxy- 50,0 155
daunomycin — HC1 25,0 99
Mar 84 — NSC 286628 D 5, 9, 13 12,5 107
6,25 107
3,13 105
4-demethoxy-4-cylklohexyloxy- 50,0 122
-daunomycin. HC1 25,0 110
Mar 67 — NSC 286631 5, 9, 13 12,5 103
6,25 109
3,13 108

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT vynalezu
    1. Způsob výroby nových 4-substituovaných derivátů daunorubicinu obecného vzor- kde
    Ri znamená alkylový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo benzyi,
    Rž znamená atom vodíku nebo trifluoracetyi, a jejich hydrochloridů, vyznačující se tím, že se ' uvede v reakci ' analog daunomycinonu obecného vzorce III kde
    Ri má svrchu uvedený význam, v bezvodém dichlormethanu při teplotě místnosti na . 1 až 2 hodiny s 2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-4-O-ti’ifluoracRtyl-a-L-lyxopyranosylchloridem při použití trlfluormethylensulfonátu stříbrného jako kondenzačního činidla, čímž se získají N,O-chráněné glykosidy, z nichž se reakcí s methanolem při teplotě místnosti za 2 až 2,5 hodiny za přítomnosti triethylaminu jako katalyzátoru získají glykosidy, chráněné N-trifluo.racetylovou skupinou, to jest látky obecného vzorce I, v nichž Rz znamená trifluoracetylovou skupinu a z těchto sloučenin se popřípadě působením vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 0,15 N při teplotě místnosti po dobu 1 až 1,5 hodiny získají volné glykosidy, to jest sloučeniny, v nichž R2 znamená atom vodíku, a z těchto látek se popřípadě po rozpuštění v methylenchloridu získají působením ekvivalentního množství methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové odpovídající hydrochloridy.
CS777517A 1976-11-16 1977-11-15 Method of making the new 4-substituted derivatives of daunorubicine CS221274B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB47601/76A GB1567456A (en) 1976-11-16 1976-11-16 Daunomycin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS221274B2 true CS221274B2 (en) 1983-04-29

Family

ID=10445564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS777517A CS221274B2 (en) 1976-11-16 1977-11-15 Method of making the new 4-substituted derivatives of daunorubicine

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4166848A (cs)
JP (1) JPS5363366A (cs)
AT (1) AT356268B (cs)
AU (1) AU519681B2 (cs)
BE (1) BE860782A (cs)
CA (1) CA1090787A (cs)
CH (1) CH634336A5 (cs)
CS (1) CS221274B2 (cs)
DE (1) DE2750812C2 (cs)
DK (1) DK148059C (cs)
FI (1) FI63590C (cs)
FR (1) FR2370754B1 (cs)
GB (1) GB1567456A (cs)
GR (1) GR71885B (cs)
HU (1) HU177041B (cs)
IE (1) IE46165B1 (cs)
IL (1) IL53378A (cs)
NL (1) NL7712390A (cs)
NO (1) NO145762C (cs)
NZ (1) NZ185677A (cs)
PH (1) PH14874A (cs)
SE (1) SE435387B (cs)
SU (1) SU897111A3 (cs)
YU (1) YU269977A (cs)
ZA (1) ZA776812B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4316985A (en) * 1979-01-16 1982-02-23 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic compounds
US4299822A (en) * 1980-06-09 1981-11-10 Sidney Farber Cancer Institute, Inc. N-Trifluoroacetyladriamycin-14-O-hemiglutarate and -hemiadipate and therapeutic compositions containing same
US4413120A (en) * 1981-04-06 1983-11-01 Purdue Research Foundation Process for producing acosamine, daunosamine, 1-thioacosamine and related compounds
GB8317037D0 (en) * 1983-06-23 1983-07-27 Erba Farmitalia 6-deoxyanthracyclines
US4870058A (en) * 1982-12-20 1989-09-26 Ohio State University Research Foundation 14-Acyloxy-2'-halo-anthracycline anti-cancer antibiotics
JPS61501388A (ja) * 1983-10-19 1986-07-10 ザ　ユニヴア−シテイ　オブ　メルボルン 有機化合物類
US4537882A (en) * 1984-05-10 1985-08-27 Ohio State University 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same
GB8426672D0 (en) * 1984-10-22 1984-11-28 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
JPS63106741A (ja) * 1986-10-24 1988-05-11 Asahi Optical Co Ltd 色分解光学読取装置
NZ224252A (en) * 1987-04-21 1991-09-25 Erba Carlo Spa An anthracycline glycoside and its preparation
JPH03502327A (ja) * 1988-01-19 1991-05-30 ボード・オブ・リージェンツ，ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システム ３’‐デアミノドキソルビシンのエステル体、そのリポソーム組成物およびその使用方法
GB9216962D0 (en) * 1992-08-11 1992-09-23 Erba Carlo Spa Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives
WO1994020114A1 (en) * 1993-03-12 1994-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Anthracyclines with unusually high activity against cells resistant to doxorubicin and its analogs
GB9416007D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Anthracyclinone derivatives
GB9418260D0 (en) * 1994-09-09 1994-10-26 Erba Carlo Spa Anthracycline derivatives
DE102004010219B4 (de) * 2004-02-27 2007-02-01 Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. HKI10311129, neues Antibiotikum, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel enthaltend HKI10311129

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3074975A (en) * 1960-11-07 1963-01-22 American Cyanamid Co Naphthacenequinones
US3201424A (en) * 1962-10-29 1965-08-17 American Cyanamid Co Derivatives of 1, 3, 11, 12-tetrahydroxynaphthacene and 1, 3, 6, 11-tetrahydroxynaphtacene-5, 12-quinone
US3803124A (en) * 1968-04-12 1974-04-09 Farmaceutici It Soc Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives
GB1511559A (en) * 1975-09-26 1978-05-24 Farmaceutici Italia Anthracycline glycosides
GB1509875A (en) * 1976-06-14 1978-05-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides

Also Published As

Publication number Publication date
US4327029A (en) 1982-04-27
SE7712861L (sv) 1978-05-17
AU519681B2 (en) 1981-12-17
PH14874A (en) 1982-01-08
NL7712390A (nl) 1978-05-18
SU897111A3 (ru) 1982-01-07
IL53378A0 (en) 1978-01-31
NZ185677A (en) 1979-06-19
GR71885B (cs) 1983-08-04
GB1567456A (en) 1980-05-14
DK148059B (da) 1985-02-18
US4166848A (en) 1979-09-04
FR2370754B1 (cs) 1982-10-22
IE46165L (en) 1978-05-16
NO145762B (no) 1982-02-15
ZA776812B (en) 1978-09-27
DE2750812A1 (de) 1978-05-18
SE435387B (sv) 1984-09-24
FI63590C (fi) 1983-07-11
JPS6133037B2 (cs) 1986-07-31
NO773892L (no) 1978-05-18
ATA806877A (de) 1979-09-15
CH634336A5 (de) 1983-01-31
JPS5363366A (en) 1978-06-06
YU269977A (en) 1982-08-31
IL53378A (en) 1981-12-31
FR2370754A1 (cs) 1978-06-09
CA1090787A (en) 1980-12-02
DK502977A (da) 1978-05-17
FI63590B (fi) 1983-03-31
HU177041B (hu) 1981-06-28
IE46165B1 (en) 1983-03-09
DK148059C (da) 1985-07-29
AU3057977A (en) 1979-05-17
BE860782A (fr) 1978-03-01
NO145762C (no) 1982-05-26
DE2750812C2 (de) 1986-01-09
AT356268B (de) 1980-04-25
FI773433A (fi) 1978-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4191756A (en) Daunomycin derivatives, their aglycones and the use thereof
CS221274B2 (en) Method of making the new 4-substituted derivatives of daunorubicine
US4020270A (en) L-lyxohex-1-enopyranose derivative
DK146626B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4&#39;-deoxydaunomycin
CS270585B2 (en) Method of 4-demethoxy-4-aminoanthracycline derivatives production
IE53120B1 (en) Anthracyclines
JPS634835B2 (cs)
US4191755A (en) Novel daunomycin derivatives, their aglycones and the use thereof
SU797583A3 (ru) Способ получени антрациклин-глико-зидОВ
US4393052A (en) Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof
US4322412A (en) Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof
US4133877A (en) Anthracycline ethers and use therefor
JPS61227589A (ja) 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤
US4199571A (en) Substituted anthracyclines, their preparation and use
US5218130A (en) 4-substituted anthracyclinones and their preparation
US4749693A (en) Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof
US4146616A (en) Antitumor compounds, their preparation and use
EP0381989B1 (en) New 4&#39;-epi-4&#39;-amino anthracyclines
JPS6058997A (ja) ４’−ハロ−アントラサイクリングリコシド類
CS196212B2 (en) Process for preparing anthracyclines
HRP950436A2 (en) 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4134903A (en) Anthracycline ethers and their preparation
CA1091657A (en) New antitumor agent 9-deacetyl-9 ethylene oxyde daunorubicin hydrochloride
DK150606B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3&#39;,4&#39;-diepi-4&#39;-o-methyldaunorubicin eller 3&#39;,4&#39;-diepi-4&#39;-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden
US4604381A (en) 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof