CH634336A5 - Verfahren zur herstellung von anthracyclinderivaten. - Google Patents
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Description
634 336
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Antracyclinderiva-ten der Formel
(I)
worin Rx Niederalkyl mit 2-4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen oder worin R! eine Phenylalkylgruppe der Formel Ph-(CH2)„— wobei n für 1 oder 2 steht, und R2 und R3 je Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
(m)
kondensiert, die bei Behandlung mit Methanol in eine Verbindung der Formel (I), worin R2 Wasserstoff und R3 CF3CO bedeuten, überführt wird, welch letztere durch milde Hydrolyse mit verdünnter alkalischer Lösung in eine Verbindung der Formel I, worin R2 und R3 je Wasserstoff bedeuten, umgewandelt wird.
2. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf Ausgangsverbindungen der Formel
(in)
worin Rt Niederalkyl mit 2—4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, oder eine Phenylalkylgruppe der Formel Ph-(CH2)n- bedeuten, wobei n für 1 oder 2 steht, die hergestellt werden, indem man das Daunomycionon selbst bei Zimmertem-5 peratur mit einem Alkylchlorformiat in Anwesenheit einer Base zum 6,7,11-Trialkoxycarbonylderivat der Formel
(V)
ÓCOOR,
OCH
OCOOR,
mit2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-o-trifluoracetyl-a-L-lyxo-hexopyranosylchlorid in Anwesenheit eines Silbersalzes oder Silberoxids zu einer Verbindung der Formel
(IX)
worin R4 Alkyl bedeutet, umsetzt, das anschliessend mit Alu-miniumtribromid in wasserfreiem Dichlormethan, Chloroform oder Benzol, bei Zimmertemperatur zum 4-Demethoxy-4-25 hydroxy-6,7,ll-trialkoxycarbonyldaunomycinon der Formel
(VI)
CK..
OK 0 OCOOK
40
umgesetzt wird, worauf man dieses an seiner freien phenolischen Hydroxylgruppe in 4-Stellung mit einem Halogenid der Formel Rj-Y, worin Y Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in Anwesenheit einer Base, in einem organischen Lösungsmittel bei 45 10-100 °C alkyliert und schliesslich die dabei erhaltene neue Zwischenverbindung zuerst mit einer schwachen organischen Base, zur Entfernung der phenolischen Schutzgruppen in Stellung 6 und 11 behandelt und anschliessend mit einer verdünnten anorganischen Base zur Entfernung der letzten Schutzgruppe so von der alkoholischen Hydroxylgruppe in Stellung 7 einer milden Hydrolyse unterwirft.
55
60 Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren zur Herstellung von neuen An-thracyclinderivaten der Formel I.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch 2 definierte neue Verfahren zur Herstellung von neuen 65 Analoga von Daunomycinon d.h. von neuen Aglyconen der Formel III.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
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0 OCOOR, o
OH 0 OCOOR4 0C00R4
(VI)
(VII)
0 OH
^ (IH)
Es wurde gefunden, dass das Daunomycinon der Formel (IV) durch Umsetzen mit einem Alkylchloroformiat bei Zimmertemperatur in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, glatt in sein 6,7,11-Trialkoxycarbonylderivat (V) übergeführt wird. Die Behandlung der Verbindung (V) mit Aluminiumtribromid in wasserfreien Dichlormethan, Chloroform, Benzol ergibt die De-methylanaloga der Formel (VI), die das Hauptzwischenprodukt der Gesamtsynthese darstellen. Tatsächlich ergibt die Umsetzung der Verbindungen (VT) mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
Ri-Y,
Y Chlor, Brom oder Jod darstellt, in Anwesenheit einer Base, wie Silberoxid, Kaliumcarbonat u.dgl., in einem organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur von 10 bis 100 °C die neuen Verbindungen der Formel(VII). Letztere ergeben bei Behandlung mit einer schwachen organischen Base, vorzugsweise einem sek.Amin, wie Morpholin, Methylpiperazin u.dgl., die Derivate der Formel (VIII), wobei lediglich die Phenolschutzgruppen entfernt werden. Der Endschritt besteht in einer milden Hydrolyse mit einer verdünnten anorganischen Base der Verbindungen (VIII) zu den neuen Aglyconen der (III).
Die biologisch aktiven Glycoside (I) (R2=H) der vorliegenden Erfindung werden aus den Aglyconen (III) gemäss dem in der eigenen US-PS 4 046 878 beschriebenen Verfahren hergestellt. Somit werden die Aglycone der Formel (III) mit 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-2-L-lyxo-he-xopyranosylchlorid in Anwesenheit eines Silbersalzes oder Silberoxids zu den Zwischenprodukten der Formel
(IX)
OCOCF,
kondensiert, die bei Behandlung mit Methanol in die gewünschten Verbindungen (I) (R2=H, R3=CF3CO) übergeführt werden. Anschliessende milde Hydrolyse dieser Verbindungen der 3o Formel (I) mit verdünnten alkalischen Basen ergibt die entsprechenden Glycoside (I) (R2=H, R3=H).
Letztere Produkte können entsprechend dem Verfahren, das für die Funktionalisierung der Stellung 14 von Daunomycin angewendet wird und in der US-PS 3 803 124 beschrieben ist, 35 in Verbindungen der Formel (I), worin R2 Hydroxy oder Acyl-oxy und R3 Wasserstoff darstellen, übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel (I), worin Rb R2 und R3 die obige Bedeutung haben, zeigen antimytotische Wirksamkeit und sind als therapeutische Mittel zur Behandlung von 40 Tumorerkrankungen verwendbar.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken.
Beispiel 1
45 O6,07,0n-Triäthoxycarbonyldaunomycinon 20 ml Äthylchlorcarbonat wurden tropfenweise während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 10 g Daunomycinon in 50 ml Pyridin zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit IN Salzsäure neutralisiert. Der so Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, in Chloroform gelöst und über wasserfreiem Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei 13 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
55 NMR (CDC13): 1,45 Ò (t, 3CH3-C(H2)), 2,33 ô (s, CH3-CO), 3,90 ô (s, CH20), 4,40 Ô (q, 3CH2-C(H3)), 6,15 ô (m, C-7-H), 7,03-7,76 ô (m, aromatische Protonen).
Beispiel 2
r>o 4-Demethoxy-4-hydroxy-06,07,01'-triäthoxycarbonyldau-nomycinon
Eine Lösung von 10 g 06,07,On-Triäthoxycarbonyldauno-mycinon in 500 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde gründlich mit Stickstoff gespült, wobei 20 g Aluminiumtribromid «s während 2 Stunden zugesetzt wurden. Nach einer weiteren Stunde wurde die Reaktionsmischung in eine Lösung von 80 g Oxalsäure in 11 Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2SQ4
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getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wur- mittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand chromato-
de chromatographiert (Silikagel, Chloroform), wobei 6 g der im graphiert ( Silikagel, Chloroform/Aceton 95/5 V/V), wobei
Titel genannten Verbindung erhalten wurden. 0,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDClj): 1,16-1,76 ô (m, 3CH3-C(H2)), 2,40 ô (s, NMR (CDC13): 1,59 Ô (t, CH3-C(H2)), 2,43 ô (s, CH30),
CH3-CO), 3,86-4,66 ô (m, 3-0-CH2-C(H3)), 6,16 ô (m, 5 5,18 ô (m, C-7-H), 5,50 ô (m, C-l'-H), 7,1-8,05 ô (m,
C-7-H), 7,0-7,8 ô (m, aromatische Protonen), 12,20 ô (s, aromatische Protonen), 13,23 und 14,06 ô (zwei s, 2 phenoli-
phenolisches OH). sehe OH).
Beispiel 3 Beispiel 7
4-Demethoxy-4-äthoxy-06,07, On-triäthoxycarbonyldau- 10 4-Demethoxy-4-äthoxydaunomycinhydrochlorid nomyeinon 500 g4-Demethoxy-4-äthoxy-N-trifluoracetyldaunomycin
Eine Lösung von 5 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-06,07,Ou- wurden in 30 ml wässeriger 0,15N NaOH gelöst und 1 Stunde triäthoxycarbonyldaunomycinon in 200 ml Dichlormethan wur- bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Ansäuern mit Oxal-de mit 8 ml Äthyljodid und 4 g Silberoxyd behandelt und 3 säure und rascher Neutralisation mit wässerigem NaHC03 wur-
Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Filtration wurde das i5 de das Produkt mit Wasser extrahiert und zur Trockene einge-Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Ben- dampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und zol kristallisiert, wobei 4,5 g der im Titel genannten Verbindung mit 1 HCl-Äquivalent in Methanol behandelt. Durch Zusetzen erhalten wurden. von Diäthyläther fielen 350 mg der im Titel genannten Verbin-
NMR (CDC13): 1,20-1,80 ô (m, 4CH3-C(H2)), 2,38 ô (s, dung aus und wurden durch Filtrieren gesammelt. Dünnschicht-CH3-CO), 3,86-4,66 ô (m, 4-CH2-C(H3)), 6,20 ô (m, C-7- 2o Chromatographie Kieselgelplatten F 254 (Merck)-Lösungsmit-H), 7,0-7,8 ô (m, aromatische Protonen). _ telsystem CHC13/CH30H/H20 (130:60:10) Rf=0,50.
Beispiel 4 Beispiel 8
4-Demethoxy-4-äthoxy-7-0-äthoxycarbonyldaunomycinon 4-Demethoxy-4-isopropyloxy-06,07,On-triäthoxycarbo-Eine Lösung von 5 g 4-Demethoxy-4-äthoxy-06,07,011- 25 nyldaunomycinon triäthoxycarbonyldaunomycinon wurden mit 30 ml methanoli- Eine Lösung von 7 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-06,07,Ou-
schem 0,5M Morpholin 3 Stunden bei Raumtemperatur behan- triäthoxycarbonyldaunomycinon in 200 ml Chloroform wurde delt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und mit 10 ml Isopropyljodid und 6 g Silberoxyd behandelt und 4 der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit einer Lö- Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Filtrieren wurde das Lösung von Oxalsäure in Wasser und dann mit destilliertem Was- 30 sungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Benzol ser gewaschen. Das Chloroform wurde abdestilliert und der kri- kristallisiert, wobei 5 g der im Titel genannten Verbindung er-stalline Rückstand mit Diäthyläther aufgenommen und durch halten wurden.
Filtration gesammelt, wobei 3 g der im Titel genannten Verbin- /CH3
dung erhalten wurden. _ NMR (CDC13): 1,1—1,7 ô (m, CH3-C(H2) und
35 C(H)), 2,32 6 %CH3
NMR (CDCI3): 1,36 und 1,60 ô (zwei t, 2 CH3-C(H2)-),
2,43 ô (s, CH3-CO), 4,26 ô (q, 2 CH2-C(H3)), 6,30 ô (m, (s, CH3CO), 4,1-4,6 ô (m, CH2-C(H3)), 6,25 Ò (breites s,
C-7-H), 7,13-8,03 ô (m, aromatische Protonen), 13,10 und C-7-H), 7,15-7,9 ô (m, 3 aromatische Protonen).
13,75 ô (zwei s, 2 phenolische OH).
40 Beispiel 9
Beispiel 5 4-Demethoxy-4-isopropyloxy-7-0-äthoxycarbonyldauno-
4-Demethoxy-4-äthoxydaunomycinon myeinon
Zu einer Lösung von 1 g 4-Demethoxy-4-äthoxy-7-O-ätho- Eine Lösung von 5 g 4-Demethoxy-4-isopropyloxy-xycarbonyldaunomycinon in 20 ml Dimethylformamid wurden 06,07,011-triäthoxycarbonyldaunomycinon in 200 ml Dichlor-100 ml wässerige 0,05N NaOH tropfenweise unter Rühren bei 45 methan wurde mit 30 ml einer 0,5M Morpholinlösung in Di-Raumtemperatur zugesetzt. Nach Ansäuern mit wässeriger chlormethan bei Raumtemperatur 3 Stunden lang unter Rühren
Oxalsäure und Extrahieren mit Chloroform wurde die organi- behandelt.
sehe Schicht mit Wasser gewaschen und zur Trockene einge- Nach Ansäuern mit wässeriger Oxalsäure und Extrahieren dampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Dichlormethan wurde die organische Schicht mit Wasser (Silikagel-Chloroform/Aceton 95/5 V/V) gereinigt, wobei 0,6 g 50 gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wur-der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. de aus Diäthyläther kristallisiert, wobei 2,8 g der im Titel ge-
NMR (CDC13): 1,53 ô (t, CH3-C(H2)), 2,43 ô (s, CH3— nannten Verbindung erhalten wurden.
CO), 4,20 ô (q, CH2-C(H3)), 5,08 ô (breites s, C-7-H), 7,03- Fp 191 bis 195 °C.
7,93 (m, aromatische Protonen), 12,86 und 13,56 ô (zwei s,
phenolische OH). 55 Beispiel 10
4-Demethoxy-4-isopropyloxydaunomycinon Beispiel 6 Zu einer Lösung von 1 g 4-Demethoxy-4-isopropyloxy-7-
4-Demethoxy-4-äthoxy-N-trifluoracetyldaunomycin O-äthoxycarbonyldaunomycinon in 20 ml Aceton wurden
Zu einer Lösung von 1,5 g 4-Demethoxy-4-äthoxydauno- 100 ml wässerige 0,05M NaOH tropfenweise unter Rühren bei myeinon und 1,25 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0- 60 Raumtemperatur zugesetzt. Nach Ansäuern mit wässeriger trifluoracetyl-a-L-lyxo-hexopyranosylchlorid in 100 ml was- Oxalsäure und Extrahieren mit Chloroform wurde die organi-serfreiem Dichlormethan wurde eine Lösung von 0,95 g Silber- sehe Schicht mit Wasser gewaschen und zur Trockene einge-trifiuormethansulfonat in wasserfreiem Diäthyläther tropfen- dampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie weise bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Nach 1 (Silikagel, Chloroform/Aceton 95/5) gereinigt, wobei 0,5 g der
Stunde wurde die Reaktionsmischung mit wässerigem NaHC03 65 im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wur- CH3
de in Methanol, enthaltend 1 Tropfen Triäthylamin, gelöst und NMR (CDC13): 1,37 ô (d, C(H)-), 2,25 ô
2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungs- N CH3
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(s, CH3CO), 4,67 ô (m, -0-CH(CH3)2), 5,20 ô (breites s, C-7-H), 7,1-8,0 ô (m, 3 aromatische Protonen), 12,95 und 13,85 ô (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen).
Beispiel 11
4-Demethoxy-4-isopropyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin
Zu einer Lösung von 1 g 4-Demethoxy-4-isopropyloxydau-nomycinon und 0,95 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-oc-L-lyxo-hexopyranosylchlorid in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde eine Lösung von 0,8 g Sil-bertrifluormethansulfonat in wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit wässerigem NaHC03 gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol, enthaltend 1 Tropfen Triäthylamin, gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand Chromatographien (Silikagel,Chloroform/Aceton 95/5 V/V), wobei 0,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDC13):
1,33 ô (d, CH3-C-5'), 1,53 ô (d;
CH,
CH,
C(H)-),
2,43 ô (s, CH3CO), 4,74 ô (m, -0-CH(CH3)2), 5,20 ô (breites s, C-7-H), 5,49 ô (breites s, C-l'-H), 7,1-8,1 ô (m, 3 aromatische Protonen), 13,15 und 14,05 ô (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen).
Beispiel 12
4- Demethoxy-4-isopropyloxydaunomycinhydrochlorid
0,5 g 4-Demethoxy-4-isopropyIoxy-N-trifluoracetyldauno-mycin wurden in 10 ml Aceton und 30 ml wässeriger 0,15M NaOH gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Nach Ansäuern mit Oxalsäure und rascher Neutralisation mit wässerigem NaHC03 wurde das Produkt mit Wasser extrahiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 1 Salzsäureäquivalent in Metha- 40 d30-60'10) Rf noi behandelt.
Durch Zusatz von Diäthyläther wurden 0,2 g der im Titel genannten Verbindung ausgefällt und durch Filtrieren gesammelt. Dünnschichtchromatographie: Kieselgelplatten (Merck)-Lösungsmittelsystem CHC13/CH30H/H20 (130:60:10)
Rf=0,50).
Raumtemperatur 50 ml benzolisches 0,5M Morpholin zugesetzt.
Die Mischung wurde in Benzol aufgenommen und mit wässeriger Oxalsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 5 Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diäthyläther kristallisiert, wobei 3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDC13): 1,36 ô (t, CH3-C(H2)), 2,40 ô (s,
CH3CO), 4,27 ô (q, CH2-C(H3)), 5,10 ô (s, CH2-0), 6,15 ô 10 (breites s, C-7-H), 7,0-7,9 ô (m, 8 aromatische Protonen), 13,00 und 13,75 ô (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen).
Beispiel 15
4-Demethoxy-4-benzyloxy-daunomycinon 15 Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, wobei aus 3 g 4-De-methoxy-7-benzyloxy-7-O-äthoxycarbonyl-daunomycinon 2,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDC13): 2,33 ô (s, CH3CO), 5,10 ô (s, CH2-0), 6,9-7,8 ô (m, 8 aromatische Protonen), 12,85 und 13,70 ô 20 (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen).
Beispiel 16
4-Demethoxy-4-benzyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin
Es wurde wie in Beispiel 6 verfahren, wobei aus 1 g 4-De-25 methoxy-4-benzyloxydaunomycinon 0,35 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDC13): 1,31 ô (d, CH3-C(H), 2,38 ô (s, CH3-CO), 4,95 ô (s, CH2-0), 5,20 ô (breites s, C-7-H), 5,45 ô (breites s, C—1'—H), 6,7-8,0 ô (m, 8 aromatische Protonen), 3012,95 und 13,90 ô (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen).
Beispiel 17
4-Demethoxy-4-benzyloxydaunomycinhydrochlorid 0,5 g 4-Demethoxy-4-benzyloxy-N-trifluoracetyldaunomy-35 ein wurden gemäss dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren mit verdünnter NaOH behandelt, wobei 0,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Dünnschichtchromatographie: Kieselgelplatten F 254 (Merck)-Lösungsmittelsystem CHCI3 (CH30H)H20 0,56.
Beispiel 13
4-Demethoxy-4-benzyIoxy-06,07,Ou-triäthoxycarbonyl-daunomyeinon
Eine Mischung von 8 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-06,07, Ou- triäthoxycarbonyldaunomycinon, 8 g Silberoxyd und 8 ml Benzylbromid in 200 ml Dichlormethan wurde 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im
Beispiel 18
4-Demethoxy-4-cyclohexyloxy-06,07,Ou-triäthoxycarbo-45 nyldaunomycinon
Eine Mischung von 9 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-06,07,On-triäthoxycarbonyldaunomycinonund 10 g Silberoxyd und 10 ml Cyclohexyljodid in 200 ml Chloroform wurden 4 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach Filtrieren wurde 50 das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, Dichlormethan), wobei 6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CCI4): 1,0-2,3 ô (m, CH3-C(H2) und Cyclohexan CH2), 3,8-4,7 ô (m, CH2-C(H3)), 6,0 ô (breites s, C-7-H),
Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silika- 55 6,8-7,7 ô (m, 3 aromatische Protonen), gel, Dichlormethan), wobei nach Kristallisieren aus Benzol 7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDC13): 1,1-1,8 ô (m, 3CH3-C(H2)), 2,36 ô (s,
CH3CO), 4,0—4,65 ô (m, 3CH2-C(H3)), 5,20 ô (s, CH20),
6,25 ô (breites s, C-7-H), 7,0-7,9 ô (m, 8 aromatische Protonen).
Beispiel 14
4-Demethoxy-4-benzyloxy-7-0-äthoxycarbonyldaunomy-cinon
Zu einer Lösung von 6 g 4-Demethoxy-4-benzyloxy-06,07,0''-triäthoxycarbonyldaunomycinon in 20 ml Chloroform und 80 ml Benzol wurden tropfenweise unter Rühren bei
Beispiel 19
4-Demethoxy-4-cxyclohexyloxy-7-0-äthoxycarbonyldau-60 nomyeinon
6 g 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxy-06,07,01'-triäthoxycarbonyldaunomycinon wurden mit Morpholin entsprechend dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei 3,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. 65 NMR (CDCI,): 1,0-2,3 ô (m, Cyclohexan CH, und CH,-C(H2)), 2,44 ö (s, CH3CO ), 4,25 ô (q, CH2-C(H3)), 6,25 ô (breites s, C-7-H), 7,15-8,05 ô (m, 3 aromatische Protonen), 13,0-14,0 ô (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen).
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Beispiel 20
4-Demethoxy-4-cyclohexyloxydaunomycinon 3,1g 4-De-methoxy-4-cyclohexyloxy-7-0-äthoxycarbonyldaunomycinon wurden entsprechend dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren mit verdünnter NaOH hydrolysiert, wobei 1,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDC13): 1,0-2,5 ô (m, Cyclohexan CH2), 2,42 ô (s, CH3CO), 3,82 ô (breites s, Cyclohexan CH), 5,33 ô (breites s, C-7-H), 7,25-8,16 ô (m, 3 aromatische Protonen), 13,20 und 14,15 ô (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen).
Beispiel 21
4-Demethoxy-4-cyclohexyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin
1,2 g 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxydaunomycinon wurden mit 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-a-L-lyxo-hexopyranosylchlorid entsprechend dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren kondensiert, wobei 0,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCI3): 1,0-2,6 ô (m, Cyclohexan CH2), 2,44 ô (s, CH3CO), 5,10 ô (breites s, C-7-H), 5,46 ô (breites s, C-l'-H), 6,85-8,00 ô (m, 3 aromatische Protonen), 13,10 und 14,20 ô (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen).
Beispiel 22
4-Demethoxy-4-cyclohexyloxydaunomycinhydrochlorid
Es wurde wie in Beispiel 7 verfahren, wobei aus 0,5 g 4-De-methoxy-4-cyclohexyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin 0,18 g 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxydaunomycinhydrochlorid erhalten wurden.
Dünnschichtchromatographie: Kieselgelplatten F 254 (Merck)-Lösungsmittelsystem CHC13/CH30H/H20 (130:60:10) Rf=0,53.
Beispiel 23
4-Demethoxy-4-n-propyloxy-06,07,On-triäthoxycarbo-nyldaunomycinon
Eine Lösung von 7 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-06,07,Ou-triäthoxycarbonyldaunomycinon in 200 ml Chloroform wurde mit 10 ml n-Propyljodid und 6 g Silberoxyd behandelt und 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei 4,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 24
4-Demethoxy-4-n-propyloxy-7-0-äthoxycarbonyldauno-mycinon
Eine Lösung von 4,5 g 4-Demethoxy-4-n-propyloxy-06,07,0H-triäthoxycarbonyldaunomycinon in 200 ml Dichlormethan wurde mit 30 ml einer 0,5M Morpholinlösung in Dichlormethan bei Raumtemperatur 3 Stunden lang unter Rühren behandelt. Nach Ansäuern mit wässeriger Oxalsäure und Extraktion mit Dichlormethan wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Diäthyläther kristallisiert, wobei 2,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 25
4-Demethoxy-4-n-propyloxydaunomycinon
Zu einer Lösung von 2 g 4-Demethoxy-4-n-propyloxy-7-äthoxycarbonyldaunomycinon in 40 ml Aceton wurden 200 ml wässerige 0,05M NaOH tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt.
Nach Ansäuern mit wässeriger Oxalsäure und Extrahieren mit Chloroform wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Chloroform/Aceton
95/5 V/V) gereinigt, wobei 1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 26
5 4-Demethoxy-4-n-propyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin Zu einer Lösung von 1 g 4-Demethoxy-4-n-propyloxydau-nomycinon und 0,95 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifhioracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxo-hexopyranosylchlorid in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde eine Lösung von 0,8 g Sil-îobertrifluormethansulfonat in wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit wässerigem NaHC03 gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol, enthaltend 1 Tropfen Triäthylamin, gelöst und 152 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, Chloroform/Aceton 95/5 V/V), wobei 0,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. NMR (CDCI3): 0,9 bis 1,4 (m, 6H) ; 2,40 (s, 3H) ; 521 (brei-20tes s, IH, C-7-H), 5,51 (breites s, 1H, C-l'-H); 13,17 (s, 1H); 14,03 (s, 1H).
Beispiel 27
4-Demethoxy-4-n-propyloxydaunomycinhydrochlorid 0,5 g 4-Demethoxy-4-n-propyloxy-N-trifluoracetyldauno-mycin wurden in 10 ml Aceton und 30 ml wässeriger 0,15M NaOH gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Ansäuern mit Oxalsäure und Neutralisieren mit wässerigem NaHC03 wurde das Produkt mit Wasser extrahiert und 3odie wässerige Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 1 Äquivalent HCl in Methanol behandelt. Durch Zusetzen von Diäthyläther wurden 0,180 g der im Titel genannten Verbindung ausgefällt und durch Filtrieren gesammelt. 35 Dünnschichtchromatographie: Kieselgelplatten F 254 (Merck)-Lösungsmittelsystem CHC13/ CH30H/H20 (130:60:10) Rf=0,25.
Beispiel 28
40 4-Demethoxy-4-n-butyloxy-06,07,Ou-triäthoxycarbonyI-daunomycinon
5 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-06,07,01'-triäthoxycarbonyldaunomycinon wurden mit n-Butyljodid und Silberoxyd auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise behandelt, wobei 3,4 g der im 45 Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 29
4-Demethoxy-4-n-butyloxy-7-0-äthoxycarbonyIdaunomy-cinon
50 3 g4-Demethoxy-4-n-butyloxy-06,07,Ou-triäthoxycarbo-nyldaunomycinon wurden mit einer 0,5M Morpholinlösung gemäss dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei 1,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
55 Beispiel 30
4-Demethoxy-4-n-butyloxydaunomycinon 1,7 g 4-Demethoxy-4-n-butyloxy-7-0-äthoxycarbonyldau-nomycinon wurden mit verdünnter NaOH, wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt, wobei 0,8 g der im Titel genannten 60 Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 31
4-Demethoxy-4-n-butyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin 1,5 g 4-Demethoxy-4-n-butyIoxydaunomycinon wurden mit 651,45 g2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-a-L-lyxo-hexo-pyranosylchlorid in wasserfreiem Dichlormethan und in Anwesenheit von 1,2 g Silbertrifluormethansulfonat nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
7
634TJ3&
Es wurden 0,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. NMR (CDCI3): 1,02 (t, 3H); 1,30 (d, 3H, CH3-C-5'); 2,40 s, 3H) ; 5,25 (breites s, IH, C-7-H) ; 5,50 (breites s, IH, C-l'-H); 13,40 (s, 1H); 13,98 (s, 1H).
Beispiel 32
4-Demethoxy-4-n-butyloxydaunomycinhydrochIorid
0,8 g 4-Demethoxy-4-n-butyloxy-N-trifluoracetyldauno-mycin wurden mit wässeriger 0,15M NaOH-Lösung, wie in Beispiel 7 beschrieben, hydrolysiert, wobei 0,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 33
4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-06,07,On-triäthoxycarbo-nyldaunomycinon
4 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-06,07,01'-triäthoxycarbonyldaunomycinon wurden mit sek.Butyljodid und Silberoxyd, wie in Beispiel 3 beschrieben, behandelt, wobei 2,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 34
4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-7-0-äthoxycarbonyldauno-mycinon
2,4 g 4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-06,07,On-triäthoxy-carbonyldaunomycinon wurden mit einer 0,5M Morpholinlösung, wie in Beispiel 4 beschrieben, behandelt. Es wurden 1,3 g der im Titel genannten Verbindung isoliert.
Beispiel 35
4-Demethoxy-4-sek.butyloxydaunomycinon
1,2 g 4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-7-0-triäthoxycarbonyl-daunomycinon wurden mit verdünnter NaOH, wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt, wobei 0,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 36
4-Demethoxy-4-sek. butyloxy-trifluor-acetyldaunonmycin
0,4 g 4-Demethoxy-4-sek.butyloxydaunomycinon wurden mit 0,39 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluorace-tyl-a-L-lyxo-hexopyranosylchlorid in Anwesenheit von 0,3 g Silbertrifluormethansulfonat, wie in Beispiel 6 beschrieben, umgesetzt, wobei 0,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 37
4-Demethoxy-4-sek.butyloxydaunomycinhydrochlorid
0,15 g 4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-N-trifluoracetyldau-nomycin wurden mit einer wässerigen 0,15M NaOH-Lösung, wie in Beispiel 7 beschrieben, behandelt, wobei 0,05 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 38
4-Demethoxy-4-isobutyloxy-06,07,On-triäthoxycarbonyl-daunomycinon
8 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-06,07,On-triäthoxycarbonyl-daunomycinon wurden mit Isobutyljodid und Silberoxyd, wie in Beispiel 3 beschrieben, behandelt, wobei 5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 39
4-Demethoxy-4-isobutyloxy-7-0-äthoxycarbonyldaunomy-cinon
4 g 4-Demethoxy-4-isobutyloxy-06,07,On-triäthoxycarbo-5 nyldaunomycinon wurden mit einer 0,5M Morpholinlösung, wie in Beispiel 4 beschrieben, behandelt. Dabei wurden 2,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Beispiel 40 4-Demethoxy-4-isobutyloxydaunomycinon 1,9 g 4-Demethoxy-4-isobutyloxy-7-0-äthoxycarbonyldau-nomycinon wurden mit verdünnter NaOH, wie in Beispiel 5 15 beschrieben, behandelt, wobei 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
20 Beispiel 41
4-Demethoxy-4-isobutyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin 0,7 g 4-Demethoxy-4-isobutyloxydaunomycinon wurden mit 0,63 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluorace-tyl-a-L-lyxo-hexopyranosylchlorid in Anwesenheit von 0,5 g 25 Silbertrifluormethansulfonat, wie in Beispiel 6 beschrieben, behandelt, wobei 0,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
30 NMR (CDCI3): 1,15 (d, 6H); 1,30 (d, 3H), CH3-C-5'); 2,42 (s, 3H) 5,25 (breites s, IH, C-7-H); 5,53 (breites s, 1H, C-l'-H); 13,51 (s, 1H); 14,50 (s, 1H).
35 Beispiel 42
4-Demethoxy-4-isobutyloxydaunomycinhydrochlorid 0,25 g 4-Demethoxy-4-isobutyloxy-N-trifluoracetyldauno-mycin wurden mit wässeriger 0,15M NaOH-Lösung, wie in Beispiel 7 beschrieben, behandelt, wobei 0,08 g der im Titel ge-40 nannten Verbindung erhalten wurden.
Dünnschichtchromatographie: Kieselgelplatten F 254 (Merck)-Lösungsmittelsystem CHC13/CH30H/H20 (130:60:10) Rf=0,54.
45
Biologische Wirksamkeit:
Die 4-Alkoxy (oder Aryloxy)-daunomycinanaloga wurden nach den Vorschriften des N.C.I.-National Institute of Health 50 Bethesda, Md (USA) gegen lymphocytische Leukämie P 388 gemäss dem in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Bd. 3, S. 9 (1972), beschriebenen Verfahren getestet. Die folgende Tabelle zeigt die Antitumorwirksamkeit einiger der neuen Anthra-cycline. Die neuen Verbindungen wurden in einem Versuch, bei 55 dem mit Tumorzellen infizierten Mäusen am 5., 9. und 13. Tag, beginnend am 5. Tag nach der Tumortransplantation. Injektionen verabreicht wurden (4 Tage-Intervall zwischen jeder Injektion), mit Daunomycin verglichen.
634 336
8
Tabelle
Verbindung Schema der Dosis T/C %
Behandlung (mg/kg)
in Tagen (i.p.)
Daunomycin. HCl
NSC 82151 5,9,13 32.0 101
16.0 119
8.0 144
4.0 122
2.0 112
4-Demethoxy-4-äthoxy- 50.0 119
daunomycin. HCl 25.0 131
Mar 54-NSC 281629 D 5,9,13 12.5 119
6.25 110
3.13 91
4-Demethoxy-4-isopro- 50.0 89
pyloxy-daunomycin. fïCl 25.0 135
Mar 63-NSC28316 D 5,9,13 12.5 162
6.25 118
3.13 126
4-Demethoxy-4-benzyloxy- 50.0 155
daunomycin. HCl 25.0 99
Mar 64-NSC 286628 D 5,9,13 12.5 107
6.25 107
3.13 105
4-Demethoxy-4-cyclohexyl- 50.0 122
oxy-daunomycin. HCl 25.0 110
Mar 67-NSC 286631 5,9,13 12.5 103
6.25 109
3.13 108
C
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