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Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Ketonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Ketonen der allgemeinen Formel
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wobei B Wasserstoff, eine niedere Acyl- oder niedere Alkylgruppe ; Y 3-Oxobutyl, einen Rest der Formel RCHssOCH (RJCH (RJ, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen
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men einen Rest der Formel --OR9O-; -OR0NH-;-OR9S- oder -SR9S;R9 eine niedere Alkylengruppe ;
R, R, R,, R und Rg Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe i R6 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Acylgruppe oder einen niederen Kohlenwasserstoffrest, der ein Sauerstoffatom in ätherischer Bindung
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gruppe darstellt, deren Aminogruppe durch ein oder zwei niedere Kohlenwasserstoffreste substituiert ist, und von mit solchen Verbindungen der Formel I, in denen Reine durch einen oder zwei niedere Kohlenwasserstoffreste substituierte ss-Aminoäthylgruppe und B Wasserstoff darstellt, im Gleichgewicht befindlichen cyclischen Hemiletalen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einem Vinylmagnesiumhalogenid umsetzt,
die 3-Hydroxygruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel
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selektiv mit Mangandioxyd oxydiert und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel
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zu einem 7 -nieder-Acyle ster oder 7 -nieder-Alkyl äther verestert bzw. veräthert und/oder an die Vinylgruppe Chlorwasserstoff, Wasser, ein niederes Alkanol oder ein primäres oder sekundäres Amin anlagert.
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aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht ; der Ausdruck"aliphatisch"bezeichnet Kohlenwasserstoffreste ohne aromatischen Charakter, z. B. Alkyl-Alkylen oder Alkylidengruppen, die auch olefinisch oder acetylenisch ungesättigt sein können.
Der Ausdruck"Alkylgruppe"bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffrest ; der Ausdruck "primäre Alkylgruppe" bezeichnet eine Alkylgruppe, deren freie Valenz von einem mit mindestens zwei Wasserstoffatomen verbundenen Kohlenstoffatom ausgeht ; der Ausdruck "Acylgruppe" bezeichnet den Rest einer sich von einem Kohlenwasserstoff ableitenden Carbonsäure ; der Ausdruck "nieder" in Verbindung mit den vorstehend genannten Gruppen bezeichnet Gruppen mit einem Kohlenstoffgerüst von bis zu acht Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, 2-Äthylhexyl, Vinyl, Butenyl, Hexenyl, Äthinyl, Äthylen, Methylen, Formyl, Acetyl, 2-Äthylhexanoyl, Benzoyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, Tetrahydropyran-2-yl.
Beispiele für niedere Alkylenreste sind Äthylen und 2, 2-Dimethyl-l, 3-propylen.
Die Bedingungen für die erfindungsgemässe Umsetzung einer Verbindung der Formel II sind die üblicherweise bei Grignard-Reaktionen angewendeten. Die Reaktion kann somit in einem ätherischen Medium wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise zwischen 0 C und etwa 50 C und vorzugsweise zwischen Zimmertemperatur (20 bis 25 C) und 40 C. Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner ist nicht entscheidend, obwohl es im allgemeinen vorzuziehen ist, das Tetrahydropyran-2-ol dem Vinylmagnesiumhalogenid zuzusetzen..
Die Diole der Formel III können in an sich bekannter Weise mit Mangandioxyd selektiv oxydiert werden, wobei man Verbindungen der Formel Ia erhält.
Infolge der Empfindlichkeit der Vinylgruppe der Verbindung der Formel II gegenüber Oxydation ist es zweckmässig (jedoch nicht erforderlich), diese Verbindungen in stabilere Derivate überzuführen, bei-
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o ss-Chloräthyl, 0-Hydroxyäthyl, ss-nieder-Alkoxyäthylss-Aminoäthyl, dessen Aminogruppe durch eine oder zwei niedere Kohlenwasserstoffreste substituiert ist, darstellt.
Solche Verbindungen können leicht aus den Vinylketonen in an sich bekannter Weise erhalten wer-
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werden durch basenkatalysierte Reaktionen mit Wasser oder einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol erhalten. Mannichbasen, d. h. die substituierten ss-Aminoäthyl-derivate werden durchBehandlung des Vinylketons mit einem entsprechenden primären oder sekundären Amin erhalten. Gelegentlich, insbesondere bei Umsetzungen im technischen Massstab kann es wünschenswert sein, die Mannichbase in ein kristallines Säureadditionssalz überzuführen, insbesondere in ein quaternäres Ammoniumsalz.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, in den RIO eine durch einen oder zwei niedere Kohlenwasserstoffreste substituierte Aminoäthylgruppe darstellt, existieren noch in einer isomeren Form, nämlich als cyclisches Hemiketal der Formel
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in der Y die obige Bedeutung hat und Reine durch einen oder zwei niedere Kohlenwasserstoffreste substituierte Aminogruppe darstellt.
Die Isomeren können einzeln oder im Gemisch, in dem ein Gleichgewicht zwischen beiden Formen
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herrscht, vorliegen. Welche der Formen vorliegt, hängt von Temperatur, Lösungsmittel und PH des Reaktionsmediums wie auch von der Bedeutung Y und Ru ab.
Ein besonderer Vorteil der cyclischen Form besteht in der grösseren Stabilität im Vergleich zu der acyclischen Form und den Vinylketonen der Formel I. Zur Bildung der cyclischen Form ist es notwendig, dass in der Verbindung der Formel I B = Wasserstoff ist. Saure Bedingungen verschieben das Gleichgewicht zuungunsten der cyclischen Form. Durch Salzbildung mit einem optisch aldtven Amin, beispielsweise Phenyläthylamin, kann die Verbindung in optisch aktive Isomere gespalten werden.
Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung eines Dialdehyds der Formel
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mit einem Grignardreagenz der Formel YCHMgX worin X Chlor oder Brom darstellt, erhalten werden.
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kannter Weise durch Reduktion, beispielsweise durch Reaktion mit Isopropylaluminiumhydrld erhalten werden. Das Lacton wieder kann in an sich bekannter Weise aus einer 5-Ketocarbonsäure oder deren nieder-Alkylester erhalten werden. Beispielsweise kann man ein 5-Alkyl-5-valerlansäurelacton aus einem 5-Ketocarbonsäureester durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators erhalten.
Anderseits kann ein optisch aktives Lacton aus der freien Säure durch mikrobiologische Reduktion, beispielsweise mittels Hefen, Schimmelpilzen oder Bakterien in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Reduktion des optisch aktiven Lactons liefert ein optisch aktives 6-Alkyltetrahydropyran-2-ol.
Die Verbindungen der Formel I können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. Von den optisch aktiven Formen ist der S-Antipode, der z. B. durch die Formel
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dargestellt werden kann bevorzugt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stellen Zwischenprodukte für die Herstellung von Steroiden, insbesondere für die Herstellung von 9ss. I0a (oder retro) -Steroiden dar. beispielsweise gemäss dem in der belg. Patentschrift Nr. 698390 beschriebenen Verfahren.
Beispiel l : Ein Gemisch von 7 g Magnesium und 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit wenigen Tropfen Äthylbromid und einigen mg Jod versetzt. Man hält das Gemisch bei 45 bis 480C und gibt dann im Verlaufe von 4 h 120 ml einer 21. 8 gew. -o/oigen Lösung von Vinylchlorid in Tetrahydrofuran hinzu. Anschliessend werden 13 g 6-Äthyl-tetrahydropyran-2-ol in 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch bei 30 C gehalten wird. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen und versetzt dann mit 25 g einer Mischung von Eis und Ammoniumchlorid. Das erhaltene Reak-
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Man erhält 16 g 3. 7 -Dihydroxy-1-nonen. das gemäss Gaschromatographie eine Reinheit von 93% aufweist.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 38 g 2-Methylcyclohexan-1. 3-dion. 51 g Natriumhydroxyd und 450 ml Wasser wird bei einer maximalen Temperatur von 140 C und einem maximalen Druck von etwa 52, 5 atm. über Raney-Nickel hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf PH 1 angesäuert und dann 30 min zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird gekühlt und filtriert, und das Filtrat mit drei 1 Liter-Portionen Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und liefern 26 g 5-Äthyl-5-hydroxyvaleriansäurelacton.
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Eine Suspension von 5, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml wasserfreiem Äther wird während 1 h unter Rühren zu einer Lösung von 64 g 5-Äthyl-5-hydroxyvaleriansäurelacton in 500 ml wasserfreiem Äther bei 0 bis 50C und unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Zugabe von 250 ml 3N Schwefelsäure wird das Reaktionsgemisch mit drei 100 ml-Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
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erhält man 57, 1 g 6-Äthyl-2-hydroxytetrahydropyran.
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 25 g Nonen-3, 7-diol in 1250 ml 1, 2-Dichloräthan werden 0, 25 g Hydrochinon und 300 g Mangandioxyd gegeben. Man rührt 1 h kräftig ohne äussere Wärmezufuhr, wobei die Temperatur auf etwa 300C steigt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Mangandioxyd-
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1, 2-Dichloräthanstoff erhält man 1-Chlor-7-hydroxynonan-3-on, mit Dimethylamin 1- (N, N-Dimethylamino)-7-hydroxy- nonan-3-on, mit Wasser 1, 7 -Dihydroxynona - 3 -on und mit Äthanol 1- Äthoxy-7 -hydroxynonan -3-on.
In Analogie zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren können 7-Hydroxy-octen -3-on und 7-Hydroxy- - decen-3-on erhalten werden.
Beispiel 3 : Eine 20%ige Lösung von Dissobutylaluminiumhydrid in 31, 4 ml Toluol wird während 30 min zu einer Lösung von 5 g D (+)-5-Pentyl-5-valeriansäurelacton in 50 ml Toluol bei -700C gegeben. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in Analogie zu Beispiel 1, letzter Absatz liefert 5 g praktisch reines, optisch aktives 6-Pentyl-2-hydroxytetrahydropyran.
Zu einer Lösung dieser Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei 300C eine gemäss Beispiel 1, erster Absatz, aus 3,5 Magnesium und überschüssigem Vinylchlorid hergestellte Lösung gegeben. Nach Hydrolyse des Reaktionsgemisches mit Ammoniumchlorid und Eis und anschliessender Extraktion mit Äther erhält man 5, 72 g 3 (R, S), 7 (S) -Dihydroxy-1-dodecen als Öl. Kristallisation aus Isopropyläther-Pentan
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5- 3-on.
Beispiel 4 : Zu 20 gMagnesiumspänen gibtman 30mITetrahydrofuran und anschliessend tropfenweise eine 26%ing Lösung von Vinylchlorid in 200 ml Tetrahydrofuran, wobei das Reaktionsgemisch auf 700C erwärmt wird (Badtemperatur). Die Temperatur des Reaktionsgemisches selbst wird durch Regulierung der Vinylchloridzugabe bei 46 bis 520C gehalten. Die Reaktion wird durch Joddämpfe und Methyljodid in Gang gebracht.
Das Reaktionsgemisch wird auf -50C gekühlt und mit einer Lösung von 44, 63 g 6- [4, 4- (Äthylen - dioxy)-pentyl]-tetrahydropyran-2-ol in 150 ml Tetrahydrofuran bei -5 bis OOC versetzt. Das Reaktiongemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wird dann mit Eis und 200 ml Ammoniumchloridlösung behandelt und darauf dreimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Ammoniumchloridlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und darauf über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert rohes 11,11-Äthylendioxy-3,7-dihydroxy-1-dodecen als hellgelbe Flüssigkeit, die bei Kühlung fest wird.
Eine Probe des Rohproduktes liefert bei mehrfachem Umkristallisieren aus Isopropyläther-Hexan ein Präparat, das bei 52 bis 540C schmilzt.
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ll-Äthylendioxy-3, 7-dihydroxy-l-dodecengelöst. Die Lösung wird mit 60 gMangandioxyd versetzt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und der Filterkuchen dreimal mit je 250 ml Methylenchlorid gewaschen. Einengen der vereinigten Filtrate
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25 ml IN Schwefelsäure wird bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Man arbeitet durch Extraktion mit Äther, Waschen der ätherischen Extrakte mit Natriumhydrogenkarbonatlösung und Wasser, Trocknen über Na-
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Eine Lösung von 3, 3 g rohem 11-Oxo-l-dodecen-3, 7-diol in 100 ml 1, 2-Dichloräthan wird unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur mit 20 g Mangandioxyd behandelt. Man rührt 1 h, filtriert und
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wäscht mit l, 2-Dichloräthan. Eindampfen der vereinigten, organischen Filtrate liefert rohes 7-Hydroxy- -1-dodecen-3,11-dion.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 5g 6-[4-(-t-Butoxy)-pentyl]-tetrahydropyran-2-ol in 50 ml Tetrahydrofuran wird während 30 min bei 5 C zu einer aus 2 g Magnesium und 4 g Vinylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran hergestellten Vinyl-Magnesiumchloridlösung gegeben. Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur, behandelt das Reaktionsgemisch mit Ammoniumchlorid-Eis und extrahiert dreimal mit je 100 m1 Chloroform. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und liefern rohes 3, 7-Dihydroxy-ll- (t-butoxy)-dodecen- (l).
Das Rohprodukt (5, 8 g) wird in 200 m1 Benzol gelöst und mit 58 g Mangandioxyd 2 h bei 250C gerührt.filtration und Eindampfen des Filtrats bei 30 C im Vakuum liefert rohes 7-Hydroxy-ll- (t-butoxy)- - dodecen-l-on-3.
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