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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Desoxyvincaminderivaten ausgehend von Tabersonin über neue Zwischenprodukte.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Desoxyvincaminamiden der nachstehenden allgemeinen Formel
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worin entweder R'und R" unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Phenylalkylgruppen, Cycloalkylgruppen oder Cycloalkylalkylgruppen, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder R ' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bedeuten, die 4 bis 6 Kohlenstoffatome und/oder ein weiteres Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom als Heteroatom aufweisen kann und die an dem andern Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe tragen kann.
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Nr. 2. 313. 056 und Nr. 2. 314. 717.
Die Desoxyvincaminamide besitzen eine therapeutisch interessante cerebrovasculäre Wirkung.
Diese Amide können in Form zweier epimerer Strukturen vorliegen, u. zw. in Abhängigkeit
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atom in der Stellung 14.
Die Epimerisierung des nichterwünschten Epimeren zu dem erwünschten Epimeren ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren geht man von dem in Form des Racemats oder des optischen Isomeren vorliegenden Tabersonin aus und überführt diese Verbindung in das Amid, das man einer Umlagerung unterwirft. Dabei verläuft das erfindungsgemässe Verfahren gemäss dem folgenden Reaktionsschema :
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Erfindungsgemäss wird gemäss dem obigen Reaktionsschema Tabersonin der Formel (I) zu der Tabersoninsäure der Formel (II) hydrolysiert, die man durch klassische Amidbildung (entweder durch Umwandlung der Säure in das Säurehalogenid und Umsetzung dieses Säurehalogenids mit Ammoniak oder einem entsprechenden Amin, oder durch Umwandlung der Säure in einen reaktiven Ester, wie den Pentachlorphenylester, und die Umsetzung dieses Esters mit Ammoniak oder einem geeigneten Amid) in das Amid der allgemeinen Formel (IV) überführt, worauf man ein Salz dieses Amids der allgemeinen Formel (IV) einer oxydativen Umlagerung unterwirft, die zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) führt, worauf man nach der Dehydratisierung der Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
zu der Verbindung der allgemeinen Formel (V) diese Verbindung der allgemeinen Formel (V) durch Hydrieren zu dem Desoxyvincaminamid umsetzt.
Man erhält hiedurch eine Mischung aus den beiden epimeren Isomeren der Formeln (VII) und (VIII), worauf man die Epimerisierung zu dem gewünschten Isomeren durchführen kann.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens bewirkt man die Hydrolyse des Tabersonins in einer alkoholischen und/oder wässerigen Kaliumhydroxydlösung, bewerkstelligt die Umwandlung in das Säurehalogenid durch Umsetzung mit einem üblichen Reagens, während man die Umwandlung in den reaktiven Ester durch die Umsetzung mit einer geeigneten Verbindung bewirkt.
Vorzugsweise erreicht man die Amidbildung in klassischer Weise durch Umsetzung des aktiven Säurederivats mit einem geeigneten Amid der Formel HNR'R". Die Umlagerung des Salzes des Amids der allgemeinen Formel (IV) (beispielsweise des Salzes, das man durch die Umsetzung mit Perchlorsäure erhalten hat) in die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) oder direkt in das Amid der allgemeinen Formel (IV) bewirkt man vorzugsweise mit einem Peroxyd, beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure.
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der allgemeinen Formel (V) bewirkt man vorzugsweise durch Auflösen der Mischung dieser beiden Verbindungen in Essigsäure und Erhitzen der Lösung in Gegenwart von Natriumacetat.
Vorzugsweise erreicht man die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) durch katalytische Hydrierung unter Druck bei erhöhter Temperatur (beispielsweise bei einem Druck von 98 bar und 100'C).
Die Epimerisierung kann man vorteilhafterweise durch Erhitzen des nichterwünschten Isomeren in Dimethylformamid und in Gegenwart von Natriumamid durchführen.
Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel :
Synthese von Desoxyvincaminamid
Verbindung der allgemeinen Formeln (VII) bzw. (VIII), worin R'= R"= H. Die in diesem Beispiel erhaltenen Verbindungen entsprechen den Stereoisomeren 3 S, 16 S.
A) Herstellung der Tabersoninsäure der Formel (II), ihres Säurechlorids der Formel (III) und des Amids der allgemeinen Formeln (IV).
Man löst 4, 6 g (0, 137 mMol) (-)-Tabersonin in 900 ml einer 0, 5 n äthanolischen Kaliumhydroxydlösung und erhitzt die Lösung während 2 1/2 h zum Sieden am Rückfluss. Dann gibt man 700 ml destilliertes Wasser zu und erhitzt während weiterer 45 min zum Sieden am Rückfluss. Dann vertreibt man das Äthanol unter vermindertem Druck und extrahiert die erhaltene wässerige Lösung mit Äther (4 x 300 ml).
Man stellt den pH-Wert der auf 50C abgekühlten wässerigen Lösung durch Zugabe von 0, 5 n Chlorwasserstoffsäure auf einen PH-Wert von 7, 8 ein und extrahiert die Mischung schnell mit Methylenchlorid (3 x 300 ml). Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt das Volumen unter vermindertem Druck bei 400C auf 500 ml ein.
Man verwendet die erhaltene Lösung der Tabersoninsäure der Formel (II) direkt in der nachfolgenden Stufe.
Man gibt zu der Lösung der Säure eine Lösung von 8, 5 ml frisch destilliertem Oxalylchlorid in 30 ml Methylenchlorid. Nach dem Rühren während 1 h bei Raumtemperatur leitet man während 30 min wasserfreies Ammoniak in die Lösung ein. Man wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält 35 g eines Öls, das man über Kieselgel chromatographiert. Man eluiert mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (98/2). Man erhält 10 g (Ausbeute = 23%) 16-Carbamoyl-16-demethoxycarbo- nyl-tabersonin (Formel IV), das in Form des Hydrochlorids charakterisiert wird. Fp. = 184 C (Zersetzung).
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Die Mikroanalyse und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur.
B) Herstellung von (3 S, 14 S, 16 S)-Desoxyvincaminamid und (3 S, 14 R, 16 S)-Desoxyvincaminamid
Zu einer Lösung von 3, 27 g (0, 0093 Mol) 16-Carbamoyl-16-demethoxycarbonyl-tabersonin [Formel (IV)] in 60 ml Äthanol gibt man 0, 9 ml 70%iger Perchlorsäure. Nach 15minütigem Rühren gibt man 0, 01 Mol 85%ige m-Chlorperbenzoesäure zu. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur im Dunkeln während 24 h. Dann zersetzt man das überschüssige Peroxyd durch Zugabe einer 20%igen wässerigen Natriumbisulfitlösung und verdünnt die Mischung mit 300 ml Wasser. Nach dem Vertreiben des Methanols unter vermindertem Druck stellt man die Lösung durch Zugabe einer 28%igen Ammoniaklösung alkalisch und extrahiert sie viermal mit 300 ml Methylenchlorid. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
Man vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält 2, 46 g eines aus einer Mischung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) bestehenden Öls.
Die Dehydratisierung der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (V) erfolgt durch Auflösen des erhaltenen Öls in 30 ml Essigsäure und Erhitzen der erhaltenen Lösung während 5 h in Gegenwart einer katalytischen Menge Natriumacetat auf 110 C. Man kühlt die Reaktionsmischung dann ab, verdünnt sie mit 30 ml Wasser und gibt 1 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff zu. Man hydriert die Mischung bei einem Druck von 98 bar und 100WC.
Nach 5 h filtriert man die abgekühlte Lösung über ein Filterhilfsmittel (Celite) ab und dampft die überstehende Lösung ein. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die erhaltene Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 1, 6 g (Ausbeute = 54%) einer Mischung aus dem Isomeren des Desoxyvincaminamids der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII).
Man trennt diese Isomeren chromatographisch über Kieselgel unter Verwendung einer Chloroform/Methanol-Mischung (98/2) als Elutionsmittel. Die Desoxyvincaminamid-Isomeren werden in Form
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ihrer Oxalate charakterisiert :
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Oxalat des (3 S, 14 R, 16 S)-Desoxyvincaminamids.
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worin R für ein Halogenatom, eine reaktive Estergruppe oder eine Gruppe der Formel-NR'R"steht, worin R'und R"entweder unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Phenylalkylgruppen, Cycloalkylgruppen oder Cycloalkylalkylgruppen, wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder R'und R"zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder einem weiteren Sauerstoffatom,
Schwefelatom oder Stickstoffatom als Heteroatom, die an dem andern Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe tragen kann, bedeuten.