AT376417B

AT376417B - Verfahren zur herstellung von phenylaethanolaminen und ihren salzen

Info

Publication number: AT376417B
Application number: AT246081A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1979-01-10
Filing date: 1981-06-02
Publication date: 1984-11-26
Also published as: ATA246081A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel
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welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere broncholytische Wirkungen.

In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet R 1 Chlor oder Brom,
R2 Trifluormethyl, Fluor oder Chlor und Rs verzweigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Unter den bei der Definition des Restes Ra eingangs erwähnten Bedeutungen kommt insbesondere die Bedeutung Isopropyl, Isobutyl, tert. Butyl, Isopentyl, Neopentyl oder tert. Pentyl in Betracht.

Erfindungsgemäss erhält man die Phenyläthanolamine der obigen allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel
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in der
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in der
Ra wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R,-OH, (IV) in der
R4 einen Acylrest einer Carbonsäure bedeutet, und anschliessende Reduktion eines so er- haltenen a-Acyloxy-acetamids der allgemeinen Formel
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in der
R, bis R, wie eingangs definiert sind, mit einem Hydrid, z. B. mit einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid wie Diboran/Tetrahydrofuran oder Lithiumaluminium- hydrid.

Unter den bei der Definition des Restes R,, erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise die einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure wie die der Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure, Valeriansäure, Benzoesäure, Nitrobenzoesäure oder Naphthalin-2-carbonsäure in Betracht.

Die Umsetzung eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel (II) mit einem Isonitril der allgemeinen Formel (III) und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) wird zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei niederen Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen -20 und 75 C, zweckmässigerweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass unter Rühren und bei Raumtemperatur entweder gleichzeitig aus je einem Tropftrichter eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) und eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) zu einer Lösung eines Aldehyds der allgemeinen Formel (II) oder zu einer Lösung eines Isonitrils der allgemeinen Formel (III) und eines Aldehyds der allgemeinen Formel (II) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) innerhalb mehrerer Stunden,
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Besonders vorteilhaft wird jedoch die Reduktion mit Diboran/Tetrahydrofuran bei der Siedetemperatur des als Lösungsmittel verwendeten Tetrahydrofurans durchgeführt.
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handene a-Acyloxygruppe gespalten wird.

Ein so erhaltenes Phenyläthanolamin der allgemeinen Formel (I) lässt sich gewünschtenfalls anschliessend mit einer anorganischen oder organischen Säure in sein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit der betreffenden Säure überführen. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure, Furmarsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind literaturbekannt.

Einen als Ausgangsstoff verwendeten Aldehyd der allgemeinen Formel (II) erhält man z. B. durch Reduktion eines entsprechenden 4-Amino-benzoesäure-halogenids oder-esters und anschliessende Oxydation des gegebenenfalls erhaltenen Benzylalkohols mit Braunstein.

Aus der Literatur ist bereits ein Verfahren zur Herstellung der Phenyläthanolamine der allgemeinen Formel (I) bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Glykolsäureamid der allgemeinen Formel
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in der R i, Rz und R3 wie eingangs definiert sind, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert

Dieses Verfahren weist jedoch den Nachteil auf, dass die hiefür als Ausgangsstoffe erforderlichen Glykolsäureamide sich nur schwierig herstellen lassen.

Die gemäss dem erfindungsgemässen neuen Verfahren erhaltenen guten Ausbeuten konnten von einem Fachmann nicht vorhergesehen werden, da aus der Literatur bekannt ist (s. J. Amer. chem. Soc. 67, 1499-1500 [1945]), dass sich die Passerini-Reaktion mit sterisch gehinderten und mit a, ss-ungesättigten Carbonylverbindungen nicht durchführen lässt. Hiebei wird die Inreaktivität der Cl, ss-ungesättigten Carbonylverbindungen, z. B. von Crotonaldehyd, gegenüber der Passerini- - Reaktion durch die Neutralisation des elektronischen Zentrums der Carbonylfunktion auf Grund der mesomeren Grenzstrukturen
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erklärt, also auf Grund des elektronenliefernden Effekts einer benachbarten Gruppe.

Ferner ist bekannt, dass die Aminogruppe in o-oder p-Position eines Phenylkerns einen stark elektronenliefernden Effekt aufweist.

Der Fachmann musste daher erwarten, dass das elektronische Zentrum der Carbonylfunktion eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel (II) auf Grund seiner mesomeren Grenzstruktur der allgemeinen Formel
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desaktiviert und somit der Passerini-Reaktion nicht zugänglich ist. Überraschenderweise ist dies nicht der Fall.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
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Zu einer Lösung von 3, 8 g (0, 02 Mol) 4-Amino-3, 5-dichlor-benzaldehyd in 50 ml absolutem Methylenchlorid tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 3, 32 g (0, 04 Mol) tert. Butylisonitril und 4, 8 g (0, 08 Mol) Eisessig aus zwei getrennten Tropftrichtern mit gleicher Geschwindigkeit während 8 h. Anschliessend wird die erhaltene Lösung zur Hälfte eingeengt und abgekühlt. Der hiebei ausgefallene nicht umgesetzte 4-Amino-3, 5-dichlor-benzaldehyd wird abgesaugt und das Filtrat erneut zur Hälfte eingeengt. Zu der erhaltenen Mischung gibt man das gleiche Volumen an Diisopropyläther hinzu, wobei das gewünschte Produkt auskristallisiert, welches abgesaugt und mit Diisopropyläther gewaschen wird.

Ausbeute : 1, 53 g (23% d. Th.), Fp. : 175 bis 176 C.

Der hiefür erforderliche 4-Amino-3, 5-dichlor-benzaldehyd wird beispielsweise wie folgt erhalten :
38 g 4-Amino-3, 5-dichlor-benzylalkohol werden in 1200 ml Aceton gelöst und mit 114 g Mangandioxyd-hydrat versetzt. Nach 16stündigem Durchmischen mit einem Vibromischer bei Raumtemperatur filtriert man vom gebildeten Manganoxyd und überschüssigem Mangandioxyd-hydrat ab. Das erhaltene Filtrat wird anschliessend über Kieselgur erneut filtriert und nach Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert.
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Zu einer Lösung von 30 g (0, 16 Mol) 4-Amino-3, 5-dichlor-benzaldehyd in 280 ml Methylenchlorid werden 45 ml tert. Butylisocyanid gegeben und anschliessend unter Rühren und bei Raumtem-

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erneut umgesetzt werden. Das Filtrat wird mit n-Hexan versetzt, wobei das gewünschte Produkt ausgefällt wird. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit n-Hexan gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 16 g (30% bzw. 57% d. Th. bezogen auf umgesetzten Aldehyd), Fp. : 175 bis 176 C.
Zu einer Lösung von 14, 1 g (0, 08 Mol) 4-Amino-3, 5-dichlor-benzaldehyd in 60 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur und unter Rühren 3, 6 g (0, 06 Mol) Essigsäure und 2, 5 g (0, 03 Mol) tert. Butyl-isonitril gegeben. Anschliessend wird die Reaktionsmischung 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die obige Operation (Zugabe von Essigsäure, tert. Butylisonitril und Erhitzen unter Rückfluss) 4mal wiederholt wurde, giesst man die Reaktionsmischung in kalte 2N Natronlauge und trennt die organische Phase ab. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert.

Ausbeute : 6, 66 g (25 bzw. 44% d. Th. bezogen auf umgesetzten Aldehyd), Fp. : 175 bis 176 C. b) 1- (4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl)-2-tert. butylamino-äthanol
Zu einer Lösung von 4, 01 g a-Acetoxy-a- (4-amino-3, 5-dichlor-phenyl)-N-tert. butyl-acetamid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 100 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird eingeengt, 100 ml Wasser zugegeben und mit Salzsäure bis PH 2 angesäuert. Die wässerige Phase wird mit Äthylacetat gewaschen, anschliessend mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der organischen Phase erhält man das Hydrochlorid aus Isopropanol durch Zugabe von ätherischer Salzsäure.

Ausbeute : 1, 93 g (51% d. Th.), Fp. des Hydrochlorids : 174 bis 175 C.
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Beispiel 2 : l- (4-Amino-4-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert. butylamino-äthanol-hydrochlorid a) a-Acetoxy-a- (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-essigsäure-tert. butylamid
Zu einer Lösung von 4, 47 g (20 mMol) 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzaldehyd in 50 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren 3, 32 g (40 mMol) tert. Butylisonitril und 4, 8 g (80 mMol) Eisessig gleichzeitig während 5 h zugetropft und anschliessend 65 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in Äther gelöst, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand chromatgraphiert man über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Elutionsmittel.

Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert.

Ausbeute : 2, 95 g (45% bzw. 65% d. Th. bezogen auf umgesetzten Aldehyd), Fp. : 155 bis 156 C. b) 1- (4-Amino-3-chlor-5-trifluormethy l-pheny l)-2-tert. butylamino-äthanol-hydrochlorid
2 g (5, 4 mMol) a-Acetoxy-a- (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl) -essigsäure-tert. butyl- amid werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff zu 27 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran auf einmal zugegeben. Nach 4stündigem Kochen am Rückfluss gibt man weitere 15 ml 1-molare Boranlösung hinzu und erhitzt weitere 2 h am Rückfluss. Danach wird der Überschuss an Diboran mit Aceton zerstört, der Bor-Komplex mit Wasser zersetzt und anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.

Der wässerige Destillationsrückstand wird mit 2n-Salzsäure bis PH 1 angesäuert, mit Ammoniak wieder alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird mit 0, 5 N Salzsäure extrahiert, die saure Lösung mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Der Äther-
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ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit Äther gewaschen.

Ausbeute : 1,0 g (53% d. Th.), Fp. : 192 bis 193 C.

Beispiel 3 : 1- (4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl)-2-tert. butylamino-äthanol
Hergestellt aus a- (4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl)-a-benzoyloxy-N-tert. butyl-acetamid und Lithium- aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel lb.

Ausbeute : 37% d. Th., Fp. des Hydrochlorids : 174 bis 175 C.
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: 1- butyl-&alpha;-valeroyloxy-acetamids.

Ausbeute : 31% d. Th., Fp. des Hydrochlorids : 174 bis 175 C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel EMI5.2 in der R, Chlor oder Brom, R2 Trifluormethyl, Fluor oder Chlor und R3 verzweigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physio- logisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass ein 4-Amino-benzaldehyd der allgemeinem Formel EMI5.3 in der EMI5.4 in der R3 wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R,-OH, (IV) in der R.

einen Acylrest einer Carbonsäure darstellt, in einem Lösungsmittel und bei Tempera- turen zwischen -20 und 75 C umgesetzt wird und ein so erhaltenes a-Acyloxy-acetamid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in der R, bis R4 wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel mit einem Hydrid, z. B. einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid, reduziert wird, eine gegebenenfalls noch anwesende a-Acyloxygruppe gespalten wird und an- schliessend gewünschtenfalls ein erhaltenes Phenyläthanolamin der allgemeinen Formel (I) mit einer anorganischen oder organischen Säure in sein physio- logisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1- (4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl) -2-tert. butyl- amino-äthanol sowie von dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Amino-3, 5-dichlor-benzaldehyd mit tert.- Butyl-isonitril und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R-OH, (IVa) in der R 4a Alkanoyl darstellt, in einem Lösungsmittel und bei Raumtemperatur umgesetzt wird und ein so erhaltenes a-Acyloxyacetamid der allgemeinen Formel EMI6.2 in der EMI6.3 ziert wird, eine gegebenenfalls noch anwesende a-Acyloxygruppe gespalten wird und anschliessend gewünschtenfalls das erhaltene 1- (4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl) -2- - tert.

butylamino-äthanol mit einer anorganischen oder organischen Säure in dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> in der R, und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass ein 4-Amino-benzaldehyd der allgemeinen Formel EMI7.1 in der EMI7.2 in der R3 wie im Anspruch 1 definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R-OH, (IVb) in der R , wie im Anspruch 1 definiert ist, in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen - 20 und 50 C umgesetzt wird und ein so erhaltenes a-Acyloxy-acetamid der allgemeinen Formel EMI7.3 in der R1, Rs und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind,

in einem Lösungsmittel mit einem Hydrid, EMI7.4 wird und anschliessend gewünschtenfalls ein erhaltenes Phenyläthanolamin der allgemeinen Formel (I) mit einer anorganischen oder organischen Säure in sein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass der 1. Reaktionsschritt bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C durchgeführt wird.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass der 2. Reaktionsschritt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydrid Diboran/Tetrahydrofuran und als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird. <Desc/Clms Page number 8>

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Reduktion ein Rohprodukt eines a-Acyloxy-acetamids der allgemeinen Formel (V) verwendet wird.