AT384215B

AT384215B - Verfahren zur herstellung von neuen, heterocyclischen essigsaeuren

Info

Publication number: AT384215B
Application number: AT228686A
Authority: AT
Inventors: Karoly Dr Lempert; Ferenc Bertha; Gabor Dr Doleschall; Jozsef Dr Fetter; Gyula Dr Hornyak; Jozsef Dr Nyitrai; Gyula Dr Sinig; Karoly Dr Zauer
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet; Biogal Gyogyszergyar
Priority date: 1982-11-05
Filing date: 1986-08-25
Publication date: 1987-10-12
Also published as: ATA228686A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Essigsäuren der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin
R als entfernbarer, die Amidgruppe schützender Substituent für eine Phenylgruppe oder für eine durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein- oder mehrfach substituierte
Benzylgruppe und   R'für   Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind die racemischen intermediären des Thienamycins und der diesem verwandten Verbindungen,   z. B.   können Thienamycin und die Verbindung PS-5 (PS-5 unterscheidet sich von Thienamycin dadurch, dass es statt durch eine   ss-Hydroxyäthylgruppe   nur durch eine Äthylgruppe substituiert ist) gemäss dem auf der folgenden Seite gezeigten Reaktionsschema aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (X) hergestellt werden. 



   Das Thienamycin ist ein Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum ; seine Herstellung auf mikrobiologischem Wege ist in der US-PS Nr. 3, 950, 357, seine Herstellung auf synthetischem Wege in der. DE-OS 2751597 beschrieben. Der erste Schritt dieser Synthese verläuft mit einer Ausbeute von unter   10%,   und deswegen ist das Verfahren ausserordentlich unwirtschaftlich. 



   Die ähnlich wirkende Verbindung PS-5 und ihre Derivate können gemäss der JP-PS Nr. 54-151598 auf mikrobiologischem Wege hergestellt werden, ihre Totalsynthese, die eine schwache Ausbeute liefert, ist von Kametani   u. a.   in J. Chem. Soc. Perkin 1., 2228 (1981) beschrieben. 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 



   Zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (X) gelangt man erfindungsgemäss, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin
R und R'die oben genannten Bedeutungen haben, mit Salzsäuregas und einem Alkanol mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel 
 EMI2.3 
 worin   R und R'die   oben genannte Bedeutung haben und Z für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemei- nen Formel (X) abtrennt. 



   Die Hydrolyse erfolgt bevorzugt in Gegenwart einer Base. 



   Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels erläutert. 



   Beispiel :   5, 2   g (20   mMol) 4- (Cyanomethyl)-1- (2, 4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon   werden in einem Gemisch aus 40 ml absolutem Äther und 50 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung werden 1, 24 ml   (21,2 Mol)   Äthanol gegeben. Dann wird unter Kühlung mit einer Salz-/Eis-Kältemischung das aus 80 ml konz. Salzsäure freigesetzte Salzsäuregas eingeleitet. Das Gemisch lässt man dann im Kühlschrank 20 h lang stehen, dampft dann zur Trockne ein und löst den Rückstand in etwa 25 ml Wasser. Der PH-Wert der wässerigen Lösung wird mit 10%iger wässeriger Natronlauge auf 7 eingestellt und dann die Lösung über Nacht stehen gelassen. Während des Stehens verfärbt sich die Lösung blau, und eine kristalline Substanz scheidet sich aus.

   Diese wird ab filtriert. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 ;Entwickler : n-Heptan/Aceton 7 : 3). Man erhält 0, 501 g (8,2%) Äthyl-{[ 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-   - 4-oxo-2-azetidinyl] -acetat}.    



   Analyse für   C16H2, NOs   (M = 307, 34) 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 52% <SEP> 6, <SEP> 89% <SEP> 4, <SEP> 56% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 45% <SEP> 6, <SEP> 79% <SEP> 4, <SEP> 43% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.3 
 :J=9Hz). 



   Herstellung der Ausgangsverbindung : a) 109, 7 g (0,66 Mol) 2,4-Dimethoxybenzaldehyd und 72 ml (0, 66 Mol) Benzylamin werden in 660 ml Methanol bei Raumtemperatur 20 min lang gerührt, wobei aus der Suspension eine klare Lösung entsteht. Zu der Lösung werden unter von aussen erfolgender Kühlung mit Eiswasser in kleinen Portionen 13, 2 g (0, 33 Mol)   Natrium [tetrahydridoborat (III)]   gegeben. 



   Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Schicht : Kieselgel G nach Stahl, Entwickler : Benzol und Aceton im Verhältnis 9 : 1). Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 300 ml Wasser versetzt und mit 500 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird mit weiteren zweimal 200 ml Äther noch nachgewaschen. Die vereinigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren mit 112 ml (0, 66 Mol) Diäthylbrommalonat und 93 ml (0, 66 Mol) Tri- äthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 bis 3 Tage lang gerührt. Dann wird das ausgeschiedene Triäthylammoniumbromid abfiltriert und auf dem Filter mit Äther ausgewaschen.

   Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus 150 ml Äthanol kristallisiert. 210 g Rohprodukt werden erhalten, das aus 400 ml Äthanol umkristallisiert wird. 



   Ausbeute : 197 g (72%)   Diäthyl-     l-     [N-benzyl-N- (2, 4-dimethoxybenzyl)-amino]-malonat}.   



   Schmp. : 62 bis   63 C,   Äthanol
IR (KBr) : 1750/1725 cm-'. b) 61, 7 g (0, 149 Mol) des gemäss a) hergestellten Malonates werden in Gegenwart von etwa 20 g Palladiumaktivkohle in 500 ml Äthanol bei atmosphärischem Druck hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft.   47, 1   g   (97%)     Diäthyl- {[ N- (2, 4-di-     methoxy-benzyl)-amino]-malonat}   werden erhalten ; aus diesem wird gewünschtenfalls das Hydrochlorid gebildet, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 122 bis   124 C   schmilzt. 



   Analyse für   Cl 6 H,. ClNO 6   (M = 361, 82) 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 11% <SEP> 6, <SEP> 69% <SEP> 9, <SEP> 80% <SEP> 3, <SEP> 87% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 51% <SEP> 6, <SEP> 77% <SEP> 10, <SEP> 30% <SEP> 4, <SEP> 09% <SEP> 
<tb> 
 IR (Film) : 3250,2900, 2850,1730, 1720 cm-' 
 EMI3.5 
 c) 47 g (0, 144 Mol) des gemäss b) hergestellten Diäthyl-[N-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-amino- - malonat] es werden zusammen mit 13, 8 ml (19, 6 g ; 0, 173 Mol) Chloracetylchlorid in 200 ml wasserfreiem Benzol 3, 5 h lang gekocht.

   Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand aus etwa 
 EMI3.6 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Analyse für   Ct.     HCINOe   (M = 401, 84) 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 80% <SEP> 6, <SEP> 02% <SEP> 8, <SEP> 82% <SEP> 3, <SEP> 49% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 63% <SEP> 6, <SEP> 26% <SEP> 8, <SEP> 79% <SEP> 3, <SEP> 56% <SEP> 
<tb> 
   i IR (KBr) :   2920,1755, 1680   cm-'.   
 EMI4.2 
 d) 35 g (0, 087 Mol) gemäss c) hergestelltes Diäthyl-[N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-N-(chlor- acetyl)-amino-malonat] werden zusammen mit 15, 9 ml   (11, 4 g ; 0, 113   Mol) Triäthylamin in 200 ml wasserfreiem Benzol 8 h lang gekocht.

   Das Gemisch wird mit 100 ml Wasser, dann mit 100 ml verdünnter Salzsäure und schliesslich erneut mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt, die organische
Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat dann eingedampft. 



     28, 4   g (89%) Diäthyl- [1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten. Siedepunkt : 175 bis 180 C/13 Pa. 



   Analyse für   Ci H NO,   (M = 365, 38) 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 17% <SEP> 6, <SEP> 34% <SEP> 3, <SEP> 83% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 59,24% <SEP> 6,24% <SEP> 3,54%
<tb> 
 
IR (KBr) : 2900,1760-1720   cm-'.   



   'H-NMR   (CDCIa)     :. Ô 1, 15   (t, 3H),   1, 25   (t, 3H),   3, 25   (s, 2H),   3, 7   (s, 6H), 3, 8-4, 25 (m, 4H),   4, 50   (s, 2H), 6, 3 (m, 2H) + 7, 0 (d, 1H). e) 66, 2 g (0, 18 Mol) gemäss d) hergestelltes Diäthyl- [1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden in 70 ml Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von 12, 7 g (0, 22 Mol) Natriumchlorid und 6, 5 ml (0, 36 Mol) Wasser bei 170 bis 180 C auf dem Ölbad 6 h lang gerührt. Das Gemisch wird in 500 ml gesättigte wässerige Kochsalzlösung gegossen und mit fünfmal 100 ml Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und aus dem Filtrat das Lösungsmittel abdestilliert. 



     47, 6   g (90%) Äthyl-[1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat] werden erhalten. 



  Siedepunkt : 170 bis   176 C/20   Pa. 



   Analyse für   CHieNOs   (M = 293, 32) 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 42% <SEP> 6, <SEP> 53% <SEP> 4, <SEP> 77% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 25% <SEP> 6, <SEP> 87% <SEP> 4, <SEP> 58% <SEP> 
<tb> 
 
IR (Film) : 2900,1750-1725   cm-1.   f) 47, 6 g (0, 162 Mol) gemäss e) hergestelltes Äthyl- [1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat] werden in 200 ml Methanol unter äusserlicher Eiskühlung mit 12, 4 g (0, 327 Mol) Natrium- [tetrahydridoborat(III)] umgesetzt. Die Reaktion dauert etwa eine halbe Stunde. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, dann wird das Methanol abdestilliert und das sich aus dem wässerigen Gemisch ausscheidende Öl mit fünfmal 50 ml Äthylacetat ausgeschüttelt.

   Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. 



   Man erhält 39, 1 g (96%) 1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-4-(hydroxymethyl)-2-azetidinon. 



   IR (Film) : 3350,2900, 1750-1700   cm-'.   



     'H-NMR (CDCh) : 6 2, 1   b. (s, 1H),   2, 85   (m, 2H),   3, 65   (m, 2H),   3, 82   (s, 3H),   3, 85   (s, 3H),   4, 05   (m, 1H),   6, 38   (s, 2H),   6, 55   (m, 2H) + 7, 25 (d, 1H). 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 g) 39, 1 g des gemäss f) hergestellten   1- (2, 4-Dimethoxy-benzyl) -4- (hydroxymethyl) -2-azeti-   dinons werden in 100 ml Pyridin gelöst.

   Zu der Lösung werden unter äusserlicher Eiswasserkühlung 15, 3 ml   (23, 6 g ; 0, 206   Mol) Mesylchlorid tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wird bis 
 EMI5.1 
 Analyse für   CHisNOsS   (M = 329, 36) 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 05% <SEP> 5, <SEP> 81% <SEP> 4, <SEP> 25% <SEP> 9, <SEP> 74% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 19% <SEP> 6, <SEP> 07% <SEP> 4, <SEP> 19% <SEP> 9, <SEP> 93% <SEP> 
<tb> 
 
IR (KBr) : 1735 cm-'. h) 37, 5 g (0, 107 Mol) des gemäss g) hergestellten   1- (2, 4-Dimethoxy-benzyl) -4- (mesyloxy-     methyl)-2-azetidinons   werden in 250 ml wasserfreiem Aceton zusammen mit 56, 3 g (0, 376 Mol) Natriumjodid 8 h lang gekocht.

   Anschliessend werden dem Reaktionsgemisch weitere 18, 8 g (0, 125 Mol) Natriumjodid zugesetzt. Nach weiteren 8 h Kochen wird das Gemisch auf einem   50 C   warmen Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verrieben. Das dabei anfallende Öl wird mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässerige Phase wird noch mit weiteren dreimal 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Man erhält 40, 3 g (98%) 1- (2, 4-Dimethoxy-benzyl)-4- (j odmethyl)-2-azetidinon. 



   IR (Film) : 2920,1750   cm-'.   
 EMI5.3 
 tidinon werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 0, 35 g (7 mMol) Natriumcyanid versetzt und bei Raumtemperatur 48 h lang gerührt. Dann wird die Lösung in 30 ml Wasser eingegossen und mit fünfmal 20 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Man erhält 0, 6 g   (70%)     4- (Cyanomethyl) -1- (2, 4-dimethoxy-benzyl) -2-azetidinon.   



   Analyse für   Ct-.     HieNzOa   (M = 260, 3) 
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 10, <SEP> 76% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 10, <SEP> 71%. <SEP> 
<tb> 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Essigsäuren der allgemeinen Formel EMI5.5 worin R als entfernbarer, die Amidgruppe schützender Substituent für eine Phenylgruppe oder für eine durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein- oder mehrfach substituierte Benzylgruppe und R1 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R und R'die oben genannten Bedeutungen haben, mit Salzsäuregas und einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 worin Rund R 1 die oben genannte Bedeutung haben und Z für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato- men steht,

hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X) abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart einer Base durchführt.