DE3049963C2 - 3-ß-Amino-nortropan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-ß-Amino-nortropan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft Derivate des 3-β-amino-nortropans, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln mit neuroleptischen Eigenschaften geeignet sind, wie sie in der DE-PS P 30 01 328 beschrieben sind.
Die EP-A-13 138 beschreibt Azabicycloalkylderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend diese Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen die Formel I
und ihre Säureadditionssalze, worin
R eine Benzylgruppe, eine in p-Stellung substituierte Benzylgruppe der Formel
worin R₃ CH₃, CH₃O, Br oder Cl bedeutet, den Thiophen-2-methyl-, den Thiophen-3-methyl- oder den Furan-2-methylrest bedeutet, und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß R₁ nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R eine Benzylgruppe darstellt.
Die erfindungsgemäßen Derivate werden in an sich bekannter Weise nach einem Verfahren erhalten, bei dem
  • (a) das Oxim des N-Benzyl-nortropin-3-ons der Formel II mit Natrium in Amylalkohol reduziert wird unter Bildung einer Verbindung der Formel Ia
  • (b) gewünschtenfalls die Verbindung der Formel Ia in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Pyridin oder Triethylamin, mit Acetylchlorid oder Ethylchlorformiat umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib worin R₄ eine Acetylgruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe bedeutet,
  • (c) gewünschtenfalls die Verbindung der Formel Ib einer Hydrogenolyse unterworfen wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic worin R₄ die gleiche Bedeutung wie in Formel Ib hat,
  • (d) die zuletztgenannte Verbindung mit 2-Chlormethylthiophen, 3-Chlormethylthiophen, 2-Chlormethylfuran oder einem Chlorid der allgemeinen Formel IV worin R₃ die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id worin R₄ die obengenannte Bedeutung hat und R₅ den Thiophen-2-methyl-, den Thiophen-3-methyl-, den Furan-2-methylrest oder eine Gruppe der Formel bedeutet,
    worin R₃ die genannte Bedeutung hat, und
  • (e) gewünschtenfalls die Gruppe R₄ in der Verbindung der Formel Id hydrolysiert wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie worin R₅ die in der Formel Id angegebene Bedeutung hat.
Die Säureadditionssalze der Derivate der Formel I können nach üblichen Methoden erhalten werden. Beispielsweise wird die Säure, wie Maleinsäure, in Lösung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, zu den Derivaten der Formel I in Basenform gegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 3-β-Amino-N-benzyl-nortropan-Dimaleat (Ia)
Eine Suspension von 60 g des Oxims des N-Benzylnortropans (II) in 750 ml Amylalkohol wird auf 40°C erwärmt, und 50 g Natrium werden mit solcher Geschwindigkeit eingebracht, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs auf 135 bis 140°C steigt. Dann wird das Reaktionsmedium mit 300 ml Wasser verdünnt, die organische Phase dekantiert, mit 400 ml 6 n HCl extrahiert und die wäßrige Phase mit Isopropylether gewaschen. Dann wird die wäßrige Phase mit Hilfe von konzentrierter Kalilauge alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand destilliert. Es werden 83 g (Ausbeute 59%) Flüssigkeit, Sdp0,15 = 109-111°C erhalten, die zu einer Lösung von Maleinsäure in Aceton gegeben werden. Es wird filtriert und der erhaltene Niederschlag wird aus absolutem Alkohol kristallisiert.
Schmp. 150°C
Summenformel C₂₂H₂₈N₂O₈ + 4,5 H₂O
MG 462,87
Elementaranalyse:
ber. (%)
C 57,08; H 6,45; N 6,05
gef. (%)
C 57,14; H 6,19; N 5,92
NMR-Spektrum der Base (CDCl₃) δppm = 7,28, m und 3,53, s, 7 Benzyl-H, zentriert um 3,17, m: 2 Tropan-H in 1- und 5-Stellung, zentriert um 2,82, m: 1-Tropan-H in 3-Stellung, 1,52, s, 2 NH₂-Protonen, zwischen 2,20 und 1,15, m, 8 Tropan-Protonen
(die Verschiebung der Tropan-Protonen in Gegenwart des Europiumsalzes Eu (FOD)₃, insbesondere des Protons in 3-Stellung, sowie die Wertermittlung der Summe der Kopplungen des Multiplett- Signals des Protons in 3-Stellung nach der KARPLUS-Regel zeigen, daß das Proton in 3-Stellung axial steht, und zwar in Analogie zu den NMR-Spektren der 3-α- und -β-Amino-tropan-Derivate in Gegenwart von Europium).
Beispiel 2 3-β-Acetamido-N-benzyl-nortropan (Ib)
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 96 g der im vorhergehenden Beispiel hergestellten Verbindung (Ia) in 70 ml Triethylamin und 900 ml Tetrahydrofuran werden langsam 28 ml Acetylchlorid gegeben. Nach 12 h bei Raumtemperatur werden 50 ml Wassser zugefügt, das Lösungsmittel verdampft, die zurückbleibende wäßrige Phase mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Es werden 80 g der erwarteten rohen Verbindung erhalten.
Beispiel 3 3-β-Acetamido-nortropan (Ic)
80 g des in Beispiel 2 erhaltenen Rohprodukts werden in 1 l Alkohol gelöst. 1 ml 5 n alkoholische Salzsäure werden zugegeben und die Lösung in Gegenwart von 8 g 10% Pd/C im Autoklaven bei einer Temperatur von 60°C und unter einem Druck von 1500 kPa hydriert. Dann wird das Filtrat verdampft und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert. Es werden 52 g des Produkts isoliert.
NMR-Spektrum: (CDCl₃), δppm = 6,38, d, (J = 7 Hz), Amid-Protonen -CO-NH- (austauschbar) zentriert um 4,18, m, 1 Tropan-Proton in 3-Stellung, 3,60, m, Tropan-Protonen in 1- und 5-Stellung, 2,70, s, N-H-Proton (austauschbar), 1,96, s, 3 Acetyl-Protonen, CH₃CO-, zwischen 2,20 und 1,15, m, 8-Tropan-Protonen.
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2, aber mit Hilfe von Chlorameisensäureethylester (anstelle von Acetylchlorid) wird das 3-β-Ethoxycarbonylamino-N-benzyl-nortropan (Ib) und das 3-β-Ethoxycarbonylamino-nortropan (Ic), letzteres mit folgenden Eigenschaften, erhalten:
Schmp. 252°C
Summenformel C₁₀H₁₉ClN₂O₂
MG 234,72
Elementaranalyse:
ber. (%)
C 51,17; H 8,16; N 11,94
gef. (%)
C 50,98; H 8,05; N 11,98
NMR-Spektrum (CDCl₃) δppm = 5,55, d, -NH-COO-, 4,08, q und 1,18, t (J = 7 Hz): -COOCH₂-CH₃, 1,96, s: NH-, 3,51, m, Tropan-Protonen in 1- und 5-Stellung, 3,91, m, 1-Tropan-Proton in 3-Stellung, zentriert um 1,72, m, Tropan-Protonen in 2-, 4-, 6- und 7-Stellung.
Beispiel 4 3-β-Acetamido-N-p-brombenzyl-nortropan (Id)
Eine Lösung von 17 g 3-β-Acetamido-nortropan (Ic), das im vorhergehenden Beispiel erhalten wurde, 29,5 ml p-Brombenzylchlorid und 18 ml Triäthylamin in 250 ml Aceton werden 12 h rückflußerwärmt. Dann wird filtriert, das Filtrat verdampft, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Es werden 21 g des Rohprodukts erhalten.
Beispiel 5 3-β-Amino-N-p-brombenzyl-nortropan (Ie)
21 g des in Beispiel 4 erhaltenen Rohprodukts werden in 250 ml 10%iger Schwefelsäure gelöst und die Lösung 24 h rückflußerwärmt. Es wird mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen, mit konzentrierter Kalilauge alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Es werden 17 g Rohprodukt, Ausbeute 96%, erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) δppm = zentriert um 7,08, m und 3,52, s, 6 Benzyl-H zentriert um 3,15, m, Tropan-Protonen in 1- und 5-Stellung, zentriert um 2,94, m, 1-Tropan-Proton in 3-Stellung, zwischen 2,20 und 1,15, m, 8 Tropan-Protonen, 1,11, s, NH₂ (austauschbar).
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 4 und 5, aber ausgehend von 3-β-Ethoxycarbonylamino-nortropan (anstelle von 3-β-Acetamido- nortropan) wird das 3-β-Ethoxycarbonylamino-N-p-fluorbenzyl- nortropan (Id) bzw. das 3-β-Amino-N-p-fluorbenzyl-nortropan (Ie) erhalten.
Die folgende Tabelle faßt die Daten der Verbindung des Beispiels 5 zusammen.

Claims (2)

1. 3-β-Amino-nortropan-Derivate mit der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze,
worin R eine Benzylgruppe, eine in p-Stellung substituierte Benzylgruppe der Formel worin R₃ CH₃, CH₃O, Br oder Cl bedeutet, den Thiophen-2-methyl-, den Thiophen-3-methyl- oder den Furan-2-methylrest bedeutet, und
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß R₁ nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R eine Benzylgruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung eines 3-β-Amino-nortropan- Derivats der allgemeinen Formel I worin R und R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei R₁ auch ein Wasserstoffatom sein kann, wenn R eine Benzylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man auf an sich bekannte Weise
  • (a) das Oxim des N-Benzyl-nortropin-3-ons der Formel II mit Natrium in Amylalkohol reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel Ia
  • (b) gewünschtenfalls die Verbindung der Formel Ia in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Pyridin oder Triethylamin, mit Acetylchlorid oder Ethylchlorformiat umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib worin R₄ eine Acetylgruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe bedeutet;
  • (c) gewünschtenfalls die Verbindung der Formel Ib einer Hydrogenolyse unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic worin R₄ die oben angegebene Bedeutung hat;
  • (d) die zuletztgenannte Verbindung mit 2-Chlormethylthiophen, 3-Chlormethylthiophen, 2-Chlormethylfuran oder einem Chlorid der allgemeinen Formel IV worin R₃ CH₃, CH₃O, R oder Cl bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id worin R₄ die oben angegebene Bedeutung hat und R₅ den Thiophen-2-methyl-, den Thiophen-3-methyl-, den Furan-2-methylrest oder eine Gruppe der Formel bedeutet,
    worin R₃ die obengenannte Bedeutung hat und
  • (e) gewünschtenfalls die Gruppe R₄ in der Verbindung der Formel Id hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie worin R₅ die in der Formel Id angegebene Bedeutung hat.
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