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Verfahren zur Herstellung neuer, sekundärer Amine
Es ist bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel :
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wobei Ri und R2 Alkylengruppen mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen bezeichnen und wobei eines der Wasserstoffatome durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann und weiter Y 1 und Y 2 Wasserstoff oder eine oder zwei Hydroxylgruppen bezeichnen können, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Viele Verbindungen dieser Art beeinflussen insbesondere den Blutkreislauf.
Es ist jetzt gefunden worden, dass Verbindungen mit wertvoller pharmakologischer Wirkung erhalten werden, wenn Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel hergestellt werden, wobei aber eine der Gruppen R, oder R, nicht unmittelbar, sondern über ein Sauerstoffatom an eine Phenylgruppe gebunden ist.
Die Erfindung bezieht sich daher auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
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oder von Salzen dieser Verbindungen, wobei R3 und R4 je eine Alkylengruppe mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, bei welchen eines der Wasserstoffatome durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann und Y3 und Y4 Wasserstoff oder mindestens eine Hydroxylgruppe oder verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe bezeichnen, wobei die Verbindung (I) wenigstens eine Hydroxylgruppe enthält.
Es hat sich gezeigt, dass insbesondere diejenigen
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äthert oder verestert ist. In den zuletzt genannten zwei Fällen besteht die Äthergruppe vorzugsweise aus einer Methoxy- oder Äthoxygruppe oder wird die Estergruppe durch einen Acetylrest gebildet.
Beispielsweise kann die Verbindung der Formel :
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genannt werden. Diese Verbindung zeichnet sich durch eine gute gefässerweiternde Wirkung aus und hat überraschenderweise nur eine geringe blutdruckerniedrigende Wirkung. Eine vorzügliche Eigenschaft dieser Verbindung ist ihr verhältnismässig geringer Einfluss auf die Frequenz des Herzschlages. Dadurch unterscheidet sich diese Verbindung von bekannten Mitteln in günstigem Sinne.
Die Verbindungen nach der Erfindung können auf verschiedene Weise hergestellt werden.
Bei einem geeigneten Verfahren lässt man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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wobei Y 3 und R3 die vorerwähnte Bezeichnung haben, mit einer Verbindung der Formel
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tertiäres Amin, wie Pyridin oder Kollidin ; es kann auch ein Überschuss des Amins, das als Reaktionskomponente an der Reaktion beteiligt ist, zur Bindung der Säure verwendet werden. Wenn in diesen Formeln Y3 und Y4 eine oder mehrere Hydroxylgruppen bezeichnen, so ist es empfehlenswert, dass diese Gruppen während der Reaktion veräthert (z. B. mit Benzylalkohol) oder verestert sind (z. B. mit Essigsäure, Toluolsulfosäure oder Chlorameisensäure).
Nachdem die Reaktion zustande gekommen ist, können die Äther- oder Estergruppen wieder gespalten werden. Dies muss unter solchen Verhältnissen vorgenommen werden, dass die Sauerstoffbrücke zwischen der Phenylgruppe und der Gruppe R3 nicht unterbrochen wird. Sind die Hydroxylgruppen mit Benzylalkohol veräthert worden, so kann die in Betracht kommende Ätherbindung gespalten werden, ohne dass die Sauerstoffbrücke zwischen dem Phenylkern und der Gruppe R3 angegriffen wird, indem die Verbindungen hydriert werden, z. B. mit Wasserstoff und einem Edelmetall als Katalysator. Als Edelmetall kommt z. B. auf aktiver Kohle niedergeschlagenes Palladium in Betracht. Die Esterfunktion kann auf geeignete Weise mit verdünnten, wässerigen Lösungen einer Säure oder eines Alkalis, z. B.
Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw. verseift werden.
Bei dem vorstehend angegebenen Verfahren ist es auch möglich, Verbindungen gemäss der Erfindung herzustellen, von denen die Gruppe R4 eine Hydroxylgruppe enthält. Es ist jedoch zur Herstellung dieser Verbindungen empfehlenswert,
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an der Stelle eine Ketogruppe enthält, wo an der entsprechenden Stelle des herzustellenden Produktes eine Hydroxylgruppe vorhanden sein soll. Nachdem die Reaktion mit einer Verbindung der Formel :
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stattgefunden hat, wird dann die Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert. Diese Reduktion erfolgt vorzugsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Nickel, Platin oder Palladium. Die Ketoverbindung kann jedoch auch durch andere Verfahren reduziert werden, z. B. nach Meerwein-Ponndorf oder mittels Aluminiumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid.
Man kann weiters die Verbindungen nach der Erfindung auch herstellen, indem ein Phenoxyalkanon in Gegenwart von äquimolaren Mengen eines Phenylalkylamins bzw. Phenylalkanolamins bzw. Phenylalkanonamins hydriert wird. Man
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spiele, bei denen eine der Reaktionskomponenten ein Phenylalkanolamin ist, sind z. B. die Reaktionen, bei denen man l-Phenoxy-propanon- (2) mit l-Phenol-2-amino-äthanol- (l) oder mit 1-Phenyl-
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tionskomponenten ein Phenylalkanonamin und die andere ein Phenyl-alkylketon, so kann die Reaktion z. B. zwischen den nachfolgenden Verbindungen stattfinden : a) l-Phenoxy-propanon- (2) und l-(p-Oxyphe-
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-2-amino-propanon- (1),nyl) - 3-amino-butanon- (I).
Da während der Reaktion Hydrierung stattfindet, entstehen in allen Fällen unmittelbar die verlangten Oxyverbindungen. Weiters können auch in diesen Fällen eines oder mehrere Wasserstoffatome der Phenylkerne durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein, die gegebenenfalls ver- äthert oder verestert ist. Diese Gruppen können während der Reaktion oder nachher auf die bereits erwähnte Weise in die entsprechenden Oxyverbindungen umgewandelt werden. Viele Verbindungen nach der Erfindung enthalten eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, so dass bei der Herstellung dieser Verbindungen Gemische aus Stereo- und bzw. oder optischen Isomeren entstehen. Diese Verbindungen können in ihrer pharmakologischen Wirkung verschieden sein.
Die Verbindung der Formel :
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hat drei asymmetrische Kohlenstoffatome. Bei ) der Synthese dieser Verbindung können also vier Paare jeweils zweier optischer Antipoden gebildet werden. Wird diese Verbindung durch
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(p-Benzoxyphenyl)-(1) oder eines Salzes desselben, z. B. des Hydrochlorides hergestellt, welche Verbindung an sich dadurch hergestellt wird, dass man 2-Amino-lphenoxy-propan mit l- (p-Benzoxyphenyl)-2brom-propanon- (l) reagieren lässt, so kann aus dem Reaktionsprodukt, das aus einem Gemisch von Stereoisomeren besteht, ein Razemat mit günstigen pharmakologischen Eigenschaften isoliert werden, z. B. indem die salzsauren Salze des Gemisches der Stereoisomeren aus Wasser
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oder einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyl- äther fraktioniert kristallisiert werden.
Beispiel 1 : 1-(p-Oxyphenyl)-2-(1'-methyl-2'- phenoxy-äthylamino)-propanol- (l)-hydrochlorid (Formel l) : a) Einer Lösung von 30, 7 g (0, 203 Mol) 1-Phenoxy-2-amino-propan in 150 cm3 Äthanol wurden 31, 9 g (0, 1 Mol) l- (p-Benzyloxyphenyl)-2-brom- propanon- (l) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Siedetemperatur erhitzt und die Lösung darauf während 3 Stunden an einem Rückflusskühler gekocht. Das Äthanol wurde darauf im Vakuum zum grössten Teil abdestilliert. Darauf wurden dem Rest etwa 150 cm3 Diäthyläther zugesetzt.
Das auskristallisierte Hydrobromid von 1-Phenoxy- 2-amino-propan wurde abfiltriert und mit Di- äthyläther gewaschen. Das ätherische Filtrat wurde mit 50 cm3 4 n-Salzsäure angesäuert und diese Lösung intensiv gerührt. Der entstandene
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(p-Benzyl-propanon- (l) wurde abfiltriert, mit Wasser und anschliessend mit Diäthyläther gewaschen. Darauf wurde der Stoff im Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute betrug 37, 7 g, d. h. 89% der
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setzung. b) 21, 89 g des so erhaltenen Hydrochlorids wurden in 600 cm3 80%igem wässerigen Äthanol gelöst. Diese Lösung wurde, nachdem ihr ein Palladium-Kohlekatalysator zugesetzt worden war, bei Zimmertemperatur unter einem Wasserstoffdruck von etwa 1, 1 Atmosphären hydriert. Nachdem 2 Mole Wasserstoff aufgenommen worden waren, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, bis Kristallisierung eintrat. Darauf wurde alles durch Erwärmung in möglichst wenig Wasser gelöst und nach Abkühlung wurde der auskristallisierte Stoff abfiltriert. Nach Waschen mit Wasser wurde das Produkt im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an der in der Überschrift genannten Verbindung betrug 6, 8 g, d. h. 39% der Theorie.
Das aus Wasser umkristallisierte Produkt schmolz bei 203- 2040 C.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Stoffes, in wasserfreiem Äthanol, wies folgende kennzeichnenden Werte auf : e (XMmax2700 A) = 2740 s (XssM : x2760 A) = 2900 Aus dem Hydrochlorid wurde durch Zusatz von verdünntem Ammoniak zur wässerigen Lösung die Base hergestellt. Die Base wurde aus wasserfreiem Methanol umkristallisiert ; ihr Schmelzpunkt lag bei 102, 5-103, 5 C.
Beispiel 2 : 1- (p-Oxypheny1) -2- (1/-methyl-2/- phenoxy-äthylamino)-propanol- (1)-hydrochlorid (Formel l) :
Einer Lösung von 10 g (0, 0235 Mol) l- (pBenzyloxyphenyl)-2- (1'-methyl-2'-phenoxy-äthyl- amino)-propanon- (l)-hydrochlorid, das gemäss Beispiel l a erhalten worden ist, in 80%igem wässerigen Äthanol wurde ein Katalysator zugesetzt, der aus 0, 1 g Palladium und 1 g Adsorptionskohle bestand. Diese Suspension wurde hydriert, bis 0, 0235 Mol Wasserstoff aufgenommen worden waren, worauf der Katalysator abfiltriert wurde.
Das Äthanol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rest aus destilliertem Wasser umkristallisiert.
Es wurden 5, 88 g 1- (p-Oxyphenyl)-2- (1'-methyl-
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auf die entsprechende Benzyloxyverbindung. Das Absorptionsspektrum des Stoffes in wasserfreiem Äthanol wies folgende kennzeichnenden Werte auf : e (Xmax2870 A) = 17 100 s (ax2790 A) = 16 300 Das Hydrochlorid des auf diese Weise hergestellten Oxyketons wurde auf die in Beispiel 1 b angegebene Weise hydriert, bis pro Mol der zu reduzierenden Verbindung ein Mol Wasserstoff aufgenommen worden war. Auf ähnliche Weise, wie vorstehend beschrieben, wurde die hydrierte Verbindung auch isoliert.
Beispiel 3 : 1- (p-Oxyphenyl) -2-methyl-2- (1/- methyl-2'-phenoxy-äthylamino)-äthan-hydrochlorid der Formel :
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im Vakuum eingedampft, bis das Gewicht des Restes etwa 16 g betrug. Dieser Stoff kristallisierte bei Zimmertemperatur. Die erhaltene Verbindung war das Hydrochlorid der Verbindung obiger Formel. Der Schmelzpunkt lag bei 205 bis 2070 C. Die Ausbeute betrug 1, 72 g (0, 0053 Mol), d. h. 28% der Theorie.
Das Absorptionsspektrum des Stoffes in wasserfreiem Äthanol wies folgende kennzeichnenden Werte auf : e (2700 A) == 2740 s (#max2760 A) = 2980
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(Formel l) :
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, wurden 3, 00 g (0, 02 Mol) 1-Phenoxy-propanon- (2) und 3, 9 g (0, 02 Mol) l- (p-Oxyphenyl)- 2-amino-propanon-(1) in Äthanollösung hydriert, bis 0, 04 Mol Wasserstoff aufgenommen worden waren. Das auf die dort beschriebene Weise auf- gearbeitete Reaktionsgemisch lieferte 0, 47 g (0, 0014 Mol), d. h. 7% der im Anfang dieses Beispieles erwähnten Verbindung. Die Reinheit des Endproduktes ist gleich der der gemäss Beispiel l b erhaltenen Verbindung.
Beispiel 5 : 1-Phenyl-2-(1'-methyl-2'-phenoxy-äthylamino)-propanol-(1)-hydrochlorid der Formel :
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Auf die im Beispiel l a beschriebene Weise wurden aus 42, 6 g (0, 2 Mol) 1-Phenyl-2-brompropanon- (l) und 60, 4 g (0, 4 Mol) l-Phenoxy-2amino-propan, 16 g (0, 047 Mol = 24%) 1-Phenyl- 2- (1'methyl-2'-phenoxy-äthylamino)-propanon- (l)-hydrochlorid erhalten. Dieser Stoff enthielt l Mol Kristallwasser und schmolz bei etwa 1140 C. Der wasserfreie Stoff schmolz zwischen 171 und 173O C.
Durch Hydrierung von 16, 9 g (0, 05 Mol) dieses Stoffes auf die in Beispiel l b beschriebene Weise wurde 9, 0 g (0, 028 Mol = 56% d. Th. ) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten. Der Schmelzpunkt lag bei 185-187 C.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Stoffes in wasserfreiem Äthanol wies folgende kennzeichnenden Werte auf : s (ÄMMX2640 A) = 1440 s (#max2690 ) = 1760 s : : (Àmax2750 A) = 1460
Beispiel 6 : 1-(p-Oxyphenyl)-2-(2'-phenoxy- äthylamino)-propanol- (l)-hydrochlorid der Formel :
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Durch das im Beispiel l a beschriebene Verfahren wurde aus 16, 0 g (0, 05 Mol) J- (p-Benzyl- oxyphenyl)-2-brom-propanon-(1) und 13, 9 g (0, 1 Mol) ss-Phenoxy-äthylamin 8,6 g (0, 021 Mol = = 42 d. Th. ) l- (p-Benzoxyphenyl)-2- (2'phenoxy-äthylamino)-propanon- (1)-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 177 C erhalten.
Durch Hydrierung dieses Stoffes gemäss Beispiel l b wurde aus 6, 15 g (0, 015 Mol) der vorerwähnten Verbindung 4, 5 g (0, 0132 Mol, d. h. 88% d. Th. ) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten. Der Stoff enthielt 1 Mol Kristallwasser und hatte ein Schmelzpunktsintervall von 133 bis 1370 C. Der Schmelzpunkt des wasserfreien Stoffes lag bei 184-185 C.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum der wasserfreien Verbindung in wasserfreiem Äthanol wies nachfolgende kennzeichnenden Werte auf : s (Àmax2700 A) = 2760 c (xmas2760 A) = 2880
Beispiel 7 : 1- (p-Oxyphenyl)-2- [1'-methyl-2,- (4"-oxyphenoxy)-äthylamino]-propanol-(1)-hydrochlorid der Formel :
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5-77, 5 : 0 C)(Schmelzpunkt 132-133, 5O C) hergestellt, welches mit LiAlH4 zu I-Methyl-2- (p-Benzyloxy- phenoxy)-äthylamin (Schmelzpunkt 100-103 C; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 205-207 C) reduziert wurde.
Gemäss Beispiel 1 a wurden aus 1, 47 g (0, 0046 Mol) l- (p-Benzyloxyphenyl)-2-brom-pro- panon- (l) und 2, 43 g (0, 0095 Mol) 1-Methyl-2- (p - benzyloxyphenoxy) - äthylamin 1,95 g (0, 0037 Mol = 81% d. Th. ) 1-(p-Benzyloxy-
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Dieses Hydrochlorid (1, 41 g = 0, 00265 Mol) wurde mit einem Palladium-Kohle-Katalysator gemäss Beispiel 1 b hydriert, bis pro Mol Verbindung 3 Mol Wasserstoff aufgenommen worden waren.
Auf die bereits erwähnte Weise (Beispiel 1 b) wurde aus dem Filtrat 0, 85 g (0, 00229 Mol = = 86% d. Th.) Hydrochlorid von l- (p-Oxy-
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-2-[1/-methyl- 2/- (4/1 - oxyphenoxy) - äthyl-1 Mol Kristallwasser und wies keinen scharfen Schmelzpunkt auf.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Stoffes in wasserfreiem Äthanol wies folgenden kennzeichnenden Wert auf :
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Einer Lösung von 39, 5 g (0, 26 Mol) 2-Amino- 1-phenoxypropan in 60 cm3 wasserfreiem Propanol- (2) wurden 16, 2 g (0, 087 Mol) 1-(3'4'-Dioxyphenyl)-2-chlor-äthanon-(1) zugesetzt.
Das Gemisch wurde während einer Stunde bei 60-65 C unter Stickstoff gerührt und darauf mit 35 cm3 5 n-Salzsäure angesäuert. Das Propanol- (2) wurde durch Destillation im Vakuum entfernt und der Rest mit destilliertem Wasser auf etwa l l verdünnt. Diese Lösung wurde filtriert und darauf im Vakuum eingedampft, bis etwa 100 cm3 übrig blieben, worauf 200 cm3 Salzsäure (d = 1, 19) zugesetzt wurden. Es kristallisierte das Hydrochlorid von 1-(3',4'-Dixoyphenyl)-2-(2"-phenoxy- 1"-methyl-äthylamino)-äthanon-(1) aus. Dieser Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 11, 5 g (0,034 Mol = 39% d. Th. ). Der Schmelzpunkt lag bei 188-189 C.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Stoffes in wasserfreiem Äthanol wies folgende kennzeichnenden Werte auf : s (Àmax2250 ) = 17 900 a (Àmax2775 A) = 11 300 E (Àmax3100 A) = 8650.
Dieser Stoff wurde weiters auch dadurch hergestellt, dass 17, 7 g (= 0,043 Mol) l- (3', 4'-Di- benzyloxyphenyl)-2-brom-äthanon-(1) mit 19, 6 g (0, 13 Mol) 2-Amino-l-phenoxy-propan gemischt wurden. Das Gemisch wurde warm und die Bromverbindung ging in Lösung. Darauf wurde
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Die Ausbeute betrug 16, 0 g = 0, 031 Mol = = 72% d. Th. Der Schmelzpunkt lag bei 164 bis 166O C. Dieser Stoff (10, 4 g = 0, 020 Mol) wurde entbenzyliert, indem die Verbindung in Äthanol nach Zusatz eines Palladium-Kohle-Katalysators hydriert wurde, bis 0, 04 Mol Wasserstoff auf-
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auf die im Beispiel 2 erwähnte Weise abgetrennt wurde. Ausbeute 3, 8 g (0, 0113 Mol = 56% d. Th.).
Der Schmelzpunkt lag bei 186-188 C.
Von dieser, durch eines der zwei vorangehenden Verfahren hergestellten Verbindung wurden 3, 0 g (= 0, 0089 Mol) in destilliertem Wasser gelöst ; diese Lösung wurde gemäss den vorangehenden Beispielen hydriert, bis 0, 008 Mol Wasserstoff aufgenommen waren. Der Katalysator wurde darauf abfiltriert und aus dem Filtrat, nach Eindampfen zu einem kleineren Volumen und nachdem Ammoniak zugesetzt worden war, die
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punkt 85-90 C unter Zersetzung. Absorptionsspektrum : s (ax2700 A) = 3070 s (#max2760 A) = 3830.
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