DE2351281C3 - Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents

Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung

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DE2351281C3 DE19732351281 DE2351281A DE2351281C3 DE 2351281 C3 DE2351281 C3 DE 2351281C3 DE 19732351281 DE19732351281 DE 19732351281 DE 2351281 A DE2351281 A DE 2351281A DE 2351281 C3 DE2351281 C3 DE 2351281C3
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Description

H2N
C-CH2-NH-R,
(H)
25
45
H2N
in der
Ri bis R3 wie eingangs definiert sind, in einem
Lösungsmittel reduziert oder v>
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
ein Jodatom darstellt.
eine Verbindung der allgemeinen Formel OH
CH-CH2-NH-R3
60
(III)
65
R2 und R3wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel jodiert,
und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Hersteliung eines Arzneimittels auf nichtchemischem Wege.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Aminophenyl-äthanolamine der allgemeinen Formel
15
20
in der
Ri ein Jodatom, eine Cyangruppe oder, wenn R2 die Nitrogruppe darstellt, auch ein Chlor- oder Bromatom,
R2 ein Fluoratom, eine Cyan- oder Nitrogruppe und R3 einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-propylgruppe bedeuten,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Aminophenyläthanolamin-Derivaten der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) ein Acetophenon der allgemeinen Formel
OH
CH-CH2-NH-R3
H2N
und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der allgemeinen Formel I bedeutet
Ri ein Jodatom, eine Cyangruppe oder, wenn R2 die Nitrogruppe darstellt, auch ein Chlor- oder Bromatom,
R2 ein Fluoratom, eine Cyan- oder Nitrogruppe und
R3 einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-propylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer analgetischen, einer uterusspasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere /?2-mimetische und/oder jSi-blockierende Wirkungen, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Reduktion eines Acetophenons der allgemeinen Formel
H2N
C-CH2-NH-R,
in der R1 bis R3 wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Isopropanol, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols oder mit
katalytisch angeregtem Wasserstoff und bei Temperaturen zwischen — 200C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die Reduktion mit komplexen Metailhydriden wird jedoch vorzugsweise mit Natriumborhydrid und bei 0—200C durchgeführt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R1 ein Jodatom darstellt:
Jodierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
OH
CH-CH2-NH-R3
(III)
H2N
in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird mit einem Jodierungsmittel, z. B. mit Jod, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in 50 bis 100%iger Essigsäure oder in Tetrahydrofuran in Gegenwart einer tertiären organischen Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Schwermetallsalzes wie Quecksilber(II)-oxid und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C durchgeführt. Pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel III, weiche als Base oder auch als Salz, z. B. als Mono- oder Dihydrochlorid, eingesetzt werden kann, wird zweckmäßigerweise 1 Mol an Jodierungsmittel oder ein geringer Überschuß verwendet.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit 1 oder 2 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen, z. B. durch Umsetzung der
entsprechenden 2-Halogen-acetophenone mit den entsprechenden Aminen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 111 erhält
man durch Umsetzung der entsprechenden 2-HaIogenacetophenone mit den entsprechenden Aminen und anschließende Reduktion der erhaltenen Ketone, beispielsweise mit Natriumborhydrid.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle ίο pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine /?2-mimetische und/oder ^-blockierende Wirkung, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht
Beispielsweise wurden die Substanzen
= 1 -(4-Amino-3-fIuor-5-jod-phenyl)-2-cyclo-
propylamino-äthanol-hydrochlorid,
B = l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-iso-
propylamino-äthanol-hydrochlorid,
= 1 -(4-Amino-3-cyan-5-fIuor-phenyl)-2-tert.-
buiylamino-äthanol-hydrochlorid,
D = 1 -(4- Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-tert.-butyl-
amino-äthanol-hydrochlorid,
E = l-(4-Amir,o-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert.-
butylamino-äthanol,
F = l-(4-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-
butylamino-äthanol,
G = l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-cyclo-
pentylamino-äthanol-hydrochlorid
und
H = l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyI)-2-tert.-
pentylamino-äthanol-hydrochlorid
hinsichtlich ihrer broncholytischen Wirkung im Vergleich zu Orciprenalin und/oder im Vergleich zu Propranolol auf ihre Wirkung auf die /Ji-Rezeptoren untersucht.
1. Die |32-mimetische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber dem durch die i. v. Gabe von 20 y/kg Acetylchoiin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler nach i. v.-Applikation geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine ED50 bestimmt:
Substanz
A-mimetische Wirkung
"1 "2
πι = Anzahl der Tiere/Dosis;
«2 = Anzahl der bei der Ermittlung der ED50 berücksichtigten Dosen.
A 6
B 5
C 5
D 6
F 5
G 5
H 5
Orciprenalin 20
Wirkungsdauer
ED50 y/kg i.v. in Minuten
0,08 >40
0,32 >40
6,9 40
11,3 >65
31,5 >80
2,1 >80
1,35 >65
76,0 22
2. Die /Jpblockierende Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der durch die Standarddosis von l,0y/kg i. v. N-Isopropylnoradrenalin-sulfat ausgelösten Tachykardie an narkotisierten Katzen geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten prozentualen Abschwächung
der durch die N-Isopropyl-noradrenalin-sulfat-bedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine ED50 bestimmt
3. Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt Es wurde die LDso, die Dosis bei deren intravenösen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet
Substanz Wirkung Dosen. auf diej8rRezeptoren ED50 y/kg Lv. LD5U
1,3 mg/kg i.v.
"1 Πι 0,27
A 6 5 0,022 45,2
B 5 3 0,92 66,4
C CTv 4 2,8 58,4
D 6 4 4,5 166,0
E 5 4 - 35,8
F 6 4 - 42,4
G - - - >5,0*)
H - - 110,0 >5,0*)
Orciprenalin - - 111,0
Propranolol 5 4 28,2
«ι = Anzahl der Tiere/Dosis.
/η = Anzahl der
*) = Bei dieser Dosis konnten keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Hierbei beträgt die Einzeldosis 1 bis 100 γ, vorzugsweise jedoch 5 bis 50 γ.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
1-(4-Amino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol
a) 14 g 4' Amino-ß'-fluor-S'-jod-acetophenon werden in 200 ml Chloroform gelöst. In der Siedehitze tropft man unter Rühren langsam eine Lösung von 8 g Brom in 15 ml Chloroform zu. Nach beendeter Zugabe wird noch 5 Minuten bei Siedetemperatur gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu der rohen Lösung von 4'-Amino-2-brom-3'-fluor-5'-jod-acetophenon werden unter weiterem Rühren und unter Eiskühlung 11,8 g lsopropylamin getropft. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden auf Rückflußtemperalur erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand besteht aus rohem 4'-Amino-3'-fluor-2-isopropylamino-5'-jod-acetophenon.
b) Das unter a) erhaltene rohe Keton wird in 20 ml Äthanol gelöst. Unter Rühren und Kühlen mit Eis werden portionsweise 4 g Natriumborhydrid eingetragen. Die Lösung wird unter Kühlen 3 Stunden gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Anschließend wird überschüssiges Natriumborhydrid mit Aceton zerstört und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die organische Phase dreimal mit je 100 ml 2n Salzsäure extrahiert, die vereinigten Salzsäure-Extrakte mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand von l-(4-
Amino-3-fIuor-5-jod-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol wird in absolutem Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis pH 5 angesäuert Auf Zusatz von Äther tritt Kristallisation ein. Das 3t ausgeschiedene Hydrochlorid der gewünschten
Verbindungen wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 203-2050C (Zers.).
w B e i s ρ i e 1 2
l-(4-Amino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid
5,15 g l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-4-, äthanol werden in 300 ml Essigsäure gelöst, mit 80 g Jod und 4,0 g Quecksilber-(II)-oxid versetzt und 2'/2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt Anschließend wird vom Festkörper abfiltriert, das dunkelbraune Filtrat mit gesättigter Natriumhydrogensulfit-Lösung entfärbt und -,ο mit Wasser auf etwa 1 1 verdünnt. Unter Kühlung wird mit 1On Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol ■55 gelöst und mit ätherischer Salzsäure auf pH 4.5 angesäuert. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand aus absolutem Äthanol kristallisiert.
Schmelzpunkt: 203-205° C (Zcrs.).
Beispiel 3
l-^-Amino-S-fluor-S-jod-phenyl^-cyclopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 199-20Γ C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-cycIopropy!amino-3r-fluor-5'-jod-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
4 23 51 281 8
7 Beispiel
Beispiel
l-^-Amino-S-fluor-S-jod-phenylJ^-cyclobutylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 197 — 199° C (Zers.).
Hergestellt reach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-cyclobutylamino-3'-fluor-5'-jod-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
I-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-cyclopentylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 184-186° C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-cyan-2-cyclopentylamino-5'-fluor-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 5
1-(4-Amino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 207-209° C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-tert.-butylamino-S'-fluor-S'-jod-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
ία
Beispiel 12
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 172— 175°C(Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-cyan-5'-fluor-2-tert.-pentylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 6
l-(4-Amino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-äthanoI
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 200—202°C (Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-fluor-
2-(hydroxy-tert.-butylamino)-5'-jod-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 7
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 188-190°C(Zers.). Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Ammo-3'-cyan-
2-cyclopropyl-amino-5'-fluor-acetophenon und Nalriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 8
i-^-Amino-S-cyan-S-fluor-phenylJ^-isopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 182- 184°C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-cyan-5'-fluor-2-isopropylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 13
l-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 222-223°C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-cyclopropylamino-3',5'-dicyan-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 14
l-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 224—226°C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3',5'-dicyan-2-isopropylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 15
l-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 258° C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-cyclobutylamino-3',5'-dicyan-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 9
l-f/l-Amino-S-cyan-S-fluor-phenyl^-cyclobutylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 222 —224°C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-cyan-2-cycIobutylamino-5'-fluor-acetophenon und Natriumborhydnd analog Beispiel 1.
Beispiel 16
1-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-sek.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 197 -199° C Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-sek.-butylamino-3\5'-dicyan-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 10
1 -(4 Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-terl.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 242- 243° C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 4' Amino-2-tcrt.
butylamino-3'-cyan-5' fluor-acetophenon und Natriumborhydnd analog Beispiel 1
Beispiel 17
l-(4-Amino-33-dicyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanoi
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 251 -253"C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4' Amino-2-tert.-buty!amino-3\5'-dicyan-acctophcnon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1
Beispiel 18
l-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-(hydroxytert.-butylamino)-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids:240—241°C(Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3',5'-dicyan-2-(hydroxy-tert.-butylamino)-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 19
l-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-cyclopentylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 214—216° C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-cyclopentylamino-S'.S'-dicyan-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 20
l-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 231 —233°C(Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3',5'-dicyan-2-tert.-pentylamino-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
20
25
Beispiel 21
1 -(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-[l -(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino]-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 219—222°C (Zers.).
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3',5'-dicyan-2-[l-(3,4-methylendioxy-phenyl)-2-propylamino]- acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Beispiel 22
l-(4-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 148—149°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-2-tert.-butylamino-S'-chlor-S'-nitro-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispie! 1.
Beispiel 23
l-(4-Amino-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 151 -152° C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4'-Amino-3'-brom-2-tert.-butyl-amino-5'-nitro-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    L Aminophenyl-äthanolamin-Derivate der allgemeinen Formel
    OH
    CH-CH2-NH-R3
    (D
DE19732351281 1972-12-08 1973-10-12 Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung Expired DE2351281C3 (de)

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NLAANVRAGE7316139,A NL176168C (nl) 1972-12-18 1973-11-26 Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een betaŸ2-mimetische en/of betaŸ1-blokkerende werking bezitten.
BG26781A BG21209A3 (de) 1972-12-18 1973-12-04
BG2514473A BG21395A3 (de) 1972-12-18 1973-12-04
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