NL8105170A - Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen. - Google Patents

Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen. Download PDF

Info

Publication number
NL8105170A
NL8105170A NL8105170A NL8105170A NL8105170A NL 8105170 A NL8105170 A NL 8105170A NL 8105170 A NL8105170 A NL 8105170A NL 8105170 A NL8105170 A NL 8105170A NL 8105170 A NL8105170 A NL 8105170A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
amino
carbon atoms
ethanol
propyl
Prior art date
Application number
NL8105170A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NL8105170A publication Critical patent/NL8105170A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • G—PHYSICS
    • G11—INFORMATION STORAGE
    • G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
    • G11B23/00—Record carriers not specific to the method of recording or reproducing; Accessories, e.g. containers, specially adapted for co-operation with the recording or reproducing apparatus ; Intermediate mediums; Apparatus or processes specially adapted for their manufacture
    • G11B23/02—Containers; Storing means both adapted to cooperate with the recording or reproducing means
    • G11B23/04—Magazines; Cassettes for webs or filaments
    • G11B23/08—Magazines; Cassettes for webs or filaments for housing webs or filaments having two distinct ends
    • G11B23/087—Magazines; Cassettes for webs or filaments for housing webs or filaments having two distinct ends using two different reels or cores
    • G—PHYSICS
    • G11—INFORMATION STORAGE
    • G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
    • G11B25/00—Apparatus characterised by the shape of record carrier employed but not specific to the method of recording or reproducing, e.g. dictating apparatus; Combinations of such apparatus
    • G11B25/06—Apparatus characterised by the shape of record carrier employed but not specific to the method of recording or reproducing, e.g. dictating apparatus; Combinations of such apparatus using web-form record carriers, e.g. tape
    • G11B25/066—Apparatus characterised by the shape of record carrier employed but not specific to the method of recording or reproducing, e.g. dictating apparatus; Combinations of such apparatus using web-form record carriers, e.g. tape adapted for use with containers of different sizes or configurations; adaptor devices therefor

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

— 1 — ’ #>
Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe fenylalkylaminen met de algemene formule 1, de optisch actieve antipoden daarvan, de diastereomere racematen daarvan en de optische antipoden daarvan, zowel als de zuuradditiezouten daar-5 van, in het bijzonder de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten met anorganische of organische zuren, de deze verbindingen bevattende geneesmiddelen en werkwijzen ter bereiding daarvan.
De nieuwe verbindingen vertonen waarde-10 volle farmacologische eigenschappen, in het bijzonder een werking op het hart en de bloedsomloop.
In de bovengenoemde algemene formule 1 betekent
Rj een hydroxygroep, een eventueel door een alkanoylgroep met 15 1-3 koolstofatomen of een alkoxycarbonylgroep met in totaal 2-4 koolstofatomen gesubstitueerde aminogroep, een alkylamino-of dialkylaminogroep, waarbij ieder alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen bevat en telkens door een fenylgroep gesubstitueerd kan zijn, 20 δ-2 en die gelijk verschillend kunnen zijn, halogeen- atomen, trifluormethyl-, cyaan- of nitrogroepen of een van de resten R£ of R^ ook een waterstofatoom, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, R,_ een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 25 1-4 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 2-5 koolstofatomen of een aralkylgroep met 7-10 koolstofatomen, A de methyleen-, ethyleen- of hydroxymethyleengroep en B een groep met de formules 13 of 14, waarin 30 Rg een waterstof- of halogeenatoom, een hydroxygroep, een eventueel door een fenylgroep gesubstitueerde alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen, een alkylsulfenyl- of alkylsulfinylgroep met 8105170 *Γ ï' - 2 - telkens 1-3 koolstofatomen, een waterstofatoom, een hydroxygroep of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen of Rg en R^ samen de me thy1eend ioxy-groep, 5 Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, D een zuurstof- of zwavelatoom, een sulfinyl- of sulfonyl-groep, n het getal 1 of 2 en 10 E een eventueel door een of twee alkylgroepen met telkens 1-3 koolstofatomen gesubstitueerde rechte alkyleengroep met 3-5 koolstofatomen of, wanneer A een methyleen- of ethyleengroep en/of R] een door een alkanoylgroep met 1-3 koolstofatomen of een 15 alkoxycarbonylgroep met in totaal 2-4 koolstofatomen gesubstitueerde aminogroep,een hydroxy-, alkylamino- of dialkyl-aminogroep, waarbij elk alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen bevat en telkens door een fenylgroep gesubstitueerd kan zijn, en/of 20 R2 een trifluormethyl-, cyaan- of nitrogroep en/of Rg een fluoratoom en/of R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen en/of Rg een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een cycloalkyl-groep met 3-6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 2-5 kool-25 stofatomen of een aralkylgroep met 7-10 koolstofatomen en/of
Rg een fluor- of chlooratoom, een alkylsulfenyl- of alkylsulfi-nylgroep met telkens 1-3 koolstofatomen voorstellen, een ethyleengroep of ook, wanneer A de methyleengroep voorstelt,
Rq een groep met de formule 30 -CH - CH- -, waarin RQ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt.
Voor de hierboven bij de definitie van de resten Rj-R^ en E genoemde betekenissen komt bijvoorbeeld voor Rj die van de hydroxy-, amino-, methylamino-, ethylamino-, 35 propylamino-, isopropylamino-, benzylamino-, 1-fenyl- ethylamino-, 2-fenylethylamino-, 3-fenylpropylamino-, 8105 1 7ü ï ► - 3 - dimethylamino-, diethylamino-, dipropy lamino-, diïso-propylamino-, dibenzylamino-, di-(2-fenylethyl)-amino-, di-(3-fenylpropyl)-amino-, methylethylamino-, methyl-propylamino-, methylisopropylamino-, ethylisopropyl-5 amino-, methylbenzylamino-, ethylbenzylamino-, propyl- benzylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, hexamethyleen-imino-, formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, methoxycarbonylamino-, ethoxycarbonylamino-, propoxy-carbonylamino- of isopropoxycarbonylaminogroep, 10 voor en Rg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, telkens die van het fluor-, chloor-, broom- of joodatoom, de trifluormethyl-, cyaan- of nitrogroep of voor Rg of Rg ook die van het waterstofatoom, voor R^ en Rg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, telkens 15 die van het waterstofatoom, de methyl-, ethyl-, propyΙ οί isopropyl-groep, voor R^ die van het waterstofatoom, de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, cyclo-propyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, allyl-, 20 crotyl-, pentenyl-, benzyl-, 1-fenylethyl-, 2-fenylethy1-, 3-fenylpropyl- of 4-fenylbutylgroep, voor Rg die van het waterstof-, fluor-, chloor- of broomatoom, de hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, methylsulfenyl-, ethylsulfenyl-, methylsulfinyl-, 25 propylsulfinyl-, benzyloxy-, 2-fenylethoxy- of 3-fenyl- propoxygroep, voor R^ die van het waterstofatoom, de hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, propoxy- of isopropoxygroep of voor Rg en R^ samen die van de methyleendioxygroep, 30 voor Rq die van de methyl-, ethyl-, propyl- of isopropylgroep y en voor E die van de ethyleen-, n-propyleen-, n-butyleen-, n-penty-leen-, 1-methyl-n-propyleen-, 1-ethyl-n-propyleen-, 1-propyl-n-propyleen-, 1.1-dimethyl-n-propyleen-, 35 1.1-diethyl-n-propyleen-, 1.1-dipropyl-n-propyleen-, 1-methyl-1-ethy1-n-propyleen-, 1-methyl-1-propy1-n- 8105170 - 4 - c propyleen, 1-ethyl-1-propy1-n-propyleen-, 1-methyl-n-butyleen- of 1-methyl-n-pentyleen-groep in aanmerking.
Hierbij vertonen de verbindingen met de algemene formule 1, waarin 5 Rj een eventueel door een benzylgroep of een alkoxycarbonyl-groep met in totaal 2-4 koolstofatomen gesubstitueerde amino-groep, een alkylamino- of dialkylaminogroep, waarbij elk alkyl-gedeelte 1-3 koolstofatomen kan bevatten, een waterstof-, chloor-, broom- of joodatoom, een trifluor-10 methyl-, cyaan- of nitrogroep, R^ een fluor-, chloor- of broomatoom of een cyaangroep, R^ een waterstofatoom of een methylgroep, R^ een waterstofatoom, een eventueel door een fenylgroep gesubstitueerde alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een allyl- of 35 cyclopropylgroep, A de methyleen-, ethyleen- of hydroxymethyleengroep en B een groep met de formules 13 of 14 voorstellen, waarin R„, D en n de boven aangegeven betekenissen bezitten,
O
Rg een waterstof-, fluor- of chlooratoom, een hydroxy-, methoxy-, 20 ethoxy-, benzyloxy-, methylsulfenyl- of methylsulfinylgroep, R^ een waterstofatoom of een methoxygroep of Rg en R^ samen een methyleendioxygroep en E de n-propyleen-, 1-methy1-n-propyleen-, 1.I-dimethyl-n-propyleen- of n-butyleengroep of, wanneer 25 A de methyleen- of ethyleengroep en/of
Rj door een benzylgroep of door een alkoxy- carbonylgroep met in totaal 2-4 koolstofatomen gesubstitueerde aminogroep, een alkylamino- of dialkylaminogroep, waarbij elk alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen kan bevatten, en/of 30 R2 een trifluormethyl-, cyaan- of nitrogroep en/of R^ een fluoratoom en/of R^ een eventueel door een fenylgroep gesubstitueerde alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, de allyl- of cyclopropylgroep voorstellen, de ethyleengroep voorstellen, bijzonder gunstige ei-35 genschappen.
De verbindingen met de algemene formule 8105170 __ » ► - 5 - 1, die in het bijzonder de voorkeur genieten, zijn echter de verbindingen, waarin
Rj een eventueel door een ethoxycarbonylgroep gesubstitueerde aminogroep, een alkylamino- of dialkylaminogroep, waarbij elk 5 alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen kan bevatten, een waterstof-, chloor- of broomatoom of de cyaangroep, R^ een fluor- of chlooratoom of de cyaangroep, R^ een waterstofatoom of de methylgroep,
Rj. een waterstofatoom, een eventueel door een fenylgroep ge-10 substitueerde alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, de allyl-of cyclopropylgroep, A de methyleen- of hydroxymethyleengroep en B een groep met de formule 14 voorstellen, waarin E de n-propyleen-, 1-methyl-n-propyleen-, 1.1-dimethyl-n-15 propyleen-, n-butyleengroep of, wanneer Rj de ethoxycarbonylaminogroep en/of R^ de cyaangroep en/of R^ een fluoratoom en/of een eventueel door een fenylgroep gesubstitueerde alkyl-20 groep met 1-3 koolstofatomen, de allyl- of cyclopropylgroep voorstelt, ook de ethyleengroep,
Rg een waterstofatoom, een hydroxy- of methoxygroep en R^ een waterstofatoom of een methoxygroep voorstellen.
Volgens de uitvinding bereidt men de 25 nieuwe verbindingen onder toepassing van de volgende werkwijzen: (a) Reductie van een verbinding met de algemene formule 2, waarin R^—R^, R^ en B de boven aangegeven betekenissen bezitten en X een groep met de formules R, OH R. Ο-Acyl Z R, Λ t A t * , ,4 30 -CO - CH -, - CH - CH -, - CH - CO -, -CH^CO-, - CH - CH - of Z R, r i ^ - CH - CH2 - CH - voorstelt, waarin R^ de boven aangegeven betekenissen bezit, Acyl een organische acylgroep, zoals de acetyl-, propionyl- of benzoylgroep, en Z een reductief af-35 splitsbare groep, zoals een broom- of joodatoom of een kool- zuuresterrest, zoals de methoxycarbonyloxy- of ethoxycarbonyl- 810317Ü - 6 - Φ i oxygroep, voorstellen.
De reductie wordt al naar gelang de betekenis van de rest X in een geschikt oplosmiddel, zoals methanol, methanol/water, ethanol, ethanol/water, isopropanol, 5 trifluorazijnzuur, butanol, diëthylether, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/water, dioxan of hexamethylfosforzuurtriamide, doelmatig met een hydride, met aluminiumisopropylaat in tegenwoordigheid van een primaire of secundaire alkohol, met katalytisch geactiveerde waterstof of met waterstof in statu nascendi 10 bij temperaturen tussen -20°C en de kooktemperatuur van het reactiemengsel, bijvoorbeeld bij temperaturen tussen -20°C en 100°C, uitgevoerd.
Ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin A de hydroxymethyleengroep voor-15 stelt, wordt doelmatig de reactie bijvoorbeeld met een complex metaalhydride, zoals natriumboorhydride of lithiumaluminium-hydride, in een geschikt oplosmiddel, zoals methanol, methanol/ water, diëthylether, of tetrahydrofuran, bij temperaturen tussen • -20 en 50°C, de reductie met aluminiumisopropylaat in iso- 20 propanol bij de kooktemperatuur en onder afdestilleren van het gevormde aceton, de reductie met katalytisch geactiveerde waterstof, met waterstof in tegenwoordigheid van een katalysator, zoals platina, palladium, Raney-nikkel, of Raney-kobalt, bij kamertemperatuur en bij een waterstofdruk van 1-5 bar, en 25 de reductie met waterstof in statu nascendi, bijvoorbeeld met geactiveerd metallisch aluminium en water of met zink en zoutzuur, bij temperaturen tot de kooktemperatuur van het gebruikte oplosmiddel uitgevoerd.
Betekent X hierbij in een verbinding met 30 de algemene formule 2 de -CO-CHR^ groep, dan wordt de omzetting doelmatig bij temperaturen tussen 0 en 50°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur, bijvoorbeeld met natriumboorhydride in methanol/water, ethanol/water of isopropanol of met lithiumaluminium- hydride in diethylether of tetrahydrofuran als oplosmiddel, O-Acyl 35 of X de -CH - CO- groep, dan wordt de omzetting bij voorkeur met een hydride in een geschikt oplosmiddel, zoals ether, tetra- 8103 1 70 - 7 - * ► hydrofuran of dioxan, bijvoorbeeld met diboran of lithium-aluminiumhydride in tetrahydrofuran bij lage tot enigszins verhoogde temperaturen, bijvoorbeeld bij temperaturen tussen 0 en 100°C, doelmatig echter bij de kooktemperatuur van het 5 reactiemengsel, uitgevoerd.
Ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin A de methyleen- of ethyleengroep voorstelt, wordt doelmatig de reductie met een hydride, zoals natriumboorhydride, lithiumaluminiumhydride, natr iumcyaanb oor-10 hydride of pyridine-boran, in een geschikt oplosmiddel, zoals ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, trifluorazijn-zuur of hexamethylfosforzuurtriamide, bij temperaturen tussen 0 en 100°C uitgevoerd.
Betekent X hierbij in een verbinding 15 met de algemene formule 2 de -Cï^-CO-groep, dan wordt de omzetting bij voorkeur bij verhoogde temperaturen, bijvoorbeeld met lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran, bij de kooktemperatuur van het reactiemengsel, of X de hydroxyethyleen-groep, dan wordt de omzetting bij voorkeur met pyridine-boran 20 in trifluorazijnzuur bij temperaturen tussen 25 en 100°C uitgevoerd, waarbij de reactiecomponenten doelmatig bij lage temperaturen, bijvoorbeeld bij -10°C, worden samengevoegd, of X een ZR. Z R.
t T ^ T t ^ -CH-CH- of -GH-CH^-CH groep, dan wordt de omzetting bij voorkeur 25 met natriumboorhydride, natriumcyaanboorhydride of lithiumaluminiumhydride in een geschikt oplosmiddel, zoals isopropanol, hexamethylfosforzuurtriamide, tetrahydrofuran of dioxan, bij temperaturen tussen 20 en 100°C uitgevoerd.
(b) Omzetting van een eventueel in het 30 reactiemengsel gevormde carbonylverbinding met de algemene formule 3, waarin K samen met een naburig waterstofatoom in het alkylgedeelte van de rest L een zuurstofatoom voorstelt, L de voor B of met uitzondering van het waterstofatoom de voor R,- hierboven genoemde betekenissen bezit of een groep met de 35 formule 15 voorstelt, waarin Rj-R^ de boven aangegeven betekenissen bezitten en A' de carbonyl-, methyleen- of ethyleen- 8 1 G 5 1 7 0 _ aC" x - 8 - groep voorstelt, of het aldehyde-hydraat daarvan, met een amine met de algemene formule 4, waarin M en Q, die verschillend zijn, de voor B en hierboven aangegeven betekenissen bezitten of een van de resten M of Q de groep met de formule 16 5 voorstelt, waarin R^-R^ en A de boven aangegeven betekenissen bezitten, en een reductiemiddel.
De omzetting wordt bij voorkeur in een geschikt oplosmiddel, zoals methanol, methanol/water, ethanol, ethanol/water, butanol, diethylether, tetrahydrofuran of dioxan, 10 in tegenwoordigheid van een reductiemiddel bij temperaturen o .» tussen -20 en 50 C, bij voorkeur echter bij temperaturen tussen 0 en 25°C, uitgevoerd. Als reductiemiddel komt hierbij een complex metaalhydride of katalytisch geactiveerde waterstof in aanmerking.
15 Wordt de omzetting met een secundair amine met de algemene formule 4 uitgevoerd, dan wordt deze echter bij voorkeur in tetrahydrofuran als oplosmiddel en met natriumcyaanboorhydride bij een pH beneden 7, bijvoorbeeld b.-'ij een pH van 6-6,5, en vervolgens met natriumboorhydride bij ka-20 mertemperatuur uitgevoerd.
Wordt de omzetting met een primair amine met de algemene formule 4 uitgevoerd, dan wordt de in het reactiemengsel gevormde Schiffse-base bij voorkeur met een complex metaalhydride, zoals natriumboorhydride of lithium-25 aluminiumhydride, in een geschikt oplosmiddel, zoals methanol, methanol/water, diethylether of tetrahydrofuran, bij temperaturen tussen -20°C en de kooktemperatuur van het gebruikte oplosmiddel, bijvoorbeeld bij temperaturen tussen 0 en 80°C, of met katalytisch geactiveerde waterstof, bijvoorbeeld met water-30 stof in tegenwoordigheid van een katalysator, zoals platina, palladium, Raney-nikkel of Raney-kobalt, bij temperaturen tussen 0 en 100°C, bij voorkeur echter bij kamertemperatuur, en bij een waterstofdruk van 1-5 bar uitgevoerd.
De methylering kan ook met formaldehyde 35 en mierezuur als reductiemiddel bij verhoogde temperaturen, bijvoorbeeld bij de kooktemperatuur van het reactiemengsel, wor 8105170 - 9 - den uitgevoerd.
Wordt de omzetting met een verbinding met de algemene formule 4, waarin Rj een amino- of alkylamino-groep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, en een carbonylverbin-5 ding met de algemene formule 3, waarin L de betekenis voor bezit, uitgevoerd, dan kan deze in het bijzonder bij toepassing van een overeenkomstige overmaat worden gealkyleerd.
(c) Afsplitsing van een of meer bescher-mingsresten uit een verbinding met de algemene formule 5, 10 waarin R^, R^ en R^ de boven aangegeven betekenissen bezitten,
Rjr de voor Rj hierboven genoemde betekenissen bezit of een door een beschermingsrest beschermde hydroxy- of aminogroep voorstelt, A" de voor A hierboven genoemde betekenissen bezit of een door een beschermingsrest beschermde hydroxymethyleengroep 15 voorstelt, R^T de voor R^ hierboven genoemde betekenissen bezit of een beschermingsrest voor een aminogroep voorstelt en B’ de voor B hierboven genoemde betekenissen bezit of een groep met de formules 17 of 18 voorstelt, waarin Rg, D, E en n de boven aangegeven betekenissen bezitten en Rg* en Ry', die 20 gelijk of verschillend kunnen zijn, de voor Rg en Ry hierboven genoemde betekenissen bezitten of door beschermingsresten beschermde hydroxygroepen voorstellen, waarbij tenminste één van de resten Rj1, A", R^1 en/of B* een van de bovengenoemde beschermingsresten moet voorstellen respectievelijk bevatten.
25 Als beschermingsresten komen bijvoor beeld acylresten, zoals de ethoxycarbonyl-, acetyl-, propionyΙοί benzoylgroep en voor A" de acetyl-, methoxycarbonyl- of ethoxycarbonylgroep in aanmerking.
De afsplitsing van een van de bovenge-30 noemde acyl- en/of alkoxycarbonylresten geschiedt bij voorkeur hydrolytisch in een waterig oplosmiddel, bijvoorbeeld in water, isopropanol/water, tetrahydrofuran/water of dioxan/water, in tegenwoordigheid van een zuur,zoals zoutzuur of zwavelzuur, of in tegenwoordigheid van een alkalimetaalbase, zoals natrium-35 hydroxyde of kaliumhydroxyde, bij temperaturen tussen 0 en 100°C, bij voorkeur bij de kooktemperatuur van het reactiemeng- 8105170 - 10 - Φ r sel.
De afsplitsing van een benzylrest geschiedt bij voorkeur hydrogenolytisch, bijvoorbeeld met waterstof in tegenwoordigheid van een katalysator, zoals palladium/ 5 kool, in een oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, azijnzuur- ethylester of ijsazijn, eventueel onder toevoeging van een zuur, zoals zoutzuur, bij temperaturen tussen 0 en 50°C, bij voorkeur echter bij kamertemperatuur, en een waterstofdruk van 1-7 bar, bij voorkeur echter van 3-5 bar.
10 (d) Ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin ëën van de resten of R^ een waterstofatoom voorstelt: dehalogenering van een verbinding met de algemene formule 6, waarin R^, R^-R^., A en B de boven aangegeven betekenissen be-15 zitten en Hal een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt.
De dehalogenering geschiedt bij voorkeur in een oplosmiddel, doelmatig met trifenylfosfine in benzeen of tolueen, met waterstof in methanol, ethanol, azijnester of tetrahydrofuran en in tegenwoordigheid van een hydrerings-20 katalysator of met een complex metaalhydride, zoals lithium- aluminiumhydride of natriumdiëthoxyaluminiumhydride, in tetrahydrofuran, dioxan of tolueen. Al naar gelang de toegepaste methode wordt de reactie bij kamertemperatuur of verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld bij temperaturen tussen 60 en 150°C, 25 en bij normale druk of gematigde overdruk uitgevoerd; bij toepassing van Raney-nikkel of palladium/kool bijvoorbeeld geschiedt de dehalogenering bij kamertemperatuur en onder normale druk.
(e) Alkylering van een verbinding met de 30 algemene formule 7, waarin Rj-R^ en A de boven aangegeven betekenissen bezitten, R^" de voor R,- hierboven genoemde betekenissen bezit of een waterstofatoom en B" de voor B hierboven genoemde betekenissen bezit, waarbij, indien R^" geen waterstofatoom voorstelt, ten minste één van de resten R^ of R-, een hydroxy-35 groep of Rj een eventueel door een alkylgroep met 1-3 koolstof-atomen gesubstitueerde aminogroep, waarbij de alkylgroep boven- 810 3 17-3 * - π - dien door een fenylrest gesubstitueerd kan zijn, moet voorstellen.
De omzetting wordt in een oplosmiddel, zoals water/methanol, ethanol/water, tetrahydrofuran, dioxan, 5 aceton of dimethylsulfoxyde, met een alkyleermiddel, zoals methyljodide, dimethylsulfaat, ethylbromide, diëthylsulfaat, benzylbromide, 2-fenylethylbromide of methyl-p-tolueensulfo-naat, eventueel in tegenwoordigheid van een base, zoals natronloog of kaliumcarbonaat, doelmatig bij temperaturen tussen 10 -10 en 50°C, bij voorkeur echter bij temperaturen tussen 0 en 30°C, uitgevoerd. De omzetting kan echter ook zonder oplosmiddel worden uitgevoerd.
De alkylering van het stikstofatoom kan ook door middel van formaldehyde/mierezuur bij verhoogde tem-15 peraturen, bijvoorbeeld bij de kooktemperatuur van het reactie-mengsel, of met een overeenkomstige carbonylverbinüng en een complex metaalhydride, bij voorkeur met natriumcyaanboorhydride, bij een pH beneden 7, bijvoorbeeld bij een pH van 6-6,5, in een oplosmiddel, zoals water/methanol, ethanol, ethanol/water 20 of tetrahydrofuran, bij temperaturen tussen 0 en 50°C, bij voorkeur echter bij kamertemperatuur, worden uitgevoerd.
Verder kan de alkylering van een feno-lische hydroxygroep met een overeenkomstig diazoalkaan in een oplosmiddel, zoals diëthylether of tetrahydrofuran, bij tempe-25 raturen tussen 0 en 50°C, bij voorkeur echter bij kamertemperatuur, worden uitgevoerd.
(f) Ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin Rj een door een alkanoylgroep met 1-3 koolstofatomen of alkoxycarbonylgroep met in totaal 30 2-4 koolstofatomen gesubstitueerde aminogroep en R,. geen wa terstofatoom voorstelt:
Acylering van een verbinding met de algemene formule 8,waarin R^-R^, A en B de boven aangegeven betekenissen bezitten, met een verbinding met de algemene formule 9, waarin Rjq een 35 waterstofatoom,een methyl- of ethylgroep of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen en Y een nucleofiel uitwisselbare groep, ------ -.....—* 8105170 ✓ ï - 12 - zoals een halogeenatoom, een nitrofenylrest, een imidazolyl-groep of een rest met de formule -O-COR^ voorstelt.
De omzetting wordt bijvoorbeeld met acetylchloride, azijnzuurarihydride, propionzuuranhydride of 5 een overeenkomstige chloormierezuurester, bijvoorbeeld chloor-mierezuurethylester, die gelijktijdig als oplosmiddel kan dienen, eventueel in een oplosmiddel, zoals water/tetrahydrofuran, diëthylether, tetrahydrofuran of methyleenchloride, eventueel in tegenwoordigheid van een base, zoals triethylamine of pyri-10 dine, waarbij een tertiaire organische base gelijktijdig ook als oplosmiddel kan dienen, bij temperaturen tussen 0 enl00°C, bij voorkeur echter bij kamertemperatuur, uitgevoerd. De omzetting kan ook zonder oplosmiddel worden uitgevoerd.
(g) Ter bereiding van een verbinding met 15 de algemene formule 1, waarin D een sulfinyl- of sulfonylgroep voorstelt:
Oxydatie van een verbinding met de algemene formule 10, waarin Rj-Rg, A en n de boven aangegeven betekenissen bezitten en m het getal 0 of 1 voorstelt.
20 De oxydatie wordt bij voorkeur in een oplosmiddel, bijvoorbeeld in water, water/pyridine, ethanol, methanol, aceton, ijsazijn, mierezuur, verdunde zwavelzuur of trifluorazijnzuur, al naar gelang het toegepaste oxydatiemiddel doelmatig bij temperaturen tussen -80 en 100°C uitgevoerd.
25 Ter bereiding van een sulfinylverbinding met de algemene formule 1 wordt de oxydatie doelmatig met een equivalent van het gebruikte oxydatiemiddel uitgevoerd, bijvoorbeeld met waterstofperoxyde in ijsazijn, trifluorazijnzuur of mierezuur, bij 0-20°C, of in aceton bij 0-60°C, met een perzuur, 30 zoals permierezuur in ijsazijn of trifluorazijnzuur bij 0-50°C of met m-chloorperbenzoëzuur in methyleenchloride of chloroform bij -20 tot 60°C, met natriummetaperjodaat in waterige methanol of ethanol bij 15-25°C.
Ter bereiding van een sulfonylverbin-35 ding met de algemene formule 1 wordt de oxydatie doelmatig met ëén respectievelijk met twee of meer equivalenten van het ge- 8105170 < > -13- bruikte oxydatiemiddel uitgevoerd, bijvoorbeeld met waterstof-peroxyde in ijsazijn, trifluorazijnzuur of in mierezuur bij 20-100°C of in aceton bij 0-60°C, met een perzuur, zoals per-mierezuur of m-chloor-perbenzoëzuur, in ijsazijn, trifluor-5 azijnzuur, methyleenchloride of chloroform, bij temperaturen tussen 0 en 60°C, of kaliumpermanganaat in ijsazijn, water/ zwavelzuur of in aceton bij 0-20°C.
(h) Ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin D een zuurstof- of zwavelatoom 10 en geen waterstofatoom voorstelt:
Omzetting van een verbinding met de algemene formule 11, waarin R^-R^, Rg en n de boven aangegeven betekenissen bezitten, V een nucleofiel uitwisselbare groep, zoals een halogeen-atoom of een sulfonzuuresterrest, bijvoorbeeld een chloor-, 15 broom- of joodatoom, een p-tolueensulfonyloxy- of methaan- sulfonyloxygroep, en A"' de methyleen- of ethyleengroep voorstellen, met een verbinding met de algemene formule 12, waarin Rg en R-, de boven aangegeven betekenissen bezitten en D’ een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, of de alkalimetaal-20 of aardalkalimetaalzouten daarvan.
De omzetting wordt doelmatig in een oplosmiddel, zoals chloroform, tetrahydrofuran, dioxan of tolueen, bij voorkeur echter in een watervrij aprotisch oplosmiddel, zoals aceton, dimethylformamide of dimethylsulfoxyde, 25 eventueel in tegenwoordigheid van een alkalimetaalbase, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumhydroxyde, natrium-hydride of kalium-tert.butylaat, bij temperaturen tussen -10°C en de kooktemperatuur van het gebruikte oplosmiddel, bijvoorbeeld bij temperaturen tussen -10 en 100°C, bij voor-30 keur echter bij temperaturen tussen 0 en 50°C, uitgevoerd.
De omzetting kan echter ook zonder oplosmiddel worden uitgevoerd.
Een volgens de uitvinding verkregen verbinding met de algemene formule 1, die ëén, twee of drie 35 optisch actieve koolstofatomen bevat, kan vervolgens in de optisch actieve antipoden daarvan, de diastereomere racematen 8 1 0 Li 1 7 0 * ·ί - 14 - daarvan zowel als in de optische antipoden daarvan onder toepassing van gebruikelijke methodes worden gesplitst.
De splitsing van een racemaat van een verbinding met de bovengenoemde algemene formule 1 geschiedt 5 bij voorkeur via een gefractioneerde kristallisatie van een mengsel van de diastereomere zouten daarvan met een optisch actief zuur, bijvoorbeeld D(-)-wijnsteenzuur, L(+)-wijnsteenzuur, dibenzoyl-D-wijnsteenzuur, dibenzoyl-L-wijnsteenzuur, (+)-kamp-fer-10-sulfonzuur, L-(-)-appelzuur, L(+)-amandelzuur, d-a-10 broomkampfer—ir-sulfonzuur of 1-chinazuur en daarna volgende vrijmaking van de telkens verkregen optisch actieve base. De racemaat-splitsing kan echter ook door kolomchromatografie over een optisch actief dragermateriaal, bijvoorbeeld over acetylcellulose, geschieden.
15 De zuivering van de diastereomere race- maten geschiedt bijvoorbeëH door gefractioneerde kristallisatie en/of kolomchromatografie over een inerte drager.
Verder kan een aldus verkregen nieuwe verbinding vervolgens desgewenst in de fysiologisch aanvaard-20 bare zouten daarvan met anorganische of organische zuren worden omgezet. Als zuren komen hiervoor bijvoorbeeld zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur, fumaarzuur, barn— steenzuur, melkzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur of malexne-zuur in aanmerking.
25 De als uitgangsstoffen gebruikte verbin dingen met de algemene formules 2-12 zijn gedeeltelijk nieuw. Deze kunnen onder toepassing van op zichzelf bekende werkwijzen worden verkregen.
Zo verkrijgt men bijvoorbeeld een ver-30 binding met de algemene formule 2, waarin X een -COCHR^-groep voorstelt, door omzetting van een overeenkomstig a-halogeen-keton met een overeenkomstig amine en een verbinding met de algemene formule 2, waarin X de -C^-CO-groep voorstelt, door omzetting van een overeenkomstig fenylazijnzuur-derivaat met 35 een overeenkomstig amine. .
Een als uitgangsstof gebruikte verbin- 8105170 s * - 15 - ding met de algemene formule 3, waarin AT de carbonylgroep en een waterstofatoom voorstelt, verkrijgt men bijvoorbeeld door seleendioxyde-oxydatie van een overeenkomstig acetofenon, respectievelijk een verbinding met de algemene formule 3, waar-5 in A’ een methyleen- of ethyleengroep voorstelt, door omzetting van een overeenkomstige hydroxyverbinding in een overeenkomstige halogeenverbinding respectievelijk door acylering van een overeenkomstige hydroxyverbinding met een overeenkomstige chloormierezuurester.
10 Een als uitgangsstof gebruikte verbin ding met de algemene formule 5 verkrijgt men bij voorbeeld door omzetting van een overeenkomstig ω-fenylalkylhalogenide met een overeenkomstig amine.
Een als uitgangsstof gebruikte verbin-15 ding met de algemene formules 6, 7 en 8, verkrijgt men bijvoorbeeld door reductie van een overeenkomstig carbonzuuramide of van aminoacetofenon.
Een als uitgangsstof gebruikte verbinding met de algemene formule 10 verkrijgt men bijvoorbeeld door 20 alkylering van een overeenkomstige mercapto-verbinding en eventueel daarna volgende oxydatie.
Een als uitgangsstof gebruikte verbinding met de algemene formule II verkrijgt men bijvoorbeeld door alkylering van een overeenkomstig fenylalkylamine. Zoals 25 hierboven reeds werd vermeld vertonen de nieuwe verbindingen bij een geringe acute toxiciteit en bij geringe nevenwerkingen waardevolle farmacologische eigenschappen, namelijk een werking op het hart en de bloedsomloop, in het bijzonder een werking op de bloeddruk, een anti-arrhythmische en/of cardiotonische 30 werking.
Bijvoorbeeld werden de verbindingen A = l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-amino /-ethanol, B = l-(4-amino-3-cyan-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-35 propyl_/-methylamino_/-ethanol, C = l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(3-fenylpropy1)-2- 8105170 -16- * r propylamino_7-ethanol-hydrochloride, D = l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-1-methylpropyl /-methylamino /-ethanol, E - N-/ l-methyl-2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-5 / 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_7-amine-hydrochloride, F = N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)ethyl /-N-/ 3-(4-chloor-fenyl)-propyl /-isopropylamine, G = N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_7~N-/ 2-(3.5-dichloor-4-iso-propylaminofenyl)-ethyl_/-isopropylamine en 10 H = N-/ 2-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-ethyl_7~N-/ 4-(4-me-thoxyfeny1)-butyl_/-methylamine op de volgende wijze op hun biologische werkingen onderzocht: (1) Meting van de contractiliteitsparameters dp/dtmay resp. van de hartfrequentie bij de genarcotiseerde katten.
15 Mannetjes- en vrouwtjes katten met een gewicht van ongeveer 2-4 kg werden met Pentobarbital-natrium (40 mg/kg intraperitoneaal) genarcotiseerd en ter handhaving van de narcose werd pentobarbital-natrium (8 mg/kg/uur) continu geïnfuseerd.
20 De dieren ademden spontaan.
De lichaamstemperatuur werd met een verwarmingskussen en een thermostaat op 38°C gehouden.
De druk in de linker hartventrikel werd met een via de rechter aorta in de linkerhartkamer geschoven 25 drukmeetapparaat (Millar PC 350) geregistreerd en uit het druk-signaal werd de drukstijgingssnelheid dp/dt met een differenti-eelmeter continu bepaald.
De hartfrequentie werd met een Grass-Tachograaf (Modell 7F4) continu gemeten. Als trekker-signaal 30 werd ofwel een EKG of de links ventriculaire drukcurve gebruikt. De registrering van de parameter geschiedde op een Grass-polygraaf.
Alle stoffen werden als oplossing (water of polyethyleenglycol 200) in een V. saphena geïnjecteerd. De 35 dosis bedroeg telkens 0,3 mg/kg i.v.
Aangegeven werd de maximale werking en 8105170 X 9 - 17 - de tijd na de toediening totdat de werking tot de helft van de maximale werking was verminderd.
De verkregen waarden zijn aangegeven in onderstaande tabellen.
5 Tabel A
Stof % Stijging van Halfwaardetijd dp/dt in minuten _ max_ A + 93 38 B +124 >140 10 G +83 112 D +105 >100
Tabel B
Stof % Daling van de Halfwaardetijd 15 _hartfrequentie_in minuten_ E - 27 39 F - 17 150 G - 13 >90 H - 14 >52 20 _ (2) Acute toxiciteit.
Mannetjes- en vrouwtjes muizen met een gewicht van ongeveer 20 gram ontvingen telkens een toediening van de te onderzoeken stof in een V. saphena (0,1 resp. 0,2 25 ml/10 g lichaamsgewicht) respectievelijk in de maag. Na een waarnemingstijd van 14 dagen werd de LD^ bepaald volgens de methode van Lichtfield en Wilcoxon: LD,n mg/kg 3Q stof -;-52- x.v. p.o.
A 19 >100 C 32 250 35 Op grond van hun farmacologische eigen schappen zijn de volgens de uitvinding bereide verbindingen ge 8105170 - 18 -
Jt X
schikt voor de behandeling van hart- en bloedsomloopziekten.
Zo zijn de verbindingen, die positief inotroop werken, in het bijzonder geschikt voor de behandeling van een onvoldoende werking van het hart, en de verbindingen, die de hartfrequentie 5 verminderen, in het bijzonder voor de behandeling van hart-rithme-storingen en van coronaire hartziekten.
Hiertoe kunnen de nieuwe verbindingen, eventueel in combinatie met andere werkzame stoffen, worden verwerkt in gebruikelijke galenische preparaten, zoals dragees, 10 tabletten, poeders, zetpillen, suspensies, ampullen of druppels.
De afzonderlijke dosis voor volwassenen bedraagt hierbij 1 tot 4 maal dagelijks 5-75 mg, maar bij voorkeur 10-50 mg.
De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.
15 Voorbeeld I
l-(4-amino-3.5-dichloorfeny 1)-2-/ N-/ 3-(4,-methoxyfenyl)-p r opy1_/-me thy1amino_7~ ethanol
Aan een oplossing van 3,45 g (9 mmol) 4'-amino-3'.5'-dichloor-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_7~ 20 — methylamino /-acetofenon in 40 ml methanol en 15 ml water worden 0,5 g (13,5 mmol) natriumboorhydride in porties toegevoegd. De pH-waarde wordt daarbij met 2N. zoutzuur tussen 3 en 6 gehouden. Na de beëindiging van de toevoeging wordt nog 30 minuten geroerd en wordt de oplossing met behulp van een rotatiever-25 damper geconcentreerd. Het verkregen residu wordt tussen 100 ml ether en 100 ml 2N. ammoniakoplossing verdeeld. De etherische fase wordt net water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. De residuale olie wordt met methyleenchloride : methanol = 19:1 als elueermiddel over kiezelgel (Macherey en 30
Nagel 70-230 mesh ASTM) gechromatografeerd. De fracties, die de gewenste verbinding bevatten, worden gecombineerd, ingedampt en de verkregen olie in vacuo bij 40°C van oplosmiddelresten bevrijd.
35 8105170 jr > - 19 - IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3610 cm NH2 3400 + 3490 cm”1 CH2 2850 + 2940 cm”1 0CH3 2830 cm1 5 N-alkyl 2800 cm 1 C=C 1610 cm”1 UV-Spectrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,23) 280 nm (0,08) 300 nm (0,08)
10 Voorbeeld II
1- (4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(3-fenylpropyl)-methyl-amino_/-ethanol-hydrochloride.
10 g (0,035 mol) 4,-amino-2-broom-3r.5r-dichlooracetofenon, 6,7 g (0,036 mol) N-(3-fenylpropyl)-^ methylamine-hydrochloride en 10,5 ml (0,075 mol) triethylamine worden toegevoegd aan 250 ml methyleenchloride. Dit mengsel werd gedurende 6 uren op de terugvloeitemperatuur verhit en vervolgens laat men het gedurende de nacht bij kamertemperatuur staan, waarna men het water wast, boven natriumsulfaat droogt 20 en op een rotatieverdamper in vacuo concentreert. Het olieachtige residu, bestaande uit ruw 4,-amino-3'.5'-dichloor- 2- / N-(3-fenylpropyl)-methylamino_/-acetofenon wordt in 100 ml 90 %'s ethanol opgelost. Onder roeren en uitwendige koeling met water voegt men in porties 5 g natriumboorhydride toe.
25 Men laat gedurende 1 uur bij kamertemperatuur staan en ontleedt de overmaat natriumboorhydride met aceton. Na de verdunning met water wordt met methyleenchloride geëxtraheerd. De methyleen-chloride-fase wordt afgescheiden, met water gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en op een rotatieverdamper in vacuo 30 geconcentreerd. Het geelachtige olie-achtige residu wordt met methyleenchloride:azijnester - 4:1 als elueermiddel over kie-zelgel gechromatografeert. De fracties, die de gewenste verbinding bevatten, worden ingedampt. Het achterblijvende olieachtige residu wordt in isopropanol opgelost, met etherisch 35 zoutzuur aangezuurd en zolang met ether bedeeld totdat een kristallisatie optreedt. Men verkrijgt een kleurloos kristallijn 8105 17 0 - 20 - £ r produkt. Smeltpunt: vanaf 85°C (onder sintering).
Voorbeeld III
l-(4-amino-3.5-dichloor£eny1)-2-/ N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-l-methylpropyl_7~methylamino /-ethanol.
5 Aan een met ijswater gekoelde oplos sing van 0,1 mol 4’-amino-3’.5'-dichloor-2-/ N-/ 3-(4-hydroxy-fenyl)-l-methylpropyl_/-methylamino_/-acetofenon in 300 ml tetrahydrofuran en 50 ml water worden onder roeren in porties 0,2 mol natriumboorhydride toegevoegd. De reactie-oplossing 10 wordt nog gedurende 60 minuten bij kamertemperatuur geroerd en na de aanzuring met 2N. zoutzuur wordt het tetrahydrofuran op een rotatieverdamper afgedestilleerd. Het verkregen waterig-zoutzure residu wordt na toevoeging van 8,5 N. ammoniak tot het verkrijgen van een basische reactie tweemaal met telkens 15 250 ml ether geëxtraheerd, vervolgens worden de ether-extrac- ten tweemaal met telkens 75 ml water gewassen en met magnesium-sulfaat gedroogd. Het filtraat wordt op een rotatieverdamper geconcentreerd en het verkregen indampresidu over kiezelgel 60 (Macherey en Nagel, 70-230 mesh, ASTM) gezuiverd. Als elueer-20 middel wordt een mengsel van methyleenchloride:methanol = 30:1 gebruikt. Het na de fractionering en concentrering op een rotatieverdamper verkregen indampresidu kristalliseert na een enting. Het ruwe kristallisaat wordt uit methyleenchloride herkristalliseerd en wordt verkregen als een 1:1 mengsel van 25 de diastereomere racematen. Smeltpunt = 112—115°C.
Voorbeeld IV
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-l-methylpropyl_/-methylamino_/-ethanol.
0,02 mol l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-30 2-/ N-/ 3-(4-hydroxyfeny1)-1-methylpropy1_/-methy1amino_7~ ethanol worden in 22 ml IN. natronloog zowel als 10 ml water opgelost. Aan deze oplossing worden onder roeren en koeling met ijswater druppelsgewijze 0,022 mol dimethylsulfaat toegevoegd t en de reactie-oplossing wordt na toevoeging van 50 ml tetrahy-35 drofuran gedurende 20 uren bij kamertemperatuur geroerd. Ver- 8105170 ƒ ί - 21 - volgens worden 100 ml ether toegevoegd, de organische fase wordt afgescheiden, met 50 ml 0,5N. natronloog, driemaal met telkens 75 ml water gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. De organische fase wordt op een rotatieverdamper ge-5 concentreerd en het verkregen indampresidu over kiezelgel 60 (Macherey en Nagel, 70-230 mesh, ASTM) met methyleenchloride : methanol =30:1 als elueermiddel gezuiverd. Het verkregen olie-achtige indampresidu wordt in vacuo over zwavelzuur van oplosmiddelresten bevrijd. De verkregen olie is in de vorm 10 van een 1:1 mengsel van de diastereomere racematen.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3200-3500 cm * breed (onder NH2) NH2 3480 + 3390 cm"1 CH2 2930, 2850 cm”1 15 0CH3 2830 cm1 N-Alkyl 2800 cm 1 C=C 1580, 1510, 1485 cm"1 C=C + NH2 deformatie 1620 cm 1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 244 nm (0,27) 20 280 nm (0,08) 300 nm (0,08)
Voorbeeld V
l-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyaan-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4- methoxyfeny1)-propyl_/-amino_/-ethano1.
25 “ ' 7"
In een oplossing van 1,16 g (0,01 mol)
seleendioxyde in 12 ml dioxan en 0,7 ml water worden bij 60°C
onder roeren 0,5 g Celiet en vervolgens 2,5 g (0,01 mol) 4’-ethoxycarbonylamino-3’-cyaan-5T-fluoracetofenon gebracht, waarbij de toevoeging geschiedt in porties. Vervolgens wordt 30 gedurende 4 uren op de terugvloeitemperatuur verhit en daarna het onopgeloste materiaal afgefiltreerd. Aan de aldus bereide oplossing van 4r-ethoxycarbonylamino-3I-cyaan-5,-fluorfenyl- glyoxaal worden na de afkoeling en de uitwendige koeling met ijs druppelsgewijze 2,01 g (0,01 mol) 3-(4-methoxyfenyl)- 35 propylamine-hydrochloride en 1,01 g (0,01 mol) triethylamine, 8105170 * i - 22 - opgelost in 12 ml ethanol, toegevoegd. De het ruwe 4’-ethoxy-carbonylamino-3'-cyaan-5'-fluorfenylglyoxylideen-3-(4-methoxy-fenyl)-propylamine bevattende oplossing wordt onder roeren en koeling met ijs in porties met 1,5 g natriumboorhydride bedeeld, 5 waarna men het reactiemengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur laat staan. Vervolgens ontleedt men de overmaat natriumboorhydride met aceton, concentreert in vacuo tot een klein volume, bedeelt met water en extraheert met methyleen-chloride. De methyleenchloride-oplossing wordt met water ge-10 wassen, met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo drooggedampt.
Het achterblijvende olie-achtige residu wordt met methyleen-chloride:methanol = 20:1 als elueermiddel over 200 g kiezelgel gechromatografeerd. De fracties, die de gewenste verbinding bevatten, worden ingedampt. Men verkrijgt een kleurloos kristal-15 lijn produkt. Smeltpunt = 111—112°C.
Voorbeeld VI
l-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyaan-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 3—(4— methoxyfenyl)-propyl /-methylamino_/-ethanol.
Aan een oplossing van 6,6 g (0,06 mol) 20 seleendioxyde in 60 ml dioxan en 2 ml water worden bij 60°C onder roeren in porties 15 g (0,06 mol) 4'-ethoxycarbonyl-amino-3'-cyaan-5'-fluoracetofenon toegevoegd. Vervolgens wordt gedurende 4 uren op de terugvloeitemperatuur verhit, daarna met 100 ml tetrahydrofuran verdund en het onopgeloste materiaal 25 afgefiltreerd. Aan de aldus bereide oplossing van 4'-ethoxycar-bonylamino-3'-cyaan-5'-fluorfenylglyoxal worden na de afkoeling bij kamertemperatuur 10,7 g (0,06 mol) N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-methylamine, opgelost in 100 ml tetrahydrofuran, toegevoegd. Aan deze oplossing voegt men in porties toe 8 g (0,13 30 mol) natriumcyaanboorhydride, waarbij de oplossing door druppelsgewijze toevoeging van 2N. zoutzuur op een pH van 6 wordt gehouden. Men laat gedurende de nacht bij kamertemperatuur staan, bedeelt met 5 g natriumboorhydride en laat opnieuw gedurende 5 uren bij kamertemperatuur staan. Vervolgens ontleedt 35 men de overmaat natriumboorhydride met aceton, verdunt met water en extraheert met methyleenchloride. De methyleenchloride- 8105170 3 t - 23 - oplossing wordt met water gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en in vacuo drooggedampt. Het achterblijvende olie-achtige residu wordt met azijnester als elueermiddel over 700 g kiezel-gel gechromatografeerd. De fracties, die de gewenste verbinding 5 bevatten, worden gecombineerd, ingedampt en de verkregen olie wordt in vacuo bij 40°C van oplosmiddelresten bevrijd.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3600 cm * NH 3400 cm"1 CH2 2930 cm-1 10 0CH3 2830 cm"1 N-Alkyl 2800 cm"1 CN 2220 cm”1 NHC00C2H5 1735 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 228 nm (schouder; 0,19) 15 240 nm (schouder; 0,12) 285 nm (0,06) UV-spectrum (ethanol + KOH): λ max. 223 nm (schouder; 0,39) 253-265 nm (schouder; 0,1) 318 nm (0,06).
20 Voorbeeld VII
N-/ 2-(4-amino-3-broomfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamine-dihydrochloride.
2,9 g (0,077 mol) lithiumaluminiumhydride worden in een stikstofatmosfeer in 100 ml absolute tetrahydro-25 furan gesuspendeerd. Hieraan wordt een oplossing van 14,4 g (0,031 mol) 4-amino-3.5-dibroom-N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-N-methylfenylazijnzuuramide in 100 ml absolute tetrahydrofuran onder roeren bij kamertemperatuur druppelsgewijze toegevoegd. Vervolgens wordt gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verhit.
30 Met azijnester en water wordt de overmaat lithiumaluminiumhydride ontleed en 10N. natronloog wordt zolang druppelsgewijze toegevoegd, dat het anorganische materiaal als granulaat precipiteert. De bovenstaande tetrahydrofuran-fase wordt gedecanteerd, boven natriumsulfaat gedroogd en op een rotatieverdamper 35 geconcentreerd. Met methyleenchloride:methanol = 19:1 als elueermiddel wordt over kiezelgel (Macherey en Nagel, 70-230 mesh, 8105170 * * - 24 - ASTM) gechromatografeerd. De fracties met het gewenste produkt worden verenigd en geconcentreerd. De verkregen olie wordt in een kleine hoeveelheid absolute ethanol opgelost en met ethanolische zoutzuur onder toevoeging van ether wordt het 5 kristallijne dihydrochloride bereid. Smeltpunt = 168-171°C (ontl.).
Voorbeeld VIII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dibroomfenyl)-ethyl_7_N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_/-methylamine 10 2,9 g (0,077 mol) lithiumaluminium- hydride worden in een stikstofatmosfeer in 100 ml absolute tetrahydrofuran gesuspendeerd. Hieraan wordt een oplossing van 15,0 g (0,031 mol) 4-amino-3.5-dibroom-N-/ 4-(4-methoxyfeny1)-butyl_/-N-methylfenylazijnzuuramide in 100 ml absolute tetra-15 hydrofuran onder roeren bij kamertemperatuur druppelsgewijze toegevoegd. Vervolgens wordt gedurende 1 uur onder terugvloei-koeling verhit. Met azijnzuur en water wordt de overmaat lithiumaluminiumhydride ontleed en 10 N. natronloog wordt zolang druppelsgewijze toegevoegd, dat het anorganische mate-20 riaal als granulaat precipiteert. De bovenstaande tetrahydro-furan-fase wordt gedecanteerd, boven natriumsulfaat gedroogd en op een rotatieverdamper geconcentreerd. Met methyleenchlo-ride : methanol = 19:1 als elueermiddel wordt boven kiezelgel (Macherey en Nagel, 70-230 mesh ASTM) gechromatografeerd. De 25 fracties met het gewenste produkt worden gecombineerd en geconcentreerd. De verkregen olie wordt in vacuo bij 40°C van oplosmiddel-resten bevrijd.
IR-spectrum (methyleenchloride): 3380 + 3470 cm N-Alkyl 2790 cm * 30 0CH3 2830 cm-1 alifat. CH2 2850 + 2930 cm-1 C=C 1610 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 246 run (0,24) 281 nm (0,08) 305 nm (0,09) 8105170 sr -# - 25 -
Voorbeeld IX
N-/ 2-(4-amino-3-chloor-5-cyaanfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-methoxy-feny1)-propyl /-methylamine 6,6 g (0,014 mol) 1-(ethoxycarbonyloxy)-5 l-(4-amino-3-chloor-5-cyaanfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl/-methylamino_/-ethaan worden in 70 ml isopropanol opgelost en met 5,5 g (0,14 mol) natriumboorhydride bij kamertemperatuur gedurende de nacht geroerd. De verkregen oplossing wordt droogge-dampt en in 100 ml water opgenomen. Met 50 ml 2N. zoutzuur 10 wordt de overmaat natriumboorhydride ontleed. Vervolgens wordt met 100 ml 2N. ammoniak weer basisch gemaakt en tweemaal met 150 ml azijnester geëxtraheerd. De organische fase wordt met magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. De verkregen olie wordt met methyleenchloridermethanol = 19:1 als elueermiddel 15 over kiezelgel (Macherey en Nagel, 70-230 mesh ASTM) gechroma-tografeerd. De fracties, die de gewenste verbinding bevatten, worden gecombineerd en ingedampt en de verkregen olie wordt in vacuo bij 40°C van oplosmiddelresten bevrijd.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH^ 3400 + 3500 cm ^ 20 N-Alkyl 2800 cm"1 alifat.CEL 2860+2940 cm * aromat. C=C 1600 cm NH^-deformatie 1625 cm * UV-spectrum (ethanol): λ max. 244 nm (0,23) 25 278 nm (0,06) 330 nm (0,13)
Voorbeeld X
N-/ 2-(4-amino-3-chloor-5-cyaanfenyl)ethyl_/-N-/ 3-(4-methoxy-feny1)-propyl_/-methylamine 30 1,3 g (0,0027 mol) l-(4-amino-3-chloor- 5-cyaanfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfeny1)-propyl_/-methylamino_/-ethyljodide worden in 30 ml hexamethylfosforzuurtriamide opgelost. Aan deze oplossing voegt men 0,25 g (0,004 mol) natrium-cyaanboorhydride toe en men verhit vervolgens gedurende 3 uren 35 op 70°C. Na de afkoeling verdunt men met 100 ml water en extra- 810*170 ƒ - 26 - heert met ether. De etherische oplossing wordt met water gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en in vacuo drooggedampt. Het achterblijvende olie-achtige residu wordt over kiezelgel met methyleenchloride:methanol = 20:1 als elueermiddel ge-5 chromatografeerd. Het verkregen olie-achtige indampresidu wordt in vacuo van oplosmiddelresten bevrijd. Massaspectrum: gevonden M+ 357/59. Molecuulgewicht: 357,8.
Voorbeeld XI
l-(4-amino-3-fluorfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-10 methylamino_/-ethanol
Een oplossing van 3,9 g (0,0095 mol) l-(4-amino-3-broom-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino /-ethanol in 50 ml methanol wordt met 2 g 10 %'s palladium/kool bedeeld en in een autoclaaf bij kamertemperatuur 15 en een druk van 3,5 bar gehydreerd. Nadat de theoretisch berekende hoeveelheid waterstof is opgenomen wordt afgefiltreerd en het filtraat op een rotatieverdamper geconcentreerd. De daarbij verkregen 4 g olie worden met chloroform:methanol = 19:1 als elueermiddel over kiezelgel (Macherey en Nagel, 70-230 20 mesh ASTM) gechromatografeerd. De fracties, die de gewenste stof bevatten, worden gecombineerd en geconcentreerd. De verkregen olie wordt in isopropanol opgelost en met isopropanolische zoutzuur en azijnester wordt het hydrochloride geprecipiteerd. De kristallen worden afgezogen, met een kleine hoeveelheid koude 25 isopropanol gewassen en in vacuo gedroogd. Smeltpunt - 110°C (ontl.).
Voorbeeld XII
l-(4-ethoxycarbonylamino-3-bropmfenyl)-2-/ N-/ 4-(4-methoxy-f eny1)-butyl_7~me thy1amino_/-e thano1 30 Aan een oplossing van 5,1 g (0,0125 mol) l-(4-amino-3-broomfenyl)-2-/-N-/ 4-(4-methoxyfeny1)-butyl /-methylamino /-ethanol in 40 ml absolute pyridine worden onder koeling met ijs bij 0°C 1,5 ml (0,015 mol) chloormierezuur-ethylester toegevoegd. De verkregen oplossing wordt gedurende 35 de nacht bij +4°C in de koelkast geplaatst. Vervolgens wordt het 8105170 ï * - 27 - pyridine op een rotatieverdamper bij 50°C afgedestilleerd.
De verkregen olie wordt in 100 ml methyleenchloride opgelost en tweemaal met 100 ml water gewassen. De organische fase wordt boven natriumsulfaat gedroogd, afgefiltreerd en op een rota-5 tieverdamper ingedampt. De verkregen olie wordt met methyleenchloride: methanol « 9:1 als elueermiddel over kiezelgel (Macherey en Nagel, 70-230 mesh ASTM) gechromatografeerd. De fracties, die de gewenste stof bevatten, worden verenigd en geconcentreerd. De verkregen olie wordt in vacuo bij 40°C van 10 oplosmiddel-resten bevrijd.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3610 cm 1 NH 3400 cm"1 OCH, 2830 cm"1 3 -1 N-Alkyl 2800 cm 15 alifat.C^ 2860+2940 cm 1 C=0 1735 cm"1 aromat.C=C 1610 cm 1 UV-Spectrum (ethanol): λ max. 224 nm (0,42) 240 nm (0,29) 20 280 nm (0,04)
Voorbeeld XIII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-hydroxy-fenyl)-1-methylpropyl_/-methylamine.
0,012 mol N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-25 fenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-l-methylpropyl_/-amine worden in 13 ml 1 N natronloog opgelost. Onder koeling met ijswater worden aan de oplossing 0,014 mol dimethylsulfaat druppelsgewijze toegevoegd. Na korte tijd precipiteert het reactieprodukt als smeerachtig materiaal, dat door toevoeging 30 van 150 ml tetrahydrofuran wordt opgelost. De reactie-oplos-sing wordt gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens tweemaal met telkens 150ni ether geëxtraheerd. De organische extracten worden met water gewassen, boven magne-siumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. De zuivering 35 van het verkregen indampresidu geschiedt over kiezelgel 3105 i 7-3 ---—___ *ÊMÊm -28- *> ί (Polygosil 60-1525; Macherey en Nagel) met methyleenchloride: methanol:geconcentreerde ammoniak = 19:1:0,1. Het olie-achtige indampresidu wordt in vacuo boven kaliumhydroxyde van aanhechtende oplosmiddelen bevrijd.
5 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3580 cm“ NH2 3480 + 3380 an"1 CH2 2930, 2960, 2850 cm"1 N-alkyl 2790 cm”1 OC 1580, 1510, 1480 cm”1 10 C=C+NH2 deformatie 1610 cm 1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 240 nm (0,26; schouder) 288 nm (0,08) 301 nm (0,08) UV-spectrum (ethanol + KOH): λ 241 nm (0,56) 15 299 nm (0,17)
Voorbeeld XIV
1-(4-amino-3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenylsulfi-nyl)-ethyl_/-methylamino_/-ethanol.
7,0 g 1-(4-amino-3.5-dichloorfeny1)-20 2-/ N-/ 2-(4-methoxy£enylsulfenyl)-ethyl_/-methylamino_/- ethanol worden in 100 ml ijsazijn opgelost en onder roeren bij kamertemperatuur met 2,0 g 30 %’s waterstofperoxyde druppelsgewijze bedeeld. Men roert gedurende de nacht verder bij dezelfde temperatuur en dampt vervolgens de oplossing in vacuo 25 in. Het residu wordt in water opgenomen en met kaliumcarbonaat bedeeld tot een zwak basische reactie is verkregen. Men extraheert met dichloormethaan, wast de organische fase met water, droogt deze met magnesiumsulfaat en dampt in vacuo in. Het residu wordt chromatografisch gezuiverd (kolom: 40 x 200 mm; 30 kiezëlgel 60, firma E. Merck, deeltjesgrootte: 0,06-0,2 mm, methyleenchloride:methanol = 50:1). Na de indamping van de gewenste fracties in vacuo blijft de genoemde stof als olie achter.
8105170 - 29 - IR-spectrum (methyleenchloride): NH2 3390 +3480 cm * CH2 2940 cm"3 0CH3 2840 cm"1 N-alkyl 2800 cm 3 5 C=C 1590, 1510 + 3480 cm"1 S=0 1040 cm 3 (schouder) UV-spectrum (ethanol): λ max. 244 nm (0,54) 300 nm (0,07; schouder)
Voorbeeld XV
10 l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenylsulfo-nyl)-ethyl_/-methylamino_/-ethanol.
7,0 g l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenylsulfenyl)-ethyl_/-methylamino_/-ethanol worden, zoals beschreven in voorbeeld XIV, in het 15 sulfinyl-derivaat omgezet. Het na de indamping van het di- chloormethaan-extract verkregen residu (4,7 g) wordt in 100 ml dioxan en 30 ml water opgelost en met 4,0 g magnesiumsulfaat bedeeld. Onder roeren voegt men in porties 2,5 g poedervormig kaliumpermanganaat toe. Ha de beëindiging van de toevoeging 20 roert men nog gedurende 2 uren en filtreert men vervolgens het onopgeloste materiaal over Celiet af. Men verwijdert het dioxan in vacuo en verdeelt tussen dichloormethaan en water. Het indampresidu van de gedroogde organische fase wordt tweemaal chromatografisch gezuiverd (1. Kolom: 60 x 300 mm, A1203 ^ 25 neutraal, methyleenchloride:tetrahydrofuran = 5:1; 2. Kolom: 35 x 300 mm, kiezelgel 60, van de firma E. Merck, deeltjesgrootte: 0,015-0,025 mm, dichloormethaan, 8,5 bar). Na de in-damping van de gewenste fracties in vacuo blijft de genoemde stof als olie achter.
30 IR-spectrum (methyleenchloride): NH2 3395 + 3480 cm 3 CH2 2940 cm"3 0CH3 2840 cm"1 N-alkyl 2800 cm"3 C=C 1595, 1520 + 35 1495 cm"3 S02 1150 + 1315 cm"3 9105170 * '« - 30 - UV-spectrum (ethanol): λ max. 241 nm (0,59) 300 nm (0,09).
Voorbeeld XVI
1- (4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-hydroxyfeny1)-pro-5 pyl /-methylamino_/-ethanol 9,2 g l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N-/ 3-(4-benzyloxyfenyl)-propyl_7~methylamino_7-ethanol worden in 150 ml methanol opgelost. De oplossing wordt met 1 g 5 %’s palladium/kool bedeeld en bij kamertemperatuur onder 10 een druk van 5 bar waterstof gehydreerd. Na de opneming van de berekende hoeveelheid waterstof wordt de katalysator afgefiltreerd, de oplossing op een rotatieverdamper drooggedampt en het olieachtige residu met methyleenchloride/methanol = 20:1 als elueermiddel over kiezelgel gechromatografeerd. De fracties, 15 die de gewenste verbinding bevatten, worden gecombineerd, ingedampt en de verkregen olie in vacuo bij 40°C van oplosmiddel-resten bevrijd.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3580 cm * NH9 3395 + 3495 cm"1 1 -1 20 N-alkyl 2800 cm
Voorbeeld XVII
1-(4-amino-3-broomfeny1)-2-/ N-/"4-(4-methoxyfenyl)-buty1_7-methylamino_7~ethanol.
3 g I-(4-aceetamino-3-broomfenyl)-2-/ N-25 / 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_/-methylamino_/-ethanol worden in 100 ml half-geconcentreerde zoutzuur gedurende 1 uur op de terugvloeitemperatuur verhit. Na de afkoeling maakt men alkalisch met 10 N. natronloog, extraheert met methyleenchloride, wast de methyleenchloride-oplossing met water, droogt boven 30 natriumsulfaat en dampt droog op een rotatieverdamper. De resterende olie wordt met methyleenchloride/methanol = 20:1 als elueermiddel over kiezelgel gechromatografeerd. Uit de fracties, die de gewenste verbinding bevatten, verkrijgt men deze door indamping in vacuo bij 40°C als een olie.
35 8105170 £' * - 31 - IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm 1 NH2 3380 + 3470 cm"1 N-alkyl 2800 cm"1 0CH3 2830 cm-1 5 alif.CH» 2850 + 2930 cm"1 1 -1 arom.C=C 1620 cm ïïV-spectrum (ethanol): λ max. 224 nm (0,20) 243 nm (0,14) 280 nm (0,04) 10 300 nm (0,04)
Voorbeeld XVIII
l-(4-amino-3-cyaan-5-fluorfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-ethanol 15 Bereid uit 4,-amino-3'-cyaan-5*-fluor-2- / N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride in 90 %’s methanol analoog aan voorbeeld I.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm 1 NH2 3400 + 3490 cm”1 20 CH2 2850 + 2940 cm”1 0CH3 2830 cm"1 N-alkyl 2800 cnf1 C=N 2210 cm”1 NH^-deformatie 1635 cm 1 ^ _1 25 aromat. C=C 1 1610 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 242 nm (0,3) 325 nm (0,14).
Voorbeeld XIX
l-(4-amino-3-broom-5-cyaan-fenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-30 propyl_/-methylamino /-ethanol
Bereid uit 4T-amino-3T-broom-5’-cyaan-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-methylamino /-acetofenon en natriumboorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld I.
35 8105170 r- * - 32 - IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm 1 zwak NH2 3400 + 3480 cm”1 CH„ 2850 + 2930 cm'1 1 -1 C=N 2200 cm 5 C=C 1640 cm 1 UV-spectrum (ethanol) λ max. 243 nm (0,20) 280 nm (0,04) 334 nm (0,12).
Voorbeeld XX
10 l-(4-amino-3.5-dibroomfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-methylamino_/-ethanol
Bereid uit 4'-amino-3'. 5'-dibroom-2- / N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-methylamino_7-acetofenon en natriumboorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld I.
15 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm NH2 3380 + 3460 cm"1 N-alkyl 2800 cm"1 0CH3 2830 cm”1 alifat.CH 2850 + 2940 cm”1 1 -1 20 C=C 1610 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 244 nm (0,16) 303 nm (0,06).
Voorbeeld XXI
1- (4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 1. l-dimethyl-3-(4-methoxy-25 fenyl)-propyl_7-amino_/-ethanol
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N-/ 1.l-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)-propyl_/-amino_/-ethanol, tetrahydrofuran, natronloog en dimethylsulfaat analoog aan voorbeeld XIII. Olie.
30 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3600 cm 1 NH9 3390 + 3490 cm”1 1 -1 CH9 2860 + 2960 cm ^ -1 0CH3 2830 cm C=C 1580 + 1620 cm”1 35 8103170 ί » - 33 - UV-speetrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,23) 280 nm (0,08) 300 nm (0,08)
Voorbeeld XXII
5 1 —(4—amino—3,5—dichloorfenyl)—2—/ N-/ 1.1-dimethy1-3-(4-methoxy- fenyl)-propyl_7-methylamino_7”ethanol.
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-2-/ N-/ 1.1-dimethy1-3-(4-hydroxyfenyl)-propyl_/-amino_7~ ethanol, tetrahydrofuran, natronloog en dimethylsulfaat 10 analoog aan voorbeeld XIII. Olie.
Ber.: C 61,31, H 6,86, Cl 17,24, N 6,81 Gev.: C 61,13, H 6,99, Cl 17,25, N 6,75 Voorbeeld XXIII
l-(4-amino-3-chloor-5-trifluormethylfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-15 methoxyfenyl)-propyl_7-methylamino_/-ethanol
Bereid uit 4,-amino-3,-chloor-5’-trifluormethyl-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methyl-amino_7-acetofenon en natriumboorhydride in 80 %’s methanol analoog aan voorbeeld I.
20 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm NH 3410 + 3510 cm-1 1 -1 N-alkyl 2800 cm OCH, 2830 cm”1 J -1 alifat.CH2 2850 + 2940 cm 25 C=C 1630 cm”1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 225 nm (0,36) 245 nm (0,31) 280 nm (0,05) 310 nm (0,1)
30 Voorbeeld XXIV
l-(3.5-dichloor-4-hydroxyfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-methylamino_7~ethanol
Bereid uit 3’.5,-dichloor-4,-hydroxy-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-methylamino_/-acetofenon en na-35 triumboorhydride in 80 %Ts methanol analoog aan voorbeeld I.
8105170 rv 7 - 34 -
Smeltpunt: 156-157°C.
Voorbeeld XXV
1- (3.5-dibroom-4-hydroxyfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-ethanol 5 Bereid uit 3'.5,-dibroom-4,-bydroxy-2- / N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride in 80 %Ts methanol analoog aan voorbeeld I. Smeltpunt van het hydrochloride: I59-I62°C.
Voorbeeld XXVI
10 l-(4-amino-3-broom-5-fluorfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)- propyl_/-methylamino_/-ethanol.
Bereid uit 4'-amino-O^-broom-S’-fluor- 2- / N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-methylamino /-acetofenon en natriumboorhydride in 80 %’s methanol, analoog aan voor-
15 beeld I. Smeltpunt van het hydrochloride (amorf): vanaf 60°C. Voorbeeld XXVII
l-(4-amino-3-chloor-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-methylamino /-ethanol.
Bereid uit 4T-amino-3'-chloor-5'-fluor-20 2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-acetofenon
en natriumboorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld I. Smeltpunt van het hydrochloride: 103-108°C (ontl,). Voorbeeld XXVIII
1- (4-amino-3-chloor-5-cyaanfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)- 25 propyl /-methylamino_/-ethanol.
Bereid uit 4'-amino-3'-chloor-5'-cyaan- 2- / N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld I.
30 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm NH2 3400 + 3500 cm"1 N-alkyl 2800 cm-1 QCH3 2830 cm"1 alifat.CH- 2850 + 2940 cm"1 35 C=N 1 2210 cm-1 C^C 1625 cm-1 8105170 ir_ - ·“»» - 35 - UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,26) 278 nm (0,06) 332 nm (0,16)
Voorbeeld XXIX
5 l-(4-amino-3-chloor-5-nitrofenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylaraino_/-ethanol
Bereid uit 4,-amino-3,-chloor-5'-nitro- 2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld I. 10 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm 1 NH2 3390 + 3500 cm"1 N-alkyl 2800 cm"1 0CH3 2830 cm”3 ali£at.CH2 2850 + 2940 cm 3 15 C=C 1630 cm"3 N02 1330 + 1535 cm"3 UV-spectrum (ethanol): λ max. 227 nm (0,64) 280 nm (0,16) 400 nm (0,12)
20 Voorbeeld XXX
l-(4-amino-3-chloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-ethano1
Bereid uit 4’-amino-31-chloor-2-/ N- / 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-acetofenon en na- 25 triumboorhydride in 80 %Ts methanol analoog aan voorbeeld I.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3600 cm NH2 3380 + 3470 cm”1 N-alkyl 2800 cm 3 OCR, 2830 cm"3 J -1 30 alifat.CH2 2850 + 2940 cm C=C 1620 cm 3 UV-spectrum (ethanol): λ max. 225 nm (0,44) 243 nm (0,36) 280 nm (0,09) 35 295 nm (0,08) 8105170 f~- i - 36 -
Voorbeeld XXXI
l-(4-amino-3-broomfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino /-ethanol
Bereid uit 4'-amino-3'-broom-2-/ N-/ 3-5 (4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_7-acetofenon en natrium-boorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld 1«
Smeltpunt van het dihydrochloride: 137°G (ontl.).
Voorbeeld XXXII
1-(4-amino-3.5-d icyaanfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfeny1)-propy1_/-]0 methylamino /-ethanol
Bereid uit 4 ’-amino-31.5 '-dicyaan-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld I. Smeltpunt van het hydrochloride: 167-170°C.
15 Voorbeeld XXXIII
l-(4-amino-3-broomfenyl)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_/-methylamino /-ethanol.
Bereid uit 4’-amino-3’-broom-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_/-methylamino_/acetofenon en natrium- 20 boorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld I.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm * Nïï9 3380 + 3470 cm"1 1 -1 N-alkyl 2800 cm 0CH3 2830 cm”1 25 alifat.CH2 2850 + 2930 cm"1 OC 1620 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 224 nm (0,44) 243 nm (0,28) 280 nm (0,08) 30 300 nm (0,06).
Voorbeeld XXXIV
l-(4-amino-3-broomfenyl)-2-/~N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl_/-methylamino_/-ethanol
Bereid uit 4’-amino-3V-broom-2-/ N-/ 2- 8105170 -37- ί » (4-methoxyf enyl)-ethyl__/-methylamino_/-acetof enon en natrium-boorhydride in 80 ml methanol analoog aan voorbeeld I. IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm 1 NH2 3380 + 3470 cm-1 5 N-alkyl 2800 cm * 0CH3 2830 cm-1 alifat.CH2 2840 + 2940 cm 1 C=C 1620 cm'1 ÜV-spectrum (ethanol): λ max. 225 nm (0,43) 10 243 nm (0,36) 280 nm (0,08) 296 nm (0,08).
Voorbeeld XXXV
l-(4-amino-3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-15 butyl_/-methylamino_/-ethanol
Bereid uit 4'-amino-3t.5r-dichloor-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl /-methylamino /-acetofenon en na-triumboorhydride in 80 %’s methanol analoog aan voorbeeld I. IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm 1 20 NH2 3390 + 3490 cm”1 N-alkyl 2800 cm 1 0CH3 2830 cm”1 alifat.CH2 2850 + 2930 cm 1 C=C 1610 cm”1 25 ÜV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,25) 320 nm (0,48).
Voorbeeld XXXVI
l-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl /-methy 1 amino__/-ethano 1 30 Bereid uit 4’-amino-3’-broom-5'-cyaan-2- / N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_/-methylamino_7_acetofenon en natriumboorhvdride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld I.
8105170 O ï -38- IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm NH2 3390 + 3490 cm”1 N-alkyl 2800 cm 1 0CH3 2830 cm”1 5 alifat.C^ 2850 + 2930 cm C=N 2210 cm”1 C=C 1620 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,27) 278 nm (0,08) 10 330 nm (0,15).
Voorbeeld XXXVII
l-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-e thy 1_/-me thy 1 amino_/·- e th ano 1
Bereid uit 4'-affiino-3,-broom-5’-cyaan-2-15 / N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl 7~methylamino_7-acetofenon en natriumboorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld I. IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm NH2 3390 + 3490 cm”1 N-alkyl 2800 cm 1 20 0CH3 2830 cm”1 alifat.CBL 2850 + 2950 cm”1 1 -1 C=N 2210 cm C=C 1620 cm”1 ÜV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,25) 25 277 nm (0,09) 331 nm (0,10).
Voorbeeld XXXVIII
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl 7”methylamino_7-ethanol.
30 Bereid uit 4,-amino-3,.5’-dichloor-2- / N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl_/-methylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld 1.
8105170 ¥ . ï - 39 - IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm NH2 3390 + 3490 cm"1 N-alkyl 2800 cm"1 0CH_ 2830 cm”1
^ -I
5 alifat.CH_ 2850 + 2930 cm 1 -1 OC 1610 cm
Voorbeeld XXXIX
1- (4-amino-3-chloor-5-cyaanfenyl)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_/-methylamino_/-ethanol
Iq Bereid uit 4'-amino-3'-chloor-5'-cyaan- 2- / N-/ 4-(4-metboxyfenyl)-butyl /-methylamino_/-acetofenon en natriumboorbydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld X.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm NH„ 3400 + 3500 cm 1 L -1 15 N-alkyl 2800 cm 0CH3 2830 cm"1 alifat.CH2 2850 + 2930 cm"1 C=N 2210 cm"1 C=C 1625 cm 1 20 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,23) 280 nm (0,05) 332 nm (0,13).
Voorbeeld XL
1- (4-amino-3-chloor-5-cyaanfenyl)-2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenyl)- 25 ethyl /-methylamino_/-ethanol
Bereid uit 4’-amino-3'-chloor-5'-cyaan- 2- / N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl_/-methylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld I. IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm 30 NH„ 3390 + 3490 cm"1 1 -1 N-alkyl 2800 cm OCH 2830 cm"1 J -1 CH2 2850 + 2940 cm C=N 2210 cm"1 35 C=C 1620 cm"1 8105170 «& > -40- UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,24) 280 nm (0,04) 332 nm (0,13).
Voorbeeld XLI
5 l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenylsul- fenyl)-ethyl /-methylamino /-ethanol
Bereid uit 4'-amino-3'.5'-dichloor-2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenylsulfenyl)-ethyl_7-methylamino_/-aceto-fenon en natriumboorhydride in tetrahydrofuran:waterrmethanol = 10 25:5:10 analoog aan voorbeeld I. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3200-2500 cm (onder NH2) NH2 3480 + 3390 cm”1 CH„ 2940 cm”1 1 _1 15 N-alkyl 2800 cm 0CH3 2830 cm”1 C=C 1580 + 1490 cm”1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 230 nm (0,58; schouder) 245 nm (0,54) 20 298 nm (0,14).
Voorbeeld XLII
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenoxy)-ethyl /-methylamino_/-ethanol
Bereid uit 4'-amino-3'.5'-dichloor-2-25 / N-/ 2-(4-methoxyfenoxy)-ethyl_/-methylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride in tetrahydrofuran:waterrmethanol = 15:5:3 analoog aan voorbeeld 1. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3200-3500 cm (onder NH„) z -1 30 NH2 3480 + 3390 cm CH2 2940 cm"1 N-alkyl 2790 cm 1 0CH3 2830 cm”1 C=C 1580, 1505+1485cm”1 35 C-O-aryl 1250 cm 1 8105170 * 4* - 41 - UV—spectrum (ethanol): λ max. 230 nm (0,32; schouder) 244 nm (0,26, schouder) 294 nm (0,12).
Voorbeeld XLIII
5 l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-pro- pyl_/-amino_/-propanol-(1).
Bereid uit 41-amino-3'. 5 ’-dichloor-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-amino_/-propio-fenon en. natriumboorhydride analoog aan voorbeeld I.
10 Smeltpunt van het hydrochloride: 201-202°C (ontl.).
Voorbeeld XLIV
1-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/~3-(4-methoxyfenyl)pro-pyl_/-2-propylanri.no/-ethanol
Bereid uit 4,-amino-3'.5’-dichloor-2-15 / N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-2-propylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld I. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3600 cm NH2 3400 + 3490 cm * 0CH3 2830 cm”1 20 UV-spectrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,13) 280 nm (0,03) 300 nm (0,03)
Voorbeeld XLV
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-pro-25 pyl_/-ethylamino_/-ethanol
Bereid uit 4’-amino-3T.5’-dichloor-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_7-ethylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld I.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3600 cm 1 30 NH2 3395 + 3490 cm”1 0CH3 2830 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,13) 280 nm (0,04) 300 nm (0,04) 35 a t ü j; 7 o ____aam t 1
Voorbeeld XLVI
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)- propyl_/-propylamino_/-ethanol - 42 -
Bereid uit 4^3111^0-31.5’-dichloor-2-5 / N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-propylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld I. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3600 cm ^ NH2 3395 + 3495 cm-1 0CH3 2850 cm-1 10 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,10) 280 ïun (0,03) 300 nm (0,03)
Voorbeeld XLVII
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-15 propyl_/-cyclopropylamino_/-ethanol
Bereid uit 4,-amino-3'.5,-dichloor-2- / N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_7-cyclopropylamino_/-aceto- fenon en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld I. Olie, IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm * 20 NH2 3395 + 3495 cm-1 OCH- 2850 cm"1 3 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,12) 280 nm (0,04) 300 nm (0,04)
25 Voorbeeld XLVIII
3-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-propanol-(l), Isomeer B
Bereid uit N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamine, 4,-amino-2-broom-3'.5’-dichloorpropiofenon, tri-30 ethylamine en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld II. Olie. IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3600 + 3680 cm ^ NH2 3390 + 3490 cm-1 0CH3 2835 + 2940 cnf1
Aromaat 1510, 1585+1610 cm"1 8105170 f 3 - 43 - DV-spectrum (ethanol): λ max- 246 nm (0,14) 278 nm (0,08) 285 nm (0,08) 300 nm (0,08) 5 NMR-spectrum (COCI^/Ό^Ο): signaal van het proton aan het koolstofatoom 1 van het propanolgedeelte: doublet bij 4,1 ppm (J = 10 Hz) .
Voorbeid XLIX
l-(4-amino-3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-10 propyl_/-methylamino_/-propanol-(l), Isomeer A
Bereid uit N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamine, 4’-amino-3’.5’-dichloor-2-broompropio-fenon, triëthylamine en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld II.
15 Smeltpunt van het hydrochloride: 178-181°C.
NMR-spectrum van de base (CDCl^/^O): Signaal van het proton aan koolstofatoom 1 van het propanolgedeelte: doublet bij 4,6 ppm (J = 4,5 Hz) -Voorbeeld L
20 l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-ethoxyfenyl)-propy1_/- methylamino_/-ethanol
Bereid uit 4’-amino-3’ .5'-dichloor^-broom-acetof enon, 1-(4-ethoxyfenyl)-3-methylaminopropaan-hydrochlo-ride, triëthylamine en natriumboorhydride analoog aan voor-25 beeld II. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm 1 NH2 3395 + 3495 cm”1 N-alkyl 2800 cm 1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,13) 30 280 nm (0,04) 300 nm (0,04)
Voorbeeld LI
1-(4-amino-3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-benzyloxyfenyl)-propyl_/-methylaraino_/-ethanol 35 Bereid uit 4'-amino-3’.5,-dichloor-2- 8 1 ΰ 3 i / ü ί i - 44 - broomacetofenon, l-(4-benzyloxyfenyl)-3-methylamino-propaan-hydrochloride, triethylamine en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld II. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm * 5 NH2 3395 + 3495 cm”1 N-alkyl 2800 cm *
Voorbeeld Lil l-(4-amino-3-jood-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-ethanol 10 Bereid uit 4,-amino-3,-jood-5'-fluor-2- broomacetofenon, l-(4-methoxyfenyl)-3-methylamino-propaan-hydrochloride, triethylamine en natriumboorhydride, analoog aan voorbeeld II. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride) OH 3590 cm 1 15 NH2 3395 + 3495 cm-1 N-alkyl 2800 cm *
Voorbeeld LUI
l-(4-amino-3-cyaan-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_7-r2-propylamino_/-ethanol 20 Bereid uit 4,-amino-3T-cyaan-5,-fluor-2- broom-acetof enon, 1-(4-methoxyfenyl)-3-(2-propylamino)-propaan-hydrochloride en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld II. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride) : OH 3600 cm 1 25 NH2 3395 + 3495 cm"1 0CH3 2830 cm"1 N-alkyl 2800 cm 1 C=N 2220 cm"1
Voorbeeld LIV
30 l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(2-methoxyfenyl)-pro- pyl_/-methylamino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit 4,-amino-3’.5*-dichloor-2-broomacetofenon, 1-(2-methoxyfeny1)-3-methylamino-propaan-hydrochloride, triethylamine en natriumboorhydride analoog aan 35 voorbeeld II.
8 1 0 j is..
V -I
- 45 -
Smeltpunt: vanaf 75°C (onder sintering).
Voorbeeld LV
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(3.4-dimethoxyfenyl)~ propyl_/-methylamino_/-ethanol 5 Bereid uit 4T-amino-31.5T-dichloor-2- broomacetofenon, I-(3.4-dimethoxyfenyl)-3-methylaminopropaan-hydrochloride, triëthylamine en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld II.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3600 cm 10 NH2 3390 + 3485 cm"1 0CH3 2830 cm”1 N-alkyl 2800 cm 1
Voorbeeld LVI
l-(4-amino-3-chloor-5-trifluormethylfeny1)-2-/ N-/ 2-(4-me-15 thoxyfenyl)-ethyl_/-methylamino_/-ethanol
Bereid uit 4r-amino-3'-chloor-5'-trifluormethyl-2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl /methylamino_/acetofenon en natriumboorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld I. IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3600 cm 1 20 NH2 3410 + 3510 cm"1 N-alkyl 2800 cm 1 0-CH3 2830 cm"1 alifat.CH2 2850 + 2940 cm 1 C=C 1630 cm"1 25 UV-spectrum (ethanol): λ max. 225 nm (0,38) 244 nm (0,34) 280 nm (0,07) 307 nm (0,10)
Voorbeeld LVII
30 I-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-pro- pyl_/-amino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit 4,-amino-3*.5'-dichloor-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-amino_/-acetofenon en natriumboorhydride in 90 %'s ethanol analoog aan voorbeeld I.
35 Smeltpunt van het hydrochloride: 185-186°C (ethanol/ether).
8 1 u « i j
Voorbeeld LVIII
1-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(3-ienylpropyl)-2-propyl- amino_/-ethanol-hydrochloride - 46 -
Bereid uit 4'-amino-3'.5'-dichloor-2-5 broomacetofenon,1-fenyl-3-*(2-propylamino)-propaan-hydrochloride, triethylamine en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld II. Smeltpunt; 124-J28°C.
Voorbeeld LIX
1- (4-amino-'3.5-dichloorf enyl)-2-/ N-/ 3— (4—f luorf enyl)-propyl_7~ 10 methylamino_7-ethanol-hydrochloride.
Bereid uit 4,-amino-3'.5'-dichloor-2-broomacetofenon, 1-(4-fluorfenyl)-3-methylaminopropaan-hydrochlo-ride, triethylamine en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld II.
15 Smeltpunt; 185-188°C (ontl.).
Voorbeeld LX
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/N-/3-(4-hydroxyfenyl)-l- methylpropyl_/-amino_/-ethanol
Bereid uit 4'-amino-3T.5'-dichloor-2-20 / N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-l-methylpropyl_7-amitio_/~acetofenon en natriumboorhydride in waterig tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld IV. Als elueermiddel voor de chromatografische zuivering over kiezelgel wordt een mengsel van dichloormethaan/ methanol/geconc. ammoniak = 19:1:0,05 gebruikt.
25 (Olie: 1:1 mengsel van de diastereomere racematen).
IR-spectrum (KBr): OH 2300-3500 cm (breed, geassocieerd) NH2 3460+3370 cm”1 CH2 2920 + 2960 cm”1 C=C 1580, 1510 + 1480 cm”1 30 UV-spectrum (ethanol): λ max. 244 nm (0,28) 280 nm (0,08) 300 nm (0,08) UV-spectrum (ethanol + KOH): λ max. 243 nm (0,54) 299 nm (0,15) 8105170 t ï
Voorbeeld LXI
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-l- methylpropyl /-amino_/-ethanol - 47 -
Bereid uit 4’-amino-3’.5'-dichloor-2-/N-5 /3-(4-methoxyf enyl)-l-methylpropyl_/-ainino_/acetofenon en. na triumboorhydride in waterig tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld IV. Olie.
De verbinding wordt als I:1 mengsel van de diastereomere race-maten verkregen.
10 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3600 cm * NH2 3480 + 3390 cnf1 CH2 2930 cm”1
0CH3 2830 cm_I
C=C 1580, 1510 + 1485 cm"1 15 UV-spectrum (ethanol): λ max. 244 nm (0,28) 280 nm (0,08) 300 nm (0,09)
Voorbeeld LXII
l-(4-amino-3-cyaan-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 2-(3.4-dimethoxy-20 fenyl)-ethyl_/-amino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit 4,-amino-3,-fluor-5,-cyaan-acetofenon, seleendioxyde, 2-(3.4-dimethoxyfenyl)-ethylamine en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld V.
Smeltpunt: 196-197°C (ontl.).
25 Voorbeeld LXIII
l-(4-amino-3-fluor-5-joodfenyl)-2-/ N-/ 2-(3.4-dimethoxyfenyl)~ ethyl_/-amino /-ethanol-hydrochloride.
Bereid uit 4'-amino-3,-fluor-5’-jood-acetofenon, seleendioxyde, 2-(3.4-dimethoxyfenyl)-ethylamine 30 en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld V.
Smeltpunt: 192-193°C (ontl.).
Voorbeeld LXIV
l-(4-amino-3-chloor-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 2-(3.4-dimethoxy-fenyl)-ethyl_/-amino_/-ethanol-hydrochloride 8103170 l· 1 - 48 -
Bereid uit V-amino-B’-chloor-S’-fluor-acetofenon, seleendioxyde, 2-(3.4-dimethoxyfenyl)-ethylamine en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld V.
Smeltpunt: 184-186°C (ontl.).
5 Voorbeeld LXV
l-(4~amino-3-broom-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 2-(3.4-dimethoxyfeny1)~ e thy1_7~ amino_/-ethano1-hydrochloride
Bereid uit 4’-amino-3,-broom-5,-fluor-acetofenon, seleendioxyde, 2-(3.4-dimethoxyfenyl)-ethylamine en 10 natriumboorhydride analoog aan voorbeeld V.
Smeltpunt: 194-195°C (ontl.).
Voorbeeld LXVI
1-(4-amino-3-fluor-5-cyaanfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /amino_/-ethanol 15 Bereid uit 4,-amino-3’-fluor-5,-cyaan- acetofenon, seleendioxyde, 3-(4-methoxyfenyl)-propylamine en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld V.
Smeltpunt: 119-12i°C.
Voorbeeld LXVII
20 l-(4~amino-3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-(3-fenylpropyl)-amino_/- ethanol-hydrochloride_____
Bereid uit 4,-amino-3’.5’-dichloor-acetofenon, seleendioxyde, 3-fenylpropylamine en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld V.
25 Smeltpunt: J80-181°C (ontl.).
Voorbeeld LXVIII
l-(4-amino-3-chloQr-5-fluorfeny1)-2-/ N-(l-methyl“2-fenoxy-ethyl)-amino_/-ethano1-dihydrochloride
Bereid uit 4'-amino-3'-chloor-5'-fluor-3o acetofenon, seleendioxyde, l-methyl-2-fenoxyethylamine en na triumboorhydride analoog aan voorbeeld V.
Smeltpunt: 158-160°C (ontl.).
8105170 t 1
Voorbeeld LXIX
1-(4-amino-3-cyaan-5-fluorfenyl)-2-/ N-(1-methyl-2-fenoxy- ethyl)-amino_/-ethanol-hydrochloride - 49 -
Bereid uit 4,-amino-3,-cyaan-5’-fluor-5 acetofenon, seleendioxyde, l-methyl-2-fenoxyethylamine en na- triumboorhydride analoog aan voorbeeld V.
Smeltpunt: 178-184°C (ontl.)·
Voorbeeld LXX
1-(4-amino-3-broom-5-fluorfenyl)-2-/ N-(1-methyl-2-fenoxy-10 ethyl)-amino_/-ethanol-dihydrochloride
Bereid uit 4,-amino-3,-broom-5T-fluoraceto-fenon, seleendioxyde, 1-methyl-2-fenoxyethylamine en natrium-boorhydride analoog aan voorbeeld V.
Smeltpunt: 156-158°C (ontl.).
15 Voorbeeld LXXI
N-/ 2-(4-amino-3.5-dibroomfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-methoxy-fenyl)-propyl_/-methylamine
Bereid uit 4-amino-3.5-dibroom-N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-N-methylfenylazijnzuuramide en lithium-20 aluminiumhydride analoog aan voorbeeld VII.
Smeltpunt van het hydrochloride: 149-I53°C.
Voorbeeld LXXII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7-N-/ 3-(4-methoxy-fenyl)-propyl_/-methylamine 25 Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 3- (4-methoxyfenyl)proyl_/-N-methylfenylazijnzuuramide en lithium-aluminiumhydride analoog aan voorbeeld VII.
Smeltpunt van het hydrochloride: 90-94°C.
Voorbeeld LXXIII
30 N~/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7~N-/ 2-(4-methoxy- fenyl)-ethyl_7~methylamine 8 1 0 5 1 7 0
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 2- (4-methoxyfenyl)-ethyl_7-N-methylfenylazijnzuuramide en li- thiumaluminiumhydrude analoog aan voorbeeld VIII.
t i -50- IR-spectrum (methyleenchloride): NH^ 3380+3470 cm 1 N-alkyl 2780 cm 1 0CH3 2830 cm-1 alifat.CH2 2850+2930 cm'’1 5 C=C 1610 cm 1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,24) 281 nm (0,08) 305 nm (0,07)
Voorbeeld LXXIV
10 N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7-N-/ 4-(4-methoxy- fenyl)-butyl_/-methylamine
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl__/-N-methylfenylazijnzuuramide en li-thiumaluminiumhydride analoog aan voorbeeld VIII.
15 IR-spectrum (methyleenchloride): NH2 3380+3480 cm OCH» 2830 cm-1 J -1 alifat.CH2 2850 + 2930 cm NH+ 2100 - 2500 cm”1 C=C 1630 cm 1 20 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,22) 280 nm (0,07) 304 nm (0,08)
Voorbeeld LXXV
N-/ 3-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-propyl_/-2-(3.4-dimethoxy- 25 fenyl)-ethylamine-hydrochloride_
Bereid uit 3-(4-amino-3.5-dichlo.or-fenyl)-N-/ 2-(3.4-dimethoxyfenyl)ethyl_/-propionzuuramide en lithiumaluminiumhydride analoog aan voorbeeld VII.
Smeltpunt: 142-145°C.
30 Voorbeeld LXXVI
N-/ 3-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-propyl_7-N-/ 2-(3.4-di-methoxyfenyl)-ethyl 7-methylamine 8105170
Bereid uit 3-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- N-/ 2-(3.4-dimethoxyfenyl)-ethyl_7-N-methylpropionzuuramide en 35 lithiumaluminiumhydride analoog aan voorbeeld VIII. Olie.
-5 1- ï. > IR-spectrum (methyleenchloride): NH2 3400 + 3500 cm * 0CH3 2835 + 2960 cm”1 NCH3 2800 cm"1
Aromat. 1510 + 1590/1615 cm ^ 5 UV-spectrum (ethanol): λ max. 239 nm (schouder ) 281 nm (0,11) 300 nm (0,08).
Voorbeeld LXXVII
N-/ 3-(4-amino-3-broomfenyl)-propyl_/-2-(3.4-dimethoxyfeny1)- 10 ethylamine-hydrochloride___
Bereid uit 3-(4-amino-3,5-dibroomfenyl)-N-/ 2-(3.4-dimethoxyfenyl)-ethyl_/-propionzuuramide en lithium-aluminiumhydride analoog aan voorbeeld VII.
Smeltpunt: 131-134°C.
15 Voorbeeld LXXVIII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-hydroxy-f enyl)-1-methylpropyl_/-amine
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N- / 3-(4-hydroxyfenyl)-l-methylpropyl /-fenylazijnzuuramide en 20 lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld VIII. De chromatografische zuivering geschiedt door middel- drukchromatografie over kiezelgel (deeltjesgrootte: 0,015 - 0,025 mm) met methyleendiloride:methanol:geconc.ammoniak = 19:1:0,1 als elueermiddel. Schuim.
25 IR-speetrum (methyleenchloride): OH 3580 cm * NH„ 3480 + 3385 cm"1 1 -1 CH2 2920 cm C=C 1580, 1510 + 1480 cm-1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 242 nm (0,24, schouder) 30 280 nm (0,07) 303 nm (0,08) UV-spectrum (ethanol + Κ0Η): λ max. 242 nm (0,53) 300 nm (0,16).
8 1 Ö 5 1 7 0 f Λ - 52 -
Voorbeeld LXXIX
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7-N-/ 3-(4-methoxy-feny1)-1-methylpropyl_/-amine
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 3-5 (4-methoxyfenyl)-l-methylpropyl_7“fenylazijnzuuramide en lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld VIII. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NEL 3480 + 3385 cm 1 -1 CH2 2930 cm 10 0CH3 2830 cm"1 C=C 1580, 1510 + 1485 cm-1 ÜV-spectrum (ethanol): λ max. 242 nm (0,25 schouder) 280 nm (0,07) 302 nm (0,08).
15 Voorbeeld LXXX
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl 7-N-/ 3-(4-benzyl-oxyfenyl) propyl /-methylamine
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 3-(4-benzyloxyfenyl)-propyl 7-N-methylfenylazijnzuuramide en 20 lithiumaluminiumhydride, analoog aan voorbeeld VIII. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): Nï^ 3390 + 3490 cm ^ N-alkyl 2800 cm ' ÏÏV-spectrum (ethanol) λ max. 245 nm (0,10) 280 nm (0,04) 25 300 nm (0,04)
Voorbeeld LXXXI
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7-N-/3-(3.4-dimethoxy-fenyl)-propyl_7_methylamine
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 3-30 (3.4-dimethoxyfenyl)-propyl 7“N_niethylfenylazijnzuuramide en lithiumaluminiumhydride analoog aan voorbeeld VIII. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NIL 3395 + 3495 cm * Z -1 0CH3 2830 cm N-alkyl 2800 cm ^ 8105170 I » - 53 - UV-spectrum (ethanol): λ max. 230 nm (schouder; 0,18) 245 nm (schouder; 0,12) 282 nm (0,04) 302 nm (0,03)
5 Voorbeeld LXXXII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(2-methoxy-fenyl)-propyl_/-methylamine-hydrochloride
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/“3-(2-methoxyfenyl)-propyl_/-N-methylfenylazijnzuur en lithium-10 aluminiumhydride analoog aan voorbeeld VII.
Smeltpunt: 160-164°C.
Voorbeeld LXXXIII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7-N-(3-fenylpropyl)- methylamine_ 15 Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-(3- fenylpropyl)-N-methyl-fenylazijnzuuramide en lithiumaluminium-hydride analoog aan voorbeeld VIII. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH^ 3390 + 3490 cm * N-alkyl 2800 cm * 20 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,12) 300 nm (0,03)
Voorbeeld LXXXIV
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-methoxy-fenyl)-propyl /-amine-hydrochloride 25 Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 3- (4-methoxyfenyl)-propyl_/-fenylazijnzuuramide en lithium-aluminiumhydride analoog aan voorbeeld VII.
Smeltpunt: 203-205°C.
Voorbeeld LXXXV
30 N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-methoxy- fenyl)-propyl /-cyclopropylamine
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 3- (4-methoxyfenyl)-propyl_/-N-cyclopropylfenylazijnzuuramide en lithiumaluminiumhydride analoog aan voorbeeld VIII. Olie.
8105170 c -* - 54 - IR-spectrum (methyleenchloride): Ni^ 3390 + 3490 cm 0CH3 2830 cm_1 ÏÏV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,15) 280 nm (0,04) 5 300 nm (0,05)
Voorbeeld LXXXVI
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7~N-/ 3-(4-methoxy-f enyl)-propy1_/-propylamine
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 3-10 (4-methoxyfenyl)-propyl_7-N-propyl-fenylazijnzuuramide en lithiumaluminiumhydride analoog aan voorbeeld VIII. Olie. IR-spectrum (methyleenchloride): NB^ 3390 + 3490 cm ^ 0CH3 2830 cm"1 N-alkyl 2800 cm 1 15 UV-spectrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,13) 280 nm (0,04) 300 nm (0,04)
Voorbeeld LXXXVII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7~N-/ 3-(4-methoxy-20 fenyl)-propyl_7-ethylamine
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_7-N-ethylfenylazijnzuuramide en lithiumaluminiumhydride analoog aan voorbeeld VIII. Olie. IR-spectrum (methyleenchloride): NH2 3390 + 3490 cm 1 25 0CH3 2830 cm"1 N-alkyl 2800 cm 1 UV-spectrum (ethanol): λ max, 243 nm (0,13) 280 nm (0,04) 300 nm (0,04)
30 Voorbeeld LXXXVIII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7_N-/ 3-(4-methoxy-fenyl)-propyl_7-2-propylamine
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 3- (4-methoxyfenyl)-propyl_7-N-(2-propyl)-fenylazijnzuuramide en 35 lithiumaluminiumhydride analoog aan voorbeeld VIII. Olie.
8105170
% I
- 55 - IR-spectrum (methyleenchloride): NE^ 3390 + 3490 cm 0CH3 2830 cm”1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,13) 280 nm (0,04) 5 300 nm (0,04)
Voorbeeld LXXXIX
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-ethoxy-f eny1)-propyl_/-methylamine
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-*/ 3-10 (4-ethoxyfeny1)-propyl_/-N-methyIfenylazijnzuuramide en li- thiumaluminiumhydride analoog aan voorbeeld VIII. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NIL 3390 + 3490 cm 1 -1 0CH3 2830 cm N-alkyl 2800 cm 1 15 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,12) 280 nm (0,03) 300 nm (0,04)
Voorbeeld XC
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7-N-/ 3-(4-methoxy-20 f enyl)-1-methylpropyl_/-methylamine
Bereid uit 1-ethoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-l-methylpropyl /-methylamino /-ethaan en natriumboorhydride in isopropanol analoog aan voorbeeld IX. Olie.
25 IR-spectrum (methyleenchloride): NEh, 3480 + 3380 cm 1 CH2 2930 cm”1 N-alkyl 2790 cm”1 0CH3 2840 cm"1 C=C 1580, 1510 + 1480 30 cm 1
Voorbeeld XCI
N-/ 2-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-ethyl_/-N-/ 4-(4-methoxy-fenyl)-butyl_/-methylamine
Bereid uit l-ethoxycarbonyloxy-l-(4-amino- 3-broom-5-cyaanfeny1)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_/-methyl- --d 8105170 -56- I Ji amino_/-ethaan en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld IX.
Analyse:
Ber.: C 60,6, H 6,3, Br 19,2, N 10,1
Gev.: C 60,5, H 6,1, Br 19,2, N 10,1
5 Voorbeeld XCII
N-/ 2-(4-amino-3-chloor-5-cyaanfenyl)-ethyl /-N-/ 2-(4-methoxy-f enyl)-ethyl_/-methylamine
Bereid uit l-6thoxycarbönyl-oxy-l-(4-amino-3-chloor-5-cyaanfeny1)-2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl_/-10 methylamino /-ethaan en natriumboorhydride analoog aan voor beeld IX.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH2 3400 + 3490 cm 1 N-alkyl 3790 cm”1 OCH, 2830 cm”1 J -1 15 alifat.CH, 2850 + 2940 cm 2 -1 C=N 2210 cm C=C 1620 cm-1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 244 nm (0,26) 280 nm (0,04) 20 335 nm (0,15)
Voorbeeld XCIII
N-/ 2-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-methoxy-fenyl)-prapyl /-methylamine
Bereid uit l-ethoxycarbonyloxy-l-(4-ami-25 no-3-broom-5-cyaanfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfeny1)-propy1_/-methylamino_/-ethaan en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld IX.
IR-spectrum (methyleenchloride)r NE^ 339Q + 3490 cm N-alkyl 3790 cm 1 30 0CÏÏ3 3830 cm”1 alifat.CH_ 2850 + 2940 cm 1 L -1 C=N 2210 cm C=C 1620 cm"1 ÜV-spectrum (ethanol): λ max. 244 nm (0,2) 35 280 nm (0,04) 334 nm (0,13).
8 1 0 5 1 7 ö __ t- t - 57 -
Voorbeeld XCIV
N-/ 2-(4-amino-3-chloor-5-cyaan-fenyl)-ethyl /-N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_/-methylamine
Bereid uit l-ethoxycarbonyloxy-l-(4-5 amino-3-chloor-5-cyaan-feny1)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl 7~ methylamino_/-ethaaii en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld IX.
Analyse:
Ber.: C 67,5, H 7,3 , Cl 9,53, N 11,25 10 Gev.: C 67,5, H 7,14 , Cl 9,65, N 11,34.
Voorbeeld XCV
l-(4-amino-3-chloor-5-trifluormethylfenyl)-2-/ N-/~4-(4-me-thoxyf eny1)-buty1_7-methylamino_7“ethano1
Bereid uit 4,-amino-3,-chloor-5,“ 15 trifluormethyl-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_7-methyl- amino_7-acetofenon en natriumboorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld I.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm * NH2 3410 + 3510 cm"1 20 N-alkyl 2800 cm 1 0CH3 2830 cm"1 alifat.CH» 2850 + 2930 cm"1 1 -1 aromat.C=C 1630 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 225 nm (0,32) 25 245 nm (0,31) 280 nm (0,06) 308 nm (0,10)
Voorbeeld XCVI
1- (4-amino-3-cyaanfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-30 methylamino_/-ethanol
Bereid uit l-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)- 2- / N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_7-ethanol in tegenwoordigheid van palladium/kool en waterstof analoog aan voorbeeld XI.
Q i η " ·; T λ Q 1 'v w i 1 t * - 58 - IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3610 cm * ΪΠΪ^ 3400 + 3490 cm 1 N-alkyl 2800 cm * 0CH3 2830 cm"1 5 alifat.CH» 2850 + 2940 cm"1 1 -1 C^N 2210 cm C=C 1630 cm 1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 251 nm (0,31) 280 nm (0,6) 10 328 nm (0,12).
Voorbeeld XCVII
N-/ 2-(4-amino-3-chloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-benzyloxyfenyl)-propyl_7-methylamine
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-15 fenyl)-ethyl /-N-/ 3-(4-benzyloxyfenyl)-propyl_7_methylamine en waterstof analoog aan voorbeeld XI. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH2 3390 + 3490 cm 1 N-alkyl 2790 cm 1
Voorbeeld XCVIII
20 N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl 7~N-/ 3-(4-hydroxy- fenyl)-propyl /-methylamine
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-ethyl 7-N-/ 3-(4-benzyloxyfenyl)-pröpyl_/-methylamine en waterstof analoog aan voorbeeld XVI. Olie.
25 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3580 cm 1 NH2 3390 + 3490 cm"1 N-alkyl 2800 cm 1
Voorbeeld XCIX
1- (4-^tnLno-3-f luorf eny 1)-2-/ N- (l-methyl-2-fenoxyethyl) -araino_7~ 30 ethanol -tosylaat________________
Bereid uit l-(4-aceetamino-3-fluorfenyl)- 2- / N-(l-methyl-2-fenoxy)ethyl_/-aminoethanol en natriumhydro-xyde analoog aan voorbeeld XVII.
Smeltpunt: 124—128°C.
35 8105170 i * - 59 -
Voorbeeld C
N-/2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-methoxyfen-oxy)-propyl /-methylamine
Men lost 1,74 g (0,014niolJ 4-methoxy-5 fenol op in 60 ml droge tetrahydrofuran, koelt de oplossing af tot -5°C en voegt onder roeren 0,67 g (0,014 mol) van een 50 %'s dispersie van natriumhydride in olie toe. Men roert nog gedurende 2 uren bij 0°C en bedeelt vervolgens bij dezelfde temperatuur druppelsgewijze met een oplossing van 4,2 g 10 N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-(3-chloorpropyl)- methylamine in 50 ml droge tetrahydrofuran. Men roert gedurende 18 uren bij ongeveer 20°C. Het reactiemengsel wordt vervolgens in vacuo geconcentreerd en het indampresidu wordt tussen ether en water verdeeld. Men scheidt de fasen en extraheert de wa-15 terige laag nog driemaal net ether. De met water gewassen, verenigde etherextracten worden gedroogd en in vacuo ingedampt. Het olie-achtige indampresidu wordtóver een kiezelgel-kolom chromatografisch gezuiverd (loopmiddel: ether). Na de indamping van de gewenste fracties verkrijgt men de bovengenoem-20 de verbinding als een olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH^ 3390 + 3480 cm 1 CH2 2950 cm-1 N-alkyl 2800 cm * C=C 1585 + 1560 + 1505 cm"1 25 UV-spectrum (ethanol): λ max. 230 nm (0,18, schouder) 246 nm (0,085, schouder) 295 nm (0,05).
Voorbeeld Cl 1-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(3-fenylpropyl)-ethyl-30 amino_/-ethanol-hydrochloride 2 g l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N- (3-fenylpropyl)-amino_/-ethanol-hydrochloride worden in 50 ml ethanol opgelost. Aan deze oplossing voegt men 0,4 ml aceet- • 6 aldehyde en vervolgens onder roeren bxj kamertempratuur 1,2 g 35 natriumcyaanboorhydride toe, waarbij men door toevoeging van 8105170 < > - 60 - 2H. zoutzuur er op let, dat een pH-waarde van 6-6,5 wordt ingesteld en gehandhaafd. Bij deze pH-waarde roert men nog gedurende 2 uren. De oplossing wordt in water gegoten en met 2N. zoutzuur ter ontleding van de overmaat natriumcyaanboorhydride aan-5 gezuurd. Daarna voegt men totdat een duidelijk alkalische reactie is verkregen 2N. natronloog toe, extraheert tweemaal met methyleenchloride, wast de gecombineerde methyleenchloride-fasen met water, droogt boven|natriumsulf aat en dampt droog in vacuo. Er blijft een nagenoeg kleurloze olie achter, die in 10 ethanol wordt opgelost. Deze ethanolische oplossing wordt met etherisch zoutzuur aangezuurd tot een pH van 5. Vervolgens worden de oplosmiddelen op een rotatieverdamper in vacuo verwijderd. Het achterblijvende olie-achtige residu wordt in azijn-ester tot kristallisatie gebracht. Men verkrijgt kleurloze 15 kristallen met een smeltpunt van 102-105°C.
Voorbeeld CII
l-(4-ethoxyearbonylamino-3~cyaan-5-fluorfeny1)-2-/ N-/ 2-(3.4-dimethoxy-fenyl)-ethyl /-amino_/-ethanolhydrochloride
Bereid uit 4'-ethoxycarbonylamino-3'-20 cyaan-5’-fluoracetofenon, seleendioxyde, 2— (3.4-d.imethoxy- fenyl)-ethylamine en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld XV. Smeltpunt: 190-191°C (ontl.).
Voorbeeld CIII
1- (4-amino-3-cyaan-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 4-methoxyfenyl)- 25 butyl thy 1 amino 7-ethanol
Bereid uit 4'-amino-3r-cyaan-5'-fluor- 2- / N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_7-methylamino_7-acetofenon en natriumboorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld I. IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm-^ 30 NH2 3400 + 3490 cm”1 N-alkyl 2800 cm ^ 0CH3 2830 cm"1 alifat.CH2 2850 + 2930 cm"1 C=N 2210 cm"1 35 C=C 1635 cm"1 8105170 >. * - 61 - UV-spectrum (ethanol): λ max. 241 nm (0,27) 280 nm (0,07) 322 nm (0,14)
Voorbeeld CIV
5 l-(4-aceetamino-3-broomfenyl)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl/- methylamino /-ethanol
Bereid uit 4,-aceetamino-3,-broom~2- / N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_/-methylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld I.
10 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm NH 3410 cm"1 N-alkyl 2800 cm-1 0CH3 2830 cm"1 alifat.CH 2850 + 2930 cm"1 1 -1 15 aromat.C=C 1610 cm C=0 1700 cm"1
Amide II 1510 cm"1
Voorbeeld CV
Racematen A en B van l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-20 (4-hydroxyfenyl)-I-methyl-propyl_/-methylamino_/-ethanol 36 g l-(4-amino-3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-/“3-(4-hydroxyf enyl)-1-me thylpropyl_/-methylamino_/-ethanol (l:lmengsel van de diastereomere facematen A en B) worden in ether opgelost en met 0,5 equivalent 3N. chloorwater-25 stof in ether bedeeld. Het verkregen ruwe kristallisaat van het hydrochloride van het racemaat A wordt eerst uit iso-propanol en vervolgens tweemaal door oplossen in een grote hoeveelheid methanol en daarna volgend indampen totdat een beginnende kristallisatie optreedt herkristalliseerd.
30 Smeltpunt van het hydrochloride: 248-249°C (ontl.).
13 C-NMR-spectrum van de base (CDCl^/CD^OD): 8 ή r - j -7 (\
I 'J j i / V
»; * - 62 - CH0 .3 -CH2-CH2-CH- 37,50 ppm
CEL
f * 5 ~CH2~ΟΗη—CH— 58,36 ppm ^CEhCH3 13,91 ppm 10 J^N-CH3 36,33 ppm ^N-CH2~ 61,03 ppm 15 9
OH
r -CH- 68,89 ppm
De isopropanolische moederloog wordt 20 ingedampt en tussen ether en 2N. ammoniak verdeeld. Het indamp-residu van de gedroogde organische fase wordt ter isolering van het racemaat B door middel van HPLC van aanhechtend race-maat A gescheiden (Si02 60; Merck; 0,015-0,025 mm; ether‘.methanol = 10:1), Het kristallijne indampresidu wordt uit een grote 25 hoeveelheid ether door concentreren onder verhitting tot koken herkristalliseerd.
Smeltpunt: 128—131°C.
13C-NMR-spectrum (CDC13/CD30D): 30 8105 170 (; > - 63 - CH„ t -CH2-CH2-CH- 35,61 ppm CH- t ^ 5 -CH2-CH2~CH- 59,21 ppm ^CH-GH^ 14,56 ppm 10 3>N-CH3 35,03 ppm ^ N-CH2~ 63,11 ppm 15
OH
T
-CH- 69,08 ppm
Voorbeeld CVI
20 l-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)- butyl_/-b enzylamino-ethanol-hydro chlor ide
Bereid uit 4T-amino-3'-broom-5'-cyaan-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_/-benzylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride in 90 %'s methanol analoog aan voor-25 beeld I.
Smeltpunt van het hydrochloride: 122-126°C.
Voorbeeld CVII
1- (4-amino-3-broom-5-cyaan-feny1)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)~ butyl_/-allylamino_/-ethanol 3q -
Bereid uit 4'-amino-3'-broom-5'-cyaan- 2- / N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl /-allylamino /-acetofenon en natriumboorhydride in 90 %'s methanol analoog aan voorbeeld I. Hars.
8 1 U :) 'f ƒ U
---- — „M- lig * * - 64 - IR-spectrum (methyleenchloride): NEL 3390 + 3490 cm * 1 -1 0CH3 2830 + 2940 cm CN 2210 cm”1 arom.C=C 1610 cm ' 5 UV-spectrum (ethanol): λ max. 223 nm (0,43) 244 nm (schouder, breed, 0,07) 330 nm (breed, 0,05)
Voorbeeld CVIII
l-(4-amino-3-broom-5-cyaanfeny1)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-1o butyl_/-isopropylamïno_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit 4?-amino“3’-broom-5,-cyaan-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_/-isopropylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride in 90 %’s methanol analoog aan voorbeeld I. Smeltpunt van het hydrochloride: sintering vanaf 40°C.
15 Ber.: C 55,6, H 6,29, Br 16,2, Cl 2,14, N 8,46 Gev.: C 55,3, H 6,37, Br 15,4, Cl 6,84, N 8,83.
Voorbeeld CIX
1- (4-amino-3-broom~5-cyaanfenyl)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)— butyl_7~n-propyIamino_7-ethanol-hydrochloride 20 Bereid uit 4,-amino-3’-broom-5,-cyaan- 2- / N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_7-n-propylamino_7*'acetofenon en natriumboorhydride in 90 %’s methanol analoog aan voorbeeld I. Smeltpunt van het hydrochloride wintering vanaf 40°C.
Ber.: C 55,60, H 6,29, N 8,46 25 Gev.: C 55,52m H 6,32, N 8,39.
Voorbeeld CX
1-(4-amino-3-broom-5-cyaanfeny1)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl 7“ethylamino_7-ethanol-hydrochloride
Bereid uit 4'-amino-3’-broom-5’-cyaan-30 2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_7~ethylamino_i7“acetofenon en natriumboorhydride in 90 %rs methanol analoog aan voorbeeld I, Smeltpunt van het hydrochloride: 139-142°C.
* 810 5 1/ 0 - 65 -
Voorbeeld CXI
l-(4-amino-3-broom-5-trifluormethylfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxy-feny 1)-propyl_7-methylamino /-ethano 1
Bereid uit 4,'-amino-3,-broom-5,-tri-5 fluormethyl-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride in 90 %’s methanol analoog aan voorbeeld I. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH„ 3400 + 3490 cm-* L -1 OCH 2840 + 2940 cm
6 -I
10 arom.C=C 1610 cm ÜV-spectrum (ethanol): λ max. 223 nm (0,26) 244 nm (0,1) 310 nm (zeer breed; 0,04).
Voorbeeld CXII
15 l-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-2-/ N-(4-fenylbutyl)-methyl- amino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit 4’-amino-3T-broom-5,-cyaan- 2-/ N-(4-fenylbutyl)-methylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride in 90 %’s methanol analoog aan voorbeeld I.
20 Smeltpunt van het hydrochloride: 153-155°C.
Voorbeeld CXIII
l-(4-amino-3-cyaan-5-fluorfeny1)-2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl_/-methylamino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit 4'-amino-3'-cyaan-5’-fluor-25 2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl /-methylamino /-acetofenon en natriumboorhydride in 90 %’s methanol analoog aan voorbeeld I. Smeltpunt van het hydrochloride: sintering vanaf 68°C.
Ber.: C 60,1, H 6,12, Cl 9,35, N 11,05 Gev.: C 59,91 H 6,07, Cl 9,40, N 10,69.
30 Voorbeeld CXIV
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(3-fenylsulfenylpropyl)-methylamino_/-ethanol
Bereid uit 4,-amino-2-broom-3’.5f-di-chloor-acetofenon, N-/ 3-(4-methoxyfenylsulfenyl)-propyl /- S 1 0 ΰ 1 7 0 4 λ - 66 - methylamine en natriumboorhydride in 80 %'s methanol analoog aan voorbeeld II. Olie.
IR-spectrum (methyleenchlaride): 3390 + 3490 cm * OH 3600 + 3680 cm"1 5 ÏÏV-spectrum (ethanol): λ max. 246 nm (0,18) 300 nm (0,05).
Voorbeeld CXV
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-propyl_/-amïno_7-ethanol 10 Bereid uit 4,-amitio-3'.5'-dichloor-2- / N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-propyl /-amino /-acetofenon en natriumboorhydride in waterig tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld III. Olie.
IR-spectrum (KBr): OH, NH„ 3300 - 3600 cm"1 1 -1 15 arom. C=C 1615 cm UV-spectrum (ethanol + Κ0Η): λ max. 244 nm (0,26) 299 nm (0,08).
Voorbeeld CXVI
1-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl/-20 amino /-ethanol.
Bereid uit 4'-amino-3’.5'-dichloor-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_/-amino_/-acetofenon en natriumboorhydride in waterig tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld III. Smeltpunt: 103-106°C.
25 Voorbeeld CXVII
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-l-methylpropyl_/-isopropylamino_/-ethanol
Bereid uit 4^81^010-31.5'-dichloor-2-/ N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-l-methylpropyl /-isopropylamino_/-30 acetofenon en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld III.Olie.
Ber.: C 61,31, H 6,86, Cl 17,24, N 6,81 Gev.: C 61,07, H 6,86, Cl 16,67, N 6,53.
Voorbeeld CXVIII
l-(4-amino-3.5-dichloorf enyl)-2-/ TST—/ 3-(4-hydroxyfenyl)-1-35 methylpropyl_/-ethylamino 7-ethanol
Q 1 P< Γ. Ί “7 V I V J I / V
V. * - 67 -
Bereid uit 4T-amino-3’.5’-dichloor-2-/ N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-l-methylpropyl_/-ethylamino_/-aceto-fenon en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld III. Olie.
Ber.: C 60,45, H 6,60, Cl 17,85, N 7,05 5 Gev.: C 60,45, H 6,76, Cl 17,70, N 6,86.
Voorbeeld CXIX
l-(4-methylamino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-hydroxy-fenyl)-l-methylpropyl_/-methylamino_/-ethanol
Bereid uit 4’-methylamino-31.5’-dichloor-^ 2-/ N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-1-methylpropy1_/-methylamino_/- acetofenon en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld III.
Olie.
Ber.: C 60,45, H 6,60, Cl 17,85, N 7,05
Gev.: C 60,68, H 6,73, Cl 17,50, N 6,71.
15 Voorbeeld CXX
1- (4-dimethylamino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-hydroxy-fenyl)-1-methylpropyl_/-methylamino_/-ethanol
Bereid uit d'-dimethylamino-S'.5’-dichloor- 2- / U-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-l-methylpropyl_/-methylamino_/- 20 acetofenon en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld III.
Olie.
Ber.: C 61,31, H 6,86, Cl 17,24, N 6,81
Gev.: C 61,28, H 6,57, Cl 16,80, N 6,42.
Voorbeeld CXXI
25 l-(4-acetylamino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-hydroxy- f eny1)-1-methylp ropy1_/-me thy1amino_/-e thano1
Bereid uit 4,-acetylamino-3'.5'-dichloor-2-/ N-/ 3-(4-hydroxy-fenyl)-I-methylpropyl_/-methylamino_/-acetofenon en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld III. Schuim.
30 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3580 cm 1
NH 3410 cm_I
N-alkyl 2800 cm"1
C=0 1700 cm_I
C=C 1610, 1595 cm-1 35 Amide II 1515 cm * 8-1 0 5 17 0 --------d 4 £ - 68 - UV-spectrum (ethanol): λ max. 230 nm (0,3, schouder) 280 nm (0,04)
Ethanol + KOH) : λ max. 243 nm (0,46) 294 nm (0,08)
5 Voorbeeld CXXII
l-(4-ethoxycarbonylamino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3~(4-hydroxy-fenyl)-l-methylpropyl_/-methylamino /-ethanol
Bereid uit 4'-ethoxycarbonylamino-3’.5'-dichloor-2-/ N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-1-methylpropyl_7_ 10 methylamino /-acetofenon en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld III. Olie.
Ber.: C 58,02, H 6,20, Cl 15,57, N 6,15 Gev.: C 58,20, H 6,32, Cl 15,32, N 6,03.
Voorbeeld CXXIII
15 Racemaat A en B van l-(4-amino-3-cyaan-5-fluer-fenyl)-2-/ N- / 1-methy1-3-(4-hydroxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-ethanol
Bereid uit 4,-amino-3,-cyaan-5’-fluor-2-/ N-/ l-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)-propyl /-methylamino /acetofenon en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld III. Het 20 verkregen mengsel van de diastereomere racematen wordt door kolomchromatografie gescheiden (S1O2; methyleenchloride:metha-nol:geconc. ammoniak =50:1:0,1).
Racemaat A:
Smeltpunt: 161-163°C.
13 25 C-NMR-spectrum (dg-dimethylsulfoxyde): CH0 f 3 -CH2-CH2-CH- 37,17 ppm ch3 30 -CH2-CH2-CH- 57,91 ppm ^CH“CH3 13,26 ppm 35 >»-^3 35,74 ppm 8105170 * - 69 - ^N-CH2~ 60,90 ppm
OH
-GH- 69,21 ppm 5
Racemaat B:
Smeltpunt: 92-98°C.
13 C-NMR-soectrum (d,-dimethylsulfoxyde): 1 o 10 ch3 -CH2-CH2-CH- 36,52 ppm
CH
-CH2-CH2-CH- 57,78 ppm 15 ^CH-CH3 13,19 ppm 20 >N-CH3 35,74 ppm ^ N-CH2~ 61,48 ppm
25 OH
T
-CH- 69,02 ppm
Voorbeeld CXXIV
1- (4-amino-3-cyaan-5-fluor-fenyl)-2-/ N-/ 1-methy1-3-(4- 30 methoxyfenyl)-propyl /-amino /-ethanol
Bereid uit 4,-amino-3,-cyaan-5'-fluor- 2- / N-/ l-methyl-3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-amino_/-aceto-fenon en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld III. Smeltpunt: 108-110°C.
8105170 és - 70 -
Voorbeeld CXXV
1-(4-amino-3-cyaan-5-fluorfeny1)-2-/ N-/ 1-methyl-3-(4-hydroxy-f eny 1)-propy1_/- amino_/- e thano 1
Bereid uit 4'-amino-3’-cyaan-5’-fluor-2-/N-5 / l-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)~propyl_/-amino_/-acetofenon en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld III.
Smeltpunt: 162-164°C.
Voorbeeld CXXVI
l-(4-amino-3-cyaan-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 1-methyl-3-(4-10 methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino /-ethanol
Bereid uit l-(4-amino-3-cyaan-5-fluor-fenyl)-2-/ N-/ 1-methyl-3-(4-hydroxyfenyl)-propyl /-methyl-amino_/-ethanol en dimethylsulfaat/ΙΝ. natriumhydroxyde in tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld IV. Olie.
15 IR-spectrum (methyleenchloride): NEL 3400 + 3500 cm ^ 1 -1 0-CH3 2830 cm N-alkyl 2800 cm_1 C=N 2210 cm-1 C=C 1580, 1510 cm_1 20 C=C + NH3 deformatie 1620 cm * UV-spectrum (ethanol): λ max. 242 nm (0,27) 278 nm (0,05) 286 nm (0,05) 324 nm (0,12)
25 Voorbeeld CXXVII
1-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(1-methyl-2-fenoxyethyl)-amino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit 4'-amino-3'.5'-dichloor-aceto-fenon, seleendioxyde, l-methyl-2-fenoxy-ethylamine en natrium-30 boorhydride, analoog aan voorbeeld V. Amorf hydrochloride.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH^ 3390 + 3490 cm ^ UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,15) 300 nm (0,04) 35 8105170 * » - 71 -
Voorbeeld CXXVIII
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3—(4—fluorfenyl)-propyl_/-amino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit 4’-amino-3 1.5’-dichloor-5 acetofenon, seleendioxyde, 3-(4-fluorfenyl)-propylamine en na- triumhydride analoog aan voorbeeld V.
Smeltpunt van het hydrochloride: 185-187°C (ontl.)*
Voorbeeld CXXIX
l-(4-amino-3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-(3-fenyl-l-methylpropyl)-10 methylamino_/-ethanol
Bereid uit 4'-amino-31.5’-dichlooraceto-fenon, seleendioxyde, 3-fenyl-l-methylpropylamine en natrium-boorhydride analoog aan voorbeeld V. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): 3390 + 3490 cm * 15 OH 3600 + 3680 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 run (0,18) 300 nm (0,06)
Voorbeeld CXXX
1-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(1-methyl-2-fenoxyethyl)-20 amino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit 4r-amino-31.5'-dichlooracetofenon, seleendioxyde, 1-methyl-2-fenoxyethylamine en natriumboor-hydride analoog aan voorbeeld V.
Smeltpunt van het hydrochloride: 122-125°C.
25 Voorbeeld CXXXI
N-/ 3-(4-amino-3-broomfenyl)-propyl_/-N-/ 2-(3.4-dimethoxy-fenyl)-ethyl_/-methylamine-hydrochloride
Bereid uit N-methyl-N-/ 2-(3.4-dime-thoxyfenyl)-ethyl_/-3-(4-amino-3.5-dibroomfenyl)-propionzuur-30 amide en lithiumaluminiumhydride in absolute tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld VII.
Smeltpunt van het hydrochloride: 70-120°C (sintering).
IR-spectrum (KBr): NH® 2500-2650 cm 1
Alkyl 2800-3000 cm'1 8105175 ·* A- - 72 - UV-spectrum (ethanol): λ max. 234 nm (0,17) 280 nm (0,04) 300 nm (schouder; 0,03).
Voorbeeld CXXXII
5 N-/ 2-(4-amino-3-chloorfenyl)-ethyl_7_N-(l-methyl-3-fenyl- propyl )-isopropylamine___
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-iso-propy1-N-(1-methyl-3-feny1-propyl)-fenylazijnzuuramide en lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran analoog aan voor-10 beeld VII. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride) : 3390 + 3490 cm * UV-spectrum (ethanol): λ max. 241 nm (0,.15) 300 nm (0,03)
Voorbeeld CXXXIII
15 N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-(1-methyl-3-fenyl- propy1)-isopropylamine_
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-iso-propyl-N-(l-methyl-3-fenyIpropyl)-fenylazijnzuuramide en li-thiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld 20 VII. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): Nï^ 3390 + 3490 cm * UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,15) 302 nm (0,04)
Voorbeeld CXXXIV
25 N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7~3-(4-fluorfenyl)- propylamine-hydrochloride__
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 3-(4-fluorfenyl)-propyl /-fenylazijnzuuramide en lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld VII.
30 Smeltpunt van het hydrochloride: 205-206°C.
Voorbeeld CXXXV
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7-N-(l-methyl-3- fenylpropyl)-methylamine_
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-(l-35 methyl-3-fenylpropyl)-fenylazijnzuuramide en lithiumaluminium hydride in tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld VII. Olie.
S 1 0 j 'i / o * * - 73 - IR-spectrum (methyleenchloride): NH^ 3390 + 3490 cm 1 UV-spectrum (ethanol): λ max, 243 nm (0,14) 300 nm (0,05)
Voorbeeld CXXXVI
5 N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-methoxyfenyl~ sulfenyl)-propyl_/-methylamine
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 3-(4-methoxyfenylsulfenyl)-propyl_/-N-methylf enylazij nzuuramide en lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran analoog aan voor-10 beeld VII. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): 3390 + 3490 cm * UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,16) 300 nm (0,04)
Voorbeeld CXXXVII
15 N-/ 2-(4-amino-3-broomfenyl)-ethyl_/-N-/ 4-(4-methoxyfenyl)- butyl_/-methylamine
Bereid uit 4-amino-3-broom-N-/ 2-(4-me-thoxyfenyl)-butyl_/-N-methylfenylazijnzuuramide en lithiumaluminiumhydride in absolute tetrahydrofuran analoog aan voor-20 beeld VIII.
IR-spectrum (methyleenchloride): 3380 + 3470 cm * OCH 2830 + 2930 cm"1 ó -1 arom.C=C 1620 cm NMR-spectrum (CDCl^/^O): arom. H 6,4-7,3 ppm (m, 7H) 25 OCEj 3,7 ppm (s, 3H) NCH3 2,2 ppm (s, 3H) alifat. H 1,3-2,8 ppm (m, 8H)
Voorbeeld CXXXVIII
N-/ 2-(4-amino-3-broomfenyl)-ethyl_/-N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-30 ethyl_/-methylamine
Bereid uit 4-amino-3-broom-N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl_/-N-methylfenylazijnzuuramide en lithiumaluminiumhydride in absolute tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld VIII.
35 IR-spectrum (methyleenchloride): ____ 8105170
·< X
- 74 - NH2 3380 + 3480 cm"1 OCH- 2840 + 2940 cm"1 J -1 arom.C=C 1620 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 224 nm (0,24) 5 242 nm (0,15) 280 nm (breed; 0,03) 300 nm (breed; 0,03)
Voorbeeld CXXXIX
N-/ 2-(4-amino“3“fluorfenyl)-ethyl_7-N-/ 3-(4~methoxyfeny1)-10 propyl_/-methylamine
Bereid uit 4-amino-3-fluor-N-/ 3—(4— methoxyfenyl)-propyl_/-N-methylfenylazijnzuuramide en lithium-aluminiumanhydride in absolute tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld VIII. Olie.
15 IR-spectrum (methyleenchloride): NH2 3390 + 3460 cm 1 OCH- 2840 + 2940 cm"1 J -1 arom.C=C 1610·cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 227 nm (0,3) 279 nm (0,06) 20 285 nm (0,06)
Voorbeeld CXL
N-/ 2-(4-amino-3-chloorfenyl)-ethyl /-N-/ 3-(4-methoxyfeny1)-propyl /-methylamine
Bereid uit 4-amino-3-chloor-N-methyl-25 N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-fenylazijnzuuramide en lithium- aluminiumhydride in absolute tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld VIII. Hars.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH2 3390 + 3470 cm 1 OCH 2840 + 2940 cm"1 J -i 30 arom. C=C 1610 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 224 nm (0,25) 240 nm (0,18) 280 nm (0,04) 300 nm (0,03).
35 8105 1 70 it * - 75 -
Voorbeeld CXLI
N-/ 3-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-propyl_/-N-/ 3-(4-methoxy-fenyl)-propyl /-amine-hydrochloride
Bereid uit 3-(4-amino-3.5-dichloor-5 fenyl)-N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl /-propionzuuramide en lithiumaluminiumhydride in absolute tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld VIII.
Smeltpunt van het hydrochloride: 138-142°C.
Voorbeeld CXLII
10 N-/ 3-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-propyl /-N-/ 2-(4-methoxy- feny1)-ethy1_/-methylamine-dihydrochloride
Bereid uit 3-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-N-methyl-N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl_/-propionzuur-amide en 1ithiumaluminiumhydride in absolute tetrahydrofuran 15 analoog aan voorbeeld VIII.
Smeltpunt van het dihydrochloride: 147-157°C.
Voorbeeld CXLIII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl 7-N-/ 4-(4-methoxy-fenyl)-butyl_/-amine-hydrochloride 20 Bereid uit N-/2-(4-amino-3.5-dichloor- fenyl)-ethyl_/-4-(4-methoxyfenyl)-boterzuuramide en lithiumaluminiumhydride in absolute tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld VIII.
Smeltpunt van het hydrochloride: 186-189°C.
25 Voorbeeld CXLIV
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-/3-(4-chloorfenyl)-propyl_/-amine-hydrochloride
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_/-fenylazijnzuuramide en lithiumalumi- 30 niumhydride in absolute tetrahydrofuran analoog aan voor beeld VIII.
Smeltpunt van het hydrochloride: 186-190°C.
Voorbeeld CXLV
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7“N-/ 4-(4-methoxy-35 fenyl)-butyl_/-isopropylamine _________.«4 8105170 < * - 76 -
Bereid uit N-/ 2-(4~amino-3.5-dichloor-fenyl)-ethyl_7-N-isopropy1-4-(4-methoxyfeny1)-boterzuuramide en lithiumaluminiumhydride in absolute tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld VIII. Olie.
5 IR-soectrum (methyleenchloride): NH„ 3390 + 3490 cm 1 -1 OCH- 2850 + 2930 cm J -] arom.C^C 1610 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 242 nm (0,12) 280 nm (schouder; 0,04) 10 301 nm (0,04)
Voorbeeld CXLVI
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N“/ 2-(4-methoxy-£enyl)-ethyl_/-isopropylamine
Bereid uit M-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-15 fenyl)-ethyl /-N-isopropyl-4-methoxyfenylzijnzuuramide en lithiumaluminiumhydride in absolute tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld VIII. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): 3390 + 3490 cm ^ OCH- 2830 + 2960 cm”1 -1 20 arom.C=C 1610 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 244 nm (schouder; 0,12) 280 nm (schouder; 0,05) 301 nm (0,05)
Voorbeeld CXLVII
25 N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7_N-/ 2-(4-methoxy- fenyl)-ethyl_7-amine-hydrochloride
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl_/-fenylazijnzuuramide en lithiumaluminiumhydride in absolute tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld 30 VIII.
Smeltpunt van het hydrochloride: 206-208°C.
Voorbeeld CXLVIII
N-/ 3-(4-amino-3.5-dibroomfenyl)-propyl 7~N-/ 2-(3.4-dimethoxy-fenyl)-ethyl_7-methylamine 35 Bereid uit N-methyl-N-/ 2-(3.4-dimethoxy- 8105170 -77- £ * fenyl)-ethyl /-3-(4-amino-3.5-dibroomfenyl)-propionzuuramide en lïthiumaluminiumhydride in absolute tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld VIII- Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH^ 3480 + 3380 cm 5 0CH3 2840 + 2940 cm"1 NMR-spectrum (CDC13/D20): 0-CH3 4,85 ppm (s, 6H) N-CHg 2,25 ppm (s, 3H) arom.H 6,75 ppm (d, 3H) 7,2 ppm (s, 2H) 10 alif. H 1,5-2,9 ppm (m, 12H)
Voorbeeld CXLI
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl /-3-fenylpropylamine- hydrochloride___
Bereid uit 4-amino-3.5-dichloor-N-(3-15 fenylpropyl)-fenylazijnzuuramide en lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld VIII.
Smeltpunt van het hydrochloride: 197~199°C.
Voorbeeld CL
N-/ 2-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-ethyl_/-N-/ 4-(4-methoxy-20 fenyl)-butyl_7-benzylamine
Bereid uit l-ethoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-broom-5-cyaanfeny1)-2-/ N-/”4-(4-methoxyfenyl)-butyl_/-benzylamino_/-ethaan en natriumboorhydride in isopropanol analoog aan voorbeeld IX. Olie.
25 IR-spectrum (methyleenchloride): NI^ 3390 + 3490 cm 1 0CH3 2830 + 2930 cm-1 CN 2210 cm"1 arom.C=C 1620 cm ^ UV-spectrum (ethanol): λ max. 222 nm (0,42) 30 244 nm (schouder; 0,09) 335 nm (breed; 0,05)
Voorbeeld CLI
N-/ 2-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-ethyl 7-N-/ 4-methoxy-fenyl)-butyl_7-allylamine 35 Bereid uit l-ethoxycarbonyloxy-l-(4-amino- 3103 170 ί ί - 78 - 3-broom-5-cyaanfenyl)-2-/ Ν-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl 7-allyl-amino 7~ethaan en natriumboorhydride in isopropanol analoog aan voorbeeld IX. Olie.
IR-spectrum (methyleencbloride): NH3 3390 + 3490 cm * 5 0CH3 2830 + 2930 cm"1 CN 2210 cm'1 arom.C=C 1620 cm 1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 222 nm (0,49) 244 nm (schouder; 0,1) 10 335 nm (breed; 0,06)
Voorbeeld CLII
N-/ 2-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-ethyl_7-N-/ 4-(4-methoxy-fenyl)-butyl /-ethylamine
Bereid uit l-ethoxycarbonyloxy-l-(4-15 amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_7~ ethylamino /-ethaan en natriumboorhydride in isopropanol analoog aan voorbeeld IX. Olie.
IR-spectrum (methyleencbloride): NH„ 3390 + 3490 cm 1 1 -1 0CH3 2830 + 2960 cm 20 CN 2210 cm"1 arom.C=C 1620 cm 1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 222 nm (0,49) 244 nm (schouder; 0,08) 333 nm (breed; 0,06)
25 Voorbeeld CLIII
N-/ 2-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-ethyl_7_N-/ 4~(4-methoxy-fenyl)-butyl 7~isopropylamine
Bereid uit l-ethoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_7-30 isopropylamino 7~ethaan en natriumboorhydride in isopropanol analoog aan voorbeeld IX. Hars.
IR-spectrum (methyleencbloride): N^ 3390 + 3490 cm OCH 2830 + 2960 cm'1 J -1 CN 2210 cm 35 arom.C=C 1620 cm 1 8105170 c - 79 - UV-spectrum (ethanol): λ max. 221 nm (0,53) 244 nm (schouder; 0,1) 330 nm (breed; 0,07)
Voorbeeld CLIV
5 N-/ 2-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-ethyl_/~N-/ 4-(4-methoxy- fenyl)-butyl_/-n-propylamine
Bereid uit l-ethoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-broom-5-cyaanfenyl)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfeny1)-butyl_7~ n-propylamino_/-ethaan en natriumboorhydride in isopropanol ana-10 loog aan voorbeeld IX. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH„ 3390 + 3490 cm 1 1 -1 CN 2210 cm 0CH„ 2830 + 2950 cm"1 5 -1 arom.C=C 1620 cm 15 UV-spectrum (ethanol): λ max. 222 nm (0,46) 244 nm (schouder; 0,08) 330 nm (breed; 0,05)
Voorbeeld CLV
N-/ 2-(4-amino-3-broom-5-cyaanf eny1)-ethy1_/-N-(4-fenyIbutyl)- 20 methylamine_
Bereid uit l-ethoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-broom-5-cyaanfeny1)-2-/ N-(4-fenyIbutyl)-methylamino /-ethaan en natriumboorhydride in isopropanol analoog aan voorbeeld IX. Olie.
25 NMR-spectrum (CDCl^) : arom. H 7,0-7,4 ppm (m, 7H) NCH3 2,2 ppm (s, 3H) alifat. H 1,3-2,7 ppm (m, 12H)
Voorbeeld CLVI
N-/ 2-(4-amino~3-cyaan-5-fluor-fenyl)-ethyl_/-N-/ 2-(4-methoxy-30 fenyl)-ethyl_/-methylamine
Bereid uit l-ethoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-cyaan-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl /-methylamino_/-ethaan en natriumboorhydride in isopropanol analoog aan voorbeeld IX. Olie.
35 ---Λ 8105170 λ 4 - 80 - MR-spectrum (CDCl^/CH^OD) : arom. H 6,7-7,2 ppm (m, 6H) 0CH3 3,75 ppm (s, 3H) NCH3 2,3 ppm (s, 3H) alifat. H 2,4-2,7 ppm (m, 8H).
5 Voorbeeld CLVII
N-/ 2-(4-amino-3-cyaan-5-fluorfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-methoxy-fenyl)-propylj/-methylamine-hydrochloride
Bereid uit l-ethoxycarbonyloxy-l-(4-ami-no-3-cyaan-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-10 methylamino_7-ethaan en natriumboorbydride in isopropanol ana loog aan voorbeeld IX. Hydrochloride als hars.
MR-spectrum (CDC13): arom. H 6,7-7,2 ppm (m, 6H) 0CH3 3,75 ppm (s, 3H) ^NCH3 2,8 ppm (s, 3Ή) 15 alif. H 1,5-3,5 ppm (m, 10H)
Voorbeeld CLVIII
N-/ 2-(4-amino-3-cyaan-5-fluorfenyl)-ethyl_7“N-/ 4-(4-methoxy-fenyl)-butyl_/-methylamine
Bereid uit l-ethoxycarbonyloxy-l-(4-ami-20 no-3-cyaan-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_/- methylamino_/-ethaan en natriumboorhydride in isopropanol analoog aan voorbeeld IX. Hars.
MR-spectrum (CDC^/I^O) : arom. Ή 7,2 ppm (s, 2H) 6,85 ppm (q, 4H) 25 0CH3 3,8 ppm (s, 3H) NGH3 2,25 ppm (s, 3H) alif. H 1,5-2,7 ppm (m, 12H)
Voorbeeld CLIX
N-/ 2-(4-amino-3-chloor-5-trifluormethylfenyl)-ethyl_7~N-/ 4-(4-30 methoxyfenyl)-butyl_7_methylamine
Bereid uit l-ethoxyearbonyloxy-l-(4-amino-3-chloor-4-trifluormethylfenyl)-2-/ N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_7-methylamino_7-ethaan en natriumboorhydride in isopropanol analoog aan voorbeeld IX.
35 Smeltpunt: 29°C.
8105170 Γ >
Voorbeeld CLX
N-/ 2-(4-amino-3-chloor-5-trifluormethylfenyl)-ethyl_7-N-/ 2- (4-metboxy f eny 1) -ethyl_7-methylamine - 81 -
Bereid uit l-ethoxycarbonyloxy-l-(4-ami-5 no-3-chloor-5-trifluormethylfenyl)-2-/ N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl_/-methylamino_/-ethaan en natriumboorhydride in isopropa-nol analoog aan voorbeeld IX. Hars.
IR-spectrum (methyleenchloride): 3400 + 3500 cm 1 0CH„ 2840 + 2960 cm"1 J -1 10 arom.C=C 1610 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 228 nm (schouder; 0,10) 244 nm (0,10) 310 nm (0,03)
Voorbeeld CLXI
15 N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-fluorfenyl)- propyl_/-methylamine
Bereid uit l-ethoxycarbonyloxy-l-(4-ami-no-3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-fluorfenyl)-propyl /-methyl-amino_/-ethaan en natriumboorhydride in isopropanol analoog 20 aan voorbeeld IX. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH^ 3390 + 3490 cm 1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,13) 300 nm (0,03)
Voorbeeld CLXII
25 l-(4-amino-3-trifluormethylfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)- propyl_/-methylamino_/-e thano1
Bereid uit l-(4-amino-3-broom-5-trifluor-methylfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino /-ethanol en waterstof in tegenwoordigheid van palladiumoxyde op 30 bariumsulfaat in methanol analoog aan voorbeeld XI. Olie.
NMR-spectrum (CDCl^/D^O): arom. H 6,6-7,3 ppm (m, 7H) ^CH-OH 4,5 ppm (t, 1H) OCH^ 3,7 ppm (s, 3H) NCH3 2,3 ppm (s, 3H) 35 alif.H 2,2-2,7 ppm (m, 6H) -CH^- 1,8 ppm (q, 2H).
____s 8105170 * Jt
Voorbeeld CLXIII
N-/ 3-(4-aceetamino-3.5-dichloorfenyl)-propyl_/-N-/ 2—(3.4—di me tlioxyf eny 1)—ethyl_/—methylamine - 82 -
Bereid uit N-/ 3-(4-amino-3.5-dichloor-5 fenyl)-propyl 7-N-/ 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl_/-methylamine, acetylchloride en triethylamine in tolueen analoog aan voorbeeld XII. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH 3405 cm OCH 2830 + 2940 cm"1 3 -1 10 CO 1700 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 228 nm (schouder; 0,17) 280 nm (0,04)
Voorbeeld CLXIV
1- (4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-l- 15 methylpropyl /-allylamino_/-ethanol
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N—/ 3-(4-hydroxyfenyl)-l-methylpropyl_/-amino_/~ethanol met allylbromide/natriumcarbonaat in absolute ethanol analoog aan voorbeeld XIII. Olie.
20 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3580 cm ^ NH2 3390 + 3480 cm-1 alif.CH2 1850 + 2930 cm-1 C=C 1615 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,26) 25 282 nm (0,08) 300 nm (0,08) (Ethanol + KOH): λ max. 242 nm (0,47) 298 nm )0,19)
Voorbeeld CLXV
30 l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-pro- pyl_/-isopropylamino /-ethanol-hydrochloride
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2-/ N-/ 3-(4-benzyloxyfenyl)-propyl_/-isopropylamino /-ethanol en waterstof in tegenwoordigheid van palladium op kool analoog 35 aan voorbeeld XVI.
8 10 5 17 0 f ♦ - 83 -
Smeltpunt van het hydrochloride: 90-110°C.
Voorbeeld CLXVI
1- (4-amino-3-chloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-propyl_/-ethylamino_/-ethano1.
5 Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N-/ 3-(4-benzyloxyfenyl)-propyl_/-ethylamino /-ethanol en waterstof in tegenwoordigheid van palladium op kool analoog aan voorbeeld XVI. Hars.
-1 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3595 cm 10 NH2 3400 + 3490 cm”1 alifat.CH2 2840 + 2940 cm 1 C=C 1625 cm”1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 227 nm (0,19) 244 nm (0,17) 15 290 nm (0,04) (Ethanol + KOH): λ max. 243 nm (0,32) 297 nm (0,08)
Voorbeeld CLXVII
1- (4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)- 20 propyl_/-ethylamino_/-ethanol
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N-/ 3-(4-benzyloxyfenyl)-propyl_/-ethylamino /-ethanol en waterstof in tegenwoordigheid van palladium op kool analoog aan voorbeeld XVI. Hars.
25 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590, 3620 + 3680cm NH 3390 + 3480 cm"1 1 _1 arom. C=C 1615 cm UV-spectrum (ethanol) : λ max. 244 nm (0,17) 284 nm (0,06) 30 200 nm (0,05) (ethanol + KOH): λ max. 243 nm (0,31) 298 nm (0,08) 8 1 0 5 1 7 0 -3 Λ - 84 -
Voorbeeld CLXVIII
N-/ 3-(4-dimethylamino-3.5-dichloorfeny1)-propyl /-N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-methylamine
Bereid uit N-/ 3-(4-amino-3.5-dichloor-5 fenyl)-propyl_/-N-/ 3-(4-methoxyfeny1)-propyl /-amine, paraformaldehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): OCH^ 2830 + 2940 cm * NCH3 2790 cm-1 10 NH ---- Δ -1 arom.C=C 1610 cm NMR-spectrum (CDC13/D20): arom. H 7,0 ppm (q, 4H) 7,1 ppm (s, 2H) OCH^ 3,75 ppm (s, 3H) 15 N(CH3)2 2,85 ppm (s, 6H) alif. H 2,2-2,8 ppm (m, 8H) N-CH3 2,2 ppm (s, 3H) -CH2- 1,6-1,8 ppm (q, 4H)
Voorbeeld CLXIX
20 N-/ 3-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-propyl_7-N-/ 3-(4-methoxy- fenyl)-propyl_/-methylamine
Bereid uit N-/ 3-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-propyl_/-N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-amine, paraformaldehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog 25 aan voorbeeld Cl. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH2 3390 + 3490 cm 1 OCH 2830 + 2940 cm"1 3 -] arom. C=C 1610 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 230 nm (schouder; 0,21) 30 242 nm (0,1) 278 + 285 nm (breed, 0,03) 302 nm (breed, 0,03).
8105170
Voorbeeld CLXX
N-/ 2-(4-dimethylamino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7-N-/ 3—(4— chloorf eny1)-pr opyl_7-methylamine
f J
- 85 -
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-5 feny 1)-ethy 1_7~N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_7-amine, para- formaldehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NCH^ 2790 cm * nh2
10 NH
UV-spectrum (ethanol): λ max. 273 nm (breed; 0,04).
Voorbeeld CLXXI
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl /-N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propvl /-2-fenylethylamine-hydrochloride 15 Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor- fenyl)-ethyl /-N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_/-amine,fenylaceet-aldehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voorbeeld Cl.
Smeltpunt van het hydrochloride: 158-161°C.
20 Voorbeeld CLXXII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 4-(4-methoxy-f enyl)-butyl /-ethylamine
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-feny1)-ethy1_/-N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl /-amine,aceetalde-25 hyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voor beeld Cl. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): OCH» 2860 + 2930 cm * J -1 arom.C=C 1610 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,09) 30 278 nm (0,02) 282 nm (0,02) 300 nm (0,01)
Voorbeeld CLXXIII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl 7-N-/ 3-(4-chloorfenyl)-35 propyl_7~benzylamine-hydrochloride 3105170
__,M
* Λ - 86 -
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_7“amine, benzal-dehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voorbeeld Cl.
5 Smeltpunt van het hydrochloride: 164—168°C.
Voorbeeld CLXXIV
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl /-isopropylamine
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-]0 fenyl)-ethyl /-N-/ 3-(4-ehloorf enyl)-propyl_7**amine, aceton en natriumcyaanboorhydride in absolute methanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH_ ' 3390 + 3480 cm * 1 -1 arom.C=C 1615 cm 15 ÜV-spectrum (ethanol): λ max. 241 nm (0,13) 300 nm (0,05)
Voorbeeld CLXXV
N-/ l-methyl-2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7~N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl 7-amine-hydrochloride 20 Bereid uit l-(4’-amino-3’.5'-dichloorfenyl)- aceton, 3-(4-methoxyfenyl)-propylamine en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voorbeeld Cl.
Smeltpunt van het hydrochloride: 193-195°C.
Voorbeeld CLXXVI
25 N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7-N-/ 3-(4-chloorfenyl)- propyl_7~n-propylamine
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl) - ethyl__7-N-/ 3- ( 4-chloorf enyl) -propy 1_ /- amine, prop ion-aldehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voor-30 beeld Cl. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH„ 3380 + 3480 cm ^ 1 -1 arom.C=C 1610 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 242 nm (0,13) 301 nm (0,05) 35 8105170 - 87 -
Voorbeeld CLXXVII
N-/ 2-(4-amino-3.5-diehloorfenyl)-ethyl_7~N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_/-ethylamine
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-5 fenyl)-ethyl 7~N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_/-amine, aceet-aldehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol bij pH 6-6,5, analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH„ 3390 + 3480 cm 1 1 -1 arom. C=C 1615 cm 10 UV-spectrum (ethanol): λ max. 242 nm (0,14) 305 nm (0,04)
Voorbeeld CLXXVIII
N-/ 2-(4-amino-3.5~dichloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl_/-ethylamine 15 Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor- fenyl)-ethyl_/-N-/ 2-(4-methoxyfenyl)-ethyl_/-amine, aceetal-dehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH^ 3890 + 3480 cm * 20 0CH3 2830 + 2940 cm"1 arom. C=C 1620 cm 1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 244 nm (0,16) 284 nm (schouder; 0,04) 300 nm (0,04).
25 Voorbeeld CLXXIX
N-/ l-methyl-2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7-N-/ 3-(4- methoxyfeny1)-propyl_7~methylamine
Bereid uit l-(4,-amino-3'.5’-dichloor-fenyl)-aceton, 3-(4-methoxyfenyl)-N-methylpropylamine en 30 natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voorbeeld Cl.
Olie.
IR-spectrum (methylchloride): ΝΈ^ 3390 + 3480 cm 1 OCH 2840 + 2940 cm"1 -1 arom. C=C 1615 cm _ ___ . m 8105170 1 J< - 88 - UV-spectrum (ethanol): λ max. 242 nm (0,14) 280 nm (schouder; 0,04) 302 nm (0,05)
Voorbeeld CLXXX
5 N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl 7-N-(3-fenylpropyl)- isopropylamine-hydrochloride_
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-ethyl_7-3-fenylpropylamine, aceton, moleculaire zeef 3 £ en natriumcyaanboorhydride in absolute methanol analoog aan 10 voorbeeld Cl. Schuim.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH„ 3390 + 3490 cm 1 NH^ 2300 - 2400 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,12) 302 nm (0,04)
15 Voorbeeld ChXXXI
1- (4-amino-3.5-dfchloorfenyl)-2-/ N-(l-methyl-3-fenylpropyl)-methylamino 7-ethanol-hydrochloride
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N-(l-methyl-3-fenylpropyl)-amino_/-ethanol, paraformalde-20 hyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie-achtige hydrochloride.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH„ 3390 + 3490 cm 1 NH^ 2300-2400 cm"1 OH 2580 cm"1 25 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,12) 302 nm (0,03)
Voorbeeld CLXXXII
l-(4-amino-3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-(1-methyl-3-fenylpropylime thylamino /-e thano1-hydro chlor id e 30 Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloor- fenyl)-2-/ N-(l-methyl-3-fenylpropyl)-amino 7-ethanol, paraformaldehyde en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan voorbeeld Cl.
Smeltpunt van het hydrochloride: 170—173°C.
35 8105170 * » - 89 -
Voorbeeld CLXXXIII
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(l-methyl-3-fenylpropyl)-propylamino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-5 / N-(1-methyl-3-fenylpropyl)-amino /-ethanol, propionaldehyde en natriumcyaanboorhydride analoog aan voorbeeld Cl. Olieachtig hydrochloride.
IR-spectrum (methyleenchloride) : N^ 3390 + 3490 cm * NH ® 2300 - 2400 cm"1 10 OH 2590 + 3680 cm”1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,12) 302 nm (0,03)
Voorbeeld CLXXXIV
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-(3-fenylpropy1)- 15 n-propylamine-hydrochloride._
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-ethyl_7_3-fenylpropylamine, propionaldehyde en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie-achtig hydrochloride.
20 IR-spectrum (methyleenchloride): NH„ 3390 + 3490 cm * NH® 2300 - 2400 cm-1 OH 3600 + 3650 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,17) 302 nm (0,05).
25 Voorbeeld CLXXXV
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl 7-N-(3-fenylpropyl)- ethylamine-hydrochloride_
Bereid uit N-/2-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-ethyl_/-3-fenylpropylamine, aceetaldehyde en natrium-30 cyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie-achtig hydrochloride.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH„ 3390 + 3490 cm 1 NH^ 2300 - 2400 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,12) 35 302 nm (0,04) ----------a 8105170 i * - 90 -
Voorbeeld CLXXXVI
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7-N-(l-methyl-3-fenyl- propyl)-ethylamine-bydrochloride_
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfe-5 nyl)-ethyl_7-N-(l-methyl-3-fenylpropyl)-amine, aceetaldehyde en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie-achtig hydrochloride.
IR-spectrum (methyleenchloride): 3390 + 3490 cm 1 . UV-spectrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,11) 10 300 nm (0,04)
Voorbeeld CLXXXVII
1-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(l-methyl-2-fenoxyethyl)-ethylamino /-ethanol-hydrochloride
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-^ 2-/ N-(l-methyl-2-fenoxyethyl)-amino_7-ethanol, aceetaldehyde en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie-achtig hydrochloride.
IR-spectrum (methyleenchloride): 3390 + 34 90 cm 1 NH ® 2320 - 2460 cm"1 20 OH 3600 + 3680 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 248 nm (0,12) 300 nm (0,03)
Voorbeeld CLXXXVIII
l-(4-amino-3-cyaan-5-fluorfeny1)-2-/ N-/ 2-(3.4-dimethoxy- 25 f eny1)-ethy1_7~ ethylamino_7~ e thano1
Bereid uit l-(4-amino—3-cyaan-5-fluor-fenyl)-2-/ N-/ 2-(3.4-dimethoxyfenyl)-ethyl_7-amino_/-ethanol, aceetaldehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
30 IR-spectrum (methyleenchloride): NH^ 3390 + 3490 cm CN 2205 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 240 nm (schouder; 0,16) 28Ο nm (0,04) 325 nm (0,06) 8105170
E
- 91 -
Voorbeeld CLXXXIX
l-(4-amino-3-chloor-5-fluorfeny1)-2-/ N-/ 2-(3.4-methyleendioxy-fenoxy)-l-methylethyl /-ethy1amino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit l-(4-amino-3-chloor-5-fluor-5 fenyl)-2-/ N-/ 2- (3.4-methyleendioxy-fenoxy)-1-methylethyl_/-amino /-ethanol, aceetaldehyde en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie-achtig hydrochloride.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH^ 3390 + 3490 cm 1 10 NH® 2300 - 2450 cm"1 OH 3600 + 3680 cm”1 ÜV-spectrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,17) 287 nm (0,07)
Voorbeeld CXC
15 l-(4-amino-3-broom-5-fluorfenyl)-2-/ N-(l-methyl-2-fenoxy- e thy1)-ethylamino_/-ethano1
Bereid uit I-(4-amino-3-broom-5-fluor-fenyl)-2-/ N-(l-methyl-2-fenoxyethyl)-amino_/-ethanol, aceetaldehyde en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol ana-20 loog aan voorbeeld Cl. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): 3390 + 3490 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 240 nm (0,14) 280-290 nm (0,03)
Voorbeeld CXCI
25 l-(4-amino-3-cyaan-5-fluorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)- propyl_/-ethylamino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit l-(4-amino-3-cyaan-5-fluor-fenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-amino_/-ethanol, aceetaldehyde en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol 30 analoog aan voorbeeld Cl. Olie-achtig hydrochloride.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH^ 3390 + 3490 cm 1 NH^ 2300 - 2500 cm"1 CN 2205 cm"1 OH 3590 + 3680 cm 1 _____m 8103170 - 3« - 92 - UV-spectrum (ethanol): λ max. 248 nm (0,11) 280 nm (0,03) 320 nm (0,06)
Voorbeeld CXCII
5 N-/ 2-(4-amino-3.5-dïchloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-fluorfenyl)- propyl /-benzylamine-hydrochloride
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-fluorfenyl)-propyl_7~amine, benzalde-hyde en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog 10 aan voorbeeld GI.
Smeltpunt van het hydrochloride: 118— 120°C.
Voorbeeld CXCIII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7-N-/ 3-(4-fluorfenyl)-propyl_/-n-propylamine-hydrochloride 15 Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor- fenyl)-ethyl_7~N-/3-(4-fluorfenyl)-propyl_/-amine, propionaldehy-de en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan voorbeeld Cl.
Smeltpunt van het hydrochloride: 13Q-133°C.
20 Voorbeeld CXCIV .
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-/ 3-(4-fluorfenyl)-pr opy1_7“ethy1 amine-hydro ch 1or id e
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-ethyl_7“N-/ 3-(4-fluorfenyl)-propyl_7*-amine, aceetalde-25 hyde, moleculaire zeef 3 i en natriumcyaanboorhydride in absolute methanol analoog aan voorbeeld Cl.
Smeltpunt van het hydrochloride: 182-184°C (ontl.).
Voorbeeld CXCV
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl 7-N-/ 3—(4—fluorfenyl)-30 propyl_7_isopropylamine-hydrochloride
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-ethyl 7-N-/ 3-(4-fluorfenyl)-propyl_7-amine, aceton, moleculaire zeef 3 & en natriumcyaanboorhydride in absolute methanol analoog aan voorbeeld Cl.
35 Smeltpunt van het hydrochloride: 182-184°C (ontl.).
810 5170 -9 3- 4r ' \
Voorbeeld CXCVI
1- (4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-fluorfenyl)propy1_7~ 2- fenylethylamino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-5 2-/ N-/ 3-(4-fluorfenyl)-propyl_/-amino_/-ethanol3 fenylaceetl- aldehyde en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Amorf hydrochloride.
IR-spectrum (methyleenchloride): ïïï^ 3390 + 3490 cm
NH® 2300 - 2500 cm_I
10 OH 3590 + 3680 cm * UV-spectrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,11) 300 nm (0,04)
Voorbeeld CXCVII
1- (4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-fluorfenyl)-propy1_/- 15 benzylamino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N-/ 3-(4-fluorfenyl)-propyl_/-amino_/-ethanol, benzaldehyde en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan voorbeeld Cl.
20 Smeltpunt van het hydrochloride: 132-134°C (ontl.).
Voorbeeld CXCVIII
1- (4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-fluorfenyl)-propy1_7~ n-propylamino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-25 2-/ N-/ 3-(4-fluorfenyl)-propyl 7~aniino /-ethanol, propionaldehy- de en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan voorbeeld Cl.
Smeltpunt van het hydrochloride: 136-138°C (ontl.).
Voorbeeld CXCIX
30 l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-fluorfenyl)-propy1_7- ethylamino__/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N-/ 3-(4-fluorfenyl)-propyl 7-amino_/-ethanol, aceetaldehyde en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan 35 voorbeeld Cl.
810^170
___M
-ί ' «* - 94 -
Smeltpunt van het hydrochloride: 130-I34°C.
Voorbeeld CC
1- (4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(3-fenylpropy1)-2-fenyl-ethylamino_/-ethano1-hydrochloride 5 Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N-(3-fenylpropyl)-amino_/-ethanol, fenylaceetaldehyde en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Amorf hydrochloride.
IR-spectrum (methyleenchloride): 3390 + 3490 cm * 10 NH® .. 2300 - 2500 cm”1 OH 3590 + 3690 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,12) 300 nm (0,04).
Voorbeeld CCI
15 l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-fluorfenyl)-propyl /-isopropylamino__/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-2-/ N-/ 3—(4—fluorfenyl)-propyl_7-amino_7~ethanol, aceton, moleculaire zeef 3 X en natriumcyaanboorhydride in 20 absolute methanol analoog aan voorbeeld Cl.
Smeltpunt van het hydrochloride: S0-85°C (ontl.).
Voorbeeld CCII
1- (4-amino-3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-(l-methyl-3-fenylpropyl)-ethylamino /-ethanol 25 Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N-(1-methyl-3-fenylpropy1)-amino_/-ethanol, aceetaldehyde, molzeef 3 £ en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH^ 3390 + 3490 cm 1 30 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,13) 300 nm (0,03)
Voorbeeld CCIII
1-(4-dimethylamino-3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-(3-fenyl-1-methylpropy1)-methylamino_/-ethanol 8 1 0 5 1 7 0 4 - 95 -
Bereid uit 1-(4-amino-3.5-dichloorfeny1) - 2-/ N-(3-fenyl-l-methylpropyl)-amino_/-ethanol, formaldehyde en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
5 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3600 + 3680 cm N-alkyl 2800 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 275 nm (0,03)
Voorbeeld CCIV
1- (4-amino-3.5-dichloorf enyl)-2-/ N-(3-fenylpropyl)-benzyl- 1 o amino_/-ethanol
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N-(3-fenylpropyl)-amino-/-ethanol, benzaldehyde en natriumcyaanboorhydride in absolute ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
15 IR-spectrum (methyleenchloride): 3390 + 3490 cm 1 OH 3600 + 3680 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,12) 300 nm (0,03).
Voorbeeld CCV
20 l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methylsulfinylfenyl)- propyl_/-amino_/-ethanol 1,5 g (0,0039 mol) l-(4-amino-3.5-dichloorf eny 1)-2-/ N-/ 3-(4-methylsulfenylfenyl)-propyl_7-amino_/-ethanol en 639 mg (0,0078 mol) watervrij natriumacetaat worden 25 in 60 ml 50 %fs azijnzuur opgelost. Aan deze oplossing voegt men druppelsgewijze langzaam en onder roeren bij kamertemperatuur een oplossing van 622 mg (0,0039 mol) broom in 3 ml 50 Ts azijnzuur toe. Na de beëindiging van de toevoeging laat men de lichtbruine oplossing gedurende 1 uur bij kamertemperatuur 30 staan en giet deze vervolgens uit in water. Onder koeling met ijs wordt met geconcentreerde ammoniak alkalisch gemaakt tot een pH van 8,5 en met methyleenchloride uitputtend geëxtraheerd. De verenigde methyleenchloride-extracten worden over natriumsulfaat gedroogd en in vacuo drooggedampt. Het residu 35 wordt uit methanol/ether gekristalliseerd. Kleurloze kristallen.
8105170 i.
- 96 -
Smeltpunt: 127—129°C.
Voorbeeld CCVI
1- (4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methylsulfenyl-fenyl)-propyl /-amino /-ethanol 5 Bereid uit 4'-amino-31.5'-dichloor- acetofenon, seleendioxyde, 3-(4-methylsulfenylfenyl)-propyl-amine en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld V.
Smeltpunt: 128-130°C.
Voorbeeld CCVII
10 1-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/"N-/ 3-(4-methylsulfinylfenyl)- pr opy1_/-methylamino_/-ethano1
Bereid uit 1-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N-/ 3-(4-methylsulfinylfenyl)-propyl_/-amino_/-ethanol, paraformaldehyde en natriumeyaanboorhydride in methanol analoog 15 aan voorbeeld Cl. Schuim.
IR-spectrum (methyleenchloride); ÖH 3660 + 3600 cm ^ NH 3490 + 3390 cm"1 1 -1 SO 1050 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 242 nm (0,16) 20 300 nm (0,03)
Voorbeeld CCVIII
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methylsulfenyl-fenyl)-propyl_/-methylamino_/-ethanol
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloor-25 fenyl)-2-/ N-/ 3-(4-methylsul£enylfenyl)-propyl_7-amino_7- ethanol, paraformaldehyde en natriumeyaanboorhydride in methanol analoog aan voorbeeld Cl. Kleurloze olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3690 + 3590 cm 1 NH2 3490 + 3390 cm"1 30 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,23) 295-300 nm (0,04)
Voorbeeld CCIX
1-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_7~ n-propylamino_7-ethanol 3105170 - 97 -
Bereid uit l-(4-aminr-3.5-dichloor-fenyl)-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl /-amino__7_ethanol, propionaldehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
5 IR-spectrum (methyleenchloride): NH» 3390, 3490 cm * 1 -1 arom. C=C 1620 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,13) 300 nm (0,04)
Voorbeeld CCX
10 l-(4-dimethylamino-3.5-dichloorfenyl)-2-methyl-2-/N-/ 3-(4- methoxyfenyl)-propyl_/-methylamino_/-ethanol
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-methyl-2-/ N-/ 3-(4-methoxyfenyl)-propyl_/-amino /-ethanol, paraformaldehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol bij 15 pH 3-7,5, analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm ^
Geen NH, NH
arom. C=C 1610 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,20) 20 278 nm (0,06)
Voorbeeld CCXI
l-(4-benzylamino—3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_/-amino_/-ethanol
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-25 2-/ N-/ 3-(4-chloor-fenyl)-propyl^/-amino_/-ethanol, benzalde- hyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voorbeeld
Cl.
Smeltpunt base: 85-95°C.
Voorbeeld CCXII
30 l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_/- benzylamino /-ethanol-hydrochloride
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_/-amino 7-ethanol, benzaldehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan 35 voorbeeld Cl.
3105170 f ' 5 - 98 -
Smeltpunt van het hydrochloride: 110—114°C.
Voorbeeld CCXIXI
1- (4-amino-3,5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl/-ethylamino_/-ethano1 5 Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl /-amino /-ethanol, aceetal-dehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NEL 3390, 3490 cm-* 1 -1 10 arom. C=C 1620 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 244 nm (0,13) 300 nm (0,04)
Voorbeeld CCXIV
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl /-N-/ 3-(4-chloor-15 fenyl)-propyl_/-methylamine
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-ethyl_/-3-(4-chloorfenyl)-propylamine, paraformaldehyde en natriumcyaanboorhydride in methanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
20 IR-spectrum (methyleenchloride): NEL 3390, 3490 cm-* 1 -1 arom.C=C 1615 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 241 nm (0,10) 300 nm (0,04)
Voorbeeld CCXV
25 l-(4-amino-3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)- propyl /—2—fenylethylamino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_/-amino /-ethanol, fenylaceetaldehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol ana-30 loog aan voorbeeld Cl.
Smeltpunt van het hydrochloride: 103-109°C (ontl.).
Voorbeeld CCXVI
l-(4-amino-3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_/-methylamino_/-ethanol-hydrochloride 8105170 - 99 -
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_/-amino /-ethanol, paraformaldehyde en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voorbeeld Cl.
5 Smeltpunt van het hydrochloride: 85-100°C (ontl.).
Voorbeeld CCmi 1-(3-chloor-4-piperidinofenyl)-2-/ N-/_3-(4-methoxyfenyl)-pro-pyl_/-methylamino_/-ethanol-hydrochloride
Bereid uit 3,-chloor-4,-piperidino-2-10 / N-/ 3- (4-methoxyf enyl)-propyl_/-methylamino_/-acetof enon en natriumboorhydride in methanol-water analoog aan voorbeeld I. Olie-achtig hydrochloride.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3600 cm * OCH 2840 cm"1 15 NH® 2300-2700 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 258 nm (0,12) 283 nm (schouder; 0,05)
Voorbeeld CCXVIII
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N—/ 3-(3-methoxyfenyl)-pro-20 pyl_/-amino /-ethanol
Bereid uit 4’-amino-3f.5r-dichloor-acetofenon, seleendioxyde, 3-(3-methoxyfenyl)-propylamine en natriumboorhydride analoog aan voorbeeld V.
Smeltpunt: 124°C.
25 Voorbeeld CCXIX
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(3-methoxyfenyl)-pro-py1_/-ethylamino_/-ethano1
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfe-nyl)-2-/ N-/ 3-(3-methoxyfenyl)-propyl 7~amino7-ethanol, aceet- 30 aldehyde en natriumcyaanboorhydride in methanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3580 cm * NH2 3490 + 3390 cnf1 0CH3 2830 cm"1 8105170 ï * -100- UV-spectrum (ethanol): λ max. 247 nm (0,06) 300 nm (0,04)
Voorbeeld CCXX
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(3-methoxyfenyl)-5 propyl_/-methylamino /-ethanol
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloor-fenyl)-2-/ N-/ 3-(3-methoxy£enyl)-propyl 7-aniin-° /-ethanol, paraformaldehyde en natriumcyaanboorhydride in methanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie, 10 IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3680 + 3620 cm NH2 3490 + 3390 cm"1 0CH3 2840 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 246 nm (0,15) 300 nm (0,04)
15 Voorbeeld CCXXI
1- (3.5-dichloor-4-isopropylaminofenyl)-2-/ N-/ 3-(3-methoxy-fenyl)-propyl_7~isopropulamino_/-ethanol
Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N-/ 3-(3-methoxyfenyl)-propyl_/-amino /-ethanol, aceton en 20 natriumcyaanboorhydride in methanol analoog aan voorbeeld Cl.
Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3600 cm NH 3350 cm"1 0CH3 2840 cm"1 25 UV-spectrum (ethanol): λ max. 250 nm (0,12) 278-280 nm (0,03)
Voorbeeld CCXXII
1- (4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)propyl_/-isopropy1amino_7-ethano1 30 Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)- 2- / N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_7-amino_/-ethanol, aceton en natriumcyaanboorhydride in ethanol analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH„ 3380 + 3480 cm 1 -1 35 arom. C=C 1615 cm 8105170 *. ' * - 101 - NMR-spectrum (COCl^/O^O): arom. H 7,0-7,4 ppm (m, 6H) ~CH-OH 4,4 ppm (dd, 1H) -CH ^ 3,0 ppm (dd, 1H) alif. CH2 2,3-2,7 ppm (m, 6H) 5 1,6-2,0 ppm (m, 2H) isopropyl-CH^ 0,8-1,2 ppm (dd, 6H)
Voorbeeld CCXXIII
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_/-allylamino_/-ethanol 10 Bereid uit l-(4-amino-3.5-dichloor- fenyl)-2-/ N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_/-amino_/-ethanol, allylbromide en triethylaraine analoog aan voorbeeld XIII. Olie.
IR-spectrum (metbyleencbloride): NH„ 3380 + 3480 cm * ^ -1 arom. C=C 1610 cm 15 NMR-spectrum (ΟΏΟΙ^Λ^Ο) : arom. H 7,0-7,4 ppm (m, 6H) alken. H 5,5-6,1 ppm (m, 1H) 5,0-5,3 ppm (m, 2H) ^CH-0H 4,3-4,7 ppm (dd, 1H) >N-CH2- 2,8-3,5 ppm (m, 2H) 20 alif. -CH^- 2,2-2,7 ppm (m, 6H) 1,5-2,0 ppm (m, 2H)
Voorbeeld CCXXIV
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-etbyl_/-N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl /-allylamine 25 Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor- fenyl)-eth.yl_/-3-(4-chloorfenyl)-propylamin, allylbromide en tri-ethylamine analoog aan voorbeeld XIII. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH„ 3380 + 3480 cm * 1 -1 arom. C=C 1610 cm 30 NMR-spectrum (CDCl^A^O): arom. H 6,9-7,4 ppm (m, 6H) alken. H 5,6-6,1 ppm (m, 1H) 5,0-5,3 ppm (m, 2H) ^N-CH2- 3,0-3,3 ppm (d, 2H) alif.-C^- 2,7-3,3 ppm (m, 8H) 35 1,3-1,9 ppm (m, 2H) 8105170 -102- \ ··
Voorbeeld CCXXV
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-l-methylethyl 7"N-/ 4-(4-me thoxyf eny1)-buty1_/-methylamine
Bereid uit 4’-amino-3'.5'-dichloorpropionfenon, 5 N-/ 4-(4-methoxyfenyl)-butyl_/-methylamine en natriumcyaan- boorhydride analoog aan voorbeeld Cl, Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH„ 3380 + 3480 cm 1 L -1 arom. C=C 1610 cm UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,13) 10 280 nm (breed, 0,04) 300 nm (breed, 0,04)
Voorbeeld CCXXVI
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl 7~N-/ 3-(4-methoxy-feny1)-1-methylpropyl_7~ethylamine 15 Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor- fenyl)-ethyl_7~N-/ 3-(4-hydroxyfeny1)-1-methyIpropyl_7~ethy1-amine in tetrahydrofuran met natronloog en dimethylsulfaat analoog aan voorbeeld XIII. De zuivering geschiedt over aluminium-oxyde (neutraal, activiteitstrap I) en het elueermiddelmengsel 20 ether:petroleumether = 1:1,5. Olie.
Ber.: C 63,79, H 7,14, Cl 17,94, N 7,09 Gev.: C 63,17, H 7,09, Cl 17,90, N 7,15.
Voorbeeld CCXXVII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_7~N-/ 1,1-dimethy1-3-25 (4-hydroxyfeny1)-propyl_7-methylamine
Aan een oplossing van 3 g (0,0075 mol) l-(4-amino^3.5-dichloorfeny1)-2-/ N-/ 1.1-dimethy1-3-(4-hydroxy-fenyl)-propyl_7-methylamino_7~ethanol in 12 ml trifluorazijn-zuur wordt onder roeren bij -10°C 1,8 ml (0,018 mol) pyridine-30 boran druppelsgewijze toegevoegd. Na de verwijdering van de koeling loopt de temperatuur van de reactie-oplossing binnen 30 minuten op tot kamertemperatuur en de oplossing wordt vervolgens nog 60 minuten op een stoombad onder roeren verhit, Na de afdamping van het trifluorazijnzuur op een rotatieverdamper bij 35 50°C in vacuo wordt het indampresidu met 40 ml 2N. natronloog 8105170 * f - 103 - bedeeld en gedurende 30 minuten bij 120°C onder roeren verhit. Het reactiemengsel wordt na de afkoeling voorzichtig met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd en met geconcentreerde ammoniak bedeeld totdat een basische reactie is verkregen en ver-5 volgens tweemaal met telkens 75 ml ether geëxtraheerd. De verkregen ether-extracten worden met tweemaal telkens 50 ml water gewassen, na de combinatie daarvan met magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo op een rotatieverdamper drooggedampt. Het indamp— residu wordt over kiezelgel 60 (Macherey en Nagel 70-230 mesh, 10 ASTM) en het elueermiddel methyleenchloride/methanol = 2:1 voorgezuiverd. De nazuivering geschiedt over aluminiumoxyde (neutraal, activiteitstrap III). Als elueermiddel wordt ether/n-he-xaan =2:1 gebruikt. Het verkregen olie-achtige indampresidu kristalliseert na korte tijd. Smeltpunt: 122-124°C.
15 Voorbeeld CCXXVIII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl 7“N-/ 3-(4-hydroxy-f enyl)-1-methylpropyl_/-ethylamine
Bereid uit 4,-amino-2-broom-3'.5'-di-chlooracetofenon, N-/ 3-(4-hydroxyfenyl)-l-methylpropyl_/-20 ethylamine, natriumcarbonaat in waterig tetrahydrofuran en daar-navolgende reactie van het verkregen reactieprodukt met pyri-dine-boran in trifluorazijnzuur analoog aan voorbeeld CCXVII.
De zuivering geschiedt over aluminiumoxyde (neutraal, activiteitstrap III). Als elueermiddel wordt ether/petroleumether = 25 2:1 gebruikt. Olie.
IR-spectrum (methyleenchloride): OH 3590 cm * NH2 3480 + 3390 cm-1 CH2, CH3 2960 + 2930 + 2860 cm * 30 N-alkyl 2810 cm"1 C=C 1585 + 1510 + 1485 cm 1 ÜV-spectrum (ethanol): λ max. 241 nm (schouder; 0,28) 280-302 nm (0,08) 35 (Ethanol + KOH): λ max. 241 nm (0,56) 298 nm (0,17).
3105170 + m·· - 104 -
Voorbeeld CCXXIX
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 1.1-dime thy1-3-(4-hydroxyfenyl)-propyl 7~methylamino_7_ethanol
Bereid uit 4’-amino-2-broom-31.5'-dichloor-5 acetofenon, N-/ 1.1-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)-propyl_7-methyl-amine, natriumcarbonaat en daarnavolgende reductie met natrium-boorhydride in waterig tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld III. De voor- en nazuivering ges-chiedt over kiezelgel 60 (Mache-rey en Nagel, 70-230 mesh, ASTM). Als elueermiddelen worden 10 ether/tetrabydrofuran = 3:1 zowel als methyleenchloride/methanol/ geconcentreerde ammoniak = 30:1:0,3 gebruikt. Smeltpunt: 155-158°C.
Voorbeeld CCXXX
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-/ 1,l-dimethyl-3-(4-hy-15 droxyfenyl)-propyl_7-amino_7-ethanol
Bereid uit 4'-amino-2-broom-3'.5'-di-chlooracetofenon, 1.l-dimethyl-3-(4~hydroxyfenyl)-propylamine, natriumcarbonaat en reductie met natriumboorhydride in waterig tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld III. De zuivering ge-20 schiedt over kiezelgel 60 (Macherey en Nagel, 70-230 mesh, ASTM). Als elueermiddel wordt een mengsel van methylchloride/ methanol/geconcentreerde ammoniak = 25:1:0,2 gebruikt.
Smeltpunt: 142-144°C.
Voorbeeld CCXXXI
25 N-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl_7~N-/ 2-(3.5-dichloor-4-isopropyl- aminöfeny1)-e thy1_7~ i s opropylamine
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl /-/ 3-(4-chloorfenyl)-propyl /-amine, aceton en natrium-cyaanboorhydride analoog aan voorbeeld Cl. Olie.
30 NMR-spectrum (CDCl^): arom. H 7-7,3 ppm (m, 6H) 5CH- 3,5-4,1 ppm (m, 1Ή) >CH- ca. 3 ppm (m, 1H) alif. H 2,3-2,7 ppm (m, 8H) 1,5-2,0 ppm (m, 2H) 35 0,9-1,3 ppm (dd, 12H).
8105170 * ί * - 105 -
Voorbeeld CCXXXII
N-/ 2-(4-amino-3·5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-(3-fenyl-1-methy1- propyl)-methy lamine_
Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-5 ethyl /-N-(3-fenyl-l-methylpropyl)-amine, paraformaldehyde en natriumcyaanboorhydride analoog aan voorbeeld Cl. Olie-achtig hydrochloride.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH^ 3390 + 3490 cm * CH2 2930 cm"1 10 UV-spectrum (ethanol): λ max. 243 nm (0,12) 300 nm (0,04)
Voorbeeld CCXXXIII
N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-ethyl_/-N-(3-feny1-1-methy1- propyl)-n-propylamine_ 15 Bereid uit N-/ 2-(4-amino-3.5-dichloor- fenyl)-ethyl /-N-(3-feny1-1-methylpropyl)-amine, propionalde-hyde en natriumcyaanboorhydride analoog aan voorbeeld Cl. Olieachtig hydrochloride.
IR-spectrum (methyleenchloride): NH2 3390 + 3490 cm * 20 CH2 2930 cm"1 UV-spectrum (ethanol): λ max. 245 nm (0,11) 300 nm (0,04).
Voorbeeld A
25 Tabletten met 25 mg l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(3-fe-nylpropyl)-2-propylamino /-ethanol-hydrochloride
Samenstelling: 1 tablet bevat:
Werkzame stof 25,0 mg 30
Maïszetmeel 30,0 mg
Melksuiker 61,5 mg
Gelatine 3,0 mg
Magnesiumstearaat 0,5 mg 35 120,0 mg
Bereiding.
8103170 V ^ ffc - 106 -
Werkzame stof, maïszetmeel en melksuiker worden gemengd, met de waterige gelatine-oplossing gelijkmatig bevochtigd en gegranuleerd. Na de droging in een circulatie-droogoven en zeving (1,5 mm lichte zeefwijdte) wordt het smeer-5 middel bijgemengd. Het aldus verkregen pers-gerede mengsel wordt tot tabletten geperst.
Vorm: biplan met aan ëën zijde een deelkern en aan beide zijden facetten Diameter: 7 mm 10 Gewicht: 120 mg.
Voorbeeld B
Dragees met 10 mg l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(3-fenyl-’ propyl)-2-propylamino /-ethanol-hydrochloride lilrageekern bevat: 15 Werkzame stof 10,0 mg
Maïszetmeel 35,0 mg
Melksuiker 71,5 mg
Gelatine 3,0 mg
Magnesiumstearaat 0,5 mg 20 120,0 mg
Bereiding.
Analoog aan voorbeeld A.
Persing tot kernen met een diameter van 7 mm en een welvingsstraal van 6 mm.
25 De aldus bereide kernen worden in een drageerketel met een suikerdrageerpasta tot een gewicht van 160 mg bekleed. Vervolgens wordt met zuivere suikerstroop tot 165 mg verder gedrageerd en de aldus verkregen bekleding gepolijst.
30 Voorbeeld C
Capsules met 20 mg l-(4-amino-3.5“dichloorfenyl)-2-/ N-(3-fe-nylpropyl)-2-popylamino_7-ethanol-hydrochloride 1 Capsule bevat: 8105170 τ· t 9 - 107 -
Werkzame stof 20,0 mg
Melksuiker (poedervormig) 114,0 mg Maïszetmeel 60,0 mg
Oplosbare zetmeel 5,0 mg 5 Magnesiumstearaat 1,0 mg 200,0 mg Bereiding.
De werkzame stof wordt met de andere hulpstoffen homogeen gemengd en in een capsule-vulmachine in 10 gelatine-steekcapsules met de grootte 2 afgevuld. Capsule-vulgewicht: 200 mg.
Voorbeeld D
Druppels met 20 mg l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(3-fe-nylpropyl)-2-propylamino_/-ethanol-hydrochloride per 5 ml 15 100 ml druppeloplossing bevat:
Werkzame stof 0,4 g
Hydroxyethylcellulose 0,15 g
Wijnsteenzuur 0,1 g
Sorbietoplossing 70 % 20 droge stof 30,0 g
Glycerol 10,0 g
Benzoëzuur 0,15 g
Gedest. water ad 100,0 ml 25 Bereiding.
Gedestilleerd water wordt op 70°C verhit. Hierin wordt onder roeren de hydroxyethylcellulose, het benzoëzuur en het wijnsteenzuur opgelost. Er wordt tot kamertemperatuur afgekoeld en bij deze temperatuur wordt het glycerol en de 30 sorbietoplossing onder roeren toegevoegd. Bij kamertemperatuur wordt de werkzame stof toegevoegd en men roert totdat deze volledig is opgelost. Vervolgens wordt ter ontluchting van het sap onder roeren vacuum gezogen.
Voorbeeld E
35 Zetpillen met 50 mg l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(3-fenylpropy1)-2-propylamino_/-ethano1-hydrochloride.
8105170 'V ¥ Ik - 108 - 1 Zetpil bevat:
Werkzame stof 0,05 g
Hard vet (bijv. Witepsol 1,65 g W 45) _ 5 1,70 g
Bereiding.
Het harde vet wordt gesmolten. Bij 38°C wordt de gemalen werkzame stof in de smelt gedispergeerd. Deze wordt tot 35°C afgekoeld en in enigszins voorgekoelde 10 zetpil-vormen uitgegoten.
Zetpilgewicht: 1,7 g.
Voorbeeld F
Ampullen met 20 mg l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N-(3-fenylpropyl)-2-propylamino_/-ethanol-hydrochloride ^ 1 Ampul bevat:
Werkzame stof 20,0 mg
Citroenzuur 12,5 mg
Natriummonohydrogeenfosfaat 37,5 mg
Sorbiet 36,5 mg 20 ....
Water voor injectie-doeleinden tot 5,0 ml
Bereiding.
In een geschikt mengvat wordt water voor injectie-doeleinden gebracht en achtereenvolgens worden onder roeren de werkzame stof, citroenzuur, natriummonohydrogeen-25 fosfaat en sorbiet bij kamertemperatuur opgelost.
Na de aanvulling tot het ijk-merkteken wordt door een membraanfilter afgefiltreerd en in een inerte gasatmosfeer in gezuiverde en gesteriliseerde ampullen afgevuld.
30 » o
Sterilisatie: 20 minuten bij 121 C.
8105170

Claims (13)

1. Nieuwe fenylalkylaminen met de algemene formule 1, waarin Rj een hydroxygroep, een eventueel door een alkanoylgroep met 5 1-3 koolstofatomen of een alkoxycarbonylgroep met in totaal 2-4 koolstofatomen gesubstitueerde aminogroep, een alkyl-amino- of dialkylaminogroep, waarbij ieder alkylgedeelte 3-3 koolstofatomen bevat en telkens door een fenylgroep gesubstitueerd kan zijn,
2. Nieuwe fenylalkylaminen met de algemene formule 1 volgens conclusie 1, waarin Rj een eventueel door een benzylgroep of een alkoxycarbonyl-20 groep met in totaal 2-4 koolstofatomen gesubstitueerde amino-groep, een alkylamino- of dialkylaminogroep, waarbij ieder alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen kan bevatten, R-2 een waterstof-, chloor-, broom- of joodatoom, een trif luormethyl-, cyaan- of nitrogroep,
25 Rg een fluor-, chloor- of broomatoom of een cyaangroep, R^ een waterstofatoom of een methylgroep, Rg een waterstofatoom, een eventueel door een fenylgroep gesubstitueerde alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een allyl-of cyclopropylgroep, 30. de methyleen-, ethyleen- of hydroxymethyleengroep en B een groep met de formules 13cf 14 voorstellen, waarbij Rg, D en n de boven aangegeven betekenissen bezitten, Rg een waterstof-, fluor- of chlooratoom, een hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, benzyloxy-, methylsulfenyl- of methylsulfinylgroep,
35 R^ een waterstofatoom of een methoxygroep of Rg en R^ samen de methyleendioxygroep en 1 ƒ) ” i 7 f) O 1 \J -.J j j v *2 5* - Ill - E de n-propyleen-, 1-methyl-n-propyleen-, 1 -1-dimethyl-n— propyleen- of n-butyleengroep of, wanneer A de methyleen- of ethyleengroep en/of Rj een eventueel door een benzylgroep of door een alkoxycar-5 bonylgroep met in totaal 2-4 koolstofatomen gesubstitueerde amino-groep, een alkylamino- of dialkylaminogroep, waarbij ieder alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen bevatten kan, en/of R^ een trifluormethyl-, cyaan- of nitrogroep en/of R^ een fluoratoom en/of 10 een eventueel door een fenylgroep gesubstitueerde alkyl- groep met 1-3 koolstofatomen, de allyl- of cyclopropylgroep voorstellen, ook een ethyleengroep voorstellen, de optisch actieve antipoden daarvan, de diastereomere racematen daarvan en de opti-15 sche antipoden daarvan en de fysiologisch aanvaardbare zuur-additiezouten daarvan met anorganische of organische zuren.
3. Nieuwe fenylalkylaminen volgens conclusie 1, waarin Rj een eventueel door een ethoxycarbonylgroep gesubstitueerde 20 aminogroep, een alkylamino- of dialkylaminogroep, waarbij ieder alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen kan bevatten, R^ een waterstof-, chloor- of broomatoom of de cyaangroep, Rg een fluor- of chlooratoom of de cyaangroep, R. een waterstofatoom of de methylgroep,
25 R,. een waterstofatoom, een eventueel door een fenylgroep ge substitueerde alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, de allyl- of cyclopropylgroep, A de methyleen- of hydroxymethyleengroep en B een groep met de formule 14 voorstellen, xiaarbij 30 E de n-propyleen-, 1-methyl-n-propyleen-, 1.1-dimethyl-n-propyleen-, n-butyleengroep of, wanneer Rj de ethoxycarbonylaminogroep en/of R^ de cyaangroep en/of R^ een fluoratoom en/of
35 R^ een eventueel door een fenylgroep gesubstitueerde alkyl- 8103170 v ^ fc. -112- groep met 1-3 koolstofatomen, de allyl- of cyclopropylgroep voorstellen, ook een ethyleengroep, Rg een waterstofatoom, een hydroxy- of methoxygroep en Ry een waterstofatoom of een methoxygroep voorstellen, de op-5 tisch actieve antipoden daarvan, de diastereomere racematen daarvan en de optische antipoden daarvan en de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan met anorganische of organische zuren.
4. Nieuwe fenylalkylaminen met de alge-10 mene formule 1 volgens conclusie 1, waarin Rj een amino-, dimethylamino- of alkylaminogroep met 1-3 koolstof atomen in het alkylgedeelte, R^ een chloor- of broomatoom, R^ een fluor- of chlooratoom, of een van de resten R£ of R^ 15 ook een cyaangroep, R^ een waterstofatoom of de methylgroep, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of de allylgroep, A de methyleen- of hydroxymethyleengroep en 20 B een op de 3-plaats door een fenyl-, 4-hydroxyfenyl-, 4-methoxyfenyl- of 4-chloorfenylgroep gesubstitueerde n-propyl-, 1-methyl-n-propyl- of 1.1-dimethyl-n-propylgroep, een 4-(4-methoxyf enyl)-bu-tylgroep of ook een 2-(3.4-dimethoxyfenyl)-ethylgroep, wanneer R,. een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, 25 de allylgroep en/of R2 de cyaangroep voorstelt, voorstellen, de optisch actieve antipoden daarvan, de diastereomere racematen daarvan en de optische antipoden daarvan en de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan met anorganische of organische zuren.
5 -CH - CH - of -CH-CH^-CH- voorstelt, waarbij de boven aangegeven betekenissen bezit, Acyl een organische acylgroep en Z een reductief afsplitsbare groep voorstellen, wordt gereduceerd of (b) een eventueel in het reactiemengsel 10 gevormde carbonylverbinding met de algemene formule 3, waarin K samen met een naburig waterstofatoom in het alkylgedeelte van de rest L een zuurstofatoom voorstelt, L de voor B of met uitzondering van het waterstofatoom de voor R<- hierboven genoemde betekenissen bezit of een groep met de formule 15 voorstelt, 15 waarin Rj-R^ de boven aangegeven betekenissen bezitten en A’ de carbonyl-, methyleen- of ethyleengroep voorstelt, of het aldehyde-hydraat daarvan met een amine met de algemene formule 4, waarin M en Q, die verschillend zijn, de voor B en R^ hierboven genoemde betekenissen bezitten of een van de resten M of Q de 20 groep met de formule 16 voorstelt, waarbij Rj-R^ en A de boven aangegeven betekenissen bezitten, en een reductiemiddel wordt omgezet of (c) een of meer beschermingsgroepen van een verbinding met de algemene formule 5, waarin R2, R^ en R^ 25 de boven aangegeven betekenissen bezitten, Rj1 de voor Rj hierboven genoemde betekenissen bezit of een door een beschermings-rest beschermde hydroxy- of aminogroep voorstelt, A" de voor A hierboven genoemde betekenissen bezit of een door een be-schermingsrest beschermde hydroxymethyleengroep voorstelt, R^’ 30 de voor R^ hierboven genoemde betekenissen bezit of een bescher-mingsrest voor een aminogroep voorstelt en B’ de voor B hierboven genoemde betekenissen bezit of een groep met de formules 17 of 18 voorstelt, waarin R_, D, E en n de boven aangegeven O betekenissen bezitten en Rg' en R^’, die gelijk of verschillend 35 kunnen zijn, de voor R, en R_ hierboven genoemde betekenissen U / bezitten of door beschermingsresten beschermde hydroxygroepen 8105170 '-1S jll· - 116 - voorstellen, waarbij tenminste éën van de resten Rj’, A", R^’ en/of B' een van de bovengenoemde beschermingsresten voorstellen, respectievelijk bevatten moet, worden afgesplitst of (d) een verbinding met de algemene for-5 mule 6, waarin R^, R^-R^., A en B de boven aangegeven betekenissen bezitten en Hal een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt, wordt gedehalogeneerd of (e) een verbinding met de algemene formule 7, waarin Rj-R^ en A de boven aangegeven betekenissen be- 10 zitten, R,." de voor R^ hierboven genoemde betekenissen bezit of een waterstofatoom voorstelt en B" de voor B hierboven genoemde betekenissen bezit, waarbij, indien R,.” geen waterstofatoom voorstelt, tenminste éën van de resten R, of R.. een hydroxygroep of Rj een eventueel door een alkylgroep met 1-3 15 koolstofatomen gesubstitueerde aminogroep, waarbij de alkylgroep bovendien door een fenylgroep gesubstitueerd kan zijn, moet voorstellen, wordt gealkyleerd of (f) ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin Rj een door een alkanoylgroep met 20 1-3 koolstofatomen of een alkoxycarbonylgroep met in totaal 2-4 koolstofatomen gesubstitueerde aminogroep en R^ geen waterstofatoom voorstelt, een verbinding met de algemene formule 8, waarin R^-R^, A en B de boven aangegeven betekenissen bezitten, met een verbinding met de algemene formule 9, waarin Rjq een 25 waterstofatoom, een methyl- of ethylgroep of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen en Y een nucleofiel uitwisselbare groep voorstelt, wordt geacyleerd of (g) ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin D een sulfinyl- of sulfonyl-groep 30 voorstelt, een verbinding met de algemene formule 10, waarin Rj-Rg, A en n de boven aangegeven betekenissen bezitten en m het getal 0 of 1 voorstelt, wordt geoxydeerd of (h) ter bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin D een zuurstof- of zwavelatoom voor- 35 stelt en R^ geen waterstofatoom voorstelt, een verbinding met de algemene formule 11, waarin R -R_, RQ en n de boven aangegeven ]jö 8105170 - 117 - betekenissen bezitten, V een nucleofiel uitwisselbare groep en A11’ de methyleen- of ethyleengroep voorstellen, met een verbinding met de algemene formule 12, waarin R. en RT de boven aangegeven betekenissen bezitten en Dr een zuurstof- of zwavel-5 atoom voorstelt, of de alkalimetaal- of aardalkalimetaal- zouten daarvan wordt omgezet en desgewenst vervolgens een verkregen verbinding met de algemene formule 1, die ëën, twee of drie optisch actieve koolstofatomen bevat, in de optisch actieve antipoden daarvan, de diastereomere racematen daarvan 10 en de optische antipoden daarvan wordt gesplitst en/of een verkregen verbinding met de algemene formule 1 in de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan met anorganische of organische zuren wordt omgezet.
5. Nieuwe fenylalkylaminen met de alge mene formule 1 volgens conclusie 1, waarin Rj-R^ en A de in conclusie 4 aangegeven betekenissen bezitten en B een op de 3-plaats door een fenyl-, 4-hydroxy-fenyl-, 4-methoxyfenyl- of 4-chloorfenylgroep gesubstitueerde n-propyl-, 35 1-methyl-n-propyl- of 1.1-dimethyl-n-propylgroep of een 4—(4— methoxyfenyl)-butylgroep voorstellen, de optisch actieve anti- 8105170 * 4 - 113 - poden daarvan, de diastereomere racematen daarvan en hun optische antipoden en de fysiologisch aanvaardbare zuuradditie-zouten daarvan net anorganische of organische zuren.
6. l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-/ N- 5 (3-fenylpropyl)-2-propylamino_/-ethanol, de optisch actieve antipoden daarvan en de zuuradditiezouten daarvan.
7. l-(4-amino-3.5-dichloörfenyl)-2-/ N-/ 1.l-dimethyl-3-(4-hydroxyfenyl)-propyl_/-amino_/-ethanol, de optisch actieve antipoden daarvan en de zuuradditiezouten daar- 10 van.
5 R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 2-5 koolstofatomen of een aralkylgroep met 7-10 koolstofatomen en/of R een fluor- of chlooratoom, een alkvlsulfenyl- of alkylsulfi- 6 nylgroep met telkens 1-3 koolstofatomen voorstellen, een ethyleen-10 groep of ook, wanneer A de methyleengroep voorstelt, een groep met de formule R_ -CH - CH2 - voorstellen, waarin RQ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen y voorstelt, de optisch actieve antipoden daarvan, de diastereo-15 mere racematen daarvan en de optische antipoden daarvan zowel als de zuuradditiezouten daarvan.
8. Geneesmiddel, bevattende een verbinding volgens conclusies 1-7 naast ëên of meer inerte drager-stoffen en/of verdunningsmiddelen.
9. Toepassing van een verbinding volgens 15 conclusies 1-7 ter bereiding van een geneesmiddel ter bestrijding van hart- en bloedsomloopziekten langs niet-chemische weg.
10. Werkwijze ter bereiding van nieuwe fenylalkylaminen met de algemene formule 1, waarin Rj een hydroxygroep, een eventueel door een alkanoylgroep met 20 1-3 koolstofatomen of een alkoxycarbonylgroep met in totaal 2-4 koolstofatomen gesubstitueerde aminogroep, een alkylamino- of dialkylaminogroep, waarbij ieder alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen bevat en telkens door een fenylgroep gesubstitueerd kan zijn,
25 R2 en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, halogeenato- men, trifluomethyl-, cyaan- of nitrogroepen of een van de resten R„ of R ook een waterstofatoom, Z j een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, R^ een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 30 1-4 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 2-5 koolstofatomen of een aralkylgroep met 7-10 koolstofatomen, A de methyleen-, ethyleen- of hydroxymethyleengroep en B een groep met de formules 13 of 14, waarbij 35 R— een waterstof- of halogeenatoom, een hydroxygroep, een O eventueel door een fenylgroep gesubstitueerde alkoxygroep met 8102170 ______ *= * * >: - 114 - 1-3 koolstofatomen, een alkylsulfenyl- of alkylsulfinylgroep met telkens 1-3 koolstofatomen, R een waterstofatoom, een hydroxygroep of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen of R^ en R^ samen de methyleendioxygroep, 5. een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, O D een zuurstof- of zwavelatoom, een sulfinyl- of sulfonyl-groep, n het getal 1 of 2 en E een eventueel door één of twee alkylgroepen met telkens 1-3 10 koolstofatomen gesubstitueerde rechte alkyleengroep met 3-5 koolstofatomen of, wanneer A een methyleen- of ethyleengroep en/of Rj een door een alkanoylgroep met 1-3 koolstofatomen of een alkoxycarbonylgroep met in totaal 2-4 koolstofatomen gesub-15 stitueerde aminogroep, een hydroxy-, alkylamino- of dialkylami-nogroep, waarbij ieder alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen bevatten en telkens door een fenylgroep gesubstitueerd zijn kan, en/of R^ een trifluormethyl-, cyaan- of nitrogroep en/of
20 Rg een fluoratoom en/of R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen en/of R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 2-5 koolstofatomen of een aralkylgroep met 7-10 koolstofatomen en/of
25 R, een fluor- of chlooratoom, een alkylsulfenyl- of alkyl-b sulfinylgroep met telkens 1-3 koolstofatomen voorstellen, een ethyleengroep of ook, wanneer A de methyleengroep voorstelt, een groep met de formule E_ -CH - ch2 - 30 voorstellen, waarin Rn een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen y voorstelt, en van de optisch actieve antipoden daarvan, de diastereomere racematen daarvan en hun optische antipoden en van de zuuradditiezouten daarvan, met het kenmerk, dat (a) een verbinding met de algemene for-35 mule 2, waarin R^-Rg, R^ en B de boven aangegeven betekenissen bezitten en X een groep met de formules 810 5 1 70 - 115 - % * * R. OH R, O - Acyl T t - CO - CH -CH - CH -, -CH- CO -CH - CO 2 ZR, ZR,
10 R2 en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, halogeen- atomen, trifluormethyl-, cyaan- of nitrogroepen, of een van de resten R2 of ook een waterstofatoom, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, R,. een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 15 1-4 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofato men, een alkenylgroep met 2-5 koolstofatomen of een aralkyl-groep met 7-10 koolstofatomen, A de methyleen-, ethyleen- of hydroxymethyleengroep en B een groep met de formules 13 of 14, waarbij 20 R, een waterstof- of halogeenatoom, een hydroxygroep, een O eventueel door een fenylgroep gesubstitueerde alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen, een alkylsulfenyl- of alkylsulfinylgroep, met telkens 1-3 koolstofatomen, R^ een waterstofatoom, een hydroxygroep of een alkoxygroep met 25 1-3 koolstofatomen of Rg en R^ samen de methvleendioxygroep, R„ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, O D een zuurstof- of zwavelatoom, een sulfinyl- of sulfonylgroep, n het getal 1 of 2 en E een eventueel door een êén of twee alkylgroepen met telkens 30 1-3 koolstofatomen gesubstitueerde rechte alkyleengroep met 3-5 koolstofatomen of, wanneer A een methyleen- of ethyleengroep en/of Rj een door een alkanoylgroep met 1-3 koolstofatomen of een alkoxycarbonylgroep met in totaal 2-4 koolstofatomen gesub-35 stitueerde aminogroep, een hydroxy-, alkylamino- of dialkylaminogroep, waarbij ieder alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen be- 8105170 - 110 - vat en telkens door een fenylgroep gesubstitueerd kan zijn, en/of een trifluormethyl-, cyaan- of nitrogroep en/of Rg een fluoratoom en/of R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen en/of
11. Verbindingen, geneesmiddelen en 15 werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 20 8105170 lè «- !►,- Η-“'-θΓ k.
„ 12
13 ”C^C 6 Γ R R? Η 2 15 T^R1 R3 Rk — CH- A Ra R* Π .[ | /___/ R& Ri — CH -(CH^— d —ft ςΓ RS *r ^ R? 16 17 ? --GCi Rf 18 Br. Karl Thoraaa GmbH, Biberach an der Risa, Bondsrepubliek Duitsland 8105170 ή# hfr: R1 1 /Rr R /Rr Ra A —CH —N \ X—N # > j? 1 Rj * Rj - F > / R2 A — CH — fr K_L H-N ^B' N 4 ^ 5 R^ n ,l μ . l ^ > Hal A —CH —N I / \R Ra Λ A-CH—N JT T 8 ΎΎ Xb r/j 6 R/V 7 R ’ T Rl R* R!| Rr Ra a —CH —N / Y — CO R,0 ΥΎ h!n'TJ Θ 9 Rj ^ Rs· R, I / D \ , A — CH— N /T-\^Rt XX Ri T Rs Ra 10 Ri) R$: Rz a'"-— N"T ''XH-icHi^— V «.Ύ L Ri 11 810 5 17 0 Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach an der Siss, Bondsrepubliek Duitsland
NL8105170A 1980-12-10 1981-11-16 Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen. NL8105170A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3046465 1980-12-10
DE3046465 1980-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8105170A true NL8105170A (nl) 1982-07-01

Family

ID=6118763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8105170A NL8105170A (nl) 1980-12-10 1981-11-16 Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.

Country Status (32)

Country Link
JP (1) JPS57122048A (nl)
KR (1) KR870000183B1 (nl)
AR (1) AR227802A1 (nl)
AT (1) AT379378B (nl)
AU (1) AU547655B2 (nl)
BE (1) BE891416A (nl)
CA (1) CA1202636A (nl)
CH (1) CH651541A5 (nl)
CS (1) CS229924B2 (nl)
DD (1) DD202867A5 (nl)
DE (1) DE3146623A1 (nl)
DK (1) DK541981A (nl)
ES (4) ES8301890A1 (nl)
FI (1) FI813934L (nl)
FR (1) FR2498596B1 (nl)
GB (1) GB2088873B (nl)
GR (1) GR77323B (nl)
HU (1) HU185676B (nl)
IE (1) IE52007B1 (nl)
IL (1) IL64498A (nl)
IT (1) IT1172129B (nl)
LU (1) LU83830A1 (nl)
NL (1) NL8105170A (nl)
NO (1) NO152649C (nl)
NZ (1) NZ199215A (nl)
PH (1) PH21599A (nl)
PL (1) PL129385B1 (nl)
PT (1) PT74112B (nl)
SE (1) SE8107387L (nl)
SU (1) SU1172449A3 (nl)
YU (1) YU290381A (nl)
ZA (1) ZA818529B (nl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4720586A (en) * 1983-12-06 1988-01-19 Fisons, Plc Substituted 3,4-dihydroxy-phenylethylamino compounds
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
GB8426191D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
GB8603475D0 (en) * 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPS63290852A (ja) * 1987-02-10 1988-11-28 グラクソ、グループ、リミテッド 化合物
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4906645A (en) * 1988-09-12 1990-03-06 Merck & Co., Inc. Pyridyl aminoethanol compounds with growth promotion and an increase in feed efficiency
DE4028398A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Thomae Gmbh Dr K Phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP2768008B2 (ja) * 1991-10-04 1998-06-25 大正製薬株式会社 アルコキシフェニルアルキルアミン誘導体
WO2010059711A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Sigma-1 receptor ligands and methods of use
GB201208775D0 (en) 2012-05-18 2012-07-04 Uni I Oslo Chemical compounds
US11999676B2 (en) 2016-04-21 2024-06-04 University Of Kentucky Research Foundation Vesicular monoamine transporter-2 ligands and their use in the treatment of psychostimulant abuse
US10668030B2 (en) * 2016-04-21 2020-06-02 University Of Kentucky Research Foundation Vesicular monoamine transporter-2 ligands and their use in the treatment of psychostimulant abuse
WO2023235153A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-07 Corteva Agriscience Llc Crystalline forms of picolinamide fungicide compound

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1618007A1 (de) * 1967-05-09 1970-10-29 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-monohalogenphenylaethanolaminen
DE2351281C3 (de) * 1973-10-12 1981-07-30 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
NL176168C (nl) * 1972-12-18 1985-03-01 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een betaŸ2-mimetische en/of betaŸ1-blokkerende werking bezitten.
GB1523974A (en) * 1975-02-05 1978-09-06 Yamanouchi Pharma Co Ltd 4-substituted amino- -aminomethylbenzyl alcohol derivatives
JPS51125232A (en) * 1975-02-05 1976-11-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Process for preparing 4-substituted amido-3,5-dihalogeno-alpha-substituted aminomethylbenzyl alcohols
FI790459A (fi) * 1978-02-21 1979-08-22 Sandoz Ag Nya fenyletylaminer foerfarande foer deras framstaellning och kompositioner innehaollande dem
CA1120058A (en) * 1978-07-03 1982-03-16 Jack Mills Phenethanolamines, formulations and potentiation of oncolytic drugs

Also Published As

Publication number Publication date
IL64498A0 (en) 1982-03-31
PL234155A1 (nl) 1982-08-02
AT379378B (de) 1985-12-27
SU1172449A3 (ru) 1985-08-07
PH21599A (en) 1987-12-11
YU290381A (en) 1983-10-31
PL129385B1 (en) 1984-05-31
ES507635A0 (es) 1983-01-01
IE812888L (en) 1982-06-10
CH651541A5 (de) 1985-09-30
GB2088873A (en) 1982-06-16
ES512915A0 (es) 1983-03-01
FR2498596A1 (fr) 1982-07-30
IT8149853A0 (it) 1981-12-07
ZA818529B (en) 1983-08-31
KR830007505A (ko) 1983-10-21
ES8304537A1 (es) 1983-03-01
AU7841481A (en) 1982-09-23
BE891416A (fr) 1982-06-09
ATA512981A (de) 1985-05-15
DD202867A5 (de) 1983-10-05
ES8301890A1 (es) 1983-01-01
PT74112B (de) 1984-10-09
LU83830A1 (de) 1983-04-13
FR2498596B1 (fr) 1986-03-21
ES512914A0 (es) 1983-03-01
JPS57122048A (en) 1982-07-29
CS229924B2 (en) 1984-07-16
GR77323B (nl) 1984-09-11
IE52007B1 (en) 1987-05-13
CA1202636A (en) 1986-04-01
KR870000183B1 (ko) 1987-02-14
FI813934L (fi) 1982-06-11
NZ199215A (en) 1986-07-11
AR227802A1 (es) 1982-12-15
AU547655B2 (en) 1985-10-31
NO152649B (no) 1985-07-22
NO152649C (no) 1985-10-30
IL64498A (en) 1985-08-30
PT74112A (de) 1982-01-01
IT1172129B (it) 1987-06-18
NO814194L (no) 1982-06-11
ES8304538A1 (es) 1983-03-01
DK541981A (da) 1982-06-11
ES8304536A1 (es) 1983-03-01
SE8107387L (sv) 1982-07-26
GB2088873B (en) 1984-10-17
DE3146623A1 (de) 1982-07-15
ES512913A0 (es) 1983-03-01
HU185676B (en) 1985-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8105170A (nl) Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
JP2664503B2 (ja) 新規アミン、その使用及び製法
US5382600A (en) 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
AU680037B2 (en) Piperazine derivatives as alpha1a-adrenergic receptor antagonists
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
CA1043349A (en) Therapeutic 1-hydroxyaryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives
BG97576A (bg) Метод за получаване на формотерол и съединения от същата група
CA2075482C (en) Sulfonanilide derivatives and medicine
FR2567510A1 (fr) Composes d&#39;aminophenol et compositions pharmaceutiques les contenant
HU185975B (en) Process forproducing new, benzoaxazolinone derivatives substituted with an aminoalkohol- or aminoketone chain at the 6 position and pharmaceutically acceptable salts thereof
US2820817A (en) Oxygenated indan compounds and method of making the same
EP0171209B1 (en) Acetylenic phenoxypropanol derivatives and pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension
GB1574665A (en) 3,4-dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
AU653444B2 (en) Thiadiazinone
CA1125312A (en) Alkylthiophenoxyalkylamines
HU207845B (en) Process for producing butene-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PL163028B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu PL PL PL
CA1072100A (en) 3a,4,6,7-tetrahydro-3-phenyl-7-(phenylalkylene) thio-pyrano- (4,3-c) pyrazole-2(3h)-alkanamine and analogs
SK282423B6 (sk) Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
AU2003227412A1 (en) Spiro compounds, medicinal compositions containing the same and intermediates of the compounds
HU178147B (en) Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines
DE3788207T2 (de) Indol-Carboxamid-Derivate und ihre Salze, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung, Anwendung als Heilmittel und Zusammenstellungen, die sie enthalten.
DD157796A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols
FI62065B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alylsulfonylfenoxipropanolaminer och deras syra-additionssa ltr
JP2003522814A (ja) アミノアルコール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed