PL163028B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu PL PL PL

Info

Publication number
PL163028B1
PL163028B1 PL90286613A PL28661390A PL163028B1 PL 163028 B1 PL163028 B1 PL 163028B1 PL 90286613 A PL90286613 A PL 90286613A PL 28661390 A PL28661390 A PL 28661390A PL 163028 B1 PL163028 B1 PL 163028B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
solvent
optionally
condensing agent
Prior art date
Application number
PL90286613A
Other languages
English (en)
Other versions
PL286613A1 (en
Inventor
Zoltan Budai
Tibor Mezei
Lujza Petocz
Maria Szecsey
Marton Fekete
Valeria Hoffmann
Klara Reiter
Eniko Szirt
Gizella Zsila
Gabor Gigler
Laszlo Kapolnai
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of PL286613A1 publication Critical patent/PL286613A1/xx
Publication of PL163028B1 publication Critical patent/PL163028B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/20—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups being part of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a m inopropanolu o ogólnym wzorze 1. w którym R i R1 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkoksylowa, albo R i R1 oznaczaja razem grupe metylenodioksy, R2 i R3 razem oznaczaja wiazanie chemiczne lub niezaleznie oznaczaja atomy wodoru, R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe C 3- 7- cykloalkllowa, nasycona lub nienasycona grupe C1 - 1 2-aikllowa ewentualnie podsta- wiona jedna lub wieksza liczba grup dwualkiloamino- alkilowych. dwumetoksyfenylowych lub fenylowych, albo R4 i R5 razem z sasiednim atomem azotu tworza 4-7 czlonowy pierscien ewentualnie zawierajacy atom tlenu, siarki lub drugi atom azotu, który to pierscien jest ewentualnie podstawiony grupa fenylowa, benzylowa lub C1- 3-alkliowa, przy czym podstawnik taki moze zawierac grupe hydroksylowa, jedna lub dwie grupy metoksylowe , trójfluorometylowe lub atomy chlorowca, lub R4 i R5 wraz z sasiednim atomem azotu tworza pierscien piperydynowy ewentualnie podstawiony gru- p a fenylowa lub bernzylowa i ewentualnie zawierajacy podwójne wiazanie. R6 oznacza atom wodoru lub grupe benzoilowa, a n oznacza liczbe calkowita 3-6, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych po- chodnych amoniowych, zarówno w postaci racemicznej jak i optycznie czynnej, znamienny tym, ze (a) pochod- n a cykloalkanu o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 , R2 , R3 i n m aja wyzej podane znaczenie, a A oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje sie reakcji z podstawio- nym alkanem o ogólnym wzorze 3, w którym L oznacza grupe o wzorze H 2N -O-, lub jej sól addycyjna z kwasem, R7 oznacza grupe hydroksylowa a R8 oznacza grupe o wzorze 5, w którym R4 i R5 m aja wyzej podane znaczenie a R9 oznacza wiazanie chemiczne, i ewentualnie zwiazek o wzorze 1. W z ó r 1 W zór 3 W zór 2 W zór 5 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R i Rl oznaczają niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, albo R i R1 oznaczają razem grupę metylenodioksy, R2 i R3 razem oznaczają wiązanie chemiczne lub niezależnie oznaczają atomy wodoru, R i R5 oznaczają niezależnie atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę C3---cyłkoalkilową, nasyconą lub nienasyconą grupę Ci-n-alkilową ewentualnie podstawioną jedną lub większą liczbą grup dwualkiloaminoalkilowych, dwumetoksyfenylowych lub fenylowych, albo R4 i r5 razem z sąsiednim atomem azotu tworzą 4 - 7 członowy pierścień ewentualnie zawierający atom tlenu, siarki lub drugi atom azotu, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony grupą fenylową, benzylową lub Ci-3-alkilową, przy czym podstawnik taki może zawierać grupę hydroksylową, jedną lub dwie grupy metoksylowe, trójfluorometylowe lub atomy chlorowca, lub r4 i r5 wraz z sąsiednim atomem azotu tworzą pierścień piperydynowy ewentualnie podstawiony grupą fenylową lub benzylową i ewentualnie zawierający podwójne wiązanie, R6 oznacza atom wodoru lub grupę benzoilową, a n oznacza liczbę całkowitą 3-6, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzędowych pochodnych amoniowych, zarówno w postaci racemicznej jak i optycznie czynnej. Związki te odznaczają się działaniem regulującym i poprawiającym krążenie sercowe, działaniem trankwilizującym na ośrodkowy układ nerwowy oraz działaniem łagodzącym zaburzenia układu trawiennego.
Sposób według wynalazku obejmuje wytwarzanie wszelkich możliwych stereoizomerów pochodnych aminopropanolu o ogólnym wzorze 1 oraz ich mieszanin.
Znane są pewne związki aminohydroksypropoksyiminowe, jednak ich budowa chemiczna i działanie farmakologiczne są inne niż związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Znana jest pochodna fluorenu o wzorze 4a, określana jako IPS-339, wykazująca działanie blokujące receptory adrenergiczne beta. Takie samo działanie wykazuje pochodna metylocykloheksyloketonu o wzorze 4b, znana pod nazwą Falintolol. Związek o wzorze 4c, znany pod nazwą Paradoxime, wykazuje działanie obniżające ciśnienie krwi. Z kolei związek o wzorze 4d, znany pod nazwą Peraclopone, obniża poziom lipidów.
W belgijskim opisie patentowym nr 886 471 opisano związek o wzorze 7, w którym L oznacza grupę benzotiofenową a B oznacza drugorzędową grupę aminową. Związki te wykazują działanie blokujące receptory adrenergiczne-beta i działanie przeciw arytmii.
Opublikowane zgłoszenie PCT nr 8402908 dotyczy ketooksymowych pochodnych karbostyrylu, wykazujących nie tylko działanie blokujące receptory adrenergiczne-beta, lecz także o działaniu przeciw jaskrze.
W belgijskim opisie patentowym nr 838 440 opisano związki o wzorze 7, w którym L oznacza pierścień wielocykliczny /np. fluorenu, indanu, ksantanu, tetrahydronaftalenu i podobne/ lub grupę fenylo- lub naftyloketonową a B oznacza zawsze drugorzędową grupę aminową, o działaniu blokującym receptory adrenergiczne-beta, obniżającym ciśnienie krwi wywierającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 652 586 ujawniono związki o wzorze 7, w którym L oznacza fluoren a B oznacza drugorzędową grupę aminową. Związki te obniżają ciśnienie wewnątrz gałki ocznej i wykazują selektywne działanie antagonistyczne wobec receptorów adrenergicznych beta-2.
Budowa chemiczna nowych pochodnych aminopropanolu o wzorze 1 jest zasadniczo różna od związków znanych. Działanie farmakologiczne tych nowych związków, wytwarzanych sposobem według wynalazku jest nieoczekiwane i nie dające się przewidzieć, a chociaż kilka pochodnych aminopropanolu o wzorze 1 wykazuje działanie przeciw arytmii, nie jest ono oparte na działaniu blokującym receptory adrenergiczne-beta.
163 028
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne aminopropanolu o wzorze la, polega on na tym, że /a/ pochodną cykloalkanu o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1, R2, R3 i n mają wyżej podane znaczenie, a A oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje się reakcji z podstawionym alkanem o ogólnym wzorze 3, w którym L oznacza grupę o wzorze H2N-O-, lub jej sól addycyjną z kwasem, R7 oznacza grupę hydroksylową a R8 oznacza grupę o wzorze 5, w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie a R9 oznacza wiązanie chemiczne, albo /b/ pochodną cykloalkanu o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 r2, R3i n mają wyżej podane znaczenie, a A oznacza grupę o wzorze =N-OH, poddaje się'reakcji z pochodną chlorowcową o ogólnym wzorze 3, w którym L oznacza atom chlorowca a r7 i R* razem oznaczają atom tlenu, i Otrzymany związek o ogólnym wzorze 8, w którym R, R1 r2, r3 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 5, w którym R4 i r5 mają wyżej podane znaczenie a r9 oznacza atom wodoru, albo /c/ pochodną cykloalkanu o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 r2, r3 i n mają wyżej podane znaczenie a A oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje się reakcji z pochodną glikolu o ogólnym wzorze 3, w którym L oznacza grupę o wzorze H2N-Olub jej sól addycyjną z kwasem a Ri R* niezależnie oznaczają gruąy hydroksylowe, i tak otrzymaną pochodną glikolu o ogólnym wzorze 6, w którym R, R , R , R3 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji najpierw z chlorkiem tionylu a następnie z aminą o wzorze 5, w którym r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie a R9 oznacza atom wodoru.
Nowe pochodne aminopropanolu o wzorze 1, w którym R6 oznacza atom wodoru, podczas gdy R, R,R2,R3,R4,R5i n mają wyżej podane znaczenie, można poddawać reakcji z reaktywną pochodną kwasu benzoesowego, korzystnie z bezwodnikiem kwasu benzoesowego, wytwarzając nowe pochodne aminopropanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1 r2, r3, r4, r5 i n mają wyżej podane znaczenie a r6 oznacza grupę benzoilową.
Związki o ogólnym wzorze 2, w którym A oznacza atom tlenu lub siarki, można wytwarzać jak opisano w publikacji J. Chem. Soc. 1955, 1126, lub J. Am. Soc., ΊΊ, 624 /1955/, podczas gdy te z nich, w których A oznacza grupę o wzorze =N-OH można wytwrazać np. jak opisano w publikacji Org. Synth. Coli. Vol. Π, 70.
Związki o wzorze 3, w którym L ozancza grupę H2N-O-, r7 oznacza grupę hydroksylową a R* oznacza grupę o wzorze 5, w którym r4 i R5 mają podane znaczenie a r9 oznacza wiązanie chemiczne, można wytwarzać jak opisano w J. Pharm. Sci. 58, 138 /1969/.
Reakcję związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3, w którym R, R1 r2, r3, A i n mają wyżej podane znaczenie, L oznacza grupę H2N-O- lub jej sól addycyjną z kwasem, r7 oznacza grupę hydroksylową a r8 oznacza grupę o wzorze 5, w którym R4 i r5 mają wyżej podane znaczenie a r9 oznacza wiązanie chemiczne, korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku lub w mieszaninie obojętnych rozpuszczalników. Takimi rozpuszczalnikami mogą być np. alkohole, korzystnie etanol, lub pirydyna, trójetyloamina i podobne.
Temperatura reakcji może zmieniać się w szerokich granicach. Reakcja przebiega całkowicie nawet w temperaturze pokojowej, jednak optymalną szybkość reakcji uzyskuje się w temperaturze wrzenia mieszaniny. Gdy wytwarza się nowe pochodne aminopropanolu o wzorze 1, poddając reakcji związek o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3, w którym R, R1 r2, r3 i n mają wyżej podane znaczenie, L oznacza atom chlorowca, A oznacza grupę o wzorze =N-OH, podczas gdy r7 i r8 razem oznaczają atom tlenu, i aminuje się tak otrzymany związek epoksydowy o wzorze 8 związkiem o wzorze 5, w którym r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie a R9 oznacza atom wodoru, wówczas reakcję prowadzi się w obojętnym lub stosunkowo obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasadowego środka kondensującego. Jako zasadowy środek kondensujący korzystnie stosuje się amidek sodowy lub wodorek sodu. Z pewnością taki sam wynik można uzyskać, gdyjako środek kondensujący stosuje się amidek lub wodorek innego metalu alkalicznego. Jeśli jednak stosuje się metal alkaliczny jako środek kondensujący, najkorzystniejszymi rozpuszczalnikami są alkohole, np. etanol lub propanol. Gdy jako środek kondensujący stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego, odpowiednim rozpuszczalnikiem jest również woda. /W tym ostatnim przypadku woda jest stosunkowo obojętnym rozpuszczalnikiem, gdyż reaguje z pierścieniem epoksydowym, po dłuższym czasie reagowania i w wyższej temperaturze/. Aminowanie związku epoksydowego można prowadzić w środowisku obojętnym, takim jak w środowisku alkoholu, np. w etanolu, acetonitrylu,
163 028 dioksanie, tetrahydrofuranie, i podobnych, ale jeśli reakcję prowadzi się, stosując wyżej wrzące aminy, to można ją również prowadzić bez stosowania rozpuszczalnika, gdyż amina służy także jako rozpuszczalnik.
Gdy wytwarza się nowe pochodne aminopropanolu o wzorze 1, poddając reakcji związek o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3, w którym R, r1 R2, R3 i n mają wyżej podane znaczenie, L oznacza grupę o wzorze H2N-O- a R7i R8 niezależnie oznaczają każdy grupę hydroksylową, reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, np. w alkoholu, takim jak metanol lub etanol, w benzenie i jego homologach, w eterach i podobnych rozpuszczalnikach, w obecności zasady organicznej, np. pirydyny, lutydyny, trójetyloaminy. Reakcję można także prowadzić, stosując jako rozpuszczalnik nadmiar organicznej zasady. Tak otrzymaną pochodną glikolu można poddawać reakcji z chlorkiem tionylu w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorowcowanych parafinach, takich jak dwuchloroetan, dwuchlorometan, chloroform i podobne, po czym otrzymaną pochodną l,2,3-dioksatiolano-2- tlenkową można poddawać reakcji z aminą o wzorze 5, w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie a R9 oznacza atom wodoru, w obojętnym rozpuszczalniku lub pod nieobecność rozpuszczalnika.
Nowe pochodne aminopropanolu o wzorze 1, w którym R6 oznacza atom wodoru a R, R1 r2, r3, r4, R5 i n mają poprzednio podane znaczenie, można przekształcić w inne związki o wzorze 1. Można je poddawać reakcji z bezwodnikiem kwasu benzoesowego w obojętnym rozpuszczalniku, otrzymując pochodne o wzorze 1, w którym R, R1, r2, R~, R 1 r5 oraz n mają poprzednio podane znaczenie a r6 oznacza grupę benzoilową. Nowe pochodne aminopropanolu o wzorze 1 można przekształcać w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub w czwartorzędowe pochodne amoniowe. W celu wytwarzania soli addycyjnych z kwasami, można stosować halogenowodory, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas octowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy, kwas propionowy i podobne kwasy. W celu wytworzenia czwartorzędowych związków amoniowych, związek o wzorze 1 poddaje się odpowiedniej reakcji czwartorzędowania, np. z halogenkiem alkilowym.
Nowe pochodne aminopropanolu o wzorze 1 mogą zawierać jeden lub dwa asymetryczne atomy węgla w zależności od charakteru podstawników, a zatem można wytwarzać jedną lub kilka racemicznych albo dwie lub kilka optycznie czynnych odmian związków o wzorze 1. Sposobem według wynalazku wytwarza się wszystkie racemiczne i optycznie czynne odmiany związków o wzorze 1. Jeżeli poprzednie związki lub półprodukty sporządza się w postaci mieszaniny diastereoizomerycznej wówczas można je rozdzielić na racemiczne lub optycznie czynne izomery w znany sposób, stosując na przykład destylację frakcjonowaną, krystalizację, chromatografię lub formując diastereoizomeryczne sole za pomocą optycznie czynnych kwasów takich jak kwas winowy, kwas dwubenzoilowinowy lub kwas kamforosulfonowy.
Zgodnie z przeprowadzonymi doświadczeniami nowe pochodne aminopropanolu o wzorze 1 okazały się biologicznie czynne podczas ich testowania pod względem aktywności farmaceutycznej. Wśród zaobserwowanych aktywności biologicznych najbardziej znaczącymi okazały się aktywność przeciw anginie i/lub przeciw niemiarowości, zahamowanie wydzieliny żołądkowej /wydzielanie kwasu żołądkowego/, miejscowa aktywność znieczulająca, łagodzącouspokajająca, przeciwzapalna, przeciwbólowa i w niektórych przypadkach aktywność przeciwwapniowa.
Badanie na ostrą toksyczność przeprowadzono na 10 białych myszach /szczep CFLP/ /płci zarówno męskiej jak i żeńskiej/, o wadze 18 - 22 g, w każdej grupie dawkowania. Związki, wytworzone sposobem według wynalazku, podawano doustnie w dawkach 20 ml/kg wagi ciała.
Po zaaplikowaniu badanych związków zwierzęta poddano 14-dniowej obserwacji. Zwierzęta przebywały w tym czasie w pudle z tworzywa sztucznego, wyłożonym wiórkami drewnianymi, w pomieszczeniu o temperaturze pokojowej. Mogły one konsumować wodę z kurka i standardowy pokarm myszy ad libitum. Dane toksyczności metodą Litchfiełda i Wilcoxona /Litchfield, J.T. Wilcoxon, F.W.: J. Pharmacol. Exp.Ther.96, 99/1949/.
163 028
Tabela 1
Związki z przykładu: LD50 mg/kg doustnie
1 2
IV 1800
I 400
XXVIII 1500
XIV 900
XXVII około 1000
XXIX 1300
XXXII więcej niż 2000
XXXI około 1000
XXX 1100
XXII 900
XXIII 130
xvm więcej niż 1000
XXVI więcej niż 1000
XXXV 600
XXV 900
XX więcej niż 1000
XXXVI 700
XLII więcej niż 1000
XXXVII więcej niż 1000
ΧΧΧΙΠ więcej niz 1000
xlhi 800
XIX 800
XXXIV więcej niż 1000
XXI 700
Π 600
X 900
vm 800
IX 700
XV więcej niż 1000
vn więcej niż 1000
XXXVIII więcej niz 1000
XVI więcej niz 1000
xvn więcej niż 1000
VI więcej niz 1000
XI więcej niż 1000
m więcej niz 1000
V więcej niż 1000
XXXIX więcej niz 1000
XXIV więcej niż 1000
XLIV 600
XLVl więcej niż 1000
XIII więcej niż 1000
ΧΠ 1000
XLVn 700
XLV więcej niz 1000
XLI więcej niz 1000
XL 800
LXIX więcej niż 1000
163 028 ciąg dalszy tabeh 1
1 2
XLIX więcej niz 1000
XLVIII więcej niż 1000
L 1000
LII więcej niz 1000
LI 100 do 500
LIU więcej niz 1000
L1V 600
LV więcej niz 1000
Efekt działania narkotycznego nowych związków badano na białych myszach, po 6 zwierząt w każdej grupie. Myszom podawano doustnie związki według wynalazku, następnie osobnikowi kontrolnemu i grupom badanym podawano dożylnie 40 mg/kg heksabarbitalu, aby spowodować ich zaśnięcie /Kaergard et al./.
Jako wykazujące reakcję dodatnią uznano te zwierzęta, u których czas snu wynosił 2,5 raza więcej niż średni czas snu grupy kontrolnej /Kaergard Nielsen, G., Magnussen, M.P., Kampmann, E., Frey, H.H,: Archt.Int.Pharmacodyn. 2, 170,/1967/, a wartość ED50 obEczono z zastosowaniem tak otrzymanych, przetworzonych danych.
Tabe la 2
Związek z przykładu: ED50 mg/kg doustnie Tl
χχνιπ 75 20
XIV 80 11
XXVII 35 29
XXIX 30 43
XXXII 50 >40
XXIII 16 8
xvm 25 >40
XXVI 140 >7
XXXV 11,5 52
XX 21,5 >46,5
XXXVI 14 50
XLII 14,5 >69
XXXVII 50 >20
XLIII 50 16
XIX 26 31
XXXIV 145 >7
IX 30 23
VII 70 14
XXXVIII 61 16
Chlordiazepoksyd 10 62
Meprobamat 260 4,2
Badanie efektu przeciw niemiarowości na szczurach omówiono niżej.
Postępowanie: Próbę wykonano stosując zmodyfikowany sposób Marmo et al na szczurach o wadze 160 - 200 g. Zwierzęta uśpiono etylouretanem /1,2 g/ kg śródotrzewnowo/. Dożylnie zaaplikowano akonitynę stosując dawkę 75 μg/kg w postaci wstrzyknięcia pigułki. Zmiany elektrokardiogramu rejestrowano w standardowym II wyprowadzeniu 5 minut po
163 028 zaaplikowaniu akonityny. Zaobserwowane zmiany zaszeregowano do klas 0 - ii. Związki, wytworzone sposobem według wynalazku podawano odpowiednio na 2 minuty lub na 60 minut przed pozajelitowym lub doustnym podaniem akonityny.
Oszacowanie:
klasa 1: czasami występuje przedwczesny skurcz klasa 2: w co drugim przypadku występuje przedwczesny skurcz klasa 3: skurcze przedwczesne w grupach klasa 4: w każdym przypadku występuje przedwczesny skurcz klasa 5: migotanie, śmierć.
/Marmo, E., Di Giacomo, S., Imperatore, A.: Arzneimittel- Forschung 20, 12/1970//.
Tabel a 3
Podawanie dożylne
Związek z przykładu: Efekt % dawka 4 mg/kg dożylnie ED50 mg/kg dożylnie
ΧΧΙΠ -83 0,36
I -89,5 1,21
XIV -83 1,64
XXXV -100 1,84
XIX -76 3,29
χνπι -50 -
X -47 -
XXI -46 -
II -43 -
XLVUI -43,5 -
LIV -56,0 3,47
Meksyletyna -21 -
Diltiazem -27 -
Chinidyna -29 9,85
Propranolol -7 5,81
Tabela 4
Podawanie doustne
Związek z przykładu: Efekt % dawka 100 mg/kg ED50 mg/kg LD50 mg/kg doustnie na szczurach Tl
I -100% 27,3 1763,5 64,6
Chinidyna Propranolol Pindolol -52% -50% -52% około 100 1132 około 11,3
Związek z przykładu 1 podawany doustnie wywiera efekt zwielokrotniony w porównaniu ze związkami sprawdzianowymi pod względem absolutnej dawki, zakres jego aktywności terapeutycznej jest 5,8 raza większy niż aktywność wykazywana przez chinidynę.
Efekt przeciw anginie na szczurach omówiono niżej.
163 028
Badanie przeprowadzono na szczurach o wadze 180 - 220 g. Zwierzęta uśpiono chloralosouretanem /70 do 700 mg/kg śródotrzewnowo/. Zmiany elektrokardiogramu rejestrowano w standardowym Π wyprowadzeniu, przy pomocy elektrod igłowych. Efekt przeciw anginie zmierzono metodą Nieschultz’a. Niewydolność wieńcową spowodowano wazopresyną /1 NE/kg, dożylnie/. Wielkość fali T zmierzono przed· i po zaaplikowaniu wazopresyny w obu grupach, kontrolnych i badanych. Związki według wynalazku podawano 2 minuty przed podaniem wazopresyny /porównaj: Nieschulz, O., Popendiker, K., Hoffmann, I.:
Arzneimittel-Forschung 5, 680/1955//.
Tabela 5
Związek z przykładu: ED50 mg/kg dożylnie
XXVI około 2,0
XXXVI 1,28
XLffl około 2,0
X 1,62
XI 0,93
XLIV 1,93
XLvn 1,29
LI 0,43
LV 1,77
Prenilamina 6,5
Miejscowy efekt znieczulający omówiono niżej.
Badanie przeprowadzono zgodnie z metodą Truanta d’Amato’sa. 0,2 ml badanego materiału wstrzyknięto wokół nerwu kulszowego w środku kości udowej igłą o długości 1 cm. Kryterium efektu znieczulającego stanowił brak ruchowej kontroli mięśni stopy.
Czas trwania efektu rejestrowano i stężenie o 50%-owej skuteczności obliczono na podstawie krzywej dawka - efekt. Jako materiał porównawczy zastosowano lidokainę. /Truant, A.P., D’Amato, D.: Acta Chir. Scand. 116, 351/1958//.
Tabela 6
Związek z przykładu: EC50% Czas trwania efektu przy stężeniu 0,5%
I 0,04 od 2,5 do 17 godzin
XXVI 0.22 49 minut
XXI 0,24 89 minut
XLVI 0,19 81 minut
XLV1I 0,18 93 minuty
XL 0,19 68 minut
XLVIII 0,31 122 minuty
LI 0,28 103 minuty
Lidokama 0,19 34 minuty
Badanie wydzielania kwasu żołądkowego opisano niżej.
Badanie przeprowadzono zgodnie z operacyjną metodą Shay’a. Szczury o wadze 200 250 g pościły w ciągu 48 godzin. W dniu próby odźwiemik zwierząt związano pod znieczuleniem eterowym. Badane związki podawano doustnie 3 godziny przed operacją. Zwierzętom z grupy kontrolnej podano jedynie nośnik. 4 godziny po operacji usunięto żołądek, jego zawartość odwirowano i ilość wolnego kwasu oznaczono za pomocą miareczkowania 0,1 N wodorotlenku sodu.
Aktywność związków, wytworzonych sposobem według wynalazku, była równa lub większa od aktywności cymetydyny i znacznie większa od efektu hamującego wydzielanie, który wykazuje trytiozyna /porównaj: Shay, H., Komarov, S.A., Fels, S.S., Meranze, D., Gruenstein, M., Siplet, H.: Gastroenterology 5, /1945//.
Tabela 7
Związek z przykładu: Dawka doustna mg/kg Zahamowanie wolnego kwasu, %
IV 200 77
I 200 70
XXIX 260 87
XXXII 400 62
xvm 200 68
XXVI 200 92
100 66
ΧΧΧΙΠ 200 100
XLIII 160 32
XI 200 62
XHI 200 74
XLV 200 100
XLI 200 67
XL 160 57
XLVIII 100 75
Cymetydyna 100 66
200 91
Trytiozyna 100 30
400 63
Działanie wywierane na perystaltykę żołądka i jelit przedstawiono niżej. Przeciwperystaltyczne działanie związków zbadano metodą Stickney’a et al na białych myszach obu płci o wadze 20 - 25 g. Poddane badaniu związki podawano doustnie na 60 minut przed podaniem zawiesiny węglowej grupom po 10 myszy każda. Zwierzęta z grup sprawdzianowych traktowano w tym samym czasie i w ten sam sposób samym nośnikiem. Myszy zabito po upływie 10 minut od podania zawiesiny węglowej, i całą długość jelit oraz długość jelit wypełnionych zawiesiną węglową zmierzono.
Tabela 8
Związek z przykładu: EDso mg/kg doustnie TI
1 2 3
I około 80 około 5
XX około 100 około 10
XXXVI około 100 około 7
XV 140 7
XXXVIII 23 44
VI 140 7
163 028 ciąg dalszy tabeli 8
1 2 3
XI 100 10
V 70 14
XXX 130 8
XXIV około 150 około 7
ΧΠ około 200 około 5
Papaweryna dało 280 mg/kg (36% zahamowanie) ED50 nie daje się oznaczyć
Wskaźnik terapeutyczny /TI/ zamieszczony w powyższych tablicach obliczono następująco:
Wskaźnik terapeutyczny TI = ED50
Związki o wzorze 1, wytworzone sposobem według wynalazku mogą się dobrze absorbować, jeżeli podaje się je albo doustnie albo pozajelitowo. Związek o wzorze /e/ opisany w patencie USA nr 4 621 101 jest znany jako doskonały środek przeciw niemiarowości. Ten związek ma wartość stosunku ED50 doustnie/EDso dożylnie = 32,77/0,54 = 60,5. Związek z przykładu I niniejszego opisu ma wartość stosunku ED50 doustnie/EDso dożylnie = 24,36/1,21 = 20,6, a to oznacza, że wartości absorpcji tego związku są znacznie lepsze aniżeli cytowanego związku o wzorze /e/, stosowanego jako odnośnik w celu porównania. Związki o wzorze 1, ich sole addycyjne z kwasem lub ich czwartorzędowe pochodne amoniowe można na znanej drodze przekształcić w preparaty farmaceutyczne, zwłaszcza regulujące i/lub poprawiające cyrkulację serca, uspokajające centralny układ nerwowy i poprawiające nieregularności układu trawiennego przy zastosowaniu farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i/lub rozcieńczalników i/lub zaróbek. Jedna dawka farmaceutycznej mieszanki może zawierać 05 do 500 mg związków o wzorze 1, ich soli addycyjnej z kwasem lub ich czwartorzędowych pochodnych amoniowych.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku /temperatury topnienia i wrzenia w przykładach nie są korygowane/.
W poniższych ilustrujących wynalazek przykładach skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I.R, S-2-/E/-fenylometyleno-l-/E/-{3-|bis/l-metyloetylo/amino]-2-hydroksypropoksyimino Jcykloheksan a/ /E/-oksym-2-/E/-fenylometylenocykloheksanonu-1 /20,13 g, 0,1 mola/ przeprowadzono w sól z użyciem wodorku sodowego /4,8 g, 0,1 mola, 50% dyspersja w oleju./ w mieszaninie dwumetyloformamidu i benzenu, po czym powstałą sól poddano kondensacji z l-chloro-2,3epoksypropanem /10,18 g, 0,11 mola/ w temperaturze 40-50°C. Mieszanie kontynuowano do chwili, gdy w mieszaninie reakcyjnej nie możnajuż było wykryć oksymu metodą chromatografii cienkowarstwowej /Kieselgel 60 F254, eluent: mieszanina 4:1 n- heksanu i dioksanu/. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, oddestylowano rozpuszczalnik i produkt wyodrębniono, po czym użyto go bez dalszego oczyszczania. Otrzymano 26,2 g /96,3%/ żółtawego oleju.
b/ Produkt otrzymany w punkcie a/ /26,2 g, 0,96 mola/ poddano reakcji z dwuizopropyloaminą /11,13 g, 0,11 molaż w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia do chwili, gdy metodą chromatografii cienkowarstwowej /Kieselgel 60 F254, eluent: mieszanina 4:1 benzenu i metanolu/ nie możnajuż było wykryć materiału wyjściowego. Rozpuszczalnik oddestylowano, a produkt oczyszczono przez wytrącanie go z kwaśnej mieszaniny w środowisku zasadowym.
163 028
Wydajność: 32,0 g /89%/ T.t. 47-49°C /n-heksan/
Analiza elementarna dla C22H34N2O2:
Obliczono: C = 75,70%; H = 9,56%; N = 7,81%,
Stwierdzono: C = 75,63%; H = 9,42%; N = 7,93%.
UV: Xmax = 276 nm / ε = 14 802/
Fumaran/1/1/ T.t.: 173-6° C
Analiza elementarna dla C26H38N2O6 /474,58/:
Obliczono: C = 65,79%; H = 8,07%; N = 5,90%;
Stwierdzono: C = 66,35%; H - 8,16%; N = 5,94%.
UV; λ max = 273 nm / ε = 14 377/
Chlorowodorek /1/1/ T.t.: 189-92°C
Analiza elementarna dla C22H35CIN2O2 /394,977/:
Obliczono: C = 66,90%;, H = 8,93%; N = 6,39%; Cl = 8,98%
Stwierdzono: C = 65,60%; H = 8,86%; N = 7,13%; Cl = 8,99%.
Bromowodorek /1/1/: 180-83°C
Analiza elementarna dla C22H33BrN2O22449,436/:
Obliczono: C = 60,13%; H = 8,03%; N = 6,38%; Br =18,29%
Stwierdzono: C = 59,86%; H = 7,99%; N = 6,33%; Br =18,17%;
Bursztyniirn/1/1/ T.L: 129-31°C
Analiza elementarna dla C26H40N2O6 /476,6/:
Obliczono: C = 65,52%; H = 8,46%; N = 5,88%;
Stwierdzono: C = 65,33%; H = 8,44%; N = 5,91%.
Szczawian /1/1/
Analiza elementarna dla C24H36N2O6 /448,55/:
Obliczono: C = 59,98%; H = 7,55%; N = 5,83%;
Stwierdzono: C = 59,77%; H = 7,53%; N = 5,85%.
Maleinian /1/1/
Analiza elementarna dla C26H38N2O6 /474,58/:
Obliczono: C = 65,79%; H = 8,07%; N = 5,90%;
Stwierdzono: C = 66,11%; H = 8,00%; N = 5,88%.
Przykład Π. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-[3-/l,l-dwumetyloetyloamiino/-2-hydroksypropoksyiminojcykloheksan a/ Postąpiono jak w przykładzie 1 /a/.
b/ Postąpiono jak w przykładzie I/b/, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano 2-amino-2lmetylopropan /8,05 g, 0,11 mola/
Wydajność: 27,4 g /83%/.
Fumaran/2/1/ T.t.: 182-5°C.
Analiza elementarna dla C22H32N2O4 /388,50/:
Obliczono: C = 68,01%; H = 8,38%; N = 7,21%;
Stwierdzono: C = 65,57%; H = 8,36%; N = 7,08%.
UV: = 274 nm / ε = 15 120/
Przykład ΠΙ. R,S-2l/E,/-Fenylometyleno-l-/E/-/3-heksyloamino-2-hydroksypropoksyimino/cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zamiast l-chloro-2,3-epoksypropanu zastosowano l-bromo-2,3-epoksypropan, /15,07 g, 0,11 mola/, a zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano n-heksylo^minę/H^ g, 0,11 mola/.
Wydajność: 28,3 g /79%/
Fumaran /2/1/ T.t.: 155-8°C.
Analiza elementarna dla C24H36N2O4 /416,55/:
Obliczono: C = 69,20%; H = 8,71%; N = 6,73%;
Stwierdzono: C = 68,85%; H = 8,68%; N = 6,75%.
UV: Xmax = 276 nm / ε= 15 700/
Przykład IV. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-[3-/4-metylopiperazynylo-ll-2-·hydIoksypropoksyiminojcykloheksan
163 028
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano 1-metylopiperazynę /11,0 g, 0,11 mola/, a zamiast etanolu zastosowano metanol.
Wydajność: 32,9 g /92%/
Fumaran/1/2/ T.t.: 179-181°C
Analiza elementarna dla C29H39N3O10 /589,68/:
Obliczono: C = 59,07%; H = 6,67%; N = 7,13%;
Stwierdzono: C = 58,91%; H = 6,68%; N = 7,20%.
UV: λ max = 275 nm / ε = 12 995/
Przykład V. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-[3-/4- fenylopiperazynylo-l/-2-hydroksypropoksyim ino] -cykloheksan a/ Postąpiono jak w przykładzie I /a/.
b/ Postąpiono jak w przykładzie I /b/, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano
1- fenylopiperazynę /17,85 g, 0,11 mola/.
Wydajność: 38,2 g /91%/.
Fumaran/2/1/ T.t. 164-7°C.
Analiza elementarna dla C28H35N3O4 /477,58/:
Obliczono: C = 70,41%; H = 7,39%; N = 8,80%;
Stwierdzono: C = 70,05%; H = 7,41%; N = 8,68%.
UV: λ max = 251 nm / ε = 20 501/ λπ,»2 = 274 nm / ε = 17 436/
Przykład VI. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-J -/E/-[3-/4- fenylometylopiperazynylo-1/2- hydroksypropoksyimino]-cykloheksan a/ Postąpiono jak w przykładzie I/a/.
b/ Postąpiono jak w przykładzie I/b/, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano 1-fenylometylopiperazynę /19,39 g, 0,11 mola/
Wydajność: 39,0 g /90%/.
Fumaran/1/2/T.t.: 179-83°C.
Analiza elementarna dla C35H43N3O10 /665,71/:
Obliczono: C = 63,14%; H = 6,51%; N = 6,31%;
Stwierdzono: C = 63,23%; H = 6,44%; N = 6,19%.
UV: λ max = 270 nm / ε = 16 304/
Przykład VII. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-[3-/3,4- dwumetoksyfenyloetyloamino/-2-hydroksypropoksyimino]-cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano 3,4dwumetoksyfenyloetyloaminę /19,94 g, 0,11 mola/.
Wydajność: 34,2 g Fumaran /2/1/ T.t.: 94-98°C.
Analiza elementarna dla C28H36N2O6 /378,23/:
Obliczono: C = 67,72%; H = 7,31%; N = 5,64%;
Stwierdzono: C = 66, 87%; H = 7,22%; N = 5,76%.
UV: λ ™ = 270 nm / ε = 17 822/
Przykład VIII. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-/3- pirolidynylo-2-hydroksypropoksyimino/-cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zamist dwuizopropyloaminy zastosowano pirolidynę /7,82 g, 0,11 mola/.
Wydajność: 27,3 g /83%/.
Fumaran /2/1/ T.t.: 168-174°C.
Analiza elementarna dla C22H30N2O4 /386,48/:
Obliczono: C = 68,36%; H = 7,92%; N = 7,25%;
Stwierdzono: C = 68,86%; H = 8,08%; N = 7,28%.
UV: λ niat = 284 nm / ε = 14 556/
Przykład IX. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-/3- piperydynylo-2-hydroksypropoksyimino/-cykloheksan
163 028
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano piperydynę /9,37 g, 0,11 mola/
Wydajność: 29,7 g/87%/.
Fumaran /2/1/ T.t.: 167-9°C.
Analiza elementarna dla C23H32N2O4 /400,51/:
Obliczono: C = 68,97%; H = 8,05%; N = 7,00%;
Stwierdzono: C = 68,57%; H = 8,01%; N=7,12%.
UV: λ™ = 276 nm / ε = 13 852/
Przykład X. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l7E/-/3- sześciometylenoimino-2-hydroksypropoksyimino/-cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zamist dwuizopropyloaminy zastosowano heksahydro-lH-azepinę /10,91 g, 0,11 mola/.
Wydajność: 28,9 g /81%/.
Fumaran/2/1/ T.t.: 163-6°C.
Analiza elementarna dla C24H34N2O4 /414,53/:
Obliczono: C = 69,53%; H = 8,27%; N = 6,76%;
Stwierdzono: C = 69,55%; H = 8,33%; N = 6,84%.
UV: λ max = 286 nm / ε = 14 044/
Przykład XI. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-[3-/3- dwumetyloamino- 1-propyloamino/-2-hydroksypropoksyimino]- cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano 3-dwumetyloamino-l-propyloaminę /11,24 g, 0,11 mola/
Wydajność: 27,0 g /75%/.
Fumaran /1/2/ T.t.: 176-9°C.
Analiza elementarna dla C29H41N3O10 /591,64/:
Obliczono: C = 58,87%; H = 6,99%; N = 7,10%;
Stwierdzono: C = 59,20; H = 7,ll%; N = 7,20%.
UV: Xmax = 270nm/ ε = 16 606/
Przykład ΧΠ. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-{[4-/4- chlorofenylo/-piperazynylo11-2-hydoksypropoksyiimino} - cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano l-/4-chlorofenylo/piperazynę /21,63 g, 0,11 mola/.
Wydajność: 40,9 g /90%/.
Fumartai/1/2/ T.t.: 184-7°C.
Analiza elementarna dla C34H4OCIN3O10 /686,14/:
Obliczono: C = 59,51%; H = 5,88%; N = 6,12%; Cl = 5,17%
Stwierdzono: C = 59,80%; H = 5,92%; N = 6,23%; Cl = 5,05%.
UV: λπ™ = 272 nm / ε = 15 531/
Przykład XHI. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-{ [4-/2- hydroksyetylo/-piperazynylo-1 ] -2-hydroksypropoksyimino} - cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano 2-/2-hydroksyetylo/piperazynę /14,32 g, 0,11 mola/
Wydajność: 32,1 g /83%/.
Fumaran /1/2/ T.t: 164-7°C.
Analiza elementarna dla C30H41N3O11 /619,65/:
Obliczono: C = 58,15%; H = 6,67%; N = 6,78%;
Stwierdzono: C = 57,83%; H = 6,63%; N = 6,88%.
UV: λ max = 274 nm / ε = 15 908/
Przykład XIV. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-{3-[bis-/l- metyloetylo/aminol-2hydroksypropoksyimino}-cykloheptan a/ /E/-Oksym 2-/E/-fenylometylenocykloheptanonu-1 /21,53 g, 0,1 mola/ przeprowadzono w sól z użyciem świeżo przygotowanego metanolami sodowego /5,4 g, 0,1 mola/ i sól tę poddano kondensacji z l-ch]^o]:o-2,3-epoksypropanem /10,18 g, 0,11 mola/ w dwumetyloformamidzie, w temperaturze 40-50°C. Następnie postępowano jak w przykładzie I/a/.
163 028 b/ Postąpiono jak w przykładzie I/b/.
Wydajność: 317 g /85%/.
Fumaran /1/1/ T.t.: 148-52°C.
Analiza elementarna dla C27H40N2O6 /488,61/:
Obliczono: C = 66,36%; H = 8,25%; N = 5,73%;
Stwierdzono: C = 66,36%; H = 8,18%; N = 5,79%.
UV: λ „ati = 261 nm / ε = 16 627/ λ max2 — 261 nm / ε = 16 675/
Przykład XV. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-/3-morfblino- 2-hydroksypropoksyimino/-cykloheptan a/ Postąpiono jak w przykładzie XIV/a/.
Postąpiono jak w przykładzie I/b/, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano morfolinę /9,58 g, 0,11 mola/.
Wydajność: 33,0 g /92%/.
Fumaan/1/1/T.Ł: 133-4°C.
Analiza elementarna dla C25H34N2O7 /474,54/:
Obliczono: C = 63,27%; H = 7,22%; N = 5,90%;
Stwierdzono: C = 63,17%; H = 7,25%; N = 5,81%.
UV: λ max = 257 nm / ε = 16 706/
Przykład XVI. R,S-2-/E/-Fenylometylenn-ll/IE-[3-/lll-dwumetylopropyn-2-ylo/amino- 2-hydroksypropbksyimino] -cykloheptan
Postąpiono jak w przykładzie XVI, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano 1,1dwumetyloprop-2-ynyloaminę /9,14 g, 0,11, mola/
Wydajność: 29,0 g /82%/.
Fumaran /1/1/ T.t.: 162-5°C.
Analiza elementarna dla C26H34N2O6 /470,55/:
Obliczono: C = 66,36%: H = 7,28%; N = 5,95%;
Stwierdzono: C = 66,96%; H = 7,31%; N = 5,93%.
UV: = 261 nm / ε =16 612/
Przykład XVII. R,S-2//E/-Fnnylometyleno-l-/E//[3//4- mntylopipeΓazynylo-l/-2/ hydroksypropbksyimino] -cykloheptan
Postąpiono jak w przykładzie XIV, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano metylopiperazynę /11,0 g, 0,11 mola/.
Wydajność: 33,4 g /90%/.
Fumaran /1/2/ T.t.: 200-4°C.
Analiza elementarna dla C30H41N3O10 /603,65/:
Obliczono: C = 59,69%; H = 6,85%; N = 6,96%;
Stwierdzono: C = 59,47%; H = 6,77%; N = 6,84%.
UV: λ max = 258 nm / ε= 17 661/
Przykład XVIII. R,S-2//E/-Fnny1ometyleno-l-/E/-/3/ morfolino^-hydroksypropoksyimino//cyk1ooktan a/ Postąpiono jak w przykładzie I/a/, lecz zamiast benzenu zastosowano toluen, a jako oksym zastosowano /E/-oksym 2-/E/- fnny1omnty1enocyk1obktanonu-1 /22,93 g, 0,1 mola/.
Wydajność: 29,5 g /98,4%/, olej b/ Postąpiono jak w przykładzie XV/b/.
Wydajność: 30,2 g /80%/.
Fumaian/1/1/ T.t.: 150-3°C.
Analiza elementarna dla C26H36N2O7 /488,6/:
Obliczono: C = 63,91%; H = 7,42%; N = 5,73%;
Stwierdzono: C = 64,13%; H = 7,45%, N = 5,70%.
UV: Xmax = 265 nm / ε = 14 817/
Przykład XIX. R,S-2-/E//Feny1omnty1eno-1//E/-{3-LbisSl- mnty1bety1b/amino]/2hydroksypropoksyimino} -cyklooktan a/ Postąpiono jak w przykładzie XVIH/a/.
163 028 b/ Postąpiono jak w przykładzie Tb/.
Wydajność: 30,2 g /78%/.
Fumaran /1/1/ T.t.: 105-9°C.
Analiza elementarna dla C28H42N2O6 /502,64/:
Obliczono: C = 66,90%; H = 8,42%; N = 5,57%;
Stwierdzono: C = 67,18%; H = 8,59%; N = 5,61%.
UV: λ™ = 271 nm / ε= 13 395/
Przykład XX. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/Et-[3-/4- metylopiperazynylo-l/-2-hydroksypropoksyiminoj-cyklooktan
Postąpiono jak w przykładzie XVHI, lecz zamist morfoliny użyto 1-metylopiperazyny /11,0 g; 0,11 mola/.
Wydajność: 33,1 g/86%/.
Fumarrn/1/2/ T.t.: 183-8°C.
Analiza elementarna dla C31H43N3O10 /617,67/:
Obliczono: C = 60,28%; H = 7,02%; N = 6,80%;
Stwierdzono: C = 59,41%; H = 7,14%; N = 6,75%.
UV: λ „™ = 269 nm / ε= 15 357/
Przykład XXI. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-{3-fbis71- metyloetylo/-amino]-2-hydroksypropoksyimino} -cyklopentan aż/Ey-Oksym 2-/E/-fenylometylenocyklopentanonu-l /18,62 g, 0,1 mola/przeprowadzono w sól przy użyciu stężonego /30-40%/ wodorotlenku metalu alkalicznego /sodowego i/lub potasowego/, w obecności dwumetylosulfotlenku. Otrzymaną sól poddano reakcji z 1-chloro2,3-epoksypropanem /13,88 g, 0,15 mola/ w temperaturze 40°C. Następnie postępowano jak w przykładzie I/a/.
Wydajność: 23,5 g /89,5%/. b/ Postąpiono jak w przykładzie I/b/.
Wydajność: 28,0 g /82%/.
Fumanui/1/1/ T.t.: 136-8°C.
Analiza elementarna dla C25H36N2O6 /458,53/:
Obliczono: C = 65,48%; H = 7,91%; N = 6,ll%;
Stwierdzono: C = 64,90%; H = 7,76%; N = 6,23%.
UV: λ ma, = 299 nm / ε = 23 264/
Przykład ΧΧΠ. R,S-2-/Et-Fenylometyleno-ll/ίEt[3-//ll- dwumetyloetyloamino/-2hydroksypropoksyiminoj-cyklopentan
Postąpiono jak w przykładzie I/b/, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano 2-amino-2-metylopropan/8,05 g, 0,11 mola/.
Wydajność: 27,5 g /87%/.
Fumaan/1/2/ T.t.: 178-82°C.
Analiza elementarna dla C2-H-2N2O6 /432,37/:
Obliczono: C = 63,89%; H = 7,46%; N = 6,48%;
Stwierdzono: C = 64,41%; H = 7,58%; N = 6,60%.
UV: λ maxl = 303 nm / ε = 23 449/ λ max2 = 303 nm / ε=23 893/
Przykład ΧΧΠΙ. R,S-/E/-/2-Chlorofenylomiet^;^lei^(^/-l-/E/- [3-/l,l-dwumetyloetyloamino/-2-hydroksypropoksyimino]-cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie I/a/, lecz zamiast /E--oksymu 2-/E/- fenylometylenocykloheksanonu-1 zastosowano ^/-oksym 2-/E/-/2- chlorofenylometyleno/cykloheksanonu-1 /23,57 g, 0,1 mola/
Wydajność: 29,3 żółtego oleju /95,9%/ b/ Postąpiono jak w przykładzie II/b/.
Wydajność: 31,4 g/86%/
Fumar<m/2/1/T.t.: 187-91°C.
163 028
Analiza elementarna dla C22H33CIN2O4 /427,99/:
Obliczono: C = 62,47%; H = 7,38; N = 6,62%; Cl = 8,38%
Stwierdzono; C = 62,60%; H = 7,52%; N = 6,63%; Cl = 8,52%.
Przykład XXIV. R,S-2-/E/-Chlorofenylometyleno-l-/E/-[3- /4-fenylopiperazynylol/-2-hydroksypropoksyimino]-cykloheksan.
al Postąpiono jak w przykładzie XXIH /a/, b/ Postąpiono jak w przykładzie V /b/.
Wydajność: 39,0 g /86%/
Fumaran/2/1/ T.t.: 144-46°C.
Analiza elementarna dla C28H34CIN3O4 /512,03/:
Obliczono: C = 65,68%; H = 6,69%; N = 8,21%; Cl = 6,92%;
Stwierdzono: C = 65,70%; H = 6,79%; N = 8,26%; Cl = 6,85%.
UV: λ max = 247 nm / ε = 20 610/
Przykład XXV. R,S-2-/E/-3-Chlorofenylometyleno-l-E/-[3-/2-metylopropyloamino/-2-hydroksypropoksyimino]-cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie I/a/, lecz zamiast /E/-oksymu 2-/E/-2-chlorofenylometyleno-cykloheksanonu-1 zastosowano /E/-oksym 2- /E/-/3-chlorofenylometyleno/cykloheksanonu-1.
Wydajność: 29,5 g /93,5%/ _
Postąpiono jak w przykładzie I/b/, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano 1-amino-2-metylopropan /8,05 g, 0,11 mola/
Fumaran /2/1/ T.t. 158-63°C.
Analiza elementarna dla C22H31CIN2O4 /422,95/:
Obliczono: C = 62,47%, H = 7,39%; N = 6,63%, Cl = 8,38%;
Stwierdzono:C = 62,58%; H = 7,35%; N = 6,58%; Cl = 8,30%.
UV: λ mx = 278 nm / ε = 14 805/
Przykład XXVI. R,S-2-/E74’Chlorofenyiometyleno/-l-/E/- [3/1-metyloetyloamino/2-hydroksypropoksyimino]-cykloheksan a/ Postąpiono jak w przykładzie XXV/a/.
Postąpiono jak w przykładzie I/b/, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano 2-aminopropanol /6,5 g, 0,11 mola/.
Wydajność: 27,0 g/77%/.
Fumaran /2/1/ T.t.: 126-30°C.
Analiza elementarna dla C21H29CIN2O4 /408,92/:
Obliczono: C = 61,69%; H=7,15%; N = 6,85%; Cl = 8,68%;
Stwierdzono:C = 61,68%; H = 7,19%; N = 7,00%; Cl = 8,62%.
UV: λ™χ = 277 nm / ε = 14 920/
Przykład XXVII. R,S-2-/E/-/4-Chlorofenylometyleno/l--E/- ^-cyklopropyloamino2-hydroksypropoksyimino/-cykloheksan a/ /E/-Oksym 2/E/-/4-chlorofenylometyleno/-cykloheksanonu-l /23,57 g; 0,1 mola/ przeprowadzono w sól z użyciem amidku sodowego /3,9 g; 0,1 mola w postaci 50% zawiesiny w toluenie/ w mieszaninie dwumetyloformamidu i toluenu. Dalej postępowano jak w przykładzie I/a/.
Wydajność: 29,2 g /95,9%/
Postąpiono jak w przykładzie I/b/, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano cyklopropyloaminę/6,28 g, 0,11 mola/.
Wydajność: 28,3 g/81%/
Fumaran/2/1/T.t.: 156-60°C
Analiza elementarna dla C21H27CIN2O4 /406,91/:
Obliczono: C = 61,98%; H = 6,69%; N = 6,89%; Cl = 8,71%;
Stwierdzono: C = 62,11%; H = 6,83%; N = 6,86%; Cl = 8,70%.
UV: λ max = 280 nm / ε = 37 645/
Przykład XXVIII. R,S-2-/E/-/4-Chlorofenylometylenoo-] - /E/-[37l-metyloetyloamino/-2-hydroksypropoksyiminol-cykloheksan
163 028 /E/-Oksym 2-/E/-/4-chlorofenylometyleno/cykloheksanonu-l /23,57 g, 0,1 mola/ poddano reakcji z l-chloro-2-hydroksy-3-/1- metyloetylo/aminopropanem w obecności etanolanu sodowego /0.1 mola/ w etanolu, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Produkt wyodrębniono jak w przykładzie I/b/.
Wydajność: 12,64 g/36%/
Fumaran /2/1/ T.t.: 155-9°C.
Analiza elementarna dla C21H39CIN2O4 /418,99/:
Obliczono: C = 61,68%; H = 7,15%; N = 6,85%; Cl = 8,67%;
Stwierdzono: C = 62,02%; H = 7,27; N = 6,91%; Cl = 8,54%.
UV: λ ,^ = 268 nm / ε = 37 859/
Przykład XXIX. R,S-2-/E/-/-4-Chlorofenylometyleno/-l-/E/- /3-butyloamino-2hydroksypropoksyimino/-cykloheksan a/ Postąpiono jak w przykładzie XXVH/a/.
Postąpiono jak w przykładzie I/b/, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano n-butyloaminę /8,05 g, 0,11 mola/.
Wydajność: 29,2 g /80%/.
Fumaran/2/1/T.t.: 133-7°C.
Analiza elementarna dla C24H33CIN2O6 /488,08/:
Obliczono: C = 59,92%; H = 6,92%; N = 5,82%; Cl = 7,37%;
Stwierdzono: C = 59,88%; H = 6,86%; N = 5,86%; Cl = 7,40%.
UV: λ maJt = 281 nm / ε= 19253/
Przykład XXX. R,S-2-/E/-/-4-Chlorofenylometyleno/-l-/E/- [3-/2-metylopropyloamino/-2-hydroksypropoksyimino]-cykloheksan a/ Postąpiono jak w przykładzie XXVn/a/. b/ Postąpiono jak w przykładzie XXV/b/.
Wydajność: 28,6 g /78%/.
Fumaran /2/1/ T.t.: 157-60°C
Analiza elementarna dla C22H31CIN2O4 /422,95/:
Obliczono: C = 62,47%; H = 7,39%; N = 6,62; Cl = 8,38%;
Stwierdzono: C = 62,28%; H = 7,47%; N = 6,75%; Cl = 8,53%.
UV: Xmax = 280 nm / ε = 37 843/
Przykład XXXI. R,S-2-/E/-/4-Chlorofenylometyl^n(^/-l-/E/- [3-/Ί, lddvuum^tyllo^t^yloamino/-2-hydroksypropoksyimino]-cykloheksan
2-/E/-/4-Chlorofenylometyleno/-cykloheksanon-l /21,77 g, 0,1 mola/ i 0-{[3-/l,l-dwumetyloamino/-2-hydroksyJ- propylo} hydroksyloaminę /14,82 g, 0,1 mola/ rozpuszczono w etanolu i poddawano reakcji w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej do chwili, gdy metodą chromatografii cienkowarstwowej /Kieselgel 60 F254; eluent mieszanina 4:1 benzenu i metanoli//·, nie można już było wykryć materiału wyjściowego. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas fumarowy /5,8 g, 0,05 mola/ i wytrącone kryształy odsączono.
Fumairan/2/1./ T.t.: 182-90°C.
Analiza elementarna dla C22H31CIN2O4 /180,91/:
Obliczono: C = 62,47%; H = 7,39%; N = 6,62%; Cl = 8,38%;
Stwierdzono: C = 62,44%; H = 7,37%; N = 6,67%; Cl = 8,33%.
UV: λ max = 278 nm / ε= 37 639/
Przykład XXXII. R,S-2-/E/-/4-Chlorofenylometyleno/-l-/E/- [3-/l,l-dwumetylopro/ pyn-2-yloamino/-2-hydroksypropoksyimino]- cykloheksan a//E/-Oksym 2//E/-4-Chlorofenylometyleno/-cykloheksanonu-l /23,57 g; 0,1 mola/poddaje się reakcji z wodorkiem sodowym /4,8 g, 0,1 mola/ 50% zawiesiny w oleju/ w mieszaninie dwumetyloformamidu i benzenu w celu wytworzenia soli. Powstałą sól poddaje się reakcji z l-mezyloksy-2,3-epoksypropanem /15,17 g, 0,1 mola/, w temperaturze 40-50°C. Następnie postępuje się jak w przykładzie I/a/.
Wydajność: 28,8 g /91,6%/ brązowego oleju b/ Postępuje się jak w przykładzie I/a/ lecz zamiast dwuizopropyloaminy stosuje się l,l-dwumetyloprop-2-yloaminę /9,14 g, 0,11 mola/
163 028
Wydajność: 31,1 g /83%/
Fumaran/l/l/T.t.: 148-54°C.
Analiza elementarna dla C25H31CIN2O4 /491,0/:
Obliczono: C = 61,15%, H = 6,36%; N = 5,71%; Cl = 7,22%;
Stwierdzono: C = 61,41%; H = 6,41%; N = 5,64%; Cl = 7,18%.
UV: λ™ = 278 nm / ε = 21 480/
Przykład ΧΧΧΙΠ. R,S-2-/E/-/3,4-Dwuchlorofenylometylo/-l- -E/-/3-butyloamino-2hydroksypropoksyiminol-cykloheksnn a/ Postąpiono jak w przykładzie I/nl, lecz zamist /E/-oksymu 2- /E/-fe/ylometylenocykloheksanonu-1 zastosowano /E/-oksym 2-EI- /3,4-dwuchlorofenylometyleno/-cykloheksanonu-1 /27,02 g, 0,1 mola/.
Wydajność: 31,5 g/90,2%/ b/ Postąpiono jak w przykładzie XXIX/b/.
Wydajność: 30,4 g /76%/
FumnΓ£n/-2-1- T.t.: 138-43°C.
Analiza elementarna dla C22H30CI2N2O4 /457,38/:
Obliczono: C = 57,77%; H = 6,61%; N = 6,13%; Cl = 15,50%;
Stwierdzono: C = 57,97%; H = 6,61%; N = 6,24%; Cl = 15,58%.
UV: XmX = 275 nm / ε = 15 150/
Przykład XXXIV. R,S-2--E/-/3,4-Dwuchlorofenylometyleno-- l-lΈ/-/3--bis-n-propylo/-amino-2-hydroksypropoksyimino/- cykloheksan a/ Postąpiono jak w przykładzie XXX/a/.
b/ Postąpiono jak w przykładzie I/b/, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano dwupropyloaminę /11,13 g, 0,11 mola/.
Wydajność: 29,5 g /80%/.
Analiza elementarna dla C24H34CI2N2O4 /485,4/:
Obliczono: C = 59,38%; H = 7,06%; N = 5,77%; Cl = 14,61%;
Stwierdzono: C = 59,05%; H = 6,97%; N = 5,78%; Cl = 14,35%.
UV: Xmax = 280 nm / ε = 12 494/
Przykład XXXV. R,S-2-/E/--2,6-Dwuchlorofenylometyleno/-l- /E/-/3-propyloamino-2-hydroksypropoksyimino/-cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie Va/, lecz zamiast /E/-oksymu 2-/E/- fenylometylenocykloheksanonu-1 zastosowano/E/-oksym 2-/E/-/2,6- dwuchlorofenylometyleno/-cykloheksanonu-1 /27,02 g, 0,1 mola/.
Wydajność: 33,3 g /95,1%/
Postąpiono jak w przykładzie I/b/, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano n-propyloaminę /6,5 g, 0,11 mola/.
Wydajność: 32,8 g /85%/.
Fumaran /2/1/ T.t. 170-3°C.
Analiza elementarna dla C21H28CI2N2O4 /443,37/:
Obliczono: C = 56,88%; H = 6,36%; N = 6,32%; Cl = 16,0%;
Stwierdzono: C = 56,85; H = 6,34%; N = 6,29%; Cl = 16,14%.
UV: λ™ = 259 nm/ε = 10357/
Przykład XXXVI. R,S-2-/E/-/2,6-Dwuchlorofenylometyleno/- l/E/-|3-/4-metylopiperazynylo- l/-2-hydroksypropoksyimino]- cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie XXV, lecz zastosowano 1- metylopiperazynę /11,0 g; 0,11 mola/ zamiast n-propyloaminy.
Wydajność: 39,2 g /92%/
Fumaran/2/1/ T.t.: 182-7°C.
Analiza elementarna dla C29H37CI2N3O10 /658,51/:
Obliczono: C = 52,89%; H = 5,66%; N = 6,38%; Cl = 10,77%;
Stwierdzono: C = 52,18%; H = 5,57%; N = 6,47%; Cl = 10,75%.
UV: Xmax = 249 nm / ε =12 719/
163 028
Przykład XXXVII. R,S-2-/E/-/2-Metoksyfenylometyleno/-l- /E/-/3-morfolinylo-2hydroksypropoksyimi.no/-cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie I/a/, lecz zamiast /E/-oksymu 2-/E/- fenylometylenocykloheksanonu-1 zastosowano /E/-oksym /E/-/2- metoksyfenylometyleno/cykloheksanonu-1 /23,13 g; 0,1 mola/.
Wydajność: 29,7 g/95,3%/ b/ Postąpiono jak w przykładzie XV/b/.
Wydajność: 33,0 g /88%/
Fumar<an/2/3/ T.t.: 158-61°C.
Analiza elementarna dla C27H36N2O6 /548,58/:
Obliczono: C = 59,11%; H = 6,61%; N = 5,ll%;
Stwierdzono: C = 59,22%; H = 6,66%; N = 5,20%.
UV: λ mx = 265 nm / ε = 12 523/
Przykład XXXVIII. R,S-2-/E/-/2-Metoksyfenylometyleno/--- /Έ/-{ [4-/2-metoksyfenylo/-piperazynylo-l]-2-hydroksypropoksyimino}-cykloheksan a/ Postąpiono jak w przykładzie XXXviI/a/.
b/ Postąpiono jak w przykładzie I/b/, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano l-/2-metoksyfenylo/-piperazynę /21,15 g; 0,11 mola/.
Wydajność: 43,6 g/91%/
Chlorowodorek /1/1/ T.t.: 105-113°C.
Analiza elementarna dla C28H38CIN3O4 /516,09/:
Obliczono: C = 65,16%; H = 7,42%; N = 8,15%; Cl = 6,87%;
Stwierdzono: C = 64,48%; H = 7,37%; N = 7,99%; Cl = 6,97%.
UV: λ n™ = 268 nm / ε = 12 941/
Przykład XXXIX. R,S-2-/E/-/3-Metoksyfenylometyleno/-l- /E/-{3-[4-fenylometylo/-piperazynylo-11-2-hydroksypropoksyimino} -cykloheksan a/ Postąpiono jak w przykładzie XXXVII/a/, lecz z użyciem /E/- oksymu 2-/E/-/3-metoksyfenylomttyltno/cykloheksanonu-1 zamiast /E/-oksymu 2-/E/-/2-metoksyfenylometyltno/cykloheksanonu-1
Wydajność: 29,1 g /96,2%/ b/ Postąpiono jak w przykładzie VI/b/.
Wydajność: 41,3 g/89%/
Maleiniim/1-2/ T.t.: 177-80°C:
Analiza elementarna dla C36H45N3O11 /695,74/:
Obliczono: C = 62,14%; H = 6,52%; N = 6,04%;
Stwierdzono; C = 62,55%; H = 6,55%; N = 6,00%.
UV: λ maxl — 272 nm / ε = 14 952/ λ max2 = 272 nm / ε = 14 922/
Szczawian/1/2/ T.t. 190-5°C.
Analiza elementarna dla C32H41N3O11 /643,67/:
Obliczono: C = 59,80%; H = 6,42%; N = 6,53%;
Stwierdzono: C = 59,88%; H = 6,39%; N = 6,55%.
Maloniiun/1/2/ T.t.: 96-100°C.
Analiza elementarna dla C34H45N3O11 /671,72/:
Obliczono: C = 60,79%; H = 6,75%; N = 6,26%;
Stwierdzono: C = 60,55%; H = 6,77%; N = 6,33%.
Fumaran /1/2/ T.t.: 176-80°C.
Analiza elementarna dla C36H45N3O11 /695,74/:
Obliczono: C = 62,14%; H = 6,52%; N = 6,04%;
Stwierdzono: C = 62,15%; H = 6,64%; N = 6,13%.
Przykład XL. R,S-2-/E/-/4-Metoksyfenylometyleno/-l-/E/- /3-cyklopropyloamino-2hydroksypropoksyimino/-cykloheksan
163 028 a/ Postąpiono jak w przykładzie XXXVII/a/, lecz zastosowano /E/- oksymu 2-/E/4-metoksyfenylometyleno/cykloheksanonu-1 zamiast /E/-oksymu 2-/E/-/2-metoksyfenylometyleno/cykloheksanonu-1
Wydajność: 30,1 g/98,7%/ b/ Postąpiono jak w przykładzie XXVIII/b/.
Wydajność: 30,1 g/83%/
Fumaran /2/1/ T.t.: 165-7°C.
Analiza elementarna dla C22H30N2O5 /402,48/:
Obliczono: C = 65,64%; H = 7,51%; N = 6,96%;
Stwierdzono: C = 64,97%; H = 7,39%; N = 6,86%.
UV: λ „ax = 288 nm /ε = 18 789/
Przykład XLI. R,S-2-/E/-/4-Metoksyfenylometyleno/-l -/E/- [3-/3-dwumetyloamino1- propyloamino/-2-hydroksypropoksyimino]- cykloheksan a/ Postąpiono jak w przykładzie XL, lecz zastosowano dwumetyloamino-l-propyloaminę /11,24 g; 0,11 mola/ zamiast cyklopropyloaminy.
Wydajność: 30,4 g Π%οΙ
Fumar<rn/1/2/ T.t.: 170-2°C.
Analiza elementarna dla C30H43N3O11 /621,66/:
Obliczono: C = 57,96%; H = 6,97%; N = 6,76%;
Stwierdzono: C = 58,07%; H = 7,00%; N = 6,85%.
UV: Xma= 160nm/e = 19 486/
Przykład XLII. R,S-2-/E/-/4-Metoksyfenylometyleno/-l-/E/- /3-cyklopropyloamino2- hydroksypropoksyimino/-cykloheptan a/ Postąpiono jak w przykładzie I/a/, lecz zastosowano /E/-oksym 2-/E/-/4-metoksyfenylometyleno/cykloheptanonu-1 /24,53 g; 0,1 mola/ zamiast EZ- oksymu 2-/E/-fenylometyleno-cykloheksanonu-1.
Wydajność: 30,5 g /96,1%/ b/ Postąpiono jak w przykładzie XXVII/b/.
Wydajność: 30,8 g /86%/
Fumaran/2/1/T.Ł: 155-8°C
Analiza elementarna dla C23H32N2O5 /416,5/:
Obliczono: C = 66,32%; H = 7,69%; N = 6,73%;
Stwierdzono: C = 66,09%; H = 7,61%; N = 6,80%.
UV: λ 276 nm / ε = 19 887/
Przykład XLHI. R,S-2-/E/-/4-Metoksyfenylometyleno/-l- /E/-/3-propyloamino-2hydroksypropoksyimino/-cykloheptan a/ Postąpiono jak w przykładzie XLH/Z. b/ Postąpiono jak w przykładzie XXV/b/.
Wydajność: 29,6 g/82%/
Fumaran/2/1/T.t. 163-6°C.
Analiza elementarna dla C23H34N2O5 /418,5/:
Obliczono: C = 66,0%; H = 8,19%; N = 6,70%;
Stwierdzono: C = 65,76%; H = 8,22%; N = 6,80%.
UV: λ = 276 nm / ε = 16 659/
Przykład XLIV. R,S-2-/E/-/4-Metoksyfenylometyleno/-l-/E/- /3-dwumetyloamino2-hydroksypropoksyimino/-cykloheptan a/ Postąpiono jak w przykładzie XLD/a/.
b/ Postąpiono jak w przykładzie I/b/, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano dwumetyloaminę/8,05 g; 0,11 mola/.
Wydajność: 27,0 g Π2%Ι
Fumaran/2/11 T.t.: 121-3°C.
Analiza elementarna dla C24H36N2O5 /432,55/:
Obliczono: C = 66,64%; H = 8,39%; N = 6,48%;
Stwierdzono: C = 66,78%; H = 8,24%; N = 6.51%.
163 028
UV: λ max = 273 nm / ε = 19 220/
Przykład XLV. R,S-2-/E/-/4-Chlorofenylometyleno/-.l-/E/- [3-/N-metylo-N-cykloheksyloamino/-2-hydroksypropoksyimino]- cykloheksan a/ Postąpiono jak w przykładzie XXVII7a7.
b/ Postąpiono jak w przykładzie XXVn/b/, lecz zastosowano N- metylo-N-cykloheksyloaminę /12,45 g: 0,11 mola/ zamiast cyklopropyloaminy.
Wydajność: 34,4 g /85%/.
Fumariari/1/11 T.t. 155-60°C.
Analiza elementarna dla C22H37CIN2O6 /521,05/:
Obliczono: C = 62,23%; H = 7,16; N = 5,38%; Cl = 6,80%;
Stwierdzono: C = 62,57%; H = 7,02%; N = 5,47%; Cl = 6,83%.
UV: λ max = 276 nm / ε= 18 423/
Przykład XLVT. R,S-2-/E/-/4-Chlorofenylomeeyleno/-l-/E/-/3-propyloamino-2hydroksypropoksyimino--cykloheksan aJ Postąpiono jak w przykładzie XXVΊI-a-.
b/ Postąpiono jak w przykładzie 1/b/, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano n-propyloaminę /6,28 g; 0,11 mola/.
Wydajność: 28,3 g /81%/
Fumaran /2/1/ T.t. 145-47°C.
Analiza elementarna dla C21H27CIN2O4 /406,91/:
Obliczono: C = 61,98%; H = 6,69%; N = 6,89%; Cl = 8,71%;
Stwierdzono: C = 61,95%; H = 6,75%; N = 6,91%; Cl = 8,61%.
UV: Xmax = 276 nm / ε = 18 669/
Przykład XLV11. R,S-2-/E/-/4-Chlorofenylometylo/-l-/E/- [3-/l-metyloetyloamino/2-hydroksypropoksyimino]-cykloheksan a/ Postąpiono jak w przykładzie 1/a/, lecz zastosowano /E/-oksym 2-/E/-/4-chlorofenylometylo/cykloheksanonu-1 /23,77g; 0,1 mola/ zamiast/E/-oksymu 2-/E/-fenylometyleno-cykloheksanonu-1.
Wydajność: 29,5 g/94,2%/ b/ Postąpiono jak w przykładzie XXV1/b/.
Wydajność: 29,3 g /82%/
FumajTiat/2/1T.t.: 140-45°C.
Analiza elementarna dla C21H31GN2O4 /410,94/:
Obliczono: C = 61,37%; H = 7,60%; N = 6,82%; Cl = 8,63%;
Stwierdzono: C = 61,73%; H = 7,59%; N = 6,87%; Cl = 8,79%.
UV: λ ma,i = 266 nm / ε = 6 730/ λ max2 = 272 nm / ε = 5 002/
Przykład XLVKI. R,S-2-E//-Fenylometyleno-l-E/-[3-/l- melyloetylo;m:πno/-2-hydroksypropoksyiminoj-cyklooktan a? Postąpiono jak w przykładzie XV1H/a/. b/ Postąpiono jak w przykładzie XXV1/b/.
Wydajność: 29,9 g /86%/
Fumaran/1/1/T.t.: 158-60°C.
Analiza elementarna dla C25H36N2O6 /418,52/:
Obliczono: - C = 65,19%; H = 7,88%; N = 6,08%;
Stwierdzono: ' C = 64,79%; H = 7,77%; N = 5,98%.
UV: λ mdX = 270 nm / ε= 13 535/
Przykład XL1X. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l--E/-/3- butyloamino-2-hydroksypropoksyimi no/-cyklooktan a/ Postąpiono jak w przykładzie XVIfl/a/. b/ Postąpiono jak w przykładzie XX1X/b/.
Wydajność: 29,1 g /81%/
Fumaran /2/1/ T.t.: 161 -2°C.
163 028
Analiza elementarna dla C24H36N2O4 /416,55/:
Obliczono: C = ,69,20; H = 8,71%; N = 6,73%;
Stwierdzono: C = 68,45%; H = 8,51%; N = 6,81%.
UV: Xmax = 272nm/ ε= 13 744/
Przykład L. R,S,-2-/E/-/4-Metoksyfennlometyleno/-l-/lE- /3-/1 -metyloetyloamino/2-hydroksypropoksyimino/-cykloheptan a/ Postąpiono jak w przykładzie XLLI/a7. b/ Postąpiono jak w przykładzie ΧΧν—Μ.
Wydajność: 29,4 g/82%/
Fumaran/2/11 T.t.: 181-3°C.
Analiza elementarna dla C23H34N2O5 /418,5/:
Obliczono: C = 66,00%; H = 8,19%; N = 6,69%;
Stwierdzono: C = 65,55%; H = 8,08%; N = 6,76%.
UV: Xmax = 274nm/e = 18 044/
Przykład LI. R,S-2l/E/-/4-Metoksyeenylometyleno/---/E/- -3-dwupropyloamino-2l hydroksypropoksyimino/-cyk-oheptan a/ Postąpiono jak w przykładzie XLΠ-a-. b/ Postąpiono jak w przykładzie Χ^ΧΧ^Γν/Μ.
Wydajność: 34,0 g /85%/
Fumaran /2/1/ T.t.: 84-87°C.
Analiza elementarna dla C26H40N2O5 /460,6/:
Obliczono: C = 67,79%; H = 8,75%; N = 6,08%;
Stwierdzono: C = 67,34%; H = 8,77%; N = 6,02%.
UV: λπχ» = 272^^ = 18 458/
Przykład LII. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-e--'E/-{3-[4l-3l ch-oroeenylo/piperazynylol 1 ] ©-hydroksypropoksyimino} -cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano --/3-chlOl roenny-o--piperazynę /21,63 g; 0,11 mola/.
Wydajność: 41,3 g/91%/
ChlOΓOwodorek-1/1- T.t.: 164-8°C
Analiza elementarna dla C26H33CI2N3O2 /490-45/:
Obliczono: C = 63,67%; H = 6,78%; N = 8,57%; Cl =141,46%;
Stwierdzono: C = 62,45%; H = 6,90%; N = 8,43%; Cl = 14,46%.
UV: λ maxl = 249 nm / ε= 20 874/ λ max2 = 272 nm / ε= 16 797/
Przykład LIII. R,S-2l-E/lFenylometyleno--/E/-{3-[4-/3-trójfluorometylo/-eenylopil perazynylo-1 ^-hydroksypropoksyimino} - cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano 1-/3-tróje-uoromeyy-oeeny-o-lpipnrazynę /25,3 g, 0,11 mola/.
Wydajność: 46,3 g /95%/.
Fumaran /2/1/ T.t. 162-65°C
Analiza elementarna dla C29H34F3N3O4 /545,58/:
Obliczono: C = 63,84%; H = 6,28%; N = 7,70%; F = 10,45%;
Stwierdzono: C = 63,71%; H = 6,23%; N = 7,62%; F = 10,33%.
UV: λ„κιχ = 257 nm / ε= 23 003/
Przykład LIV. R,Sl2-/E/-Fenylomeyyleno-l7E/-[3--4-eenylomntylo--piperydyny-Ol l/-2lhydroksypropoksyimino]lCyk-oheksan
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zamiast dwuizopropyloaminy zastosowano 1-eeny-ometylopiperydynę /19,3 g; 0,11 mola/.
Wydajność: 380,0 g /88%/
Fumam/1/1- T.t.: 157-61°C.
Analiza elementarna dla C30H38N2O4 /490,63/:
Obliczono: C = 73,44%; H = 7,81%; N = 5,71%;
Stwierdzono: C = 72,92%; H = 7,93%; N = 5,62%.
163 028
UV: λ max = 272 nm / ε = 15 210/
Przykład LV. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-[3-/4-fenylo- 1,2,3,6-tetrahydropirydynylo- l/-2-hydroksypropoksyimino]- cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zamiast dwuizopropyłoaminy zastosowano 4-fenylol,2,3,6-tetrahydropirydynę/17,5 g; 0,11 mola/.
Wydajność: 32,4 g ITlOhl.
Fumaran /2/1/ T.t.: 149-50°C
Analiza elementarna dla C29H34N3O4 /474,61/:
Obliczono: C = 73,23%; H = 7,22%; N = 5,89%;
Stwierdzono: C = 73,64%; H = 7,44%; N = 5,78%.
UV: Xaa=248/e = 20 582/
Przykład LVI. R,S.-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-{3-[bis-/l- metyloetylo/amino]-2hydroksypropoksyimino} -cykloheksan a/ W kolbie o pojemności 250 ml, wyposażonej w mieszadło, umieszczono 40,3 g /0,2 mola/ 2-/E/- fenylometylenotiocykloheksanonu, 100 ml bezwodnej pirydyny i 30,2 g/0,21 mola/ chlorowodorku 3/aminok-y-l,2-dwuhydroksypropanu. Reakcja, prowadzona w trakcie mieszania w temperaturze 25°C, dobiegała końca po 3 godzinach. Zakończenie reakcji skontrolowano metodą chromatografii cienkowarstwowej /Kieselgel F254, eluent: mieszanina 8 : 1 benzenu i metanolu, rozwijanie: promieniowanie UV i opary jodu/. Reakcję kontynuowano do zaniku substancji wyjściowej. Po zakończeniu reakcji pirydynę oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stanowiący pozostałość czerwony olej, rozcieńczono 100 ml benzenu, przemyto wodą /5 x 30 ml/ i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość stanowiła 52,3 g /95%/ czerwonego oleju, to jest 4-/E/-fsnylometyleno-l//E/-/2,3/ dwuhydroksypropoksyimino/-cykloheksanu.
b/ W kolbie wyposażonej w mieszadło umieszczono 52,3 g /0,19 mola/ 2-/E/-fenylomety/ leno-l7E/-/2,3-dwuhydrc)k.sypropoksyimino/- cykloheksanu, 20,2 g trójetyloaminy i 200 ml dwuchlorometanu, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano w temperaturze 0°C mieszaninę 14,6 ml chlorku ttony^ i 20 ml dwuchlorometzmu. Mieszaninę miee/iaio praż dalssz minut, chlorowodorek odsączono i odparowano. Otrzymany 2-/E/- fenylometyleno-l-/L/{[/1,2,3/dioksatiolanr-2/oksyd/ynylo- 4]mstoksyimino} -cykloheksan /32,14 g; 0,1 mola/ utrzymywano w stanie wrzenia z 40,4 g /0,4 mola dwuizopropyloaminy i 150 ml acstonitrylu przez 20 godzin. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano rekrystalizacji z n-heksanu.
Wydajność: 28,4 g Π92>%1 białych kryształów
T.L: 47-49,5°C.
Przykład LVH. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E//[374- morfolinylo/-2/benzoiloksy/ propoksyimino] -cyklooktan
37,25 g /0,1 mola/ R,S-2-/E/-fenylometylsno-l-/E/-[3-/4-morfolinylo/-2-hydro/ k-ypropoksyimino]-cyklorktanu poddano reakcji z 22,62 g /0,1 mola/ bezwodnika benzoesowego w 400 ml toluenu, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku amonowego, po czym warstwę toluenową wysuszono nad węglanem potasowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 36,25 g Π61%1 żółtego oleju.
Zasadę przeprowadzono w fumaran.
Fumaran T.t.:155-160°C.
Analiza elementarna dla C33H40N2O8 /592,7/:
Obliczono: C = 66,87%; H = 6,8O%; N = 4,73%;
Stwierdzono: C = 66,95%; H = 6,82%; N = 4,95%.
UV: λ max = 270 nm / ε = 15 110/
Przykład LVUl. R,S-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-{3/[bis/2/ metyloetylo/amino]^benzoiloksypropoksyiminoj/cykloheksan
35,85 g /0,1 mola/ R,S-2-/E/-fsnylomsiylsnr/l-E://-{3-[bis-/2-metyloetylo/amino]/2hydroksypropoksyiminoj/cyklohsksanu poddano reakcji z 14,1 g /0,1 mola/ chlorku benzoilu w mieszaninie 500 ml dwuchlorometanu, 10,1 g /0,1 mola/ trójetyloaminy i 25 ml dwumetylo163 028 formamidu, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w ciągu 10 godzin. Stanowiący produkt uboczny chlorowodorek trójetyloaminy odsączono, a przesącz przemyto 5% NaOH / 3 x 20 ml/, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano.
Wydajność 38,6 g /82,8%/ żółtego oleju
Analiza elementarna dla C29H38N2O3 /462,6/:
Obliczono: C = 75,29%; H = 8,28%; N = 6,06%;
Stwierdzono: C = 74,97%; H = 8,31%; N = 5,98%.
UV: λ maxl — 222 nm / ε = 74 262/
Xmax2 = 271 nm / ε = 60 097/
Przykład LIX. R,S-2-/E/-[3,4- /Metylenodioksy/fenylometyleno]-l-/E/-{3-[bis-/lmetyloetylo/amino]-2-hydroksypropoksyimino}-cykloheksan
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zastosowano /E/-oksym 2-/E/- [3,4-/metylenodwuoksydo/fenylometyleno}cykloheksanonu-l /24,5 g ; 0,1 mola/ zamiast /E/-oksymu 2-/E/-fenylometylei^c^^-t^^^y^loo^el^ssmoo^u-1.
Fumaran /1/1/ T.t.: 196°C.
Analiza elementarna dla C27H38N2O8:
Obliczono: C = 62,54%; H = 7,39%; N = 5,90%;
Stwierdzono: C = 62,13%; H = 7,30%; N = 5,87%.
UV: X max = 304nm/ ε = 13 074
Przykład LX.
a/ /+/-2VE/-Fenylormetyleno-l-/Έ/-{3-[bis/l-metyloetylo/amiuo}-2- hydroksypropoksyimino} cykloheksan
71,7 g /0,2 moW /o/-2-20/-1enulomotylenn- 1-1EE { 3--tbs-/11 mmtyloetylo]amino] - 2-hhdroksypropoksyimino} -cykloheksanu /wytworzonego jak w przykładzie I/b/ /rozpuszczono w 1300 ml metanolu, po czym dodano 71,6 g /0,2 mola /kwasu W- dwubenzoilowinowego. Po kilku minutach mieszania z roztworu zaczęła się wytrącać substancja, którą poddano krystalizacji w temperaturze 5°C i odsączono.
Wydajność: 70,8 g /98,8% /+/ldwubenzoilowinianu /+/-2-0E-- fenylometyleno-l{-E0-{3[bis-/l-metyloetylo/aminol-2- hyrroksypropoksyimino}-cykloheksanu. T.t. 185-187°C.
Na winian podziałano wyliczoną ilością ln NaOH w mieszaninie wody i dwuchloroetanu, roztwór w dwuchloroetanie oddzielono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano -+/-2-/E/feuylometyleno-1- /E/-33-[bis-/l-melyk)ety-o/oiino--2-hydroksyp-opoksyimino}-cykloheksan.
[a]2° = +2,5° /c=l; metanol/
Chlorowodorek T.t.: 195°C /rozkład/
[oc]d = +32,5° /c=l; metanol/
Analiza elementarna dla C22H33CIN2O2 /395,0/:
Obliczono: C = 66,90%; H = 8,93%; N = 6,93%; Cl = 8,98%;
Stwierdzono: C = 66,58%; H = 8,76%; N = 6,44%; Cl = 8,95%.
Fumiarm/1/1/ T.t.: 145-147°C
[a}o° = + 29,2° /c = 1; metanol/
Analiza elementarna dla C26H38N2O6 /474,6/:
Obliczono: C = 65,79%; H = 8,07%; N = 5,90%;
Stwierdzono: C = 65,83%; H = 7,98%; N = 5,85%.
UV: Xmax = 273 nm / ε = 14 377/ b/ /-/-2-/E/-Fenylometyleno-l-/E/-{3-[bis/l-metyloetylo/amino--2- hydroksypropoksyimino } -cykloheksan
Postąpionojak w przykładzie LXXII/a/. Roztwór macierzysty otrzymany przez odsączenie soli Swa-u/+/-rwubeuzoilowinowego odparowano i w sposób opisany powyżej uwolniono/-/{2E[feuylometyleno-1 -/E/- {3-[bis-/1 -mietyloetylo/amino}-2- hyrroS:sypropoSsyimino} cykloheksan z/+--dwubenzoilowiuiauu/-/-2-/E/-fenylometyleno-l--Έ/-{3-[bis-/l-metyloetylo/-amiuo}2- hydroksypropoksyimino} -cykloheksanu
[ajo = -2,5° /c=l; metanol/
163 028
Chlorowodorek/1/1/ T.t: 194°C/rozkład/
[a ]D0-32,4o /c=1 ; metanol/
Analiza elementarna dla C22H25CIN2O2 /395,0/:
Obliczono: C = 66,90%; H = 8,93%; N = 6,39%; Cl = 8,98%;
Stwierdzono: C = 66,82%; H = 8,97%; N = 6,43%: Cl = 8,87%;
Fummran/l :1/ T.t.: 145-47°C
[<x]D° = -29,4° /c=l,; metanol/
Analiza elementarna dla C26H38N2O6 /474,6/:
Obliczono: C = 65,79%; H = 8,07%; N = 5,90%;
Stwierdzono: C = 65,62%; H = 8,12%; N = 5,93%.
Przykład LXI.
a/ /-/-2-/E/-Fenylometyleno-1 -/E/- {3- [bis/1 -metyloetylo/amino] -2-hydroksypropoksyimino} -cykloheksan
Racemiczny produkt otrzymany jak w przykładzie I/b/, /71,7 g, 0,2 mola/ rozpuszczono w dwuchloroetanie /200 ml/, po czym dodano wodę /200 ml/ i kwas /-/-dwubenzoilowinowy /35,8g, 0,1 mola/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 15-20°C przez 10 godzin, po czym odsączono produkt.
Wydajność: 69,6 g /97,2%/ /-/-dwubenzoilowinianu /-/-2-/E/-fenylometyleno-l-/E/-{3[bis/l-metyloetylo/amino]-2- hydroksypropoksyimino}-cykloheksanu /-/-2-/E/-Fenylometyleno-1 -/E/- {3-/bis-/1 -metyloetylo-amino/-2-hydroksypropoksyimi no}-cykloheksan
[cc]D = -2,5° /c = 1, metanol/
Fumaran T.t.: 145-147°C
[a]o° = -28,9° /c=l; metanol· b/ /+/-2-/E/-Fenylometyleno-1 -/E/- {3-[bis/ 1 -metyloetylo/amino]-2-hydroksypropoksyimino} -cykloheksan
Dwuchloroetanowy roztwór macierzysty otrzymany po odsączeniu soli kwasu /-/-dwubenzoilowinowego odparowano po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezowym.
Wydajność: 34,9 g /97,4%/ /-/-dwubenzoilowinianu /+/-2-/E/-fenylometyleno-l-/E/-{3[bis/l-metyloetylo/-amino]-2- hydroksypropoksyimino} -cykloheksanu.
[<c]D = +2,5° /c=l; metanol·
Chlorowodorek /1/1/ T.t.: 194°C /rozkład/
[α]0Ο = +32,4° /c=; metanol/.

Claims (29)

  1. Zastrzeżenia patent o, we
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R i R1 oznaczają niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, albo R i R1 oznaczają razem grupę metylenodioksy, R2 i R3 razem oznaczają wiązanie chemiczne lub niezależnie oznaczają atomy wodoru, R4 i R5 oznaczają niezależnie atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę C3-7- cykloalkilową, nasyconą lub nienasyconą grupę Ci-n-allklową ewentualnie podstawioną jedną lub większą liczbą grup dwualkiloaminoalkilowych, dwumetoksyfenylowych lub fenylowych, albo R4 i r5 razem z sąsiednim atomem azotu tworzą 4-7 członowy pierścień ewentualnie zawierający atom tlenu, siarki lub drugi atom azotu, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony grupą fenylową, benzylową lub Ci-3-a]kilową, przy czym podstawnik taki może zawierać grupę hydroksylową, jedną lub dwie grupy metoksylowe, trójfluorometylowe lub atomy chlorowca, lub r4 i r5 wraz z sąsiednim atomem azotu tworzą pierścień piperydynowy ewentualnie podstawiony grupą fenylową lub benzylową i ewentualnie zawierający podwójne wiązanie, R6 oznacza atom wodoru lub grupę benzoilową, a n oznacza liczbę całkowitą 3-6, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzędowych pochodnych amoniowych, zarówno w postaci racemicznej jak i optycznie czynnej, znamienny tym, że (a) pochodną cykloalkanu o ogólnym wzorze 2, w którym R, R\ R-, r3 i n mają wyżej podane znaczenie, a A oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje się reakcji z podstawionym alkanem o ogólnym wzorze 3, w którym L oznacza grupę o wzorze H2N-0-, lub jej sól addycyjną z kwasem, Roznacza grupę hydroksylową a R8 oznacza grupę o wzorze 5, w którym R 1 r5 mają wyżej podane znaczenie a R9 oznacza wiązanie chemiczne, i ewentualnie związek o wzorze 1, w którym R, Rl R-, r3 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu benzoesowego, korzystnie z bezwodnikiem kwasu benzoesowego, wytwarzając nowe pochodne aminopropanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R, Rl R-, R3, r4, r5 i n mają wyżej podane znaczenie a r6 oznacza grupę benzoilową, i ewentualnie rozdziela się racemiczny związek o wzorze 1 na jego izomery optycznie czynne, i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub w czwartorzędową pochodną amoniową, albo uwalnia się związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady z jego soli.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadowy środek kondensujący stosuje się alkoholan metalu alkalicznego, korzystnie metanolan sodowy.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadowy środek kondensujący stosuje się wodorek metalu alkalicznego, korzystnie wodorek sodu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadowy środek kondensujący stosuje się amidek metalu alkalicznego, korzystnie amidek sodu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek kondensujący stosuje się zasadę organiczną, korzystnie pirydynę.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadowy środek kondensujący stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenek sodowy lub potasowy lub ich mieszaninę.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik protyczny.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako protyczny rozpuszczalnik stosuje się wodę, metanol lub etanol.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się apolamy rozpuszczalnik aprotyczny.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako apolamy rozpuszczalnik aprotyczny stosuje się benzen, toluen, dioksan lub pirydynę.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się dipolamy rozpuszczalnik aprotyczny.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako dipolamy rozpuszczalnik stosuje się dwumetyloformamid, dwuetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, acetonitryl, sześciometyloamid kwasu fosforowego lub aceton.
  13. 13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R i R1 oznaczają niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, albo R i R1 oznaczają razem grupę metylenodioksy, R2 i R3 razem oznaczają wiązanie chemiczne lub niezależnie oznaczają atomy wodoru, R4 i R5 oznaczają niezależnie atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę C3-7- cykloalkilową, nasyconą lub nienasyconą grupę Ci-12-alkilową ewentualnie podstawioną jedną lub większą liczbą grup dwualkiloaminoalkilowych, dwumetoksyfenylowych lub fenylowych, albo r4 i r5 razem z sąsiednim atomem azotu tworzą 4-7 członowy pierścień ewentualnie zawierający atom tlenu, siarki lub drugi atom azotu, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony grupą fenylową, benzylową lub Ci-3-alkilową, przy czym podstawnik taki może zawierać grupę hydroksylową, jedną lub dwie grupy metoksylowe, trójfluorometylowe lub atomy chlorowca, lub r4 i r5 wraz z sąsiednim atomem azotu tworzą pierścień piperydynowy ewentualnie podstawiony grupą fenylową lub benzylową i ewentualnie zawierający podwójne wiązanie, R6 oznacza atom wodoru lub grupę benzoilową, a n oznacza liczbę całkowitą 3-6, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzędowych pochodnych amoniowych, zarówno w postaci racemicznej jak i optycznie czynnej, znamienny tym, że pochodną cykloalkanu o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1, r2, R? i n mają wyżej podane znaczenie, a A oznacza grupę o wzorze -N-OH, poddaje się reakcji z pochodną chlorowcową o ogólnym wzorze 3, w którym L oznacza atom chlorowca a R7i R8 razem oznaczają atom tlenu, i otrzymany związek o ogólnym wzorze 8, w którym R, R1 r2, r3 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 5, w którym r4 i R5 mają wyżej podane znaczenie a R9 oznacza atom wodoru, i ewentualnie związek o wzorze 1, w którym R, Rr, r2, r3 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu benzoesowego, korzystnie z bezwodnikiem kwasu benzoesowego, wytwarzając nowe pochodne aminopropanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R, r\ r2, r3, r4, r5 i n mają wyżej podane znaczenie a r6 oznacza grupę benzoilową, i ewentualnie rozdziela się racemiczny związek o wzorze 1 na jego izomery optycznie czynne, i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub w czwartorzędową pochodną amoniową, albo uwalnia się związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady z jego soli.
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako zasadowy środek kondensujący stosuje się alkoholan metalu alkalicznego, korzystnie metanolan sodowy.
  15. 15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako zasadowy środek kondensujący stosuje się wodorek metalu alkalicznego, korzystnie wodorek sodu.
  16. 16. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako zasadowy środek kondensujący stosuje się amidek metalu alkalicznego, korzystnie amidek sodu.
  17. 17. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako środek kondensujący stosuje się zasadę organiczną, korzystnie pirydynę.
  18. 18. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako zasadowy środek kondensujący stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenek sodowy lub potasowy lub ich mieszaninę.
  19. 19. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik protyczny.
  20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że jako protyczny rozpuszczalnik stosuje się wodę, metanol lub etanol.
  21. 21. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się apolamy rozpuszczalnik aprotyczny.
  22. 22. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako apolamy rozpuszczalnik aprotyczny stosuje się benzen, toluen, dioksan lub pirydynę.
  23. 23. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się dipolamy rozpuszczalnik aprotyczny.
    163 028
  24. 24. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako dipolamy rozpuszczalnik stosuje się dwumetyloformamid, dwuetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, acetonitryl, sześciometyloamid kwasu fosforowego lub aceton.
  25. 25. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R i R1 oznaczają niezależnie atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, albo R i R1 oznaczają razem grupę metylenodioksy, R2 i R3 razem oznaczają wiązanie chemiczne lub niezależnie oznaczają atomy wodoru, R4 i R5 oznaczają niezależnie atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę C3-7- cykloalkilową, nasyconą lub nienasyconą grupę Ci-n--aldlową ewentualnie podstawioną jedną lub większą liczbą grup dwualkiloaminoalkilowych, dwumetoksyfenylowych lub fenylowych, albo r4 i r5 razem z sąsiednim atomem azotu tworzą 4-7 członowy pierścień ewentualnie zawierający atom tlenu, siarki lub drugi atom azotu, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony grupą fenylową, benzylową lub Ci-i3--akilową, przy czym podstawnik taki może zawierać grupę hydroksylowy jedną lub dwie grupy metoksylowe, trójfluorometylowę lub atomy chlorowca, lub R4 i R- wraz z sąsiednim atomem azotu tworzą pierścień piperydynowy ewentualnie podstawiony grupą fenylową lub benzylową i ewentualnie zawierający podwójne wiązanie, R6 oznacza atom wodoru lub grupę benzoilową, a n oznacza liczbę całkowitą 3-6, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzędowych pochodnych amoniowych, zarówno w postaci racemicznej jak i optycznej czynnej, znamienny tym, że pochodną cykloalkanu o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1 R , R- i n mają wyżej podane znaczenie a A oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje się reakcji z pochodną glikolu o ogólnym wzorze 3, w którym L oznacza grupę o wzorze H-n-o- lub jej sól addycyjną z kwasem a R7i R8 niezależnie oznaczają grupy hydroksylowe, i tak otrzymaną pochodną glikolu o ogólnym wzorze 6, w którym R, Ri, R , R- i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji najpierw z chlorkiem tionylu a następnie z aminą o wzorze 5, w której r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie a R9 oznacza atom wodoru, i ewentualnie związek o wzorze 1, w którym R, R1 R-, R- i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu benzoesowego, korzystnie z bezwodnikiem kwasu benzoesowego, wytwarzając nowe pochodne aminopropanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R, R1, R-, R-, r4, r5 i n mają wyżej podane znaczenie a R6 oznacza grupę benzoilową, i ewentualnie rozdziela się racemiczny związek o wzorze 1 na jego izomery optycznie czynne, i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub w czwartorzędową pochodną amoniową, albo uwalnia się związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady z jego soli.
  26. 26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że jako zasadowy środek kondensujący stosuje się alkoholan metalu alkalicznego, korzystnie metanolan sodowy.
  27. 27. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że jako środek kondensujący stosuje się wodorek metalu alkalicznego, korzystnie wodorek sodu.
  28. 28. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że jako zasadowy środek kondensujący stosuje się amidek metalu alkalicznego, korzystnie amidek-sodu.
  29. 29. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że jako środek kondensujący stosuje się zasadę organiczną, korzystnie pirydynę.
    -0. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że jako zasadowy środek kondensujący stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenek sodowy lub potasowy lub ich mieszaninę.
    -1. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik protyczny.
    -2. Sposób wedłu zastrz. -1, znamienny tym, że jako protyczny rozpuszczalnik stosuje się wodę, metanol lub etanol.
    Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się apolamy rozpuszczalnik aprotyczny.
    -4. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że jako apolamy rozpuszczalnik aprotyczny stosuje się benzen, toluen, dioksan lub pirydynę.
    -5. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się dipolamy rozpuszczalnik aprotyczny.
    16:3028
    36. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że jako dipolaimy rozpuszczalnik stosuje się dwumetyloformamid, dwuetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, acetonitryl, sześciometyloamid kwasu fosforowego lub aceton.
PL90286613A 1989-08-25 1990-08-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu PL PL PL PL163028B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU894401A HU212415B (en) 1989-08-25 1989-08-25 Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL286613A1 PL286613A1 (en) 1991-05-06
PL163028B1 true PL163028B1 (pl) 1994-02-28

Family

ID=10967860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90286613A PL163028B1 (pl) 1989-08-25 1990-08-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu PL PL PL

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5130487A (pl)
JP (1) JPH03169841A (pl)
KR (1) KR910004547A (pl)
AT (1) AT399504B (pl)
BE (1) BE1004530A3 (pl)
BG (1) BG92749A (pl)
CA (1) CA2023957A1 (pl)
CH (1) CH681369A5 (pl)
DD (1) DD297402A5 (pl)
DE (1) DE4027052A1 (pl)
DK (1) DK203290A (pl)
ES (1) ES2021261A6 (pl)
FI (1) FI904191A0 (pl)
FR (1) FR2651227B1 (pl)
GB (1) GB2235198B (pl)
GR (1) GR1000740B (pl)
HU (1) HU212415B (pl)
IT (1) IT1243203B (pl)
NL (1) NL9001865A (pl)
PL (1) PL163028B1 (pl)
RU (1) RU2066310C1 (pl)
SE (1) SE9002727L (pl)
YU (1) YU48372B (pl)
ZA (1) ZA906744B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU212262B (en) * 1992-10-30 1996-04-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them
HU213421B (en) * 1993-04-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New basic ethers, pharmaceutical compns. containing the said compds. and process for prepg. them
HUT67314A (en) * 1993-04-09 1995-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
HU213472B (en) * 1993-07-20 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process to preparare pharmaceutical compns. with gastroprotective and anti helicobacter pylori activity
US5597822A (en) * 1993-07-20 1997-01-28 Egis Pharmaceutical Pharmaceutical compositions for the prevention and/or treatment a gastrointestinal diseases
DE19722848A1 (de) * 1997-05-23 1998-11-26 Schering Ag Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Oximo-LTB¶4¶-Antagonisten
KR100836547B1 (ko) * 2002-01-11 2008-06-10 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 유도체 또는 포스폰산 유도체 및 이들을함유하는 의약 조성물
NZ549162A (en) 2004-02-24 2009-12-24 Sankyo Co Amino-pyrrol alcohol compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1474316A (en) * 1975-02-12 1977-05-25 Seperic O-aminoalkyl oximes
AT339276B (de) * 1976-01-27 1977-10-10 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zur herstellung von basischen cycloalkanonoximathern und deren saureadditionssalzen
GB1493222A (en) * 1976-01-27 1977-11-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Cycloalkanone oxime ethers and process for the preparation thereof
DE2658938A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Hoechst Ag Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4308399A (en) * 1977-08-30 1981-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4652586A (en) * 1980-11-07 1987-03-24 The General Hospital Corporation Selective beta-2 adrenergic antagonists for the treatment of glaucoma
FR2521856A1 (fr) * 1982-02-19 1983-08-26 Pos Lab Medicament ophtalmique pour le traitement des glaucomes, a base d'ethers-oxydes ou d'ether-oximes de derives alcoylamines
HU189227B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for preparing basic oxime-ethers
HU189226B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for producing basic oxime-ethers
HU197205B (en) * 1984-07-10 1989-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of medical compositions against angine
US4803286A (en) * 1987-08-19 1989-02-07 Merck & Co., Inc. Amino-2-hydroxypropyloximinoheterocycle α-blockers

Also Published As

Publication number Publication date
JPH03169841A (ja) 1991-07-23
FR2651227A1 (fr) 1991-03-01
IT9021305A1 (it) 1992-02-24
DK203290A (da) 1991-02-26
BG92749A (bg) 1993-12-24
NL9001865A (nl) 1991-03-18
SE9002727D0 (sv) 1990-08-24
CA2023957A1 (en) 1991-02-26
HU212415B (en) 1996-06-28
DD297402A5 (de) 1992-01-09
DE4027052C2 (pl) 1993-09-09
BE1004530A3 (fr) 1992-12-08
IT1243203B (it) 1994-05-24
IT9021305A0 (it) 1990-08-24
YU160990A (sh) 1992-12-21
KR910004547A (ko) 1991-03-28
GB2235198B (en) 1993-06-02
FR2651227B1 (fr) 1992-07-31
ATA174290A (de) 1994-10-15
PL286613A1 (en) 1991-05-06
US5130487A (en) 1992-07-14
SE9002727L (sv) 1991-02-26
FI904191A0 (fi) 1990-08-24
GR1000740B (el) 1992-12-30
ZA906744B (en) 1991-06-26
YU48372B (sh) 1998-07-10
GR900100627A (en) 1991-12-30
DE4027052A1 (de) 1991-03-07
GB9018583D0 (en) 1990-10-10
DK203290D0 (da) 1990-08-24
CH681369A5 (pl) 1993-03-15
RU2066310C1 (ru) 1996-09-10
GB2235198A (en) 1991-02-27
HUT58282A (en) 1992-02-28
ES2021261A6 (es) 1991-10-16
AT399504B (de) 1995-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2664503B2 (ja) 新規アミン、その使用及び製法
FI61875B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer
US5382600A (en) 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
FI60205C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-(aminoalkyl)-2-arylsyklohexanalkoholer och -estrar
JPS61233654A (ja) Ｎ‐（２アミノ脂環式族）‐アリールアシルアミド及びその製法
PT97512B (pt) Processo para a preparacao de derivados de aminas etanobiciclicas, uteis para perturbacoes do snc
PL150887B1 (en) Method of diphenylprophylamine new derivatives manufacture
PL163028B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu PL PL PL
PL149288B1 (en) Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine
PL90695B1 (pl)
HU185975B (en) Process forproducing new, benzoaxazolinone derivatives substituted with an aminoalkohol- or aminoketone chain at the 6 position and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP0187700B1 (en) Novel aminoalkyl substituted urea derivatives, acid addition salts thereof and enatiomers
FR2460294A1 (fr) Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2002046140A1 (en) Novel crystalline polymorphic forms of venlafaxine hydrochloride and a process for their preparation
FI66364B (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom vaerkmediciner anvaendbara 7-fenyl-4-metyl-hexahydro-1,4-oxazepiner
US3888829A (en) N,n&#39;-bis(3-hydroxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-1-propyl)-aliphatic-diamines
GB2123410A (en) New derivatives of 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, process for their preparation and associated pharmaceutical compositions
US5234934A (en) Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
US4727074A (en) 2-(phenylmethylene)-1-(diaminoalkoxy) cycloalkanes and their pharmaceutical uses
US3957788A (en) 1-substituted-4-(1,2-diphenylethyl)piperazine derivatives and their salts and the preparation thereof
CH635834A5 (de) Dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpraeparate.
HU192589B (en) Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof
NL7906745A (nl) Alfa-aryl-alfa,alfa-bisomega-(digesubstitueerde amino) alkyl-acetamiden en verwante verbindingen.
JP2003522814A (ja) アミノアルコール誘導体
FI62065B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alylsulfonylfenoxipropanolaminer och deras syra-additionssa ltr