HU212415B - Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU212415B
HU212415B HU894401A HU440189A HU212415B HU 212415 B HU212415 B HU 212415B HU 894401 A HU894401 A HU 894401A HU 440189 A HU440189 A HU 440189A HU 212415 B HU212415 B HU 212415B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
defined above
yield
found
phenylmethylene
Prior art date
Application number
HU894401A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT58282A (en
Inventor
Zoltan Budai
Tibor Mezei
Lujza Petoecz
Hegedues Maria Szecseyne
Marton Fekete
Fekete Valeria Hoffmanne
Jozsefne Reiter
Kiszelly Enikoe Szirtne
Gabor Gigler
Gizella Zsila
Laszlo Kapolnai
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU894401A priority Critical patent/HU212415B/hu
Priority to YU160990A priority patent/YU48372B/sh
Priority to CH2752/90A priority patent/CH681369A5/de
Priority to SE9002727A priority patent/SE9002727L/xx
Priority to ES9002260A priority patent/ES2021261A6/es
Priority to FI904191A priority patent/FI904191A0/fi
Priority to BE9000814A priority patent/BE1004530A3/fr
Priority to IT02130590A priority patent/IT1243203B/it
Priority to CA002023957A priority patent/CA2023957A1/en
Priority to GR900100627A priority patent/GR1000740B/el
Priority to NL9001865A priority patent/NL9001865A/nl
Priority to FR909010639A priority patent/FR2651227B1/fr
Priority to PL90286613A priority patent/PL163028B1/pl
Priority to BG092749A priority patent/BG92749A/bg
Priority to GB9018583A priority patent/GB2235198B/en
Priority to SU904831489A priority patent/RU2066310C1/ru
Priority to DD90343631A priority patent/DD297402A5/de
Priority to DK203290A priority patent/DK203290A/da
Priority to ZA906744A priority patent/ZA906744B/xx
Priority to AT0174290A priority patent/AT399504B/de
Priority to KR1019900013180A priority patent/KR910004547A/ko
Priority to JP2222696A priority patent/JPH03169841A/ja
Priority to DE4027052A priority patent/DE4027052A1/de
Priority to US07/572,641 priority patent/US5130487A/en
Publication of HUT58282A publication Critical patent/HUT58282A/hu
Priority to US07/876,091 priority patent/US5234934A/en
Priority to HU9500269P priority patent/HU211858A9/hu
Publication of HU212415B publication Critical patent/HU212415B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/20—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups being part of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás új, értékes gyógyhatású (I) általános képletű ciklikus-oxim-származékok, savaddíciós sóik és kvaterner ammónium-származékaik, valamint szívkeringést szabályozó és/vagy javító, a központi idegrendszeri nyugtató és/vagy emésztő rendszeri rendellenességeket javító gyógyászati készítmények előállítására.
A képletben
R és R1 egymástól függetlenül, hidrogént, halogént, 17 szénatomos alkoxicsoportot, vagy együtt metiléndioxi-csoportot jelent,
R2 és R3 együtt egy vegyértékű vonalat, vagy különkülön hidrogénatomot jelent,
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-8 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot jelent, amelyek adott esetben di-( 1-4 szénatomos) alkilamino, dimetoxifenil- vagy fenilcsoportot is hordozhatnak, vagy
3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelen, de R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 szénatomot tartalmazó telített gyűrűt is képviselhet, amelybe egy oxigén-, kén- vagy további nitrogénatom is beépülhet és utóbbi fenil-, benzil- vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkil-szubsztituenst is hordozhat, a fenil- vagy benzilcsoport egy vagy két metoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal is szubsztituálva lehet,
R4 és R5 ugyancsak a közbezárt nitrogénatommal együtt egy olyan piperidingyűrűt is alkothat, amely helyettesítve van fenil- vagy benzilcsoporttal és kívánt esetben egy kettős kötést is tartalmazhat,
R6 hidrogént vagy benzoilcsoportot, és n 3-6 egész számot jelent.
Az (I) általános képletű új ciklikus-keton-származékok fogalomkörébe tartozik természetesen azok valamennyi lehetséges szeteroizomerje és azok keveréke is.
Ismeretes az irodalomból néhány amino-hidroxipropoxi-imino-származék, de ezek szerkezete távol áll a bejelentésben leírtaktól és hatásuk alapvetően különbözik.
Az IPS-339 fluorénszármazék béta-adrenerg blokkoló hatású (a jelű vegyület).
A Falintolol nevű metil-ciklohexilketon-származék ugyancsak béta-adrenerg blokkoló hatású (b jelű vegyület).
Vérnyomáscsökkentő hatását ismerteti az irodalom a Pradoxima(e)-nak (c jelű vegyület).
Lipidszint csökkentő hatású a Peraclopone (d jelű vegyület).
A 886 471 számú belga szabadalom olyan (IX) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol L: benzotiofén-csoportot és B valamilyen szekunder amint jelent. A vegyületek béta-adrenerg-blokkoló és antiaritmikus hatásúak.
A 8 402 908 számú WO szabadalom karbostirilketoxim-származékokat ismertet, amelyek a béta-adrenerg-blokkoló hatás mellett, antiglaukóma hatással is búrnak.
A 838 440 számú belga szabadalom béta-adrenergblokkoló, vérnyomás csökkentő és kardiovaszkuláris hatású, (IX) általános képletű vegyületeket ismertet, a képletben L: egy policiklusos gyűrűt (pl. fluorén, indán, xantén, tetrahidro-naftalin stb.) vagy fenilt, vagy naftil-ketont és B: minden esetben szekunder aminocsoportot jelent.
A 4 652 586 számú amerikai szabadalom a szem belső nyomását csökkentő, szelektív béta-kettő-adrenerg-antagonista hatású vegyületeket ismertet, amelyek (IX) általános képlettel jellemezhetők (a képletben L: fluorén és B: szec.amino-csoport).
Ezek szerint a bejelentésben ismertetett vegyületek szerkezetüket tekintve alapvetően különöznek a szakirodalomból ismertté vált származékoktól. Hatásuk az irodalom alapján váratlan és meglepő, mert bár a vegyületek egy része rendelkezik antiaritmiás hatással is, de az nem béta-adrenerg-blokkoló hatáson alapszik.
Az (I) általános képletű új szubsztituált ciklikusketon-származékokat a találmány szerint többféle úton állíthatjuk elő.
Előállíthatjuk például úgy, hogy valamely (Π) általános képletű cikloalkánszármazékot - e képletben R, R1, R2, R3 és n jelentése fenti, A: oxigén- vagy kénatomot jelent - egy (ΙΠ) általános képletű szubsztituált-alkánnal - e képletben L: H2N-O- csoportot és R5: valamely (V) általános képletű csoportot jelent, e képletben R4 és R5 jeletnése azonos a fent megadottal, R9 vegyérték vonalat jelent - reagáltatunk.
Előállíthatjuk, például úgy is az (I) általános képletű vegyületeket, hogy valamely (II) általános képletű cikloalkán-származékot - e képletben R, R1, R2, R3 és n jelentése azonos a fent megadottal, Λ: =N-OH csoportot jelent - egy (ΠΙ) általános képletű halogén-vegyülettel - e képletben L: halogénatomot, R7 és R8 együtt oxigént jelent - reagáltatunk és a kapott (VIH) általános képletű vegyületet - e képletben R, R‘, R2, R3 és n jelentése azonos a fent megadottal - valamely (V) általános képletű aminnal - e képletben R4 és R5 jelentése azonos a fent megadottal - és R9 hidrogénatomot jelent - reagáltatjuk.
Egy másik előnyös előállítási mód szerint eljárhatunk úgy is, hogy valamely (H) általános képletű cikloalkánszármazékot - e képletben R, R1, R2, R3 és n jelentése azonos a fent megadottal, A: oxigén vagy kénatomot jelent - egy (III) általános képletű glikolszármazékkal - e képletben L: H2N-O- csoportot vagy savaddíciós sóját, R7 és R8 külön-külön hidroxilcsoportot jelent - reagáltatjuk és a kapott (VI) általános képletű glikolszármazékot - e képletben R, R1, R2, R3 és n jelentése azonos a fent megadottal - előbb tionil-kloriddal, majd az (V) általános képletű aminnal - e képletben R4 és Rs jelentése azonos a fent megadottal és R9 hidrogénatomot jelent - reagáltatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R6: hidrogénatomot és R, R2, R3, R4 R5 és n jelentése fenti, valamely reakcióképes benzoesavszármazékkal célszerűen benzoesav-anhidriddel - tovább alakítjuk valamely (I) általános képletű vegyületté, ahol R, R1, R2, R3, R4 R5 és n jelentése fenti, R6: benzoilcsoportot jelent.
HU 212 415 B
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol A oxigén vagy kénatomot jelent a J. Chem. Soc. 7955, 1126 vagy a J. Am. Chem. Soc., 77, 624 (1955) szerint állíthatjuk elő és azokat ahol A: =N-OH csoportot jelent, pl. az Org. Synth. Coll. Vol. II. 70. szerint állíthatjuk elő. Azokat a (ΙΠ) általános képletű vegyületeket, ahol L: H2N-O- csoport T?7: OH és 7?8: egy olyan (V) általános képletű csoportot jelent, ahol R4 és R5 jelentése azonos a fent megadottal, R9: vegyértékvonalat képvisel a J. Pharm. Sci. 58, 138 (1989) szerint állíthatjuk elő.
Az olyan (II) és (ΙΠ) általános képletű vegyületek reakcióját [ahol R, /?’, R2, R3, T?4 R5 és n jelentése azonos a fent megadottal, L: H2N-O- csoportot vagy savaddíciós sóját, T?7: hidroxilcsoportot, 7?8: egy (V) általános képletű csoportot, R9: vegyérték vonalat jelent] előnyösen valamely, a reakció szempontjából inért oldószerben vagy azok keverékében hajtjuk végre. Ilyen reakció szempontjából közömbös oldószerként említjük például az alkoholokat -, célszerűen etilalkoholt - a piridint, trietil-amint stb.
A reakció hőmérséklete igen tág határok között változtatható. A reakció már szobahőmérsékleten is lejátszódik, de tapasztalataink szerint az optimális reakciósebességet a reakcióelegy fonáspontján érhetjük el.
Ha az (I) általános képletű vegyületeket olyan (Π) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával állítjuk elő, ahol R, /?', R2, R3 és n jelentése azonos a fent megadottal, L: halogénatomot, A: =N-OH csoportot jelent és R7 és T?8 együtt oxigénatomot jelent és a kapott (VIII) általános képletű epoxi-vegyületeket az (V) általános képletű vegyülettel amináljuk - a e képletben R4 és R5 jelentése a fenti és R9: hidrogénatomot jelent abban az esetben úgy járunk el, hogy a reakciót valamely inért vagy relatíve inért oldószerben bázikus kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Inért oldószerként célszerűen nátrium-amidot vagy nátrium-hidridet alkalmazunk. Természetesen azonos eredményt érhetünk el más alkálifém-amiddal vagy -hidriddel is, de kondenzálószerként használhatunk alkálifémet is, ez esetben oldószerként alkoholok - pl. etil-alkohol, propil-alkoholok stb. - alkalmazását találtuk a legjobbnak. Abban az esetben, ha kondenzálószerként alkálifémhidroxidot alkalmazunk, úgy oldószerként víz is használható. (Ez esetben a víz „relatíve inért” oldószer, mert hosszabb reakcióidő és magasabb hőmérséklet hatására az epoxi-gyűrűvel reakcióba lép.) Az epoxivegyület aminálását ugyancsak inért közegben például alkoholokban, úgy mint etil-alkoholban, acetonitrilben, dioxánban, tetrahidrofuránban stb. végezhetjük, de emelt hőmérsékleten forró aminok esetében oldószer elhagyásával is végezhetjük a reakciót, az amint használva oldószernek is.
Abban az esetben, ha a (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyületekben R, Λ1, R2, R3, n jelentése a fenti A; oxigén vagy kénatomot jelent, L: H2N-O- csoportot, R7 és T?8 külön-külön hidroxilcsoportot jelent, a reakció inért oldószerben - például alkoholok, célszerűen metil- vagy etil-alkohol, benzol és homológjai, éterek stb. - végezhető, valamely szerves bázis - például piridin, lutidin, trietil-amin - jelenlétében végezzük. Végezhetjük a reakciót úgy is, hogy oldószerként szerves bázis feleslegét használjuk. A kapott glikolszármazékokat inért oldószerben - célszerűen halogénezett paraffinokban (úgymint diklór-etán, diklór-metán, kloroform, stb.) reagáltatjuk tionil-kloriddal és a kapott 1,2,3-dioxa-tiolán-2-oxid-származékot az (V) általános képletű aminnal - e képletben R4 és R5 jelentése azonos a fent megadottal, 7?9 jelentése hidrogén - inért oldószerben vagy anélkül reagáltatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R, R1, R2, R3, R4 R5 és «jelentése a fenti, R6 hidrogénatomot jelent, tovább alakíthatjuk. Ez esetben inért oldószerben benzoesav-anhidriddel reagáltatjuk és R, Rl, R2, R3, R4, R5 és «jelentése azonos a fent megadottal, R6: benzoilcsoportot jelent.
A talámány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben, ismert módon gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá, vagy kvaterner ammóniumszármazékká alakíthatjuk. A savaddíciós sók előállítására használhatunk hidrogén-halogenideket, kénsavat, foszforsavat, borostánykősavat, borkősavat, ecetsavat, fumársavat, maleinsavat, metánszulfonsavat, propionsavat stb. Kvatemer ammónium vegyületek előállítására az (I) általános képletű vegyületeket kvatemerezésre alkalmas vegyületekkel, például alkil-halogenidekkel reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek a szubsztituensek jellegétől függően egy vagy két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, ezért egy vagy több racém, illetve kettő vagy több optikailag aktív alakban állíthatók elő.
Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém, valamint optikailag aktív formáira egyaránt kiterjed. Abban az esetben, ha az előbbi vegyületeket vagy közti termékeket diasztereomer keverékek alakjában állítjuk elő, úgy ezeket a keverékeket önmagukban ismert eljárásokkal - például frakcionált desztillációval, kristályosítással, kromatografálással vagy optikailag aktív savakkal diasztereomer sókat, például tartarátokat, dibenzoil-tartarátokat, kámfor-szulfonátokat, stb. képezünk és ezeket szétválasztjuk az egyes racém vagy optikailag aktív izomerekre.
Vizsgálataink során az (I) általános képletű vegyületek több teszten bizonyultak biológiailag aktívnak. Az észlelt biológiai hatások közül a legjelentősebbek az antianginás és/vagy antiaritmiás hatás, gyomorszekréció gátlás, helyi érzéstelenítő, trankvillo-szedatív, gyulladás- és fájdalomcsillapító valamint egyes esetekben kalcium- antagonista hatás.
Az akut toxicitás vizsgálatot CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli, 18-22 g súlyú fehér egereken végeztük, dózisonként 10 állattal. Anyagainkat per os, 20 ml/kg volumenben adagoltuk.
A kezelés után 14 napos megfigyelést végeztünk. Az állatokat műanyag egérdobozban faforgács almon, szobahőmérsékletű helyiségben tartjuk. Csap vizet, standard egértápot ad libitum fogyaszthattak. A toxicitási adatokat Litchfield Wilcoxon módszerrel határoztuk meg. [Litchfield, J. T., Wilcoxon, E W.: J. Pharmacol. exp. Ther, 96, 99 (1949)].
HU 212 415 Β
Példa LDjo mg/kg po.
4. 1800
1. 400
28. 1500
14. 900
27. kb. 1000
29. 1300
32. >2000
31. kb. 1000
30. 1100
22. 900
23. 130
18. >1000
26. >1000
35. 600
25. 900
20. >1000
36. 700
42. >1000
37. >1000
33. >1000
43. 800
19. 800
34. >1000
21. 700
2. 600
10. 900
8. 800
9. 700
15. >1000
7. >1000
38. >1000
16. >1000
17. >1000
6. >1000
11. >1000
3. >1000
5. >1000
39. >1000
24. >1000
44. 600
46. >1000
13. >1000
12. 1000
47. 700
45. >1000
Példa LD50 mg/kg po.
41. >1000
40. 800
69. >1000
49. >1000
48. >1000
50. 1000
52. >1000
51. 100-500
53. >1000
54. 600
55. >1000
A hexobarbital narkózis potencírozó hatást fehér egéren vizsgáltuk, 6-6 egérből álló csoportokkal végeztük vizsgálatainkat. A per os kezelés után 1 óra múlva 40 mg/kg iv. adagolt hexobarbitallal idéztük elő az alvást, mind a kontroll, mind a vegyületekkel kezelt csoportokon. (Kaergaard és mtsai)
Értékelés: A kontrollcsoport alvásidő átlagának 2,5szeres értékét meghaladó alvásidejű állatokat tekintettük pozitív reakciójú egyedeknek, az így transzformált adatokkal EDjq értéket számítottunk.
[Kaergaard Nielsen, G., Magnussen, Μ. P., Kampmann, E„ Frey, Η. H.: Arch. Int. Pharmacodyn, 2, 170 (1967)].
Példa ED50 mg/kg po. TI
28. 75 20
14. 80 11
27. 35 29
29. 30 43
32. 50 >40
23. 16 8
18. 25 >40
26. 140 >7
35. 11.5 52
20. 21,5 >46,5
36. 14 50
42. 14,5 >69
37. 50 >20
43. 50 16
19. 26 31
34. 145 >7
9. 30 23
7. 70 14
38. 61 16
Chlordiazepoxid 10 62
Meprobamát 260 4,2
HU 212415 Β
Antiaritmiás hatás vizsgálata patkányokon
Módszer
A kísérleteket Marmo és mtsai módosított módszere szerint 160-200 g súlyú patkányokon végeztük. Az állatokat etil-uretánnal (1,2 g/kg ip.) narkotizáltuk. Az acontint 75 pg/kg dózisban bolus injekció formájában iv. adagoltuk. Az EKG elváltozásokat standard Π. elvezetésben az akontin beadása után 5 percig követtük. Az észlelt elváltozásokat 0-5 pontig teijedően pontoztuk. A vizsgálati anyagokat iv. adagolásnál 2 perccel, per os adagolásnál 60 perccel az akontin adása előtt alkalmaztuk.
Értékelés pont: néha 1-1 extra systole pont: minden második extra systole pont: csoportokban extra systole pont: mindegyik extra systole pont: fibrilláció, exitus [Marmo, E., DiGiacomo, S., Imperatore, A.: Arzneimittel-Forschung 20, 12-18 (1970)].
Intravénás adagolással
Példa Hatás% 4mg/kg iv. dózis ED50 mg/kg iv.
23. -83 0,36
1. -89,5 1.21
14. -83 1,64
35. -100 1,84
19. -76 3,29
18. -50 -
10. -47 -
21. -46 -
2. -43 -
48. -43,5 -
54. -56,0 3.47
Mexíletin -21 -
Diltiazem -27 -
Kinidin -29 9,85
Propranolol -7 5,81
Per os adagolással
Példa Hatás % 100 mg/kg dózis ED50 mg/kg LDjo mg/kg po. patkányon TI
1. -100% 27,3 1763,5 64,6
Kinidin -52% kb. 100 1132 kb. 11,3
Proprano- lol -50%
Pindolol -52%
Az 1. példa szerinti vegyület orális adagolással abszolút dózist tekintve többszörösen felülmúlja a referenciák hatását, terápia szélessége 5,8-szeres a Kinidinének.
Antianginás hatás vizsgálata patkányon Kísérleteinket 180-220 g súlyú patkányokon végeztük. Az állatokat chloralose-uretánnal narkotizáltuk (70-700 mg/kg ip.). Az EKG tűelektródok segítségével standard II. elvezetésben regisztráltuk. Az antianginás hatás vizsgálatot Nieschultz módszerével végeztük. A kísérletes koronária elégtelenséget vazopresszinnel (1 NE/kg) iv. hoztuk létre. Mértük a T-hullám nagyságát, a vazopresszin adagolás előtt és után, a kontroll és kezelt csoportban. A vizsgált anyagokat intravénásán adagoltuk 2 perccel a vazopresszin beadása előtt. [Nieschulz, O., Popendiker,
K., Hoffmann, I.: Arzneimittel-Forschung 5, 680 (1955)].
Példa EDjo mg/kg iv.
26. kb. 2,0
36. 1,20
43. kb. 2,0
10. 1,62
11. 0,93
44. 1,93
47. 1,29
51. 0,43
55. 1,77
Prenilamin 6,5
Helyi érzéstelenítő hatás
A vizsgálatokat Truant d’Amato módszerével végeztük. 1 cm hosszú tűvel 0,2 ml vizsgálandó anyagot fecskendeztünk a nervus ischiadicus köré, a femur középpontjában. A lábizmok motoros kontrolljának hiányát tekintettük az érzéstelenség kritériumának.
Regisztráltuk a hatástartamot és dózis-hatás görbe alapján kiszámítottuk az 50%-os hatékony koncentrációt (EC50). Összehasonlító anyagként Lidocaint alkalmaztunk.
[Truant, A. P., D’Amato, D.: Acta. Chir. Scand. 116 351 (1958)]
Példa EC50 % Hat ás tartam (0,5%-os konc.)
1. 0,04 2,5-17 óra között
26. 0,22 49 perc
21. 0,24 89 perc
46. 0,19 81 perc
47. 0,18 93 perc
40. 0,19 68 perc
48. 0,31 122 perc
51. 0,28 103 perc
Lidocain 0,19 34 perc
HU 212 415 B
Gyomorszekréció vizsgálat
Módszer:
Vizsgálatainkat Shay műtéti módszere szerint végeztük. 200-250 g súlyú, 48 órán át éheztetett patkányokat használtunk. A kísérlet napján éter-narkózisban az állatok pylorusát lekötöttük. A vizsgálandó vegyületeket per os, 3 órával a műtét előtt adagoltuk. A kontroll csoportok állatait a vivőanyaggal kezeltük. Műtét után 4 órával a gyomrokat kiemeltük, a gyomorbennéket felfogtuk és centrifugálás után -0,1 n NaOH-dal titrálva meghatároztuk szabadsav tartalmát.
Vegyületeink elérik, vagy meghaladják a Cimetidin hatását és jelentősen felülmúlják a Trithiozin szekréciógátló aktivitását.
[Shay, H., Komarov, S.A., Fels, S. S., Meranze, D., Gruenstein, M„ Siplet, H.: Gastroenterology 5, 45 (1945)]
Példa Dózis po. mg/kg Szabadsav gátlás %
4. 200 77
1. 200 70
29. 260 87
32. 400 62
18. 200 68
26. 200 92
100 66
33. 200 100
43. 160 32
11. 200 62
13. 200 74
45. 200 100
41. 200 67
40. 160 57
48. 100 75
Cimetidin 100 66
200 91
Trithiozin 100 30
400 63
Gyomor-bél perisztaltikám gyakorolt hatás vizsgálata A vegyületeket antiperisztaltikus hatását Stickney és munkatársai módszerével, 20-25 g súlyú, mindkét nembeli fehér egereken vizsgáltuk. A vizsgálandó vegyületek dózisait 60 perccel a szénszuszpenzió akalmazása előtt adagoltuk per os, csoportonként 10-10 egérnek. A kontroll csoportok állatait azonos időben és módon vivőanyaggal kezeltük. Az egereket 10 perccel a szénszuszpenzió adagolása után leöltük és mértük a teljes, valamint a szénnel telt vékonybél hosszát.
Példa ED50 mg/kg po. TI
1. kb. 80 kb. 5
20. kb. 100 kb. 10
36. kb. 100 kb. 7
15. 140 7
38. 23 44
6. 140 7
11. 100 10
5. 70 14
39. 130 8
24. kb. 150 kb. 7
12. kb. 200 kb. 5
Papaverin 280 mg/kg felett (36%-os gátlás) ECjo nem határozható meg
A táblázatokban feltüntetett terápiás-indexet (TI) a következő módon számítottuk:
__ LD<n Terápiás index (TI) = bDso
Az általunk előállított (I) általános képletű vegyületek orális és parenterális adagolásmóddal egyaránt jól felszívódnak. Ismeretes a 4 621 101 számú amerikai szabadalomban leírt, kitűnő antiaritmiás hatású vegyület (c), amelynek az
77
ED50 per os/ED50 iv = θ = 60,5;
1. példa szerinti vegyület
EDj0 per os/ED5()iv = = 20,6;
ami azt jelenti, hogy az általunk előállított és példaként bemutatott vegyület felszívódási viszonyai lényegesen kedvezőbbek, mint az irodalomban ismertetett, általunk standardként alkalmazott vegyület felszívódása.
Az (I) általános képletű vegyületek, illetve savaddíciós sóikat vagy kvatemer-ammónium-származékaikat a gyógyszerkészítésben használatos vivő-, adalék- és segédanyagok felhasználásával önmagában ismert módon, elsősorban szívkeringést szabályozó és/vagy javító a központi idegrendszert nyugtató és emésztőrendszeri rendellenességeket javító gyógyszerré alakítjuk. A gyógyszerforma egyszeri adagja 0,5-500 mg menynyiségben tartalmazza az (I) általános képletű vegyületeket, vagy azok savaddíciós sóit, illetve kvatemer-ammónium-származékait.
Eljárásunkat a következő példákon mutatjuk be (a példában szereplő olvadáspontok és forráspontok korrigálatlanok):
HU 212415 Β
1. példa EGIS-3966
R,S-2-( E)-fenil-metilén-I-(E)-{3-[bisz-( 1-metiletil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino/-ciklohexán
a) 2-(E)-fenil-metilén-ciklohexán-1 -on-(E)-oximot (20,13 g; 0,1 mól) dimetil-formamid-benzol elegyben nátrium-hidriddel (4,8 g; 0,1 mól 50%-os olajos diszperzió) sóvá alakítunk, ami l-klór-2,3-epoxi-propánnal (10,18 g; 0,11 mól) kondenzáltatunk 40-50 °C-on. A kevertetést addig folytatjuk, míg a reakcióelegyből vékonyréteg-kromatográfiával oxim már nem mutatható ki. (Kieselgel 60 F254, n-hexán:dioxán 4:1). A reakcióelegy vizes mosását követően az oldószer ledesztillálása után nyerjük a terméket, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
Nyeredék: 26,2 g (96,3%) sárgás olaj
b) Az a) pontban nyert terméket (26,2 g; 0,96 mól) etil-alkoholban forrásponton reagáltatjuk diizopropilaminnal (11,13 g; 0,11 mól). A forralást addig végezzük, míg a reakcióelegyből kiindulási anyag már nem mutatható ki vékonyréteg-kromatográfiásan (benzokmetanol 4:1, Kieselgel 60 F254).
A terméket az oldószer ledesztillálását követően savas-lúgos átcsapással tisztítjuk.
Nyeredék: 32,0 g (89%) Op.: 47-49 ’C (n-hexánból)
Analízis a C22H34N2O2 képletre számolva. Számított: C: 75,70% H: 9,56% N: 7,81%
Talált: C: 75,63% H: 9,42% N: 7,93%
UV: = 276 nm (ε = 14 802) (E)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 173-6 C
Analízis a C26H38H2O6 képletre számolva: Számított: C: 65,79% H: 8,07% N: 5,90%
Talált: C: 66,25% H: 8,16% N: 5,94%
UV·’ = 273 nm (ε = 14 377)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 189-192 ’C
Analízis a C22H35C1N2O2 (394,977) képletre számolva:
Számított: C: 66,90% H: 8,93% Cl: 8,98% N: 6,39% Talált: C: 65,60% H: 8,86% Cl: 8,99% H. 7,13%
Hidrobromid (1/1) O.p.: 180-183 ’C
Analízis a C22H35BrN2O2 (439,436) képletre számolva:
Számított: C: 60,13% H: 8,03% Br: 18,29% N: 6,39% Talált: C: 59,86% H: 7,99% Br: 18,17%N: 6,33%
Butándioát (1/1) O.p.: 129-131 ’C
Analízis a C26H40N2O6 (476,6) képletre számolva: Számított: C: 65,52% H: 8,46% N: 5,88%
Talált: C: 65,33% H: 8,44% N: 5,91%
Etándioát (1/1)
Analízis a C24H36N2O6 (448,55) képletre számolva: Számított: C: 59,98% H: 7,55% N: 5,83%
Talált: C: 59,77% H: 7,53% N: 5,85% (Z)-2-buténdioát (1/1)
Analízis a C^H^N^g (474,58) képletre számolva: Számított: C: 65,79% H: 8,07% N: 5,90%
Talált: C: 66,11% H: 8,00% N: 5,88%
2. példa EGIS-6021
R,S-2-(E)-fenil-metilén-J-(E)-[3-(I,]-dimetil-etilamino)-2-hidmxi-propoxi-imino]-ciklohexán a) Az la példa szerint járunk el.
b) Az lb példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a diizopropil-amint helyett 2-amino-2-metilpropánt (8,05 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 27,4 g (83%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 182-185 C
Analízis a C22H32N2O4 (388,50) képletre számolva: Számított: C: 68,01% H: 8,38% N: 7,21%
Talált: C: 65,57% H: 8,36% N: 7,08%
UV: = 274 nm (ε = 15 120)
3. példa EGIS-6125
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-(3-hexil-amino-2hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1-klór-2,3-epoxi-propán helyett, l-bróm-2,3epoxi-propánt (15,07 g; 0,11 mól) és diizopropil-amin helyett n-hexilamint (11,13 g; 0,11 mól) mérünk be. Nyeredék: 28,3 g (79%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 155-158 ’C
Analízis a C24H36N2O4 (416,55) képletre számolva: Számított: C: 69,20% H: 8,71% N: 6,73%
Mért: C: 68,85% H: 8,68% N: 6,75%
UV: = 276 nm (ε = 15 700)
4. példa EGIS-2468
R,S-2-(S)-fenil-metilén-l-(E)-[3-(4-metil-l-piperazinil)-2’-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy etil-alkohol helyett metil-alkoholt és diizopropil-amin helyett 1-metil-piperazint (11,0 g; 0,11 mól) használunk. Az oldószer eltávolítása után a bázisból sót képezünk. Nyeredék: 32,9 g (92%) (E)-2-buténdioát (1/2) O.p.: 179-181 ’C
Analízis a C29H39N3O10 (589,62) képletre számolva: Számított: C: 59,07% H: 6,67% N: 7,13%
Mért: C: 88,91% H: 6,68% N: 7,20%
UV: = 275 nm (ε = 12 995)
J. példa EGIS-6126
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-[3-(4-fenil-l-piperazinil)-2-hidroxi-prOpoxi-imino]-ciklohexán
a) Az la példa szerint járunk el.
b) Az lb példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett 1-fenil-piperazint (17,85 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 38,2 g (91%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 164-167 ’C.
Analízis a C28H35N3O4 (477,58) képletre számolva: Számított: C: 70,41% H: 7,39% N: 8,80%
Mért: C: 70,05% H:7,41% N: 8,68%
UV: λ^, = 151 nm (ε = 20 501)
UV: = 274 nm (ε = 17 436)
6. példa EGIS-6123
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-[3-(4-fenil-metil-lpiperazinil)-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán
a) Az la példa szerint járunk el.
b) Az lb példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett 1-fenil-metil-piperazint (19,39 g; 0,11 mól) mérünk be.
HU 212 415 Β
Nyeredék: 39,0 g (90%) (E)-2-buténdioát (1/2) O.p.: 179-183 ’C
Analízis a C3jH43H3O10 (665,71) képletre számolva: Számított: C: 63,14% H:6,51% N: 6,31%
Talált: C: 63,23% H: 6,44% N: 6,19%
UV: Amax = 270nrn(e= 16 304)
7. példa EGIS 6096
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-[3-(3,4-dimetoxi-feniletil-amino)-2-hidmxi-pmpoxi-imino]-cÍklohexán Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett 3,4-dimetoxi-fenil-etilamint (19,94 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 34,2 g (78%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 94-98 ’C
Analízis a C^H^N^g (378,23) képletre számolva: Számított: C: 67,72% H:7,31% N: 5,64%
Talált: C: 66,87% H: 7,22% N: 5,76%
UV: = 270 nm (ε = 17 822)
8. példa EGIS 6085
R,S-2-( E)-fenil-metilén-l-(E)-(3-pirrolidin-l-il-2hidroxi-pmpoxi-imino)-ciklohexán
Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett pirrolidint (7,82 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 27,3 g (83%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 168-174 ’C
Analízis a képletre számolva (Me.
386,48):
Számított: C: 68,36% Η: 7,92% N: 7,25%
Talált: C: 68,86% Η: 8,08% N: 7,28%
UV: λ„„ = 284 nm (ε = 14 566)
9. példa EGIS 6086
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-(3-piperidin-l-il-2hidmxi-pmpoxi-imino)-ciklohexán
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett piperidint (9,37 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 29,7 g (87%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 167-169 ’C
Analízis a C23H32N2O4 (400,51) képletre számolva: Számított: C: 68,97% H: 8,05% N: 7,00%
Talált: C: 68,57% H: 8,01% N:7,12%
UV: = 276 nm (ε = 13 852)
10. példa
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-( 3-hexametilén-imino-2-hidmxi-propoxi-imino)-ciklohexán
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett hexahidro-ÍH-azepint (10,91 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 28,9 g (81%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 163-166 ’C
Analízis a 0^34^04 (414,53) képletre számolva: Számított: C: 69,53% H: 8,27% N: 6,76%
Talált: C: 69,55% H: 8,33% N: 6,84%
UV: = 286 nm (ε = 14044) //. példa
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-[3-(3-dimetil-amino-JpmpU-amino)-2-hidn>xi-pmpoxi'imino]-ciklohexán Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett 3-dimetil-amino-l-propil-amint (11,24 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 27,0 g (75%) (E)-2-buténdioát (1/2) O.p.: 176-179 ’C
Analízis a C29H41N3O10 (591,64) képletre számolva: Számított: C: 58,87% H: 6,99% N: 7,10%
Talált: C: 59,20% H:7,ll% N: 7,20%
UV: = 270 nm (ε = 16 606)
12. példa
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-{ l4-(4-klór-fenil)-piperazinil]-2-hidroxi-propoxi-imino/-ciklohexán Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett l-(4-klór-fenil)-piperazint (21,63 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 40,9 g (90%) (E)-2-buténdioát (1/2) O.p.: 184-187 ’C
Analízis a C^H^CIN^q (686,14) képletre számolva:
Számított: C: 59,81% H: 5,88% N: 6,12% Cl: 5,12% Talált: C: 59,80% H: 5,92% N: 6,23% Cl: 5,05%
UV: = 272 nm (ε = 15 531)
13. példa EGIS-6340
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-{[4-(2-hidmxi-etil)]-piperazinil]-2-hidroxi-piOpoxi-itnino}-ciklohexán
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett 2-(2-hidroxi-etil)-piperazint (14,32 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 32,1 g (83%) (E)-2-buténdioát (1/2) O.p.: 164-167 ’C
Analízis a C30H4IN3O| 1 (619,65) képletre számolva:
Számított: C: 58,15% H: 6,67% N: 6,78%
Talált: C: 57,83% H: 6,63% N: 6,88%
UV: Xmax = 274 nm (ε = 15 908)
14. példa EGIS-4334
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-{3-[bisz-(/-metiletil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino}-cikloheptán
a) 2-(E)-fenil-metilén-cikloheptán-1 -on-(E)-oximot (21,35 g; 0,1 mól) frissen készített nátrium-metiláttal (5,4 g; 0,1 mól) sóvá alakítunk, amit dimetil-formamidos közegben l-klór-2,3-epoxi-propánnal (10,18 g; 0,11 mól) kondenzáltatunk 40-50 *C-on.
Továbbiakban az la példa szerint járunk el. Nyeredék: 27,3 g (94,1%)
b) Az lb példa szerint járunk el.
Nyeredék: 317 g (85%) (E)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 148-152 ’C
Analízis a C27H40N2O6 (488,61) képletre számolva: Számított: C: 66,36% H: 8,25% N: 5,73%
Talált: C: 66,36% H: 8,18% N: 5,79%
UV: λ^» = 261 nm (ε = 16 627)
UV: = 261 nm (ε = 16 675)
HU 212415 Β
15. példa EGIS-6095
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-( E)-(3-morfolino-2-hidroxi-pmpoxi-imino)-cikloheptán
a) A 14a példa szerint járunk el.
b) Az 1 b példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett morfolint (9,58 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 33,0 g (92%) (E)-2-butándioát (1/1) O.p.: 133-134 ’C
Analízis a Ο^Η^Ν^γ (474,54) képletre számolva: Számított: C: 63,27% H. 7,22% N: 5,90%
Talált: 0:63,17% H: 7,25% N: 5,81%
UV: = 257 nm (ε = 16 706)
16. példa EGIS-6121
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-[3-(l,l-dimetil-pmpin2-il-amino)-2-hidmxi-pmpoxi-imina]-cikloheptán
A 14. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett l,l-dimetil-propin-2-ilamint (9,14 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 29,0 g (28%) (E)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 162-165 °C
Analízis a C^H^NjOé (470,55) képletre számolva: Számított: C:66,36% H: 7,28% N: 5,95%
Talált: 0:66,96% H: 7,31% N: 5,93%
UV: λ„ω = 261 nm (ε= 16 612)
17. példa EGÍS-6I22
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-[3-(4-metil-l-piperazinil)-2-hidroxi-prOpoxi-imino]-cikloheptán
A 14. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett 1-metil-piperazint (11,0 g; 0,11 mól) használunk.
Nyeredék: 33,4 g (90%) (E)-2-buténdioát (1/2) O.p.: 200-204 C
Analízis a CjoHjjNjO^ (603,65) képletre számolva: Számított: 0:59,69% H: 6,85% N: 6,96%
Talált: 0:59,47% H: 6,77% N: 6,84%
UV: = 258 nm (ε = 17 661)
18. példa EG1S-5924
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-(3-morfolino-2-hidmxi-pmpoxi-imino)-ciklooktán
a) Az la példa szerint dolgozunk, azzal a különbséggel, hogy benzol helyett toluolt használunk és oximként 2-(E)-fenil-metilén-ciklooktán-l-on-(E)-oximot (22,93 g; 0,1 mól) mérünk be.
Nyeredék: 29,5 g olaj (98,4%)
b) A 15b példa szerint járunk el.
Nyeredék: 30,2 g (80%) (E)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 150-153 “C
Analízis a Ο^Η^^Ογ (488,6) képletre számolva: Számított: 0:63,91% H: 7,42% N: 5,73%
Talált: 0:64,13% H: 7,45% N: 5,70%
UV: = 265 nm (ε = 14 817)
19. példa EGIS-5972
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-(3-[bisz(l-metil-etil)amino]-2-hidroxi-pn>poxi-imino}-ciklooktán
A) A 18a példa szerint,
B) az lb példa szerint járunk el.
Nyeredék: 30,2 g (78%) (E)-2-buténdioát(l/l) O.p.: 105-109 ’C
Analízis a C^kLjjNjOg (502,64) képletre számolva: Számított: 0:66,90% H: 8,42% N: 5,57%
Talált: 0:67,18% H: 8,59% N: 5,61%
UV: = 271 nm (ε = 13 395)
20. példa EGIS-5963
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-[3-(4-metil-1 -piperazinil)-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklooktán
A 18. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy morfolin helyett 1-metil-piperazint (11,0 g; 0,11 mól) használunk.
Nyeredék: 33,1 g (86%) (E)-2-buténdioát(l/2) O.p.: 183-188 C
Analízis a C3|H43N3Oi0 (617,67) képletre számolva: Számított: 0:60,28% H: 7,02% N: 6,80%
Talált: 0:59,41% H: 7,14% N: 6,75%
UV: ?4,lax = 269 nm (ε = 15 357)
21. példa EGIS-6020
R,S-2-(E)-fenil-metilén-{3-[bisz(l-metil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino}-ciklopentán
a) 2-(E)-fenil-metilén-ciklopentán-1 -on-(E)-oximot (18,62 g; 0,1 mól) tömény (30-40 %-os) alkáli-hidroxidos (NaOH és/vagy KOH) vizes oldatban dimetil-szulfoxid jelenlétében sóvá alakítunk. l-Klór-2,3-epoxipropánnal (13,88 g; 0,15 mól) reagáltatjuk 40 *C-on. A továbbiakban az la példa szerint járunk el.
Nyeredék: 23,5 g (89,5%)
b) Az lb példa szerint járunk el.
Nyeredék: 28,0 g (82%) (E)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 136-138 ’C
Analízis a (458,53) képletre számolva:
Számított: 0:65,48% H:7,91% N:6,ll%
Talált: 0:64,90% H: 7,76% N: 6,23%
UV: = 299 nm (ε = 23 264)
22. példa EGIS-4884
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-[3-( 1,1-dimetil-etilamino )-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklopentán A 21. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett 2-amino-2-metil-propánt (8,05 g; 0,11 mól) használunk.
Nyeredék: 27,5 g (87%) (E)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 178-182 ’C
Analízis a C23H32N2O6 (432,3) képletre számolva: Számított: 0:63,89% H: 7,46% N: 6,48%
Talált: 0:64,41% H: 7,58% N: 6,60%
UV: = 303 nm (ε = 23 449)
UV: Fa = 303 nm (ε = 23 839)
23. példa EGIS-4887
R,S-2-(E)-(2-kl6r-fenil-metilén)-l-(E)-l3-(l,l-dimetiletil-amino)-2-hidmxi-pmpoxi-imino]-ciklohexán
a) Az la példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-(E)-fenil-metilén-ciklohexán-l-on-(E)oxim helyett 2-(E)-(2-klór-fenil-metilén)-ciklohexán1-on-(E)-oximot (23,57 g; 0,1 mól) mérünk be.
HU 212 415 Β
Nyeredék: 29,3 g sárga olaj (95,9%)
b) A 2b példa szerint járunk el
Nyeredék: 31,4 g (86%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 187-191 ’C
Analízis a C22H3íC1N2O4 képletre (427,99) számolva: Számított: C: 62,47% H: 7,38% N: 6,62% Cl: 8,38% Talált: C: 62,60% H: 7,52% N: 6,63% Cl: 8,52%
24. példa EGIS-6337
R,S-2-(E)-(2-klór-fenil-metilén)-]-(E)-[3-(4-fenil1-piperazinil )-2-hidmxi-pmpoxi-imino ]-ciklohexán
a) A 23a példa szerint járunk el.
b) Az 5b példa szerint járunk el.
Nyeredék: 39,0 g (86%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 144-146 ”C
Analízis a 028Η34ΟΝ304 (512,03) képletre számolva:
Számított: C: 65,68% H: 6,69% N: 8,21% Cl: 6,92% Talált: C: 65,70% H: 6,79% N: 8,26% Cl: 6,85%
UV: K = 247 nm (ε = 20 610)
25. példa EGIS-5962
R,S-2-(E)-(3-klór-fenil-metilén)-l-(E)-[3-(2-metilpmpil-amino)-2-hidroxi-pmpoxi-imino]-ciklohexán
a) A 23a példa szerint járunk el, azzal a különbséggel hogy a 2-(E)-(2-klór-fenil-metilén)-ciklohexán-lon-(E)-oxim helyett 2-(E)-(3-klór-fenil-metilén)-ciklohexán-l-on-(E)-oximot mérünk be.
Nyeredék: 29,5 g (93,5%)
b) Az lb példa szerint dolgozunk, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett l-amino-2-metilpropánt (8,05 g; 0,11 mól) mérünk be.
(E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 158-163 ’C
Analízis a C22H31C1N2O4 (422,95) képletre számolva: Számított: C: 62,47% H: 7,39% N: 6,63% Cl: 8,38% Talált: C: 62,58% H: 7,35% N: 6,58% Cl: 8,30% UV: Kűo. = 278 nm (ε = 14 805)
26. példa EGIS-5960
R,S-2-(E)-( 3-klór-fenil-metilén )-]-(E)-[3-(l -metiletil-amino)-2’-hidroxi-pmpoxi-imino]-ciklohexán
a) A 25a példa szerint járunk el.
b) Az lb példa szerint járunk, el azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett, 2-amino-propánt (6,5g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 27,0 g (77%) (E)-2-butándioát (2/1) O.p.: 126-130 ’C
Analízis a C2iH29ClN2O4 (408,92) képletre számolva: Számított: C: 61,69% H:7,15% N: 6,85% Cl: 8,67% Talált: C: 61,68% H: 7,19% N: 7,00% Cl: 8,62%
UV: = 277 nm (ε = 14 920)
27. példa EGIS-4558
R,S-2-( E)-(4-klór-fenil-metilén )-l-(E)-( 3-ciklopropil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán
a) 2-(E)-(4-klór-fenil-metilén)-ciklohexán-1 -on(E)-oximot (23,57 g; 0,1 mól) dimetil-formamid-toluol elegyben nátrium-amiddal (3,9 g; 0,1 mól 50%-os toluolos szuszpenzió) sóvá alakítunk.
Továbbiakban az la példa szerint járunk el. Nyeredék: 29,2 g (95,9%)
b) Az lb példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett ciklopropil-amint (6,20 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 20,1 g (81%) (E)-2-butándioát (2/1) O.p.: 156-160’C
Analízis a C2iH27ClN2O4 (406,91) képletre számolva: Számított: C: 61,98% H: 6,69% N: 6,89% Cl: 8,71% Talált: C: 62,11% H: 6,83% N: 6,86% Cl: 8,70%
UV: = 280 nm (ε = 37 645)
28. példa EGIS-4022
R,S-2-(E)-(4-klór-fenil-metilén)-l-(E)-[3-(l -metiletil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán
2-(E)-(4-klór-fenil-metilén)-ciklohexán-1 -on-(E)oximot (23,57 g; 0,1 mól) nátrium-etilát (0,1 mól) jelenlétében, etil-alkoholban forrásponton reagáltatunk 1 -klór-2-hidroxi-3-( 1 -metil-etil)-amino-propánnal. A preparálást az lb példában leírt módon végezzük. Nyeredék: 12,64 g (36%) (E)-2-buténdioát(2/l) O.p.: 155-159 ’C
Analízis aC2iH39ClN2O4 (418,99) képletre számolva: Számított: C: 61,68% H: 7,15% N: 6,85% Cl: 8,67% Talált: C: 62,02% H: 7,27% N: 6,91% Cl: 8,54%
UV: = 268 nm (ε = 37 859)
29. példa EGIS-4559
R,S-2-(E)-(4-klór-fenil-metilén)-l-(E)-[3-butil-amino-2-hidmxi-propoxi-imino]-ciklohexán
a) A 27a példa szerint járunk el.
b) Az lb példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett n-butilamint (8,05 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 29,2 g (80%) (E)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 133-137 ’C
Analízis a C24H33C1N2O6 (488,08) képletre számolva:
Számított: C: 59,92% H: 6,92% N: 5,82% Cl: 7,37% Talált: C: 59,88% H: 6,86% N: 5,86% Cl: 7,40%
UV: = 281 nm (ε = 19 253)
30. példa EGIS-4573
R,S-2-(E)-(4-klár-fenil-metilén)-l-(E)-[3-(2-metilpmpil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán
A) A 27a példa szerint járunk el.
B) A 25b példa szerint járunk el.
Nyeredék: 28,6 g (78%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 157-160 ’C
Analízis a C22H3iC1N2O4 (422,95) képletre számolva: Számított: C: 62,47% H: 7,39% N: 6,62% Cl: 8,38% Talált: C: 62,28% H: 7,47% N: 6,75% Cl: 8,53%
UV: Κ». = 280 nm (ε = 37 843)
31. példa EGIS-4563
R,S-2-(E)-(4-klór-fenil-metilén)-l-(E)-[3-(l,I-dimetiletíl-amino)-2 ‘-hidmxi-pmpoxi-iminoj-ciklohexán
2-(E)-(4-klór-fenil-metilén)-ciklohexán-1 -on (21,77 g; 0,1 mól) és O-{ [3-(1,1 -dimetil-etil-amino)-210
HU 212 415 Β hidroxi-propilj-hidroxil-amin (14,82 g; 0,1 mól) etilalkoholos oldatát reagáltatjuk forrponton, míg a reakcióelegyben kiindulási anyag már nem mutatható ki vékonyréteg-kromatográfiásan (Kieselgel 60 F^, benzohmetanol 4:1). A reakcióelegyhez fumársavat adunk (5,8 g; 0,05 mól) és a kivált kristályokat szűrjük. (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 182-190 ’C.
Analízis a C22H3]C1N2O4 (180,91) képletre számolva: Számított: C: 62,47% H: 7,39% N: 6,62% Cl: 8,38% Mért: C: 62,44% H: 7,37% N: 6,67% Cl: 8,33%
UV: λ™, = 278 nm (ε = 37 639)
32. példa EGIS-4560
R,S-2-(E)-(4-klór-fenil-metilén)-l-(E)-[3-(I,l-dimetil-propin-2-il-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]ciklohexán
a) 2-(E)-(4-klór-fenil-metilén)-ciklohexán-1 -on(E)-oximot (23,57 g; 0,1 mól) dimetil-formamid-benzol elegyben nátrium-hidriddel (4,8 g; 0,1 mól 50%-os olajos diszperzió) sóvá alakítunk. l-(meziIoxi)-2,3epoxi-propánnal (15,17 g; 0,1 mól) reagáltatjuk 40-50 ’C-on. A továbbiakban az la példa szerint járunk el. Nyeredék: 28,8 g (91,6%) bama olaj.
b) Az lb példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett 1,1-dimetil-propin2-il-amint (9,14 g; 0,11 mól) használunk.
Nyeredék: 31,1 g (83%) (E)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 148-154 ’C
Analízis a C25H31C1N2O4 (491,0) képletre számolva: Számított: C: 61,15% H: 6,36% N: 5,71% Cl: 7,22% Talált: C: 61,41% H: 6,41% N: 5,64% Cl: 7,18% UV: = 278 nm (ε = 21 480)
33. példa EG1S-5969
R,S-2-(E)-(3,4-diklór-fenil-metilén)-l-(E)-(3-butilamino-2-hidrOxi-prOpoxi-imino)-ciklohexán
a) Az 1/a példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a 2-(E)-fenil-metilén-ciklohexán-l-on-(E)oxim helyett 2-(E)-(3,4-diklór-fenil-metilén)-ciklohexán-l-on-(E)-oximot (27,02 g; 0,1 mól) mérünk be. Nyeredék: 31,5 g (90,2%)
b) A 29b példa szerint járunk el.
Nyeredék: 30,4 g (76%) (E)-2-buténdioát(2/l)O.p.: 138-143 ’C
Analízis a Cj^^C^N^ (457,38) képletre számolva:
Számított: C: 57,77% H.6,61% N:6,13% Cl: 15,50% Talált: C: 57,97% H: 6,61% N: 6,24% Cl: 15,58%
UV: λ™» = 275 nm (ε = 15 150)
34. példa EG1S-5991
R,S-2-( E)-(3,4-diklór-fenil-metilén )-I-(E)-( 3-[biszn-propil]-amino-2-hidroxi-pmpoxi-imino)-ciklohexán
a) A 33a példa szerint járunk el.
b) Az lb példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett dipropil-amint (11,13 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 29,5 g (80%)
Analízis a C^H^C^N^ (485,4) képletre számolva:
Számított: C: 59,38% H: 7,06% N: 5,77% Cl: 14,61% Talált: C: 59,05% H: 6,97% N: 5,78% Cl: 14,35% UV: = 280 nm (ε = 12 494)
35. példa EGIS-5961
R,S-2-(E)-(2,6-diklór-fenil-metilén)-l-(E)-(3-propil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán
a) Az la példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-(E)-fenil-metilén-ciklohexán-l-on-(E)oxim helyett 2-(E)-(2,6-diklór-fenil-metiIén)-ciklohexán-l-on-(E)-oximot (27,02 g; 0,1 mól) mérünk be. Nyeredék: 33,3 g (95,1%)
b) Az lb példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett n-propil-amint (6,5 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 32,8 g (85%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 170-173 ’C
Analízis a C21H2gCl2N2O4 (443,37) képletre számolva:
Számított: C: 56,88% H: 6,36% N: 6,32% Cl: 16,0% Talált: C: 56,85% H: 6,34% N: 6,29% Cl: 16,14%
UV: = 259 nm (ε = 10 375)
36. példa EGIS-5966
R,S-2-(E)-(2,6-diklór-fenil-metilén)-I-(E)-[3-(4metil-l-piperazinil)-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán
A 35. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy n-propilamin helyett 1 -metil-piperazint (11,0 g; 0,11 mól) használunk.
Nyeredék: 39,2 g (92%) (E)-2-butándioát O.p.: 182-187 ’C.
Elemanalízis: C^H^C^tyOjo (658,51) képletre számolva:
Számított: C: 52,89% H: 5,66% N: 6,38% Cl: 10,77% Mért: C: 52,18% H: 5,57% N: 6,47% Cl: 10,75%
UV: = 249 nm (ε = 12 719)
37. példa EGIS-5968
R,S-2-(E)-(2-metoxi-fenil-metilén)-J-(E)-(3-morfolin-4-il-2-hidroxi-pmpoxi-imino)-ciklohexán
a) Az la példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-(E)-fenil-metilén-ciklohexán-l-on-(E)oxim helyett 2-(E)-(2,6-diklór-fenil-metilén)-ciklohexán-l-on-(E)-oximot (23,13 g; 0,1 mól) mérünk be. Nyeredék: 29,7 g (95,3%)
b) A 15b példa szerint járunk el.
Nyeredék: 33,0 g (88%) (E)-2-buténdioát (2/3) O.p.: 158-161 ’C.
Analízis a C27H36N2O6 (548,58) képletre számítva: Számított: C: 59,11% H:6,61% N:5,ll%
Mért: C: 59,22% H: 6,66% N: 5,20%
UV: = 265 nm (ε = 12 523)
38. példa EGIS-6099
R,S-2-(E)-(2-metoxi-fenil-metilén)-l-(E)-([4-(2metoxi-fenil)-I-piperazinil]-2-hidroxi-propoxi-iminoj-ciklohexán
a) A 37a példa szerint járunk el.
b) Az lb példa szerint járunk el, azzal a különbség11
HU 212 415 Β gél, hogy a diizopropil-amin helyett l-(2-metoxi-fenil)-piperazin (21,15 g; 0,11 mól) mérünk be. Nyeredék: 43,6 g (91%)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 105-113 ’C
Analízis a C2gH3gClN3O4 (516,09) képletre számolva:
Számított: C: 65,16% H: 7,42% N: 8,15% Cl: 6,87% Talált: C: 64,48% H: 7,37% N: 7,99% Cl: 6,97% UV: = 268 nm (ε = 12 941)
39. példa EG1S-6127
R,S-2-(E)-(3-metoxi-fenil-metilén)-l-(E)-{3-[(4-fenil-metil)-l-piperazinil)-2-hidroxi-propoxi-imino)ciklohexán
a) A 37a példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-(E)-(2-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexánl-on-(E)-oxim helyett 2-(E)-(3-metoxi-fenil-metilén)ciklohexán-l-on-(E)-oximot mérünk be.
Nyeredék: 29,1 g (96,2%)
b) A 6b példa szerint járunk el.
Nyeredék: 41,3 g (89%) (Z)-2-buténdioát (1/2) O.p.: 177-180 ”C
Analízis a C36H45N3Oh (695,74) képletre számolva:
Számított: C: 62,14% H: 6,52% Ν: 6,04%
Talált: C: 62,55% H: 6,55% N: 6,00%
UV: λ^, = 272 nm (ε = 14 952)
UV: = 272 nm (ε = 14 922)
Etándioát (1/2) O.p.: 190-195 C
Analízis a C32H41N3On (643,67) képletre számolva:
Számított: C: 59,80% H: 6,42% N: 6,53%
Talált: C: 59,88% H: 6,39% N: 6,55%
Propándioát (1/2) O.p.: 96-100 ’C
Analízis a C^H^N^n képletre számolva (Ms. 671,72):
Számított: C: 60,79% H: 6,75% N: 6,26%
Talált: C: 60,55% H: 6,77% N: 6,33% (E)-2-buténdioát (1/2) O.p.: 176-180 ”C
Analízis a (695,74) képletre számolva:
Számított: C: 62,14% H: 6,52% N: 6,04%
Talált: C: 62,15% H: 6,64% N:6,13%
40. példa EGIS-6346
R,S-2-(H)-(4-metoxi-fenil-metilén)-l-(E)-(3-ciklopmpil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán
a) A 37a példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-(E)-(4-metoxi-fenil-metiIén)-cikIohexán-lon-(E)-oximot mérünk be a 2-(E)-(2-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexán-l-on-(E)-oxim helyett.
Nyeredék: 30,1 g (98,7%)
b) A 28b példa szerint járunk el.
Nyeredék: 30,1 g (83%) (E)-2-buténdioát(2/l) O.p.: 165-167 'C
Analízis a C22H30N2O5 (402,48) képletre számolva: Számított: C: 65,64% H:7,51% N: 6,96%
Mért: C: 64,97% H: 7,39% N: 6,86%
UV: = 288 nm (ε = 18 789)
41. példa EGIS-6345
R,S-2-(E)-(4-metoxi-fenil-metilén)-l-(E)-[3-(3-dimetil-amino-l-prOpil-amino)-2-hidmxi-propoxiimino]-ciklohexán
a) A 40. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy ciklopropil-amin helyett 3-dimetil-amino-lpropil-amint (11,24 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 30,4 g (78%) (E)-2-buténdioát (1/2) O.p.: 170-172 “C
Analízis a C^^^O,, (621,66) képletre számolva: Számított: C: 57,96% H: 6,97% N: 6,76%
Talált: C: 58,07% H: 7,00% N: 6,85%
UV: Knax = 160 nm (ε = 19 486)
42. példa EGIS-5967
R,S-2-(E)-(4-metoxi-fenil-metilén)-l-(E)-(3-ciklopmpil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-cikloheptán
a) Az la példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 2-(E)-fenil-metilén-ciklohexán-l-on-(E)oxim helyett 2-(E)-(4-metoxi-fenil-metilén)-cikIoheptán-l-on-(E)-oximot (24,53 g; 0,1 mól) mérünk be. Nyeredék: 30,5 g (96,1 %)
b) A 27b példa szerint járunk el.
Nyeredék: 30,8 g (86%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 155-158 *C.
Analízis a C23H32N2O5 (416,5) képletre számolva: Számított: C: 66,32% H: 7,69% N: 6,73%
Talált: C: 66,09% H:7,61% N: 6,80%
UV: = 276 nm (ε = 19 887)
43. példa EGIS-5971
R,S-2-(E)-(4’-metoxi-fenil-metilén)-l-(E)-(3-pmpil-amino-2-hidroxi-propoxi-imino)-cikloheptán
a) A 42a példa szerint járunk el.
b) A 35b példa szerint járunk el.
Nyeredék: 29,6 g (82%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 163-166 ’C
Analízis aC23H34N2O5 (418,5) képletre számolva: Számított: C: 66,0% H:8,19% N: 6,70%
Talált: C: 65,76% H: 8,22% N: 6,80%
UV: = 276 nm (ε = 16 659)
44. példa EGIS-6338
R,S-2-(E)-(4-metoxi-fenil-metilén)-l-(E)-(3-dietilamino-2-hidmxi-pmpoxi-imino)-cikloheptán
a) A 42a példa szerint járunk el.
b) Az lb példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett dietil-amint (8,05 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 27,0 g (72%) (E)-2-buténdioát(2/l)O.p.: 121-123 ’C
Analízis a C^H^NjO; (432,55) képletre számolva: Számított: C: 66,64% H: 8,39% N: 6,48%
Talált: C: 66,78% H: 8,24% N:6,51%
UV: = 273 nm (ε = 19 220)
45. példa EGIS-6343
R,S-2-(E)-(4-ldór-feml-metilén)-l-(E)-[3’-(N-metil-Nciklohexil-amino)-2-hidmxi-prOpoxi-imino]-ciklohexán
a) A 27a példa szerint járunk el.
HU 212 415 Β
b) A 27b példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy ciklopropil-amin helyett N-metil-N-ciklohexil-amint (12,45 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 34,4 g (85%) (E)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 155-160 ’C
Analízis a C27H37C1N2O6 (521,05) képletre számolva: Számított: C: 62,23% H:7,16% N: 5,38% Cl; 6,80% Talált: C: 62,57% H: 7,02% N: 5,47% Cl: 6,83% UV: = 276 nm (ε = 18 423)
46. példa EGIS-6339
R, S-2-( E)-( 4-klór-fenil-metilén)-1 -(E)-[3-propilamino-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán
a) A 27a példa szerint járunk el.
b) Az lb példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett n-propil-amint (6,28 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 28,3 g (81%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 145-147 ’C
Analízis a C2]H27C1N2O4 (406,91) képletre számolva: Számított: C: 61,98% H: 6,69% N: 6,89% Cl: 8,71% Talált: C: 61,95% H: 6,75% N: 6,91% Cl: 8,61% UV: = 276 nm (ε = 18 669)
47. példa EGIS-6342
R,S-2-(E)-(4-klór-fenil-metil)-l -(E)-[3-(l-metiletil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklohexán
a) Az 1 a példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-(E)-fenil-metilén-ciklohexán-l-on-(E)oxim helyett 2-(E)-(4-klór-fenil-metil)-ciklohexán-lon-(E)-oximot (23,77 g; 0,1 mól) mérünk be.
Nyeredék: 29,5 g (94,2%)
b) A 26b példa szerint járunk el.
Nyeredék: 29,3 g (82%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 140-145 ”C
Analízis a C2iH31C1N2O4 (410,94) képletre számolva: Számított: C: 61,37% Η: 7,60% Ν: 6,82% Cl: 8,63% Talált: C: 61,73% H: 7,59% N: 6,87% Cl: 8,79% UV: Ájmm, = 266 nm (ε = 6030)
UV: = 272 nm (ε = 5072)
48. példa EGIS-6419
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-[3-(l-metil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi-imino]-ciklooktán
a) A 18a példa szerint járunk el.
b) A 26b példa szerint járunk el.
Nyeredék: 29,9 g (86%) (E)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 158-160 ’C
Analízis a C25H36N2O6 (418,52) képletre számolva: Számított: C: 65,19% H: 7,88% N: 6,08%
Talált: C: 64,79% H: 7,77% N: 5,98%
UV: Ama, = 270 nm (ε = 13 535)
49. példa EGIS-6418
R,S-2-(E)-fenil-metilén-I-(E)-(3-butil-amino-2-hidroxi-pmpoxi-iminoj-ciklooktán
a) A 18a példa szerint járunk el.
b) A 29b példa szerint járunk el.
Nyeredék: 29,1 g (81%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 161-162 ’C
Analízis a C24H36N2O4 (416,55) képletre számolva: Számított: C: 69,20% H: 8,71% N: 6,73%
Talált: C: 68,45% H: 8,51% N:6,81%
UV: = 272 nm (ε = 13 744)
50. példa EGIS-6420
R,S-2-(E)-(4-metoxi-fenil-metilén)-l-(E)-[3-(l-metil-etil-amino)-2-hidmxi-propoxi-imino]-cikloheptán
a) A 42a példa szerint járunk el.
b) A 26b példa szerint járunk el.
Nyeredék: 29,4 g (82%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 181-183 ’C
Analízis a C23H34N2O5 (418,5) képletre számolva: Számított: C: 66,00% H: 8,19% N: 6,69%
Talált: C: 65,55% H: 8,08% N: 6,76%
UV: = 274 nm (ε = 18 044)
51. példa EGIS-6422
R,S-2-( E)-(4-metoxi-fenil-metilén)-l-( E)-( 3-dipropil-amina-2-hidroxi-propoxi-imino)-cikloheptdn
a) A 42a példa szerint járunk el.
b) A 34b példa szerint járunk el.
Nyeredék: 34,0 g (85%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 84-87 ’C
Analízis a C26H40N2O5 (460,6) képletre számolva: Számított: C: 67,79% H: 8,75% N: 6,08%
Talált: C: 67,34% H: 8,77% N: 6,02%
UV: λ„,ω = 272 nm (ε = 18 458)
52. példa EGIS-6421
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-{3-[4-(3-klór-fenil)l-piperazinil]-2-hidroxi-propoxi-imino}-ciklohexán
a) Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett l-(3-klór-fenil)-piperazint (21,63 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 41,3 g (91%)
Hidroklorid (1/1) O.p.; 164-168 ’C
Analízis a C26H33C12N3O2 (490,45) képletre számolva:
Számított: C: 63,67% H: 6,78% N: 8,57% Cl: 14,46% Talált: C: 62,45% H: 6,90% N: 8,43% Cl: 14,74% UV: = 249 nm (ε = 20 874)
UV: \„μ2 = 272 nm (ε = 16 797)
53. példa EGIS-6423
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-{3-[4-[(3-trifluormetil)-fenil]-l-piperazinil]-2-hidroxi-propoxi-imino}ciklohexán
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett l-(3-trifluor-metil)-piperazint (25,3 g; 0,11 mól) mérünk be.
Nyeredék: 46,3 g (95%) (E)-2-buténdioát(2/l)O.p.: 162-165 ’C
Analízis a C^H^^^ (545,58) képletre számolva: Számított: C: 63,84% H: 6,28% N: 7,70% F: 10,45% Talált: C: 63,71% H: 6,23% N: 7,62% F: 10,33% UV: λ^, = 257 nm (ε = 23 003)
HU 212415 Β
54. példa EGIS-6424
R,S-2-(E)-fenil-metilén-I-(E)-[3-(4-fenil-metil-l piperidinil )-2-hidroxi-pmpoxi-imino ]-ciklohexán Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett 4-fenil-metil-piperidint (19,3 g; 0,11 mól) használunk.
Nyeredék: 38,0 g (88%) (E)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 157-161 ’C
Analízis a C 3^3^204 (490,63) képletre számolva: Számított: C: 73,44% H: 7,81% N: 5,71%
Talált: C: 72,92% H: 7,93% N: 5,62%
UV: = 272 nm (ε = 15 210)
55. példa EGIS-6425
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-[3-(4-fenil-l,2,3,6tetrahidro)-I-piridinil]-2-hidroxi-propoxi-iminociklohexán
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy diizopropil-amin helyett 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridint(17,5 g;0,ll mól) használunk.
Nyeredék: 32,4 g (77%) (E)-2-buténdioát (2/1) O.p.: 149-150 ’C
Analízis a C29H34N3O4 (474,61) képletre számolva: Számított: C: 73,23% H: 7,22% N: 5,89%
Talált: C: 73,64% H: 7,44% N: 5,78%
UV: Ámax = 248 nm (ε = 20 582)
56. példa
Tabletta 25 mg hatóanyagtartalommal
Egy tabletta összetétele:
Hatóanyag 25,0 mg
Kukoricakeményítő 97,0 mg
Poli(vinil-piiTolidon) 175,0 mg
Magnézium-sztearát 3,0 m
300,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot és a kukoricakeményítő keverékét ΙΟΙ 5%-os vizes poli(vinil-pirrolidon) oldattal nedvesítve granuláljuk, majd 40-50 ’C-on megszárítjuk. A száraz granulátumot szitán ismételten átdörzsöljük talkummal, valamint magnézium-sztearáttal keverjük és tablettázzuk.
Egy tabletta tömege: 300,0 mg
57. példa
Tabletta 250 mg hatóanyag tartalommal
Egy tabletta összetétele:
Hatóanyag 250,0 mg
Laktóz 270,0 mg
Kukoricakeményítő 75,0 mg
Magnézium-sztearát 5,0 mg
600,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeveijük vizes nedvesítés közben és granuláljuk, majd szárítjuk 40-50 ’C-on. A száraz granulátumot az előzőek szerint szitán átdörzsöljük és magnézium-sztearáttal, valamint talkummal keverjük és tablettázzuk.
Egy tabletta tömege: 600,0 mg
58. példa
Drazsé 25 mg hatóanyagtartalommal Egy drazsémag összetétele:
Hatóanyag 25,0 mg
Kukoricakeményítő 245,0 mg
Talkum 18,0 mg
Zselatin 8,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
300,0 mg
Előállítás:
A hatóanyag és a kukoricakeményítő granulálását 10%-os vizes zselatin oldatos nedvesítés után végezzük és 40-50 ’C-on szárítjuk. A száraz granulátumot szitán ismételten átdörzsöljük, talkummal és magnézium-sztearáttal homogenizáljuk és 300,0 mg-os drazsémagokká préseljük.
59. példa
Drazsé 50,0 mg hatóanyagtartalommal
Egy drazsémag összetétele:
Hatóanyag 50,0 mg
Tejcukor 97,0 mg
Poli(vinil-piirolidon) 2,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
150,0 mg
Előállítás:
A granulátum elkészítése az előző példában leírtak szerint történik.
A drazsémag tömege: 150,0 mg
Előállítás:
A drazsémagokat ismert módon cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A kész drazsét méregmentes ételfestékkel a kívánt színűre színezzük és méhviasszal polírozzuk.
60. példa
Zselatin kapszula 5,0 mg hatóanyagtartalommal
Egy zselatin kapszula összetétele:
Hatóanyag 5,0 mg
Kukoricakeményítő 40,0 mg „Aerosil” 3,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
50,0 mg
Előállítás:
Az anyagokat homogenizáljuk és megfelelő méretű zselatin-kapszulába töltjük.
61. példa
Zselatin-kapszula 25 mg hatóanyagtartalommal Egy zselatin-kapszula összetétele:
Hatóanyag 25,0 mg
Kukoricakeményítő 265,0 mg .Aerosil” 6,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
300,0 mg
HU 212415 Β
Előállítás:
Az anyagokat homogenizálás után a megfelelő méretű zselatin-kapszulába töltjük.
62. péláa
Zselatin-kapszula 50,0 mg hatóanyagtartalommal Egy zselatin-kapszula összetétele:
Hatóanyag 50,0 mg
Laktóz 90,0 mg .Aerosil” 6,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
150,0 mg
Előállítás:
Az anyagokat homogenizálás után a megfelelő méretű zselatin-kapszulába töltjük.
63. péláa
Zselatin-kapszula 250,0 mg hatóanyagtartalommal
Egy zselatin-kapszula összetétele:
Hatóanyag 250,0 mg
Laktóz 148,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
400,0 mg
Előállítás:
Az anyagokat homogenizálás után a megfelelő méretű zselatin-kapszulába töltjük.
64. péláa
Injekció 25,0 mg hatóanyagtartalommal
Egy ampulla összetétele:
Hatóanyag 25,0 mg
Nátrium-klorid 5,0 mg cm3 kétszer desztillált vízben oldva.
Előállítás:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk a megfelelő mennyiségű, injekció készítésére alkalmas, kétszer desztillált vízben. Az oldatot szűrés után ampullába töltjük és sterilizáljuk.
65. péláa
Injekció 50,0 mg hatóanyagtartalommal
Egy ampulla összetétele:
Hatóanyag 50,0 mg
Nátrium-klorid 10,0 mg
Előállítás:
A szükséges mennyiségű kétszer desztillált vízben feloldjuk a hatóanyagot és a nátrium-kloridot és steril körülmények között ampullába töltjük.
66. péláa
Kúp 250 mg hatóanyagtartalommal
Egy kúp összetétele:
Hatóanyag 250,0 mg
Zsírsav-glicerid 750,0 mg
1000,0 mg
A zsírsav-gliceridet megolvasztjuk és a hatóanyagot benne homogenizáljuk, majd formába öntjük. Egy kúp: 1000,0 mg tömegű 250,0 mg hatóanyagtartalommal.
67. péláa
Csepp 5% hatóanyagtartalommal
Hatóanyag 50,0 mg
Szorbitol 340,0 mg
propilén-glikol 100,0 mg
citromsav 1,0 mg
nátrium-citrát 3,0 m
ionmentes-víz 1,0 cm3
Ízesítőanyag 1,0 mg 505, mg
Előállítás:
A szorbitolt, a hatóanyagot, citromsavat és nátriumcitrátot propilén-glikol vizes oldatában oldjuk és oldódás után hozzáadjuk az ízesítőanyagot, majd szűrjük és csepp-adagoló üvegbe töltjük.
68. péláa EG1S-3966
R,S-2-(E)-Fenil-metilén-l-(E)-{3-[bisz-(l-metiletil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino}-ciklohexán
a) Keverővei felszerelt 250 cm3-es lombikba bemérünk 40,3 g (0,2 mól) 2-(E)-fenil-metilén-cildohexationt, 100 cm3 vízmentes piridint és 30,2 g (0,21 mól)
3-amino-oxi-1,2-dihidroxi-propán-hidrokloridot. Intenzív keverés közben, 25 C-on 3 óra alatt a reakció teljés. A reakció végpontját vékonyréteg-kromatográfiásan (VRK) ellenőrizzük. (Benzokmetil-alkohol 8:1; Kieselgel GF254 szorbensen; előhívás UV fény és jódgőz). A reakciót addig folytatjuk, amíg a kiindulási anyag el nem tűnik.
A reakció végén a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék vörös olajat 100 cm3 benzollal hígítjuk, vízzel (5 x 30 cm3) mossuk, majd oldószermentesítjük.
A maradék: 52,3 g (95%) vörös olaj, amely 2-(E)fenil-metilén-1 -(E)-2 ’ ,3 ’ -dihidroxi-propoxi-imi no)ciklohexán
b) Keverős készülékbe bemérünk 52,3 g (0,19 mól)
2-(E)-fenil-metilén-1 -(E)-(2 ’, 3 ’ -dihidroxi-propoxi-imino)-ciklohexánt 20,2 g trietil-amint és 200 cm3 diklórmetánt és 14,6 cm3 tionil-klorid 20 cm3 diklór-metános oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez 0 ’C-on. A reakcióelegyet további 30 percig kevertetjük, sósavas sót szűrjük, és az oldatot bepároljuk. A kapott 2-(E)-fenilmetilén-1 -(E)-{ [(1 ’,2’ ,3’-dioxa-tiolán-2’-oxid)-4’-il]metil-oxi-iminoj-ciklohexánból 32,14 g (0,1 mól) 40,4 g (0,4 mól) diizopropil-amint és 150 cm3 acetonitrilt 20 órán át forraljuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot n-hexánból kristályosítjuk. Nyeredék: 47-49,5 ’C
69. példa EGIS-6409
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-[3'-(4-morfolinil)-2 ’(benzoil-oxi)-propoxi-iminoj-citíooktán
37,25 g (0,1 mól) R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)[3’-(4-morfolinil)-2’-hidroxi-propoxi-imino]-ciklook15
HU 212 415 B tánt 400 cm3 toluolban forrásponton 12 órát reagáltatunk 22,62 g (0,1 mól) benzoesavanhidriddel. Majd a reakcióelegyet 1+1 hígított vizes ammónium-hidroxid oldattal mossuk, a toluolos rázist kálium-karbonáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk.
Nyeredék: 36,25 g (76,1%) sárga olaj
A bázist (E)-2-buténdioát sóvá alakítjuk. (E)-2-buténdioát O.p.: 155-160 °C
Analízis a C33H40N2O8 (592,7) képletre számolva: Számított: C: 66,87% H: 6,80% N: 4,73%
Mért: C: 66,95% H: 6,82% N: 4,95%
UV: Xmax = 270nm(e= 15 110)
70. példa EGIS-6410
R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-{3 '-[bisz-(2-metiletil)-amino]-2'-benzoil-oxi-pn>poxi-imino}-ciklohexán
35,85 g (0,1 mól) R,S-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-3’(bisz-2”-metil-etil)-amino-2’-hidroxi-propoxi-imino -ciklohexánt 500 cm3 diklór-metán 10,1 g (0,1 mól) trietil-amin és 25 cm3 dimetil-formamid elegyében forrásponton 10 órán át reagáltatunk 14,1 g (0,1 mól) benzoil-kloriddal.
Ezt követően a melléktermékként keletkező trietilamin hidrokloridot szűrjük, a szűrletet 3 x 20 cm3 5%-os nátrium-hidroxid vizes oldatával mossuk, izzított MgSO4-al szárítjuk majd bepároljuk.
Nyeredék: 38,6 g (82,8%) sárga olaj
Analízis a C29H38N2O3 (462,6%) képletre számítva: Számított: C: 75,29% H: 8,28% N: 6,06%
Talált: C: 74,97% H: 8,31% N: 5,98%
UV: λ^, = 222 nm (ε = 74 262)
UV: = 271 nm (ε = 60 097)
71. példa EGIS-6635
R,S,-2-(E)-[3’,4 ’-(metilén-dioxi)-fenil-metilén/-1 (E)-{3-[bisz-(l-metil-etil)-amino]-2-hidmxi-pmpoxi-iminoj-ciklohexán
Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-(E)-fenil-metilén-ciklohexán-1 -on-(E)-oxim helyett 24,5 g (0,1 mól) 2-(E)-[3’,4’-(metilén-dioxi)-fenil-metilén]-ciklohexán-l-on-(E)-oximot mérünk be. Nyeredék: 38,3 g (95,2%) sárga olaj
E-(2)-buténdioát O.p.: 196’C
Analízis a C^H^N^g (518,5) képletre számítva: Számított: C: 62,54% H: 7,39% N: 5,90%
Talált: C: 62,13% H: 7,30% N: 5,87%
UV: = 304 nm (ε = 13 704)
72. példa EGIS-6694
a) (+)-2-(E)-fenil-metilén-]-(E)-{3-[bisz-( 1-metiletil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino}-ciklohexán
71,7 g (0,2 mól) (+)-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-{3[bisz-( 1 -metil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino} ciklohexánt (lb példa szerint előállítva) 1300 cm3 metil-alkoholban oldjuk, 71,6 g (0,2 mól) (+)-dibenzoilborkősavat adunk hozzá. Néhány perc kevertetés után az éles oldatban kristálykiválás indul meg. A terméket 5 ’C-on kristályosítjuk, szűrjük.
Nyeredék: 70,8 g (98,8%) (+)-2-(E)-fenil-metilén-l(E)- {3-[bisz-( 1 -metil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino}-ciklohexán (+)-dibenzoil-tartarát O.p.: 185-187’C
A tartarátot víz + diklóretán oldószer elegyben számított mennyiségű 1 N nátrium-hidroxid oldattal kezelünk és a diklór-etános oldatot elválasztjuk és oldószermentesítjük és (+)-2-(E>fenil-metilén-l-(E)-{3-[bisz(1 -metil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino) -ciklohexánt kapunk.
[α]β = + 2,5 * (c = 1, metil-alkohol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 195 ’C (bomlik) [α]β = + 32,5 ° (c - 1, metil-alkohol)
Analízis a C22H35C1N2O2 (395,0) képletre számolva: Számított: C: 66,90% H: 8,93% Cl: 8,98% N: 6,39% Talált: C: 66,58% H: 8,76% Cl: 8,95% N: 6,44% (E)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 145-147 ’C [α]β = + 29,2 ° (c - 1, metil-alkohol)
Analízis a C26H38N2O6 (474,6) képletre számítva: Számított: C: 65,79% H: 8,07% N: 5,90%
Talált: C: 65,83% H: 7,98% N: 5,85%
UV: = 273 nm (ε = 14 377)
b) EG1S-6674 (-)-2-(E)-fenil-metilén-l -(E)-{ 3-[bisz-( 1 -metiletil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino/-ciklohexán A 72a példában leírt módon járunk el. A (+)-dibenzoil-tartarát só kiszűrésekor nyert anyalúgot oldószermentesítjük, a kapott (-)-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-{3-[bisz(1 -metil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino} -ciklohexán-(+)-dibenzoil-tartarátból az előzőek szerint felszabadítjuk a (-)-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-{3-[bisz-(l-metiletil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino}-ciklohexánt.
[a]® = -2,5 ’ (c = 1, metil-alkohol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 194 ’C (bomlik) [α]β = -32,4 ’ (c = 1, metil-alkohol)
Analízis a C22H25C1N2O2 (395,0) képletre számolva: Számított: C: 66,90% H: 8,93% Cl: 8,98% N: 6,39% Mért: C: 66,82% H: 8,97% Cl: 8,87% N: 6,43% (E)-2-buténdioát (1/1) O.p.: 145-147 ’C [«1d = -29,4 ’ (c = 1, metil-alkohol)
Analízis a C26H38N2O6 (474,6) képletre számolva: Számított: C: 65,79% H: 8,07% N: 5,90%
Talált: C: 65,62% H: 8,12% N: 5,93%
73. példa
a) (-)-2-(E)-fenil-metilén-l-(E)-{3-[bisz-( 1-metiletil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino}-ciklohexán Az lb példa szerint előállított 71,7 g (0(2 mól) racém terméket 200 cm3 diklór-etánban oldjuk, 200 cm3 vizet,
35,8 g (0,1 mól) (->dibenzoil-borkősavat adunk.
A reakcióelegyet 10 órán át 15-20 ’C-on kevertetjük, a terméket szüljük.
Nyeredék: 69,6 g (97,2%) (-)-2-(E)-fenil-metilén-l(E)-{3-[bisz-(l-metil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino} -ciklohexán-(-)-dibenzoil-tartarát.
A (-)-2-(E)-fenil-metilén-1 -(E)-3 - [ bis z-(1 -metiletil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino-ciklohexán:
[α]δ - -2.5 * (c = 1, metil alkohol) (E)-2-buténdioát O.p.: 145-147 ’C [α]ρ = -28,9 ’ (c = 1, metil-alkohol)
HU 212 415 Β
b) (+)-2-(E)-fenil-metilén-J-(E)-{3-[bisz-(l-metiletil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán A (-)-dibenzoil-borkősavas só kiszűrésekor nyert diklór-etános anyalúgot magnézium-szulfáttal történő szárítás után oldószermentesítjük.
Nyeredék: 34,9 g (97,4%) (+)-2-(E)-fenil-metilén-l(E)-{ 3-[bisz-(l -metil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi-imino)-ciklohexán-(-)-dibenzoil-tartarát [a]§ = +2,5 ° (c = 1, metil-alkohol)
Hidroklorid (1/1) O.p.: 194 ’C (bomlik) [a]o = +32,4 ’ (c = 1, metil-alkohol)
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű új amino-propanolszármazékok - amely képletben R és R1 egymástól függetlenül hidrogént, halogént, 17 szénatomos alkoxicsoportot, vagy együtt metiléndioxi-csoportot jelent,
    R2 és R3 együtt egy vegyérték vonalat, vagy külön-külön hidrogénatomot jelent,
    R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-8 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot jelent, amelyek adott esetben di-(l—4 szénatomos) alkilamino, dimetoxifenil- vagy fenilcsoportot is hordozhatnak, vagy
    3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, de R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-7 szénatomot tartalmazó telített gyűrűt is képviselhet, amelybe egy oxigén, kén vagy további nitrogénatom is beépülhet és utóbbi fenil-, benzil- vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkil-szubsztituenst is hordozhat, a fenil- vagy benzilcsoport egy vagy két metoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal is szubsztituálva lehet, az R4 és R5 ugyancsak a közbezárt nitrogénatommal együtt egy olyan piperidingyűrűt is alkothat, amely helyettesítve van fenil- vagy benzilcsoporttal és kívánt esetben egy kettős kötést is tartalmazhat,
    R6 hidrogént vagy benzoilcsoportot, és n 3-6 egész számot jelent - és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik, valamint kvaterner ammóniumsóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    R6 helyén hidrogénatomot tartalmzó vegyületek előállítására
    a) valamely (II) általános képletű cikloalkán-származékot - e képletben R, R1, R2, R3 és n jelentése a fenti, A oxigén- vagy kénatomot jelent - egy (ΙΠ) általános képletű szubsztituált alkánnal - e képletben L H2N-O- csoportot vagy savaddíciós sóját, R7 hidroxicsoportot jelent, R8 egy (V) általános képletű csoportot, e képletben R4 és R5 jelentése azonos a fent megadottal, R9 vegyértékvonalat jelent - reagáltatunk, vagy
    b) valamely (II) általános képletű cikloalkán-származékot - e képletben R, R*. R2, R3 és n jelentése azonos a fent megadottal, A =N-OH csoportot jelent egy (III) általános képletű halogén-vegyülettel - e képletben L halogénatomot, R7 és R8 együtt oxigénatomot jelent - reagáltatunk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet - e képletben R, R1, R2, R3 és n jelentése azonos a fent megadottal - valamely (V) általános képletű aminnal - e képletben R4 és R5 jelentése azonos a fent megadottal és R9 hidrogénatomot jelent reagáltatjuk, vagy
    c) valamely (H) általános képletű cikloalkán-származékot - e képletben R, R1, R2, R3 és n jelentése azonos a fent megadottal, A oxigén- vagy kénatomot jelent - egy (ΙΠ) általános képletű glikol-származékkal - e képletben L H2NO- csoportot vagy savaddíciós sóját, R7 és R8 külön-külön hidroxil-csoportot jelent - reagáltatjuk, és a kapott (VI) képletű glikolszármazékot - e képletben R, R1, R2, R3 és n jelentése azonos a fent megadottal - előbb tionil-kloriddal, majd az (V) képletű aminnal - e képletben R4 és R5 jelentése azonos a fent megadottal és R9 hidrogénatomot jelent - reagáltatjuk, majd kívánt esetben bármely fenti eljárással kapott vegyületet benzoesavanhidriddel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R, R1, R2, R3, R4, R5 és n jelentése azonos a fent megadottal, R6 benzoilcsoportot jelent, végül kívánt és lehetséges esetben a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá vagy kvaterner-ammónium-származékká alakítjuk, vagy - ugyancsak kívánt esetben - a só formában kapott vegyületből a bázist felszabadítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként alkálifém-alkoholátot, célszerűen nátrium-metilátot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószert alkalmazunk, és bázikus kondenzálószerként alkálifém-hidridet alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószert alkalmazunk, és bázikus kondenzálószerként alkálifém-amidot, célszerűen nátrium-amidot alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószert alkalmazunk, és bázikus kondenzálószerként szerves bázist, célszerűen piridint alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószert alkalmazunk, és bázikus kondenzálószerként alkálifém-hidroxidot, célszerűen nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot vagy ezek elegyét alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért oldószert alkalmazunk, és inért oldószerként valamely protikus oldószert alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. vagy 7. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy protikus oldószerként vizet, metil-alkoholt vagy etil-alkoholt alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért oldószert alkalmazunk, és inért oldószerként valamely apoláris aprotikus oldószert alkalmazunk.
  10. 10. Az 1. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy apoláris aprotikus oldószerként benzolt, toluolt, dioxánt vagy piridint alkalmazunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez17
    HU 212 415 Β ve, hogy inért oldószert alkalmazunk, és oldószereként valamely dipoláris aprotikus oldószert alkalmazunk.
  12. 12. Az 1. vagy 11. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dipoláros oldószert alkalmazunk, és dipoláros oldószerként dimetil-formamidot, 5 dietil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt, hexametil-foszforamidot, acetont alkalmazunk.
  13. 13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárások valamelyikével előállított (I) általános képletű ve10 gyületet illetve savaddíciós sóját vagy kvaterner ammónium-származékát - a képletben R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 és n jelentése a fenti - a gyógyszerkészítésben szokásos adalék-, vivő-, és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával 1-500 mg egyszeri dózisú gyógyszerré alakítjuk.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több a 2-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított vegyületet alkalmazunk.
    HU 212 415 B Int. Cl.6: C 07 C 251/58
HU894401A 1989-08-25 1989-08-25 Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU212415B (en)

Priority Applications (26)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU894401A HU212415B (en) 1989-08-25 1989-08-25 Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
YU160990A YU48372B (sh) 1989-08-25 1990-08-23 Novi derivati aminopropanola i postupak za njihovo pravljenje
BG092749A BG92749A (bg) 1989-08-25 1990-08-24 Производни на аминопропанола,метод за тяхното получаване и фармацетични състави,съдържащи тези производни
SU904831489A RU2066310C1 (ru) 1989-08-25 1990-08-24 Способ получения производных аминопропанола
ES9002260A ES2021261A6 (es) 1989-08-25 1990-08-24 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados aminopropanoles racemicos u opticamente activos, sus sales de adicion acida y sus derivados amonicos cuaternarios.
FI904191A FI904191A0 (fi) 1989-08-25 1990-08-24 Nya aminopropanolderivater, foerfarande foer tillverkning av dessa samt farmaceutiska sammansaettningar som innehaoller dessa.
BE9000814A BE1004530A3 (fr) 1989-08-25 1990-08-24 Nouveaux derives de l'aminopropanol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels derives.
IT02130590A IT1243203B (it) 1989-08-25 1990-08-24 Derivati aminopropanolici, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
CA002023957A CA2023957A1 (en) 1989-08-25 1990-08-24 Cyclic ketone derivatives and pharmaceutical compositions containing same as well as a process for their preparation
GR900100627A GR1000740B (el) 1989-08-25 1990-08-24 Νεα παραγωγα αμινοπροπανολης, η παρασκευη αυτων και φαρμακευτικες συνθεσεις οι οποιες περιεχουν αυτα.
NL9001865A NL9001865A (nl) 1989-08-25 1990-08-24 Nieuwe aminopropanolderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze omvatten.
FR909010639A FR2651227B1 (fr) 1989-08-25 1990-08-24 Nouveaux derives de l'aminopropanol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels derives.
PL90286613A PL163028B1 (pl) 1989-08-25 1990-08-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu PL PL PL
CH2752/90A CH681369A5 (hu) 1989-08-25 1990-08-24
GB9018583A GB2235198B (en) 1989-08-25 1990-08-24 Novel aminopropanol derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
SE9002727A SE9002727L (sv) 1989-08-25 1990-08-24 Nya aminopropanolderivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma
DD90343631A DD297402A5 (de) 1989-08-25 1990-08-24 Neue aminopropanol-derivate, diese verbindungen als wirkstoff enthaltende arzneimittelpraeparate sowie verfahren zur herstellung derselben
DK203290A DK203290A (da) 1989-08-25 1990-08-24 Ny cykliske ketonderivater og farmaceutiske forbindelser indeholdende disse, samt fremgangsmaade ved disses fremstilling
ZA906744A ZA906744B (en) 1989-08-25 1990-08-24 Novel aminopropanol derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
AT0174290A AT399504B (de) 1989-08-25 1990-08-24 Neue aminopropoxyimino-cycloalkanderivate, deren herstellung, arzneimittel, die diese verbindungen als wirkstoff enthalten sowie verfahren zur herstellung derselben
KR1019900013180A KR910004547A (ko) 1989-08-25 1990-08-25 아미노프로판올 유도체와 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약제조성물
JP2222696A JPH03169841A (ja) 1989-08-25 1990-08-27 アミノプロパノール誘導体およびそれを含有する薬剤組成物、ならびにそれらの製造方法
DE4027052A DE4027052A1 (de) 1989-08-25 1990-08-27 (aminopropoxyimino)-cycloalkanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US07/572,641 US5130487A (en) 1989-08-25 1991-08-27 Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
US07/876,091 US5234934A (en) 1989-08-25 1992-04-30 Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
HU9500269P HU211858A9 (hu) 1989-08-25 1995-06-20 Új aminopropanolszármazékok, eljárás ezek előállítására és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU894401A HU212415B (en) 1989-08-25 1989-08-25 Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT58282A HUT58282A (en) 1992-02-28
HU212415B true HU212415B (en) 1996-06-28

Family

ID=10967860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU894401A HU212415B (en) 1989-08-25 1989-08-25 Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5130487A (hu)
JP (1) JPH03169841A (hu)
KR (1) KR910004547A (hu)
AT (1) AT399504B (hu)
BE (1) BE1004530A3 (hu)
BG (1) BG92749A (hu)
CA (1) CA2023957A1 (hu)
CH (1) CH681369A5 (hu)
DD (1) DD297402A5 (hu)
DE (1) DE4027052A1 (hu)
DK (1) DK203290A (hu)
ES (1) ES2021261A6 (hu)
FI (1) FI904191A0 (hu)
FR (1) FR2651227B1 (hu)
GB (1) GB2235198B (hu)
GR (1) GR1000740B (hu)
HU (1) HU212415B (hu)
IT (1) IT1243203B (hu)
NL (1) NL9001865A (hu)
PL (1) PL163028B1 (hu)
RU (1) RU2066310C1 (hu)
SE (1) SE9002727L (hu)
YU (1) YU48372B (hu)
ZA (1) ZA906744B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU212262B (en) * 1992-10-30 1996-04-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them
HUT67314A (en) * 1993-04-09 1995-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
HU213421B (en) * 1993-04-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New basic ethers, pharmaceutical compns. containing the said compds. and process for prepg. them
US5597822A (en) * 1993-07-20 1997-01-28 Egis Pharmaceutical Pharmaceutical compositions for the prevention and/or treatment a gastrointestinal diseases
HU213472B (en) * 1993-07-20 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process to preparare pharmaceutical compns. with gastroprotective and anti helicobacter pylori activity
DE19722848A1 (de) * 1997-05-23 1998-11-26 Schering Ag Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Oximo-LTB¶4¶-Antagonisten
PT1471054E (pt) 2002-01-11 2009-09-23 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de aminoálcool ou derivado de ácido fosfónico e composição medicinal que os contém
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1474316A (en) * 1975-02-12 1977-05-25 Seperic O-aminoalkyl oximes
GB1493222A (en) * 1976-01-27 1977-11-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Cycloalkanone oxime ethers and process for the preparation thereof
AT339276B (de) * 1976-01-27 1977-10-10 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zur herstellung von basischen cycloalkanonoximathern und deren saureadditionssalzen
DE2658938A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Hoechst Ag Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4308399A (en) * 1977-08-30 1981-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4652586A (en) * 1980-11-07 1987-03-24 The General Hospital Corporation Selective beta-2 adrenergic antagonists for the treatment of glaucoma
FR2521856A1 (fr) * 1982-02-19 1983-08-26 Pos Lab Medicament ophtalmique pour le traitement des glaucomes, a base d'ethers-oxydes ou d'ether-oximes de derives alcoylamines
HU189227B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for preparing basic oxime-ethers
HU189226B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for producing basic oxime-ethers
HU197205B (en) * 1984-07-10 1989-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of medical compositions against angine
US4803286A (en) * 1987-08-19 1989-02-07 Merck & Co., Inc. Amino-2-hydroxypropyloximinoheterocycle α-blockers

Also Published As

Publication number Publication date
JPH03169841A (ja) 1991-07-23
GB2235198A (en) 1991-02-27
DD297402A5 (de) 1992-01-09
DE4027052A1 (de) 1991-03-07
IT1243203B (it) 1994-05-24
ZA906744B (en) 1991-06-26
YU160990A (sh) 1992-12-21
YU48372B (sh) 1998-07-10
ES2021261A6 (es) 1991-10-16
NL9001865A (nl) 1991-03-18
FR2651227A1 (fr) 1991-03-01
SE9002727L (sv) 1991-02-26
DK203290A (da) 1991-02-26
BG92749A (bg) 1993-12-24
CH681369A5 (hu) 1993-03-15
FI904191A0 (fi) 1990-08-24
PL163028B1 (pl) 1994-02-28
BE1004530A3 (fr) 1992-12-08
GB2235198B (en) 1993-06-02
GR900100627A (en) 1991-12-30
IT9021305A0 (it) 1990-08-24
DE4027052C2 (hu) 1993-09-09
RU2066310C1 (ru) 1996-09-10
FR2651227B1 (fr) 1992-07-31
US5130487A (en) 1992-07-14
PL286613A1 (en) 1991-05-06
IT9021305A1 (it) 1992-02-24
GR1000740B (el) 1992-12-30
CA2023957A1 (en) 1991-02-26
HUT58282A (en) 1992-02-28
SE9002727D0 (sv) 1990-08-24
DK203290D0 (da) 1990-08-24
GB9018583D0 (en) 1990-10-10
ATA174290A (de) 1994-10-15
KR910004547A (ko) 1991-03-28
AT399504B (de) 1995-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6469010B1 (en) Medicament for the alleviation or treatment of symptom derived from the ischemic disease and compound useful thereof
EP0004920B1 (de) Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
HU184966B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
JPH021442A (ja) ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体
JPH075539B2 (ja) 置換スルホンアミドベンズアミド及びその製法
HU211996B (en) Process to prepare n,n-disubstituted arylcycloalkylamines and salts thereof and pharmaceutical compns and feedstuffs contg them
HU190887B (en) Process for the preparation of 2-pehnyl-methylen-cycloalkyl-amines and azetidines
US4500529A (en) Method of treating cardiac disorders with N-(aryloxyalkyl)-N&#39;-(aminoalkyl)ureas
DD201305A5 (de) Verfahren zur herstellung von in 7-stellung substituierten benzopyranen
HU212415B (en) Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU222490B1 (hu) Eljárás hexahidroazepin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
AU649896B2 (en) New ethanolamine benzoate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4558155A (en) N-(Aryloxyalkyl)-N&#39;-(aminoalkyl)thioureas
JP4982021B2 (ja) 高脂血症の予防または治療用薬剤の製造のためのビススルホンアミドの使用
US5344845A (en) Compound and use of the same as medicine
FR2460294A1 (fr) Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5234934A (en) Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
US5922879A (en) N-aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides: new dopamine receptor subtype specific ligands
HU211858A9 (hu) Új aminopropanolszármazékok, eljárás ezek előállítására és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0066987A2 (en) N-(aryloxyalkyl)-N&#39;-(amino-alkyl) ureas
HU199792B (en) Process for producing new indolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU178272B (en) Process for preparing new piperazino-methane-imino derivatives
US5523303A (en) Trisubstituted cycloalkane derivatives and process for the preparation thereof
CS251090B2 (en) Method of 2-hydroxy-propiophenols substituted aminopropanol derivatives production
EP0763021A1 (en) Phenoxyalkyl substituted piperidines, pyrrolidines, morpholines and tiomorpholines as calcium channel antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee