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Nouveaux dérivés de l'aminopropanol, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels dérivés.
La présente invention concerne de nouveaux composés racémiques ou actifs du point de vue optique d'aminopropanol répondant à la formule I
EMI1.1
dans laquelle R et R sont, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un atome d'un halogène, un alcoxy inférieur, ou représentent conjointement un groupe méthylène- dioxy,
EMI1.2
2 3 R2 et R3 représentent tous deux une liaison chimique ou, de façon indépendante, un atome d'hydrogène,
R4 et R5 sont, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un groupe cycloalkyle C3-7 ou un groupe alkyle
Cl-12 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, remplacé facultativement par substitution par un ou plusieurs groupes dialkyle-aminoalkyle, diméthoxyphényle ou phényle, ou
R4 et R5 forment, conjointement avec l'atome d'azote adja- cent, un noyau comportant 4 à 7 côtés,
comprenant facultativement un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un autre atome d'azote, lequel noyau est remplacé facultativement par un groupe phényle, benzyle ou alkyle CI-3 et lesdits substituants peuvent comporter un groupe hydroxyle, un ou deux groupes méthoxy, des atomes d'halogènes ou des groupes trifluorométhyle, ou
R4 et R5 forment, conjointement avec l'atome d'azote adja- cent, un noyau de pipéridine qui est remplacé fa-
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cultativement par substitution par un groupe phé- nyle ou benzyle et comporte, si on le désire, une liaison double,
R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ben- zoyle, et n représente un entier compris entre 3 et 6, des sels formés par l'addition d'acides et des dérivés d'ammonium quaternaire de ces produits,
ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ces composés et contrôlant et/ou améliorant la circulation cardiaque, tranquillisant le système nerveux central et/ou atténuant des irragularités de fonctionnement du système digestif.
L'invention concerne également tous les stéréoisomères possibles de dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I et le mélange de tels isomères.
L'invention a trait également à la préparation de composés répondant à la formule I.
On connaît certains dérivés aminohydroxy-propoxyimino dans la technique, mais leur structure chimique et leur activité pharmaceutique sont très différentes de celles des composés de la présente invention.
Le dérivé de fluorène"IPS-339"répondant à la formule (a)
EMI2.1
présente un effet de blocage bêta-adrénergique.
Le dérivé méthylcyclohéxylcétone répondant à la formule (b)
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EMI3.1
(connu sous le nom de Falintolol) présente également une activité de blocage bêta-adrénergique.
Un composé répondant à la formule (c) (connu sous le nom de Paradoxime)
EMI3.2
présente une activité de réduction de la pression sanguine.
Le Péraclopone (composé répondant à la formule d)
EMI3.3
réduit le niveau de lipides.
Le fascicule de brevet belge N0886 471 décrit des composés répondant à la formule IX
EMI3.4
dans laquelle L représente le groupe benzothiophène, tandis
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que B représente un groupe amine secondaire. Les composés présentent une activité de blocage bêta-adrénergique et une activité antiarythmique.
La demande de brevet PCT publiée sous le N08402908 concerne des dérivés de la carbostirylcétoxime qui présente non seulement une activité de blocage bêtaadrénergique, mais également une activité antiglocomique.
Le fascicule de brevet belge NO 838440 décrit des composés réalisant un blocage bêta-adrénergique, des composants réduisant la pression sanguine et des composés cardiovasculaires, qui répondent à la formule IX, dans laquelle L représente un noyau polycyclique (par exemple du fluorène, de l'indane, du xanthane, du tétrahydronaphtanène, etc) ou une phénylcétone ou une naphtylcétone et B représente toujours un groupe amino secondaire.
Le fascicule de brevet US ? 4 652 586 concerne des composés répondant à la formule IX, dans laquelle L est du fluorène et B est un groupe amino secondaire. Les composés réduisent la pression interne dans l'oeil et présente un effet antagoniste bêta-deux-adrénergique.
La structure chimique des nouveaux dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I est fondamentalement différente de celle des composés de l'art antérieur.
L'activité des nouveaux composés conformes à l'invention est surprenante et non prévisible étant donné que, bien que quelques-uns des nouveaux dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I présentent une activité antiarythmique, cette activité n'est pas basée sur l'effet de blocage bêtaadrénergique.
Les nouveaux dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I peuvent être préparés de différentes manières.
On peut les préparer par exemple en faisant réagir un dérivé de cycloalcane répondant à la formule II,
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EMI5.1
dans laquelle R, R, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment et A représente un atome d'oxygène ou de soufre, avec un alcane substitué répondant à la formule III
III
EMI5.2
dans laquelle L représente un groupe répondant à la formule HN-0-ou un sel de ce groupe obtenu par addition d'un acide, R représente un groupe hydroxyle et R8 représente un groupe répondant à la formule V
EMI5.3
i
EMI5.4
dans laquelle R4 et R5 sont identiques à ce qui a été défini précédemment et R9 désigne une liaison-chimique.
Conformément à un autre mode de mise en oeuvre du procédé, on peut préparer les nouveaux dérivés d'aminoprapono répondant à la formule l en faisant réagir un dérivé de cycloalcane répondant à la formule II, dans laquelle R,
EMI5.5
R-, R2, R3 et n sont identiques à ce qui a été défini précédemment et A représente un groupe ayant pour formule =N-OH, avec un dérivé d'un halogène répondant à la formule III, dans laquelle L est un atome d'halogène et R7 et R8 repré-
<Desc/Clms Page number 6>
sentent tous deux un atome d'oxygène, et faire réagir un composé répondant à la formule VIII
EMI6.1
ainsi obtenue, dans laquelle R, R-, R2, R3 et n sont identiques à ce qui a été défini précédemment, avec une amine
EMI6.2
répondant à la formule V,
dans laquelle R4 et R5 sont iden- 9 1-ftiques à ce qui a été indiqué précédemment et R9 représente un atome d'hydrogène.
Conformément à un autre mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, on peut préparer les nouveaux dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I en faisant réagir un composé répondant à la formule II, dans laquelle R, R1, R2, R3 et n sont identiques à ce qui a été défini précédemment et A représente un atome d'oxygène ou de soufre, avec un dérivé de glycol répondant à la formule III, dans laquelle L représente H2N-O- ou le sel de ce dérivé obtenu par addition d'un acide et R7 et R sont, de façon indépendante, des groupes hydroxyle, et faire réagir le dérivé du glycol répondant à la formule VI
EMI6.3
<Desc/Clms Page number 7>
ainsi obtenu, dans laquelle R, R, R2,
R3 et n sont tels que définis précédemment, tout d'abord avec du chlorure de thionyle, puis avec une amine répondant à la formule V,
EMI7.1
dans laquelle R4 et R5 sont identiques à ce qui a été indiqué précédemment et R9 représente un atome d'hydrogène.
On peut faire réagir ces nouveaux dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I, dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène, tandis que R, R-, R, R et n sont tels que définis précédemment, avec un dérivé de l'acide benzoïque réactif, de préférence avec l'anhydride de l'acide benzoïque pour obtenir un autre composé répondant à la formule I, dans laquelle R, R1, R2, R3 et n sont identiques à ce qui a été défini précédemment et R6 est un groupe benzoyle.
On peut préparer ces composés répondant à la formule II, dans laquelle A représente un atome d'oxygène ou de soufre, conformément à J. Chem. Soc. 1955,1126 ou J.
Am. Chem. Soc. 77,624 (1955), tandis qu'on peut préparer les composés correspondant à la formule II, tandis que A représente un groupe correspondant à la formule =N-OH, par exemple conformément à Org. Synth. Coll. Vol. II. 70.
On peut préparer les composés répondant à la formule III, dans laquelle Lest H2N-O-, R7 est le groupe hydroxyle et R8 est un groupe répondant à la formule V, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis précédemment et R9 est une liaison chimique, selon J. Pharm. Sci. 58, 138 (1969).
La réaction de composés répondant à la formule II
EMI7.2
et des composés répondant à la formule III-dans laquelle R, R1, R2, R3, A et n sont tels que définis précédemment, L et H2N-O- ou le sel de cette substance obtenue par addition d'un acide, R7 est le groupe hydroxyle et R8 est un groupe répondant à la formule V, dans laquelle R4 et R5 sont identiques à ce qui a été défini précédemment et R9 désigne une liaison chimique-peut être mise en oeuvre de préférence
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dans un solvant inerte ou dans un mélange de solvants inertes. De tels solvants peuvent être par exemple des alcools, de préférence de l'éthanol ou de la pyridine, une triéthylamine, etc.
La température de la réaction peut varier dans des limites étendues. La réaction peut être exécutée même à la température ambiante, mais conformément à nos expériences, la vitesse optimale de réaction peut être obtenue au niveau du point d'ébullition du mélange réactionnel.
Si on prépare les nouveaux dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I en faisant réagir un composé répondant à la formule II avec un composé répondant à la formule III, dans laquelle R, R-, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, L est un atome d'hydrogène, A est un groupe répondant à la formule =N-OH, tandis que R et R8 représentent un atome d'oxygène, et si on réalise une amination d'un composé époxy répondant à la formule VIII, ainsi obtenu, avec un composé répondant à la formule V, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis précédemment et R9 est un atome d'hydrogène, alors la réaction est mise en oeuvre dans un solvant inerte ou relativement inerte en présence d'un agent de condensation de base.
On utilise comme solvant inerte de préférence une amide de sodium ou de l'hydrure de sodium. On peut certainement obtenir le même résultat en utilisant comme solvant une autre amide ou un autre hydrure d'un métal alcalin. Cependant, si on utilise comme agent de condensation un métal alcalin, les alcools, par exemple l'alcool éthylique et les alcools propyliques, sont les solvants les plus préférés. Si on utilise comme agent de condensation un hydroxyde d'un métal alcalin, l'eau est également un solvant approprié. (Dans ce dernier cas, l'eau est un"solvant relativement inerte", étant donné qu'elle réagit avec le noyau époxy après un temps de réaction plus long et à des températures supérieures).
L'amination du composé époxy peut être exécutée
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dans un milieu inerte, comme par exemple des alcools, par exemple de l'éthanol, de l'acétonitrile, du dioxane, du tétrahydrofurane, etc, mais si la réaction est exécutée moyennant l'utilisation d'amines possédant un point d'ébullition supérieur, elle peut être exécutée également sans solvant, étant donné que l'amine sert également utilisée de solvant.
Si on prépare les nouveaux dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I en faisant réagir un composé répondant à la formule II avec un composé répondant à la formule III, dans laquelle R, R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, Lest H2N-O- et R7 et R représentent chacun, de façon indépendante, un groupe hydroxyle, la réaction peut être exécutée dans des solvants inertes, par exemple dans des alcools, comme par exemple l'alcool méthylique ou l'alcool éthylique, le benzène et des homologues de ces substances, des éthers, etc, en présence d'une base organique, par exemple la pyridine, la lutidine, la triéthylamine. On peut également mettre en oeuvre la réaction en utilisant l'excès de la base organique en tant que solvant.
On peut faire réagir les dérivés du glycol ainsi obtenus avec du chlorure de thionyle dans un solvant inerte, de préférence dans des paraffines halogénées (comme par exemple le dichloroéthane, le dichlorométhane, le chloroforme, etc) et on peut faire réagir le dérivé de 1,2, 3- dioxathiolane-2-oxyde, ainsi obtenu, avec une amine répondant à la formule V, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis précédemment et R9 est un atome d'hydrogène, dans un solvant inerte ou bien sans solvant.
On peut transformer ces nouveaux dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I, dans laquelle R6 repré-
EMI9.1
sente un atome d'hydrogène, tandis que R, R1, R2, R3, R4, R5 et n sont tels que définis précédemment, en d'autres composés répondant à la formule I. On peut les faire réagir avec l'anhydride de l'acide benzoïque dans un solvant inerte
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pour obtenir des dérivés répondant à la formule I, R, R-, R2, R3, R4, R5 et n étant tels que définis précédemment et R6 un groupe benzoyle.
On peut transformer les nouveaux dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I en des sels obtenus par addition d'un acide, acceptable du point de vue pharmaceutique, ou en des dérivés d'ammonium quaternaire. Pour la préparation des sels obtenus par addition d'un acide, on peut utiliser des halogénures d'hydrogène, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide acétique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide méthanesulfonique, l'acide propionique, etc. Pour la préparation des composés d'ammonium quaternaire, on fait réagir les composés répondant à la formule I avec des réactifs convenant pour la quaternisation, par exemple avec des halogénures d'alkyle.
Les nouveaux dérivés d'aminopropanol répondant à la formule I peuvent comporter un ou deux atomes de carbone dissymétriques en fonction du caractère des substituants, et par conséquent on peut préparer une ou plusieurs formes racémiques ou deux ou plusieurs formes, actives du point de vue optique, des composés répondant à la formule I. L'invention englobe toutes les formes racémiques et toutes les formes actives du point de vue optique des composés répondant à la formule I.
Si on prépare les composés cités en premier ou des substances intermédiaires sous la forme d'un mélange diastéréomérique, alors on peut les séparer pour obtenir les isomères racémiques ou actifs du point de vue optique d'une manière connue en soi, par exemple par distillation fractionnée, cristallisation, chromatographie ou bien en formant des sels diastéréomériques à l'aide d'acides actifs du point de vue optique comme par exemple l'acide tartrique, l'acide dibenzoyie-tartrique ou l'acide camphosulfonique.
Conformément à nos expériences, les nouveaux dé-
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rivés d'aminopropanol répondant à la formule I se sont avérés être actifs biologiquement lors d'essais de contrôle de l'activité pharmaceutique. Parmi les activités biologiques observées, les activités les plus importantes sont l'activité antiangineuse et/ou l'activité antirrythmique, l'inhibition des sécrétion estomacale (sécrétions d'acide gastrique), l'activité anesthésique locale, l'activité sédative tranquillisante, l'activité anti-inflammatoire, l'activité analgésique et dans certains cas l'activité antagoniste vis-à-vis du calcium.
On a effectué l'essai de toxicité aiguë en utilisant 10 souris blanches (souche CFLP) (à la fois des souris mâles et femelles), pesant 18 à 22 g pour chaque groupe de doses. On a administré oralement les composés selon l'invention à raison d'une dose de 20 ml/kg.
Après l'administration des composés, on a observé les animaux pendant 14 jours. On a maintenu les animaux dans une boite en plastique sur des copeaux de bois dans une pièce à la température ambiante. Ils ont pu consommer à volonté de l'eau du robinet et de la nourriture standard pour souris. On a déterminé les données de toxicité au moyen du procédé de Litchfield et Wilcoxon (Litchfield, J. T., Wilcoxon, F. W. : J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99/1949/).
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<tb>
<tb>
Composé <SEP> selon <SEP> l'exemple <SEP> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> administré
<tb> de <SEP> travail <SEP> N <SEP> oralement
<tb> 4 <SEP> 1800
<tb> 1 <SEP> 400
<tb> 28 <SEP> 1500
<tb> 14 <SEP> 900
<tb> 27 <SEP> environ <SEP> 1000
<tb> 29 <SEP> 1300
<tb> 32 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 2000
<tb> 31 <SEP> environ <SEP> 1000
<tb> 30 <SEP> 1100
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
<tb>
<tb> 22 <SEP> 900
<tb> 23 <SEP> 130
<tb> 18 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 26 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 35 <SEP> 600
<tb> 25 <SEP> 900
<tb> 20 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 36 <SEP> 700
<tb> 42 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 37 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 33 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 43 <SEP> 800
<tb> 19 <SEP> 800
<tb> 34 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 21 <SEP> 700
<tb> 2 <SEP> 600
<tb> 10 <SEP> 900
<tb> 8 <SEP> 800
<tb> 9 <SEP> 700
<tb> 15
<SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 7 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 38 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 16 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 17 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 6 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 11 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 3 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 5 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 39 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 24 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 44 <SEP> 600
<tb> 46 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 13 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 12 <SEP> 1000
<tb> 47 <SEP> 700
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
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<tb>
<tb> 45 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 41 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 40 <SEP> 800
<tb> 69 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 49 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 48 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 50 <SEP> 1000
<tb> 52 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 51 <SEP>
100 <SEP> à <SEP> 500
<tb> 53 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb> 54 <SEP> 600
<tb> 55 <SEP> plus <SEP> de <SEP> 1000
<tb>
On a étudié l'effet narcotique potentiel des composés selon l'invention sur des souris blanches, avec 6 animaux dans chaque groupe. On a administré oralement les composés selon l'invention aux souris, puis on leur a injecté par voie intraveineuse 40 mg/kg d'hexobarbital à la fois dans le groupe de contrôle et dans le groupe d'essai, pour faire dormir les souris (Kaergard et consorts).
On a considéré que ces animaux présentaient une réaction positive lorsque la durée d'endormissement était 2,5 fois supérieure à la durée d'endormissement moyenne du groupe de contrôle (Kaergard Nielsen, G., Magnussen, M. P., Kampmann, E., Frey, H. H. : Archt. Int. Pharmacodyn. 1, 170 (1967), et on a calculé les données ED50 en utilisant les données transformées ainsi obtenues.
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<tb>
<tb>
Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> EDcQ <SEP> mg/kg
<tb> de <SEP> travail <SEP> NO <SEP> administré <SEP> oralement <SEP> TI
<tb> 28 <SEP> 75 <SEP> 20
<tb> 14 <SEP> 80 <SEP> 11
<tb> 27 <SEP> 35 <SEP> 29
<tb> 29 <SEP> 30 <SEP> 43
<tb> 32 <SEP> 50 <SEP> > 40
<tb> 23 <SEP> 16 <SEP> 8
<tb> 18 <SEP> 25 <SEP> > 40
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
<tb>
<tb> 26 <SEP> 140 <SEP> > 7
<tb> 35 <SEP> 11,5 <SEP> 52
<tb> 20 <SEP> 21,5 <SEP> > 46,5
<tb> 36 <SEP> 14 <SEP> 50
<tb> 42 <SEP> 14,5 <SEP> > 69
<tb> 37 <SEP> 50 <SEP> > 20
<tb> 43 <SEP> 50 <SEP> 16
<tb> 19 <SEP> 25 <SEP> 31
<tb> 34 <SEP> 145 <SEP> > 7
<tb> 9 <SEP> 30 <SEP> 23
<tb> 7 <SEP> 70 <SEP> 14
<tb> 38 <SEP> 61 <SEP> 16
<tb> Chlordiazépoxide <SEP> 10 <SEP> 62
<tb> Méprobamate <SEP> 260 <SEP> 4,
<SEP> 2
<tb>
Contrôle de l'effet antiarythmique sur des rats Procédé
On a effectué l'essai en utilisant le procédé modifié de Marmo et consorts sur des rats pesant 160 à 200 g. On a endormi les rats en utilisant de l'éthyluréthane (1,2 g/kg en injection intrapéritonéale). On a administré par voie intraveineuse de l'aconitine à raison d'une dose de 75 pg/kg sous la forme d'une injection bolus. On a contrôlé les modifications de l'électrocardiogramme dans une dérivation standard II au bout de 5 minutes après l'administration de l'aconitine. On a classé les modifications observées dans des classes 0 à 5. On a administré les composés conformes à l'invention respectivement 2 minutes ou 60 minutes avant l'administration parentérale ou orale de l'aconitine.
Évaluation : Classe 1 : quelquefois il apparaît une extrasystole.
Classe 2 : une extrasystole apparaît une fois sur deux.
Classe 3 : extrasystoles par groupes.
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Classe 4 : une extrasystole à chaque fois.
Classe 5 : fibrillation, mort.
(Marmo, E., DiGiacomo, S., Imperatore, A. : Arzeimittel-Forschung 20, 12/1970/).
Administration intraveineuse
EMI15.1
<tb>
<tb> Composé <SEP> conformément <SEP> à <SEP> Effet <SEP> % <SEP> ED50 <SEP> mg/kg
<tb> l'exemple <SEP> de <SEP> travail <SEP> No <SEP> Dose <SEP> intraveineuse <SEP> en <SEP> injection
<tb> de <SEP> 4 <SEP> mg/kg <SEP> intraveineuse
<tb> 23-83 <SEP> 0, <SEP> 36
<tb> 1-89, <SEP> 5 <SEP> 1,21
<tb> 14-83 <SEP> 1,64
<tb> 35-100 <SEP> 1,84
<tb> 19-76 <SEP> 3, <SEP> 29
<tb> 18-50
<tb> 10-47
<tb> 21-46
<tb> 2-43
<tb> 48-43, <SEP> 5
<tb> 54-56, <SEP> 0 <SEP> 3,47
<tb> Mexilétine-21Dilthiazem-27
<tb> Quinidine-29 <SEP> 9,85
<tb> Propanolol-7 <SEP> 5,
81
<tb> Administration <SEP> orale
<tb> Composé <SEP> selon <SEP> Effet <SEP> % <SEP> ED50 <SEP> LD50 <SEP> TI
<tb> l'exemple <SEP> de <SEP> dose <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> en
<tb> travail <SEP> No <SEP> injection
<tb> orale <SEP> chez
<tb> le <SEP> rat
<tb> 1-100 <SEP> % <SEP> 27,3 <SEP> 1763, <SEP> 5 <SEP> 64,6
<tb>
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EMI16.1
<tb>
<tb> Quinidine-52 <SEP> % <SEP> environ <SEP> 100 <SEP> 1132 <SEP> environ <SEP> 11,3
<tb> Propranolol-50 <SEP> %
<tb> Pindolol-52 <SEP> %
<tb>
Le composé conforme à l'exemple, administré oralement, a un effet multiplié par rapport aux composés de commande concernant la dose absolue, et sa gamme de son activité thérapeutique est 5,8 fois supérieure à celle de la quinidine.
Effet antiangineux sur des rats
On a effectué l'essai en utilisant des rats d'un poids compris entre 180 et 220 g. On a endormi les rats en utilisant du chloralose-uréthane (70 à 700 mg/kg en injection intrapéritonéale). On a enregistré les modifications de l'électrocardiogramme dans une dérivation II standard à l'aide d'électrodes en forme d'aiguilles. On a mesuré l'effet antiangineux conformément à la méthode Nieschultz.
L'insuffisance coronarienne a été provoquée en utilisant de la vasopressine (1 NE/kg en injection intraveineuse). On a mesuré la taille de l'onde T avant et après l'administration de la vasopressine à la fois dans le groupe de contrôle et dans le groupe d'essai. On a administré les composés conformes à l'invention 2 minutes avant l'administration de la vasopressine.
(Nieschulz, O., Popendiker, K., Hoffmann, I. : ArzneimittelForschung 2, 680/1955/)
EMI16.2
<tb>
<tb> Composé <SEP> conformément <SEP> à <SEP> l'exemple <SEP> de <SEP> ED50 <SEP> mg/kg <SEP> en <SEP> injectravail <SEP> N'tion <SEP> intraveineuse
<tb> 26 <SEP> environ <SEP> 2,0
<tb> 36 <SEP> 1,28
<tb> 43 <SEP> environ <SEP> 2,0
<tb> 10 <SEP> 1,62
<tb> 11 <SEP> 0, <SEP> 93
<tb> 44 <SEP> 1,93
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
<tb>
<tb> 47 <SEP> 1,29
<tb> 51 <SEP> 0,43
<tb> 55 <SEP> 1, <SEP> 77
<tb> Prénilamine <SEP> 6,5
<tb>
Effet analgésique local
On a effectué des essais conformément au procédé de Truant et d'Amato. On a injecté 0,2 ml d'une substance d'essai autour du nerf ischiadicus au milieu du fémur, en utilisant une aiguille d'une longueur de 1 cm.
Le critère de l'effet analgésique était la perte de la commande motrice des muscles des pieds.
On a enregistré la durée de l'effet et on a calculé la concentration effective pour le percentile 50 (EC50) sur la base de la courbe dose-effet. On a utilisé de la lidocaïne à titre de substance comparative.
(Truant, A. P., D'Amato, D. : Acta Chir Scand. 116, 351/1958/)
EMI17.2
<tb>
<tb> Composé <SEP> selon <SEP> l'exemple <SEP> ED50 <SEP> % <SEP> Durée <SEP> de <SEP> l'effet <SEP> avec <SEP> une
<tb> de <SEP> travail <SEP> No <SEP> concentration <SEP> de <SEP> 0,5 <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 0,04 <SEP> dans <SEP> les <SEP> limites <SEP> de <SEP> 2,5
<tb> à <SEP> 17 <SEP> heures
<tb> 26 <SEP> 0,22 <SEP> 49 <SEP> minutes
<tb> 21 <SEP> 0,24 <SEP> 89 <SEP> minutes
<tb> 46 <SEP> 0,19 <SEP> 81 <SEP> minutes
<tb> 47 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 93 <SEP> minutes
<tb> 40 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 68 <SEP> minutes
<tb> 48 <SEP> 0,31 <SEP> 122 <SEP> minutes
<tb> 51 <SEP> 0,28 <SEP> 103 <SEP> minutes
<tb> Lidocaine <SEP> 0,
19 <SEP> 34 <SEP> minutes
<tb>
Contrôle de la sécrétion d'acide gastrique
L'essai a été effectué conformément au procédé
<Desc/Clms Page number 18>
opérationnel de Shay. On a attaché pendant 48 heures des rats pesant 200 à 250 g. Le jour de l'essai, on a ligaturé le pylore des animaux après les avoir endormis à l'éther.
On a administré oralement les composés d'essai 3 heures avant l'opération. On a administré la substance porteuse aux animaux du groupe de contrôle seulement 4 heures après l'opération, on a retiré l'estomac, on a centrifugé son contenu et on a déterminé la quantité d'acide libre par titrage avec de l'hydroxyde de sodium de normalité 0,1 N.
L'activité des composés conformes à la présente invention atteint ou dépasse l'activité de la cimétidine et dépasse fortement l'effet d'inhibition des sécrétions de la tritiosine.
(Shay, H., Komarov, S. A., Fels, S. S., Meranze, D., Gruenstein, M., Siplet, H. : Gastroenterology à, 45/1945/) Composé selon l'exem-Dose administrée Inhibition de pie de travail No oralement mg/kg l'acide libre, %
EMI18.1
<tb>
<tb> 4 <SEP> 200 <SEP> 77
<tb> 1 <SEP> 200 <SEP> 70
<tb> 29 <SEP> 260 <SEP> 87
<tb> 32 <SEP> 400 <SEP> 62
<tb> 18 <SEP> 200 <SEP> 68
<tb> 26 <SEP> 200 <SEP> 92
<tb> 100 <SEP> 66
<tb> 33 <SEP> 200 <SEP> 100
<tb> 43 <SEP> 160 <SEP> 32 <SEP> - <SEP> -
<tb> 11 <SEP> 200 <SEP> 62
<tb> 13 <SEP> 200 <SEP> 74
<tb> 45 <SEP> 200 <SEP> 100
<tb> 41 <SEP> 200 <SEP> 67
<tb> 40 <SEP> 160 <SEP> 57
<tb> 48 <SEP> 100 <SEP> 75
<tb> Cimétidine <SEP> 100 <SEP> 66
<tb>
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
<tb>
<tb> 200 <SEP> 91
<tb> Trithiozine <SEP> 100 <SEP> 30
<tb> 400 <SEP> 63
<tb>
Effet exercé sur les contractions de l'estomac
et des intestins
On a étudié l'effet antipéristaltique des composés en utilisant le procédé de Stickney et consorts sur des souris blanches des deux sexes, d'un poids de 20 à 25 g. On a administré oralement les composés devant être testés 60 minutes avant l'adjonction d'une suspension de carbone à des groupes comportant chacun 10 souris. On a traité les animaux des groupes de contrôle simultanément et de la même manière avec la substance porteuse seule. On a tué les souris 10 minutes après l'adjonction de la suspension de carbone et on a mesuré la longueur totale des intestins ainsi que la longueur des intestins remplis par la suspension de carbone.
EMI19.2
<tb>
<tb>
Composé <SEP> suivant <SEP> l'exem-EDo <SEP> mg/kg <SEP> admi-TI
<tb> pie <SEP> de <SEP> travail <SEP> No <SEP> nistré <SEP> oralement
<tb> 1 <SEP> environ <SEP> 80 <SEP> environ <SEP> 5
<tb> 20 <SEP> environ <SEP> 100 <SEP> environ <SEP> 10
<tb> 36 <SEP> environ <SEP> 100 <SEP> environ <SEP> 7
<tb> 15 <SEP> 140 <SEP> 7
<tb> 38 <SEP> 23 <SEP> 44
<tb> 6 <SEP> 140 <SEP> 7
<tb> 11 <SEP> 100 <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> 70 <SEP> 14
<tb> 30 <SEP> 130 <SEP> 8
<tb> 24 <SEP> environ <SEP> 150 <SEP> environ <SEP> 7
<tb> 12 <SEP> environ <SEP> 200 <SEP> environ <SEP> 5
<tb>
Papaverine supérieur à 280 mg/kg (inhibition 36 %) Edgy ne peut pas être déterminé.
<Desc/Clms Page number 20>
L'index thérapeutique (TI) indiqué dans les tableaux précédents a été calculé de la manière suivante : LDS0 Index thérapeutique TI =----
ED50
Les composés répondant à la formule 1 conformes à l'invention peuvent être parfaitement absorbés s'ils sont administrés soit oralement, soit par voie parentérale. On sait que le composé répondant à la formule (e) décrite dans le fascicule de brevet US N04 621 101 est un excellent
EMI20.1
agent antiarythmique. Pour ce composé on a une valeur EDS0 administration orale/EDcQ administration intraveineuse = 32,77/0, 54 = 60, 5.
Le composé selon l'exemple 1 de la présente spécification possède une valeur Edgy administration orale/EDo administration intraveineuse = 24,36/1, 21 = 20,6, et cela signifie que les valeurs d'absorption de ce composé sont nettement supérieures à celles du composé indiqué et répondant à la formule (e), utilisé à titre d'étalon pour la comparaison.
On peut transformer les composés répondant à la formule I, les sels obtenus par addition d'acides ou les dérivés d'ammonium quaternaire de ces sels notamment en des formulations pharmaceutiques réglant et/ou améliorant la circulation cardiaque, tranquillisant le système nerveux central et améliorant les irrégularités du système digestif, d'une manière connue en soi moyennant l'utilisation de substances porteuses et/ou de diluants et/ou d'excipients, acceptables du point de vue pharmaceutique. Une dose de la composition pharmaceutique peut comprendre 0, 5 à 500 mg de composés répondant à la formule I, les sels obtenus par addition d'acide ou les dérivés d'ammonium quaternaire de ces produits.
L'invention va en outre être expliquée au moyen des exemples non limitatifs suivants. (Les points de fusion
<Desc/Clms Page number 21>
et les points d'ébullition apparaissant dans les exemples ne sont pas corrigés). Exemple 1
EMI21.1
R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- (3- [bis- (l-méthyléthyl)amino]-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane a) On transforme la 2- (E)-phénylméthylène-cyclohexane-l-one- (E)-oxime (20, 13 g ; 0, 1 mole) en un sel à l'aide d'hydrure de sodium (4,8 g ; 0,1 mole, dispersion 50 % huileuse) dans le mélange formé de diméthylformamide et de benzène, et on condense ce sel en utilisant du 1chloro-2,3-époxypropane (10,18 g ;
0,11 mole) à une température de 40 à 50 C. On poursuit l'agitation jusqu'à ce que l'oxime ne puisse plus être détecté dans le mélange réactionnel au moyen d'une chromatographie sur couche mince (Kieselgel 60 F254 ; éluant ; mélange 4 : 1 de n-hexane et de dioxane). On lave le mélange réactionnel à l'eau, on sépare le solvant par distillation et on utilise le produit récupéré sans purification supplémentaire.
Quantité de produit obtenu : 26, 2 g (96,3 %) huile jaunâtre. b) On fait réagir le quantité de produit obtenu conformément au paragraphe a) (26,2 g ; 0,96 mole) avec la diisopropylamine (11,13 g ; 0,11 mole) à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On poursuit l'ébullition jusqu'à ce que la substance de départ ne puisse plus être détectée au moyen d'une chromatographie sur couche mince (Kieselgel 60 F254 ; éluant : mélange 4 : 1 de benzène : méthanol).
On sépare le solvant par distillation et on purifie le produit en le faisant précipiter du milieu acide au milieu alcalin.
Quantité de produit obtenu : 32,0 g (89 %) Point de fusion : 47-49 C (n-hexane)
Analyse correspondant à la formule C22H34N202 : Calculée : C = 75,70 % ; H = 9,56 % ; N = 7,81 % ;
<Desc/Clms Page number 22>
Trouvée : C = 75,63 % ; H = 9,42 % ; N = 7,93 %.
UV : À = 276 nm (E = 14 802) (E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion : 173-6 C
Analyse correspondant à la formule C26H38N206 (474,58) : Calculée : C = 65,79 % ; H = 8,07 % ; N = 5,90 % ;
EMI22.1
Trouvée : C = 66, 35 % ; H = 8, 16 % ; N = 5, 94 %.
UV : Àmax = 273 nm (E = 14 377) Hydrochlorure (1/1) Point de fusion : 189-92OC
Analyse correspondant à la formule C22H35ClN202 (394,977) : Calculée : C = 66,90 % ; H = 8,93 % ; N = 6,39 % ; Cl = 8,98 % Trouvée : C = 65,60 % ; H = 8,86 % ; N = 7,13 % ; Cl = 8,99%.
Hydrobromure (1/1) Point de fusion : 180-83 C
Analyse correspondant à la formule C22H35BrN202 (439,436) : Calculée : C = 60,13 % ; H = 8,03 % ; N = 6,38 % ; Br= 18,29% Trouvée : C = 59,86 % ; H = 7,99 % ; N = 6,33 % ; Br= 18,17%.
Butanedioate (1/1) Point de fusion 129-31 C
Analyse correspondant à la formule C26N40N206 (448,55) : Calculée : C = 65, 52 % ; H = 8,46 % ; N = 5,88 % ; Trouvée : C = 65,33 % ; H = 8,44 % ; N = 5, 91 %.
Éthanedioate (1/1)
Analyse correspondant à la formule C24H36N206 (448,55) : Calculée : C = 59, 98 % ; H = 7, 55 % ; N = 5, 83 % ; Trouvée : C = 59,77 % ; H = 7,53 % ; N = 5,85 %.
(Z)-2-butènedioate (1/1)
Analyse correspondant à la formule C26H38N206 (474,58) : Calculée : C = 65,79 % ; H = 8,07 % ; N = 5,90 % ; Trouvée : C = 66,11 % ; H = 8,00 % : N = 5, 88 %.
Exemple 2 R, S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-[3-(1,1-diméthyléthyl-
<Desc/Clms Page number 23>
amino)-2-hydroxy-propoxyimino] cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 1/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise du 2-amino-2-méthylpropane (8,05 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 27,4 g (83 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 182-5 C.
Analyse correspondant à la formule C22H32N204 (388,50) : Calculée : C = 68, 01 % ; H = 8,38 % ; N = 7,21 % ; Trouvée : C = 65,57 % ; H = 8,36 % ; N = 7,08 %.
UV : Àmax = 274 nm (s = 15 120) Exemple 3 R, S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-(3-hexylamino-2-hydroxypro- pyimino)-cyclohexane
On suit le processus de l'exemple 1, hormis qu'à la place du l-chloro-2, 3-époxypropane, on utilise du 1- brom-2, 3-époxypropane (15,07 g ; 0,11 mole) et qu'à la place de la diisopropylamine, on utilise de la n-hexylamine (11,13 g ; 0, 11 mole).
Quantité de produit obtenu : 28,3 g (79 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 155-8 C.
Analyse correspondant à la formule C24H36N204 (416,55) : Calculée : C = 69,20 % ; H = 8,71 % ; N = 6,73 % ; Trouvée : C = 68,85 M ; H = 8,68 % ; N = 6, 75 %.
UV : Àmax = 276 nm (e = 15 700) Exemple 4 R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- [3- (4-méthyl-l-pipérazi- nyl)-2'-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane
On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'à la place de l'éthanol on utilise du méthanol et qu'à la place de la diisopropylamine on utilise de la 1-méthylpipérazine (11,0 g ; 0,11 mole).
Quantité de produit obtenu : 32,9 g (92 %).
<Desc/Clms Page number 24>
(E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion : 179-181C.
Analyse correspondant à la formule C29H39N3010 (589,68) : Calculée : C = 59,07 % ; H = 6,67 % ; N = 7,13 % ; Trouvée : C = 58, 91 % ; H = 6,68 % ; N = 7, 20 %.
UV : Àmax = 275 nm (E = 12 995) Exemple 5 R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- [3- (4-phényl-l-pipérazi- nyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 1/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise de la 1-phényl-pipérazine (17,85 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 38,2 g (91 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 164-7 C.
Analyse correspondant à la formule C28H35N304 (477,58) : Calculée : C = 70,41 % ; H = 7,39 % ; N = 8,80 % ; Trouvée : C = 70, 05 % ; H = 7, 41 % ; N = 8,68 %.
UV : \axe = 251 nm (# = 20 501) \nax2 = 274 nm (e = 17 436) Exemple 6 R, S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)[3-(4-phénylméthyl-1-pipérazinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 1/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise de la l-phénylméthyl-pipérazine.. (19,39 g ; 0, 11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 39,0 g (90 %).
(E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion : 179-83 C.
Analyse correspondant à la formule C35H43N3010 (665,71) : Calculée : C = 63,14 % ; H = 6,51 % ; N = 6,31 % ; Trouvée : C = 63,23 % ; H = 6,44 % ; N = 6,19 %.
UV : Àmax = 270 nm (E = 16 304)
<Desc/Clms Page number 25>
Exemple 7 R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- [3- (3, 4-diméthoxyphényl- éthyl-amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane
On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la 3,4-diméthoxyphényl-éthylamine (19,94 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 34,2 g (78 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 94-98OC.
Analyse correspondant à la formule C28H36B206 (378,23) : Calculée : C = 67,72 % ; H = 7,31 % ; N = 5,64 % ; Trouvée : C = 66,87 % ; H = 7,22 % ; N = 5,76 %.
UV : Àmax = 270 nm (E = 17 822) Exemple 8 R, S-2-(E)-Phénylméthylène-1-(E)-(3-pyrrolidinyl-2-hydroxypropoxyimino)-cyclohexane
On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la pyrrolidine (7,82 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 27,3 g (83 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 168-174OC.
Analyse correspondant à la formule C22H30N204 (386,48) : Calculée : C = 68,36 % ; H = 7,92 % ; N = 7,25 % Trouvée : C = 68,86 % ; H = 8,08 % ; N = 7,28 %.
UV : Amax = 284 nm (E = 14 556) Exemple 9 R, S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-(3-pipéridinyl-2-hydroxypropoxyimino)-cyclohexane
On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la pipéridine (9,37 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 29,7 g (87 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 167-90C.
Analyse correspondant à la formule C23H32N204
<Desc/Clms Page number 26>
(400, 51) : Calculée : C = 68,97 % ; H = 8,05 % ; N = 7,00 % ; Trouvée : C = 68,57 % ; H = 8,01 % ; N = 7, 12 %.
UV : Àmax = 276 nm (e = 13 852) Exemple 10 R, S-2-(E)-phénylméyhylène-1-(E)-(3-hexaméthylène-imino-2hydroxypropoxyimino)-cyclohexane
On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la hexahydro-lH-azépine (10,91 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 28,9 g (81 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 163-6 C.
Analyse correspondant à la formule C24H34N204 (414,53) : Calculée : C = 69,53 % ; H = 8,27 % ; N = 6,76 % ; Trouvée : C = 69,55 % ; H = 8,33 % ; N = 6,84 %.
UV : Àmax = 286 nm (E = 14 044) Exemple 11 R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- [3- (3-diméthylamino-l-pro- pylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane
On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la 3-diméthylamino-1-propylamine (11,24 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 27,0 g (75 %).
(E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion : 176-9 C.
Analyse correspondant à la formule C29H41N3I10 (591,64) : Calculée : C = 58,87 % ; H = 6,99 % ; N = 7, 10 % ; Trouvée : C = 59,20 % ; H = 7,11 % ; N = 7, 20 %.
Ut tax = 270 nm (s = 16 606) Exemple 12
EMI26.1
R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- { [4- (4-chlorophényl)-l-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane
On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la 1-(4-chlorophényl)-pipérazine (21,63 g ; 0,11
<Desc/Clms Page number 27>
mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 40,9 g (90 %).
(E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion : 184-7 C.
EMI27.1
Analyse correspondant à la formule CHgCINOo (686,14) : Calculée : C = 59,51 % ; H = 5,88 % ; N = 6,12 % ; Cl = 5,17 % Trouvée : C = 59,80 % ; H = 5,92 % ; N = 6,23 % ; Cl = 5,05 % UV : #max = 272 nm (E = 15 531) Exemple 13 R, S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-[={[4-(2-hydroxyéthyl)-1- pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane
On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la 2-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine (14,32 g, 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
EMI27.2
Quantité de produit obtenu : 32, 1 g (83 %).
(E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion : 164-7 C.
Analyse correspondant à la formule C30H41B3011 (619,65) : Calculée : C = 58,15 % ; H = 6,67 % ; N = 6,78 % ; Trouvée : C = 57,83 % ; H = 6,63 % ; N = 6,88 %.
EMI27.3
: amas = 274 nm (E = 15 908) Exemple 14 R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- {3- [bis- (l-méthyléthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cycloheptane a) On transforme le 2-(E)-phénylméthylène-cycloheptane-l-one- (E)-oxime (21,53 g ; 0,1 mole) en un sel à l'aide de méthylate de sodium fraîchement préparé (5,4 g ; 0,1 mole) et on condense le sel en utilisant du 1-chloro- 2,3-hépoxypropane (10,18 g ; 0,11 mole) dans de la diméthylformamide à une température de 40 à 50 C. Ensuite, on suit le processus de l'exemple 1/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b.
Quantité de produit obtenu : 317 g (85 %).
(E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion : 148-52 C.
Analyse correspondant à la formule C27H40N206
<Desc/Clms Page number 28>
(488,61) : Calculée : C = 66,36 % ; H = 8,25 % ; N = 5,73 % ; Trouvée : C = 66,36 % ; H = 8,18 % ; N = 5,79 %.
UV : Àmaxl = 261 nm (E = 16 627)
EMI28.1
\maux2 = 261 nm (e = 16 675) Exemple 15 R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- (3-morpholino-2-hydroxypro- xyimino)-cycloheptane a) On suit le processus de l'exemple 14/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise de la morpholine (9,58 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 33,0 g (92 %).
(E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion : 133-4'C.
Analyse correspondant à la formule C25H34N207 (474,54) : Calculée : C = 63,27 % ; H = 7,22 % ; N = 5,90 % ; Trouvée : C = 63, 17 % ; H = 7,25 % ; N = 5, 81 %.
UV : Àmax = 257 nm (e = 16 706) Exemple 16 R, S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-[3-(1,1-diméthylpropin-2yl)-amino-2-hydroxy-propoxyimino]-cycloheptane
On suit le processus de l'exemple 14 hormis qu'on utilise de la 1, 1-diméthylpropyne-2-yl-amine (9,14 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 29,0 g (82 %).
(E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion : 162-5 C.
Analyse correspondant à la formule C26H34N206 (470,55) : Calculée : C = 66,36 % ; H = 7,28 % ; N = 5,95 % ; Trouvée : C = 66,96 % ; H = 7,31 % ; N = 5,93 %.
UV : x = 261 nm (E = 16 612) Exemple 17 R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- [3- (4-méthyl-l-pipérazi- nyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cycloheptane
<Desc/Clms Page number 29>
On suit le processus de l'exemple 14 hormis qu'on utilise de la 1-méthylpipérazine (11,0 g ; 0, 11 mole) à la place de la diisopropylamine.
EMI29.1
Quantité de produit obtenu : 3, 4 g (90 %).
(E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion : 200-4 C.
Analyse correspondant à la formule CoBOQ (693,65) : Calculée : C = 59, 69 % ; H = 6,85 % ; N = 6,96 % ; Trouvée : C = 59,47 % ; H = 6,77 % ; N = 6,84 %.
UV : Àmax = 258 nm (E = 17 661) Exemple 18 R, S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-(3-morpholino-2-hydroxypro- poxyimino)-cyclooctane a) On suit le processus de l'exemple 1/a hormis qu'on utilise du toluène à la place du benzène et qu'on utilise de la 2-(E)-phénylméthylène-cyclooctane-1-one-(E)oxime (22,93 g ; 0,1 mole) en tant qu'oxime.
Quantité de produit obtenu : 29, 5 g (98,4 %) d'huile b) On suit le processus de l'exemple 15/b.
Quantité de produit obtenu : 30,2 g (80 %).
(E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion : 150-3OC.
Analyse correspondant à la formule C26H36N207 (488,6) : Calculée : C = 63,91 % ; H = 7,42 % ; N = 5,73 % ; Trouvée : C = 64,13 % ; H = 7,45 % ; N = 5,70 %.
UV : Àmax = 265 nm (e = 14 817) Exemple 19 R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- {3- [bis (l-méthyléthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclooctane a) On suit le processus de l'exemple 18/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b.
Quantité de produit obtenu : 30,2 g (78 %).
(E)-2-budènedioate (1/1) Point de fusion : 105-90C.
Analyse correspondant à la formule C28H42B206
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(502,64) : Calculée : C = 66,90 % ; H = 8,42 % ; N = 5,57 % ; Trouvée : C = 67,18 % ; H = 8,59 % ; N = 5,61 % ; UV : #max - 271 nm (e = 13 395) Exemple 20 R, S-2-(E-phénylméthylène-1-(E)/3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)- 2-hydroxy-propoxyimino/-cyclooctane
On suit le processus de l'exemple 18 hormis qu'on utilise de la 1-méthyl-pipérazine (11,0 g ; 0,11 mole) à la place de la morpholine.
Quantité de produit obtenu : 33,1 g (86 %).
(E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion : 183-8 C.
Correspondant à la formule C31H43N3010 (617,67) : Calculée : C = 60,28 % ; H = 7,02 % ; N = 6,80 % ; Trouvée : C = 59,41 % ; H = 7,14 % ; N = 6,75 % ; UV : xmax 269 nm (E = 15 357) Exemple 21
EMI30.1
R, S-2- (E)-phénylméthylène- (3- [bis- (l-méthyléthyl)-amino]-2hydroxy-propoxyimino}-cyclopentane a) On transforme la 2- (E)-phénylméthylène-cyclopentane-l-one- (E)-oxime (18, 62 g ; 0, 1 mole) en un sel dans une solution concentrée (30 à 40 % en poids) d'un hydroxyde d'un métal alcalin (sodium et/ou hydroxyde de potassium
EMI30.2
dans l'eau) en présence du diméthylsulfoxyde. On fait réagir le sel ainsi obtenu avec du l-chloro-2, 3-époxypropane (13,88g ; 0,15 mole) à une température de 40 C. Ensuite, on suit le processus de l'exemple 1/a.
Quantité de produit obtenu : 23,5 g (89,5 %). b) On suit le processus de l'exemple 1/b.
Quantité de produit obtenu : 28,0 g (82 %).
(E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion : 136-8 C.
Analyse correspondant à la formule C25G36B206 (458,53) : Calculée : C = 65,48 % ; H = 7,91 % ; N = 6,11 % ; Trouvée : C = 64,90 % ; H = 7,76 % ; N = 5,36 %.
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UV : Àmax = 299 nm (23 264) Exemple 22 R, S-2-(E)-phénylméthylène-1-(E)-[3-(1,1-diméthyléthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclopentane
On suit le processus de l'exemple 21 hormis qu'on utilise du 2-amino-2-méthyl-propane (8,05 g ; 0, 11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Rendement : 27, 5 g (87 %).
(E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion : 178-82 C.
Analyse correspondant à la formule C23H32N206 (432,37) : Calculée : C = 63,89 % ; H = 7,46 % ; N = 6,48 % ; Trouvée : C = 64,41 % ; H = 7,58 % ; N = 5, 60 %.
UV : #max1 = 303 nm (e = 23 449)
EMI31.1
\maux2 = 303 nm (E = 23 893) Exemple 23 R, S- (E)- (2-chlorophényl-méthylène)-l- (E)- [3- (l, l-diméthylé- thylamino-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 1/a hormis qu'on utilise de la 2-(E)-(2-chloroph$nyl-méthylène)-cyclohexane-l-one- (E)-oxime (23,57 g ; 0,1 mole) à la place de la 2-(E)-phénylméthylène-cyclohexane-1-one-(E)-oxime.
Quantité de produit obtenu : 29,3 g d'huile jaune (95,9 %). b) On suit le procédé de l'exemple 2/b.
Quantité de produit obtenu : 31,4 g (86 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 187-91 C.
EMI31.2
Analyse correspondant à la formule CHggCiNO (427,99) : Calculée : C = 62, 47 %i 62,47 % ; H = 7,38 % ; N = 6,62 % ; Cl = 8, 38 % Trouvée : C = 62,60 % ; H = 7,52 % ; N = 6,63 % ; Cl = 8,52 %.
Exemple 24 R, S-2- (E)-chlorophénylméthylène-l- (E)- [3- (4-phényl-l-pipé-
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razinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 23/a. b) On suit le processus de l'exemple 5/b.
Quantité de produit obtenu : 39,0 g (86 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 144-46 C.
Analyse correspondant à la formule C28G34CIN304 (512,03) : Calculée : C = 65, 68 % ; H = 6,69 % ; N = 8,21 % ; Cl = 6,92 % Trouvée : C = 65, 70 %i H = 6,79 % ; N = 8,26 % ; Cl = 6,85 % UV : Àmax = 247 nm (E = 20 610) Exemple 25 R, S-2-(E)-3-chlorophénylméthylène-1-(E)-[3-(2-méthylpropylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 23/a hormis
EMI32.1
qu'on utilise de la 2- (E)- (2-chlorophényl-méthylène)-cyclohexane-1-one- (E) oxime à la place de la 2- (E)- (2-chlorophényl-méthylène) -cyclohexane-1-one- (E) -oxime.
Quantité de produit obtenu : 29,5 g (93,5 %). b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise du 1-amino-2-méthyl-propane (8,05 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 158-53 C.
Analyse correspondant à la formule C22H31CIN2O4 (422,95) : Calculée : C = 62,47 % ; H = 7,39 % ; N = 6,63 % ; Cl = 8,38%.
Trouvée : C = 62,58 % ; H = 7,35 % ; N = 6,58 % ; Cl = 8, 30%.
UV : amas = 278 nm (E = 14 805) Exemple 26 R, S-2- (E)- (4-chlorophényl-méthylène)-l- (E)- [2 (3- (l- méthyléthylamino)-2'-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 25/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise du 2-aminopropanol (6,5 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 25,0 g (77 %).
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(E)-butènedioate (2/1) Point de fusion : 126-30 C.
Analyse correspondant à la formule C21H29CIN204 (408, 92) : Calculée : C = 61,69 % ; H = 7,15 % ; N = 6,85 % ; Cl = 8, 68% ; Trouvée : C = 61,68 % ; H = 7,19 % ; N = 7,00 % ; Cl = 8,62%.
UV : Àmax = 277 nm (E = 14 920) Exemple 27 R, S-2- (E)- (4-chlorophényl-méthylène)-l- (E) (3-cyclopropyla- mino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane
EMI33.1
a) On transforme la 2 (E)- (4-chlorophényl-méthylène)-cyclohexane-l-one- (E)-oxime (23, 57 g ; 0, 1 mole) en un sel à l'aide d'une amide de sodium (3,9 g. 0, 1 mole sous la forme de 50 % en poids d'une suspension de toluène) dans un mélange de diméthylformamide et de toluène. Ensuite on suit le processus de l'exemple 1/a.
Quantité de produit obtenu : 29,2 g (95,9 %). b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise une cyclopropylamine (6,28g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 28,3 g (81 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 156-60 C
Analyse correspondant à la formule C21H27CIN204 (406,91) : Calculée : C = 61,98 % ; H = 6,69 % ; N = 6,89 % ; Cl = 8, 71 ; Trouvée : C = 62,11 % ; H = 6,83 % ; N = 6,865 % ; Cl = 8, 70.
UV : Àmax = 280 nm (# = 37 645) Exemple 28 R, S-2- (E)- (4-chlorophényl-méthylène)-l- (E)- [E- (l-méthyl- éthylamino)-2-hydroxy-proxyimino]-cyclohexane
EMI33.2
On fait réagir la 2- (E) -chlorophényl-méthylène) cyclohexane-l-one- (E)-oxime (23, 57 g ; 0, 1 mole) avec du 1chloro-2-hydroxy-3- (l-méthyléthyl)-amino-propane en présen- ce d'éthylate de sodium (0,1 mole) dans de l'alcool éthylique à la température d'ébullition du mélange réactionnel. La récupération du produit est exécutée conformément à
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l'exemple 1/b.
Quantité de produit obtenu : 12,64 g (36 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 155-9 C.
EMI34.1
Analyse correspondant à la formule CHgCiNO (418,99) : Calculée : C = 61, 68 % ; H = 7,15 % ; N = 6,85 % ; Cl = 8,67% ; Trouvée : C = 62, 02 % ; H = 7,27 % ; N = 6, 91 % ; Cl = 8,54%.
UV : Àmax = 268 nm (E = 37 859) Exemple 29 R, S-2- (E)- (4-chlorophényl-méthylène)-l- (E)- (3-butylmamino- 2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 27/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise de la n-butylamine (8,05 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 29, 2 g (80 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 133-7 C.
Analyse correspondant à la formule C24G33CkB206 (488,08) : Calculée : C'= 59,92 % ; H = 6,92 % ; N = 5,82 % ; Cl = 7,37% ; Trouvée : C = 59,88 % ; H = 6,86 % ; N = 5,86 % ; Cl = 7,40%.
UV : Àmax = 281 nm (E = 19253) Exemple 30 R, S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-[3-(2-méthylpropylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 27/a. b) On suit le processus de l'exemple 25/b.
Quantité de produit : 28,6 g (78 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 157-60 C
Analyse correspondant à la formule C22H31ClN2O4 (422,95) : Calculée : C = 62,47 % ; H = 7,39 % ; N = 6,62 % ; CI = 8,38% ; Trouvée : C = 62,28 % ; H = 7,47 % ; N = 6,75 % ; Cl = 8,53%.
UV = Àmax = 280 nm (E = 37 843) Exemple 31
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R, S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-[3-(1,1-diméthylamino)-2'-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane
EMI35.1
On dissout la 2- (E)- (4-chlorophényl-méthylène)- cyclohexane-1-one- (E) oxime (21,77 g ; 0,1 mole) et 0- {[3- (1, 1-diméthyléthyl-amino)-2-hydroxy]]-propyl-}hydroxylamine (14,82 g ; 0,1 mole) dissous dans de l'éthanol à la température d'ébullition du mélange réactionnel jusqu'à ce que la substance de départ ne puisse plus être détectée au moyen d'une chromatographie sur couche mince (Kieselgel 60 F254 ; éluant ; mélange 4 : 1 de benzène : méthanol.
Au mélange réactionnel on ajoute de l'acide fumarique (5,8 g ; 0,05 mole) et on sépare par filtrage les cristaux qui ont précipité.
EMI35.2
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 182-90 C Analyse correspondant à la formule : C22H31ClN204 (180, 91) : Calculée : C = 62,47 % ; H = 7,39 % ; N = 6, 62 % ; Cl = 8,38% ; Trouvée : C = 62,28 % ; H = 7,47 % ; N) 6,75 % ; Cl = 8,53%.
UV : aux = 278 nm (e = 37 639) Exemple 32 R, S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-[3-(1,1-diméthylpropin-2-yl-amino)-2-hydroxy-propoxy-mino]-cyclohexane a) On fait réagir la 2- (E)- (4-chlorophényl-méthy- lène)-cyclohexane-1-one(E)-oxime (23,57 g ; 0,1 mole) avec de l'hydrure de sodium (8, 57g ; 0,1 mole sous la forme d'une suspension huileuse pour 50 % en poids) dans un mélange de benzène et de diméthylformamide de manière à obtenir un sel. On fait réagir le sel obtenu avec du 1- (mézyloxy) -2, 3- époxypropane (15,17 g ; 0,1 mole) à une température de 40 à 50 C. Ensuite on suit le processus de l'exemple 1/a.
Quantité de produit obtenu : 28, 8 g (91,6 %) d'huile marron. b) On suit le processus selon 1/b hormis qu'on utilise une 1, 1-diméthyl-propin-2-yl-amine (9,14 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 31,1 g (83 %).
(E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion 148-54 C.
<Desc/Clms Page number 36>
Analyse correspondant à la formule C25H31CkB2O4 (491, 0) : Calculée : C = 61,15 % ; H = 6,36 % ; N = 5,71 % ; Cl = 7,22% ; Trouvée : C = 61,41 % ; H = 6,41 % ; N = 5,64 % : Cl = 7,18%.
UV : #max = 278 nm (E = 21 480) Exemple 33 R, S-2- (E)- (3, 4-dichlorophényl-méthyl)-l- (E)- (3-butylamino- 2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 1/a hormis
EMI36.1
qu'on utilise la 2- (E)- (3, 4-dichlorophényl-méthylène)-cyclohexane-l-one- (E)-oxime (27, 02 g ; 0, 1 mole) à la place de la 2- (E) -phénylméthylène-cyclohexane-1-one (E) -oxime. Quantité de produit obtenu : 31,5 g (90,2 %). L b) On suit le processus de l'exemple 29/b.
Quantité de produit obtenu : 30,4 g (76 %).
EMI36.2
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 138-43'C.
Analyse correspondant à la formule CHClNO (457,38) : Calculée : C = 57,77 % ; H = 6,61 % ; N = 6,13 % ; Cl= 15,50%.
Trouvée : C = 57,97 % ; H = 6,61 % ; N = 6,24 % ; Cl= 15,58%.
UV : Àmax = 275 nm (E = 15 150) Exemple 34 R, S-2- (E)- (3, 4-dichlorophényl-méthylène)-l- (E)- (3-/bis-n- propyl/-amino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 33/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise une dipropylamine (11,13 g ; 0, 11-mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 22,5 g (80 %).
Analyse correspondant à la formule C24H34Cl2N2O4 (485,4) : Calculée : C = 59,38 % ; H = 7,06 % ; N = 5,77 % ; Cl=14,61 % ; Trouvée : C = 59,05 % ; H = 6,97 % ; N = 5,78 % ; Cl=14,35%.
UV : Àmax = 280 nm (E = 12 494) Exemple 35
<Desc/Clms Page number 37>
R, S-2- (E)- (2, 6-dichlorophényl-méthylène)-l- (E)- (3-propyla- mino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 1/a hormis qu'on utilise la S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-cyclohexane-1-one-(E=) oxime (27,02 g ; 0,1 mole) à la place de la 2-(E)-phénylméthylène-cyclohexane-1-one(E)-oxime.
Quantité de produit obtenu : 33,3 g (905,1 %). K b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise le n-propylamine (6,5 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 32,8 g (85 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 170-3 C.
EMI37.1
Analyse correspondant à la formule CHgClNP (443,38) : Calculée : C = 56,88 % ; H = 6,36 % ; N = 6,32 % ; Ck=16, 0% ; Trouvée : C = 56,85 % ; H = 6,34 % ; N = 6,29 % ; Cl=16, 14%.
UV : Àmax = 259 nm (e = 10 357) Exemple 36
EMI37.2
R, S-2- (E)- (2, 6-dichlorophényl-méthylène)-l- (E)- [3- (4-méthyl-l-pipérazinyl) -2hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane
On suit le processus de l'exemple 35 hormis qu'on utilise la 1-méthyl-pipérazine (11,0 g ; 0, 11 mole) à la place de la n-propylamine.
Quantité de produit obtenu : 39,2 g (92 %).
EMI37.3
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 182-7OC.
Analyse correspondant à la formule CgHyClNOo (658,51) : Calculée : C = 52,89 % ; H = 5,66 % ; N = 6,38 % ; Cl=10,77% ; Trouvée : C = 52,18 % ; H = 5,57 % ; N = 6,47 % ; Cl=10, 75%.
UV : Àmax = 249 nm (E = 12 719) Exemple 37 R, S-2 (E)- (2-méthoxyphényl-méthylène)-l- (E)- (3-morpholinyl- (2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane a) On suit le procédé de l'exemple 1/a hormis qu'on utilise la S-2-(E)-(2-méthoxyphényl-méthylène)cyclohe-
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xane-l-one (E-oxime (23,13 g ; 0,1 mole) à la place de la 2- (E)-phénylméthylène-cyclohexane-1-one-(E)-oxime.
Quantité de produit obtenu : 29,7 g (95,3 %). b) On suit le procédé de l'exemple 15/b.
Quantité de produit obtenu : 33,0 g (88 %).
(E)-2-butènedioate (2/3) Point de fusion : 158-61OC.
Analyse correspondant à la formule C27H36N206 (548,58) : Calculée : C = 59,11 % ; H = 6,61 % ; N = 5,11 % ; Trouvée : C = 59,22 % k H = 6,66 % ; N = 5,20 %.
UV : Àmax = 265 bl (e = 12 523) Exemple 38
EMI38.1
R, S-2- (E)- (2-méthoxyphényl-méthylène)-l- (E)- ( [4- (2-méthoxyphényl) -1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino} -cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 37/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise de la 1-(2-méthoxyphényl)-pipérazine (21,15 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 43,6 g (91 %).
EMI38.2
Hydrochlorure (1/1) Point de fusion : 105-1130C.
Analyse correspondant à la formule CgHggCiNO (516,09) : Calculée : C = 65,16 % ; H) 7,42 % ; N = 8,15 % ; Cl = 6,87% ; Trouvée : C = 64, 48 %i H = 7, 37 % ; N = 7,99 % ; Cl = 6,97%.
UV : Àmax = 268 nm (E = 12 941) Exemple 39
EMI38.3
R, S-2- (E)- (3-méthoxyphényl-méthylène)-l (E)- {3- [ (4-phénylméthyl) -1-pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino} -cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 37/a hormis qu'on utilise la 2- (E)- (3-méthoxyphényl-méthylène)-cyclo- hexane-l-one- (E)-oxime à la place de la 2- (E)- (2-méthoxy- phényl-méthylène)-cyclohexane-1-one(E)-oxime.
Quantité de produit obtenu : 29,1 g (96, 2 %). b) On suit le processus de l'exemple 6/b.
Quantité de produit obtenu : 41,3 g (89 %).
<Desc/Clms Page number 39>
EMI39.1
(Z)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion : 177-80'C.
Analyse correspondant à la formule C36H45N3011 (695, 74) : Calculée : C = 62,14 % ; H = 6,52 % ; N = 6,04 % ; Trouvée : C = 62, 55 % ; H = 6,55 % ; N = 6, 00 %.
EMI39.2
UV amas1 = 272 nm (e = 14 952) \maux2 = 272 nm (E = 14 922) Ethanedioate (1/2), point de fusion : 190-5 C.
Analyse correspondant à la formule CgHNO (643,67) : Calculée : C = 59, 80 % ; H = 6,42 % ; N = 6,53 % ; Trouvée : C = 59,88 % ; H = 6,39 % ; N = 6,55 %.
EMI39.3
Propanedioate (1/2) Point de fusion : 96-100'C.
Analyse correspondant à la formule C34H45N3011 (695, 74) : Calculée : C = 62,14 % ; H = 6,52 % ; N = 6,04 % Trouvée : C = 62,15 % ; H = 6,64 % ; N = 6,13 %.
Exemple 40 R, S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-(3-cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 37/a hormis qu'on utilise la 2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-cyclohexane-l-one (E)-oxime à la place de la 2- (E)- (2-méthoxyphé- nyl-méthylène)-cyclohexane-l-one- (E)-oxime.
Quantité de produit obtenu : 20,1 g (98,7 %). b) On suit le processus de l'exemple 28/b.
Quantité de produit obtenu : 30,1 g (83 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 165-7 C.
Analyse correspondant à la formule C22H30N205 (402,48) : Calculée : C = 65,64 % ; H = 7,51 % ; N = 6,96 % ; Trouvée : C = 69,97 % ; H = 7,39 % ; N = 6,85%.
UV = #max = 288 nm (# 19 789) Exemple 41 R, S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-[3-(3-diméthy-
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lamino-1-propylamino) -2-hydroxy-propoxyimino]-cycklohexane a) On suit le processus de l'exemple 40 hormis qu'on utilise la 3-diméthylamino-1-propylamine (11,24 g ; 0,11 mole) à la place de la cyclopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 30,4 g (78 %).
(E)-2-butènedioate (1/2) Point de fusion : 170-20OC.
* Analyse correspondant à la formule C30H43N3011 (621,66) : Calculée : C = 57,96 % ; H = 6,97 % ; N = 6,76 % ; Trouvée : C = 58,07 % ; H = 7,00 % ; N = 6,85 %.
UV : Àax) 160 nm (e = 19 486) Exemple 42 R, S-2- (E)- (4-méthoxyphényl-méthylène)-l- (E)- (3-cyclopropy- lamino-2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptane a) On suit le processus de l'exemple 1/a hormis qu'on utlise la S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-cyclohep- tane-1-one (E)-oxime (25,53 g ; 0,1 mole) à la place de la 2- (E)-phénylméthylène-cyclohexane-1-one-(E)-oxime.
Quantité de produit obtenu : 30,5 g (96,1 %). b) On suit le processus de l'exemple 27/b.
Quantité de produit obtenu : 30,8 g (96 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 155-8 C.
Analyse correspondant à la formule C23H32N2O5 (416,5) : Calculée : C = 66,32 % ; H = 7,69 % ; N = 6,73 % ; Trouvée : C = 66,09 % ; H = 7,61 % ; N = 6,80 %.
UV : À = 66, 09 %j H = 7,61 % ; N = 6,80 %.
Ut : amas = 276 nm (e = 19 887) Exemple 43 R, S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-3-propylamino- 2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptane a) On suit le processus de l'exemple 42/a. b) On suit le processus de l'exemple 35/b.
Quantité de produit obtenu : 22,6 g (82 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 163-6OC.
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Analyse correspondant à la formule C23H34N205 (418,5) :
EMI41.1
Calculée : C = 66, 0 % ; H = 8, 19 % ; N = 6, 70 % ; Trouvée : C = 65, 76 % ; H = 8, 22 % ; N = 6, 80 %.
UV : Àax = 276 nm (e = 16 659) Exemple 44 R, Q-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-(3-diéthylamino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohepatne a) On suit le processus de l'exemple 42/a. b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise la diéthylamine (8,05 g ; 0, 11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 27,0 g (72 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) point de fusion : 121-3 C.
Analyse correspondant à la formule C24H36B205 (432,55) : Calculée : C = 66,64 % ; H = 8,39 % ; N = 6,48 % ;
EMI41.2
Trouvée : C = 66, 78 % ; H = 8, 24 % ; N = 6, 51 %.
UV : max = 273 nm (e = 19 220) Exemple 45 R, S-2- (E)- (4-chlorophényl-méthylène)-l- (E)- [3'- (N-méthyl-N- cyclohexylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 27/a. b) On suit le processus de l'exemple 27/b hormis qu'on utilise une N-méthyl-N-cyclohexylamine (12,45 g ; 0,11 mole) à la place de la cyclopropylamine.
EMI41.3
Quantité de produit obtenu : 34, 4 g (85 %).
(E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion 155-60 C.
Analyse correspondant à la formule H22H37ClN206 (521,05) : Calculée : C = 62,23 % ; H = 7,16 % : N = 5,38 % ; Cl = 6, 80% ; Trouvée : C = 62,57 % ; H = 7,02 % ; N = 5,47 % ; Cl = 6, 83%.
UV : Àrnax = 276 nm (e = 18 423) Exemple 46 R, S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-(3-propylamino-
<Desc/Clms Page number 42>
2-hydroxypropoxyimino)-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 27/a.
EMI42.1
b) On suit le processus de l'exemple 1/b hormis qu'on utilise une n-propylamine (6, 28 g ; 0, 11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 28, 3 g (81 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 145-47*C.
Analyse correspondant à la formule C21N27CIN204 (406,91) : Calculée : C = 61,98 % ; H = 6,69 % ; N = 6,89 % ; Cl=8,71% ; Trouvée : C = 61, 95 % ; H = 6,75 % ; N = 6,91 % ; Cl=8,61%.
UV : max = 276 nm (c = 18 669) Exemple 47
EMI42.2
R, S-2- (E)- (4-chlorophényl-méthyl)-l- (E)- [3- (l-méthyléthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane a) On suit le processus de l'exemple 1/a hormis qu'on utilise la 2- (E)- (4-chlorophényl-méthyl)-cyclohexane- l-one- (E)-oxime (23,77 g ; 0,1 mole) à la place de la 2- (E)- phénylméthylène-cyclohexane-1-one-(E)-oxime.
Quantité de produit obtenu : 22,5 g (94,2 %). b) On suit le processus de l'exemple 26/b.
Quantité de produit obtenu : 29,3 g (82 %).
(E)-E-butènedioate (2/1) Poijnt de fusion 140-45 C.
Analyse correspondant à la formule C21H31ClN2O4 (410,94) : Calculée : C = 61,37 % ; H = 7,60 % ; N = 6,82 % ; Cl 8,63 % ; Trouvée : C = 61,73 % ; H = 7,59 % ; N = 6,87 % ; Cl = 8,79%.
UV : maxl = 266 nm (# = 6 030) \apax2 = 272 nm (e = 5 072) Exemple 48 R, S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-[3-(1-méthyléthyl-amino)-2hydroxypropoxyimino]-cyclooctane a) On suit le processus de l'exemple 18/a. b) On suit le processus de l'exemple 28/b.
Quantité de produit obtenu : 29,9 g (86 %).
<Desc/Clms Page number 43>
(E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion : 158-60OC.
Analyse correspondant à la formule 025H36N206 (419,52) : Calculée : C = 65,19 % ; H = 7,88 % ; N = 6,08 % ; Trouvée : C = 64,79 % ; H = 7,77 % ; N = 5,98 %.
UV : Àmax = 270 nm (E = 13 535) Exemple 49 R, S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-(3-butylamin-2-hydroxypropoxyimino)-cyclooctane a) On suit le processus de l'exemple 18/a. b) On suit le processus de l'exemple 29/b.
Quantité de produit obtenu : 29,1 g (81 %) (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 161-20C.
Analyse correspondant à la formule C24H36N204 (416,55) : Calculée : C = 69, 20 % ; H = 8,71 % ; N = 6,73 % ;
EMI43.1
Trouvée : C = 68, 45 % ; H = 8, 51 % ; N = 6, 81 %.
UV : Àmax = 272 nm (e = 13 744) Exemple 50 R, S-2- (E)- (4-mémthoxyphényl-méthylène)-l- (E)-/3- (l-méthylé- thylamino)-2-hydroxy-propoxyimino/-cycloheptane a) On suit le processus de l'exemple 42/a. b) On suit le processus de l'exemple 26/b.
Quantité de produit obtenu : 20 ; 4 g (82 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 181-3 C.
Analyse correspondant à la formule C23H34N205 (418,5) : Calculée : C = 66,00 % ; H = 8,19 % ; N = 6,69 % ; Trouvée : C = 65,55 % ; H = 8,08 % ; N = 6,76 %.
UV : À = 274 nm (e = 18 044).
Exemple 51 R, S-2- (E)- (4-méthoxyphényl-méthylène)-l- (E)- (3-dipropyla- mino-2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptane a) On suit le processus de l'exemple 42/a. b) On suit le processus de l'exemple 34/b.
<Desc/Clms Page number 44>
EMI44.1
Quantité de produit obtenu : 34, 0 g (85 %) (E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 84-87 %OC.
Analyse correspondant à la formule C26H40N205 (460,6) : Calculée : C = 67, 79 % ; H = 8,75 % ; N = 6,08 % ; Trouvée : C = 67,34 % ; H = 8,77 % ; N = 6, 02 %.
UV : Àmax = 272 nm (# = 18 458) Exemple 52 R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- {3- [4- (3-chlorophényl)-l- pipérazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane
On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise la 1-(3-chlorophényl)-pipérazine (21,63 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
EMI44.2
Quantité de produit obtenu : 41, 3 g (91 %).
Hydrochlorure (1/1), point de fusion 164-80C.
Analyse correspondant à la formule C26H33Cl2N302 (490,45) : Calculée : C = 63,67 % ; H = 6,78 % ; N = 8,57 % ; Cl =14,46% ; Trouvée : C = 62,45 % ; H = 6,90 % ; N = 8,43 % ; Cl =14,46%.
UV : #max1 = 249 nm (e = 20 874) lmax2 = 272 nm (e = 16 7) Exemple 53
EMI44.3
R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)-3-/4- (3-trifluorométhyl)phényl-1-pipérazinyl/-2-hydroxy-propoxyimino-cyclohexane
On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise la 1-(3-trifluorométhyl)-phénylpipérazine (25,3 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 46,3 g (95 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 162-65 C.
Analyse correspondant à la formule C29H34F3N304 (545,58) : Calculée : C = 63,84 % ; H = 6,28 % ; N = 7,70 % ; F = 10, 45% ; Trouvée : C = 63,71 % ; H = 6,23 % ; N = 7,62 % ; F = 10,33%.
UV : #max = 257 nm (e = 23 003) Exemple 54
<Desc/Clms Page number 45>
R, S-2-(E)-(4-chlorophényl-méthylène)-1-(E)-[3-(4-phénylméthyl)-1-pi- péridinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexane
On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on utilise une 1-phénylméthyl pipéridine (19,3 g ; 0,11 mole) à la place de la diisotropylamine.
Quantité de produit obtenu : 38,0 g (88 %).
(E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion : 157-61OC.
Analyse correspondant à la formule C30H38N204 (490,63) : Calculée : C = 73,44 g ; H = 7,81 % ; N = 5,71 % ; Trouvée : C = 72, 92 % ; H = 7,93 % ; N = 5,62 %.
UV : Àmax = 272 nm (E = 15 210) Exemple 55
EMI45.1
R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)-/3- (4-phényl-l, 2, 3, 6-tétrahydro)-l-pyridinyl/-2-hydroxy-propoxyimino-cyclohexane
On suit le procédé de l'exemple 1 hormis qu'on utilise de la 4-phényle-1, 2,3, 6-tétrahydropyridine (17,5 g ; 0,11 mole) à la place de la diisopropylamine.
Quantité de produit obtenu : 32,4 g (77,0 %).
(E)-2-butènedioate (2/1) Point de fusion : 149-50 C
Analyse correspondant à la formule 029H34N304 (474,61) : Calculée : C = 73,23 % ; H = 7,22 % ; N = 5,89 % ; Trouvée : C = 73,64 % ; H = 7,44 % ; N = 5,78.
UV : Àmax = 248 (Emax = 20 582) Exemple 56 Comprimé contenant 25 mg de l'ingrédient actif La composition d'un comprimé est la suivante :
EMI45.2
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 97 <SEP> mg
<tb> Polyvinylepyrrolidone <SEP> 175 <SEP> mg
<tb> Stérate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> 300 <SEP> mg
<tb>
On prépare le comprimé de la manière suivante :
<Desc/Clms Page number 46>
On mélange l'ingrédient actif et l'amidon de maïs puis on les humidifie par 10-15 % en poids d'une solution de polyvinyle pyrrolidone aqueuse et on granule le mélange puis on le fait sécher à une température de 40 à 50 C. On fait passer les granulés secs au tamis, on les mélange à du talc et à du stéréate de magnésium et on prépare des comprimés à partir de ce mélange.
Le poids d'un comprimé est égal à 300 mg.
Exemple 57 Comprimé contenant 250 mg d'ingrédient actif La composition d'un comprimé est la suivante :
EMI46.1
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 270 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 75 <SEP> mg
<tb> Stéréate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>
On humidifie l'ingrédient actif, le lactose et l'amidon de maïs et on les mélange, on les granule et on les fait sécher à une température allant de 40 à 50 C. On remue les granulés secs en les faisant passer à travers un tamis comme indiqué précédemment, on les mélange à du stéréate de magnésium et à du talc, et on obtient les comprimés.
Le poids des comprimés est égal à 600 mg.
Exemple 58 Dragée contenant 25 mg d'ingrédient actif.
La composition du noyau d'une dragée est la suivante :
EMI46.2
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 25 <SEP> mgAmidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 245 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 18 <SEP> mg
<tb> Gélatine <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Stéréate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4 <SEP> mg
<tb>
On mélange l'ingrédient actif et l'amidon de maïs, on les humidifie avec une solution de gélatine aqueuse à 10 % de son poids, on forme des granulés à partir du mélange humide, puis on fait sécher les granulés à une
<Desc/Clms Page number 47>
température allant de 40 à 50 C. On fait passer les granulés secs à travers un tamis, on les homogénéise avec du talc et du stéréate de magnésium et on forme par compression du mélange, des noyaux de dragées de 300 mg.
Exemple 59 Dragées contenant 50 mg d'ingrédient actif La composition du noyau d'une dragée est la suivante :
EMI47.1
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 97 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Stéréate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
On prépare les granulés de la manière décrite ciaprès. Le poids des noyaux des dragées est égal à 150 mg.
On enrobe les noyaux des dragées avec une couche contenant du sucre et du talc, d'une manière connue en soi.
On peint la dragée ainsi obtenue en utilisant une peinture comestible non toxique pour lui donner la couleur désirée et on la polit avec la cire d'abeilles.
Exemple 60 Capsule de gélatine contenant 5 mg d'ingrédient actif La composition d'une capsule de gélatine est la suivante :
EMI47.2
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> Aérosil <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
On homogénéise les ingrédients et on les introduit dans les capsules de gélatine possédant des dimensions appropriées.
Exemple 61 Capsule de gélatine contenant 25 mg d'ingrédient actif La composition de la capsule de gélatine est la suivante :
EMI47.3
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 265 <SEP> mg
<tb> Aérosil <SEP> 6 <SEP> mg
<tb> Stéréate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4 <SEP> mg
<tb>
<Desc/Clms Page number 48>
On homogénéise les ingrédients et on les introduit dans les capsules de gélatine possédant des dimensions appropriées.
Exemple 62 Capsule de gélatine contenant 50 mg d'ingrédient actif.
La composition d'une capsule de gélatine est la suivante :
EMI48.1
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 90 <SEP> mg
<tb> Aérosil <SEP> 6 <SEP> mg
<tb> Stéréate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4 <SEP> mg.
<tb>
On homogénéise les ingrédients et on les introduit dans des capsules de gélatine possédant des dimensions appropriées.
Exemple 63 Capsule de gélatine contenant 250 mg d'ingrédient actif La composition d'une capsule de gélatine est la suivante :
EMI48.2
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 148 <SEP> mg
<tb> Stéréate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
On homogénéise les ingrédients et on les introduit dans les capsules de gélatine possédant des dimensions appropriées.
Exemple 64 Injection comprenant 25 mg d'ingrédient actif.
La composition d'une ampoule est la suivante :
EMI48.3
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>
Dissous dans 5 ml d'eau distillée deux fois.
On fait dissoudre l'ingrédient actif et le chlorure de sodium avec la quantité nécessaire d'eau distillée deux fois, convenant pour l'exécution d'injections. On filtre la solution, on l'introduit dans les ampoule et on la stérilise.
Exemple 65
<Desc/Clms Page number 49>
Injection incluant 50 mg d'ingrédient actif.
La composition d'une ampoule est la suivante : Ingrédient actif 50 mg Chlorure de sodium 10 mg
On dissout l'ingrédient actif et le chlorure de sodium dans la quantité nécessaire d'eau distillée deux fois, puis on les introduit dans les ampoules dans des conditions stériles.
Exemple 66 Suppositoire comprenant 250 mg d'ingrédient actif.
La composition d'un suppositoire est la suivante : Ingrédient actif 250 mg Glycéride d'acide gras 750 mg
On fait fondre la glycéride d'acide gras, on homogénéise l'ingrédient actif, puis on l'introduit dans un moule. Le suppositoire pèse 1000 mg et contient 250 mg d'ingrédient actif.
Exemple 67 Goutte contenant 5 % en poids d'ingrédient actif
EMI49.1
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Sorbitol <SEP> 340 <SEP> mg
<tb> Polyéthylèneglycol <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> exempte <SEP> d'ions <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> Substance <SEP> aromatique <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> 505 <SEP> mg
<tb>
On dissout le sorbitol, l'ingrédient actif, l'acide sulfurique et le citrate de sodium dans la solution aqueuse de propylèneglycol, puis, après dissolution des substances solides, on ajoute la substance aromatique. On sépare par filtrage la solution et on l'introduit dans des bouteilles équipées d'un distributeur de gouttes.
Exemple 68
<Desc/Clms Page number 50>
R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- (3- [bis- (l-méthyléthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino-cyclohexane a) Dans un flacon d'un volume de 250 ml équipé d'un agitateur, on introduit 40,3 g (0,2 mole) de 2- (E)phénylméthylène-thiocyclohexanone, 100 ml de pyridine sèche et 30, 2 g (0,21 mole) d'hydrochlorure de 3-amino-oxy-1, 2dihydroxypropane. La réaction est exécutée en l'espace de 3 heures à une température de 250C moyennant une agitation intense. La fin de la réaction est commandée par une chromatographie sur couche mince (Kieselgel 600 F254 ; éluant : mélange 8 : 1 de benzène : éthanol ; développement : lumière ultraviolette et vapeur d'iode). La réaction se poursuit jusqu'à ce que la substance de départ disparaisse.
A la fin de la réaction, on distille la pyridine sous pression réduite, on dilue l'huile rouge résiduelle avec 100 ml de benzène, on la lave avec 5 x 30 ml d'eau et on fait évaporer ensuite le solvant.
Le résidu est formé par 52,3 g (95 %) d'huile rouge de 2- (E) -phénylméthylène-1- (E) -2'-3'-dihydroxy-pro- -poxyimino)-cyclohexane. b) Dans un flacon comportant un agitateur on in- troduit 52,3 g (0,19 mole) de 2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- (2', 3'-dihydroxy-propoxyimino)-cyclohexane, 20,2 g de trié- thylamine et 200 ml de dichlorométhane, puis on ajoute le mélange réactionnel, à une température de 0"C, un mélange de 14,6 ml de chlorure de thionyle et 20 ml de dichloromé- thane. On agite le mélange réactionnel pendant. 30 minutes supplémentaires, on sépare par filtrage le sel chlorhy- drique et on évapore la solution.
On fait bouillir 32,14 g
EMI50.1
(0, 1 mole) de la 2- (E)-phénylméthylène-l- (L)- { [ (l', 2', 3'dioxathiolane-2'-oxyde) -4'-yl]-méthyloxy-imino} -cyclohexa- ne, ainsi obtenue, conjointement avec 40,4 g (0,4 mole) de diisopropylamine et avec 150 ml d'acétonitrile pendant 20 heures. On fait évaporer la solution sous pression réduite et on fait recristalliser le résidu à partir du n-hexane.
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Quantité de produit obtenu : 28,4 g (79,3 %) de cristal blanc.
Point de fusion : 47-49, 5OC.
Exemple 69
EMI51.1
R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E) [3'- (4-morpholinyl)-2'-benzoyloxy-propoxyimino]-cyclooctane
On fait réagir 37,25 g (0,1 mole) de R, S-2- (E)- phénylméthylène-1-(E)-[3'-(4-morpholinyl)-2'-hydroxy-pro- poxyimino]-cyclooctane avec 22,62 g (0,1 mole) d'anhydride de l'acide benzoïque dans 400 ml de toluène au point d'ébullition du mélange réactionnel. Ensuite on lave le mélange réactionnel avec une solution d'hydroxyde d'ammonium aqueuse diluée, on fait sécher la face de toluène sur du carbonate de potassium et on l'évapore sous pression réduite.
Quantité de produit obtenu : 36, 25 g (76,1 %) d'huile jaune.
La base est transformée en le sel (E)-2-butènedioate.
(E)-2-butènedioate Point de fusion : 155-160OC.
Analyse correspondant à la formule'CgHoBOg (592,7) : Calculée : C = 66, 87 % ; H = 6,80 % ; N = 4,73 % ; Trouvée : C = 66,95 % ; H = 6,82 % ; N = 4,95 %.
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UV : Àmax = 270 nm (e = 15 110) Exemple 70 R, S-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- (3'- [bis- (2"-méthyléthyl)- amino]-2'-benzoyloxy-propoxyimino}-cyclohexane
On fait réagir 35,85 g (0,1 mole) de R, S-2- (E)- phénylméthylène-1-(E)-3'[bis-(2"-méthyléthyl)-amino]-2'-hy- droxy-propoxyimino-cyclohexane avec 14,1 g (0,1 mole) de chlorure de benzoyle dans le mélange formé de 500 ml de dichlorométhane, de 10,1 g (0,1 mole de triéthylamine) et de 25 ml de diméthylformamide au point d'ébullition du mélange réactionnel pendant 10 heures.
Ensuite, on sépare par filtrage l'hydrochlorure
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de triéthylamine formé en tant que produit secondaire, on lave le filtrat avec 3 x 20 ml d'une solution de 5 % en poids d'hydroxyde de sodium, on le fait sécher sur du sulfate de magnésium anhydre et on le fait évaporer.
Quantité de produit obtenu : 38, 6 g (82,8 %) d'huile jaune.
Analyse correspondant à la formule C29H38N303 (462,6) : Calculée : C = 75,29 % ; H = 8,28 % ; N = 6,06 % ; Trouvée : C = 74, 97 % ; H = 8,31 % ; N = 5,98 %.
UV : Àmaxl = 222 nm (E = 74 262) #max2 = 271 nm (E = 60 097) Exemple 71
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R, S-2- (E)- [3', 4'- (méthylènedioxy)-phénylméthylène]-1- (E)- [bis- (1-méthyléthyl) -amino]-2-hydroxy-propoxyimino} -cyclo- hexane
On suit le processus de l'exemple 1 hormis qu'on
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utilise la 2- (E)- [3', 4'- (méthylènedioxyde)-phénylméthylène]-cyclhohexane-1-one- (E) -oxime (24, 5 g ; 0, 1 mole) à la place de la 2- (E) -phénylméthylène-cyclhohexane-l-one- (E') - oxime.
(E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion : 196OC.
Analyse correspondant à la formule C27H38N2O8 : Calculée : C = 62,54 % ; H = 7,39 % ; N = 5,90 % ; Trouvée : C = 62,13 % ; H = 7,30 % ; N = 5,87 %.
UV : #max : 304 nm (E = 13 074) Exemple 72 a) (+)-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- {3- [bis- (l-méthyléthyl)-
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amino]-2-hydroxy-propoxyimino} -cyclohexane On dissout 71, 7 g (0, 2 mole) de ()-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)-3- [bis- (l-méthyléthyl)-amino]-2-hydroxypropoxyiminoj-cyclohexane (préparé conformément à l'exemple 1/b) dans 1300 ml de méthanol, puis on ajoute 71,6 g (0, 2 mole) d'acide (+)-dibenzoyle-tartrique. Après une agitation de quelques minutes, les cristaux commence à précipiter à
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partir de la solution. Le produit cristallise à une température de 5 C et est séparé par filtrage.
Quantité de produit obtenu : 70,8 g (98,8 %) de
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tartrate de (+)-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- {3- [bis- (l-mé- thyléthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane (+)- dibenzoyle. Point de fusion : 185-187 C.
On traite le tartrate en utilisant une quantité calculée de solution d'hydroxyde de sodium de normalité 1 N dans un mélange d'eau et dichloroéthane, on sépare la solution de dichloroéthane et on fait évaporer le solvant. On
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obtient ainsi le (+)-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- {3- [bis- (l-méthyléthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane.
[a] p = +2, 5 (c = 1 ; méthanol) Hydrochlorure (1/1) Point de fusion : 1950C (décomposition) [α]20D = + 32, 5 (c = 1 ; méthanol)
Analyse correspondant à la formule C22H33ClN2O2 (395,0) : Calculée : C = 66,90 % ; H = 8,93 % ; N = 6,93 % ; Cl = 8,98% ; Trouvée : C = 66,58 % ; H = 8,76 % ; N = 6,44 % ; Cl = 8, 95%.
(E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion : 145-147 C [α]20D = 29, 2 (c = 1 ; méthanol)
Analyse correspondant à la formule C26H38N2O6 (474,6) : Calculée : C = 65,79 % ; H = 8,07 % ; N = 5,90 % ; Trouvée : C = 65,83 % ; H = 7,98 % ; N = 5, 85 %.
UV : #max = 273 nm (E = 14 377) b) (-)-2-(E)-phénylméthyléne-1-(E)-{3-5bis-(1-méthyléthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane
On suit le processus de l'exemple 72/a. On fait évaporer la liqueur mère obtenue au cours de la filtration du sel de tartrate de (+)-dibenzyle et le (-)-2-(E)-phényl-
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méthylène-l- (E)- {3- [bis- (l-méthyléthyl)-amino]-2hydroxypropoxyimino}-cyclohexane est libéré comme cela a été décrit précédemment à partir du tartrate de (-)-2- (E)phénylméthylène-l- (E)- (3- [bis- (l-méthyléthyl)-amino]-2-hy-
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droxy-propoxyimino}-cyclohexane-(+)-dibenzoyle ainsi obtenu.
[α] = -2, 50 (c = 1 ; méthanol) Hydrochlorure (1/1) Point de fusion : 1940C (décomposition) [α] = -32, 40 (c = 1 ; méthanol)
Analyse correspondant à la formule Calculée : C = 66,90 % ; H = 8,93 % ; N = 6,39 % ; Cl = 8,98% ; Trouvée : C = 66,82 % ; H = 8,97 % ; N = 6,43 % ; Cl = 8,87%.
(E)-2-butènedioate (1/1) Point de fusion : 145-47 C.
[a]20D = -29, 40 (c = 1 ; méthanol)
Analyse correspondant à la formule C26H38N206 (474, 6) : Calculée : C = 65,79 % ; H = 8,07 % ; N = 5,90 % ; Trouvée : C = 65,62 % ; H = 8 ? 12 % ; N = 5, 93 %.
Exemple 73 a) (-)-2-(E)-phénylméyhylène-1-(E)-{3-[bis-(1-méthyléthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexane
On dissout le produit racémique préparé conformément à l'exemple 1/b (71,7 g ; 0,2 mole) dans du dichloroéthylène (200 ml), puis on ajoute de l'eau (200 ml) et de
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l'acide (-)-dibenzoyle-tartrique (35, 8 g ; 0, 1 mole). On agite le mélange réactionnel à une température de 15 à 20 C pendant 10 heures et on sépare le produit par filtrage.
Quantité de produit obtenu : 69,6 g (97,2 %) de
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tartrate de (-)-2- (E)- (3- [bis- (l-méthyléthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexane- (-)-dibenzoyle.
(-)-2- (E)-phénylméthylèhne-l- (E)- 3-/bis- (l-mé- thyléthyl)-amino/-2-hydroxy-propoxyimino-cyclohexane [a]20D = -2, 50 (c = 1 ; méthanol) (E)-2-butènedioate Point de fusion : 145-147 C [a]20D = -28, 90 (c = 1 ; méthanol) b) (+)-2-(E)-phénylméthylènen-1-(E)-{3-[bis-(1-méthyléthyl)- amino]-2-hydroxy-propoxyimino} -cyclohexane
On fait évaporer la liqueur mère de dichloroéthane obtenue pendant la filtration du sel de l'acide (-)-
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dibenzoyle-tartrique, après l'avoir fait sécher sur du sulfate de magnésium anhydride.
Quantité de produit obtenu : 34,9 g (97,4 %) de
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tartrate de (+)-2- (E)-phénylméthylène-l- (E)- (3- [bis- (l-méthyléthyl) -amino]-2-hydroxy-propoxyimino} -cyclohexane- (-) - dibenzoyl.
[a] = + 2, 50 (c = 1 ; méthanol) Hydrochlorure (1/1) Point de fusion : 1940C (décomposition) [a]20D = + 32, 40 (c = 1 ; méthanol).