DD264427A5 - Verfahren zur herstellung von cyycloalkano (1.2-b)indolsulfonamiden - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloalkano(1,2-b)indol-sulfonamiden bzw. deren Salzen durch Umsetzung von (Benzolsulfonamidoalkyl)cycloalkano(1,2-b)indolen mit Acrylnitril, nachfolgender Verseifung und gegebenenfalls Hydrierung und Umsetzung mit einer Base. Die (Benzolsulfonamidoalkyl)cycloalkano(1,2-b)-indole sind Zwischenprodukte, die aus entsprechenden Phenylhydrazinen mit Cycloalkylkektonen hergestellt werden koennen. Die Cycloalkano(1,2-b)indol-sulfonamide bzw. deren Salze koennen zur therapeutischen Behandlung verwendet werden.

Description

'R⁵

in der

R⁴undR^Ddie oben angegebene Bedeutung haben, χ —für die Zahl 1,2 oder 3 steht,

und y —für die Zahl 0 oder 1 steht,

gegebenenfalls in einer isomeren Form,

oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden.

7. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen zur Herstellung von Thrombozytenaggregationshemmern oder Thromboxan-A2-Antagonisten eingesetzt werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide, die in Arzneimitteln verwendet werden können. Die ebenfalls beschriebenen neuen (BenzolsulfonamidoalkyOcycloalkanol i .2-b)indole können als Zwischenprodukte bei der Herstellung der neuen Vp: öindungen verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die zur Herstellung der neuen, erfindungsgemälten Verbindungen in Anwendung kommenden Verfahren sowie die am nächsten stehenden Substanzen sind bekannt aus: Houben-Weyl's Methoden der organischen Chemie IX 5b4, Billman, J. H., Bühler, J. A., in J. Am. Chem. Soc. 75,1345 (1953); A. Britten und O. Lockwood in J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,1974,1024-1827; Born, G. V.R., J. Physiol. (London), 162,1962 und Therapeutische Berichte 47,80-86,1975.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Suche nach neuen Verbindungen mit thrombozytenaggregationshemmender Wirkung, die zur therapeutischen Behandlung von Menschen und Tieren eingesetzt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurden neue Cycloalkanol! .2-b)indol-sulfonamide der allgemeinen Formel (I)

in welcher

R¹ — für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Aikoxycarbonyl,

— für eine Gruppe der Formel -S(O)_mR³ steht, worin

R³—Alkyl oder Aryl bedeutet und

m—einederZahlen 0,1 oder 2 bedeutet,

— für eine Gruppe der Formel

-N.

worin

steht,

R⁴ und R⁵gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acetyl stehen, — füreineGruppederFormel

-OR"

sUht,

worin

R^e—Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkyl-SO₂-, Aryl-SO₂, Aralkyl-SO₂- oder Trifluormethyl bedeutet, — oder für gegebenenfalls durch Carboxy, Aikoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkyithio oder Cyano substitulertesAlkyl.Alkenyl oder Cycloalkyl steht,

für Aryl steht, das gegebenenfalls bis zu Bfach durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trif luormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxyalkyl.Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkyithio, Hydroxy, Carboxy, Aikoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppo der Formel

-N

substituiert ist,

in der

R⁴ und R^s die oben angegebene Bedeutung haben, χ — für die Zahl 1,2 oder 3 steht, und

y — für die Zahl 0 oder 1 steht,gegebenenfalls in eine isomeren Form, oder deren Salze, gefunden.

Die erfindungsgemäßen Cycloalkanol .2-b)indol-sulfonamide haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.

Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der Cycloalkanol.2-b]indol-sulfonamide genannt: a) Cycloalkanol!.2-b)indol·sulfonamide

(CH₂)y-NH-SO₂-R²

(II)

COOH

(CHg)y-NH-SOg-l

COOH

(III),

(CHg)y-NH-SOg-R

COOH(IV)

COOH

'" (CH₂Jy-NH-SO₂-R²(V)

(CH₂)Y-NH-SO₂-R²

COOH

(CHg)y-NH·SO₂-R²

COOH

COOH

AV(CH₂)_y-NH-SO₂·

COOH(Vl)

(VII)(VIII)

(IX)

b) Cycloalkanod .2-b]dihydrolndol-sulfonamlde

<CH₂)_y-NH-SO₂-R² (CH₂)_X

(X)

COOH

H (CH₂)_y-NH-S0₂-F²

(CH₂)_X

(XO.

COOH

wobei R¹, R², χ und y die oben genannte Bedeutung haben.

Die erfind^ungsgemaßen Cycloalkanol!.2-blindol-8ulfonamida können euch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien

hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Cycloalkano[1.2-b]lndol-sulfonamlde können Metall· oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Stoffe, welche

eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium·, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze,sowie Ammoniumsalze, dio abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamln, Di- bzw.

Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamln, Dimethylaminoethanol, Arginin oder Ethylendiamin. Die erfindungsgemäßen Stoffe zeigen überraschenderweise eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung und können

zur therapeutischen Behandlung von Menschen und Tieren verwendet werden.

Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise selen Methyl, Ethyl, Propyl, leopropyl, Butyl, Isobi'tyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt. Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder vorzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen

und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist der Niedoralkylrest mit 2 bis etwa 6

Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Besonders bevorzugt ist ein Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und 6iner Doppelbindung. Beispielsweise seien Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isohoptenyl, Octenyl und !soootenyl genannt. Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoff rest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopentan- und der Cyclohexanring. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl

genannt.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffstom gebundenen, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa β Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy

genannt.

Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthlo, Ethylthlo, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthlo, Heptylthio, Isoheplylthio, Octylthio, Isooctylthio genannt. Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Diphenyl. Aralkyl steht im allgemeinen für eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl. Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel

-CO-Alkyl

Il O

dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwoaserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere

bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise solen die folgenden

Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycorbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycorbonyl, Isobutoxycarbonyl. Carboxyalkyl steht im ellgemoinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der

durch eine Carboxygruppe substiulert ist. Bevorzugt wird Carboxyniodaralkyl mit 1 bis etwa θ Kohlenstoffatomen.

Beispielswelse seien genannt: Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 1-Carboxy propy 1,1-Car boxy butyl, 1-Carboxy ponty I,

1-Carboxy hexy 1,2-Carboxyethyl, 2-Carboxypropyl, 2-Carboxybutyl, 3-Carboxypropyl, 3-Carboxybutyl, 4-Carboxybutyl,2-Carboxy-1 -propyl, 1 -Carboxy-1 -propy I.

Alkoxycarbonylalkyl steht im allgemeinen für einen goradkettigon oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, der durch eine Alkoxycarbonylqruppe substituiert Ist, wobei Alkoxycarbonyl die oben angegebene Bedeutung h'it. Bevorzugt ist Niederalkoxycarbonylniederalkvl mit jeweils 1 bis etwa β Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil. Beispielsweise selen gonannt: Methoxycarbonylmethyl, Ethuxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, Isopropoxycirbonylmethyl, Isobutoxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 1- Ethoxycarbonylethyl, 1-Propoxycarbonylothyl, 1-Butoxycarbonylethyl, Msoprcpoxycarbonylothyl, Msobutoxycarbonylethyl,

2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylothyl, 2-Propoxycarbonylethyl, 2-Butoxycarbonylethyl, 2-lsopropoxycarbonylothyl,2-lsobutoxycarbonylethyl, 2-Mothoxycarbonyl-2-propyl, 2-Ethoxycarbonyl-2-propyi, 2-Propoxycarbonyl-2-propyl,2-Butoxycarbonyl-2-propyl, 2-lsopropoxycarbonyl-2-propyl, 2-leobutoxytarbonyl-2-propyl, 2-Methoxycarbonyl-2-propyl,i-Ethoxycarbonyl-2-propyl, 2-ι^>ιυροχνοθ^οηνΙ·2·ρκ>ρνΙ,1·ΒυΙοχγοβ^οηνΙ·2·ρΓθονΙ, Msopropoxycarbonyl^-propyl,i-lsobutoxycarbonyl^-propyl.S-fviethoxycarbonylpropyl.d-Ethoxycarbonylpropyl.S-lsopropoxycrabonylpyropyl,3-lsobutoxycarbonylpropyl.

Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor. Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), In welcher R' — für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Nlederalkoxycarbonyl steht,

— für eine Gruppe der Formel

-S(O)_mR³ steht,

worin

R³—Niederalkyl oder Phenyl bedeutet und m—eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,

— füreineGruppederFormel

-N steht,

^⁵

worin

R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Acetyl bedeuten,

— oder für eine Gruppe der Formel

-OR* steht,

worin

R⁹—Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Phenyl-SO₂-, Methyl-SO₂-, Ethyl-SOj- oder Trifluormethyl bedeutet,

— oder für gegebenenfalls durch Carboxy, Methoxycarhonyl, Ethoxycorbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Niederalkyloxy cder Cyano substituiertes Niederalkyl, Nlederalkonyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,

R² — für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Mothoxyethyl, Ethoxyethyl, Nlederalkoxy, Nlederalkylthio, Hydroxy, Carboxy, Nlederalkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthlo oder durch die Gruppe

-N substituiert ist,

worin

R⁴ und R⁵die bereits angegebene Bedeutung hoben, χ — für die Zahl 1,2 oder 3 steht, und

y — für die Zahl 0 oder 1 steht, gegebenenfalls in einer isomeren Form, oder deren Salze.

Besonders bevorzug sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R' — für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl,

Amino, Dimethylamine», Diethylamino, Acetylamino steht, oder

— füreineGruppederFormel

-OR⁸ steht,

worin R^e—Wasserstoff, C,-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet,

— oder für Ci-C₄-Alkyl steht,

R¹ — für Phenyl steht, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, TrIf luormethy I, Trifluormethoxy, C₍-C₄-Alkyl, C-C^AIkoxy, Methylthlo, Hydroxy, Mothoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Dimethylamine), Acety lamlno, Dlethylamlno substituiert Ist,

χ für die Zahl 1 oder 2 steht,und

y für die Zahl 0 odor 1 steht,

gegebenenfalls In einer Isomeren Form, oder deren Salzo.

Ganz besondere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, In denen R¹ — für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Methoxy, Bonzyloxy oder Hydroxy steht,R² — für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Mothyl, Ethyl, Propyl, leopropyl oder Methoxy substituiert Ist, χ — für die ZahM oder 2 steht, und

y — für die Zahl 0 oder 1 steht, gegebenenfalls in einer Isomoren Form, oder deren Salze

Insbesondere bevorzugt werden (+)· oder (-)-isomere CycloalkonolV-bllndol sulfonamide der Formol

(CH₂)_y-NH-S0₂-P²

(XIl)

COOH

R' für Wasserstoff, Fluor, Mothyl, Methoxy, Bonzyloxy odor Hydroxy steht, R² for Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Mothyl, Propyl. Isopropyl oder Methoxy substituiert Ist, und

y· fürd!eZahlOoderi8toht,

oder deren Salze.

Beispielhaft seien folgende Cycloalkanod^-bllndol-sulfonamide genannt:

1-(Benzolsulfonamidomethyl)-4-(2-cerboxyothyl)cyclopentano(1,2-blindol4-(2-CarboxyethylM-(4-fluorphenylsulfonamidomethylcyclopentano(1,2-b]lndol4-(2-CarboxyethylM-(4-chlorphenylsulfonamidomethyl)cyclopentano|1,2-b]indol1-(Bonzolsulfonamidomethyl)-4-(2-cprboxyethyl)*7-molhoxycyclopentano(1,2-b|lndol4-(2-Carboxyethyl)-1-(4-fluorphenyl8ulfonamidomothyl)>7-mothoxy-cyclopontano|1,2-b]lndol4-(2-Carboxyethyl)-1-(4-chlorphonyl8ulfonamldomothyl)-7-methoxy-cyclopontano(1,2-b)lndol1-(Benzolsulfonamido)-4-(2-carboxyethyl)cyclopentano[1,2-b]indol4-(2-Carboxyethyl)-1-(4-fluorphenyl8ulfonamido)cyclopontonol1,2-b|indol4-(2-Carboxyethyl)-1-(4-chlorphenylsulfonamldo)cyclopentano|1,2-b)indol1-(Benzolsulfonamido)-4-(2-c3rboxyethyl)-7-mothoxy-cyclopontano|1,2-b)indol4-(2-Carboxyethyl)-V(4-fluorphenyl8ulfonamido)-7-methoxy-cyclopentono|1,2-b)lndol4-(2-Corboxyethyl)-1-(4-chlorphenylsulfonamldo)-7-methoxy-cyclopentano|1,2-bllndol1 (Bθnzol8ulfonamidomethyl) 4-(2·carboxyethyl)·7·methyl·ryclopentano(1,2·b|indol4-(2-Carboxyothyl)-1-(4-fluorphonylsulfonamidomethyl)-7-methyl-cyclopontano(1,2-b|indol4-(2-Carboxyethyl)-1-(4-chlorphonylsulfonamidomethyl)-7-methyl-cyclopentano|1,2-b|indol1·(Bθnzolsulfonamido)·4·(2·carboxyθthyl)·7·methyl·cyclopentano|1,2·b|indol4-(2-Carboxyethyl)-1-(4-fluorphenylsulfonamido)-7-mothyl-cyclupontano|1,2-b)indol4-(2·Carboxyethyl)-1-(4 chlorphonylsulfonamido)·7 mothyl·cyclopontano|1,2-blindol4-(2-Carboxyethyl)-1-(4-tolylsulfonamidomethyl)-cyclopentano(1,2-b|indol4-(2-Carboxyethyl)-1-(4-tolylsulfonamldo)-cyclopentano[1,2-b|indol3-(Bonzolsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4,4a,9a-hoxahydrocarbazol3-(Benzolsulfonamldo)-9-(2-carboxyothyl)-1,2,3,4,4a,9a-hoxahydrucarbazol3-r-(Bonzol8ulfonamido)-9-(2-carboxyothyl)6-mothoxy-1,2,3,4,4a-t,9a-t-hoxahydrocarbazol3-r-(Benzolsulfonamido)-9-(3-carboxyethyl)-6-mothoxy-1,2.3,4,4a-c,9a-c-hexahydrocarbazol3-r-(Benzolsulfonamidomethyl)-9-(2-carboxyethyl)-i,2,3,4,4a-t-9a-t-hoxahydrocaibazol3-r-(Benzolsulfonamldomethyl)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4,4a-c_l9a-C'hexahy(lrocarbazol3-r-(Benzolsulfonamidomothyl)-9-(2-carboxyethyl)-6-methoxy'1,2,3,4,4a-t,9a-t-hexahydrocarbazol3-r-(Benzolsulfonamidomethyl)-9-(2-carboxyethyl)-6-mothoxy-1,2,3,4,4a-c,9ac-hoxahydrocarbazol9-(2-Carboxyothyl)-3-r-(4-chlorphenylsulfonamido)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-hexahydrocarbazol9-(2-Carboxyethyl)-3-r-(4-chlorphonylsulfonamldo)-1,2,3,4,4a-c,9a-c-hexahydrocarbazol9-(2-Carboxyothyl)-3-r-(4-(luorphonylsulfonamldo)-1_l2,3,4,4a-t,9a-t-hoxahydrocarbazol9-(2-Carboxyethyl)-3-r-(4-fluorphenylsulfonamido)-1,2,3_l4,4a-c,9a-c-hoxahydrocarbazol9-(2-Carboxyethyl)-3-r-(4-tolylsulfonamido)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-hoxahydrocarbazol9-(2-Carboxyothyl)-3-r-(4-tolylsulfonamldo)-1,2,3,4,4a-c,9a-c-hoxahydrocarbazol9-(2-Carboxyethyl)-3-r-(4-fluorphonylBulfonamido)-6-mothoxy-1,2,3,4,4a-t,9a-t-hoxahydrocarbazol9-(2-Carboxyethyl)-3-r-(4-fluorphenylsulfonamldo)-6-methoxy-1,2,3,4,4a-u,9a-c-hoxahydrocarbazol(+)-3-(-4-(Chlorphonylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4-totrahydrocarba^ol,(+(•3-(4-Fluorphonyl8ulfonamldo)-9-(2-cnrboxyothyl)-1,2,3,4-totrahydrocarbnzol,

**. ^l , -10- 2Θ4427

(-)-3-(4-Chlorphonyleulfonamldo)-9'(2-carboxyethyl)«1_l2,3,4-tetfohydrocarbuzul, , (-)-3-(4-Fluorphenyl8ulfonamldo)-9-(2-carboxyethyl)-1_l2_l3,4-tetrah,drocarbazol

(±)-3-(4Chlorphenyleulfonamldo)-9-(2-cafboxyethyl)-1,2,3₁4-letrahydrocarbazol (±)-3-(4-Fluorphenyl8ulfonamldo)-9(2-carboxyethyl)-1,2,3,4'teuahydrocarbazol Insbesondere bevorzugt werden:

(+)'3-(4'Fluorphenyl-8ulfonamldo)-9-(2-carboxyethyl)'1,2,3,4-tutrahydrocarbazol und (H-S^FIuorphonyl-eulfonamldol-g-tf-carbonylethylM^.S^-tetral ydrocarbaiolWeiterhin wurde ein Verfahren iur Herstellung der erflndungsgemlQen CycloalkanoH^-bllndol-sulfonamldo und deren Salze gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (Benzolaulfonamldoalkyllcycloalkanot 1,2-b)lndole der allgemeinen Formol (II)

(CH₂)_y-NH-ßO₂-R²

(XIII)

In welcher

R' — für Wasserstoff, Hologon, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht,

— für eine Gruppo der Formel -S(O)_nR¹ steht, worin

R³—Alkyl oder Aryl bedeutet und

m—olno der Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet,

— für eine Gruppe der Formol

N steht,

worin

R⁴ und R^s gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acotyl stehon,

— für eine Gruppe der Formel

-OR* steht,

worin R⁽—Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkyl-SOj·. Aryl-SOr. Aralkyl-SOj- odor Trifluormothyl bedeutet,

— oder für gogobenonfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthlo odor Cyano substitulortos Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht,

R^J — fur Aryl stoht, das gegebenenfalls bis zu 6fach durch Halogon, Cynno, Trifluormethyl, TrIf luormothoxy,

Trifluormethylthlo, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycorbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthlo, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthlo oder durch olne Gruppe dor Formol

jj substituiert Ist,

Inder

R⁴ und R' die oben engegobeno Bedeutung haben, χ — für die Zahl 1,2 oder 3 steht, und

y — fürdleZahlOoderi steht,

mit Acrylnitril In Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, oogebononfolls In Gegonwart elnor Base, umsetzt, dann die N.N'-Blscyanoothylverblndungen verseift,dann Im Fall der Herstellung der CycloalkanoM^-bldlhydrolndol-sulfonamido dlo Cycloalkanoh^-bllndol-sulfonamlde gegebenenfalls In Geoonwart eines inerten Losungsmlttols In Gogonwart oinor Säure und olnes Reduktionsmittels hydriert, gegebenenfalls dlo Isomeron in üblicher Welse trennt,und donn gegebenenfalls Im Fall dor Herstellung der Salzo mit einor ontsprechendon Baso umsotzt. Das erf Indungsgemfiße Verfahron kann durch das folgonde Formelschoma orlfiutert worden:

CN

Verseifung

COOH

COOH

Reduktion

^ViHSO

NHSO

COOH

Die Cycloalkanol1,2-b]dihydrolndol-sulfonamlde im Rahmen der Formel (I) entsprechen der Formel (la)

<CH₂)_y-NH-SO₂-R²

(la)

COOH

R', R', χ und γ die obengenannte Bedeutung haben.

Bei der Durchführung dos erllndungegomäßen Verfahrens entstehen Im allgemeinen Zwischenprodukte, die isoliert werdon können. So Ist es möglich, das erflndungsgomäßo Verfahron In mehrere Verfahronsstufen auszuführen. Er kann aber auch möglich soin, verschiedene Verfohrensschrltto zu kombinieren.

Lösungsmittel für das orfindungsgemSßo Verfahren können Wasser und organische Lösungsmittel soin, die sich unter don Reaktlonsbodingungen nicht vorändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, Ether wie Diethylether, Totrahydiofuran, Dioxan, Qlykolmono* oder -dlmothylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol. Toluol, Xylol, Cyclohexan Hoxon oder Eidölfraktionen, Dimethylsulfoxld, Dimethylformamid, Hexomethylphoaphore8uretrlamld, Essigester, Aceto iltril oder Pyrldln. Ebenso Ist es möglich, Gemische der genannton Lösungsmittel zu verwenden.

Basen für das er indungsgomfißo Verfahron können übliche basische Verbindungen sein. Hierzu gehören vorzugsweise Alkall- und Erdalkellhydroxlde^wle Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkallhydrlde.wle

Natriumhydrid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat- oder -ethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid,Tetrabutylamrnoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeine in einem Temperaturbereich von O⁰C bis 15O⁰C, bevorzugt von 20°C bis 100°C, durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5bar). Im allgemeinen setzt man 1 bis 20 Mol, bevorzugt 1 bis 10 Mol Acrylnitril bezogen auf 1 Mol (BenzolsulfonamidoalkylJcycloalkanoH^-blindolein.

Die Verseifung der N.N'-Bis-cyanoethylverbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Basen, wie Alkalioder Erdalkalihydroxiden oder -alkanolaten, in inerten Lösungsmitteln wie Wasser oder Alkoholen. Bevorzugt werden als Basen Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Natriumethanolat oder Kaliumethanolat, bevorzugt in Wasser oder Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder in Gemischen dieser Lösungsmittel eingesetzt. Im allgemeinen setzt man 1 bis 100 Mol, bevorzugt 2 bis 50 Mol Base, bezogen auf 1 Mol N.N'-Biscyanoethylverbindung ein. Die Verseifung wird in einem Temperaturbereich von O⁰C bis 100⁰C, bevorzugt von 2O⁰C bis 8O⁰C durchgeführt. Die Hydrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Es ist hierbei möglich, die eingesetzte Säure als Lösungsmittel zu verwenden.

Als Lösungsmittel für die Hydrierung kommen inerte organische Lösungsmittel in Frage, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Eisessig, Trifluoressigsäure, Mothansulfonsäure oder Trifluormethylsulfonsäuro.

Als Säuren für alle erfindungsgemäßen Verfahrensschritte können organische Säuren eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Carbonsäuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäuro, Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Sulfonsäuren wie zum Beispiel Methansulfonsäure. Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäuro oder Benzolsulfonsäure oder Trifluormethansuifonsäure.

Als reduktionsmittel für die orfindungsgemäße Hydrierung kommen die üblichen Reduktionsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Hydride wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Tetrabutylammoniumborhydrid, Tetrabutylammoniumcyanoborhydrid, Tributylzinnhydrid, Triethylsilan, Dimethylphenylsilan oder Triphenylsilan. Die Hydrierung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis + 80⁰C, bevorzugt von -2O⁰C bis (-60⁰C. Die eingesetzten [Benzolsulfonamidoalkyllcycloalkano[1,2-bJindolo der allgemeinen Formel XIII sine eu. Es wurde ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der (BenzolsulfonamidoalkyllcycloalkanoM ,2-b]indole gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Phenylhydrazine der allgemeinen Formei (XIV)

(XIV), NH-NH₂

in welcher

R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,

mit Cycloalkanonsulfonamiden der allgemeinen Formel (XV)

in welcher Γ,², χ und y die oben angegebene Bedeutung haben,

in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators umsetzt, Die Herstellung der erfindungsgemäßen [ßenzolsulfonamidoalkyllcycloalkanoH^-blindole kann durch folgendes Formelschema erläutert werden:

H-SO₂

'XXjQ

p^i , Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren können hler Inerte organische Lösungsmittel sein, die sich unter den

_ Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol,

iso-Propanol, Glykol, Ether wie beispielsweise Diethylether, Dloxan, Tetrahydrofuran, Glykolmono- oder -dimethyiether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Di-, TrI- oder Totrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen, Essigester, Toluol, Acetonitril, Eisessig, Hexamethyl-phosphorsäuretriamld, Pyridin und Aceton. Selbständlich Ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen.

Als Katalysatoren für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich die üblichen Säuren bzw. Lewis-Säuren. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder organische Säuren wie Carbonsäuren oder Sulfonsäuren z. B. Essigsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, oder Lewis-Sauren wie z. B. Zinkchlorid, Zinkbromld oder Bortrifluoridetherat.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O⁰C bis 200°C, bevorzugt von 20°C bis 150°C durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Ebenso ist es möglich bei Über- oder Unterdruck zu arbeiten (z. B. von 0,6 bis 6 bar).

Im allgemeinen wird das Hydrazin in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt 1 bis 1,6 Mol, bezogen auf das Keton, eingesetzt. Als Hydrazin für das erfindungsgemäße Verfahren werden beispielsweise eingesetzt: Phenylhydrazin, 4-Methoxyphenylhydrazin, 4-Chlorphenylhydrazin, 4-Fluorphenylhydrazin, 4-Methylphenylhydrazin. Als Ketone werden beispielsweise erfindungsgemäß verwendet: S-IBenzolsulfonamidomethyDcyclopentanon S-IBenzolsulfonamldomethyDcyclohexanon 4-(Benzolsulfonamidomethyl)cyclohexanon S-IBenzolsulfonamidolcyclopentanon • 3-(Benzolsulfonamido)cyclohexanon

4-(Benzolsulfonamido)cyclohexanon 3-(4-Chlorphenylsulfonamidomethyl)cyclopentanon y . 3-{4-Fluorsulfonamidomethyl)cyclopentanon

3-(4-Methylphenylsulfonamidomethyl)cyclopentanon3-(4-chlorphenylsulfonamidomethyl)cyclchexanon3-(4-Fluorphenylsulfonamidomethyl)cyclohexanon3-(4-Methylphenylsulfonamidomethyl)cyclohexanon4-(4-Chlorphenvlsulfonamidomethyl)cyclohexanon4-(4-Fluorphenylsulfonamidomethyl)cyclohexanon4-(Methylpheny!sulfonnmidomethyl)cyclohexanon3-(4-Chlorphenylsulfonamido)cyclopentanon3-(4-Fluorphenylsulfonamido)cyclopentanon3-(4-Methylphenylsulfonamido)cyclopentanon3-(4-Chlorphenylsulfonamido)cyclohexanon3-(4-Fluorphenylsulfonamido)cyclohexanon3-{4-Methylphenylsulfonamido)cyclohexanon4-(4-Chlorphenylsulfonamido)cyclohexanon4-(4-Fluorphenylsulfonamido)cyclohexanon4-(4-Methylphenylsulfonamido)cyclohexanon

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazine XIV sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden

(vgl. Houben-Weyl, „Methoden dor organischen Chemie", X/2, Seite 1,123,693).

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cyclohexanonsulfonamide der allgemeinen Formel (XVa)

(CH₂)_y-NH-S0₂R²

(XVa),

in welcher

y und R* die oben angegebene Bedeutung haben, sind zum Teil bekannt und können nach an sich bekannten Methodenhergestellt werden (vgl. Houbon-Weyl „Methoden der organischen Chemie", IX, 605; A. Mooradian et al., J. Med. Chem. 20 [4],48711977)).

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Cyclopentanonsulfonamide der allgemeinen Formel (XVb)

I V 2 y-NH-S0₂-F

I / (XVb)

O ² *

in welcher

χ, γ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, sind ebenfalls neu.

Es wurde auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Cycloalkanonsulfonyamide gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist,

daß man Cycloalkanole der allgemeinen Formel (XVI)

(CH₂)_V-NH₂

in welcher

χ und y die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Sulfonsäurehaloyenlden oder allgemeinen Formel (XVII)

HaI-SOr-R² (XVH),

in welcher

R² die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt für Chlor oder Brom, steht,

in inerten organischen Lösungsmitteln gegebenenfalls In Anwesenheit von Basen umsetzt,und anschließend in inorten Lösungsmitteln oxidiert.

Die Cycloalkanole können hergestellt werden, indem man Cycloalkenone (XVIiI)

(XVIII), (XVIII)₁

in inertaji organischen Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen mit Nitromethan umsetzt und anschließend die Verbindungen (XIX)

(XIX),

reduziert (CA92,98849 und CA87,22191).

Die Sulfonsäurehalogenide können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden (Houben-Weyl's „Methoden der

organischen Chemie" IX, 564).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Cycloalkanol,2-b]indol-sulfonamide kann durch das folgende Reaktionsschema

erläutert werden:

+H₃CNO₂

Schritt a '—(CH₂)_X Schritt b

H₂ HaISO₂-R² ₂)_x Schritt c

(CH₂)_X Schritt Λ

(CH₂J_x Schritt e

Danach werden im ersten Schritt a) Cycloalkenone in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Ethern, ζ. B. Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chlorkohlenwasserstoffen, z. B. Methylennhlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, in Anwesenheit von Basen wie beispielsweise Natriumhydrid, Natrium- oder Kaiiummethanoiat, Natrium- oder Kaiiumethanoiat, Kalium-tert.-butanolat, 1,5-Diazabicyclo[4.3.o]znon-5-en, I.B-DiazabicyclolBAOIundec-B-en, Pyridin oder Triethylamin mit Nitroverbindungen wie Nitromethan, bei Temperaturen im Bereich von O⁰C bis 100⁰C zu Nitroverbindungen umsetzt.

" i In Schritt b) werden die Nitroverbindungen in Inerten Lösungsmitteln wie Ether, ζ. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether,

&*·^ ' in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Hydriden, ζ. B. LiAIH₄, Na[AI(OCH]CH₂OCH₃)IH₂] oder Dl-iso-bütyl-alumlnlum-hydrld

bei Temperaturen im Bereich von -20°C bis +60⁰C zu Cycloalkanol reduziert.

In Schritt c) werden die Cycloalkanole mit Sulfonsaurchalogenlden In Inerten Lösungsmitteln wie Ethern ζ. B Dloxun, Tetrahydrofuran uder Diethylether oder Chlorkohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Essigester oder Pyridln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Rasen, wie 1,6-Di-az8-bicyclo(4.3.0)-non-5-en, 1,5-Di-azar bicyclolBAOl-undec-e-en, Pyridin oder Triethylamin bei Temperaturen von -2O⁰C bis +6O⁰C in Sulfonamide überführt. ^; Im Schritt d) werden die Sulfonamide in Inerten Lösungsmitteln wie Wasser, Eisessig, Aceton, Pyridln oder Gemische derselben mit Oxicationsmitteln wie Chrom(VI)-Verblndungen, z. B. CrO₃, K₂Cr₂O₇, Na₂Cr₂O₇, bei Temperaturen von -2O⁰C bis + 100⁰C zu Cycloalkanonsulfonamlden oxidiert.

In Schritt e) werden Cycloalkanonsulfonamtde (XVb) und Hydrazine XIV wie vorne beschrieben, zu den entsprechenden [Benzolsulfonamldoalkyllcycloalkanoh^-blindolen der Formel XIII

(CH₂)y-NH-S0₂-R²

(CH₂)_X IX"").

Inder

R¹, R², χ und γ die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt. Die anantionmorenreinen [Benzolsulfonamidolcyclohexanonl1,2-b]lndole der allgemeinen Formel (XIIIa)

- H-SO₂-R²

(XIIIa),

In welchen

R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben, sind ebenfalls neu. Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der enantiomerenreinen [Benzolsulfonamldo]-cyclohexano[1,2-b)indole gefunden, das

dadurch gekennzeichnet ist, daß man enantiomerenreine Cyclohexano[1,2-b]indol-amine der allgemeinen Formel (XX)

(XX).

in welcher

R' die angegebene Bedeutung hat,

mit Sulfonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel (XVII)

HaI-SO₂-R² (XVII),

in welcher

R² die angegebene Bedeutung hat und Hai für Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt für Chlor oder Brom steht,

in Gegenwart inerter Lösmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt.

Als Lösmittel für das Verfahren eignen sich die üblichen organischen Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen

nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder

Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen, oder Chlorbenzol, oder Essiges'.er, Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Basen für das Verfahren können üblicherweise basische Verbindungen sein. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalihydride wie ' Natriunthydrid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat, oder Alkalialkoholato wie beispielsweise Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummothanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert-butylat, oder Alkaliamide wie Lithiumdiisopropylamld, oder Natrlumamid, oder organische Amine wie Ethyldiisopropylamin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tetrabutylarnmoniumhydroxid, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, N-Methylpiperidin, 1,6-Diazabicyclo[4,3,0]-non-5-en oder I.B-DiazablcycloIBAOlundec-B-

en.

Da3 erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeine!' in einem Temperaturbereich von -3O⁰C bis +15O⁰C, bevorzugt von

-2O⁰C bis+8O⁰C durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist ebenso möglich, bei Unterdruck

oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 200bar).

Die erfindungsgemäße enantiomerenreinen Cyclohexano(1,2-b]indol-amine der allgemeinen Formol (XX) sind neu und können

nach folgenden Syntheseprinzipien A, B oder C hergestellt werden.

Syntheseprinzip A

Schritt 1

NH-C-CH₃ O

-♦ H

XXI

H-Jj-CH₃

O XXII

Schritt 2

H-, Schritt

NHNH.

XIV

XXIII

H-R* Trennung

XXIV Diastereomerengemiech

einzelne Diastereomere

Schritt 4

XX

R'hat die angegebene Bedeutung und

R* steht für einen enantiomerenreinen D-, oder L-Aminosäurerest, bevorzugt für den 2S-(Chloracetamldo)-3-phenylpropionylrest

Syntheseprinzip B

♦ XIV

XXVI

Schritt 2

Schritt 4

XX

R¹ hat die angegebene Bedeutung. Syntheseprinzip A Hiernach wird entsprechend Schritt 1 Paracetamol (XXI) an Raney-Nickel zu einem cis/trans-Gemisch von 4- Acetamidocyclohexanol (XXII) hydriert wie es von Billman, J.H., Bühler, J.A., in J. Am. Chem. Soc. 75,1345 (1953) beschrieben

wird. In Schritt 2 wird 4-Acetamidocyclohexanol (XXII) in einem Eintopfverfahren mit Oxidationsmitteln wie Phenylhydrazinen(XIV) einer Fischerschen Indol-Synthese unterzogne und dann die Acetylgruppe sauer abhydrolyslert.

Dieser Verfahrensschritt wird in Lösemitteln wie Wasser, Essigsäure und/oder Propionsäure, bei Temperaturen von O⁰C bis

+1SO⁰C, bevorzugt von O⁰C bis 11O⁰C durchgeführt. Die auf diese Art gut zugänglichen racemischen 3-Amino-i,2,3,4-tetrahydrocarbazole (XXIII) werden in Schritt 3 durch Kupplung mit enantiomerenreinen Aminosäuren, gegebenenfalls in ihreraktivierten Form in die entsprechenden Diaatereomerengemische überführt, die durch übliche Methoden wie Kristallisation oder

Säulenchromatographie in die einzelnen Diastereomero getrennt werden können. Als enantiomerenreine Aminosäurederivate eignen sich bevorzugt Acetylphenylalanin, N-tort-Butoxycarbonylphenylalanin, Chloracetylphenylalanin, Carbobenzoxyphenylaianin, Methoxy-phenylessigsäure oder AcetoxyphenylesUgsäure, bevorzugt N-Chloracetyl-N-phenylalanin. Als Aktivierungsmittel werden im allgemeinen die üblichen Peptidkupplungsreagentien verwendet. Hierzu gehören bevorzugt Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid, oder N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-

ethylcarbodiimid Hydrochlorid, oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder

Bonzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphon!um-hexafluorophosphat, oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin, oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin, oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Die Kupplung wird im allgemeinen in inerten organischen Lösemitteln, bevorzugt in Chlorkohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen, oder in Ethern wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether, oder in Essigester, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Acetonnitril oder Nitromethan bei Temperaturen von -8O⁰C bis +50⁰C, bevorzugt von -40⁰C bis +3O⁰C durchgeführt. Nach Trennung der Diastereomerengemische (XXIV) werden in Schritt 4 die einzelnen Diastereomeren sauer zu den

enantiomerenreinen Aminen (XX) hydrolysiert.

Die Hydrolyse erfolgt im allgemeinen mit anorganischen oder organischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure, oder Gemischen dor genannten Säuren. Als Lösemittel wird im allgemeinen hierbei Wasser oder die wäßrige Lösung der entsprechenden eingesetzten Säure oder des Säuregemisches verwendet.

Das en...-'jngsgemäße Verfahren wird Im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es Ist ebenso möglich bei erniedrigtem oder bei erhöhtem Druck, z. B. In einem Autoklaven oder Bombenrohr durchzuführen.

Es hat sich hierbei als vorteilhaft erwiesen, Thioglykolsäure als Oxldutlonslnhlbltor zur Reaktionsmischung zuzusetzen.

Syntheseprinzip B

Hiernach wird 1 ACyclohexandion-monoethylenketal (XXV) mit Phenylhydrazlnen (XIV) in einer Fischerschen Indol-Synthese zu Ketalen (XXVI) wie es durch A. Britten und G. Lockwood In J. Chem. Soc., Perkln Trans. 1,1974,1824-1827 beschrieben wird, umgesetzt.

Hydrolyse der Ketale (XXVI) In Schritt 2 ergibt die Ketone (XXVII), die In Schritt 3 durch reduktive Aminierung mit S-Phenethylamln In die Dlasteromerengemische (XXVIII) übergeführt werden.

Die reduktive Aminierung erfolgt Im allgemeinen mit Reduktionsmitteln wie Wasserstoff, gegebenenfalls In Anwesenheit von Palladium, Platin oder Palladium auf Tierkohle als Katalysator, oder komplexen Hydriden, bevorzugt Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zlnkborhydrld, Llthlumalumlnlumborhydrld, Aluminiumhydrid; DMso-butyl-alumlnlum· hydrid, Lithlumtriethylhydridoborat, Natrlumcyanotrlhydrldoborat.Tetrabutylammonlumcyanotrihydrldoborat, Tetrsbutylammoniumhydridoborat, Lithiumaluminiumhydrid, Natrlum-bls-|2-methoxyethoxy]dihydrldoalumlnatoder Lithiumhydrido-trl8[1-methylpropyl)borat in inerten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzol, Toluol oder Xylol, oder Chk rwasserstoffen wie Methylenchorid oder Chloroform, oder Ethern wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxymethan, oder Acetonitril, Dimethylformamid, Dlmethylsulfoxld, oder Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, in einem Temperaturbereich von -8O⁰C bis +100⁰C, bevorzugt von -8O⁰C bis +6O⁰C.

Das Diastereomerengemlsch (XXVIII) wird nach üblichen Methoden wie Chromatographie oder Kristallisation, bevorzugt durch Kristallisation, gegebenenfalls in Form geeigneter Säureadditionsprodukte, in die einzelnen Oiasteromeren getrennt.

Geeignete Säureadditionsprodukte sind hierbei Additionsprodukte der erfindungsgemäßen Enantlömeren mit anorganischen oder organischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Methansulfoneäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindlsulfonsäure, oder Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure oder Milchsäure Die Entfernung der Phenylethylgruppen in den getrennten Diastereomeren (XXVIII) erfolgt In Schritt 4 durch katalytlsche Transforhydrierung zu den enantiomerenreinon Aminen (XX).

Schritt 4 Wird im allgemeinen mit Reduktionsmitteln wie Wasserstoff, gegebenenfalls In Anwesenheit von Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder Ammoniumformlat in Inerten Lösemitteln wie Alkohole z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxld in einem Temperaturbereich von O⁰C bis +200⁰C, bevorzugt von +20⁰C bis +160X durchgeführt (L. E. Overman und S. Sugai, J. Org. Chem. SO, 4164-4155 (1986)).

Syntheseprinzip C

Hiernach wird eine Racematspaltung der Verbindungen (XXIII) durch Salzbildung mit optisch aktiven Säuren und ein- oder mehrfacher Kristallisation dieser Salze aus geeigneten Lösemitteln vorgenommen. Die enantiomerenrelnen Verbindungen (XXIII) werden aus den so gewonnenen Salzen durch Behandeln mit Base freigesetzt.

Als optisch aktive Säuren eignen sich:

(+l-Camphersulfonsäuro, (-)-Camphersulfonsäure,

(+)-Campher-3-carbonsäure, (-)-Campher-3-carbonsäure,

(+(•Camphersäure, (-)-Camphersäure, (-)-Äpfelsäure,

(+{-Mandelsäure, (-(-Mandelsäure, (+!-Milchsäure,

(-!-Milchsäure, (-(^-(Phenylamlnolcarbonyloxylpropionsäure.l-l-a-Methoxyphenylesslgsäure.l-i-DI-O-Benzoylwelnsäure, (-)-Di-0-4-Toluoylwelnsäure, M-Methoxyessigsäure, (-)-1,1'-Binaphthyl-2,2'-dlylhydrogenpho8phat.

Als Lösungsmittel für die Kristallisation eignen sich Lösemittel wie Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol, sec-Butanol, tert-Butenol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldfmethylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohoxan, , Chlorkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, oder Essigester, Acetonitril, Nitromethan, Dlmethylsulfoxld, Dimethylformamid, Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

Basen für das Verfahren können die üblichen basischen Verbindungen sein. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Keliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid, oder Alkall· oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert-butyiat.

Die neuen Cycloalkanol.2-b)indol-8ulfonamlde bzw. deren Salze können als Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt werden. Die Wirkstoffe weisen eine thrombozytenaggregationshemmende und Thromboxan Aj-antagonlstische Wirkung auf. Sie können bevorzugt zur Behandlung von Thrombosen, Thromboembolien, Ischämien, als Antiasthmatika und als Antiallergika eingesetzt werden. Die neuen Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in elnei Konzentration von etwa 0,5 bis 90Gew.-%, bevorzugt von 6 bis 70 Gew.-% vorliegen, die ausreichend ist, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. Im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hllfslösungsmlttel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel,wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß/Sesamöl),

Alkohole (z. B. Ethyialkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-FettsSureester, Polyoxyothylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaufylsulfat).

Die Applikation kann In üblicher Wolse erfolgen, vorzugsweise oral oder perentoral, Insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägeretoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calclumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammon mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Starke,

vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magneslumstearat,

Natrlumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettleren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren,

die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen

Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werdon. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermateriallen eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei Intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg,

vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikationbeträgt die Dosierung im allgemeinen etwa 0,01 bis 20mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10mg/kg Körpergewicht.

Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar In Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom Individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von

dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es In elnlgon Fällenausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während In anderen Fällen die genannteobere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese Inmehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die erfindungsgemäßen Cycloalkanol.2-b)indol-8ulfonamldo können sowohl In der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.

Herstellungsbelsplele Beispiel 1 a-INItromethyllcyclopentanon

100g 2-Cyclopentenon werden zusammen mit 666ml Nitromethan und 5g 1.6-Diazablcyclo(4.3.0]non-5-en (DBN) in 1.11 Isopropanol gelöst und 6h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Isopropanol wird dann weltgehend Im Vakuum destilliert, der Rückstand in Essigester gelöst und 2mal mit Je 0,51 verdünnter Schwefelsäure gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet jnd eingedampft. Man erhält so 154g (88% der Theorie) 3-(Nltromethyl)cyolopDntanon, das für die nächste Umsetzung rein genug Ist.

Ri = 0.52 CH₂CI₂:CHj0H = 99:1

Beispiel 2 3-(Amlnomethyl)cyclopentanol

57,2g (0,4MoI) S-tNitromethyDcyclopentanon worden unter Stickstoff In 673ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0°C werden zu dieser Lösung 800ml einer einmotorigen Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran getropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird 1 h bei O⁰C nachgerührt. Dann wird das Kühlbad entfernt, die Temperatur der Reaktionslösung steigt daraufhin bis auf 40⁰C an. Nach Abfallen der Temperatur auf 20⁰C wird noch 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Zu der auf O⁰C gekühlten Reaktionsmischung werden dann vorsichtig 100ml 45%lge Natronlauge zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt, die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert und das Klesolgur mit 1,51 Tetrahydrofuran nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum gründlich eingedampft. Man erhält so 22,5g (49% derThüorlo) zähes, öliges Produkt.

R, = 0,01 CH₂CI,:CH₃OH = 9:1

Beispiel 3 S-IBenzolsulfonamldomethyOcyclopentanol

9g (0,078MoI) S-fAminomethyOcyclopentanol werden in 200ml Tetrahydrofuran zusammen mit 13,8g »10ml (0,078MoI) Triethylamin gelöst. Bei 0-5⁰C werden dann 7,9g = 10,8ml (0,078IVIoI) Benzolsulfonsäurechlorid zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird 1 h bei O⁰C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit 200ml Methylenchlorid verdünntund 2mal mit je 160ml verdünnter Schwefelsäure gewaschen. Die organische Phase wird dann 2mal mit je 160 ml 2 η Natronlauge extrahiert, die vereinigten Extrakte mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 2mal mit je 160 ml Methylonchlorld extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen worden mit Natriumsulfat getrocknet und Im Vakuum eingedampft. Man oihült so 9,1 g (39% der Theorie) zartes, öliyes Isomerengemisch ala Produkt.

-20- 264427 R, = 9,61 und 0,45 CHjCI₂ICH₁OH - 95:5

Beispiel 4 3-(Benzoliulfonamldomethyl)cyclopentanon

7,5g (0,0294MoI) S-ieenzolsulfonamldomethyUcyclopentanol werden In 60ml Eisessig gelöst. Bei 0-6'C werden 2,79g (0,0279MoI) Chromtrioxid In 2ml Wasser und 8,8ml Eisosslg gelöst zugotropft, dann IBQt man die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 1 h Röhren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 200ml Ether verdünnt und 2mal mit je 160ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dann 2mal mil je 200ml 2 η Natronlauge extrahiert, die vereinigten Natronlaugephasen mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und 2mal mit je 200ml Methylenchlorid extrahiert. DIm vereinigten Methylenchloridphasen wert Jan mit Natriumsulfat getrocknet und Im Vakuum eingedampft. Man erhalt so 4,4g (69% der Theorie) zflhes, öliges Produkt.

R, - 0,61 CH₂CI₁ICH₁OH - 96:6

Beispiel B i-IBenzolsulfonamldomethyllcyclopentanoH^-bllndol

H-SO₂'

21 g (0,0828MoI) S-IBenzolsulfonamldomethyDcyclopentanon werden zusammon mit Og (0,0826MoI) Phenylhydrozln In 200ml Eisessig gelöst und 4h unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung mit 1,31 Ether verdünnt und mit 600ml Wasser versetzt. Unter Kühlung und Rühren wird mit 45%lger Natronlauge alkalisch gestellt, dann die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird noch einmal mit 600ml Ether extrahiert, die vereinigton organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird an 2 kg Kloselgel (Merck 0,04-0,063 mm) mit einem Qomlsch von Toluol und Essigester Im Verhältnis 86 zu 15 chromatographlort. Man erhält so eine Fraktion, die nach dem Eindampfen 1,9g (7% der

Theorie) kristallines Produkt ergibt, Fp.: 161-164'C. . j Ri = 0,92 CHjCljiCHjOH = 95:6

Beispiele 1-[N-(Benzolsulfonyl)-N(2-cyanoethyl)amlnomethyl]-4-(2-cyanoethyl)cyclopentano(1.2-b]lndol

1,9g (0,0058MoI) i-IBonzolsulfonamidomethyDcyclopentanoH^-bllndol werdon zusammen mit 1,83g » 2,3ml (0,0346MoI) Acrylnitril und 0,24g (0,00058MoI) einer 40%lgen Lösung von Bonzyltrlmethylammonlumhydroxld In Methanol In 60ml Dloxan 2 h bei 60-7O⁰C gorührt. Dann wird dlo Roaktionsmlscliung im Vakuum eingedampft, dor Rückstand in Mothylenchlorld aufgenommen und mit verdünnter Schwefelsäure 2mal oxtrahlert. Die organische Phase wird mit gos. Bicarbonatlösur g gowaschon, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 2,4g (95% der Theorlo) Produkt als foston Schaum.

Ri = 0,45CH,CI,:CH,OH»99:1

Belsploi 7

1-(Benzol8Ulfonamldomethyl)-4-(2-carboxyethyl)cyclopentanol1.2-bllndol

J—^

H-SO'

COOH

2,4 g (0,006SMoI) MN(Benioleul(onyl)-N-(2-cyanoethyl)-amlnomethyl|-4-(2-cyanoethyl)oyclopenlano|1.2-b)lndol werden In 3BmI lsopropanol gelöst und mit 6SmI 1O%lgor Kellumhydroxldlötung versetit. DIo Reaktionsmischung wird 4 h bei 7O'C gerührt, dann mit 10OmI Wasser verdünnt und mit 100ml Mothylonchlorld extrahiert. Die wlQrlge Phase wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und 3mal mit |e 100ml Methylenchlorid extrahiert, Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Oer ölige ROckttand (1,9g) wird In Methanol gelöst und mit 0,26g Natriummethylat vorsetzt. Eindampfen dieser Losung liefert 2,0g (69,2% der Theorie) dos Produktes eis mikrokristallines Natriumsalt.

R,-0,3? CH₁CIjICH₁OH-95:5

Beispiele 3*(4*Fluorphinylsulfonamldomethyl)eyelopontanol

Analog der Vorschrift für Beispiel 3 werden 19,8g (0,172MoI) 3-(Amlnomethyl)cyclopentenol mit 28,3g (0,172MoI) 4-Fluorphenylsulfonamld umgesotzt. Es worden dabol 17,3g (36% dor Thoorlo) /ahos, öliges Isomorengemlsch als Prodi kt erhalten.

Ri - 0,63 und 0,46 CHiCI₁ICH₁OH - 96:6

Beispiel 9 3-(4<FluorphonylsuHon«mldomoihyl)oyelopontanon

1-SO₂

LJ

Analog der Vorschrift für Beispiel 4 wurden 1 /,3g (0,0638MoI) S-W-FluorphenytsulfonamldomethyOcycloponlanol oxidiert. Man erhält dabol 14,3g (83% dor Theorie) zähes, öllgos Produkt.

Ri-0,76CH]CIiICHjOH-9:1

Beispiel 10 1-(4-FIuorphenylsulfonamldomethyl)oyclop«ntanol1.2-bMndol

H-SO₂'

14,3g (0,0627MoI) 3-(4-Fluorphonytsulfonamidomothyl)-cycloponUinon wurdon analog zu Beispiel 6 mit Phenylhydrazln umgesetzt. Man erhält so nach Chromatogrophlo on Klosolqel 0,67g (3,7% dor Thoorlo) mlkrokrlstalllnos Produkt.

Ri - 0,47CHaCI^CH₁OH - 99:1

Beispiel 11 4-{2-Cy»noelhyl)«V(N-(4-fluorphenyliuHonvl)'N-(2'Cvinoethyl)imlnornethyHcyolop«ntinol1.2«0|lndol

0,67g (0,00195MoI) 1-(4'Fluorphenylsulfonamldomelhyl)-oyc!opentano|1.2-b|lndol wurden analog zu Beispiel β umgesetzt, Man erhBlt so 0,83g (95% der Theorie) Produkt als feiten Schaum.

Ri 0,39Toluol: Eislgoster - 8:2

Beispiel 12 4'(2-CarboxyethylM'{4*fluorphenyliultonamtdomathyl)«cyelopentano(1.2*b]lndol

H-80·

COOH

0,83g (0,00184MoI) 4-(2-Cyanoethyl)>1-|N'(4-Fluorphenylsulfünyl)>N-(2-cyanoothyl)amlnomethyllcyclopenteno|1.2-b]lndol werden analog Belsplol 7 hydrolysiert. Man erhält so 0,67g (07% der Theorie) kristallines Produkt als Natrlumsali, Fp.: 160 ble 160⁰C.

Ri -0,B9CHjCI,:CH,OH -9:1

Beispiel 13 3-(4-Chlorphenylsulfonemldomsthyl)cyelopentenol

16,8g (0,146MoI) 3-(Amlnomothyl)cyclopentonol werden analog zu Belsplol 3 mit 4-Chlorphenylsulfone8urochlorld umgesetzt. Man erhalt so 16,6g (39% dor Thoorio) zähes, öliges Produkt als Isomerongemlsch.

R, * 0.46 und 0.44 CH,CI,:CHjOH - 95:5

Beispiel 14 3.(4-Chlorphsnylsul(onamldomethyl)cyclopentanon

16,6g (0,0873Mol) 3-(4-Chlorphenylsulfonamldomothyl)-cyclopontenol worden analog tu Beispiel 4 oxidiert. Man erhllt so 13,8g (83,7% dor Theorie) zflhos, öllgos Produkt.

H, -0,7 CH,Cli:CH,OH -95:6

Beispiel 15 1-(4-ChlorphenylsulfonamldomethvD-cyclopentano[1.2-b]lndol

I I

^NH-SO

13,8g (0,048MoI) 3-(4-Chlorphenylsulfonamldomethyl)-cyclopentanon werden mit Phenylhydrazin analog zu Beispiel 6 umgesetzt. Man erhält so nach Chromatographie an Kieselgel 1,65g (9,5% der Theorie) Produkt als festen Schaum.

R₁ = 0,46CH₂CI₂:CH₃OH 99:1

Beispiel 16 1-[N-(2-Chlorphenylsulfonyl)-N-(2-cyanoethyl)amlnomethyl]-4-(2-cyanoethyl)cyclopentanot1.2 b]-lndol

1,65g (0,0046MoI) 1-(4-Chlorphenylsulfonamidomethyl)-cyclopentano|1.2-b]indol werden analog zu Beispiel 6 umgesetzt. Mnn erhält so 1,8g (84% der Theorie) Produkt als festen Schaum.

Rr = 0,38Toluol: Essigester = 8:2

Beispiel 17 4-(2-Carboxyethyl)-1-(4-Chlorphenylsulfonamidonidthyl)-cyclopentar.o[1.2-b]indol

HSO

COOH

1,9g (0,0038MoI) 1-[N-(4-Chlorphenylsulfonyi)-N-(2-cyanoethyl)amidomethyl|-4-(2-cyanoethyl)cyclopentano-[1.2-b]indol werden analog zu Beispiel 7 verseift. Man erhält so 1,33g (81,3% der Theorie) Produkt als kristallines Natriumsalz, Fp.: 160°C.

R, = 0,55CH₂CI₂ICH₃OH = 9:1

Beispiel 18 4-(Benzolsulfonamido)cyclohexanol

"Xl

NHSO

69g (0,6MoI) 4-Aminocyclohexanol werden mit 107g (0,6MoI) Benzolsulfonsäurechlorid analog zu Beispiel 3 umgesetzt. Man erhält so 72,8g (47% der Theorie) kristallines Produkt, Fp.: 106-108⁰C.

R₁ = 0,38CH₂CI₂:CH₃OH-95:5

Beispiel 19 4-(Benzol8ulfonamldo)cyclohaxanon

k_v^NH-

72,8g (0,285MoI) 4-(Benzolsulfonamido)cyclohexanol werden analog zu Beispiel 4 oxidiert. Man erhält nach Kristallisation aus Petrolether 57,5g (80% der Theorie) Produkt, Fp.: 80-82⁰C.

Rf = 0,66 CH₂CI₂ICH₃OH = 95:5

Beispiel 20 3-(Benzolsulfonamido)-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol

H-SO

57,5g (0,227 Mol) 4-(Benzolsulfonamido)cyclohexanon werden analog Beispiel 5 mit Phenylhydrazin umgesetzt. Man erhält so 41,5g (56% der Theorie) aus Isopropanol kristallisiertes Produkt, Fp.: 155°C.

R₁ = 0,82 CH₂CI₂ICHjOH = 95:5

Beispiel 21 3-IN-(Benzolsulfonyl)-N-(2-cyanoethyl)amino]-9-(2-cyanocthyl)-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol

CN

10g (0,0306MoI) 3-(Benzolsulfonamido)-1.2.3.4-tetrahydrocarbazoi wurden analog Beispiel 6 umgesetzt. Man erhält so 10g (75% der Theorie) aus Ether kristallisiertes Produkt, Fp.: 180-190⁰C

Rf = 0,29Toluoi:Essigester = 8:2

Beispiel 22 3-(Benzolsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol

HSO

COOH

10g (0,0263MoI) 3-(N-(Benzolsulfonyl)-N-(2-cyanoethyl)-amino)-9-(2-cyanoethyl)-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol werden analog zu Beispiel 7 verseift. Man erhält so 7,57g (68% der Theorie) kristallines Produkt als Natriumsalz, Fp.: 160-165⁰C.

R₁ = 0,44CH₂CI₂:CH₃OH = 95:5 Analog zu Beispiel 18 wurden folgende in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

NHSO

!.»••Μ

Analog zu Beispiel 19 wurden folgende In Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

NHSO

Tabelle Bsp.-Nr.

Ausbeute

RrWert

Fp.:

Tabelle 1	Beispiel Nr.	X	Ausbeute	RrWert
23 -28 33	Cl F	80% 76% 48,7%	0,37CH2CI2ICH3OH = 95:6 0,4 CH2CI2:CH3OH = 95:6 0,6 CH2CI2:CH3OH = 95:5

Cl

CH₃

86%

94%

90,7%

0,77CH₂CI₂:CH₃OH

0,7 CH₂CI₂ICH₃OH = 9:1

0.57 CH₂CI₂ICH₃OH = 95:5

Analog zu Beispiel 20 wurden folgende in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Tabelle Bsp.-Nr.

Ausbeute

RrWert

103-104 ⁰C aus Petrolether

104-108⁰C aus Petrolether

Fp.:

Cl

CH₃

75,4%

73%

55%

0,52Toluol:Essigoster8:2 0,39CH₂CI₂:CH₃OH = 99:1 0,42 CHjCI₂:CH₃OH = 8:2

Analog Beispiel 21 wurden folgende in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

CN

Tabelle Bsp.-Nr.

Ausbeute

RrWert

163⁰C aus Ether 146-149^eC aus Ether 136-138 "C aus Isopropanol

Fp.:

Cl

CH₃

47%

53%

85%

0,35Toluol:Essigester8:2

0,29 ToluoliEssigester 8:2

0,37 Toluol-Essigester 8:2

Analog zu Beispiel 22 wurden folgende in Tabelle 5 aufgeführte Verbindungen hergestellt:

204-206⁰C aus Ether/ Isopropanol 206-208⁰C aus Ether/ Isopropanol 180-180 ⁰C ausEthnr

COOH

HSO

Tabelle S	X	Ausbeute	RrWert	Fp.:
Bsp.-Nr.	Cl	89,6%	0,61CHaCI2JCH3OH = 9:1	160 "C
27				Na-SaIz
	F	98,5%	0,57CHjCI2ICH3OH = 9:1	160-170 "C
32				Na-SoIz
	CH3	95%	0,53CHjCI2ICHjOH = 9:1	150-1600C
37				Na-SaIz

Beispiel 38 und 39

3-r-(4-Fluorphenylsulfonamldo)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-hexahydrocarbazol (Isomer A) und 3-r-(4·

Fluorphenylsulfonamldo)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4,4a-c,9a-c-hPxahydrocarbazol (Isomer B)

NHSO'

Isomer A

COOH

NHSO₂'

Isomer B

5g (0,0114MoI) 3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1.2.3.4-tetrahydrocarbazo!-Natriumsalzwerdon in 50 ml Trifluoressigaäure gelöst und bei O⁰C portionsweise mit 5,01 g (0,08MoI) Natriumcyanoborhydiid versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit 200 ml Essigester. Die Essigesterphase wird 2mal mit je 100ml 2 η Natronlauge extrahiort, die vereinigten Natronlaugephasen auf pH = 5 gebracht und 3mai mit je 150ml Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum gründlich eingedampft. Der Rückstand wird an 500g Kieselgel (Merck, 0,040-0,063mm) mit einem 100 zu 1-Gemisch von Methylenchlorid mit Eisessig Chromatographien. Man erhält so zwei Fraktionen, die nach dem Eindampfen 2,87g. (60,2% der Theorie) Isomer (A) bzw. 0,7g 14,9% der Theorie) Isomer (B) als festen Schaum liefern.

Ri von Isomer (A):0,24 Rf von Isomer (B):0,14

CHjCI₂:CH₃COOH = 100:2 Beispiele 40 v.nd 41

a-r-IBenzolsulfonamldoi-e-tZ-carboxyethvD-I^.S.Ma-t, aa-t-hexahydrocarbazol (Isomer A) und3-r-(Benzolsulfonamldo)-9-(2-oarboxyethvl)-1,2_l3,4_>4a-o, Sa-c-hexahydrocarbazol (Isomer B)

(Isomer λ)

COOH

COOH

(Isomer B)

1,18g (0,0028MoI) 3-(Denzolsulfonamido)-9-(2-carboxymethyl)-1,2_l3,4-tetrahydrocarbazol-Nitrium8alz werden analog zu .· Beispiel 38 reduziert. Nach Chromatographie erhält man zwei Fraktionen, die nach dem Eindampfen 0,45g (40% der Theorie) Isomer A und 0,2g (18% der Theorie) Isomer B als festen Schaum ergeben.

R, von Isomer A:0,4 R( von Isomer B:0,22

Beispiel 42 und Beispiel 43 3-r-(4-Methylphenylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4,4a-t,9a-t-hexahydrocarbazol (Isomer A)

CH₂CI»:CH₃COOH = 100:4

Isomer λ

COOH

3-r-(4-Methylphenylsulfonylamldo)-9-(2-r.arboxyethyl)-1,2,3,4,4a-c,9a-c,hexahydrocarbazol (Isomer B)

Isomer B

COOH

18,06g 3-(4-Methylphenylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-Natriumsalz werden analog zu Beispiel 38 reduziert. Nach Chromatographie erhält man zwei Fraktionen, die nach dem Eindampfen 3,65g (20% der Theorie) Isomer A als kristallinen Rückstand, Fp.: 156-162⁰C, und 1,11g (6% der Theorie) Isomer B als festen Schaum ergeben.

Ri von Isomer A: 0,39 Ri von Isomer B: 0,20 CH₂CI₂: CH₃COOH = 100:2

Beispiel 44 3-(4-Chlorphenylsulfonamido)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

H-SO₂

26,6g 4-(4-Chlorphenylsulfonamido)cyclohexanon werden mit 4-Fluorphenylhydrazin analog zu Beispiel 5 umgesetzt. Man erhält dabei 35,4g (100% der Theorie) Produkt als festen Schaum.

Ri = 0,63 Toluol:E8sigester = 8:2

Beispiel 45 3-IN-(4-Chlorphenylsulfonyl)-N-(2-cyanoethyl)amlno]-9-(2-cyanoethyl)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

3,4g 4-(4-Chlorphenylsulfonamino)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol werden analog Beispiel β umgesetzt. Man erhält so 27,6g (61 % der Theorie) Produkt als festen Schaum.

Rf - 0,25Toluol:E3sigester = 8:2

Beispiel 46 3-(4-Chlorphenylsulfonamldo)-9-(2-carboxyethyl)-e-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

H-SO

COOH

27,6g 3-[N-(Chlorphenylsulfonyl)-N-(2-cyanoethyl)-amino]-9-(2-cyanoethyl)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol werden analog zu Beispiel 7 verseift. Man erhält so 25,6g (100% der Theorie) kristallines Produkt, Fp.: 118-13O⁰C. R₁ =0,52 CH₂CI₂ICH₃OH = 9:1

Beispiel 47 S-lNitromethyllcyclohexanon

21,9g Cyclohexanon werden zusammen mit 175ml Nitromethan und 2,1 g 6-Dlazoblcyclo-[4,3,0]-non-5-en (OBN) in 250ml Isopropanol 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Aufarbeitung erfolgt analog der Vorschrift für Beispiel 1 und ergibt 37,2g (100% der Theorie) 3-(Nitromethyl)-cyclohexanon, das für die nächste Umsetzung rein genug ist.

Ri = 0,62 CH₂CI₂:CH₃OH = 99:1

':>;"'

Beispiel 48 3-(Amlnomethyl)oyelohexanol

37,2g 3-(Nitromethyl)cyclohexanon werden analog der Vorschrift für Beispiel 2 mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man erhält so 7,6g (24,6% der Theorie) zähes, öliges 3-(Amlnomethyl)cyclohexanol.

R,-0,04CH₂CI₂:CH₃OH = 9:1

Beispiel 49 _v

3>(4-Fluorphenylsulfonamidomethyl)cyclohexanol

NK-SO

Analog der Vorschrift für Beispiel 3 werden 7,5g 3-(Aminomethyl)cyclohexanol mit 11.3g 4-Fluorphenylsulfonamld umgesetzt. Es werden dabei 11,05g (66% der Theorie) zähes, öliges Isomerengemisch als Produkt erhalten.

R₁ = 0,41 und 0,38 CH₂CI₂-XH₃OH = 95:6

Beispiel 50 3-(4-Fluorphenylsulfonamldomethyl)cyclohe>anon

NH-SO

Analog der Vorschrift für Beispiel 4 werdon 11 g 3-(4-Fluorphenylsulfonamidomethyl)cyclohexanol mit Chromtrioxid oxidiert. Man erhält dabei 9,3g (86% der Theorie) Produkt als festen Schaum.

R, = 0,86CH₂CI₂ICHjOH = 9:1

Beispiel 51 4-(4-Fluorphenylsulfonamldomethyl)-1,2,3,4-totrahydrocarbazol

HSO

Analog der Vorschrift für Beispiel 5 werden 9g 3-(4-Fluorphenylsulfonamldomethyl)cyclohexanon mit Phenylhydrazln umgesetzt. Man erhält dabei 9g Rohprodukt, das an 1 kg Kieselgel (Merck 0,04-0,063mm) in einem Gemisch von Toluol und Essigester im Verhältnis 8 zu 2 chromatographiert wird. Eine Fraktion ergibt dabei nach Eindampfen 0,8g (7,2% der Theorie) Produkt als festen Schaum.

R₍:0,44 Toluol: Essigester = 8:2

Beispiel 52

9-(2-Cyanoothyl)-4-[N«(4'fluorphenyl. ⁱJlfonyl)-N-(2>oyanoethvl)amlnomethylM,2,3_>4-tetrahvdrooarb^ol

-SO

Analog der Vorschrift für Beispiel 6 werden 0,8g 4-(4-Fluorphenylsulfonamldomethyl)<1,2,3,4-totrahydrocarbazol mit Acrylnitril umgesetzt. Dabei erhält man 0,91 g (88% der Theorie) Produkt alo öl.

R₁ = 0,37 Toluol:Essigester =» 8:2

Beispiel 63 9-(2-Carboxyethyl)-4-(4-fluorphenyliulfonamldomethyl)-1,2,3,4-tetrehydrocarbaiol

NH-SO

COOH

0,91 g 9(2-Cyanoethyl)-4-lN-(4-fluorphenyl8ulforiyl)-N-(2-cyanoethyl)amlnomothyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbozol werden analog zu Beispiel 7 verseift. Man erhält so 0,77g (89% der Theorie) kristallin^ Produkt als Natrlumselz. Fp.: 16O⁰C

R, = 0,67 CH₂CI₂:CH_aOH = 9:1

Beispiel 54 4-N-Acetamldooyclohexanol

NH-C-CH₃

Il ³

300g Paracetamol werden in 750ml Ethanol an 30g Raney-Nickel bei 180⁰C und 100bar hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgesaugt und nach Zugabe von 30g Raney-Nlckol orneut boi 180°C und 100 bar Überdruck hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeo'.impft und der noch feuchte Rückstand mit 200ml Aceton versetzt und ausgerührt. Nach Absaugen der Kristalle wird die Mutterlauge weiter oingoengt, von den ausgefallenen Kristallen wieder abgesaugt und die Mutterlauge ornout eingeengt. Man erhält zusammen mit dieser 3. Charge insgesamt 342,4g (80,8% der Theorie) des Produktes

Schmp.: IOO-103'C

Beispiel 55 3-Amlno-1,2,3,4'tetrahydrocarbazol(Racemat)

W₂ Il I]

50g (0,318mol) 4-N-Acotamldocyclohoxanol wordon in 400ml Eisessig golöst und unter Rühren bei Raumtomporatur mit oinor Lösung von 31,8g (0,318 mol) Chromtrioxid In oinom Gnmlsch von 26 ml Wassor und 105 ml Elsosslg vorsetzt. Dabei steigt die Temperatur der Reaktionslösung auf 60⁰C an. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden nachgorührt und dann mit 45,7 g (0,423mol) Phonylhydrazin vorsetzt. Dabei tritt eine Erwärmung der Reaktionslösung auf 8O⁰C und anfangs eine

Stlckstoffontwlcklung auf. Die Roaktionsmischung wird dann 2,6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 600 ml konz. Salzsäure und 69 ml Thioglykolsäure versetzt und unter Stickstoff 1 β Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 600 ml Essigester verdünnt und unter Kühlung mit 46%lger Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausgefeilte Chromhydroxid wird Obor eine Schicht Kieselgur abgesougt und mit elnom Gomlsch aus Methylenchlorld/Mothanol im Verhältnis 9:1 gewaschen. Vom Filtrat wird die organische Phase abgetrennt und die wBßrlgo Phase noch 3mal mit Essigaster extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 N Notronlauge zweimal gewaschen, dann mit je 112 N Schwefelsaure zweimal extrahiert. Die saure wBßrlgo Phase wird mit 45%lger Natronlauge alkalisch gestellt und 3mal mit je 11 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Natriumphosphat getrocknet und eingedampft. Dor Rückstand wird mit 300ml Ether und 60ml liopropanol versotzt und ausgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und Im Vakuum getrocknet. Man erhalt 28,6g (48,3% der Theorie) Produkt. Schmp.: 174-176⁰C.

Beispiel 66 3[28(Chloracetdmldo)-3ph»nylproplonamldo).1,2,3,4t#trahydrocarbazol(Dlaet«romersng»mleth)

farO

-IT

O CH-C-CH₂Cl

43g (0,231 mol) 3-AmlnO'1,2,3,4-totrahydrocarbazol und 66,87g (0,231 mol) N-Chloracetyl-L-phonylalanln wordon In 1,61 Methylenchlorid unter Stickstoff suspendiert und bei O'C mit 116,2ml (0,832mol) Triethylamin versetzt. Zu der Rooktionsmisch-jrig werden donn bol -20'C 160ml (0,231 mol) olnur 6O%lgon Losung von PropanphosphonsBuroanhydrld In Mo.thylonchlorld zugetropft. Es wird bol -20'C 30 Minuten nachgorührt, anschtloßond wird 1,6 Stunden bei 0*C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Roaktionsmischung mit 112 N SchwefolsBuro, mit 11 Wassor und zweimal mit |o 11 gesBttlgtor Blcarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und eindampfen orhBlt man 100g festen Rückstand.

Beispiel 57 und Beispiel 58

3-[28-(Chtoracetamldo)-3'phenylproplonamldoM,2,3,4-tetrahydrooarbat>l (Dlsstsromsras A und Dlasteromeres B)

a) Dlasteromerontronnung durch SBulenchromotographle

100g Rohprodukt ous Beispiel 66 wordon an 2,6 kg Klesolgol (0,063 bis 0,2 mm, Morck) mit olnom Gomlsch von Toluol/Esslgestorim Verhältnis 6:4 als LaufmlUel chromatographlort. Man orhBlt so 2 Fraktionen, von donon die orste nach Eindampfen 34g (35,9%der Theorie) des Diastereomeros A (Be'splol 67) ergibt.

Schmp.: 217-220^eC

Dio zweite Froktion ergibt nach Eindampfen 24,3g (26,7% dor Thoorio) dos anderen Diastoromoros B (Bolsplol 68).

Schmp.: 193-195'C

Drehwort dos Dloatereomoren A: (a)&° » 32,59° (CH₁OH) (Beispiel 57)

Drohwert dos Dlastereomoron B: (a|fj°- 6,09° (CH₁OH) (Beispiel 68)

b) Dlasteromereritronnung durch Kristallisation

11,5g Roprodukt aus Beispiel 66 wird In elnom Gemisch von Ethor und Isoproponol ausgoruhrt. DIo abgesaugton Krlstallo wurden in 40ml Aceton 3 Stunden unter Rückfluß orhitzt. Noch Abkühlen und Stohonlosson Obor Nacht wurde abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Man erhalt so 1,2g (5,6% dor Thoorio) souboros Dlastoromor A (Bolsplol 67).

Beispiel 59

a-Amlno-i^.a^-tetraliydrocarbazol (Enantiomer A)

24,1 g (0,059 mol) dos Diasteroomeros 67 werden In 460 ml Eisessig gelöst, mit 460ml konz. SalzeBuro und 24ml Thioglykolsäure vorsetzt und untor Stickstoff 3 Togo unter Rückfluß orhitzt. Dann wird dlo Roaktionsmischung mit 200ml Wassor vordünnt und unter Kühlung mit 45%igor Natronlauge auf pH - 5 gestellt. Es wird zweimal mit |o 1,51 Esslgoster oxtrahlert, d!o wBßrlgo Phase dann mit 45%igor Natronlauge alkalisch gostollt und 3mol mit |o 1,51 Esslgoster oxtrahlort. Diosu Essigostoroxtrokto werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird In 150ml Ethor ausgoruhrt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und Im Vokuum getrocknet. Man orhBlt 7,8g (71,3% dor Thoorio) dos Enantlomors A. Schmp.: 160 bis 166⁰C

Drehwort (a]&° => 78,38° (DMSO + 10% Wassor) fc Beispiel 60

3-Amlno-1,2,3,4tetrahydroMrbaiol (Inantlomar B)

Die Herstellung von Enantiomor B erfolgt durch Hydroly»« von 68 analog tür Vortchrlft von 69 au· 07. Schmp.: 182-167'C

Drehwort |a|₀°- -78,1 Γ (DMSO* 10HH₁O)

Beispiel 61 3,3-Ethylendloxy*1,2,3,4*t«trahydrocarbaiol

77,2g (0,5 mol) MCyclohoxendlon-monoolhylonkolal werden iuiammen mit 48,4ml (0,6mol) Phonylhydrailn In 21 Mothylenchlorld gelöst mit 30Og Magnesiumsulfat verteilt und 30min gerührt. Das Magnesiumsulfat wird dann abgesr je, mit Motliylenchlorld gewaschen und des Flltrat eingedampft. Dor ROckitand wird In 1,61 Boniol aufgenommen, mit 62,1 g (J, 6 mol) wasserfreiem Zinkchlorid verteilt und 3h am Waiierabicholder unter Rückfluß erhlttl. Dann wird dlo Roaktlontlötung eingeengt, mit 2 N Natronlauge vorteilt und mit Essigester 3mal oxtrahlort. DIo vereinigten Etilgottorphaion wordon ^r.ilt Natriumsulfat getrocknet und olngedompft. Der Rückstand kriatallltlort aus wonlg Ether. Man erhalt ao 3,5g (72,OH c⁴ jr Theorio) dot Produktes

Schmp.: 146-146'C

Beispiel 62 1,2.4,8'Tetrehydroearbaiol>3-on

166g (0,72mol) S^Ethylomlloxy-I^^Atotrehydrocar boiol worden In 21 Acolon gelost und mil 3g p-Toluolsulfoniauro vorsollt. Nach 4h Erhl'ion untor Rückfluß wird dlo Roaktlonslösung olngoengt mit 21 Etilgetter vorsollt und 3mal mit |o 11 goiAltlgtor Blcorbr.potlftnutio oxtrahlort. Dio organische Phase wird mit Natriumsulfat gotrocknnl und olngodampfl. Dor Rückstand krlstnllislort out Ether. Man orhllt so 118,7g (89,1 % dor Theorie) dos Prodnktos. Schmp. 140-148'C

Beispieles

3-(18-Phenylethylamlno)-1,2,3,4-te«r«hydrocarbftiol

11,08g (0,0595 mol) 1,2,4,9-Totrehydrocefbeiol-3on wordon lusammon mit 7,78g (0,065mol) IS-Phonylolhylamln In 300ml. Benzol 1 h am Wosserabschoidor untor Rückfluß orhltit. Noch Abdampfon des ßomolt wird dor Rückstand in 60ml Methylonchlorid gelöst und iu olnor Losung von 16,3g (0,0695mol) Totrabutylammonlumborhydrld In 120ml Mothylonchlorid bol -(>0'C lugotropft. Innerhalb von 1 h läßt man dlo Reaktionsmischung wiodor auf Reumtomporatur kommen, gibt 6ml Methi nol dazu und vorsotit vorsichtig (Wossorstoffentwlcklung) mit 120ml 2 N Schwefelsaure. Nach 1 h Rühren bei Raumtemporatur worden dio ousgofollonon Kristalle abgiisaugt, 2mal mit Wossor und Imal mit Molhylonchlorld gnwaschon. Nach Trocknen im Hochvakuum orhAlt man 0,16g (39,7% der Theorie) des ProduMot alt Hydrogensulfat. Schmp.: ΙβΟ-170'C

Drohwort: |a|i° » 28,36» (CHjOH/HjO - 80:20)

Β·Ι·ρΙ·Ι64

3Amlno-1,2,3.4'Tetrahydroearbaiol (Inantlomer A)

(Beispiel 64, hergestellt nach Vorfahren B, lit Identltch mit Beispiel 69)

1 ο j «let erhaltenen H /drogonsulf at* von Beliplel 63 werden tür Überführung In Ja· Hydrochlorld In 60ml Methanol suspendiert, mit 30ml 2 N Natronlauge voraottt und mit Eaalgoitor extrahiert. DIo organische Phase wird eingedampft, dor ROckitand in 60ml Methanol gelöst und mit 20ml kont. Saltilure veriottt. BoIm Einengen Im Vakuum fallt da· Hydrochlorld au·. Nach Absaugon, Weichen mit Weiter und Trocknen Im Vakuum erhalt man 7,6g Hydrochlorld. Oloie 7,6g (0,023mol) Hydrochlorld werden tuiammen mit 7,17g (0,116mol) Ammonlumformiat und 7,2g 10% Palladium auf Aktivkohle In 80ml trockenem Dimethylformamid 20min unter Rückfluß (unter Stickstoff) erhlttt. Nach dom Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, der Katatyaotor abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 2 N Schwefelaluro angesäuert und 2mal mit Esilgeitor oxti *lilert. Öle widrige Phase wird mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Eiilgeiter dreimal extrahiert. Die organischen Phasen worden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Oer ROckitand wird Im Hochvakuum tür Entfernung von Dimethylformamid weiter eingedampft. Au· Ethor orhltl men 3g (70% der Theorie) kristallines Enantlomer A. Schmp.: 160-166'C

Drehwort: (a|&°« 78,38⁴IDMSO > 10%Wasser) Beispieles

3-(4Tluorphonylsulfonam!doM,2.3,4'tetrahydrocarbaiol (Enantlomer A)

^H-^S0;

3,72g (0,02mol) de· Beispiel· 69 werden lutammen mit 3ml (0,022mol) Triethylamin In 30ml Methylenchlurld suspondlnrt und untor Kühlung m!l 3,9g (0,02 mol) 4-Fluorboniolsulfonsaurochlorid verteilt. Die Roaktlonsmischung wird 1 h bol Reumtompornlur gelöst, dann mit 200ml Esslgestor vorröhrt und 2mal mit 2N 8chwofolaluro und 2mal mit 2N Natronlaugo extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und olngodompft. Dor feste Rückstand wird mit Ethor vorteilt und krlstollislort. Man erhalt 6.8g (84% dor Thoorlo) doü Produktes

Schmp.: 160-162'C

Drohwort: |u|&° - 60,43MCHCI₁! Beispiel 66

3-(4<Fluorphenyliu'(onamldoM,2,3,4-tetrahydrocarbatol (Enantlomer B)

DIo Horntollung des Enontlomors D orfolgt aus ßelspiol 60 enalog iur Herstellung von Boisplol 65 aus Beispiel 69. Schmp.: 150-162'C

Drehwort: (a|J° « <ΙΘ,00* (CHCI₁) Beispiel 67

3-(N-(4-Fluorphenylsulfonyl)-»mlno)-9-(2-oyanoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbaiol (Enantlomer A)

6,16o (0,016mol) de· Boieplol· 65 werden In 200ml trockenem Dimethylformomld untor Stickstoff gelöst und portlonswolso mit 0,6g (0,0165mol) Nntrlumhydrld mit 20% Cplndolöl vorsotil. Nach ßoondigung dor Wassorstoffonh rlcklung wordon 2ml (0,03mol) Acrylnitril iur Roaktlonsmlschung gegeben, Nach 1 h Rühren bol Raumtomporatur wordon noch einmal 0,6ml Acrylnitril lugogebon und I h bol Roumtemperotur gorührt. Donn wird mit 11 Estigestor vordünnt und mit Wassor dreimal extrahiert. DIo Esslgostorphaso wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Mnn erhalt so 7,8 g Rohprodukt, da· on 160g KleiolQel (0,063 bis 0,2 mm, Morck) mit olnom Gemisch von Tntuol/Esslgoster Im Verhältnis 1:1 Chromatographien wird. Man Ofhftlt olno Froktlon, dlo nach dom Eindampfen 6,8u (86% dor ΤΙιβοΊο) Produkt als fostom Schaum ergibt.

Unter ten bei Beispiel 6 angegebenen Bedingungen entsteht das Bis-cyanoethyladdukt (3-(N-(4-Fluorphenylsulfonyl)-N-(2-cyanoethyDaminoj-SMa-cyanoethylM^.SAtetrahydrocarbazol).

Beispiel 68

3-[N-(4-Fluorphenyl8ulfonyl)>N-(2-cyanoethyl)>amlno]>9'(2>cyanoethylM,2,3,4-tetrahydrocarbazol (Enantiomere)

CN

Die Herstellung von Beispiel 68 aus Beispiel 66 erfolgt analog zur Herstellung von Beispiel 67 aus Beispiel 65.

Beispiel 69 (+)-3-(4-Fluorphonylaulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4-tetrnhydrocarbazol

H-SO

r¹

COOH

5,8g (0,0128mol) des Beispiels 67 werden in 60ml Isopropanol gelöst, mit 130 ml 10%iger Kalilauge versetzt, nach 16h Erhitzen unter Rückfluß wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum eingeengt und dann unter heftigem Rühren tropfenweise mit konz. Salzsäure angesäuert. Die dabei ausgefallene Säure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum gründlich getrocknet. Man erhält 4,4g (86,6% der Theorie) des Produktes. Schmp.: 85-95⁰C

Drehwert [aß⁰ = 42,55° (CHCI₃)

Beispiel 70 (-)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4-totrahydrocarb02ol

H-SO₂

COOH

Die Herstellung von Beispiel 70 aus Beispiel 68 erfolgt analog zur Herstellung von Beispiel 69 aus Beispiel 67. Schmp.: 85-95⁰C

Drehwert: IaJg⁰ = - 37,83° (CHCI₃)

Beispiel 71 (+)-3-Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

18,6g (0,1 Mol) racemisches 3-Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol werden zusammen mit 15,2g (0,1 Mol) (+!-Mandelsäure in 100ml Tetrahydrofuran unter Rückfluß erhitzt. Nach Erhalt einer klaren Lösung läßt man abkühlen und gibt als Impfkristalle eine Spatelspitze {+(-Mandelsäuresalz von (+)-3-Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (Enantiomor A, Beispiel 59) dazu. E$ Λ/ird über Nacht gerührt und die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt. Man erhält so 6,05g enantiomerenangereichertes Material. 4,7g dieser Kristalle werden in 330ml Methylisobutylketon in der Siedehitze gelöst, nach geringfügiger Abkühlung angeimpft und während des weiteren Abkühlens gerührt. Nach Absaugen und Waschen mit Methylisobutylkoton erhält man 3,4g (+)·3-Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarb8zol als (+)-Mandolsäuresalz.

Beispiel 72

•Zur Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Qeschiechts verwendet. Als Antikoagulans wurden einem Teil 3,8%iger wäßriger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Mittels Zentrifugatlon erhält man aus diesem Blut plättchenrelches Zitratplasma (PRP) (Jürgens/Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse; Thieme Verlag, Stuttgart 1959).

Für diese Untersuchungen wurden 0,8 ml PRP und 0,1 ml der Wirkstofflösung bei 3"¹⁰C Im Wasserbad vorinkubiert. Anschließend wurde die Thrombozytenaggregatlon nach der turbidometrischen Methode Im Aggregometer bei 37⁰C bestimmt (Born, G. V.R., J. Physiol. [London], 162,1962 und Therapeutische Berichte 47,80-86,1976). Hierzu wurde die vorlnkubierte Probe mit 0,1 ml Kollagen, einem aggregationsausiösenden Agens, versetzt. Die Veränderung der optischen Dichte in der Probe der PRP wurde während einer Zeitdauer von 6 Minuten aufgezeichnet und der Ausschaig nach 6 Minuten bestimmt. Hierzu wird die ptozentuaie Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet.

Cycloalkanol!,2-b]indolsulfonamld	Grenzkonzentration
nachBeisplel-Nr.	für Hemmung (mg/kg)
β	10-3
12	0,03-0,01
17	0,03-0,01
22	3-1
27	0,1-0,03
32	0,1-0,03
38	1,0-0.3
39	0,3-0,1
40	1,0-0,3
41	0,3-1,0
46	0,1-0,01
52	0,3-0,1

Claims (6)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanol! .2-b)indolsulfonamiden der Formel,

   ,2

   (OH₉) -NH-SO₉-R*

   (CH₂)_X

   COOH

   in der

   R¹ — für Wasserstoff, Halogen Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl,

   — für eine Gruppe der Formel -S(O)_mR³ steht, worin
   R³—Alkyl oder Aryl bedeutet und

   m—eine derZahlen 0,1 oder 2 bedeutet,

   — für eine Gruppe der Formel

   R⁴ ~N ' ^stent'

   R⁵

   worin

   R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acetyl

   stehen,

   — für eine Gruppe der Formel

   -OR⁶ steht,

   worin

   R^e—Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkyl-SO₂-, Aryl-SO₂-, Aralkyl-SO₂- oderTrifluormethyl

   bedeutet,

   — oderfür gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht,

   R2 — für Aryl steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trif luormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel

   R*

   _H substituiert ist,

   \⁵

   in der

   R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, χ — fürdieZahl1,2oder3steht,

   und
   y —für die Zahl 0 oder 1 steht, gegebenenfalls in einer isomeren Form,

   oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man (Benzolsultonamidoalkyl)cycloalkano(i .2-b)indole der allgemeinen Formel

   OH₂) -NH-SO₂-R

   ^CH2>x

   in welcher

   R¹, R², χ und y die obengenannte Bedeutung haben, mit Acrylnitril in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, gegebene) ifalls in Gegenwart einer Base, umsetzt, dann die N,N'-Biscyanoethylverbindungen verseift, dann im Fall der Herstellung der Cycloalkanol .2-b)dihydroindol-sulfonamide die Cycloalkanod .2-b)-indol-sulfonamide gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in Gegenwart einer Säure und eines Reduktionsmittels hydriert, gegebenenfalls die Isomeren in üblicherweise trennt, und dann gegebenenfalls im Fall der Herstellung der Salze mit einer entsprechenden Base umsetzt.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanod.2-b)indolsulfonamiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (BenzolsulfonamidoalkyOcycloalkanod .2-b)-indole, wobei

   R¹ — für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl steht, — für line Gruppe der Formel

   -S(O)_mR³ steht,

   worin
   ³

   R³—Niederalkyl oder Phenyl bedeutet und
   m—eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
   für die Gruppe der Formel

   -N_v steht,

   worin

   R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Acetyl bedeuten,

   — oderfüreine Gruppe der Formel

   -OR⁶ steht,

   worin

   r6_ Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Phen^ 1-SO₂-, Methyl-SO₂-, Ethyl-SO₂- oder Trifluormethyl bedeutet,

   — oder für gegebenenfalls durch Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Niederalkyloxy oder Cyano substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,

   R² — für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,Trifluormethylthio, Niederalkyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch die Gruppe

   H*

   substituiert ist,

   worin

   R⁴ und R⁶ die bereits angegebene Bedeutung haben, χ — fürdieZahl1,2oder3steht,

   und
   y — fürdieZahlOoderiste^t,

   gegebenenfalls in einer isomeren Form, einsetzt.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanod .2-b)indolsulfonamide nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man (BenzolsulfonamidoalkyDcycloalkanod .2-b)indole, wobei R¹ —für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl,Methylthio,Ethylthio,Methylsulfonyl,

   Phenyithio, Phenyisuifonyi, Amino, Dimethylamino, Diethylamin ο, Acetylamino steht, oder — für eine Gruppe der Formel

   -OR⁶

   steht,

   worin

   r6_ Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, — oderfür C₁-C₄-AIkYl steht, R² — für Phenyl steht, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trif luormethyl, Trif luormethoxy, C₁-C₄-A^yI, C₁-C₄-AIkOXy, Methylthio, Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Dimethylamino, Acetylamino, Diethylamino substituiert

   ist,
   χ —für die Zahl1 oder 2 steht,

   und
   y — für die Zahl O oder 1 steht,

   gegebenenfalls in einer isomeren Form, einsetzt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des (BenzolsulfonamidoalkyDcycloalkanod^-bJindols mit Acrylnitril im Temperaturbereich von O bis 15O⁰C durchführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Acrylnitril und (BenzolsulfonamidoalkyD-cycloalkanod^-bJindol im Verhältnis 1 bis 20 Mol zu 1 Mol einsetzt.
6. 6. Verwendung von Cycloalkanod^-bjindol-sulfonamiden der Formel,

   -NH-SO₂-R²

   in der

   R¹ — für Wasserstoff, Halogen, Trif luormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl,

   — für eine Gruppe der Formel -S(O)_mR³ steht, worin

   R³—Alkyl oder Aryl bedeutet und m—eine der Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet,

   — für eine Gruppe der Formel

   „4

   -N

   steht,

   R*

   worin

   R⁴ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acetyl

   stehen,

   — für eine Gruppe der Formel

   -OR⁶ steht,

   worin

   ru—Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkyl-SO₂-, Aryl-SO₂-, Aralkyl-SO₂- oder Trif luormethyl bedeutet,

   — oder für gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht,

   R² — für Aryl steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
   Trifluormethoxy,Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxyalkyl,Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy,
   Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel