DE69734594T2 - Nmda (n-methyl-d-aspartate) antagonists - Google Patents

Nmda (n-methyl-d-aspartate) antagonists Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung ist auf neue exzitatorische Aminosäureantagonisten (hierin als Verbindungen der Formel (1) bezeichnet) gerichtet. Diese neuen Antagonisten sind als NMDA-(N-Methyl-D-aspartat)-Antagonisten nützlich und binden vorzugsweise an die Strychnin-unempfindliche Glycinbindungsstelle an dem NMDA-Rezeptorkomplex, der mit der Behandlung einer Vielzahl von Krankheitszuständen in Verbindung steht. Ein anderer Aspekt der Erfindung ist auf die Verbindungen der Formel (1) zur Verwendung bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten sowie auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese exzitatorischen Aminosäureantagonisten enthalten, gerichtet.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine neue Klasse von NMDA-Antagonisten, die durch die Formel (1) beschrieben wird:
    Figure 00010001
    worin
    X Hydroxy ist, mit dem nachbarständigen C(O) einen physiologisch akzeptablen Ester bildet, oder mit dem nachbarständigen C(O) ein physiologisch akzeptables Amid bildet;
    Y Hydroxy ist, mit dem nachbarständigen C(O) einen physiologisch akzeptablen Ester bildet, oder mit dem nachbarständigen C(O) ein physiologisch akzeptables Amid bildet;
    R 1 bis 3 Substituenten ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und OCF3;
    R1 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl, ausgewählt ist;
    R2 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00020001
    worin
    R3 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl, ausgewählt ist;
    R4 1 bis 2 Substituenten ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen und -CF3;
    R5 C1-C4-Alkyl ist;
    R6 C1-C4-Alkyl ist;
    R7 1 bis 2 Substituenten ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen und -CF3;
    und pharmazeutisch akzeptable Additionssalze davon entdeckt worden.
  • Wie in dieser Anmeldung verwendet:
    • a) bezieht sich der Ausdruck „C1-C4-Alkyl" auf einen verzeigten oder geradkettigen Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, t-Butyl und dergleichen;
    • b) bezieht sich der Ausdruck „C1-C4-Alkoxy" auf einen verzeigten oder geradkettigen Alkoxyrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy und dergleichen;
    • c) bezieht sich der Ausdruck „Halogen" auf ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom;
    • d) bezieht sich der Ausdruck „physiologisch akzeptabler Ester" auf irgendeinen nichttoxischen Ester oder irgendein Prodrug, durch den/das die Verbindungen dieser Anmeldung als NMDA-Antagonist fungieren können: Diese physiologisch akzeptablen Ester werden aus Verbindungen ausgewählt, worin X und Y jeweils unabhängig voneinander durch -OR8, -OCH2OR8 oder -O-(CH2)p-NR9R10 dargestellt werden können; worin R8 durch C1-C4-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl oder einen Phenylalkylsubstituenten dargestellt ist, worin der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann; p 2 oder 3 ist; R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander durch C1-C4-Alkyl dargestellt sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring, -CH2-CH2-Z1-CH2-CH2-, bilden, worin Z1 eine Bindung, O, S, oder NR11 ist, worin R11 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist; wobei diese Ringe Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N-Methylpiperazino oder Pyrrolidino umfassen;
    • e) bezieht sich der Ausdruck „physiologisch akzeptables Amid" auf irgendein nicht-toxisches Amid oder irgendein Prodrug, durch das die Verbindungen dieser Anmeldung als NMDA-Antagonisten fungieren können: Diese physiologisch akzeptablen Amide werden aus Verbindungen ausgewählt, worin X und Y jeweils unabhängig voneinander durch -NR12R13 dargestellt sein können; R12 durch Wasserstoff oder ein C1-C4-Alkyl dargestellt ist, und R13 durch Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl oder ein C1-C4-Alkyl dargestellt ist; oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring, -CH2-CH2-Z2-CH2-CH2-, bilden, worin Z2 eine Bindung, O, S, oder NR14 ist, worin R14 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist; wobei diese Ringe Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N-Methylpiperazino oder Pyrrolidino umfassen;
    • f) bezieht sich der Ausdruck „Phenyl" oder „Ph" auf eine Phenylkomponente (C6H5) der Formel
      Figure 00030001
    • g) bezieht sich der Ausdruck „substituiertes Phenyl" auf eine Phenylkomponente der Formel
      Figure 00030002
      die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, Q1, Q2, Q3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind: Wasserstoff, Halogene, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, -CN und -NO2. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein und können sich an irgendeiner der ortho-, meta- oder para-Stellungen befinden;
    • h) bezieht sich der Ausdruck „Phenylalkylsubstituent" oder „Phenylalkyl" auf folgende Struktur, -(CH2)m-C6HxZy, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist. Dieser Phenylring kann in der in (g) beschriebenen Weise substituiert werden;
    • i) bezieht sich die Bezeichnung "
      Figure 00040001
      " auf eine Bindung, für die die Stereochemie nicht angegeben ist.
    • j) wie in den Herstellungen und Beispielen verwendet, bezieht sich der Ausdruck „mg" auf Milligramm; der Ausdruck „g" auf Gramm; der Ausdruck „kg" auf Kilogramm; der Ausdruck „mmol" auf Millimol; der Ausdruck „mol" auf Mol; der Ausdruck „ml" auf Milliliter; der Ausdruck „1" auf Liter; der Ausdruck „°C" auf Grad Celsius; der Ausdruck „Smp." auf Schmelzpunkt; der Ausdruck „Zers." auf Zersetzung; der Ausdruck „Rf" auf Retentionsfaktor; der Ausdruck „M" auf molar; der Ausdruck „psi" auf Pfund pro Quadratinch; der Ausdruck „Salzlösung" auf eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumchlorid;
    • k) bezieht sich der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Additionssalze" auf entweder ein Säureadditionssalz oder ein basisches Additionssalz.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" soll auf irgendein nicht-toxisches organisches oder anorganisches Säureadditionssalz der basischen Verbindungen, die durch Formel (1) dargestellt sind, oder irgendeines ihrer Zwischenprodukte zutreffen. Illustrative anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und Säuremetallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Illustrative organische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Illustrativ für solche Säuren sind beispielsweise Essig-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe- und Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Solche Salze können entweder in hydratisierter oder im wesentlichen wasserfreier Form vorliegen. Im allge meinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich, und weisen im Vergleich zu ihren freien Basenformen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte auf.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable basische Additionssalze" soll auf irgendwelche nicht-toxischen organischen oder anorganischen basischen Additionssalze der Verbindungen, die durch Formel (1) dargestellt sind, oder irgendeines ihrer Zwischenprodukte zutreffen. Illustrative Basen, die geeignete Salze bilden, umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxide; Ammoniak und aliphatische, cyclische oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin und Picolin.
  • Die Verbindungen der Formel (1) existieren als geometrische Isomere. Irgendein Bezug in dieser Anmeldung auf eine der Verbindungen der Formel (1) soll entweder ein spezifisches geometrisches Isomer oder ein Gemisch aus Isomeren umfassen. Die spezifischen Isomere können durch in der Technik bekannte Verfahren, wie Chromatographie und selektive Kristallisation, getrennt und rückgewonnen werden.
  • Wie bei irgendeiner Gruppe der strukturell verwandten Verbindungen, die einen speziellen generischen Nutzen aufweisen, sind bestimmte Gruppen und Konfigurationen für die Verbindungen der Formel (1) in ihrer Endanwendung bevorzugt.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Formel (1) sind nachfolgend aufgeführt:
    • 1) Verbindungen, worin X Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder NH2 ist, sind bevorzugt;
    • 2) Verbindungen, worin X Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder NH2 ist, sind stärker bevorzugt;
    • 3) Verbindungen, worin X Hydroxy ist, sind am stärksten bevorzugt;
    • 4) Verbindungen, worin Y Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder NH2 ist, sind bevorzugt;
    • 5) Verbindungen, worin Y Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder NH2 ist, sind stärker bevorzugt;
    • 6) Verbindungen, worin Y Hydroxy ist, sind am stärksten bevorzugt;
    • 7) Verbindungen, worin R1 Wasserstoff ist, sind bevorzugt;
    • 8) Verbindungen, worin -NR1R2 in der 3-Stellung ist, sind bevorzugt;
    • 9) Verbindungen, worin R2 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
      Figure 00060001
      worin R3 und R5 wie hierin definiert sind, sind bevorzugt.
  • Es ist selbstverständlich, daß weitere bevorzugte Ausführungsformen der Formel (1) durch die Notwendigkeit von einer oder mehreren der bevorzugten Ausführungsformen 1 bis 9 der Formel (1) oder durch Bezug auf die hier genannten Beispiele ausgewählt werden können.
  • Illustrative Beispiele von Verbindungen, die durch Formel (1) dargestellt sind, umfassen die Folgenden. Es ist selbstverständlich, daß die Beispiele sowohl das (E)-Isomer als auch das (Z)-Isomer der Verbindung und Gemische davon umfassen. Diese Liste soll nur repräsentativ sein:
    2-(3-Acetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(3-Propionamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(3-Butyroamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(3-Benzamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(3-(N-Carbopropyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(3-(N-Carbobutyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(3-Ethylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(3-Propylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(3-Butylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(4-Acetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(4-Benzamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(4-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(4-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(4-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(4-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(4-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(2-Acetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(2-Benzamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(2-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(2-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(2-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(2-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(2-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester;
    2-(3-Acetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(3-Propionamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(3-Butyroamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(3-Benzamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(3-(N-Carbopropyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(3-(N-Carbobutyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(3-Ethylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(3-Propylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(3-Butylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(4-Acetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(4-Benzamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(4-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(4-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(4-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(4-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(4-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(2-Acetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(2-Benzamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(2-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(2-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(2-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(2-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(2-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Ethylester;
    2-(3-Acetamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Propionamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Butyroamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(4-Methoxybenzamido)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(4-Chlorbenzamido)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(4-Methylbenzamido)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure; 2-(3-(4-Fluorbenzamido)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(4-Trifluorbenzamido)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbopropyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbobutyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Ethylsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Propylsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Butylsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(4-Methoxybenzolsulfonylamido)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(4-Chlorbenzolsulfonylamido)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Acetamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-Propionamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-Butyroamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-Benzamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-(4-Methoxybenzamido)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-(4-Chlorbenzamido)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-(4-Methylbenzamido)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-(4-Fluorbenzamido)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-(4-Trifluorbenzamido)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-(N-Carbopropyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-(N-Carbobutyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-Ethylsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-Propylsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-Butylsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-(4-Methoxybenzolsulfonylamido)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(3-(4-Chlorbenzolsulfonylamido)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid;
    2-(4-Acetamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(4-Propionamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(4-Butyroamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(4-Benzamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(4-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(4-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(4-(N-Carbopropyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(4-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(4-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(4-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(2-Acetamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(2-Benzamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(2-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(2-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(2-(N-Carbopropyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(2-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(2-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(2-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Acetamidophenyl)-3-(5,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzamidophenyl)-3-(5,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(5,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(5,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbopropyloxyamino)phenyl)-3-(5,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(5,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(5,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(5,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Acetamidophenyl)-3-(6-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzamidophenyl)-3-(6-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(6-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(6-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbopropyloxyamino)phenyl)-3-(6-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(6-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(6-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(6-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Acetamidophenyl)-3-(indol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(indol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(indol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(indol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Acetamidophenyl)-3-(7-ethyl-5-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzamidophenyl)-3-(7-ethyl-5-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(7-ethyl-5-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(7-ethyl-5-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbopropyloxyamino)phenyl)-3-(7-ethyl-5-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(7-ethyl-5-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(7-ethyl-5-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(7-ethyl-5-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Acetamidophenyl)-3-(5-ethyl-7-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzamidophenyl)-3-(5-ethyl-7-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(5-ethyl-7-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(5-ethyl-7-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbopropyloxyamino)phenyl)-3-(5-ethyl-7-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(5-ethyl-7-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(5-ethyl-7-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(5-ethyl-7-bromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Acetamidophenyl)-3-(5-fluor-7-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzamidophenyl)-3-(5-fluor-7-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(5-fluor-7-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(5-fluor-7-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbopropyloxyamino)phenyl)-3-(5-fluor-7-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(5-fluor-7-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(5-fluor-7-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(5-fluor-7-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Acetamidophenyl)-3-(7-fluor-5-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzamidophenyl)-3-(7-fluor-5-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(7-fluor-5-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(7-fluor-5-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbopropyloxyamino)phenyl)-3-(7-fluor-5-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(7-fluor-5-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(7-fluor-5-chlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(7-fluor-5-chiorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Acetamidophenyl)-3-(5,7-dibromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzamidophenyl)-3-(5,7-dibromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(5,7-dibromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(5,7-dibromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carbopropyloxyamino)phenyl)-3-(5,7-dibromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(5,7-dibromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(5,7-dibromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure;
    2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(5,7-dibromindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure.
  • Ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel (1) wird in Reaktionsschema 1 dargestellt. In Reaktionsschema 1 sind die Reagenzien und Ausgangsmaterialien für einen Fachmann ohne weiteres erhältlich. In Reaktionsschema 1 sind alle Substituenten, wenn nicht anders angegeben, wie zuvor definiert.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00150001
  • In Reaktionsschema 1, optionaler Schritt 1, wurde ein geeignetes 2-(Aminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivat der Struktur (2) alkyliert, wodurch ein 2-(N-Alkylaminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivat der Struktur (2a) erhalten wurde, worin R1 C1-C4-Alkyl ist. Ein geeignetes 2-(Aminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivat der Struktur (2) kann durch den Kontakt mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, reduktive Aminierung oder Reduktion eines acylierten 2-(Aminophenyl)-3-(indol-3-yl)propensäurederivats der Struktur (3) unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels alkyliert werden.
  • Ein geeignetes 2-(Aminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivat der Struktur (2) ist eines, worin R wie in dem Endprodukt von Formel (1) gewünscht ist, Pg1 X ist, wie in dem Endprodukt von Formel (1) gewünscht, oder nach der Entschützung und/oder Funktionalisierung, wenn erforderlich, zu X führt, wie in dem Endprodukt von (1) gewünscht, Pg2 Y ist, wie in dem Endprodukt von Formel (1) gewünscht, oder nach der Entschützung und/oder Funktionalisierung, wenn erforderlich, zu Y führt, wie in dem Endprodukt von Formel (1) gewünscht, und Pg3 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, die entfernt wird, um ein Endprodukt der Formel (1) zu erhalten, oder die selektive Entschützung und Funktionalisierung ermöglicht, wie sie erforderlich sein kann, um X und Y, wie gewünscht, in das Endprodukt von Formel (1) einzuführen. Geeignete 2-(Aminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivate der Struktur (2) werden ohne weiteres, wie hierin und in US-Patent Nr. 5,519,048 beschrieben, hergestellt.
  • Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist eines, das die Übertragung einer C1-C4-Alkylgruppe ermöglicht. Geeignete Alkylierungsmittel umfassen Aikylhalogenide, beispielsweise Methyliodid, Ethyliodid, Propyliodid, Butyliodid, Ethylbromid, Propylbromid, Butylbromid, Propylchlorid, Butylchlorid. Ein geeigneter Aldehyd ist einer, der ein C1-C4-Alkylamin bei der reduktiven Alkylierung bildet, beispielsweise Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd und Butyraldehyd.
  • Beispielsweise wird ein geeignetes 2-(Aminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivat der Struktur (2) mit 1 bis 2 Moläquivalenten eines geeigneten Alkylhalogenids kontaktiert. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt. Die Reaktion wird unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Natriumbicarbonat, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 Stunde bis 120 Stunden. Das Produkt kann durch im Stand der Technik allgemein bekannte Techniken, wie Extraktion und Verdampfung, isoliert werden. Das Produkt kann dann durch im Stand der Technik allgemein bekannte Techniken, wie Chromatographie, Trituration oder Umkristallisierung gereinigt werden.
  • Alternativ wird beispielsweise ein geeignetes 2-(Aminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivat der Struktur (2) mit einem geeigneten Aldehyd bei einer reduktiven Aminierung kontaktiert. Die reduktiven Aminierungen unter Verwendung von Aminen und Aldehyden sind allgemein bekannt und in der Technik anerkannt. Die Reaktion wird unter Verwendung eines molaren Überschusses an Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, wobei Natriumcyanoborhydrid bevorzugt ist, durchgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Dimethylformamid oder Ethanol, durchgeführt. Der pH des Reaktionsgemisches kann die Einstellung erforderlich machen, wie in R. F. Borch et al, J. Am. Chem. Soc. 2897–2904 (1971) beschrieben. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 0°C bis 50°C durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 2 bis 24 Stunden. Das Produkt kann isoliert und durch im Stand der Technik allgemein bekannte Techniken, wie Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisierung, gereinigt werden.
  • Alternativ kann ein 2-(N-Alkylaminophenyl)-3-(indol-3-yl)propensäurederivat der Struktur (2a), worin R1 C1-C4-Alkyl ist, durch die Reduktion eines geeigneten acylierten 2-(Aminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivats der Struktur (3), worin R2 Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen ist, hergestellt werden. Ein geeignetes acyliertes 2-(Aminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivat der Struktur (3) kann, wie in Reaktionsschema 1, Schritt 2, nachstehend beschrieben, hergestellt werden. Beispielsweise kann das acylierte 2-(Aminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivat der Struktur (3), worin R2 Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl ist, reduziert werden, um die N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Propyl- bzw. N-Butyl-Derivate der 2-(N-Alkylaminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivate zu erhalten. Die Reaktion wird unter Verwendung eines molaren Überschusses eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Boran oder einem Borankomplex, wie Borandimethylsulfid, durchgeführt. Die Reaktion wird unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Reaktion wird bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 2 bis 48 Stunden. Das Produkt kann isoliert und durch im Stand der Technik allgemein bekannte Techniken, wie Quenchen, Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisierung, gereinigt werden.
  • In Reaktionsschema 1, Schritt 2, wird ein geeignetes 2-(Aminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivat der Struktur (2) oder ein geeignetes 2-(N-Alkylaminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivat der Struktur (2a) mit einem geeigneten Acylierungsmittel, Sulfonierungsmittel oder Carbamoylierungsmittel kontaktiert, wodurch ein 2-(Amidophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäure-Derivat der Struktur (3) erhalten wurde.
  • Ein geeignetes 2-(Aminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivat der Struktur (2) oder ein geeignetes 2-(N-Alkylaminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivat der Struktur (2a) ist, wie in Reaktionsschema 1, optionaler Schritt 1, oben beschrieben. Geeignete Acylierungsmittel, Sulfonierungsmittel und Carbamoylierungsmittel sind die, die die Gruppe R2, wie gewünscht, in das Endprodukt von Formel (1) übertragen.
  • Geeignete Acylierungsmittel umfassen Säurehalogenide, Säureanhydride und aktivierte Ester der Ameisensäure, C1-C4-Alkylcarbonsäuren, Benzoesäure und substituierte Benzoesäure, beispielsweise Ameisensäure-Essigsäuresäureanhydrid, Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Acetylbromid, n-Propionsäurechlorid, Isopropionsäurechlorid, n-Butyrylchlorid, s-Butyrylchlorid, t-Butyryl, Acetyl-O-hydroxysuccinat und dergleichen, und Benzoylchlorid, Benzoylbromid, 4-Fluorbenzoylchlorid, 4-Chlorbenzoylchlorid, 4-Brombenzoylchlorid, 4-Trifluormethylbenzoylchlorid, 4-Methylbenzoylchlorid, 4-Methyloxybenzoylchlorid, 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, 2,4-Dichlorbenzoylchlorid und dergleichen.
  • Geeignete Sulfonierungsmittel umfassen C1-C4-Alkylsulfonylchloride, Benzolsulfonylchloride und substituierte Benzolsulfonylchloride, beispielsweise Methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid, Propansulfonylchlorid, Butansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid, 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid, 4-Methylbenzolsulfonylchlorid, 4-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid und dergleichen.
  • Geeignete Carbamoylierungsmittel umfassen C1-C4-Alkylchlorformiate, beispielsweise Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, n-Propylchlorformiat, Isopropylchlorformiat, n-Butylchlorformiat, s-Butylchlorformiat, t-Butylchlorformiat und dergleichen.
  • Beispielsweise wird ein geeignetes 2-(Aminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivat der Struktur (2) oder ein geeignetes 2-(N-Alkylaminophenyl)-3-(indol-3-yl)-propensäurederivat der Struktur (2a) mit einem geeigneten Acylierungsmittel, Sulfonierungsmittel oder Carbamoylierungsmittel kontaktiert. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt. Die Reaktion wird unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Piperidin, Pyridin, N-Methylmorpholin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 Stunde bis 120 Stunden. Das Produkt kann durch im Stand der Technik allgemein bekannte Techniken, wie Extraktion und Verdampfung, isoliert werden. Anschließend kann das Produkt durch im Stand der Technik allgemein bekannte Techniken, wie Chromatographie, Trituration oder Umkristallisierung, gereinigt werden.
  • In Reaktionsschema 1, optionaler Schritt 3, kann das Produkt der Struktur (3) unter Verwendung von im Stand der Technik allgemein bekannten Techniken entschützt und/oder funktionalisiert werden, um Verbindungen der Formel (1) zu erhalten. Diese Techniken umfassen die Hydrolyse von Estern, selektive Hydrolyse von Estern, Umesterung, Amidierung aktivierter Esteraustrittsgruppen und Veresterung aktivierter Esteraustrittsgruppen.
  • Wie in Reaktionsschema 1 offenbart, können die Verbindungen der Formel (1) hergestellt werden, indem eine Verbindung (3) einer geeigneten Funktionalisierungsreaktion unterzogen wird, die die geeignete Funktionalität an der 2-Stellung des Indolkerns und/oder an der 1-Stellung der Propensäure einführt, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel (1) hergestellt wird.
  • Die Funktionalisierungsreaktionen können unter Verwendung von im Stand der Technik allgemein bekannten Techniken durchgeführt werden. Beispielsweise können Esterfunktionali täten zu der 2-Stellung des Indolkerns und/oder der 1-Stellung der Propensäure unter Verwendung einer Vielzahl von Veresterungstechniken zugegeben werden. Eine geeignete Veresterungstechnik umfaßt das Kontaktieren der geeigneten Verbindung der Struktur (3), worin Pg1 und Pg2 C1-C4-Alkylfunktionen sind, mit einem Überschuß an einem Alkohol der Formel XOH oder YOH, worin X und Y genau wie in Formel (1) definiert sind. Die Reaktion wird typischerweise in Gegenwart eines Überschusses einer Base, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückfluß für einen Zeitraum zwischen 1 Stunde und 24 Stunden durchgeführt. Das Produkt kann isoliert und durch im Stand der Technik allgemein bekannte Techniken, wie Quenchen, Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisierung, gereinigt werden.
  • Amide können ebenso leicht durch Kontaktieren einer Verbindung der Struktur (3), worin Pg1 und Pg2 C1-C4-Alkyle sind, mit einem Überschuß an Ammoniak oder einem Mono- oder Dialkylamin, das dem gewünschten X- oder Y-Substituenten entspricht, bei einer Temperatur von 0 bis 100°C für einen Zeitraum zwischen 1 und 48 Stunden unter Verwendung des Amins als Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Die resultierenden Amidderivate der Formel (1) können dann isoliert und durch im Stand der Technik allgemein bekannte Techniken, wie Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisierung, gereinigt werden.
  • Alternativ kann das Amid durch die Verwendung von aktiven Esteraustrittsgruppen gebildet werden. Die Bildung und Verwendung von aktiven Esteraustrittsgruppen, die in Funktionalisierungsreaktionen verwendet werden, sind allgemein bekannt und in der Technik anerkannt. Aktive Esteraustrittsgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Anhydride, gemischte Anhydride, Säurechloride, Säurebromide, 1-Hydroxybenzotriazolester, 1-Hydroxysuccinimidester oder die aktivierten Zwischenprodukte, die in Gegenwart von Kopplungsreagenzien, wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolon gebildet werden. Aktive Esteraustrittsgruppen können hergestellt und vor ihrer Verwendung isoliert werden oder können hergestellt und ohne Isolierung verwendet werden, um physiologisch akzeptable Ester oder physiologisch akzeptable Amide zu bilden.
  • Einem Fachmann wird ohne weiteres klar sein, daß, wenn X und Y beide nicht durch dieselbe Funktionalität in dem Endprodukt dargestellt sind, es dann notwendig sein wird, die Entschützungs- und Funktionalisierungsreaktionen in einer aufeinanderfolgenden Weise unter Verwendung von geeigneten Schutzgruppen durchzuführen, wie die, die in Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene beschrieben werden. Dies kann unter Verwendung von Techniken durchgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind; D. B. Bryan et al, J. Am. Chem. Soc, 99, 2353 (1977); E. Wuensch, Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), E. Mueller, Ed., George Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, Bd. 15; M. G. Saulnierand und G. W. Gribble, J. Org. Chem., 47, 2810 (1982); Y. Egawa et al, Chem. Pharm. Bull., 7, 896 (1963); R. Adams und L. H. Ulich, J. Am. Chem. Soc., 42, 599 (1920); und J. Szmuszkoviocz, J. Org. Chem, 29, 834 (1964).
  • Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (1), worin Y ein physiologisch akzeptables Amid und X ein physiologisch akzeptabler Ester oder -OH ist, aus einer Verbindung der Struktur (3), worin Pg2 t-Butyl-O- und Pg1 ein anderer physiologisch akzeptabler Ester als t-Butyl oder ein hydrolysierbarer Ester ist, hergestellt werden. Die selektive Entfernung der t-Butylgruppe ergibt eine Verbindung der Struktur (3), worin Pg2 -OH ist und Pg1 ein anderer physiologisch akzeptabler Ester als t-Butyl-O- oder hydrolysierbarer Ester ist, der durch die Bildung einer aktivierten Esteraustrittsgruppe amidiert wird, gefolgt von der Zugabe eines geeigneten Amins, wie es in der Technik allgemein bekannt ist. Ein geeignetes Amin ist eines, das ein physiologisch akzeptables Amid, Y, wie gewünscht, in dem Endprodukt der Formel (1) ergibt. Geeignete Amine umfassen Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Propylamin, Butylamin, Anilin, 4-Chloranilin, N-Methylanilin, Benzylamin, Phenethylamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, N-Methylpiperazin, Thiomorpholin, Pyrrolidin und N-Methylbenzylamin, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Bildung einer aktiven Esteraustrittsgruppe kann die Schätzung des Indol-NH unter Verwendung einer geeigneten Schutzgruppe, wie Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Trimethylsilyl, Trimethylsilylethoxymethyl und dergleichen, erforderlich machen. In Fällen, wo das Indol-NH Schützung erforderlich macht, wird dies am besten vor der Entfernung von t-Butyl aus Pg2 durchgeführt. Die weitere Funktionalisierung oder Hydrolyse ergibt eine Verbindung der Formel (1), worin Y ein physiologisch akzeptables Amid und X ein physiologisch akzeptabler Ester oder -OH ist. Nach der Funktionalisierung ergibt die Entfernung der Indol-NH-Schutzgruppe eine Verbindung der Formel (1).
  • Ebenso kann eine Verbindungen der Formel (1), worin X ein physiologisch akzeptables Amid und Y ein physiologisch akzeptabler Ester oder -OH ist, aus einer Verbindung der Struktur (3), worin Pg1 t-Butyl-O- und Pg2 ein anderer physiologisch akzeptabler Ester als t-Butyl-O- oder ein hydrolysierbarer Ester ist, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (1), worin X und Y -OH sind, können aus einer Verbindung der Struktur (3), worin Pg1 und Pg2 C1-C4-Alkoxy sind, oder einer aktivierten Esteraustrittsgruppe durch Entschützung unter Verwendung eines molaren Überschusses eines geeigneten Reagens, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, wobei Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid bevorzugt sind und Lithiumhydroxid am stärksten bevorzugt ist, hergestellt werden. Diese Entschützungen werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Gemischen von Methanol und Wasser, Gemischen von Ethanol und Wasser, Gemischen von Tetrahydrofuran und Wasser oder Wasser, durchgeführt. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückfluß für einen Zeitraum zwischen 1 Stunde und 24 Stunden durchgeführt. Nachdem die Reaktion beendet ist, kann das gewünschte Produkt der Formel (1) durch im Stand der Technik allgemein bekannte Techniken, wie Verdampfung, Ausfällen durch Einstellung des pH der Lösung mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, Essigsäure, usw., Extraktion und Umkristallisierung, rückgewonnen werden.
  • Die folgenden Beispiele und Herstellungen stellen typische Synthesen der Verbindungen der Formel (1) dar. Diese Beispiele sind ausschließlich illustrativ.
  • Herstellung 1.1
  • 3-Formyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol
  • Vereinigen von 3,5-Dichlorphenylhydrazin (300 g) und Ethanol (21). Zugeben von Ethylpyruvat (153,6 ml) und Schwefelsäure (25 ml). Nach 3 Stunden Eindampfen im Vakuum, wodurch ein Rest erhalten wurde. Bedecken des Restes mit Ethylacetat und Wasser. Zugeben von festem Natriumbicarbonat, bis die wässerige Schicht neutralisiert war. Trennen der Schichten und Extrahieren der wässerigen Schicht mit Ethylacetat. Kombinieren der organischen Schichten, Trocknen über MgSO4, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum, wodurch Ethylpyruvat-3,5-dichlorphenylhydrazon erhalten wurde.
  • Vereinigen von Ethylpyruvat-3,5-dichlorphenylhydrazon (100 g) und Polyphosphorsäure (2 kg). Erhitzen auf einem Dampfbad. Nach 5 Stunden Beenden des Erhitzens und langsames Zugeben von Eis (100 g), wodurch die Lösung verdünnt wurde. Gießen des Reaktionsgemisches auf Eis, wodurch eine wässerige Suspension erhalten wurde. Dreimaliges Extrahieren der wässerigen Suspension mit Ethylacetat. Vereinigen der organischen Schichten, Trocknen über MgSO4, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Zerreiben des Feststoffes mit Diethylether, Filtrieren und Trocknen, wodurch 2-Carboethoxy-4,6-dichlor-indol erhalten wurde.
  • Vereinigen von 2-Carboethoxy-4,6-dichlorindol (20,0 g, 0,077 mol) und Dimethylformamid (9,0 ml, 0,117 mol) in Dichlorethan (100 ml). Zugeben von Phosphorylchlorid (18,0 g, 0,117 mmol). Erhitzen unter Rückfluß. Nach 3,5 Stunden Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Umgebungstemperatur, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Sammeln des Feststoffes durch Filtration, Abspülen mit Dichlormethan. Vereinigen des Feststoffes mit wässeriger 1 M Natriumacetatlösung und Rühren. Nach 1 Stunde Filtrieren, Abspülen mit Wasser und Trocknen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Herstellung 1.2
  • 3-Formyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol
  • Vereinigen von 2-Carboethoxy-4,6-dichlorindol (10,0 g, 0,039 mol) und Dimethylformamid (4,5 ml, 0,057 mol) in Dichlorethan (20 ml). Zugeben von Phosphorylchlroid (8,9 g, 0,058 mol). Erhitzen auf 80°C. Nach 18 Stunden Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Umgebungstemperatur, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Filtrieren des Feststoffes und Vereinigen mit wässeriger 1 M Natriumacetatlösung und Rühren. Nach 18 Stunden Filtrieren, Abspülen mit Wasser und Trocknen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurden: Smp. 216–217°C; Rf = 0,24 (Kieselgel, 1/1 Ether/Hexan); 1H NMR (CDCl3) δ 10,80 (s, 1H), 9,40 (br s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,52 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,47 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
  • Herstellung 2
  • 3-Methoxy-2-(3-nitrophenyl)-propensäure, Methylester
  • Vereinigen von (3-Nitrophenyl)essigsäure (20,0 g, 110 mmol) und wasserfreiem Methanol (125 ml). Zugeben von 7 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure. Erhitzen auf 50°C. Nach 14 Stunden Abkühlen auf Umgebungstemperatur. Eindampfen im Vakuum, wodurch ein Rest erhalten wurde. Teilen des Restes zwischen Wasser und Diethylether. Trennen der organischen Schicht und Extrahieren mit wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung. Trocknen der organsichen Schicht über MgSO4 und Filtrieren. Langsames Eindampfen, wodurch Methyl-(3-nitrophenyl)acetat erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 8,17 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 1,0, 7,7 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 1,1, 7,7 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 3,75 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
  • Vereinigen von frisch hergestelltem Natriummethoxid (9,3 g, 172 mmol) und Tetrahydrofuran (125 ml). Abkühlen auf 0°C. Zugeben von Methylformiat (10,6 ml, 172 mmol). Tropfenweises Zugeben einer Lösung aus Methyl-(3-nitrophenyl)acetat (15,3 g, 78,3 mmol) in Tetrahydrofuran (125 ml). Nachdem die Zugabe beendet ist, Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Umgebungstemperatur. Nach 16 Stunden Eindampfen im Vakuum, wodurch ein Rest erhalten wurde. Lösen des Restes in Dimethylformamid (125 ml). Tropfenweises Zugegeben von Methyliodid (19,5 ml, 313 mmol). Nach 4 Stunden Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Ethylacetat und Extrahieren mit Wasser, gesättigter wässeriger Lösung von Natriumthiosulfat und Salzlösung. Trocknen über MgSO4, Filtrieren durch einen Pfropfen aus Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: Smp: 101 bis 103°C.
  • BEISPIEL 1 (E)- und (Z)-2-(3-Nitrophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00250001
  • Vereinigen von 3-Methoxy-2-(3-nitrophenyl)-propensäure, Methylester (13,9 g, 58,8 mmol) und 1,2-Dichlorethan (100 ml). Tropfenweises Zugeben von Trimethylsilyltriflat (11,4 ml, 58,5 mmol) durch eine Spritze. Nach 15 Minuten portionsweises Zugeben von 2-Carboethoxy-4,6-dichlorindol (11,7 g, 45,2 mmol). Erhitzen auf 70°C. Nach 16 Stunden Abkühlen auf Umgebungstemperatur. Zugeben einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Extrahieren mit Ethylacetat. Trennen der organischen Schicht und Extrahieren mit Wasser und Salzlösung. Trocknen der organischen Schicht über MgSO4, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum, wodurch ein Rest erhalten wurde. Chromatographieren des Restes auf Kieselgel unter Elution mit 1/3 Ethylacetat/Hexan, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: Rf = 0,5 (30% Ethylacetat/Cyclohexan).
  • Trennen der Isomere durch fraktionelle Umkristallisierung aus Ethylacetat/Cyclohexan. Anfangs fiel hauptsächlich das Z-Isomer als gelbes Pulver aus, welches dann aus Ether/Cyclohexan umkristallisiert wurde, wodurch ein Z-Isomer erhalten wurde: Smp. 178 bis 180°C; IR (KBr) υmax 3408, 3316, 1715, 1530, 1443, 1350, 1319, 1238, 1209, 1182 cm–1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,46 (bs, 1H), 8,27 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 8,22 (dm, 1H, J = 8,2 Hz), 7,92 (dm, 1H, J = 8,0 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 4,26 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,41 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Elementaranalyse berechnet für C21H16Cl2N2O6: C, 54,44; H, 3,48; N, 6,05. Gefunden: C, 54,41; H, 3,54; N, 6,03.
  • Das E-Isomer fiel anschließend aus, wodurch das E-Isomer erhalten wurde: Smp. 173 bis 175°C; IR (KBr) υmax 3399, 3304, 1715, 1556, 1532, 1437, 1350, 1321, 1300, 1242 cm–1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,35 (bs, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,96 (dm, 1H, J = 7,6 Hz), 7,86 (m, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,36 (dm, 1H, J = 7,6 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Elementaranalyse berechnet für C21H16Cl2N2O6: C, 54,44; H, 3,48; N, 6,05. Gefunden: C, 54,55; H, 3,41; N, 5,93.
  • BEISPIEL 2 (E)- und (Z)-2-(3-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00260001
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(3-Nitrophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester (16,2 g, 35 mmol) und Ethylacetat (175 ml). Portionsweises Zugeben von Zinn(II)chloriddihydrat (47,2 g, 209 mmol). Erhitzen unter Rückfluß. Nach 4 Stunden Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Umgebungstemperatur. Langsames Zugeben wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Zugeben von Wasser und Ethylacetat. Trennen der wässerigen Schicht und dreimaliges Extrahieren mit Ethylacetat. Vereinigen der organischen Schichten und Extrahieren mit wässeriger gesättigter Natriumlösung. Trocknen über MgSO4, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum, wodurch ein Rest erhalten wurde. Chromatographieren des Restes auf Kieselgel unter Elution mit 1/2 Ethylacetat/Hexan, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: Smp. 249 bis 251°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,55–6,62 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,27 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,39 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Elementaranalyse berechnet für C21H18Cl2N2O4·2H2O: C, 57,09; H, 4,22; N, 6,34. Gefunden: C, 56,94; H, 4,04; N, 6,15.
  • BEISPIEL 3 (E)- und (Z)-2-(3-Acetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00270001
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(3-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester (2,0 g, 4,6 mmol) und Triethylamin (1,9 ml, 14 mmol) in Dichlormethan (45 ml). Zugeben von Acetylchlorid (0,82 ml, 12 mmol). Nach 20 Stunden Quenchen mit Methanol und Verdünnen mit Dichlormethan. Extrahieren des verdünnten Reaktionsgemisches mit Salzlösung. Trennen der organischen Schicht, Trocknen über MgSO4, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 4 (E)- und (Z)-2-(3-Acetamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure
    Figure 00270002
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(3-Acetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester (2,39 g, 4,62 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) und Wasser (20 ml). Zugeben von Lithiumhydroxidhydrat (664 mg, 27,7 mmol). Erhitzen auf 70°C. Nach 16 Stunden Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser (150 ml) und Ansäuern mit 1 M Salzsäure. Extrahieren mit Ethylacetat und Trocknen der organischen Schicht mit MgSO4. Eindampfen im Vakuum, wodurch ein Rest erhalten wurde. Aufschlämmen des Re stes in heißem Ethylacetat, Filtrieren und Trocknen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: Smp. 270 bis 271°C (Zers.); IR (KBr) υmax 3414, 3279, 1688, 1613, 1557, 1242 cm–1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 2,0, 7,7 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 1,0, 7,7 Hz), 1,94 (s, 3H). Elementaranalyse berechnet für C20H14Cl2N2O5·0,5HOAc·0,5 Ethylacetat: C, 54,45; H, 3,97; N, 5,52. Gefunden: C, 54,13; H, 3,81; N, 5,76.
  • BEISPIEL 5 (E)- und (Z)-2-(3-Benzamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00280001
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(3-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester (866 mg, 2,0 mmol) und Triethylamin (0,84 ml, 6,0 mmol) in Dichlormethan (20 ml). Zugeben von Benzoylchlorid (0,58 ml, 5,0 mmol). Nach 20 Stunden Quenchen mit Methanol und Verdünnen mit Dichlormethan. Extrahieren des verdünnten Reaktionsgemisches mit Salzlösung. Trennen der organischen Schicht, Trocknen über MgSO4, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 6 (E)- und (Z)-2-(3-Benzamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure
    Figure 00290001
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(3-Benzamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester (920 mg, 1,43 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) und Wasser (8 ml). Zugeben von Lithiumhydroxidhydrat (205 mg, 8,58 mmol). Erhitzen auf 70°C. Nach 16 Stunden Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser (150 ml) und Ansäuern mit 1 M Salzsäure. Extrahieren mit Ethylacetat, Trocknen der organischen Schicht mit MgSO4 und Eindampfen im Vakuum, wodurch ein Rest erhalten wurde. Umkristallisierung des Restes aus Ethylacetat/Hexan, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: Smp. 237 bis 238°C (Zers.); IR (KBr) υmax 3420, 3275, 1686, 1611, 1537, 1234, 1225 cm–1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,95–7,85 (m, 2H), 7,60–7,45 (m, 4H), 7,31 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,65 (dd, 1H, J = 1,0, 7,7 Hz).
  • BEISPIEL 7 (E)- und (Z)-2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00290002
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(3-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester (1,19 g, 2,74 mmol) und Pyridin (0,27 ml, 3,3 mmol) in Dichlormethan (10 ml). Zugeben von Methylchlorformiat (0,25 ml, 3,3 mmol). Nach 20 Stunden Quenchen mit Wasser und Verdünnen mit Dichlormethan. Zweimaliges Extrahieren des verdünnten Reaktionsgemisches mit Dichlormethan. Vereinigen der organischen Schichten, Extrahieren mit Wasser, Trocknen über MgSO4, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum, wodurch ein Rest erhalten wurde. Umkristallisierung des Restes aus Dichlormethan, Filtrieren, Zurückhalten von Mutterlaugen und Trocknen, wodurch das E-Isomer erhalten wurde: Smp. 192 bis 194°C; IR (KBr) υmax 3293, 1742, 1705, 1611, 1553, 1441, 1321, 1300, 1285, 1240 cm–1; 1H NMR (CDCl3) δ 10,61 (bs, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,19 (bs, 1H), 7,04 (bs, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,19 (bs, 1H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Elementaranalyse berechnet für C23H20Cl2N2O6: C, 56,23; H, 4,10; N, 5,70. Gefunden: C, 56,12; H, 4,08; N, 5,67.
  • Eindampfen der zurückgehaltenen Mutterlaugen und Chromatographieren auf Kieselgel unter Elution mit Cyclohexan/Ethylacetat, 2/1, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: Smp. 87 bis 92°C; IR (KBr) υmax 3337, 1705, 1611, 1555, 1545, 1443, 1319, 1300, 1283, 1238 cm–1; 1H NMR (CDCl3) δ 9,34 (bs, 1H), 9,15 (bs, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,53 (bt, 1H, J = 1,7 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,21 (dt, 1H, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,18 und 7,16 (2d, 3H, J = 1,7 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 1,7 Hz), 7,08 (bt, 1H, J = 1,7 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,76 (bs, 1H), 6,73 (dt, 1H, J = 7,7, 1,3 Hz), 6,50 (bs, 1H), 4,33 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,56 (bs, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
  • BEISPIEL 8 (E)- und (Z)-2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure
    Figure 00310001
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester (1,11 g, 2,26 mmol) in Tetrahydrofuran (24 ml) und Wasser (16 ml). Zugeben von Lithiumhydroxidhydrat (410 mg, 17,2 mmol). Erhitzen auf 70°C. Nach 16 Stunden Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser (150 ml) und Ansäuern mit 1 M Salzsäure. Extrahieren mit Ethylacetat, Trocknen der organischen Schicht mit MgSO4 und Eindampfen im Vakuum, wodurch ein Rest erhalten wurde. Chromatographieren des Restes auf Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan/Essigsäure, 9/1, wodurch ein zweiter Rest erhalten wurde. Umkristallisierung des zweiten Restes aus Ethylacetat/Cyclohexan, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: Smp. 250°C (Zers.); IR (KBr) υmax 3372, 3081, 1688, 1609, 1589, 1539, 1443, 1294, 1240, 1175 cm–1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,86 (bs, 2H), 12,10 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,2 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,59 (dt, 1H, J = 7,7, 1,3 Hz), 3,59 (s, 3H).
  • BEISPIEL 9 (E)- und (Z)-2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00320001
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(3-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester (1,12 g, 2,58 mmol) und Pyridin (0,25 ml, 3,1 mmol) in Dichlormethan (10 ml). Abkühlen auf 0°C unter Verwendung eines Eisbades. Zugeben von Methansulfonylchlorid (0,24 ml, 3,1 mmol). Nach 90 Minuten Verdünnen mit Wasser und Dichlormethan. Trennen der organischen Schicht, Extrahieren mit Wasser, Trocknen über MgSO4 und Eindampfen im Vakuum, wodurch ein Rest erhalten wurde. Chromatographieren des Restes auf Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan/Ethylacetat, 7/1, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: IR (KBr) υmax 3410, 3297, 1703, 1609, 1437, 1321, 1240, 1152, 980 cm–1; 1H NMR (CDCl3) δ E-Isomer: 9,37 (bs, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,0–6,9 (m, 4H), 6,65 (bs, 1H), 4,31 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,87 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz); Z-Isomer: 9,32 (bs, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,4–7,3 (m, 4H), 7,25 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,10 (m, 1H), 4,35 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,53 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
  • BEISPIEL 10 (E)- und (Z)-2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure
    Figure 00330001
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 4 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester (1,17 g, 2,29 mmol), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: Smp. > 270°C; IR (KBr) υmax 3418, 3300, 3200, 3094, 1686, 1615, 1319, 1306, 1240, 1140, 980 cm–1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,93 (bs, 2H), 12,18 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,32 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,08 (dt, 1H, J = 7,7, 0,7 Hz), 6,9 (m, 2H), 6,80 (dm, 1H, J = 7,7 Hz), 2,48 (s, 3H). Elementaranalyse berechnet für C19H14Cl2N2O6S: C, 48,63; H, 3,01; N, 5,97. Gefunden: C, 48,67; H, 3,18; N, 5,71.
  • BEISPIEL 11 (E)- und (Z)-2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00330002
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(3-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)propensäure, Methylester und Ethylchlorformiat, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (Cl/NH3) M + NH4 +/e 522. Elementaranalyse berechnet für C24H22Cl2N2O6: C, 57,04; H, 4,39; N, 5,54. Gefunden: C, 56,86; H, 4,35; N, 5,25.
  • BEISPIEL 12 (E)- und (Z)-2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure
    Figure 00340001
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (Cl/NH3) M + NH4 +/e 480.
  • BEISPIEL 13 (E)- und (Z)-2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00340002
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(3-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester und Isopropylchlorformiat, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (Cl/NH3) M + NH4 +/e 536. Elementaranalyse berechnet für C25H24Cl2N2O6: C, 57,81; H, 4,66; N, 5,39. Gefunden: C, 58,14; H, 4,76; N, 5,33.
  • BEISPIEL 14 (E)- und (Z)-2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure
    Figure 00350001
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (Cl/NH3) M + NH4 +/e 494, 496.
  • BEISPIEL 15 (E)- und (Z)-2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00350002
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 9 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(3-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester und Benzolsulfonylchlorid, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 16 (E)- und (Z)-2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure
    Figure 00360001
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 4 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(3-Benzolsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 17 (E)- und (Z)-2-(4-Nitrophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propenonitril
    Figure 00360002
  • Vereinigen von 3-Formyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol (5,0 g, 17,48 mmol), 4-Nitrophenylacetonitril (2,83 g, 17,48 mmol), Piperidin (0,2 ml) und Ethanol (50 ml). Erhitzen unter Rückfluß. Nach 16 Stunden Abkühlen auf Umgebungstemperatur. Abkühlen auf 0°C, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Filtrieren und Trocknen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: IR (KBr) υmax 3402, 3283, 2224, 1709, 1684, 1609, 1522, 1344, 1238 cm–1; 1H (DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 4,34 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Elementaranalyse berechnet für C20H13Cl2N3O4: C, 55,83; H, 3,05; N, 9,77. Gefunden: C, 55,65; H, 2,70; N, 9,67.
  • BEISPIEL 18 (E)- und (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propenonitril
    Figure 00370001
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(4-Nitrophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propenonitril (6,93 g, 16,1 mmol) und Ethanol (50 ml). Portionsweises Zugeben von Zinn(II)chloriddihydrat (18,2 g, 80,5 mmol). Erhitzen auf 70°C. Nach 4 Stunden Abkühlen der Reaktionsgemisches auf Umgebungstemperatur. Eindampfen im Vakuum. Zugeben von Wasser und langsames Zugeben einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, bis der pH etwa 7,5 betrug. Zweimaliges Extrahieren mit Ethylacetat. Vereinigen der organischen Schichten und Extrahieren mit Salzlösung. Trocken über MgSO4, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Chromatographieren des Restes auf Kieselgel unter Elution mit 2/1 Hexan/Ethylacetat, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: IR (KBr) υmax 3385, 3302, 2222, 1690, 1622, 1609, 1514, 1238 cm–1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7, 52 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,14 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Elementaranalyse berechnet für C20H15Cl2N3O2: C, 60,02; H, 3,78; N, 10,50. Gefunden: C, 59,65; H, 3,48; N, 10,07.
  • BEISPIEL 19 (E)- und (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäureamid
    Figure 00380001
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propenonitril (6,20 g, 15,5 mmol), Schwefelsäure (20 ml) und Essigsäure (20 ml). Erhitzen auf etwa 70°C. Nach 3 Stunden Abkühlen in einem Eis/Wasserbad, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Sammeln durch Filtration, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: 1H (DMSO-d6) δ 12,24–12,20 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,2 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,4–3,4 (bs, 2H), 1,25 (t, 3H).
  • BEISPIEL 20 (E)- und (Z)-2-(4-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäureamid
    Figure 00380002
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propenonitril, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 21 (E)- und (Z)-2-(4-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid
    Figure 00390001
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(4-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 22 (E)- und (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure
    Figure 00390002
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäureamid (1,90 g, 5,38 mmol) und wässeriger 6 M Natriumhydroxidlösung (20 ml). Erhitzen auf 105°C. Nach 14 Stunden Abkühlen auf 0°C und Ansäuern auf einen pH von 3 mit wässeriger 6 M Salzsäurelösung, wodurch ein Feststoff gebildet wurde. Sammeln des Feststoffes durch Filtration, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: IR (KBr) υmax 3395, 3271, 1724, 1612, 1176, 1082 cm–1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,12 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,23 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
  • BEISPIEL 23 (E)- und (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(2-carbomethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00400001
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure (10 mmol) und Methanol (50 ml). Zugeben von Schwefelsäure (1 ml). Nach 24 Stunden Konzentrieren im Vakuum auf etwa 20 ml. Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Dichlormethan und Extrahieren mit wässeriger gesättigter Natriumcarbonatlösung. Trennen der organischen Schicht, Trocknen über MgSO4 und Eindampfen im Vakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 24 (E)- und (Z)-2-(4-Acetamidophenyl)-3-(2-carbomethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00400002
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(2-carbomethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 25 (E)- und (Z)-2-(4-Acetamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure
    Figure 00410001
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 4 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(4-Acetamidophenyl)-3-(2-carbomethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 26 (E)- und (Z)-2-(4-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carbomethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00410002
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(4-Aminophenyl)-3-(2-carbomethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 27 (E)- und (Z)-2-(4-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure
    Figure 00420001
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(4-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carbomethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 28 (E)- und (Z)-2-(3-Nitrophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propenonitril
    Figure 00420002
  • Vereinigen von 3-Formyl-2-carboethoxy-4,6-dichlorindol (13,95 g, 0,49 mol), 4-Nitrophenylacetonitril (7,9 g, 10,49 mol), Piperidin (1,5 ml) und Ethanol (500 ml). Erhitzen unter Rückfluß. Nach 4 Tagen Abkühlen auf Umgebungstemperatur. Abkühlen auf 0°C, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Filtrieren, Abspülen mit Ethanol und Methyl-t-butylether, und Trocknen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: Rf = 0,60 (Kieselgel, 50% Ethylacetat/Heptan). Elementaranalyse berechnet für C20H13Cl2N3O4: C, 55,83; H, 3,05; N, 9,77. Gefunden: C, 55,69; H, 3,07; N, 9,66.
  • BEISPIEL 29 (E)- und (Z)-2-(3-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propenonitril
    Figure 00430001
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(3-Nitrophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propenonitril (2,58 g, 0,042 mmol), Zinn(II)chloriddihydrat (6,8 g, 0,21 mmol) in Ethylacetat (120 ml). Erhitzen unter Rückfluß. Nach 3 Stunden Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Umgebungstemperatur. Langsames Zugeben einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung (150 ml). Zugeben von Wasser (300 ml). Zweimaliges Extrahieren mit Ethylacetat. Vereinigen der organischen Schichten, Trocknen über MgSO4, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde: Rf = 0,45 (Kieselgel, 50% Ethylacetat/Heptan). Elementaranalyse berechnet für C20H15Cl2N3O2: C, 60,02; H, 3,78; N, 10,50. Gefunden: C, 59,70; H, 3,78; N, 10,20.
  • BEISPIEL 30 (E)- und (Z)-2-(3-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäureamid
    Figure 00430002
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(3-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propenonitril (7,88 g, 0,020 mmol), Schwefelsäure (25 ml) und Essigsäure (25 ml). Erhitzen auf etwa 90°C. Nach 2 Stunden Abkühlen des Reaktionsgemisches und langsames Einstellen des pH auf 5 unter Verwendung von 6 M wässeriger Natriumhydroxidlösung. Abkühlen auf 0°C, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Nach 1 Stunde Sammeln durch Filtration. Verei nigen von Feststoff und Ethylacetat (1 l) und Erhitzen unter Rückfluß. Nach 1 Stunde Abkühlen, Filtrieren und Extrahieren mit Wasser. Trocknen der organischen Schicht über MgSO4, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 31 (E)- und (Z)-2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäureamid
    Figure 00440001
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(3-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propenonitril, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 32 (E)- und (Z)-2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid
    Figure 00440002
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäureamid, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 33 (E)- und (Z)-2-(3-Acetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäureamid
    Figure 00450001
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(3-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propenonitril, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 34 (E)- und (Z)-2-(3-Acetamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäureamid
    Figure 00450002
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 4 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(3-Acetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäureamid, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • HERSTELLUNG 3
  • 3-Methoxy-2-(2-nitrophenyl)-propensäure, Methylester
  • Herstellung durch das Verfahren von Herstellung 2 unter Verwendung von (2-Nitrophenyl)essigsäure, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 35 (E)- und (Z)-2-(2-Nitrophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00460001
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Methoxy-2-(2-nitrophenyl)-propensäure, Methylester, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 36 (E)- und (Z)-2-(2-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00460002
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(2-Nitrophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 37 (E)- und (Z)-2-(2-Acetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00470001
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(2-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 38 (E)- und (Z)-2-(2-Acetamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure
    Figure 00470002
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 4 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(2-Acetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 39 (E)- und (Z)-2-(3-(Formamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00480001
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(3-Aminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester (5,45 g, 12,6 mmol) und Ethylformiat (800 ml). Nach 20 Stunden Eindampfen im Vakuum, wodurch ein Rest erhalten wurde. Verdünnen des Restes mit Ethylacetat und Extrahieren mit Salzlösung. Trennen der organischen Schicht, Trocknen über MgSO4, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 40 (E)- und (Z)-2-(3-(N-Methylacetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00480002
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(3-(Formamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester (5,5 g, 12 mmol) und Tetrahydrofuran (30 ml). Zugeben einer Lösung von Borandimethylsulfidkomplex in Tetrahydrofuran (15 ml, 2 M, 30 mmol). Erhitzen auf 60°C. Nach 15 Minuten Abkühlen auf Umgebungstemperatur und vorsichtiges Quenchen mit Methanol. Eindampfen im Vakuum, wodurch ein Rest erhalten wurde. Chromatographieren des Restes auf Kieselgel unter Elution mit 30% Ethylacetat/Cyclohexan, wodurch (E)- und (Z)-2-(3-(N-Methylaminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester erhalten wurde. MS (Cl/CH4) M + C2H5 +/e 457, 477.
  • Vereinigen von (E)- und (Z)-2-(3-(N-Methylaminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester (4,6 mmol) und Triethylamin (1,9 ml, 14 mmol) in Dichlormethan (45 ml). Zugeben von Acetylchlorid (0,82 ml, 12 mmol). Nach 20 Stunden Quenchen mit Methanol und Verdünnen mit Dichlormethan. Extrahieren des verdünnten Reaktionsgemisches mit Salzlösung. Trennen der organischen Schicht, Trocknen über MgSO4, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 41 (E)- und (Z)-2-(3-(N-Methylacetamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure
    Figure 00490001
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 4 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(3-(N-Methylacetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • BEISPIEL 42 (E)- und (Z)-2-(3-(N-Methyl-N-carbomethyloxyaminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester
    Figure 00500001
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(3-(N-Methylaminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Beispiel 43 (E)- und (Z)-2-(3-(N-Methylacetamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure
    Figure 00500002
  • Herstellung durch das Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung von (E)- und (Z)-2-(3-(N-Methyl-N-carbomethyloxyaminophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, Methylester, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Die Verbindungen der Formel (1) sind exzitatorische Aminosäureantagonisten. Sie antagonisieren die Wirkungen, welche die exzitatorischen Aminosäuren an dem NMDA-Rezeptorkomplex aufweisen. Sie binden vorzugsweise an die Strychnin-unempfindliche Glycinbindungsstelle an dem NMDA-Rezeptorkomplex, der mit der Behandlung einer Vielzahl von Krankheitszuständen in Verbindung steht. Siehe Palfreyman, M. G. und B. M. Baron, Exci tatory Amino Säure Antagonists, B. S. Meldrum ed., Blackwell Scientific, 101–129 (1991); und J. A. Kemp und P. D. Leeson, Trends in Pharmacological Sciences, 14, 20–25 (1993), A. J. Carter, Drugs of the Future, 17, 595–613 (1992); und P. D. Leeson und L. L. Iverson, J. Med. Chem., 37, 4053–4067 (1994).
  • Die Affinität für die Gehirnstrychnin-unempfindliche Glycinbindungsstelle an dem NMDA-Rezeptorkomplex kann in der folgenden Weise bestimmt werden. Ungefähr 50 bis 60 junge männliche Sprague-Dawley-Ratten (C-D-Stamm) wurden durch Köpfung getötet und ihre Hirnrinden und Hippocampi wurden entfernt. Die zwei Hirnbereiche wurden vereinigt und in 15 Volumen eiskalter 0,32 m Saccharose unter Verwendung eines Teflonglashomogenisators homogenisiert (10 Durchläufe bei 400 U/min). Die Homogenate wurden bei 1000 × Schwerkraft für 10 Minuten zentrifugiert und die Überstände überführt und erneut bei 44.000 × Schwerkraft für 20 Minuten zentrifugiert. Der obere weiße Teil der Pellets wurde mit einer Pipette in eiskaltem Wasser resuspendiert und mit einem Polytron (Einstellung 6 für 10 Sekunden) homogenisiert und bei 44.000 × Schwerkraft für 15 Minuten zentrifugiert. Die Pellets wurden dann in 6 Volumen Wasser resuspendiert und in ein Trockeneis/Methanol-Bad gegeben, bis sie einfroren, gefolgt von Auftauen bei 37°C in einem Schüttelwasserbad. Das Gefrier/Auftau-Verfahren wurde wiederholt und Endvolumen der Suspensionen auf 15 Volumen mit Wasser eingestellt und bei 44.000 × Schwerkraft für 15 Minuten zentrifugiert. Die resultierenden Pellets wurden in 15 Volumen 10 mM HEPES-KOH (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure-Kaliumhydroxid) bei pH 7,4, enthaltend 0,04% Triton X-100 (V/V), resuspendiert, bei 37°C für 15 Minuten inkubiert und bei 44.000 × Schwerkraft für 15 Minuten zentrifugiert. Die Pellets wurden dann in 15 Volumen von 10 mM HEPES-KOH bei pH 7,4 mit einem Polytron (Einstellung 6 für 10 Sekunden) resuspendiert und bei 44.000 × Schwerkraft für 15 Minuten zentrifugiert. Wiederholen dieses Resuspensions-/Zentrifugations-Verfahrens weitere zweimal. Die Membranen wurden dann in 3 Volumen 10 mM HEPES resuspendiert und bei –80°C eingefroren.
  • Wenn der Assay durchgeführt werden soll, wurden die Membranen bei Umgebungstemperatur aufgetaut und mit 9 Volumen 10 mM HEPES-KOH, pH 7,4, verdünnt und bei 25°C für 15 Minuten inkubiert. Dem folgt die Zentrifugation bei 44.000 × Schwerkraft für 15 Minuten, dann Resuspension mit 10 mM HEPES-KOH bei pH 7,4 unter Verwendung eines Polytrons. Das Inkubations-/Resuspensions-/Zentrifugations-Verfahren wurde weitere zweimal wieder holt und das Endpellet wurde in 6 Volumen 50 mM HEPES-KOH bei pH 7,4 resuspendiert. Die Inkubationsphiolen in dreifacher Ausfertigung enthielten 50 μl 2000 nM [3H]-Glycin, 50 μl 1000 nM Strychnin, 50 μl von verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen, verdünnt mit 50 mM HEPES-KOH bei pH 7,4, und 200 μl Membransuspension (400 μg Protein/aliquoter Teil) in einem Endvolumen von 0,5 ml. Die Inkubationen wurden bei 40°C für 30 Minuten durchgeführt und wurden durch Zentrifugation bei 46.000 × Schwerkraft für 10 Minuten beendet. Die Überstände wurden dekantiert und die Pellets wurden schnell mit 2 ml eiskaltem 50 mM HEPES-KOH bei pH 7,4 abgespült, dann in 4 ml Ready Protein (Beckman Instruments) gelöst und durch Flüssigszintillationsspektrometrie gezählt.
  • Das spezifische Binden von [3H]-Glycin wurde als Gesamtradioaktivitätsbindung minus der Bindung an die Rezeptoren in Gegenwart von 0,1 mM M D-Serin gemessen. Die Membrangebundene Radioaktivität betrug weniger als 2% von der, die zu den Assayphiolen zugegeben wurde. Da diese Bedingungen die Gesamtbindung auf weniger als 10% der Radioaktivität einschränken, verändert sich die Konzentration des freien Liganden während des Assays nicht spürbar. Die Ergebnisse dieses Assays werden als ein IC50 ausgedrückt, der die molare Konzentration einer Verbindung ist, die 50% Inhibierung der Ligandenbindung verursacht.
  • Die Verbindungen zeigen krampflindernde Eigenschaften und sind bei der Behandlung von Krampfleiden, wie großen Epilepsieanfällen, kleinen Epilepsieanfällen, psychomotorischen Anfällen, autonomen Anfällen usw. nützlich. Ein Verfahren zur Darstellung ihrer antiepileptischen Eigenschaften erfolgt durch ihre Fähigkeit, die Anfälle zu inhibieren, die durch die Verabreichung von Chinolinsäure verursacht werden. Dieser Test kann in der folgenden Weise durchgeführt werden.
  • Einer Gruppe, die zehn Mäuse enthielt, wurden 0,01 bis 100 μg der Testverbindung intrazerebroventrikulär in einem Volumen von 5 μl Salzlösung verabreicht. Einer zweiten Kontrollgruppe, die eine gleiche Anzahl an Mäusen enthielt, wurde ein gleiches Volumen an Salzlösung als Kontrolle verabreicht. Ungefähr 5 Minuten später werden beiden Gruppen 7,7 μg Chinolinsäure intrazerebroventrikulär in einem Volumen von 5 μl Salzlösung verabreicht. Die Tiere wurden für 15 Minuten danach hinsichtlich der Anzeichen von tonischen Anfällen beobachtet. Die Kontrollgruppe wird eine zufriedenstellend höhere Rate an tonischen Anfällen als die Testgruppe aufweisen.
  • Ein anderes Verfahren zur Darstellung der antiepileptischen Eigenschaften dieser Verbindungen erfolgt durch ihre Fähigkeit, audiogene Krämpfe bei DBA/2J-Mäusen zu inhibieren. Dieser Test kann in der folgenden Weise durchgeführt werden. Typischerweise wurden einer Gruppe aus 6 bis 8 männlichen DBA/2J-audiogenen Mäusen etwa 0,01 μg bis etwa 10 μg der Testverbindung in das Seitenventrikel des Gehirns oder etwa 0,1 mg bis etwa 300 mg intraperitoneal verabreicht. Einer zweiten Gruppe an Mäusen wurde ein gleiches Volumen einer Salzlösungskontrolle durch dieselbe Weise verabreicht. Fünf Minuten bis 4 Stunden später wurden die Mäuse einzeln in Glasgefäße gesetzt und einem Geräusch von 110 Dezibel für 30 Sekunden ausgesetzt. Jede Maus wurde während der Geräuschaussetzung hinsichtlich der Anzeichen von Krampfaktivität beobachtet. Die Kontrollgruppe wird statistisch höhere Anzeichen von Krämpfen als die Gruppe aufweisen, die die Testverbindung erhielt.
  • Die Verbindungen der Formel (1) sind zur Vorbeugung oder Minimierung des Schadens nützlich, unter dem Nervengewebe, das innerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) enthalten ist, leidet, wenn es entweder ischämischen, traumatischen oder hypoglykämischen Zuständen ausgesetzt ist, einschließlich Schlaganfall oder Hirnschlag, kardiovaskulärem Krampf, Erschütterung, Hyperinsulinämie, Herzstillstand, Ertrinken, Ersticken und Neugeborenensauerstoffmangel. Die Verbindungen sollten dem Patienten innerhalb 24 Stunden bei Ausbruch des hypoxischen, ischämischen, traumatischen oder hypoglykämischen Zustands verabreicht werden, um die ZNS-Schädigung, welche der Patient erfährt, zu minimieren.
  • Die Verbindungen der Formel (1) minimieren oder verhindern die ZNS-Schädigung nach Ischämie. Diese Antiischämieeigenschaften können durch die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1), das Infarktvolumen bei Ratten, die dem Verschluß der mittleren Hirnarterie folgendermaßen unterliegen, zu verringern, dargestellt werden. Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden dem Verschluß der mittleren Hirnarterie durch eine Anpassung des Verfahrens von H. Memezawa et al., Ischemia Penumbra in a Model of Reversible Middle Cerebral Artery Occlusion in the Rat, Experimental Brain Research, 89, 67–78 (1992) unterzogen. Die Ratte wurde mit Halothan in einem Gemisch aus O2 und NO (1 : 2 Verhältnis) anästhesiert, und ein Mittellinienschnitt wurde im ventralen Halsbereich durchgeführt. Ein venöser Infusi onskatheter wird in der Drosselvene plaziert. Unter einem Präpariermikroskop wurde die linke gemeinsame Halsarterie an ihrer Zweiteilung in die äußere Kopfarterie und innere Kopfarterie nachgewiesen. Zwei Bänder wurden auf der äußeren Kopfarterie plaziert. Die innere Kopfarterie wurde distal zu dem Punkt ihrer Zweiteilung in der intrakranialen inneren Kopfarterie und der pterygopalatinen Arterie freigelegt. Ein kleiner Schnitt wird in dem distalen Segment der äußeren Kopfarterie durchgeführt und ein 3-0-Nylonfaden wurde in den Hohlraum der äußeren Kopfarterie eingeführt. Die zwei zuvor angebrachten Bänder werden um den Faden festgezogen. Die äußere Kopfarterie wird zerschnitten und kaudal umgeschlagen, so daß der Faden in die innere Kopfarterie vorgeschoben werden kann, an der distalen inneren Kopfarterie/pterygopalatinen Arterie-Zweiteilung vorbeigeht und sich in dem intranialen Segment der inneren Kopfarterie auf einen Abstand von 20 mm fortsetzt, wobei an diesem Punkt der Ursprung der mittleren Hirnarterie okkludiert. Die Bänder wurden dann festgezogen und die Wunde verschlossen. Die Verbindung oder das Vehikel allein wurde intravenös bei einer vorbestimmten Zeit postischämisch verabreicht, und die Dosierung kann einzeln, mehrfach oder durch kontinuierliche Infusion erfolgen.
  • Die Tiere erhielten Futter und Wasser und lebten 24 h. Vor der Tötung wurden die Ratten gewogen und einer Reihe von neurologischen Tests unterzogen, um die Muskelstärke, Putzverhalten, Haltungsreflexe und sensorimotorische Integration zu messen, wie von C. G. Markgraf et al., Sensorimotor and Cognitive Consequences of Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats, Brain Research, 575, 238–246 (1992) beschrieben. Das Tier wurde dann geköpft, das Gehirn entfernt, in sechs Abschnitte geteilt und in 2% 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid für 30 Minuten inkubiert, wie von K. Isayama et al., Evaluation of 2,3,5-Triphenyltetrazolium Chloride Stains to Delineate Rat Brain Infarcts, Stroke 22, 1394–1398 (1991) beschrieben. Der Bereich der Infarktbildung ist deutlich sichtbar. Der Infarktbereich wird durch computerunterstützte Bildanalyse für jeden der sechs Abschnitte bestimmt und über den Anterior-Posterior-Umfang des Gehirns integriert, um das Infarktvolumen zu erhalten. Die Gruppenmittelwerte ± SE werden hinsichtlich des Infarktvolumens und hinsichtlich der vier Verhaltenstests bestimmt und für die Gruppen unter Verwendung von ANOVA mit orthogonalen Kontrasten verglichen.
  • Ein anderes Verfahren zur Darstellung der Fähigkeit der Verbindungen der Formel (1) ZNS-Schädigungen nach Ischämie zu minimieren oder zu verhindern, ist folgendermaßen: Eine erwachsene männliche Ratte mit einem Gewicht von 200 bis 300 g wird mit Halothan in einem Gemisch aus O2 und NO (1 : 2 Verhältnis) anästhesiert und ein Mittellinienschnitt wurde im ventralen Halsbereich durchgeführt. Ein venöser Infusionskatheter wird in der Drosselvene plaziert. Die gemeinsame Kopfarterie wird freigelegt und frei von Vagus- und Halssymphatikusnerven disseziert. Ein 4-0 Seitennahtligaturfaden wird festgezogen. Das Tier wird in einen eingeschränkten Bereich plaziert, so daß die rechte Seite des Kopfes nach oben gerichtet ist. Der Bereich wird mit Betadien abgerieben und dann wird ein Schnitt durch die Haut und den Schläfenmuskel gemacht, um den Schädel freizulegen. Man sollte vorsichtig vorgehen, damit die große Vene nicht zerschnitten wird, die durch den Muskel sichtbar ist. Wenn der Schädel einmal freigelegt ist, wird die mittlere Kopfarterie durch den Schädel sichtbar. Unter Verwendung eines Foredome-Kleinstbohrers mit einem Bohreraufsatz von 4 mm wird ein kleines (ungefähr 8 mm) Loch in den Schädel direkt über der mittleren Kopfarterie gemacht. Nach dem Bohren durch den Schädel gibt es normalerweise eine dünne Schicht des verbleibenden Schädels, die vorsichtig mit feinen Pinzetten entfernt wird. Die Dura wird, wenn erforderlich, aus dem Bereich direkt über der mittleren Kopfarterie entfernt. Der Verschluß der rechten mittleren Hirnarterie wird dann durch Elektrokoagulation ohne Schädigung des Gehirns durchgeführt. Die mittlere Hirnarterie wird direkt distal zu der unteren Rindenvene kauterisiert. Ein kleines Stück an Schaumgel wird dann in dem Bereich plaziert und der Muskel und die Haut werden mit 3-0 Seide zugenäht. Die Verbindung oder das Vehikel allein werden intravenös bei einer vorbestimmten Zeit postischämisch verabreicht, und die Dosierung kann einzeln, mehrfach oder durch kontinuierliche Infusion erfolgen.
  • Den Tieren wurde Futter und Wasser gegeben und sie konnten 24 h leben. Das Tier wurde dann geköpft, das Gehirn wurde entfernt, in sechs Abschnitte geteilt und in 2% 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid für 30 Minuten inkubiert, wie von K. Isayama et al., Evaluation of 2,3,5-Triphenyltetrazolium Chloride Stains to Delineate Rat Brain Infarcts, Stroke 22, 1394–1398 (1991) beschrieben. Der Bereich der Infarktbildung ist deutlich sichtbar. Der Infarktbereich wird durch computerunterstützte Bildanalyse für jeden der sechs Abschnitte bestimmt und über den Anterior-Posterior-Umfang des Gehirns integriert, um das Infarktvolumen zu erhalten. Die Gruppenmittelwerte ± SE werden hinsichtlich des Infarktvolumens und hinsichtlich der vier Verhaltenstests bestimmt und für die Gruppen unter Verwendung von ANOVA mit orthogonalen Kontrasten verglichen.
  • Die Verbindungen sind ebenso bei der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten nützlich. Es ist selbstverständlich, daß sich der Ausdruck „Neurodegeneration" auf einen fortschreitenden Tod und das Verschwinden einer Population von Nervenzellen bezieht, was in einer Weise auftritt, die für einen speziellen Krankheitszustande charakteristisch ist, und zu Gehirnschäden führt. Der Ausdruck neurodegenerative Krankheiten umfaßt Huntington-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Altersschwachsinn, Glutarazidämie Typ I, Multiinfarkt-Demenz, amyotrophe Lateralsklerose und neuronale Schädigung, verbunden mit unkontrollierten Anfällen. Die Verabreichung dieser Verbindungen an einen Patienten, der unter einem solchen Zustand leidet, wird dazu dienen, zu verhindern, daß der Patient weiterer Neurodegeneration unterliegt, oder die Geschwindigkeit zu verringern, bei der die Neurodegeneration auftritt.
  • Es wird dem Fachmann klar sein, daß die Verbindungen nicht jeden ZNS-Schaden korrigieren, der bereits als Folge von entweder der Krankheit, körperlichen Verletzungen oder Sauerstoff- oder Zuckermangel auftrat. Wie in dieser Anmeldung verwendet, bezieht sich der Ausdruck „behandeln" auf die Fähigkeit der Verbindungen, weitere Schädigungen zu verhindern oder die Geschwindigkeit zu verzögern, bei der irgendeine weitere Schädigung auftreten kann.
  • Die Verbindungen zeigen eine anxiolytische Wirkung und sind daher bei der Behandlung von Angst nützlich. Diese anxiolytischen Eigenschaften können durch ihre Fähigkeit, Lautgebung durch Leiden bei Rattenjungen zu blockieren, dargestellt werden. Dieser Test basiert auf dem Phänomen, daß, wenn ein Rattenjunges aus seinem Wurf entnommen wird, eine Ultraschalllautgebung aussenden wird. Es wurde entdeckt, daß anxiolytische Mittel diese Lautgebung blockieren. Die Testverfahren sind von Gardner, C. R., Distress Vocalization in Rat Pups: A Simple Screening Method For Anxiolytic Drugs, J. Pharmacol. Methods, 14, 181–87 (1986) und Insel et. al., Rat Pup Isolation Calls: Possible Mediation by the Benzodiazepine Receptoder Complex, Pharmacol. Biochem. Behav., 24, 1263–67 (1986) beschrieben worden.
  • Die Verbindungen zeigen ebenso eine analgetische Wirkung und sind bei der Bekämpfung von Schmerz nützlich. Die Verbindungen sind ebenso bei der Behandlung von Migräne wirksam.
  • Als exzitatorische Aminosäureantagonisten sind die Verbindungen der Formel (1) bei der Behandlung von exzitatorischen Aminosäure-vermittelten Krankheiten und Zuständen nützlich, einschließlich: neurodegenerativen Krankheiten, Krampfleiden, ischämischer/hypoxischer/hypoglykämischer Schädigung des Hirngewebes, Angst, Schmerz, Migräne und anderen, die dem Fachmann bekannt sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform, als exzitatorische Aminosäureantagonisten, stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von exzitatorischen Aminosäure-vermittelten Krankheiten und Zuständen bereit, einschließlich: neurodegenerative Krankheiten, Krampfleiden, ischämischer/hypoxischer/hypoglykämischer Schädigung des Hirngewebes, Angst, Schmerz und Migräne bei einem betroffenen Patienten, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1) an einen Patienten.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Patient" auf ein Warmbluttier, wie einen Säuger, der unter einer speziellen allergischen Krankheit leidet. Es ist selbstverständlich, daß Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rinder, Schafe, Affen, Schimpansen und Menschen Beispiele von Tieren innerhalb des Umfangs der Bedeutung des Ausdrucks sind.
  • Wir hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge" einer Verbindung der Formel (1) auf eine Menge, die bei der Behandlung der hierin beschriebenen Krankheiten und Zustände wirksam ist. Der Ausdruck „behandeln" soll sich auf alle Verfahren beziehen, bei denen es eine Verlangsamung, Unterbrechung, Hemmung oder ein Stoppen des Verlaufs der hierin beschriebenen Krankheiten oder Zustände gibt, aber nicht notwendigerweise eine vollständige Beseitigung aller Krankheitssymptome zeigen und die prophylaktische Behandlung der Krankheiten und Zustände umfassen soll.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge kann ohne weiteres durch den behandelnden Arzt als Fachmann durch die Verwendung von konventionellen Techniken und durch Beobachten der Ergebnisse, die unter analogen Umständen erhalten wurden, bestimmt werden. Beim Bestimmen der therapeutisch wirksamen Menge, der Dosierung, wird eine Vielzahl von Faktoren durch den behandelnden Arzt berücksichtigt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: die Spezies des Säugers; seine Größe, sein Alter und seine allgemeine Gesundheit; die spezielle involvierte Krankheit oder Zustand; den Grad oder die Entwicklung oder die Schwere der Krankheit; die Reaktion des einzelnen Patienten; die spezielle verabreichte Verbindung; die Verabreichungsweise; die Bioverträglichkeitsmerkmale des verabreichten Präparats; das ausgewählte Dosisregime; die Verwendung von begleitenden Medikamenten; und andere relevante Umstände.
  • Es wird erwartet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) von etwa 0,1 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 50 mg/kg/Tag variiert. Bevorzugte Mengen können vom Fachmann bestimmt werden.
  • Bei der Ausführung der Behandlung eines Patienten, der unter den hierin beschriebenen Krankheiten und Zuständen leidet, kann eine Verbindung der Formel (1) in irgendeiner Form oder Weise verabreicht werden, die die Verbindung in einer wirksamen Menge biologisch verfügbar machen, einschließlich orale und parenterale Wege. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (1) oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, rektal, topisch und dergleichen verabreicht werden. Ein Fachmann für die Herstellung von Formulierungen kann ohne weiteres die richtige Form und Verabreichungsweise in Abhängigkeit der speziellen Merkmale der ausgewählten Verbindung, der Krankheit oder des Zustandes, die/der behandelt werden soll, der Phase der Krankheit oder des Zustandes und anderen relevanten Umständen auswählen. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Co. (1990)).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Trägerstoffen verabreicht werden, wobei der Anteil und die Beschaffenheit davon durch die Löslichkeit und chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, während sie selbst wirksam sind, formuliert und in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, wie Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze, für die Zwecke der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, erhöhte Löslichkeit und dergleichen verabreicht werden.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) in Beimischung oder andernfalls zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Trägerstoffen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in einer Weise, die in der Pharmazie bekannt ist, hergestellt. Der Träger oder Trägerstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als ein Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Träger oder Trägerstoffe sind in der Technik allgemein bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur oralen, parenteralen oder topischen Verwendung angepaßt werden und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösung, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten zusammengepreßt werden. Für die Zwecke der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Trägerstoffen eingeführt und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Wafern, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Präparate sollten mindestens 4% der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, aber der Wirkstoff kann in Abhängigkeit der speziellen Form variiert werden und kann günstigerweise zwischen 4 und etwa 70 Gew.-% der Einheit vorliegen. Die Menge der Verbindung, die in den Zusammensetzungen vorliegt, ist so, daß eine geeignete Dosis erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung können vom Fachmann bestimmt werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können ebenso ein oder mehrere der folgenden Hilfsmittel enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine; Trägerstoffe, wie Stärke oder Laktose, Lösungsvermittler, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel, wie kolloides Siliciumdioxid; und Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, können zugegeben werden, oder ein Aromastoff, wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den obigen Materialien einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglykol oder ein Fettöl, enthalten.
  • Andere Dosierungseinheitsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, beispielsweise als Beschichtungen. Daher können die Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschicht werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als ein Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Färbemittel und Aromastoffe enthalten. Materialien, die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Für die Zwecke der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Lösung oder Suspension eingeführt werden. Diese Präparate sollten mindestens 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, aber können zwischen 0,1 und etwa 80 Gew.-% davon variiert werden. Die Menge der Verbindung der Formel (1), die in diesen Zusammensetzungen vorliegt, ist so, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparate können vom Fachmann bestimmt werden.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können ebenso ein oder mehrere der folgenden Hilfsmittel umfassen: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fette Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosierungsphiolen aus Glas oder Kunststoff enthalten sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso topisch verabreicht werden, und wenn dies so durchgeführt wird, kann der Träger geeigneterweise eine Lösung, Salbe oder Gelbase umfassen. Die Base kann beispielsweise ein oder mehrere der folgenden umfassen: Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglykole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohol, und Emulgatoren und Stabilisatoren. Topische Formulierungen können eine Konzentration der Formel (1) oder ihrem pharmazeutischen Salz von etwa 0,1 bis etwa 20% Gewicht/Volumen (Gewicht pro Volumeneinheit) enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können topisch durch einfaches Herstellen einer Lösung der Verbindung, die verabreicht werden soll, vorzugsweise unter Verwendung eines Lösungsmittels, das bekannt dafür ist, die transdermale Absorption zu beschleunigen, wie Ethanol oder Dimethylsulfoxid (DMSO), mit oder ohne andere Trägerstoffe verabreicht werden.
  • Vorzugsweise wird die topische Verabreichung unter Verwendung eines Pflasters entweder vom Speicher- und porösem Membrantyp oder einer festen Matrixvariante erreicht. Einige geeignete transdermale Vorrichtungen werden in den US-Patenten Nr. 3,742,951; 3,797,494; 3,996,934 und 4,031,894 beschrieben. Diese Vorrichtungen enthalten im allgemeinen ein Trägermaterial, das eine ihrer Seitenflächen definiert, eine Wirkstoff-durchlässige Haftschicht, die die äußere Seitenfläche definiert, und mindestens einen Speicher, der den Wirkstoff enthält, welcher zwischen den Seitenflächen eingeschoben ist. Alternativ kann der Wirkstoff in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die in der ganzen durchlässigen Haftschicht verteilt sind. In jedem Fall wird der Wirkstoff kontinuierlich von dem Speicher oder den Mikrokapseln durch eine Membran zu der Wirkstoff-durchlässigen Haftschicht geführt, die mit der Haut oder der Schleimhaut des Empfängers in Kontakt ist. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird ein kontrollierter und vorbestimmter Fluß des Wirkstoffes dem Empfänger verabreicht. Bei Mikrokapseln kann das eingekapselte Mittel ebenso als Membran fungieren.
  • In einer anderen Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die pharmazeutisch aktive Verbindung in einer Matrix enthalten, aus der sie in der gewünschten allmählichen, konstanten und kontrollierten Rate zugeführt wird. Die Matrix ist für die Freisetzung der Verbindung durch Diffusion oder einen mikroporösen Fluß permeabel. Die Freisetzung ist geschwindigkeitskontrolliert. Ein solches System, das keine Membran benötigt, wird in US-Pat. Nr. 3,921,636 beschrieben. Mindestens zwei Typen der Freisetzung sind in diesen Systemen möglich. Die Freisetzung durch Diffusion tritt auf, wenn die Matrix nicht-porös ist. Die pharmazeutisch wirksame Verbindung löst darin und diffundiert selbst durch die Matrix. Die Freisetzung durch mikroporösen Fluß tritt auf, wenn die pharmazeutisch wirksame Verbindung durch eine Flüssigphase in den Poren der Matrix transportiert wird.
  • Die neurodegenerativen Krankheiten sind typischerweise mit einem Verlust der NMDA-Rezeptoren verbunden. Daher können die Verbindungen der Formel (1) in Diagnoseverfahren verwendet werden, um Ärzte bei der Diagnose von neurodegenerativen Krankheiten zu unterstützen. Die Verbindungen können mit Bildgebungsmitteln, die in der Technik bekannt sind, wie isotope Ionen, markiert und einem Patienten verabreicht werden, um zu bestimmen, ob der Patient eine erhöhte Anzahl von NMDA-Rezeptoren aufweist, und die Rate, bei der der Verlust auftritt.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00630001
    worin X Hydroxy ist, mit dem nachbarständigen C(O) einen physiologisch akzeptablen Ester bildet, worin X -OR8, -OCH2OR8 oder -O-(CH2)p-NR9R10 darstellen kann, wobei R8 C1-C4-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei die Phenylkomponente die Formel aufweist
    Figure 00630002
    die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, Q1, Q2, Q3, die gleich oder unterschiedlich sein können, und sich an irgendeiner der ortho-, meta- oder para-Stellungen befinden können, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe: Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, -CF3, -OCF3, -OH, -CN und -NO2; oder einen Phenylalkylsubstituenten darstellt, worin der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann, wie oben definiert; p 2 oder 3 ist; R9 und R10 jeweils unabhängig ein C1-C4-Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring -CH2-CH2-Z1-CH2-CH2- bilden, wobei Z1 eine Bindung, O, S oder NR11 ist, worin R11 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist; oder X mit dem nachbarständigen C(O) ein physiologisch akzeptables Amid bildet, wobei X NR12R13 darstellen kann; R12 Wasserstoff oder ein C1-C4-Alkyl darstellt, und R13 Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, wie oben definiert, Phenylalkyl oder ein C1-C4-Alkyl darstellt; oder R12 und R13 zusammengenommen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring -CH2-CH2-Z2-CH2-CH2- bilden, wobei Z2 eine Bindung, O, S oder NR14 ist, worin R14 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist; Y Wasserstoff ist, mit dem nachbarständigen C(O) einen physiologisch akzeptablen Ester bildet, wobei Y -OR8, -OCH2OR8 oder -O-(CH2)p-NR9R10 darstellen kann; worin R8 C1-C4-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wie oben definiert, oder einen Phenylalkylsubstituenten darstellt, wobei der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann, wie oben definiert; p 2 oder 3 ist; R9 und R10 unabhängig voneinander ein C1-C4-Alkyl darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring -CH2-CH2-Z1-CH2-CH2- bilden, wobei Z1 eine Bindung, O, S oder NR11 ist, worin R11 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist; oder Y mit dem nachbarständigen C(O) ein physiologisch akzeptables Amid bildet, wobei Y -NR12R13 darstellen kann; R12 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellt, und R13 Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, wie oben definiert, Phenylalkyl oder ein C1-C4-Alkyl darstellt; oder R12 und R13 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring -CH2-CH2-Z2-CH2-CH2- bilden, wobei Z2 eine Bindung, O, S oder NR14 ist, worin R14 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist; R 1 bis 3 Substituenten ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und OCF3; R1 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl, ausgewählt ist; R2 eine Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00640001
    worin R3 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl, ausgewählt ist; R4 1 bis 2 Substituenten ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen und -CF3; R5 C1-C4-Alkyl ist; R6 C1-C4-Alkyl ist; R7 1 bis 2 Substituenten ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen und -CF3; und pharmazeutisch akzeptable Additionssalze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00650001
    worin R3 aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl, ausgewählt ist, und R5 C1-C4-Alkyl ist.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei X aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy und -NH2, ausgewählt ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Y aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy und -NH2, ausgewählt ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei X aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und -NH2, ausgewählt ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Y aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und -NH2, ausgewählt ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei X Hydroxy ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Y Hydroxy ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: (E)- oder (Z)-2-(3-Acetamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, -methylester oder ein Gemisch davon, (E)- oder (Z)-2-(3-Benzamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, -methylester oder ein Gemisch davon, (E)- oder (Z)-2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, -methylester oder ein Gemisch davon, (E)- oder (Z)-2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, -methylester oder ein Gemisch davon, (E)- oder (Z)-2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, -methylester oder ein Gemisch davon, (E)- oder (Z)-2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(2-carboethoxy-4,6-dichlorindol-3-yl)-propensäure, -methylester oder ein Gemisch davon, (E)-2-(3-Acetamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure, (E)-2-(3-Benzamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure, (E)-2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure, (E)-2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure, (E)-2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure, (E)-2-(3-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure, (Z)-2-(3-Acetamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure, (Z)-2-(3-Benzamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure, (Z)-2-(3-(N-Carbomethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure, (Z)-2-(3-(N-Carboethyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure, (Z)-2-(3-(N-Carboisopropyloxyamino)phenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure und (Z)-2-(3-(N-Methylsulfonylamidophenyl)-3-(4,6-dichlorindol-3-yl-2-carbonsäure)-propensäure.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 gegebenenfalls in Beimischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung von ischämischen/hypoxischen/hypoglykämischen Schäden des Gehirngewebes.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Angst.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Erzeugung einer analgetischen Wirkung.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als Medikament.
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