DE60320439T2

DE60320439T2 - INDOLDERIVATE ALS ß2-AGONISTEN

Info

Publication number: DE60320439T2
Application number: DE60320439T
Authority: DE
Inventors: Alan Sandwich Kent BROWN; Justin Stephen Sandwich Kent BRYANS; Mark Edward Sandwich Kent BUNNAGE; Paul Alan Sandwich Kent GLOSSOP; Charlotte Sandwich Kent LANE; Russell Andrew Sandwich Kent LEWTHWAITE; Simon John Sandwich Kent MANTELL
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2002-10-11
Filing date: 2003-10-06
Publication date: 2009-05-20
Anticipated expiration: 2023-10-07
Also published as: ATE392206T1; UY28013A1; EP1556034A1; PL376396A1; CA2499314A1; TW200424171A; WO2004032921A1; EP1556034B1; MA27452A1; OA12938A; AR041566A1; EA200500618A1; NO20051406L; KR20050047552A; AU2003269316A1; BR0315234A; ES2302938T3; MXPA05003866A; ECSP055780A; PA8586001A1

Description

Diese Erfindung betrifft β2-Agonisten der Indolderivat-Familie mit der allgemeinen Formel:
worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ und n die unten angegebenen Bedeutungen haben, und Verfahren zu ihrer Herstellung, Intermediate bzw. Zwischenprodukte, die bei ihrer Herstellung verwendet werden, Zusammensetzungen, die solche Derivate enthalten, und die Verwendungen solcher Derivate.
Adrenorezeptoren bzw. Adrenozeptoren sind Mitglieder der großen Superfamilie G-Protein-gekoppelter Rezeptoren. Die Adrenorezeptor-Superfamilie ist selbst in die α- und β-Unterfamilien unterteilt, wobei die β-Unterfamilie aus wenigstens drei Rezeptor-Subtypen besteht, β1, β2 und β3. Diese Rezeptoren zeigen differentielle Expressionsmuster in Geweben verschiedener Systeme und Organe von Säugern. β-adrenerge (β2-)Rezeptoren werden hauptsächlich in glatten Muskelzellen (glatte Muskeln von Gefäßen, Bronchien, Uterus oder Intestinum) exprimiert, wohingegen β3-adrenerge Rezeptoren hauptsächlich in Fettgeweben exprimiert werden (daher könnten β-Agonisten potentiell bei der Behandlung von Fettleibigkeit bzw. Obesitas und Diabetes von Nutzen sein) und β1-adrenerge Rezeptoren werden hauptsächlich in Herzgeweben exprimiert (daher werden β1-Agonisten hauptsächlich als Herzstimulantien verwendet).
Die Pathophysiologie und die Behandlungen von Luftwegserkrankungen sind in der Literatur ausgiebig in Übersichten dargestellt worden (als Referenz siehe Barnes, P. J., Chest, 1997, 111: 2, S. 17S–26S und Bryan, S. A. et al., Expert Opinion an investigational drugs, 2000, 9: 1, S. 25–42) und es wird hier daher lediglich eine kurze Zusammenfassung eingeschlossen werden, um einige Hintergrundinformationen bereitzustellen.
Glucocorticosteroide, Antileukotriene, Theophyllin, Cromone, Anticholinergika und β2-Agonisten stellen Wirkstoffklassen dar, die gegenwärtig verwendet werden, um allergische und nicht-allergische Luftwegserkrankungen, wie Asthma und chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD), zu behandeln. Die Behandlungs-Richtlinien für diese Erkrankungen umfassen sowohl kurz als auch lang wirkende, inhalierte β2-Agonisten. Kurz wirkende β2-Agonisten mit raschem Einsetzen der Wirkung werden für eine „Rettungs"-Bronchodilatation bzw. "Notfall"-Bronchodilatation verwendet, wohingegen lang wirkende Formen für anhaltende Linderung sorgen und sie werden als Erhaltungstherapie verwendet.
Die Bronchodilatation wird über einen Agonismus des β2-Adrenorezeptors, der auf glatten Muskelzellen der Luftwege exprimiert wird, vermittelt, was in einer Relaxation und folglich Bronchodilatation resultiert. Als funktionelle Antagonisten können β2-Agonisten somit die Wirkungen aller bronchokonstriktiven Substanzen, einschließlich Leukotrien D4 (LTD4), Acetylcholin, Bradykinin, Prostaglandinen, Histamin und Endothelinen, verhindern und umkehren. Da β2-Rezeptoren in den Luftwegen so weit verbreitet sind, können β2-Agonisten auch andere Typen von Zellen, die eine Rolle bei Asthma spielen, beeinflussen. Es ist z. B. beschrieben worden, dass β2-Agonisten Mastzellen stabilisieren können. Die Inhibierung der Freisetzung von bronchokonstriktiven Substanzen kann eine Erklärung dafür sein, wie β2-Agonisten die Bronchokonstriktion blockieren, die durch Allergene, körperliche Anstrengung und Luft verursacht wird. Darüber hinaus inhibieren β2-Agonisten die cholinerge Transmission in den menschlichen Luftwegen, was in einer verringerten Bronchokonstriktion durch cholinergen Reflex resultieren kann.
Es ist auch festgestellt worden, dass β2-Adrenorezeptoren, zusätzlich zu den Luftwegen, ebenso in anderen Organen und Geweben exprimiert werden und dass β2-Agonisten folglich Anwendung bei der Behandlung anderer Erkrankungen finden können, wie z. B., jedoch ohne Beschränkung darauf, jene des Nervensystems, Frühgeburt bzw. Frühwehen, Stauungsinsuffizienz, Depression, entzündliche und allergische Hauterkrankungen, Psoriasis, proliferative Hauterkrankungen, Glaukom, und bei Zuständen, bei denen ein Vorteil in der Senkung der Magenazidität besteht, insbesondere bei Magenulzeration und peptischer Ulzeration.
Jedoch sind zahlreiche β2-Agonisten bei ihrer Verwendung aufgrund ihrer geringen Selektivität oder aufgrund von schädlichen Nebenwirkungen, die durch eine hohe systemische Exposition angetrieben und hauptsächlich durch eine Wirkung an β2-Adrenorezeptoren, die außerhalb der Luftwege exprimiert werden, vermittelt werden (Muskeltremor bzw. Muskelzittern, Tachykardie, Herzklopfen, Ruhelosigkeit) eingeschränkt. Daher besteht ein Bedarf an verbesserten Mitteln in dieser Klasse.
Demgemäß gibt es noch einen Bedarf an neuen β2-Agonisten, die ein geeignetes pharmakologisches Profil, z. B. hinsichtlich der Potenz bzw. Wirksamkeit, aufweisen würden. In diesem Zusammenhang betrifft die vorliegende Erfindung neue β2-Agonisten der Indolderivat-Familie.
Zahlreiche Indolderivate sind bereits synthetisiert worden. Die Patentanmeldung EP 801 060 offenbart zum Beispiel Dihydroindolderivate mit einer selektiven β3-Agonistenaktivität mit der Formel:
worin R₁ ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl (1 bis 3 Substituenten, die aus Hydroxyl und Hydroxyalkyl ausgewählt sein können) sein kann, R₂ Wasserstoff sein kann, R₃ Wasserstoff oder Alkyl ist, Z -CH₂- oder -CH₂-CH₂- ist, Y -NR₇- sein kann (R₇ kann Wasserstoff und Alkyl sein) und R₄ und R₅ unabhängig Wasserstoff, COOR₆, COONR₆R₆, CHO, COR₆, CH₂OH, CH₂OCH₂COOR₆ und CH₂OCH₂CH₂OR₆ sind (R₆ ist Wasserstoff oder Alkyl).
Ein weiteres Beispiel betrifft die Patentanmeldung EP 822 185 , die ebenfalls selektive β2-Agonisten der nachstehenden Formel offenbart:
worin R₁ ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und Hydroxyalkyl, sein kann, R₂ Wasserstoff sein kann und R₃ Wasserstoff oder Alkyl sein kann, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen.
Jedoch hat keines der bislang synthetisierten Indolderivate β2-Agonisten-Aktivität mit hoher Wirksamkeit gezeigt (sie sind alle selektive β3-Agonisten), was ihre Verwendung als wirksame Wirkstoffe bzw. Arzneimittel bei der Behandlung der β2-vermittelten Erkrankungen und/oder Zustände, insbesondere allergischen und nicht-allergischen Luftwegserkrankungen, ermöglichen würde.
Es ist nun festgestellt worden, dass die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel (1):
worin

• n eine ganze Zahl gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
• R₁ und R₂ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₄)Alkyl;
• R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C₁-C₆)Alkyl, gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituiert, und
• R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, Benzyloxy, Hydroxy(C₁-C₆)alkyl, Thio(C₁-C₆)alkyl, Halogen und Trifluormethyl,

Agonisten der β2-Rezeptoren sind, die besonders nützlich zur Behandlung von β2-vermittelten Erkrankungen und/oder Zuständen sind, da sie gute Potenz bzw. Wirksamkeit zeigen, insbesondere wenn sie auf dem Wege der Inhalation verabreicht werden.
In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „potent" bzw. „wirksam", dass die Verbindungen der Formel (1) eine agonistische Wirksamkeit („agonist potency") bezüglich des β2-Rezeptors zeigen, die geringer ist als 10 nM, wie mittels des hierin beschriebenen Zell-basierten Assays gemessen.
In der hierin oben stehenden allgemeinen Formel (1) bezeichnen (C₁-C₄)-Reste eine geradkettige oder verzweigte Gruppe, die 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthält und (C₁-C₆)Alkylreste bezeichnen eine geradkettige oder verzweigte Gruppe, die 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthält. Dies trifft auch zu, falls sie Substituenten tragen oder als als Substituenten anderer Reste auftreten, z. B. in (C₁-C₆)Alkoxyresten, Hydroxy(C₁-C₆)alkylresten, Thio(C₁-C₆)alkylresten usw. Beispiele für geeignete (C₁-C₆)Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, tert.-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl usw. Beispiele für geeignete (C₁-C₆)Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy und tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, tert.-Pentyloxy, n-Hexyloxy, Isohexyloxy, 3-Methylpentyloxy usw. Hydroxy(C₁-C₆)alkylreste sind Alkylreste, die mit einer Hydroxygruppe (-OH) substituiert sind. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten derartige Reste einen Hydroxysubstituenten. Beispiele für geeignete Hydroxy(C₁-C₆)alkylreste sind Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl. Thio(C₁-C₆)alkylreste sind Alkylreste, die über ein S-Atom gebunden sind, d. h. Thio(C₁-C₆)alkyl bedeutet -S-Alkyl. Beispiele für geeignete Thio(C₁-C₆)alkylreste sind Thiomethyl, Thioethyl, Thiopropyl usw.
In der allgemeinen Formel (1) gemäß der vorliegenden Erfindung kann der Substituent/können die Substituenten an jeglicher gewünschter Position/jeglichen gewünschten Positionen lokalisiert sein, wenn ein Rest einfach oder mehrfach substituiert ist. Wenn ein Rest mehrfachsubstituiert ist, können die Substituenten auch identisch oder verschieden sein.
Schließlich bezeichnet Halogen ein Halogenatom, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluor, Chlor, Brom und Iod besteht, insbesondere Fluor oder Chlor.
Die Indolderivate der Formel (1) können unter Anwendung herkömmlicher Verfahrensweisen, wie z. B. mittels der folgenden veranschaulichenden Verfahren, in denen R₁ bis R₈ und n wie vorstehend für die Indolderivate (1) definiert sind, sofern nichts anderes angegeben ist, hergestellt werden.
Die Indolderivate der Formel (1) können hergestellt werden durch Kupplung einer Säure der Formel (2):
mit einem Amin der Formel (3)
worin n und R₁ bis R₈ wie vorstehend definiert sind. Die Kupplung wird im Allgemeinen in einem Überschuss des Amins als Säurerezeptor mit einem herkömmlichen Kupplungsmittel (z. B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid), gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators (z. B. 1-Hydroxybenzotriazolhydrat oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol) und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Aminbase (z. B. N-Methylmorpholin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin) durchgeführt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Pyridin, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dichlormethan oder Ethylacetat, und bei einer Temperatur, die zwischen 10°C und 40°C liegt bzw. umfasst ist (Raumtemperatur), durchgeführt werden. Es kann auch nötig sein, eine Verbindungsstruktur der Formel (1) weiter zu manipulieren, um eine andere gewünschte Verbindung der Formel (1) zu erhalten. Z. B. kann, um einen Hydroxysubstituenten, ausgehend von einem Benzyloxysubstituenten, zu erhalten, eine Hydrierungsreaktion durchgeführt werden, und zwar typischerweise bei 50–60 psi in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Ethanol, bei Umgebungstemperatur oder bis zu 50°C.
Das Amin (3) ist entweder im Handel erhältlich oder es kann durch herkömmliche Verfahren, die einem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind (z. B. Reduktion, Oxidation, Alkylierung, Schützen, Entschützen usw.), aus im Handel erhältlichem Material hergestellt werden.
Die Säure der Formel (2) kann aus dem korrespondierenden Ester der Formel (4) hergestellt werden:
worin Ra eine geeignete Säureschutzgruppe, vorzugsweise eine (C₁-C₄)Alkylgruppe, die Methyl und Ethyl umfasst, jedoch nicht darauf beschränkt ist, ist,
und zwar gemäß einem beliebigen Verfahren, das einem Fachmann auf dem Gebiet zum Herstellen einer Säure aus einem Ester, ohne den Rest des Moleküls zu modifizieren, gut bekannt ist. Zum Beispiel kann der Ester mittels einer Behandlung mit wässriger Säure oder Lauge (z. B. Wasserstoff, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid), gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln (z. B. Wasserstoff, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran/Wasser), und bei einer Temperatur, die zwischen 20°C und 100°C liegt, für einen Zeitraum von 1 bis 40 Stunden hydrolysiert werden.
Der Ester der Formel (4) kann hergestellt werden, indem ein Amin der Formel (5):
worin Ra wie vorstehend definiert ist,
mit einem Bromid der Formel (6):
umgesetzt wird.
Bei einer typischen Verfahrensweise wird das Amin der Formel (5) oder ein Salz davon mit einem Bromid der Formel (6), gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln (z. B. Dimethylsulfoxid, Toluol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril), gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat), gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. NaI, bei einer Temperatur, die zwischen 80°C und 120°C liegt, für 12 bis 48 Stunden umgesetzt.
Das Bromid der Formel (6) kann aus dem Ester der Formel (7):
gemäß einem beliebigen Verfahren, das einem Fachmann auf dem Gebiet zum Herstellen eines Alkohols aus einem Ester, ohne den Rest des Moleküls zu modifizieren, gut bekannt ist, hergestellt werden.
Bei einer typischen Verfahrensweise wird der Ester der Formel (7) mit einem Boran-Methylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran unter Rückflussbedingungen für einen Zeitraum von 2 Stunden oder mit einem BH₃/Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur, die zwischen 40 bis 60°C liegt bzw. umfasst ist, für einen Zeitraum von 5 bis 7 Stunden reduziert.
Der Alkohol der Formel (7) kann entweder als das (R)- oder (S)-Enantiomer gemäß Verfahren, die in der Literatur gut beschrieben sind (Tetrahedron Letters 1994, 35(50), 9375), hergestellt werden.
Das Amin der Formel (5) kann entweder als das (R)- oder (S)-Enantiomer aus dem korrespondierenden geschützten Indol der Formel (8):
hergestellt werden, worin Ra wie vorstehend definiert ist und Rb und Rc für beliebige geeignete Substituenten stehen, so dass HNRbRc ein chirales Amin ist (zum Beispiel kann Rb Wasserstoff sein und Rc kann eine α-Methylbenzyl-Gruppe sein), mit der Maßgabe, dass die Bindungen zwischen N und Rb und N und Rc leicht gespalten werden können, um das freie Amin der Formel (5) oder ein Salz davon zu erhalten, wobei eine Standardmethodologie zur Spaltung von Stickstoffschutzgruppen, wie z. B. die, die im Lehrbuch gefunden wird (siehe z. B. T. W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981), verwendet wird.
Bei einer typischen Verfahrensweise wird das Amin der Formel (8) mit einem Katalysator, wie z. B. Pd(OH)₂/C in Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, bei einer Temperatur, die zwischen 60 und 100°C liegt, vorzugsweise 80°C, für einen Zeitraum von 20 bis 40 min, vorzugsweise 30 min, umgesetzt.
Das Amin der Formel (8) als ein einzelnes Diastereomer kann hergestellt werden durch Umsetzung eines Amins der Formel HNRbRc mit einem Keton der Formel (9):
worin R₁, R₂, Ra, Rb und Rc wie vorstehend definiert sind.
Bei einer typischen Verfahrensweise führt die Umsetzung des Ketons der Formel (9) mit dem Amin der Formel HNRbRc zu einem chiralen Intermediat, das wiederum mittels eines geeigneten Reduktionsmittels (z. B. Natriumcyanoborhydrid der Formel NaCNBH₃ oder Natriumtriacetoxyborhydrid der Formel Na(OAc)₃BH), gegebenenfalls in Gegenwart eines Trocknungsmittels (z. B. Molekularsiebe, Magnesiumsulfat) und gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators bzw. Säurekatalysators (z. B. Essigsäure), unter Erhalt des Amins der Formel (8) reduziert werden kann. Die Umsetzung erfolgt allgemein in einem Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Toluol oder Dichlormethan, bei einer Temperatur, die zwischen 20°C und 80°C liegt, für 3 bis 72 Stunden. Das Produkt wird anschließend in das Hydrochloridsalz überführt und selektiv aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einem geeigneten Gemisch von Lösungsmitteln (z. B. Isopropanol, Ethanol, Methanol, Diisopropylether oder Diisopropylether/Methanol) kristalliert, wodurch das chirale Produkt der Formel (8) oder sein Enantiomer des Amins NHRbRc verwendet wird, erhalten wird.
Das Keton der Formel (9) kann durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (10):
worin R₁ und Ra wie vorstehend definiert definiert sind, hergestellt werden.
Bei einer typischen Verfahrensweise kann die Verbindung der Formel (10) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (z. B. R₂Br oder R₂I) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydrid) alkyliert werden. Die Umsetzung erfolgt allgemein in einem Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur, die zwischen –10°C und 80°C liegt, für 1 bis 16 Stunden.
Fachleute auf dem Gebiet werden bemerken, dass die Einführung von NHRbRc vor der Einführung von R₂ stattfinden kann.
Das Keton der Formel (10) kann mittels Palladium-vermittelter Kupplung eines Arylhalogenids der Formel (11):
worin Ra wie vorstehend definiert ist und Hal für ein Halogenatom steht, das, jedoch ohne Beschränkung darauf, Brom und Iod umfasst,
mit einem Enolat oder Enolat-Äquivalent hergestellt werden.
Bei einer typischen Verfahrensweise wird das Arylhalogenid der Formel (11) mit einem Zinnenolat, in situ erzeugt durch Behandlung von Isoprenylacetat mit Tri-n-butylzinnmethoxid der Formel Bu₃SnOMe, in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators (Palladiumacetat/Tri-ortho-tolylphosphin der Formel Pd(OAc)₂/P(o-Tol)₃) in einem unpolaren Lösungsmittel (z. B. Toluol, Benzol, Hexan) umgesetzt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur, die zwischen 80°C und 110°C liegt, für 6 bis 16 Stunden durchgeführt.
Das Arylhalogenid der Formel (11) kann erhalten werden durch Veresterung der korrespondierenden Säure der Formel (12):
worin Hal wie vorstehend definiert ist,
gemäß einem beliebigen Verfahren, das einem Fachmann auf dem Gebiet zum Herstellen eines Esters aus einer Säure, ohne den Rest des Moleküls zu modifizieren, gut bekannt ist.
Bei einer typischen Verfahrensweise wird die Säure der Formel (12) mit einem alkoholischen Lösungsmittel der Formel RaOH, worin Ra wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Chlorwasserstoff bei einer Temperatur zwischen 10°C und 40°C (Raumtemperatur) für 8 bis 16 Stunden umgesetzt.
Bei einer weiteren typischen Verfahrensweise wird die Säure der Formel (12) mit einem alkoholischen Lösungsmittel der Formel RaOH, worin Ra wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart eines Acylhalogenids, wie z. B. Acetylchlorid, bei einer Temperatur zwischen 5°C bis 80°C für einen Zeitraum von 4 bis 10 Stunden umgesetzt.
Die Säure der Formel (12) ist ein Handelsprodukt.
Alle der obigen Reaktionen und die Herstellungen von neuen Ausgangsmaterialien, die in den vorstehenden Verfahren verwendet werden, sind herkömmlicher Art und zweckdienliche Reagenzien und Reaktionsbedingungen zu ihrer Durchführung oder Herstellung sowie Verfahrensweisen zum Isolieren der gewünschten Produkte werden Fachleuten auf dem Gebiet unter Rückgriff auf Beispielsfälle in Druckschriften („literature precedents") und die Beispiele und Herstellungen hierzu gut bekannt sein.
Für einige der Stufen des hierin oben stehend beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Indolderivate der Formel (1) kann es nötig sein, die potentiell reaktiven Funktionen, deren Umsetzung nicht gewünscht wird, zu schützen und die Schutzgruppen in der Folge abzuspalten. In einem derartigen Fall kann jeder beliebige kompatible schützende Rest verwendet werden. Insbesondere können Verfahren zum Schützen und Entschützen, wie jene, die von T. W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis. A. Wiley-Interscience Publication, 1981) oder von P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994) beschrieben wurden, verwendet werden.
Wenn zum Beispiel R² Wasserstoff ist, kann die Verbindung der Formel (11) mit einer Schutzgruppe, wie z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, in Gegenwart einer Base, wie z. B. N,N-Dimethylaminopyridin, und in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, umgesetzt werden. Diese Schutzgruppe kann anschließend auf der Stufe der Verbindung der Formel (9) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (8) mit einem Acylchlorid, wie z. B. Acetylchlorid, in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln, wie z. B. Methanol und Toluol, entfernt werden.
Auch können die Indolderivate der Formel (1) sowie Intermediate zu ihrer Herstellung gemäß zahlreicher gut bekannter Verfahren, wie z. B. Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind jene, worin

• n 1 oder 2 ist;
• R₁ ein (C₁-C₄)Alkylrest ist;
• R₂ aus Wasserstoff und (C₁-C₄)Alkyl ausgewählt ist;
• R₃ aus Wasserstoff und (C₁-C₆)Alkyl ausgewählt ist und
• R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, Benzyloxy, Hydroxy(C₁-C₆)alkyl, Thio(C₁-C₆)alkyl, Halogen und Trifluormethyl,

Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind jene, worin

• n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 ist;
• R₁ aus Methyl und Ethyl ausgewählt ist;
• R₂ aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl ausgewählt ist;
• R₃ aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt ist und
• R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, Benzyloxy, Hydroxy(C₁-C₆)alkyl, Thio(C₁-C₆)alkyl, Halogen und Trifluormethyl,

Noch bevorzugtere Verbindungen sind jene, worin

• n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 ist;
• R₁ aus Methyl und Ethyl ausgewählt ist;
• R₂ aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl ausgewählt ist;
• R₃ aus Wasserstoff oder Methyl ausgewählt ist; und
• R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy, Thiomethyl, Halogen und Trifluormethyl,

Vorzugsweise sind wenigstens zwei von R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ Wasserstoff.
Besonders bevorzugt sind die Indolderivate der Formel (1), bei denen n 1 oder 2 ist, R₁ Methyl ist, R₂ und R₃ Wasserstoffatome sind und R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, Hydroxy(C₁-C₆)alkyl, Thio(C₁-C₆)alkyl, Halogen und Trifluormethyl, oder, sofern zweckdienlich, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Isomere, Tautomere, Solvate oder isotopische Variationen davon.
Noch spezieller bevorzugt sind die Indolderivate der Formel (1), bei denen n gleich 1 ist, R₁ Methyl ist, R₂ und R₃ Wasserstoffatome sind und R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, Thio(C₁-C₆)alkyl und Trifluormethyl, oder, sofern zweckdienlich, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Isomere, Tautomere, Solvate oder isotopische Variationen davon.
Noch spezieller bevorzugt sind die Indolderivate der Formel (1), bei denen n gleich 1 ist, R₁ Methyl ist, R₂ und R₃ Wasserstoffatome sind und R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy und Trifluormethyl, mit der Maßgabe, dass wenigstens zwei von R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ Wasserstoff sind, oder, sofern zweckdienlich, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Isomere, Tautomere, Solvate oder isotopische Variationen davon.
Noch spezieller bevorzugt sind die Indolderivate der Formel (1), bei denen n gleich 1 ist, R₁ Methyl ist, R₂ und R₃ Wasserstoffatome sind und R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy und Trifluormethyl, mit der Maßgabe, dass wenigstens 2 von R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ Wasserstoff sind, oder, sofern zweckdienlich, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Isomere, Tautomere, Solvate oder isotopische Variationen davon.
Besonders bevorzugt sind die Indolderivate der Formel (1), wie sie im Abschnitt „Beispiele" hiernach beschrieben sind, d. h.:
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1H-indol-2-carboxamid,
N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)proyl]-N-(3-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2,4-dichlorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(3-hydroxy-2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-benzyloxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-benzyloxy-6-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(4-hydroxy-2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-benzyloxy-6-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-hydroxy-6-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2,6-difluorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-chlorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-fluorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(4-hydroxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(3-hydroxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-methylsulfanylbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(4-methylsulfanylbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2,3-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-ethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-benzyl-N-methyl-1H-indol-2-carboxamid,
[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-benzyl-1H-indol-2-carboxamid,
[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(4-fluorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxy-3-methylbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(3-methoxy-2-methylbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
1-Ethyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
1-Ethyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-ethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
1-Ethyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
1-Methyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
1-Methyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
1-Methyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)butyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)butyl]-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)butyl]-N-(2-ethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid und
5-[(2R)-2({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)butyl]-N-benzyl-1H-indol-2-carboxamid.
Bevorzugtere Verbindungen gemäß der Verbindung sind:
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(3-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1H-indol-2-carboxamid,
5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(3-hydroxy-2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid.
Die Indolderivate der Formel (1) können gegebenenfalls auch in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt sein. Insbesondere umfassen diese pharmazeutisch verträglichen Salze der Indolderivate der Formel (1) die Säureadditions- und die Basensalze (einschließlich Disalze) davon.
Geeignete Säureadditionssalze werden ausgehend von Säuren, die nicht-toxische Salze bilden, gebildet. Beispiele umfassen die Acetat-, Aspartat-, Benzoat-, Besylat-, Bicarbonat-/Carbonat-, Bisulfat-, Camsylat-, Citrat-, Edisylat-, Esylat-, Fumarat-, Gluceptat-, Gluconat-, Glucuronat-, Hibenzat-, Hydrochlorid-/Chlorid-, Hydrobromid-/Bromid-, Hydroiodid-/Iodid-, Hydrogenphosphat-, Hydrogensulfat-, Isethionat-, D- und L-Lactat-, Malat-, Maleat-, Malonat-, Mesylat-, Methylsulfat-, 2-Napsylat-, Nicotinat-, Nitrat-, Orotat-, Palmoat-, Phosphat-, Saccharat-, Stearat-, Succinat-, Sulfat-, D- und L-Tartrat-, 1-Hydroxy-2-naphthoat- und Tosylatsalze.
Geeignete Basensalze werden ausgehend von Basen, die nicht-toxische Salze bilden, gebildet. Beispiele umfassen die Aluminium-, Arginin-, Benzathin-, Calcium-, Cholin-, Diethylamin-, Diolamin-, Glycin-, Lysin-, Magnesium-, Meglumin-, Olamin-, Kalium-, Natrium-, Tromethamin- und Zinksalze.
Verbindungen, die sowohl saure Gruppen als auch basische Gruppen enthalten, können auch in der Form innerer Salze oder von Betainen, die auch in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind, vorliegen. Für eine Übersicht über geeignete Salze, siehe Stahl und Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Deutschland (2002).
Aus den Indolderivaten der Formel (1) können Salze allgemein gemäß gewöhnlicher bzw. verbreiteter Verfahrensweisen, die einem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, erhalten werden, z. B. durch Kombinieren mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder Dispergiermittel, oder alternativ ausgehend von anderen Salzen durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch. Das Salz kann aus der Lösung präzipitieren bzw. ausfallen und mittels Filtration gewonnen werden oder es kann durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen Hydrate und Solvate, worin das Lösungsmittel zur Kristallisation Isotopen-substituiert sein kann, z. B. D₂O, d₆-Aceton, d₆-DMSO.
Innerhalb des Rahmens der Erfindung liegen auch Clathrate, Wirkstoff-Wirt-Einschlusskomplexe, worin der Wirkstoff und der Wirt, im Gegensatz zu den vorstehend genannten Solvaten, in nicht-stöchiometrischen Mengen vorliegen. Für eine Übersicht über derartige Komplexe siehe J. Pharm. Sci., 64(8), 1269–1288 von Haleblian (August 1975).
Bestimmte Derivate von Verbindungen der Formel (1), die selbst geringe oder keine pharmakologische Aktivität aufweisen, wenn sie nach Verabreichung in oder auf den Körper metabolisiert werden, zur Entstehung von Verbindungen der Formel (1), die die gewünschte Aktivität aufweisen, führen. Derartige Derivate werden als „Prodrugs" bezeichnet.
Prodrugs können durch Ersetzen von geeigneten Funktionalitäten, die in den Verbindungen der Formel (1) vorhanden sind, durch bestimmte Gruppierungen, die Fachleuten auf dem Gebiet als „Pro-Gruppierungen" („pro-moieties") bekannt sind, zum Beispiel in „Design of Prodrugs" von H. Bundgaard (Elsevier, 1985) beschrieben, hergestellt werden.
Schließlich können bestimmte Verbindungen der Formel (1) selbst als Prodrugs von anderen Verbindungen der Formel (1) wirken.
Die Indolderivate der Formel (1) können auch in stereoisomeren Formen vorliegen. Falls die Indolderivate der Formel (1) ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten, können diese unabhängig voneinander die (S)-Konfiguration oder die (R)-Konfiguration aufweisen. Die Erfindung umfasst alle möglichen Stereoisomere der Indolderivate der Formel (1), z. B. Enantiomere und Diastereomere, und Gemische von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, z. B. Gemische von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, und zwar in allen Verhältnissen. Die Erfindung betrifft somit Enantiomere in enantiomer reiner Form, sowohl als linksdrehende als auch als rechtsdrehende Antipoden, in der Form von Racematen und in der Form von Gemischen der zwei Enantiomeren in allen Verhältnissen. Die Erfindung betrifft gleichermaßen Diastereomere in diastereomer reiner Form und in der Form von Gemischen in allen Verhältnissen. Bei Vorliegen von cis/trans-Isomerie betrifft die Erfindung sowohl die cis-Form als auch die trans-Form und Gemische dieser Formen in allen Verhältnissen. Individuelle Stereoisomere können, sofern gewünscht, hergestellt werden, indem stereochemisch homogene Ausgangssubstanzen in der Synthese verwendet werden, durch stereoselektive Synthese oder durch Auftrennung eines Gemisches gemäß herkömmlicher Verfahren, z. B. mittels Chromatographie, Kristallisation oder mittels Chromatographie an chiralen Phasen. Sofern zweckdienlich, kann eine Derivatisierung vor der Auftrennung von Stereoisomeren durchgeführt werden. Ein stereoisomeres Gemisch kann auf der Stufe der Indolderivate der Formel (1) oder auf der Stufe einer Ausgangssubstanz oder eines Intermediats im Laufe der Synthese aufgetrennt werden.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das nachstehende R-Stereoisomer, worin R₁ bis R₈ und n wie oben definiert sind, allgemein bevorzugt
Wenn R₁ (C₁-C₄)Alkyl ist, ist das nachstehende (R,R)-Stereoisomer, worin R₁ bis R₈ und n wie oben definiert sind, allgemein bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) können darüber hinaus mobile Wasserstoffatome enthalten, d. h. sie können in zahlreichen tautomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch alle Tautomere der Verbindungen der Formel (1).
Die vorliegende Erfindung umfasst darüber hinaus andere Typen von Derivaten von Indolderivaten der Formel (1), z. B. Solvate, wie Hydrate, und Polymorphe, d. h. die zahlreichen unterschiedlichen Kristallstrukturen der erfindungsgemäßen Indolderivate.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Variationen bzw. Varianten („isotopic variations") der Indolderivate der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon. Eine isotopische Variation der Indolderivate der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon ist definiert als eine, bei der wenigstens ein Atom durch ein Atom, das die gleiche Atomzahl, jedoch eine Atommasse, die von der Atommasse, die üblicherweise in der Natur gefunden wird, verschieden ist, besitzt, ersetzt ist. Beispiele für Isotope, die in die Indolderivate der Formel (1) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon eingebaut bzw. eingeführt werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Fluor und Chlor, wie z. B. ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F bzw. ³⁶Cl. Bestimmte isotopische Variationen der Indolderivate der Formel (1) und von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, z. B. jene, bei denen ein radioaktives Isotop, wie z. B. ³H oder ¹⁴C eingebaut ist, sind bei Wirkstoff und/oder Substrat betreffenden Gewebeverteilungsstudien nützlich. Tritiierte Isotope, d. h. ³H-Isotope, und Kohlenstoff-14-Isotope, d. h. ¹⁴C-Isotope, sind wegen der Einfachheit der Herstellung und ihrer einfachen Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit Isotopen, wie z. B. Deuterium, d. h. ²H, be stimmte therapeutische Vorteile bereitstellen, die aus einer größeren metabolischen Stabilität, z. B. einer erhöhten in vivo-Halbwertszeit oder verringerten Dosierungserfordernissen, resultieren und sie können folglich unter gewissen Umständen bevorzugt sein. Isotopische Variationen der Indolderivate der Formel (1) und von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon gemäß dieser Erfindung können allgemein hergestellt werden mittels herkömmlicher Verfahrensweisen, wie z. B. der erläuternden Verfahren oder mittels der Herstellungen, die in den Abschnitten „Beispiele" und „Herstellungen" hiernach beschrieben sind, wobei zweckdienliche isotopische Variationen von geeigneten Reagenzien verwendet werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Gemische von Indolderivaten der Formel (1) sowie Gemische mit oder von ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, Solvaten, isomeren Formen und/oder Isotopenformen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind alle hierin obenstehend angeführten Formen der Indolderivate der Formel (1) mit Ausnahme der pharmazeutisch verträglichen Salze (d. h. die bezeichneten Solvate, isomeren Formen, Tautomere, Clathrate und Isotopenformen) als „abgeleitete Formen" der Indolderivate der Formel (1) im nachstehenden (einschließlich der Patentansprüche) definiert.
Die Indolderivate der Formel (1), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleiteten Formen sind wertvolle pharmazeutisch aktive bzw. wirksame Verbindungen, die zur Therapie und Prophylaxe zahlreicher Störungen, bei denen der β2-Rezeptor involviert ist oder bei denen ein Agonismus dieses Rezeptors einen Nutzen induzieren kann, insbesondere die allergischen und nicht-allergischen Erkrankungen der Luftwege, geeignet.
Die Indolderivate der Formel (1) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und abgeleiteten Formen, wie obenstehend erwähnt, können gemäß der Erfindung als Pharmazeutika zur Therapie und/oder Prophylaxe an Tiere, vorzugsweise an Säuger und insbesondere an Menschen, verabreicht werden. Sie können per se verabreicht werden, in Gemischen mit einem anderen oder in der Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis von wenigstens einem Indolderivat der Formel (1), seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen und/oder abgeleiteten Formen enthalten, und zwar zusätzlich zu herkömmlichen pharmazeutisch unschädlichen Exzipienzien und/oder Zusatzstoffen.
Die Verbindungen der Formel (1), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleitete Formen können gefriergetrocknet, sprühgetrocknet oder mittels Verdampfung getrocknet werden, um einen festen Pfropfen („solid plug"), ein Pulver oder einen Film aus kristallinem oder amorphem Material bereitzustellen. Eine Mikrowellen- oder Radiofrequenztrocknung kann zu diesem Zwecke verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (1), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleiteten Formen können alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden und sie werden allgemein als eine Formulierung in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Exzipienzien verabreicht werden. Der Begriff „Exzipiens" wird hierin verwendet, um einen beliebigen Inhaltsstoff außer der erfindungsgemäßen Verbindung zu beschreiben. Die Wahl des Exzipiens wird zu einem großen Ausmaß von der speziellen Verabreichungsweise abhängen.
Im vorliegenden Fall ist der Inhalationsweg bevorzugt.
ORALE VERABREICHUNG
Die Verbindungen der Formel (1), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleitete Formen können oral verabreicht werden. Eine orale Verabreichung kann Schlucken, so dass die Verbindung in den Gastrointestinaltrakt gelangt, umfassen, oder eine bukkale oder sublinguale Verabreichung kann eingesetzt werden, durch die die Verbindung direkt aus dem Mund in den Blutstrom gelangt.
Formulierungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, umfassen feste Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln, die Teilchen bzw. Partikulate enthalten, Flüssigkeiten oder Pulver, Pastillen (einschließlich Flüssigkeits-gefüllter), kaubare Formen („chews"), Multi- und Nano-Partikulate, Gele, Filme bzw. Folien (einschließlich mukoadhäsiver), Ovula, Sprays und flüssige Formulierungen.
Flüssige Formulierungen umfassen Suspensionen, Lösungen, Sirupe und Elixiere. Derartige Formulierungen können als Füllstoffe in weichen und harten Kapseln eingesetzt werden und umfassen typischerweise einen Träger, z. B. Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Methylcellulose oder ein geeignetes Öl, und ein(en) oder mehrere Emulgator(en) und/oder Suspendiermittel. Flüssige Formulierungen können auch mittels Rekonstitution eines Feststoffs, z. B. aus einem Tütchen, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (1), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleitete Formen können auch in schnell löslichen, schnell zerfallenden Dosierungsformen, wie z. B. jene, die in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981–986 von Liang und Chen (2001) beschrieben werden, eingesetzt werden.
Die Zusammensetzung einer typischen Tablette gemäß der Erfindung kann umfassen:

Inhaltsstoff % G/G

Verbindung der Formel (1) 10,00*

Mikrokristalline Cellulose 64,12

Lactose 21,38

Croscarmellose-Natrium 3,00

Magnesiumstearat 1,50

* Menge gemäß der Wirkstoffaktivität eingestellt.

Eine typische Tablette kann unter Verwendung von Standardprozessen, die einem Formulierungschemiker bekannt sind, hergestellt werden, z. B. mittels direkter Verpressung, Granulierung (Trocken-, Feucht- oder Schmelzgranulierung), Schmelzerstarrung oder Extrusion. Die Tablettenformulierung kann eine oder mehrere Schichten umfassen und sie kann überzogen bzw. beschichtet oder nicht-überzogen bzw. nicht-beschichtet sein.
Beispiele für Exzipienzien, die für die orale Verabreichung geeignet sind, umfassen Träger, z. B. Cellulose, Calciumcarbonat, Calciumhydrogenphosphat, Mannit und Natriumcitrat, Granulierungs-Bindemittel, z. B. Polyvinylpyrrolidon bzw. Polyvinylpyrrolidin („polyvinylpyrrolidine"), Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Gelatine, Zerfalls- bzw. Sprengmittel, z. B. Natriumstärkeglycolat und Silicate, Schmiermittel, z. B. Magnesiumstearat und Stearinsäure, Benetzungsmittel, z. B. Natriumlaurylsulfat, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Aromen und Färbemittel.
Feste Formulierungen zur oralen Verabreichung können so formuliert sein, dass sie eine sofortige und/oder modifizierte Freisetzung bewirken. Formulierungen zur modifizierten Freisetzung umfassen (solche mit) verzögerter, anhaltender, gepulster bzw. stoßweiser, kontrollierter dualer, targetierter und programmierter Freisetzung. Details für geeignete Technologien der modifizierten Freisetzung, wie z. B. Hochenergiedispersionen, osmotische und überzogene Partikel, sind in Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1–14 (2001) zu finden. Andere Formulierungen mit modifizierter Freisetzung sind im U.S. Patent Nr. 6,106,864 beschrieben.
PARENTERALE VERABREICHUNG
Die Verbindungen der Formel (1), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleitete Formen können auch direkt in den Blutstrom, in den Muskel oder ein inneres Organ verabreicht werden. Geeignete Mittel zur parenteralen Verabreichung umfassen intravenöse, intraarterielle, intraperitoneale, intrathekale, intraventrikuläre, intraurethrale, intrasternale, intrakraniale, intramuskuläre und subkutane Verabreichung. Geeignete Vorrichtungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Nadel- (einschließlich Mikronadel-)Injektoren, nadelfreie Injektoren und Infusionstechniken.
Parenterale Formulierungen sind typischerweise wässrige Lösungen, die Exzipienzien, wie Salze, Kohlenhydrate und puffernde Mittel (vorzugsweise bis zu einem pH von 3 bis 9) enthalten können, jedoch können sie für einige Anwendungen in zweckdienlicherer Weise als eine sterile nicht-wässrige Lösung oder als eine getrocknete Form, die in Verbindung mit einem geeigneten Vehikel, wie z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, zu verwenden ist, sein.
Die Herstellung von parenteralen Formulierungen unter sterilen Bedingungen, z. B. mittels Lyophilisation, kann unter Verwendung von pharmazeutischen Standardtechniken, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, leicht bewerkstelligt werden.
Die Löslichkeit von Verbindungen der Formel (1), ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen und/oder abgeleiteten Formen, die bei der Herstellung von parenteralen Lösungen verwendet werden, kann durch eine geeignete Bearbeitung erhöht werden, z. B. durch die Verwendung von sprühgetrockneten Hochenergiedispersionen („high energy spray-dried dispersions") (siehe WO 01/47495 ) und/oder durch die Verwendung von zweckdienlichen Formulierungstechniken, wie z. B. die Verwendung von Löslichkeits-verstärkenden Mitteln.
Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können so formuliert sein, dass sie eine sofortige und/oder modifizierte Freisetzung bewirken. Formulierungen mit modifizierter Freisetzung umfassen (solche mit) verzögerter, anhaltender, gepulster bzw. stoßweiser, kontrollierter dualer, targetierter und programmierter Freisetzung.
TOPISCHE VERABREICHUNG
Die Verbindungen der Formel (1), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleitete Formen können auch topisch an die Haut oder Mucosa, entweder dermal oder transdermal, verabreicht werden. Typische Formulierungen zu diesem Zweck umfassen Gele, Hydrogele, Lotionen, Lösungen, Cremes, Salben, Stäubepulver, Verbandsmaterialien, Schäume, Filme bzw. Folien, Hautpflaster, Wafer, Implantate, Schwämme, Fasern, Bandagen und Mikroemulsionen. Liposome können ebenso verwendet werden. Typische Träger umfassen Alkohol, Wasser, Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Glycerin und Propylenglykol. Penetrationsverstärker können eingearbeitet werden – siehe z. B. J. Pharm. Sci., 88(10), 955–958 von Finnin und Morgan (Oktober 1999).
Andere Mittel zur topischen Verabreichung umfassen eine Abgabe mittels Iontophorese, Elektroporation, Phonophorese, Sonophorese und nadelfreie oder Mikronadelinjektion.
Formulierungen zur topischen Verabreichung können so formuliert sein, dass sie eine sofortige und/oder modifizierte Freisetzung bewirken. Formulierungen mit modifizierter Freisetzung umfassen (solche mit) verzögerter, anhaltender, gepulster bzw. stoßweiser, kontrollierter dualer, targetierter und programmierter Freisetzung. Folglich können erfindungsgemäße Verbindungen in einer festeren Form zur Verabreichung als ein implantiertes Depot, das eine langzeitige Freisetzung der aktiven Verbindung bereitstellt, formuliert werden.
INHALIERTE/INTRANASALE VERABREICHUNG
Die Verbindungen der Formel (1), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleitete Formen können ebenso intranasal oder mittels Inhalation, typischerweise in der Form eines trockenen Pulvers (entweder alleine, als ein Gemisch, z. B. in trockenen Abmischung mit Lactose in wasserfreier oder Monohydrat-Form, vorzugsweise als Monohydrat, Mannit, Dextran, Glucose, Maltose, Sorbit, Xylit, Fructose, Saccharose oder Trehalose, oder als Partikel aus gemischten Komponenten („mixed component particle"), z. B. gemischt mit Phospholipiden) aus einem Trockenpulverinhalator oder als ein Aerosolspray aus einem druckbeaufschlagten Behälter, einer Pumpe, einem Spray, einem Zerstäuber („atomizer") (vorzugsweise ein Zerstäuber, der Elektrohydrodynamik zur Erzeugung eines feinen Nebels verwendet) oder einem Vernebler, mit oder ohne Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie z. B. Dichlorfluormethan, verabreicht werden.
Der druckbeaufschlagte Behälter, die Pumpe, das Spray, der Zerstäuber oder der Vernebler enthält eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung, umfassend z. B. Ethanol (gegebenenfalls wässriges Ethanol) oder ein geeignetes alternatives Mittel zum Dispergieren, Solublisieren oder Ausdehnen der Freisetzung des Wirkstoffs, das/die Treibmittel als Lösungsmittel und ein optionales Tensid, wie z. B. Sorbitantrioleat oder eine Oligomilchsäure.
Vor der Verwendung in einem trockenen Pulver oder einer Suspensionsformulierung wird das Produkt mikronisiert bis zu einer Größe, die für eine Abgabe mittels Inhalation geeignet ist (typischerweise weniger als 5 Mikrometer). Dies kann mittels eines zweckdienlichen Zerkleinerungsverfahrens, wie Spiralstrahlvermahlen, Fließbett-Strahlmahlen und Bearbeitung unter Verwendung überkritischer Fluide zur Bildung von Nanopartikeln, Hochdruckhomogenisierung oder Sprühtrocknung, erreicht werden. Eine geeignete Lösungsformulierung zur Verwendung in einem Zerstäuber, der Elektrohydrodynamik zur Erzeugung eines feinen Nebels verwendet, kann von 1 μg bis 20 mg der erfindungsgemäßen Verbindung pro Betätigung enthalten und das Betätigungsvolumen kann von 1 μl bis 100 μl variieren. Eine typische Formulierung kann eine Verbindung der Formel (1), Propylenglykol, steriles Wasser, Ethanol und Natriumchlorid umfassen. Alternative Lösungsmittel, die anstelle von Propylenglykol verwendet werden können, umfassen Glycerin und Polyethylenglykol.
Kapseln, Blister(-Packungen) und Patronen bzw. Kartuschen (z. B. aus Gelatine oder HPMC hergestellt) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert sein, dass sie ein Pulvergemisch der erfindungsgemäßen Verbindung, eine geeignete Pulvergrundlage, wie z. B. Lactose oder Stärke, und einen Leistungsmodifikator, wie z. B. L-Leucin, Mannit oder Magnesiumstearat, enthalten.
Im Falle von Trockenpulverinhalatoren und Aerosolen wird die Dosierungseinheit mittels eines Ventils, das eine abgemessene Menge abgibt, bestimmt. Einheiten gemäß der Erfindung sind typischerweise so arrangiert, dass sie ein abgemessene Dosis oder einen abgemessenen „Stoß", die/der von 0,001 mg bis 10 mg der Verbindung der Formel (1) enthält, abgeben. Die ingesamte tägliche Dosis wird typischerweise im Bereich von 0,001 mg bis 40 mg liegen, wobei sie als eine Einzeldosis oder, üblicher, als unterteilte Dosen über den Tag hinweg verabreicht werden kann.
Formulierungen zur inhalierten/intranasalen Verabreichung können so formuliert sein, dass sie eine sofortige und/oder modifizierte Freisetzung bewirken. Formulierungen mit modifizierter Freisetzung umfassen (solche mit) verzögerter, anhaltender, gepulster bzw. stoßweiser, kontrollierter, dualer, targetierter und programmierter Freisetzung.
Aromatisierungsmittel, wie z. B. Menthol oder Levomenthol, und/oder Süßungsmittel, wie z. B. Saccharin oder Saccharin-Natrium, können der Formulierung zugesetzt werden.
REKTALE/INTRAVAGINALE VERABREICHUNG
Die Verbindungen der Formel (1), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleitete Formen können rektal oder vaginal, z. B. in der Form eines Suppositoriums, eines Pessars oder von Enemata verabreicht werden. Kakaobutter ist eine traditionelle Suppositoriumgrundlage, jedoch können zahlreiche Alternativen verwendet werden, wie es zweckdienlich ist.
Formulierungen zur rektalen/vaginalen Verabreichung können so formuliert sein, dass sie eine sofortige und/oder modifizierte Freisetzung bewirken. Formulierungen mit modifizierter Freisetzung umfassen (solche mit) verzögerter, anhaltender, gepulster bzw. stoßweiser, kontrollierter dualer, targetierter und programmierter Freisetzung.
OKULARE/ANDIALE VERABREICHUNG
Die Verbindungen der Formel (1), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleitete Formen können auch direkt an das Auge oder Ohr verabreicht werden, typischerweise in der Form von Tropfen, einer mikronisierten Suspension oder einer Lösung in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung. Andere Formulierungen, die für okulare und andiale Verabreichung geeignet sind, umfassen Salben, biologisch abbaubare (z. B. absorbierbare Gelschwämme, Collagen) und nichtbiologisch abbaubare (z. B. Silikon-)Implantate, Wafer, Linsen und partikuläre oder vesikuläre Systeme, wie z. B. Niosomen oder Liposomen. Ein Polymer, wie z. B. vernetzte Acrylsäure, Polyvinylalkohol, Hyaluronsäure, ein Cellulosepolymer, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder Methylcellulose, oder ein Heteropolysaccharidpolymer, z. B. Gelangummi, kann zusammen mit einem Konservierungsmittel, wie z. B. Benzalkoniumchlorid, eingearbeitet werden. Derartige Formulierungen können auch mittels Iontophorese abgegeben werden.
Formulierungen zur okularen/andialen Verabreichung können so formuliert sein, dass sie eine sofortige und/oder modifizierte Freisetzung bewirken. Formulierungen mit modifizierter Freisetzung umfassen (solche mit) verzögerter, anhaltender, gepulster bzw. stoßweiser, kontrollierter dualer, targetierter und programmierter Freisetzung.
ZUR AUSFÜHRUNG BEFÄHIGENDE TECHNOLOGIEN („ENABLING TECHNOLOGIES”)
Die Verbindungen der Formel (1), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder abgeleitete Formen können mit löslichen makromolekularen Strukturen bzw. Entitäten, wie z. B. Cyclodextrin oder Polyethylenglykol enthaltende Polymere, kombiniert werden, um ihre Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Geschmacksmaskierung, biologische Verfügbarkeit und/oder Stabilität zu verbessern.
Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexe werden z. B. allgemein als für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege nützlich befunden. Sowohl Einschluss- als auch Nicht-Einschluss-Komplexe können verwendet werden. Als eine Alternative zur direkten Kompensierung mit dem Wirkstoff kann das Cyclodextrin als ein Hilfszusatzstoff, d. h. als ein Träger, Verdünnungsmittel oder Solublisierungsmittel, verwendet werden. Für diese Zwecke werden alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine am häufigsten verwendet, wobei Beispiele dafür in den Internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO 91/11172 , WO 94/02518 und WO 98/55148 gefunden werden können.
DOSIERUNG
Zur Verabreichung an menschliche Patienten liegt die gesamte tägliche Dosis an erfindungsgemäßen Verbindungen typischerweise im Bereich von 0,001 mg bis 5000 mg, natürlich abhängig von der Verabreichungsweise. Zum Beispiel kann eine orale Verabreichung eine gesamte tägliche Dosis von 1 mg bis 5000 mg erfordern, wohingegen eine inhalierte Dosis lediglich von 0,001 mg bis 40 mg erfordern kann. Die gesamte tägliche Dosis kann in einer einzelnen oder in unterteilten Dosen verabreicht werden.
Diese Dosierungen basieren auf einem durchschnittlichen menschlichen Subjekt bzw. Patienten mit einem Gewicht von etwa 65 bis 70 kg. Der Arzt wird leicht dazu befähigt sein, Dosen für Subjekte festzulegen, deren Gewicht außerhalb dieses Bereichs liegt, wie z. B. Kindern und ältere Personen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Indolderivate der Formel (1) oder pharmazeutisch verträgliche Salze, abgeleitete Formen oder Zusammensetzungen davon auch als eine Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Therapeutika zur Co-Verabreichung an einen Patienten verwendet werden, um ein besonders gewünschtes therapeutisches Endergebnis, wie z. B. die Behandlung von pathophysiologisch relevanten Erkrankungsvorgängen, einschließlich, jedoch ohne Beschränkung darauf (i) Bronchokonstriktion, (ii) Entzündung, (iii) Allergie, (iv) Gewebezerstörung, (v) Anzeichen und Symptome, wie Atemlosigkeit, Husten, zu erhalten. Das zweite und weitere zusätzliche Therapeutikum/Therapeutika kann/können ebenso ein Indolderivat der Formel (1) oder pharmazeutisch verträgliche Salze, abgeleitete Formen oder Zusammensetzungen davon oder ein oder mehrere β2-Agonisten, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, sein. Typischerweise wird/werden das zweite und weitere Therapeutikum/Therapeutika aus einer anderen Klasse von Therapeutika ausgewählt werden.
Wie hierin verwendet, sollen die Begriffe „Co-Verabreichung", „co-verabreicht" und „in Kombination mit", unter Bezugnahme auf die Indolderivate der Formel (1) und ein oder mehrere andere(s) Therapeutikum/Therapeutika, das Folgende bedeuten, sich darauf beziehen und diese einschließen:

• simultane Verabreichung einer derartigen Kombination von Indolderivat(en) und Therapeutikum/Therapeutika an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, wenn derartige Komponenten zusammen in einer einzelnen Dosierungsform formuliert sind, die die Komponenten zu im Wesentlichen der gleichen Zeit an den Patienten freisetzt bzw. abgibt,
• im Wesentlichen simultane Verabreichung einer derartigen Kombination von Indolderivat(en) und Therapeutikum/Therapeutika an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, wenn derartige Komponenten getrennt von einander in separate Dosierungsformen formuliert sind, die zum im Wesentlichen der gleichen Zeit durch den Patienten einge nommen werden, worauf die Komponenten zu im Wesentlichen der gleichen Zeit an den Patienten freigesetzt werden,
• sequentielle Verabreichung einer derartigen Kombination von Indolderivat(en) und Therapeutikum/Therapeutika an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, wenn derartige Komponenten voneinander getrennt in separaten Dosierungsformen formuliert sind, die zu aufeinander folgenden Zeiten („at consecutive times") durch den Patienten mit einem signifikanten Zeitintervall zwischen jeder Verabreichung genommen werden, worauf die Komponenten zu im Wesentlichen verschiedenen Zeiten an den Patienten freigesetzt werden, und
• sequentielle Verabreichung einer derartigen Kombination von Indolderivat(en) und Therapeutikum/Therapeutika an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, wenn derartige Komponenten zusammen in einer einzelnen Dosierungsform formuliert sind, die die Komponenten auf eine kontrollierte Weise freisetzt, worauf sie gleichzeitig, konsekutiv und/oder überlappend zur gleichen Zeit und/oder zu verschiedenen Zeiten durch den Patienten verabreicht werden,

Geeignete Beispiele für andere Therapeutika, die in Kombination mit den Indolderivaten der Formel (1) oder pharmazeutisch verträglichen Salzen, abgeleiteten Formen oder Zusammensetzungen davon verwendet werden können, umfassen, sind jedoch in keiner Weise eingeschränkt auf:

(a) 5-Lipoxygenase(5-LO)-Inhibitoren oder Antagonisten des 5-Lipoxygenase aktivierenden Proteins (FLAP),
(b) Leukotrien-Antagonisten (LTRAs), einschließlich Antagonisten von LTB₄, LTC₄, LTD₄ und LTE₄,
(c) Histaminrezeptor-Antagonisten, einschließlich H1- und H3-Antagonisten,
(d) α₁- und α₂-Adrenorezeptoragonist-Vasokonstriktor-sympathomimetische Mittel zur entstauenden Verwendung,
(e) muskarinischer M3-Rezeptor-Antagonisten oder Anticholinergika,
(f) PDE-Inhibitoren, z. B. PDE3-, PDE4- und PDE5-Inhibitoren,
(g) Theophyllin,
(h) Natriumcromoglycat,
(i) COX-Inhibitoren, sowohl nicht-selektive als auch selektive COX-1- oder COX-2-Inhibitoren (NSAIDs),
(j) orale und inhalierte Glucocorticosteroide,
(k) monoklonale Antikörper, die gegen endogene inflammatorische Strukturen bzw. Entitäten aktiv sind,
(l) Anti-Tumornekrosefaktor(anti-TNF-α)-Mittel,
(m) Adhäsionsmolekül-Inhibitoren, einschließlich VLA-4-Antagonisten,
(n) Kinin-B₁- und -B₂-Rezeptorantagonisten,
(o) immunsuppressive Mittel,
(p) Inhibitoren von Matrix-Metalloproteasen (MMPs)
(q) Tachykinin NK₁-, NK₂- und NK₃-Rezeptor-Antagonisten,
(r) Elastaseinhibitoren,
(s) Adenosin A2a-Rezeptor-Agonisten,
(t) Inhibitoren der Urokinase,
(u) Verbindungen, die auf Dopaminrezeptoren einwirken, z. B. D2-Agonisten,
(v) Modulatoren des NFκβ-Weges, z. B. IKK-Inhibitoren,
(w) Mittel, die als Mukolytika oder Antitussiva klassifiziert werden können, und
(x) Antibiotika.

Bevorzugt sind gemäß der vorliegenden Erfindung Kombinationen der Indolderivate der Formel (1) mit:

– Glucocorticosteroiden, insbesondere inhalierten Glucocorticosteroiden mit verringerten systemischen Nebenwirkungen, einschließlich Prednison, Prednisolon, Flunisolid, Triam cinolonacetonid, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Ciclesonid, Fluticasonpropionat und Mometasonfuroat, oder
– muscarinischer M3-Rezeptor-Antagonisten oder Anticholinergika, einschließlich insbesondere Ipratropiumsalze, nämlich Bromid, Tiotropiumsalze, nämlich Bromid, Oxitropiumsalze, nämlich Bromid, Perenzepin und Telenzepin.

Es ist zu verstehen, dass alle Bezugnahmen hierin auf eine Behandlung heilende, lindernde bzw. palliative und prophylaktische Behandlung umfassen. Die Beschreibung, die folgt, betrifft die therapeutischen Anwendungen, zu denen die Indolderivate der Formel (1) eingesetzt werden können.
Die Indolderivate der Formel (1) besitzen die Fähigkeit, mit dem β2-Rezeptor wechselzuwirken und weisen dadurch einen großen Bereich therapeutischer Anwendungen auf, wie es untenstehend weiter beschrieben ist, und zwar aufgrund der wesentlichen Rolle, die der β2-Rezeptor in der Physiologie aller Säuger spielt.
Daher betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Indolderivate der Formel (1) oder pharmazeutisch verträgliche Salze, abgeleitete Formen oder Zusammensetzungen davon zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, Störungen und Zuständen, bei denen der β2-Rezeptor involviert ist. Spezifischer betrifft die vorliegende Erfindung die Indolderivate der Formel (1) oder pharmazeutisch verträgliche Salze, abgeleitete Formen oder Zusammensetzungen davon zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, Störungen und Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

• Asthma von beliebigem Typ, von beliebiger Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere Asthma, das ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus atopi schem Asthma, nicht-atopischem Asthma, allergischem Asthma, atopischem bronchialem IgE-vermitteltem Asthma, Bronchialasthma, essentiellem bzw. primärem Asthma, echtem Asthma, intrinsischem Asthma, verursacht durch pathophysiologische Störungen, extrinsischem Asthma, verursacht durch Umweltfaktoren, essentiellem Asthma unbekannter oder nicht offensichtlicher Ursache, nicht-atopischem Asthma, bronchitischem Asthma, emphysematösem Asthma, belastungsinduziertem Asthma, allergeninduziertem Asthma, durch kalte Luft induziertem Asthma, berufsbedingtem Asthma („occupational asthma"), infektionsbedingtem Asthma, verursacht durch Bakterien-, Pilz-, Protozoen- oder Virusinfektion, nicht-allergischem Asthma, beginnendem Asthma, „wheezy infant"-Syndrom und Bronchiolytis,
• chronischer oder akuter Bronchokonstriktion, chronischer Bronchitis, Obstruktion der kleinen Luftwege und Emphysem,
• obstruktiven oder entzündlichen Luftwegserkrankungen von beliebigem Typ, beliebiger Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere einer obstruktiven oder entzündlichen Luftwegserkrankung, die ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus chronischer eosinophiler Pneumonie, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), COPD, die chronische Bronchitis umfasst, Lungenemphysem oder Dyspnoe, assoziiert mit COPD oder nicht, COPD die gekennzeichnet ist durch irreversible progressive Luftwegsobstruktion, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (ARDS), Exazerbation der Hyperreaktivität von Luftwegen, folgend auf eine andere Arzneimitteltherapie, und Luftwegserkrankung, die mit pulmonaler Hypertonie assoziiert ist,
• Bronchitis von beliebigem Typ, beliebiger Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere Bronchitis, die ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus akuter Bronchitis, akuter laryngotrachealer Bronchitis, erdnussverursachter Bronchitis („arachidic bronchitis"), katharralischer Bronchitis, kruppöser Bronchitis, trockener Bronchitis, infektionsbedingter asthmatischer Bronchitis, produktiver Bronchitis, Staphylokokken- oder Streptokokkenbronchitis und Bläschenbronchitis,
• Bronchiektasie von beliebigem Typ, beliebiger Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere Bronchiektasie, die ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus zylinderförmiger Bronchiektasie, sackförmiger Bronchiektasie, fusiformer Bronchiektasie, Bronchiolektasie („capillary bronchiectasis"), zystischer Bronchiektasie, trockener Bronchiektasie und follikulärer Bronchiektasie („follicular bronchiectasis"),
• Frühgeburt bzw. Frühwehen und anderen Typen von Erkrankungen und Zuständen, wie z. B. entzündliche und allergische Hauterkrankungen, Psoriasis und proliferative Hauterkrankungen.

Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft auch die Verwendung von Indolderivaten der Formel (1) oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen, abgeleiteten Formen oder Zusammensetzungen davon zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer β2-Agonistenaktivität. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Indolderivate der Formel (1) oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen, abgeleiteten Formen oder Zusammensetzungen davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von β2-vermittelten Erkrankungen und/oder Zuständen, insbesondere den untenstehend aufgelisteten Erkrankungen und/oder Zuständen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Indolderivate der Formel (1):
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Indolderivative der Formel (1): BEISPIEL 1: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Eine Lösung aus 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)siloyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid (Herstellung 1, 67 mg, 0,11 mmol) in einem Gemisch von Methanol (4,0 ml) und Wasser (2,4 ml) wurde mit Ammoniumfluorid (40 mg, 1,08 mmol) behandelt und die resultierende Suspension wurde für einen Zeitraum von 16 Stunden auf 40°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel bzw. Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der Dichte 0,88 („0.88 ammonia") (95:5:0,5 unter Änderung auf 85:15:1,5, bezogen auf das Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff (38 mg) zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.35-7.19 (5H, m), 7.03-6.96 (4H, m), 6.93-6.89 (1H, m), 6.63-6.61 (1H, d), 4.65-4.62 (1H, m), 4.59 (2H, s), 4.57 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.09-3.04 (1H, m), 2.98-2.93 (1H, m), 2.85-2.69 (3H, m), 1.14-1.12 (3H, d) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 504.
Analyse: Gefunden C 65,86; H 6,57; N 7,71; C₂₉H₃₃N₃O₅·1,4H₂O gefordert C 65,87; H 6,82; N 7,95.
Optische Drehung [α]^D ₂₅ = –351,07°, 0,4 mg/ml MeOH, 365 nm
BEISPIEL 2: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt aus 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(4-(trifluormethyl)benzyl]-1H-indol-2-carboxamid (Herstellung 2) gemäß dem obenstehend beschriebenen Verfahren, wobei die Titelverbindung als hellgelber Schaum erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.65-7.63 (2H, m), 7.57-7.55 (2H, m), 7.34-7.32 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.03-6.94 (3H, m), 6.60-6.58 (1H, d), 4.67 (2H, s), 4.61-4.58 (1H, m), 4.55 (2H, s), 3.00-2.89 (2H, m), 2.78-2.67 (3H, m), 1.12-1.10 (3H, d) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 542.
BEISPIEL 3: N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt aus 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-2H-indol-2-carboxamid (Herstellung 3) gemäß dem obenstehend beschriebenen Verfahren, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.29-7.24 (3H, m), 7.16 (1H, bs), 6.97-6.92 (3H, m), 6.66 (2H, d), 6.58 (1H, d), 4.66 (2H, s), 4.59-4.55 (1H, m), 4.54 (2H, s), 3.66 (6H, s), 2.94-2.86 (2H, m), 2.70-2.64 (3H, m), 1.08 (3H, d) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 534, [M+Na]⁺ 556.
Analyse: Gefunden C 66,42; H 6,69; N 7,88; C₂₉H₃₃N₃O₃·0,52H₂O gefordert C 66,36; H 6,69; N 7,74.
BEISPIEL 4: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(3-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt aus 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(3-methoxypenzyl)-1H-indol-2-carboxamid (Herstellung 4) gemäß dem obenstehend beschriebenen Verfahren, wobei die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.34-4.31 (2H, d), 7.26-7.21 (1H, t), 7.18-7.17 (1H, m), 7.05-6.94 (5H, m), 6.82-6.80 (1H, m), 6.61-6.59 (1H, d), 4.62-4.56 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.02-2.89 (2H, m), 2.76-2.69 (3H, m), 1.12-1.10 (3H, d) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 504.
BEISPIEL 5: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt aus 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1H-indol-2-carboxamid (Herstellung 5) gemäß dem obenstehend beschriebenen Verfahren, wobei die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.33-7.31 (2H, d), 7.21-7.17 (2H, m), 7.01-6.93 (3H, m), 6.85-6.84 (2H, m), 6.77-6.74 (1H, m), 6.61-6.59 (1H, d), 4.63-4.60 (1H, m), 4.56 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.62-3.58 (2H, t), 3.03-2.98 (1H, m), 2.94-2.88 (3H, m), 2.81-2.67 (3H, m), 1.12-1.10 (3H, d) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 518.
BEISPIEL 6: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(2,4-dichlorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Anwendung des Amids aus Herstellung 6 und des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.48-7.47 (1H, d), 7.44-7.42 (1H, d), 7.34-7.30 (3H, m), 7.17 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.03-6.95 (2H, m), 6.61-6.59 (1H, d), 4.65 (2H, s), 4.63-4.59 (1H, m), 4.55 (2H, s), 3.03-2.98 (1H, m), 2.96-2.91 (1H, m), 2.80-2.68 (3H, m), 1.13-1.11 (3H, d) ppm.
LRMS (APCI): m/z [MH]⁺ 542.
BEISPIEL 7: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(3-hydroxy-2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung des Amids aus Herstellung 8 und des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.30 (2H, m), 7.17 (1H, bd), 6.96 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.60 (1H, d), 4.65 (3H, s), 4.60 (1H, m), 4.55 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.81 (3H, s), 2.95 (2H, m), 2.72 (3H, m), 1.10 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ 572.
BEISPIEL 8: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-benzyloxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl)amino)propyl}-N-(2-benzyloxy-6-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung des Amids aus Herstellung 9 und des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.45 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.16 (1H, d), 6.95 (3H, m), 6.58 (1H, d), 6.32 (2H, s), 5.12 (2H, s), 4.58 (1H, m), 4.56 (2H, s), 4.51 (2H, s), 3.82 (6H, s), 2.90 (2H, m), 2.68 (3H, m), 1.08 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 640, [M+Na]⁺ 662.
BEISPIEL 9: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(4-hydroxy-2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Die Verbindung von Beispiel 8 (137 mg, 182 μmol) wurde bei 50 psi bei 30°C für 6 h in Ethanol (20 ml) in Gegenwart von Katalysator, 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (20 mg), hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Filterhilfsmittel filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Rohmaterial wurde mittels Chromatographie (0–7% MeOH in CH₂Cl₂ und 1% NH₃) unter Erhalt eines klaren bzw. durchsichtigen Glases (73 mg) gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.37 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.24 (1H, bd), 7.03 (2H, bd), 6.96 (1H, s), 6.67 (1H, d), 6.13 (2H, s), 4.71 (1H, m), 4.59 (2H, s), 4.54 (2H, s), 3.80 (6H, s), 3.22 (1H, m), 2.96 (3H, m), 2.75 (1H, m), 1.16 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 550, [M+Na]⁺ 572.
BEISPIEL 10: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(2-benzyloxy-6-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung des Amids aus Herstellung 10 und des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.74 (1H, bd), 7.36 (6H, m), 7.15 (1H, bd), 6.96 (3H, m), 6.86 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.58 (1H, d), 5.16 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.59 (1H, m), 4.54 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.87 (3H, s), 2.893 (2H, m), 2.70 (3H, m), 1.09 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 610, [M+Na]⁺ 632.
BEISPIEL 11: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(2-hydroxy-6-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung des Ethers aus Herstellung 10 und des Verfahrens, das für Beispiel 9 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, DMSO_d6): δ = 11.45 (1H, s), 9.99 (1H, bs), 9.14 (1H, bs), 8.62 (1H, bs), 7.31 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.08 (1H, t), 6.96 (2H, dt), 6.65 (1H, d), 6.36 (2H, t), 4.94 (2H, m), 4.42 (5H, m), 3.77 (3H, s), 2.82-2.73 (2H, m), 2.60 (1H, d), 2.43 (1H, m), 0.89 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 520, [M+Na]⁺ 542.
BEISPIEL 12: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(2,6-difluorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Die Säure aus Herstellung 11 (145 mg, 292 μmol) in DMF (1 ml) wurde mit 2,6-Difluorbenzylamin (43 mg, 301 μmol), Pyridin (26 mg, 325 μmol), HOBt (43 mg, 320 μmol) in DMF (1 ml) ind WSCDI (62 mg, 322 μmol) in DMF (1 ml) behandelt und das Gemisch wurde über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und durch DCM (2 ml) und Wasser (0,5 ml) ersetzt. Die organische Phase wurde unter Verwendung einer Kartusche mit PTFE-Fritte abgetrennt und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Ammoniumfluorid (108 mg, 292 μmol) in MeOH (1,9 ml) und Wasser (1,1 ml) wurde zu dem Rohmaterial gegeben und das Gemisch wurde bei 40°C über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das Rohmaterial wurde in DMSO (1 ml) aufgenommen und filtriert, bevor es mittels Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.49 (1H, s), 7.44-7.42 (1H, d), 7.39-7.32 (2H, m), 7.15-7.11 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.02-6.94 (2H, m), 6.78-6.76 (1H, d), 4.87 (1H, partiell bzw. teilweise durch Lösungsmittel verdeckt), 4.68 (2H, s), 4.65 (2H, s), 3.61-3.54 (1H, m), 3.26-3.12 (3H, m), 2.87-2.81 (1H, m), 1.26-1.25 (3H, d) ppm.
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ gefunden 510,2178; gefordert 510,2199.
BEISPIEL 13: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(2-chlorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.52 (1H, s), 7.46-7.40 (3H, m), 7.34 (1H, s), 7.29-7.26 (2H, m), 7.15-7.13 (3H, m), 6.78-6.76 (1H, d), 4.89 (1H, teilweise durch Lösungsmittel verdeckt), 4.69 (2H, s), 4.65 (2H, s), 3.63-3.55 (1H, m), 3.26-3.113 (3H, m), 2.89-2.83 (1H, m), 1.28-1.26 (3H, d) ppm.
HRMS (ESI): m/z [M+H)⁺ gefunden 508,1979; gefordert 508,1998.
BEISPIEL 14: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(2-fluorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.51 (1H, s), 7.45-7.40 (2H, m), 7.37-7.26 (2H, m), 7.16-7.07 (5H, m), 6.78-6.76 (1H, d), 4.88 (1H, partiell durch Lösungsmittel verdeckt), 4.66-4.64 (4H, m), 3.63-3.54 (1H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 1.27-1.26 (3H, d) ppm.
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ gefunden 492,2274; gefordert 492,2293.
BEISPIEL 15: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(4-hydroxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.50 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.19 (2H, d), 7.15-7.11 (2H, m), 7.06 (1H, s), 6.78-6.73 (3H, m), 4.88 (1H, teilweise verdeckt durch Lösungsmittel), 4.65 (2H, s), 4.48 (2H, s), 3.61-3.53 (1H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 1.27-1.26 (3H, d) ppm.
HRMS (ESI): m/z [M+H)⁺ gefunden 490,2321; gefordert 490,2237.
BEISPIEL 16: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(3-hydroxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.51 (1H, s), 7.46-7.43 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.16-7.03 (4H, m), 6.83-6.76 (3H, m), 6.68-6.66 (1H, d), 4.90 (1H, teilweise durch Lösungsmittel verdeckt), 4.65 (2H, s), 4.53 (2H, s), 3.63-3.54 (1H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 1.27-1.26 (3H, d) ppm.
HRMS (ESI): m/z [M+H)⁺ gefunden 490,2319; gefordert 490,2337.
BEISPIEL 17: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(2-methylsulfanylbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde, wobei 2 Äquivalente Pyridin verwendet wurden.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.52 (1H, s), 7.45-7.43 (1H, d), 7.35-7.26 (4H, m), 7.17-7.11 (4H, m), 6.77 (1H, d), 4.88 (1H, teilweise durch Lösungsmittel verdeckt), 4.66-4.65 (4H, m), 3.63-3.55 (1H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.83 (1H, m), 2.50 (3H, s), 1.27 (3H, d) ppm.
HRMS (ESI): m/z [M+H)⁺ gefunden 520,2246; gefordert 520,2266.
BEISPIEL 18: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(4-methylsulfanylbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.51 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.34-7.29 (3H, m), 7.25-7.23 (2H, m), 7.15-7.12 (2H, m), 7.07 (1H, s), 6.77 (1H, d) 4.88 (1H, teilweise durch Lösungsmittel verdeckt), 4.65 (2H, s), 4.55 (2H, s), 3.61-3.56 (1H, m), 3.27-3.12 (3H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.27-1.26 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ gefunden 520,2245; gefordert 520,2265.
BEISPIEL 19: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(2,3-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.51 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.15-7.12 (2H, m), 7.09 (1H, s), 7.05-6.99 (1H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 6.77 (1H, d), 4.88 (1H, teilweise durch Lösungsmittel verdeckt), 4.65 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.61-3.55 (1H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 1.27-1.26 (3H, d) ppm.
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ gefunden 534,2579; gefordert 534,2599.
BEISPIEL 20: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.50 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.19 (1H, d), 7.15-7.09 (2H, m), 7.07 (1H, s), 6.77 (1H, d), 6.55 (1H, s), 6.51-6.44 (1H, m), 4.89 (1H, teilweise durch Lösungsmittel verdeckt), 4.65 (2H, s), 4.51 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.62-3.56 (1H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 1.27-1.26 (3H, d) ppm.
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ gefunden 534,2577; gefordert 534,2599.
BEISPIEL 21: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-ethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.51 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.28-7.20 (2H, m), 7.15-7.12 (2H, m), 7.09 (1H, s), 6.96-6.94 (1H, d), 6.91-6.87 (1H, t), 6.78 (1H), 4.89 (1H, teilweise durch Lösungsmittel verdeckt), 4.65 (2H, s), 4.61 (2H, s), 4.10 (2H, q), 3.62-3.56 (1H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 1.44-1.40 (3H, t), 1.28-1.26 (3H, d) ppm.
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ gefunden 518,2631; gefordert 518,2650.
BEISPIEL 22: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-benzyl-N-methyl-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.54-7.27 (9H, m), 7.14-7.12 (2H, m), 6.77 (1H, d), 5.08-4.92 (1H, m), 4.90 (2H, teilweise durch Lösungsmittel verdeckt), 4.64 (2H, s), 3.61-3.53 (1H, m), 3.28-3.05 (6H, m), 2.87-2.81 (1H, m), 1.26-1.25 (3H, d) ppm.
LRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ 488, [M-H]^– 486.
BEISPIEL 23: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-benzyl-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.51 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.38-7.30 (5H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 7.15-7.12 (2H, m), 7.08 (1H, s), 6.78-6.76 (1H, d), 4.88 (1H, teilweise durch Lösungsmittel verdeckt), 4.65 (2H, s), 4.59 (2H, s), 3.61-6.56 (1H, m), 3.27-3.13 (3H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 1.27 (3H, s) ppm.
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ gefunden 474,2370; gefordert 474,2388.
BEISPIEL 24: [(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(4-fluorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.88 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.33-7.57 (7H, m), 7.13 (2H, m), 7.05 (2H, t), 6.77 (1H, d), 4.85 (1H, m), 4.65 (2H, s), 4.56 (2H, s), 3.54-3.62 (1H, m), 3.13-3.27 (3H, m), 2.81-2.88 (1H, m), 1.27 (3H, d) ppm.
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ gefunden 492,2275; gefordert 492,2300.
BEISPIEL 25: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(2-methoxy-3-methylbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 46 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.44 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.27 (1H, s), 7.17 (1H, d), 7.12-7.05 (4H, m), 6.99 (1H, t), 6.70 (1H, d), 4.65 (2H, s), 4.61 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.12-2.95 (4H, m), 2.79 (1H, m), 2.30 (3H, s), 1.19 (3H, d) ppm.
HRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ gefunden 518,2650; C₃₀H₃₆N₃O₃ gefordert 518,2646.
BEISPIEL 26: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(3-methoxy-2-methylbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 45 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.56 (2H, d), 7.15 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.01-6.95 (4H, m), 6.83 (1H, d), 6.60 (1H, d) 4.59 (2H, s), 4.55 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.01-2.95 (2H, m), 2.80-2.62 (3H, m), 2.25 (3H, s), 1.13 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 518.63
BEISPIEL 27: 1-Ethyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 31 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.31-7.24 (3H, m), 7.16 (1H, bs), 7.02-6.96 (2H, m), 6.75-6.58 (4H, m), 4.64-4.50 (7H, m), 3.86 (6H, s), 2.99-2.91 (2H, m), 2.74-2.67 (3H, m), 1.33 (3H, t), 1.11 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 562, [M+Na]⁺ 584.
BEISPIEL 28: 1-Ethyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(2-ethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung des Amids aus Herstellung 31 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.32-7.23 (4H, m), 7.16 (1H, bs), 7.03-6.89 (5H, m), 6.60 (1H, d), 4.61-4.50 (7H, m), 3.87 (3H, s), 2.96-2.89 (2H, m), 2.73-2.65 (3H, m), 1.32 (3H, t), 1.10 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 532, [M+Na]⁺ 554.
BEISPIEL 29: 1-Ethyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung des Amids aus Herstellung 31 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.37-7.30 (6H, m), 7.16 (1H, bs), 7.04-7.01 (1H, m), 6.97-6.95 (2H, m), 6.60 (1H, d), 4.60-4.49 (7H, m), 2.96-2.88 (2H, m), 2.72-2.64 (3H, m), 1.32 (3H, t), 1.10 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 536, [M+Na]⁺ 558.
BEISPIEL 30: 1-Methyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung des Amids aus Herstellung 26 und des Verfahrens, das für Beispiel 1 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.28-7.24 (3H, m), 7.13 (1H, bs), 7.00 (1H, d), 6.91 (1H, d), 6.77 (1H, s), 6.65 (2H, d), 6.53 (1H, d), 4.65 (2H, s), 4.59-4.56 (1H, m), 4.49 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.87 (6H, s), 2.98-2.92 (2H, m), 2.72-2.63 (3H, m), 1.11 (3H, m) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 548, [M+Na]⁺ 570.
BEISPIEL 31: 1-Methyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung des Amids aus Herstellung 26 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.32-7.24 (4H, m), 7.12 (1H, bs), 7.02-6.89 (5H, m), 6.53 (1H, d), 4.58-4.53 (3H, m), 4.49 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.95-2.88 (2H, m), 2.75-2.59 (3H, m), 1.12-1.10 (3H, m) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 518, [M+Na]⁺ 540.
BEISPIEL 32: 1-Methyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl}-N-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung des Amids aus Herstellung 26 und des Verfahrens, das für Beispiel 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.39-7.27 (6H, m), 7.11 (1H, bs), 7.02 (1H, d), 6.95 (1H_' s), 6.91 (1H, d), 6.54 (1H, d), 4.57-4.54 (3H, m), 4.49 (2H, s), 3.99 (3H, s), 2.95-2.89 (2H, m), 2.77-2.60 (3H, m), 1.11 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 522, [M+Na]⁺ 544
BEISPIEL 33: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)butyl}-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Eine Lösung von Herstellung 40 (158 mg, 220 μmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit Ammoniumformiat (70 mg, 1,1 mmol) und Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (10 mg) behandelt und für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Ammoniumfluorid (40 mg, 1,1 mmol) in Wasser (1 ml) wurde anschließend zugegeben und das resultierende Gemisch wurde für 24 h bei 40°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden anschließend entfernt und das Rohmaterial wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser (enthaltend 1% Ammoniak der Dichte 0,88) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Produkt wurde mittels Chromatographie (2–5% MeOH in CH₂Cl₂ und 0,3% NH₃) gereinigt, wodurch ein farbloser Feststoff (66 mg) erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.38-7.15 (5H, m), 7.04-6.88 (5H, m), 6.60-6.54 (1H, d), 4.59 (2H, s), 4.58-4.52 (3H, m), 3.86 (3H, s), 2.89-2.59 (5H, m), 1.61-1.39 (2H, m), 0.98-0.94 (3H, t) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 518, [M+Na]⁺ 540.
BEISPIEL 34: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)butyl}-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung des Ethers aus Herstellung 41 und des Verfahrens, das für Beispiel 33 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.38-7.12 (4H, m), 6.98-6.90 (3H, m), 6.68-6.65 (2H, d), 6.58-6.56 (1H, d), 4.66 (2H, s), 4.58-4.53 (3H, m), 3.86 (6H, s), 2.88-2.59 (5H, m), 1.60-1.38 (2H, m), 0.98-0.93 (3H, t) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 548, [M+Na]⁺ 570.
BEISPIEL 35: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)butyl}-N-(2-ethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung des Ethers aus Herstellung 42 und des Verfahrens, das für Beispiel 33 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.35-7.16 (5H, m), 7.04-6.88 (5H, m), 6.58-6.56 (1H, d), 4.61 (2H, s), 4.58-4.52 (3H, m), 4.15-4.06 (2H, q), 2.90-2.59 (5H, m), 1.62-1.40 (5H, m), 0.98-0.93 (3H, t) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 532, [M+Na]⁺ 554.
BEISPIEL 36: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)butyl}-N-benzyl-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung des Ethers aus Herstellung 39 und des Verfahrens, das für Beispiel 33 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.41-6.92 (11H, m), 6.58-6.56 (1H, d), 4.59 (2H, s), 4.57-4.51 (3H, m), 2.88-2.58 (5H, m), 1.62-1.38 (2H, m), 0.98-0.92 (3H, t) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 488, [M+Na]⁺ 510.
Die folgenden Herstellungen beschreiben die Herstellung bestimmter Intermediate, die in den vorstehenden Beispielen verwendet wurden.
HERSTELLUNG 1: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Eine Lösung aus 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl}-1H-indol-2-carbonsäure (Herstellung 11, 0,25 g, 0,50 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (106 mg, 0,55 mmol), Hydroxybenzotriazol (75 mg, 0,55 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde mit Triethylamin (0,15 ml, 0,55 mmol) und 2-Methoxybenzylamin (0,07 ml, 0,55 mmol) behandelt und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre für 18 Stunden rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonat(-Lösung) (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol (95:5 unter Änderung auf 90:10, bezogen auf das Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung als farblosen Schaum (76 mg) zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.35-7.23 (4H, m), 7.16 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.01-6.89 (4H, m), 6.62-6.59 (1H, d), 4.70-4.67 (1H, t), 4.60-4.57 (4H, m), 3.89 (3H, s), 3.01-2.96 (1H, m), 2.93-2.88 (1H, m), 2.75-2.61 (3H, m), 1.11-1.10 (3H, d), 0.73 (9H, s), -0.08 (3H, s), -0.25 (3H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 618.
Analyse: Gefunden C 66,98; H 7,67; N 6,70; C₃₅H₄₇N₃O₅Si·0,5H₂O gefordert C 67,06; H 7,72; N 6,70.
HERSTELLUNG 2: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl}-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt analog zu 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, wobei 4-Trifluormethylbenzylamin verwendet wurde, um die Titelverbindung als hell- bzw. blassbraunen Schaum zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.65-7.63 (2H, m), 7.57-7.55 (2H, m), 7.40-7.38 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.08-7.04 (2H, m), 6.99-6.97 (1H, d), 6.67-6.65 (1H, d), 4.80-4.77 (1H, m), 4.68 (2H, s), 4.64-4.57 (2H, m), 3.08-3.02 (2H, m), 2.86-2.78 (3H, m), 1.18-1.17 (3H, d), 0.74 (9H, s), -0.05 (3H, s), -0.23 (3H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 656.
HERSTELLUNG 3: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt analog zu 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, wobei 2,6-Dimethoxybenzylamin verwendet wurde, um die Titelverbindung als hellgelben Schaum zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz) CD₃OD): δ = 7.35-7.28 (3H, m), 7.18 (1H, bs), 7.02-6.95 (3H, m), 6.71 (2H, d), 6.63 (1H, d), 4.70-4.68 (3H, m), 4.62-4.56 (2H, m), 3.90 (6H, s), 3.00-2.89 (2H, m), 2.72-2.62 (3H, m), 1.11 (3H, d), 0.76 (9H, s), -0.05 (3H, s), -0.22 (3H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 648, [M+Na]⁺ 670.
HERSTELLUNG 4: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]}-N-(3-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt analog zu 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, wobei 3-Methoxybenzylamin verwendet wurde, um die Titelverbindung als hellbraunen Schaum zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.36-7.34 (2H, m), 7.25-7.21 (1H, t), 7.17 (1H, s), 7.05-7.00 (2H, m), 6.95-6.94 (3H, m), 6.82-6.80 (1H, m), 6.62-6.60 (1H, d), 4.71-4.68 (1H, m), 4.62-4.54 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.02-2.90 (2H, m), 2.73-2.64 (3H, m), 1.12-1.10 (3H, d), 0.71 (9H, s), -0.09 (3H, s), -0.26 (3H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 618.
Analyse: Gefunden C 66,45; H 7,57; N 6,63; C₃₅H₄₇N₃O₅Si·0,85H₂O gefordert C 66,39; H 7,75; N 6,64.
HERSTELLUNG 5: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt analog zu 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, wobei 3-Methoxyphenethylamin verwendet wurde, um die Titelverbindung als hellbraunen Schaum zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.35-7.33 (2H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 7.02-6.99 (1H, m), 6.95-6.93 (2H, m), 6.84-6.83 (2H, m), 6.77-6.74 (1H, m), 6.63-6.61 (1H, d), 4.73-4.71 (1H, m), 4.62-4.55 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.62-3.59 (2H, t), 3.09-3.04 (1H_' m), 2.98-2.85 (4H, m), 2.76-2.68 (2H, m), 1.13-1.12 (3H, d), 0.72 (9H, s), -0.08 (3H, s), -0.25 (3H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 632.
HERSTELLUNG 6: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-[2,4-(dichlorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11 und des Verfahrens, das für Herstellung 1 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.47 (1H, s), 7.42 (1H, m), 7.33-7.29 (3H, m), 7.15 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.00 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.60 (1H, d), 4.67 (13H, m), 4.60-4.53 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.63 (1H, m), 1.10 (3H, d), 0.72 (9H, s), -0.09 (3H, s), -0.26 (3H, s)
LRMS (APCI): m/z [M]⁺ 656.
HERSTELLUNG 7: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl}-N-(3-benzyloxy-2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11, des Amins aus Herstellung 59 und des Verfahrens, das für Herstellung 1 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = -0.21 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.78 (9H, s), 1.10 (3H, bs), 2.55-2.95 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.60 (3H, s), 4.78 (2H, d), 5.10 (2H, s), 6.50-6.70 (3H, m), 6.78-6.98 (5H, m), 7.27-7.43 (6H, m), 9.15 (1H, s).
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺, 754, [M+Na]⁺, 776.
HERSTELLUNG 8: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(3-hydroxy-2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
(Die Verbindung von) Herstellung 7 (137 mg, 182 μmol) wurde mit Palladium-auf-Kohlenstoff (10%, 20 mg) bei 50 psi für 12 h bei 30°C hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Filterhilfsmittel filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Rohmaterial wurde anschließend mittels Chromatographie (0–7% MeOH in CH₂Cl₂ und 1% Ammoniak) gereinigt, wodurch ein klares bzw. durchsichtiges Glas (73 mg) erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = -0.27 (3H, s), -0.10 (3H, s), 0.72 (9H, s), 1.09 (3H, m), 2.69 (3H, m), 3.13 (2H, m), 3.34 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.56 (1H, d), 4.65 (2H, bs), 4.92 (3H, m), 6.59 (1H, d), 6.62 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.97 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.30 (2H, m) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺, 664, [M+Na]⁺, 696.
HERSTELLUNG 9: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(4-benzyloxy-2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11, des Amins aus Herstellung 49 und des Verfahrens, das für Herstellung 1 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = -0.24 (3H, s), -0.07 (3H, s), 0.75 (9H, s), 10.6 (3H, d), 2.53 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.83 (6H, s), 4./60 (3H, bs), 4.69 (2H, d), 5.06 (2H, s), 6.23 (2H, s), 6.60 (3H, m), 6.76 (1H, s), 6.93 (2H, t), 7.26 (1H, m), 7.33-7.45 (6H, m), 9.38 (1H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺, 754, [M+Na]⁺, 776.
HERSTELLUNG 10: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(2-benzyloxy-6-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 11, des Amins aus Herstellung 52 und des Verfahrens, das für Herstellung 1 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = -0.23 (3H, s), -0.06 (3H, s), 0.76 (9H, s), 1.07 (3H, d), 2.54 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.38 (3H, s), 4.60 (1H, s), 4.84 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.60 (1H, t), 6.67 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.82 (1H, t), 6.94 (2H, d), 7.23 (2H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.48 (2H, m), 9.26 (1H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺, 724, [M+Na]⁺, 746.
HERSTELLUNG 11: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-1H-indol-2-carbonsäure
Eine Lösung von Methyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-1H-indol-2-carboxylat (Herstellung 12, 0,30 g, 0,59 mmol) in 1,4-Dioxan (10 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (59 mg, 1,46 mmol) in Wasser (1 ml) behandelt und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten rühren gelassen. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch für 30 Minuten auf 90°C erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst und der pH wurde durch Zugabe von 2 N Salzsäure auf 7 eingestellt. Der Feststoff, der sich bildete, wurde abfiltriert, in einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (20 ml, 90:10, bezogen auf das Volumen) solubilisiert bzw. gelöst, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch die Titelverbindung als hell orangefarbener Schaum erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.47-7.42 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.11-7.03 (3H, m), 6.76-6.74 (1H, d), 4.99-4.97 (1H, m), 4.67-4.58 (2H, m); 3.60-3.55 (1H, m), 3.28-3.26 (1H, m), 3.16-3.12 (1H, m), 3.09-3.04 (1H, m), 2.94-2.88 (1H, m), 1.28-1.26 (3H, d), 0.74 (9H, s), -0.03 (3H, s), -0.22 (3H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺, 499.
HERSTELLUNG 12: Methyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl}oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl}-1H-indol-2-carboxylat
Eine Suspension von Methyl-5-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(benzyloxy)-3-hydroxymethyl)phenyl]-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]propyl}-1H-indol-2-carboxylat (Herstellung 13, 0,38 g, 0,63 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (78 mg) in Ethanol (20 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (60 psi) für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch Arbocel abfiltriert und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch die Titelverbindung als hell rosafarbener Schaum (316 mg) erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.36-7.32 (2H, m), 7.15 (1H, bs), 7.09 (1H, bs), 7.05-7.04 (1H, m), 6.95-6.93 (1H, m), 6.62 (1H, d), 4.69-4.66 (1H, m), 4.57 (2H, s), 3.92 (3H, s), 2.98-2.85 (2H, m), 2.70 (2H, d), 2.63-2.59 (1H, m), 1.08 (3H, d), 0.71 (9H, s), -0.09 (3H, s), -0.26 (3H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 513, [M+Na]⁺ 535.
Analyse: Gefunden C 64,89; H 7,93; N 5,08; C₂₈H₄₀N₂O₅Si·0,25H₂O gefordert C 65,02; H 7,89; N 5,42.
Optische Drehung [α]^D ₂₅ = -84,02°, 0,4 mg/ml MeOH, 635 nm.
HERSTELLUNG 13: Methyl-5-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]propyl}-1H-indol-2-carboxylat
Eine Lösung von Methyl-5-[(2R)-2-aminopropyl]-1H-indol-2-carboxylat (Herstellung 14, 5,00 g, 21,5 mmol) und [2-(Benzyloxy)-5-((1R)-2-brom-1-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)phenyl]methanol (Herstellung 20, 4,86 g, 10,8 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde auf 90°C erhitzt, wobei das Dichlormethan allmählich verdampfen gelassen wurde. Die resultierende Schmelze wurde für 16 h unter Stickstoff bei 90°C belassen. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und der resultierende Feststoff wurde mit Dichlormethan verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch ein hell orangefarbenes Öl erhalten wurde. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der Dichte 0,88 (99:1:0,1, bezogen auf das Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung als hellgelbes Öl (3,90 g) zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.44-7.27 (8H, m), 7.08-7.04 (2H, m), 6.96-6.93 (1H, m), 6.67 (1H, d), 4.98 (2H, s), 4.72-4.67 (1H, m), 4.60 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.99-2.89 (2H, m), 2.77-2.72 (1H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 1.11 (3H, d), 0.74 (9H, s), -0.07 (3H, s), -0.24 (3H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 603, [M+Na]⁺ 625.
Analyse: Gefunden C 69,26; H 7,72; N 4,61; C₃₅H₄₅N₂O₅Si·0,2H₂O gefordert C 69,32; H 7,71; N 4,62.
Alternatives Verfahren:
In einem 4-l-Reaktor wurden 200 g Methyl-5-[(2R)-2-aminopropyl]-1H-indol-2-carboxylat-Hydrochlorid in 830 ml Dimethylformamid gelöst und 411 g Kaliumcarbonat und 123,3 g KI wurden anschließend zugegeben. 334,1 g [2-(Benzyloxy)-5-((1R)-2-brom-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)phenyl]methanol, gelöst in 500 ml MTBE, wurden zu diesem Gemisch gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei einer Innentemperatur von etwa 80°C–82°C für etwa 26 Stunden kräftig gerührt. Während des Rührens wurden etwa 80 ml MTBE abdestilliert. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Suspension unter Saugeinwirkung abfiltriert und der Rückstand auf der Fritte wurde zweimal mit jeweils 100 ml DMF gewaschen. Die kombinierten organischen Filtrate wurden unter kräftigem Rühren in ein Gemisch von 1,2 kg Eis, 3,8 l entionisiertem Wasser und 1,6 l Toluol eingeführt. Nach etwa 15-minütigem Rühren wurde das Gemisch für etwa 15 min zur Phasentrennung stehengelassen. Die leicht trübe organische Phase wurde abgetrennt und die gleichermaßen trübe wässrige Phase wurde mit 1 l Toluol reextrahiert.
Die kombinierten Toluolphasen wurden anschließend mit 1,6 l Wasser, zweimal mit jeweils 370 ml 0,1 N Salzsäure und mit 500 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde filtriert und über 170 g Na₂SO₄ getrocknet. Die getrocknete Toluollösung wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 700 ml eingeengt. Unter verringertem Druck wurde das Gemisch anschließend viermal mit jeweils 250 ml Methanol codestilliert, wobei anfänglich etwa 500 ml und anschließend etwa 300 ml unter zweimal jeweils etwa 250 ml Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der rote ölige Rückstand, der zurückbleibt, konnte, nachdem er in MeOH (4 l) gelöst wurde, direkt zur Hydrierung in der nächsten Stufe verwendet werden.
HERSTELLUNG 14: Methyl-5-[(2R)-2-aminopropyl]-1H-indol-2-carboxylat
Eine Lösung von Methyl-5-((2R)-2-{[(1R)-1-phenylethyl]amino}propyl)-1H-indol-2-carboxylat (Herstellung 15, 9,34 g, 25,0 mmol) in Ethanol (125 ml) wurde mit Ammoniumformiat (7,90 g, 125 mmol) und Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (2,81 g, 20 Gew.-% Palladium) behandelt. Die resultierende Suspension wurde mit Stickstoff gespült und anschließend für eine Stunde bis zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Arbocel filtriert, um Katalysatorrückstände zu entfernen. Das Filtrat wurde in vacuo eingeengt bzw. reduziert und der Rückstand wurde zwischen Ammoniak der Dichte 0,88 (100 ml) und Dichlormethan (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und der wässrige Extrakt mit weiterem Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (6,25 g, gemäß ¹H-NMR verblieben Spuren an Lösungsmittel) erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.44 (1H, bs), 7.36 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.11 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.17-3.07 (1H, m), 2.77-2.61 (2H, m), 1.10 (3H, d) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 233, [M+Na]⁺ 255.
Optische Drehung [α]^D ₂₅ = –22,58°, 6,76 mg/ml MeOH, 589 nm.
Alternatives Verfahren: Methyl-5-[(2R)-2-aminopropyl)-1H-indol-2-carboxylat-Hydrochlorid
203 g Methyl-5-((2R)-2-{[(1R)-1-phenylethyl]amino}propyl)-1H-indol-2-carboxylat-Hydrochlorid wurden über Pd(OH)₂/C bei etwa 80°C und 5 bar für einen Zeitraum von 30 min hydriert. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde der Katalysator abfiltriert und das klare Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei etwa 50°C bis zur Trockene eingeengt.
HERSTELLUNG 15: Methyl-5-((2R)-2-{[(1R)-1-phenylethyl]amino}propyl)-1H-indol-2-carboxylat
Eine Lösung von 1-tert.-Butyl-2-methyl-5-((2R)-2-{[(1R)-1-phenylethyl]amino}propyl)-1H-indol-1,2-dicarboxylat (Herstellung 16, 20,48 g, 46,9 mmol) wurde mit 4 M Chlorwasserstoff in Methanol behandelt und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden rühren gelassen und anschließend für weitere 2 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der aus einem Gemisch von Methanol (125 ml) und Diisopropylether (50 ml) kristallisiert wurde, um die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff zu erhalten (9,34 g, d. e. > 98%, wie mittels ¹H-NMR bestimmt).
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.53-7.49 (5H, m), 7.40-7.38 (2H, m), 7.10, 1H, bs), 6.97 (1H, bd), 4.61 (1H, q), 3.91 (3H, s), 3.42-3.37 (1H, m), 3.26-3.19 (1H, m), 2.72-2.66 (1H, m), 1.69 (3H, d), 1.19 (3H, d) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 337.
Alternatives Verfahren: Methyl-5-((2R)-2-{[(1R)-1-phenylethyl]amino}propyl)-1H-indol-2-carboxylat-Hydrochlorid
7,79 1 Toluol und 1,416 1 Methanol wurden anfänglich in einen 20 l-Reaktor eingegeben. Das Gemisch wurde auf etwa –6°C abgekühlt. Über einen Zeitraum von 70 min hinweg wurden 2242 ml Acetylchlorid tropfenweise zugegeben, derart, dass sich die Temperatur in dem Reaktor von –6°C auf 2°C erhöhte. Das Reaktionsgemisch wurde für etwa 20 min gerührt und eine Lösung von 779 g 1-tert.-Butyl-2-methyl-5-((2R)-2-{[(1R)-1-phenylethyl]amino}propyl)-1H-indol-1,2-dicarboxylat in 1046 ml Toluol wurde anschließend über einen Zeitraum von etwa 55 min zugegeben, derart, dass die Temperatur im Reaktor zwischen 4°C und 10°C blieb.
Etwa 10 min nach dem Ende der Zugabe beginnt das Produkt auszukristallisieren. Über einen Zeitraum von etwa 1,5 Stunden wurde die Temperatur in dem Reaktionsgemisch auf 16°C–17°C ansteigen gelassen. Bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch unter einem gelinden N₂-Strom für 20 Stunden (über Nacht) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 0°C abgekühlt, bei dieser Temperatur für 1 Stunde gerührt und anschließend unter Saugwirkung abfiltriert. Der Filterkuchen wurde 3mal mit jeweils 520 ml kaltem (5°C) Toluol gewaschen.
Der Filterkuchen wurde in einem mit Frischluft beaufschlagten Trockenkabinett bei 50°C getrocknet, bis das Gewicht konstant blieb (durchsichtige Kristalle).
HERSTELLUNG 16: 1-tert.-Butyl-2-methyl-5-((2R)-2-{[(1R)-1-phenylethyl]amino}propyl)-1H-indol-1,2-dicarboxylat
Eine Lösung von 1-tert.-Butyl-2-methyl-5-(2-oxopropyl)-1H-indol-1,2-dicarboxylat (18,0 g, 6,4 ml, 54,32 mmol), (R)-α-Methylbenzylamin (Herstellung 17, 6,4 ml, 49,65 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (15,80 g, 74,55 mmol) und Essigsäure (3,0 ml, 52,38 mmol) in Dichlormethan (500 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mittels Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbicarbonat(-Lösung) (200 ml) gelöscht bzw. gequencht und rühren gelassen, bis die Blasenbildung beendet war. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit weiterem Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak der Dichte 0,88 (99:1:0,1 unter Änderung auf 98:2:0,2, bezogen auf das Volumen) eluiert wurde, um ein Gemisch von Diastereomeren im Verhältnis 4:1 (hauptsächlich R,R) als hellgelbes Öl zu erhalten (20,48 g).
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.97-7.92 (1H, m), 7.41-7.02 (8H, m), 4.04-3.99 (1H, m), 3.96-3.94 (3H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 2.80-2.70 (1H, m), 2.53-2.48 (1H, m), 1.66 (9H, s), 1.39-1.31 (3H, 2d), 1.10-0.95 (3H, 2d) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 437.
Alternatives Verfahren:
In einem 20 l-Reaktor wurden 1259,6 g 1-tert.-Butyl-2-methyl-5-(2-oxopropyl)-1H-indol-1,2-dicarboxylat in 7,28 1 Toluol gelöst und 408,98 g R-(+)-α-Methylbenzylamin wurden anschließend tropfenweise (etwa 3 min) bei Raumtemperatur zugegeben.
Eine Lösung von 226,33 g Eisessig in 220 ml Toluol wurde tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 30 min zugegeben (exotherm), derart, dass die Temperatur in dem Reaktor 20°C nicht überschritt. Über einen Zeitraum von ungefähr 15 min wurden 1079,5 g Natriumtriacetoxyborhydrid in jeweils kleinen Portionen („a little at a time") zu der Suspension gegeben, derart, dass die Temperatur in dem Reaktor 20°C nicht überschritt. Das Reaktionsgemisch wurde für etwa 6 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen.
Anfänglich wurden etwa 6,33 l einer 5% starken NaHCO₃-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben, derart, dass die Temperatur unter 20°C blieb (pH = 5). Nach etwa 30-minütigem Rühren wurde die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde ein weiteres Mal für etwa 30 min mit 6,33 l einer 5% starken NaHCO₃-Lösung gerührt (pH = 8) und die wässrige Phase wurde abgetrennt.
Die kombinierten wässrigen Phasen wurden mit 4 l Toluol reextrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 1,74 l Wasser gewaschen. Die Toluolphase wurde filtriert und das Lösungsmittel und das darin enthaltene Wasser wurden von der klaren Lösung unter verringertem Druck abdestilliert.
Was zurückblieb, war ein dunkles 01, das ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet wurde.
HERSTELLUNG 17: 1-tert.-Butyl-2-methyl-5-(2-oxopropyl)-1H-indol-1,2-dicarboxylat
Eine Lösung von 1-tert.-Butyl-2-methyl-5-brom-1H-indol-1,2-dicarboxylat (Herstellung 18, 12,5 g, max. 32,04 mmol), Tributylzinnmethoxid (11,0 ml, 38,2 mmol), Isoprenylacetat (5,3 ml, 48,1 mmol), Palladiumacetat (0,36 g, 5 Mol-%), Tri-o-tolylphosphin (0,97 g, 10 Mol-%) in Toluol (40 ml) wurde entgast und anschließend für 8 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml), 4 M Kaliumfluorid(-Lösung) (wässrig, 100 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen. Das resultierende Gemisch wurde durch Arbocel filtriert, wobei das Präzipitat gründlich mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen wurde. Die organische Phase des Filtrats wurde abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat (95:5 unter Änderung auf 90:10, bezogen auf das Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (8,2 g) als ein gelbes Öl zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.05 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.05 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.78 (2H, s), 2.16 (3H, s), 1.61 (9H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]^– 330, [M+Na]⁺ 354.
HERSTELLUNG 18: 1-tert.-Butyl-2-methyl-5-brom-1H-indol-1,2-dicarboxylat
Eine Lösung von Methyl-5-brom-1H-indol-2-carboxylat (Herstellung 19, 8,14 g, 32,04 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde zu Natriumhydrid (1,35 g einer 40%igen Dispersion in Mineralöl, 33,7 mmol) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Das resultierende Gemisch wurde rühren gelassen, bis die Blasenbildung beendet war (50 Minuten). Eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat in weiterem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde zu dem Reaktionsansatz gegeben und das resultierende Gemisch wurde kräftig gerührt, wobei es über Nacht allmählich auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige (Phase) mit weiterem Ethylacetat extrahiert (2 mal, 200 ml). Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch die Titelverbindung als hellgelbes Öl (12,5 g – Spuren an Lösungsmittel verblieben) erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.98 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.50 (1H, dd), 7.00 (1H, s), 3.92 (3H, s), 1.61 (9H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 352/354, [M+Na]⁺ 376/378.
Alternatives Verfahren:
5953 l Toluol, 926,26 g Methyl-5-brom-1H-indol-2-carboxylat und 35,80 g DMAP wurden anfänglich in einen 20 l-Reaktor eingegeben. Bei etwa 20°C wurde eine Lösung, umfassend 856,63 g Boc₂O und 12091 Toluol, tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde hinweg zu der Suspension gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei etwa 20°C für etwa 2 Stunden rühren gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit 2,787 1 einer 1 M Citronensäurelösung, einmal mit 2,787 l einer halb-konzentrierten NaHCO₃-Lösung und schließlich einmal mit 2,787 l einer halb-konzentrierten NaCl-Lösung gerührt.
Die Toluolphase wurde abgetrennt und über 232 g Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde aus der klaren Lösung unter vermindertem Druck bei 40°C abdestilliert.
HERSTELLUNG 19: Methyl-5-brom-1H-indol-2-carboxylat
Eine Lösung von 5-Brom-1H-indo1-2-carbonsäure (kommerziell, 10,0 g, 41,6 mmol) in Methanol (200 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit HCl(g) gesättigt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Ammoniak der Dichte 0,88 (500 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert (3fach, 150 ml) und die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch das geforderte Produkt als farbloses Öl (8,35 g) erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.96 (1H, bs), 7.83 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.14 (1H, s), 3.95 (3H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+H]⁺ 252/254.
Alternatives Verfahren:
Bei Raumtemperatur und unter einem N₂-Strom wurden 9,12 l Methanol und 910 g 5-Bromindol-2-carbonsäure anfänglich in einen 20 l-Reaktor eingegeben. Die Suspension wurde auf etwa 0°C abgekühlt. Unter kräftigem Rühren wurden 881 ml Acetylchlorid tropfenweise zugegeben, wobei über einen Zeitraum von etwa 55 min gekühlt wurde, derart, dass die Temperatur im Reaktor 5°C nicht überschritt. Die Suspension wurde anschließend auf 60°C erhitzt und das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für etwa 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen (über Nacht). Bei 480 mbar–500 mbar wurden anschließend 4,76 l Methanol abdestilliert. Der dicke Schlamm, der zurückblieb, war noch leicht rührbar. Die Suspension wurde auf etwa 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für etwa 1 Stunde gerührt. Das Präzipitat wurde unter Saugwirkung abfiltriert und der Filterkuchen wurde 3 mal mit jeweils etwa 400 ml Methanol gewaschen. Das Produkt, das gründlich gewaschen war, wurde in einem mit Frischluft beaufschlagten Trockenschrank bei 50°C getrocknet, bis das Gewicht konstant blieb.
HERSTELLUNG 20: [2-(Benzyloxy)-5-((1R)-2-brom-1-{(tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)phenyl]methanol
Boran-Methylsulfid-Komplex (42,4 ml einer ~10 M-Lösung, 424 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Methyl-2-(benzyloxy)-5-((1R)-2-brom-1-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)benzoat (Herstellung 21, 91,0 g) in Tetrahydrofuran (1600 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschließend für 2 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt und danach auf 0°C abgekühlt, bevor mit Methanol (270 ml) gequencht wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden rühren gelassen und anschließend wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (500 ml) und Wasser (500 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit weiterem Dichlormethan (500 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid(-Lösung) (500 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat (100:0 unter Änderung auf 80:20, bezogen auf das Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (68,7 g) als farbloses Öl zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.42-7.36 (5H, m), 7.29-7.25 (3H, m), 6.94 (1H, d), 5.12 (2H, s), 4.84-4.81 (1H, m), 4.74 (2H, s), 3.48-3.40 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.11 (3H, s), -0.07 (3H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+Na]⁺ 473/475.
Alternatives Verfahren: Bei Raumtemperatur und unter einem N₂-Strom wurden 1381 g Methyl-2-(benzyloxy)-5-((1R)-2-brom-1-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)benzoat in 6,4 l THF in einem Reaktor gelöst. Die Reaktionslösung wurde auf etwa 45°C erwärmt. Über einen Zeitraum von 2 Stunden hinweg wurden 6,4 ml des 1 M BH₃/THF-Komplexes in THF tropfenweise bei einer stetigen Rate derart zugegeben, dass die Temperatur in dem Reaktor zwischen 47°C und 50°C liegt.
Das Reaktionsgemisch wurde für etwa 6 Stunden bei 50°C gerührt.
Die Lösungslösung wurde anschließend auf etwa 10°C abgekühlt. Um überschüssige(n) BH₃ oder BH-Komplexe zu zersetzen, wurden 1280 ml an MeOH/THF-Gemisch (1:1) langsam über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden derart zugegeben, dass die Temperatur in dem Reaktor 10°C nicht überschritt.
Die Reaktionslösung wird unter verringertem Druck bei 40°C konzentriert. Um Restmengen an Lösungsmitteln zu entfernen, wurde das Gemisch bei 40 mbar und 40°C weiter konzentriert. Der ölige Rückstand wurde in 8 l MTBE gelöst und 3 mal mit jeweils 3,2 l Wasser gewaschen.
Da die organische Phase leicht trüb ist, wurde sie über 400 g Na₂SO₄ getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck von der klaren Lösung abdestilliert. Was zurückblieb war ein honigfarbener Sirup.
HERSTELLUNG 21: Methyl-2-(benzyloxy)-5-((1R)-2-brom-1-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)benzoat
Bei Raumtemperatur und unter einem N₂-Strom wurden 2,3341 DMF und 933,67 g Methyl-5-acetylsalicylat anfänglich in einen 20 l-Reaktor eingegeben. 695,2 g Kaliumcarbonat wurden anschließend zugegeben. Bei etwa 23°C wurden 860,4 g (600 ml) Benzylbromid tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von etwa 12 min hinweg zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch für etwa 45 min auf etwa 45°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde für etwa 5 Stunden bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 15°C abgekühlt und eine Gesamtmenge von 8,72 l entmineralisiertem Wasser wurde unter Rühren bei dieser Temperatur über einen Zeitraum von etwa 33 min hinweg zugegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für weitere 2,5 Stunden gerührt. Das Präzipitat wurde unter Saugwirkung abfiltriert und der Filterkuchen wurde zweimal mit jeweils 1,86 l Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wurde anschließend mit einer Gesamtmenge von 2,8 l Wasser/2-Propanol-Gemisch (1:1) gewaschen. Der Filterkuchen wurde in einem mit Frischluft beaufschlagten Trockenschrank bei 50°C getrocknet, bis das Gewicht konstant blieb.
Bei Raumtemperatur und unter einem N₂-Strom wurden 1,18 1 Methanol und 5,01 l abs. THF anfänglich in einen 20 l-Reaktor eingegeben. 1226,89 g 5-Acetyl-2-benzyloxybenzoesäuremethylester werden in dieses Gemisch eingebracht. 2184,85 g Tetra-n-butylammoniumtribromid wurden in 3,79 l abs. THF gelöst. Unter kräftigem Rühren wurde diese Lösung tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 3,5 Stunden hinweg zugegeben. Nach Zugabe von etwa 4,5 l der Bromidlösung beginnt ein Produkt auszufallen. Nach der Zugabe wurden 11,8 l Wasser tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde hinweg unter kräftigem Rühren zugegeben, derart, dass die Temperatur in dem Reaktor zwischen 15°C und 20°C blieb. Das ausgefallene bzw. präzipitierte Produkt wurde unter Saugwirkung abfiltriert und mit jeweils 1,77 l Wasser 3 mal gewaschen. Anschließend wurde der Filterkuchen gründlich trockengesaugt und zweimal mit jeweils 1,77 l tert.-Butylmethylether gewaschen. Der Filterkuchen wurden in einen mit Frischluft beaufschlagten Trockenschrank bei 50°C getrocknet, bis das Gewicht konstant blieb.
Unter verringertem Druck wurde das Lösungsmittel bei etwa 40°C abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 2 l Ethylacetat gelöst und anschließend mit 1 l Wasser und 500 ml 2 N Salzsäure gerührt. Nach der Phasentrennung wurde die organische Phase zweimal mit jeweils 500 ml Wasser, einmal mit 500 ml einer 5% starken NaHCO₃-Lösung und schließlich mit 500 ml einer 5% starken Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung über 100 g Na₂SO₄ wurde die organische Phase filtriert und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck bei etwa 40°C vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 1167 ml 2-Propanol aufgenommen. Um verbleibendes Ethylacetat zu entfernen, wurden etwa 600 ml 2-Propanol unter verringertem Druck bei etwa 40°C abdestilliert. Unter Rühren wurde das Destillat durch etwa 600 ml frisches 2-Propanol ersetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur (etwa 20°C) abkühlen gelassen und bei dieser Temperatur für mehrere Stunden gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde unter Saugwirkung abfiltriert und 7 mal gründlich mit jeweils 50 ml eiskaltem 2-Propanol gewaschen. Der Filterkuchen wurde in einem mit Frischluft beaufschlagten Trockenschrank bei etwa 50°C getrocknet, bis das Gewicht konstant blieb.
Eine Lösung von Methyl-2-(benzyloxy)-5-[(1R)-2-brom-1-hydroxyethyl]benzoat (71,05 g, 195 mmol), Imidazol (18,52 g, 272 mmol), tert.-Butyldimethylsilylchlorid (32,23 g, 214 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (0,44 g, 3,6 mmol) in DMF (270 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für einen Zeitraum von 24 Stunden rühren gelassen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 2 N Salzsäure (2 mal, 500 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonat(-lösung) (2 mal, 500 ml), gesättigter Natriumchlorid(-lösung) (500 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (91,0 g) erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.81 (1H, bs), 7.51-7.30 (6H, m), 7.01 (1H, d), 5.19 (2H, s), 4.85-4.82 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.48-3.39 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.11 (3H, s), -0.08 (3H, s) ppm.
LRMS (Elektrospray): m/z [M+Na]⁺ 473/475.
HERSTELLUNG 22: Ethyl-1-methyl-5-((2R)-2-{[(1R)-1-phenylethyl]amino}propyl)-1H-indol-2-carboxylat
Hergestellt unter Anwendung der Verfahrensweise von Herstellung 15.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.56-7.48 (5H, m), 7.43-7.40 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.04 (1H, d), 4.62 (1H, q), 4.35 (2H, q), 4.03 (3H, s), 3.45-3.40 (1H, m), 3.28-3.21 (1H, m), 2.74-2.69 (1H, m), 1.70 (3H, d), 1.39 (3H, t), 1.19 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 635, [M+Na]⁺ 387.
HERSTELLUNG 23: Ethyl-1-methyl-5-[(2R)-2-aminopropyl]-1H-indol-2-carboxylat
Hergestellt unter Verwendung des Amins aus Herstellung 22 und des Verfahrens, das für Herstellung 14 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.46-7.40 (2H, m), 7.22-7.19 (2H, m), 4.35 (2H, q), 4.04 (3H, s), 3.18-3.10 (1H, m), 2.77-2.65 (2H, m), 1.39 (3H, t), 1.10 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 261, [M+Na]⁺ 283.
HERSTELLUNG 24: Ethyl-1-methyl-5-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]propyl}-1H-indol-2-carboxylat
Hergestellt unter Verwendung des Amins aus Herstellung 23 und des Bromids aus Herstellung 21 und des Verfahrens, das für Herstellung 14 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.43-7.26 (8H, m), 7.18 (1H, bs), 7.10 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.99 (2H, s), 4.71-4.68 (1H, m), 4.58 (2H, s), 4.29 (2H, q), 4.01 (3H, s), 2.98-2.90 (2H, m), 2.78-2.73 (1H, m), 2.65-2.58 (2H, m), 1.36 (3H, t), 1.11 (3H, d), 0.73 (9H, s), -0.07 (3H, s), -0.24 (3H, s) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 631, [M+Na]⁺ 653.
HERSTELLUNG 25: Ethyl-1-methyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl}ethyl}amino)propyl]-1H-indol-2-carboxylat
Hergestellt unter Verwendung des Esters aus Herstellung 24 und des Verfahrens, das für Herstellung 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.35-7.31 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.11-7.06 (2H, m), 6.92 (1H, d), 6.58 (1H, d), 4.66-4.63 (1H, m), 4.53 (2H, s), 4.37 (2H, q), 4.05 (3H, s), 2.96-2.87 (2H, m), 2.76-2.56 (3H, m), 1.40 (3H, t), 1.10 (3H, d), 0.72 (9H, s), -0.08 (3H, s), -0.26 (3H, s) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 541, [M+Na]⁺ 563.
HERSTELLUNG 26: 1-Methyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl}-oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl}-1H-indol-2-carbonsäure
Hergestellt unter Verwendung des Esters aus Herstellung 25 und des Verfahrens, das für Herstellung 11 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.44-7.39 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.16-7.00 (3H, m), 6.72 (1H, d), 4.99-4.96 (1H, m), 4.64-4.56 (2H, m), 4.02 (3H, s), 3.60-3.54 (1H, m), 3.13-2.89 (4H, m), 1.27-1.26 (3H, m), 0.72 (OH, s), -0.04 (3H, s), -0.24 (3H, s) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 513, [M+Na]⁺ 535.
HERSTELLUNG 27: Ethyl-1-ethyl-5-((2R)-2-{[(1R)-1-phenylethyl]amino}propyl)-1H-indol-2-carboxylat
Hergestellt unter Anwendung der Verfahrensweise von Herstellung 15.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.57-7.45 (7H, m), 7.24 (1H, s), 7.07 (1H, d), 4.68-4.63 (3H, m), 4.40 (2H, q), 3.52-3.44 (1H, m), 3.29-3.25 (1H, m), 2.78-2.72 (1H, m), 1.74 (3H, d), 1.44 (3H, t), 1.37 (3H, t), 1.24 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 379, [M+Na] 401.
HERSTELLUNG 28: Ethyl-1-ethyl-5-[(2R)-2-aminopropyl]-1H-indol-2-carboxylat
Hergestellt unter Verwendung des Amins aus Herstellung 27 und des Verfahrens, das für Herstellung 14 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.46-7.41 (2H, m), 7.20-7.18 (2H, m), 4.61 (2H, q), 4.35 (2H, q), 3.17-3.09 (1H, m), 2.77-2.64 (2H, m), 1.39 (3H, t), 1.34 (3H, t), 1.10 (3H, d) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 275, [M+Na]⁺ 297.
HERSTELLUNG 29: Ethyl-1-ethyl-5-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]propyl}-1H-indol-2-carboxylat
Hergestellt unter Verwendung des Amins aus Herstellung 28 und des Bromids aus Herstellung 21 und des Verfahrens, das für Herstellung 13 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.43-7.29 (8H, m), 7.19 (1H, s), 7.11 (1H, d), 6.99 (1H_' d), 6.74 (1H, d), 5.00 (2H, s), 4.73-4.70 (1H, m), 4.61-4.56 (4H, m), 4.30 (2H, q), 3.00-2.88 (2H, m), 2.78-2.61 (3H, m), 1.37-1.31 (6H, m), 1.11 (3H, d), 0.73 (9H, s), -0.08 (3H, s), -0.24 (3H, s) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 645, [M+Na]⁺ 667.
HERSTELLUNG 30: Ethyl-1-ethyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl}ethyl}amino)propyl]-1H-indol-2-carboxylat
Hergestellt unter Verwendung des Amins aus Herstellung 29 und des Verfahrens, das für Herstellung 12 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.38-7.35 (2H, m), 7.19-7.09 (3H, m), 6.96 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.68-4.58 (5H, m), 4.37 (2H, q), 2.98-2.60 (5H, m), 1.41 (3H, t), 1.36 (3H, t), 1.10 (3H, d), 0.72 (9H, s), -0.09 (3H, s), -0.25 (3H, s) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 555, [M+Na]⁺ 577.
HERSTELLUNG 31: 1-Ethyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl}ethyl}amino)propyl]-1H-indol-2-carbonsäure
Hergestellt unter Verwendung des Amins aus Herstellung 30 und des Verfahrens, das für Herstellung 11 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.41-7.35 (2H, m), 7.21 (1H, bs), 7.07-6.95 (3H, m), 6.67 (1H, d), 4.94-4.91 (1H, m), 4.60-4.55 (4H, m), 3.54-3.49 (1H, m), 3.09-2.84 (4H, m), 1.27-1.21 (6H, m), 0.67 (9H, s), -0.09 (3H, s), -0.29 (3H, s) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 527, [M+Na]⁺ 549.
HERSTELLUNG 32: Essigsäure-1-methylenpropylester
But-1-in (13,5 g, 0,25 mol) wurde zu einer Lösung von Quecksilber(II)-acetat (1,2 g, 4,6 mmol) und Bortrifluoriddietherat (1,68 g, 11,8 mmol) in Essigsäureanhydrid (40 ml) mit –10°C gegeben. Nach Rühren für 3 h wurde die Lösung über Nacht bei –20°C belassen. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer gekühlten (0°C) 6,6 M-Lösung von Natriumhydroxid (150 ml) gegeben. Diethylether (150 ml) wurde anschließend zugegeben und das Gemisch wurde für 1 h gerührt. Die etherische Schicht wurde abgetrennt und mit Sole gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Produkt wurde mittels Destillation (120°C) gereinigt, wodurch ein durchsichtiges Öl (4,5 g) erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.05 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.20 (2H, q), 4.75 (2H, 2 × s)
HERSTELLUNG 33: 1-tert.-Butyl-2-methyl-5-(2-oxobutyl)-1H-indol-1,2-dicarboxylat
Hergestellt unter Verwendung des Bromids aus Herstellung 18, des Esters aus Herstellung 32 und des Verfahrens, das für Herstellung 17 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.03 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.25 (1H, d, teilweise durch Lösungsmittel verdeckt), 7.05 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.77 (2H, s), 2.48 (2H, q), 1.62 (9H, s), 1.03 (3H, t) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ 368.
HERSTELLUNG 34: Methyl-5-((2R)-2-{[(1R)-1-phenylethyl]amino}butyl)-1H-indol-2-carboxylat
Hergestellt unter Verwendung des Amins aus Herstellung 33 und des Verfahrens, das für Herstellung 16 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 0.81-0.95 (3H, 2 × t), 1.27 (3h, 2 × d), 1.62 (9H, s), 2.53-2.89 (3H, m), 3.90 (1H, m), 3.92 (3H, 2 × s), 6.82-7.20 (4H, m), 7.23-7.29 (4h, m), 7.90 (1H, m) ppm.
LRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ 451.
HERSTELLUNG 35: Methyl-5-((2R)-2-{[(1R)-1-phenylethyl]amino}butyl)-1H-indol-2-carboxylat
Hergestellt unter Verwendung des Bromids aus Herstellung 34 und des Verfahrens, das für Herstellung 15 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.50-7.41 (7H, m), 7.12 (1H, s), 7.03 (1H, d), 4.43 (1H, q), 3.91 (3H, s), 3.31-3.24 (2H, m), 3.15-3.08 (1H, m), 2.98-2.92 (1H, m), 1.67 (3H, d), 1.66-1.51 (1H, m), 0.9 (3H, t) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 351.
HERSTELLUNG 36: Methyl-5-[(2R)-2-aminobutyl]-1H-indol-2-carboxylat
Hergestellt unter Verwendung des Bromids aus Herstellung 35 und des Verfahrens, das für Herstellung 14 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 9.39 (1H, bs), 7.49 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.13-7.15 (2H, m), 3.93 (3H, s), 2.99-2.88 (2H, m), 2.55-2.50 (1H, m), 1.51-1.20 (4H, m), 0.99 (3H, t) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 247.
HERSTELLUNG 37: Methyl-5-{(2R)-[((2R)-2-[4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)phenyl-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]butyl}-1H-indol-2-carboxylat
Hergestellt unter Verwendung des Bromids aus Herstellung 18, des Esters aus Herstellung 36 und des Verfahrens, das für Herstellung 13 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.83 (1H, bs), 7.60-7.50 (6H, m), 7.44 (1H, s), 7.41-7.26 (4H, m), 6.98 (1H, d), 5.25 (2H, s), 4.95-4.85 (3H, m), 4.08 (3H, s), 3.03-2.80 (5H, m), 1.95-1.55 (4H, m), 1.10 (3H, t), 1.01 (9H, s), 0.18 (3H, s), 0.00 (3H, s) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 617.
HERSTELLUNG 38: 5-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]butyl}-1H-indol-2-carbonsäure
(Die Verbindung von) Herstellung 37 (790 mg, 1,28 mmol) und LiOH (1 M in Wasser, 2,56 ml) in THF (40 ml) und Wasser (6 ml) wurden bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch ein gelber Schaum (870 mg) erhalten wurde.
LRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ 603.
HERSTELLUNG 39: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(Benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl}amino)butyl]-N-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 38 und des Verfahrens, das für Herstellung 1 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.77-7.62 (12H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.25 (1H, d), 6.99 (1H_' d), 5.33 (2H, s), 5.01-5.05 (1H, m), 4.95 (2H, s), 4.85 (2H, s), 3.25-2.95 (5H, m), 2.00-1.65 (2H, m), 1.33 (3H, t), 1.10 (9H, s), 0.28 (3H, s), 0.10 (3H, s) ppm.
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 726.
HERSTELLUNG 40: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(Benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl}amino)butyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 38 und des Verfahrens, das für Herstellung 1 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.45-7.20 (10H, m), 7.10-6.85 (5H, m), 6.63 (1H, d), 5.00 (2H, s), 4.70 (1H, t), 4.60 (2H, d), 4.55 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.85 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.60 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.00 (3H, t), 0.78 (9H, s), -0.05 (3H, s), -0.25 (3H, s).
LRMS (APCI) : m/z [M+H]⁺ 722.
HERSTELLUNG 41: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(Benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)phenyl-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl}amino)butyl]-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 38 und des Verfahrens, das für Herstellung 1 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): Beinhaltet δ = 7.50-7.20 (10H, m), 7.10-6.60 (4H, m), 6.50 (1H, m), 5.00 (2H, s), 4.70 (1H, t), 4.60 (2H, d), 4.55 (2H, s), 3.85 (6H, s), 2.85 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.60 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.00 (3H, t), 0.78 (9H, s), -0.05 (3H, s), -0.25 (3H, s).
LRMS (APCI): m/z [M]⁺ 752.
HERSTELLUNG 42: 5-[(2R)-2-({2R)-2-[4-(Benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl}amino)butyl]-N-(2-ethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid
Hergestellt unter Verwendung der Säure aus Herstellung 38 und des Verfahrens, das für Herstellung 1 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ = 7.45-7.20 (10H, m), 7.10-6.80 (5H, m), 6.63 (1H, d), 4.98 (2H, s), 4.70 (1H, t), 4.60 (2H, d), 4.55 (2H, s), 4.08 (2H, q), 2.85 (1H_' m), 2.75 (2H, m), 2.60 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.40 (4H, t, m), 0.98 (3H, t), 0.78 (9H, s), -0.05 (3H, s), -0.25 (3H, s).
LRMS (APCI): m/z [M+H]⁺ 736.
HERSTELLUNG 43: 3-Methoxy-2-methylbenzamid
3-Methoxy-2-methylbenzoesäure (5,0 g, 30 mmol) in CH₂Cl₂ (90 ml) und DMF (90 ml) wurde mit HOBt (4,06 g, 30 mmol) und WSCDI (5,75 g, 30 mmol) behandelt und das resultierende Gemisch wurde bei RT für 20 min gerührt. Nach Abkühlung auf 0°C wurde Ammoniak (2H in EtOH, 30 ml, 60 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde für weitere 2 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat entfernt. Das Rohmaterial wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen und mit Wasser und Sole gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), was bei der Isolation einen weißen Feststoff (2,9 g) ergab.
¹H NMR (400 MHz, DMSO_d6): δ = 7.62 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.18 (1H, t), 6.98 (1H, d) 6.85 (1H, d), 3.80 (3H, s), 2.09 (3H, s).
HERSTELLUNG 44: 2-Methoxy-3-methylbenzamid
Hergestellt unter Verwendung von 2-Methoxy-3-methylbenzoesäure und des Verfahrens, das für Herstellung 43 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, DMSO_d6): δ = 7.62 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.01 (1H, t), 3.65 (3H, s), 2.20 (3H, s).
LRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ 188.
HERSTELLUNG 45: 3-Methoxy-1-methylbenzamin
(Die Verbindung von) Herstellung 44 (2,9 g, 17,5 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) wurde auf 50°C erwärmt und BMS („M in THF, 13 ml, 26 mmol) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 40 min hinweg zugegeben. Die Reaktion wurde anschließend für 4 h bis zum Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit 2 M HCl (15 ml) gequencht und der pH wurde auf < 3 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (×2) gewaschen und anschließend mit 2 M NaOH bis pH > 10 basisch gemacht. Das Produkt wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 100 ml) extrahiert und (das Lösungsmittel) wurde getrocknet (Na₂SO₄). Bei Isolation der Verbindung wurde ein durchsichtiges Öl (506 mg) erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.16 (1H, t), 6.90 (1H, d), 6.75 (1H, d), 3.82 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.80 (2H, bs)
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 152.
HERSTELLUNG 46: 2-Methoxy-3-methylbenzamin
Hergestellt unter Verwendung von Herstellung 44 und des Verfahrens, das für Herstellung 45 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.22 (1H, d), 7.20 (1H, d), 6.96 (1H, t), 3.90 (2H, s), 3.78 (3H, s), 2.81 (NH2), 2.32 (3H, s)
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 152
HERSTELLUNG 47: 4-Benzyloxy-2,6-dimethoxybenzaldehyd
2,6-Dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyd (1,83 g, 10 mmol), Benzylbromid (1,71 g, 10 mmol) und wasserfreies K₂CO₃ (2,76 g, 20 mmol) in Acetonitril (25 ml) wurden für 4 h bis zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) und Sole (50 l) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Rohmaterial wurde mittels Chromatographie (0–75% EtOAc in Heptan) gereinigt, wodurch ein cremefarbener bzw. gebrochenweiß gefärbter Feststoff (2,11 g) erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.86 (6H, s), 5.12 (2H, s), 6.16 (2H, s), 7.37-7.45 (5H, m), 10.36 (1H, s)
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 273, [M+Na]⁺ 295
HERSTELLUNG 48: Allyl-(4-benzyloxy-2,6-dimethoxybenzyl)amin
(Die Verbindung von) Herstellung 47 (1,0 g, 3,68 mmol), Allylamin (210 mg, 7,35 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (779 mg, 7,35 mmol) wurden bei RT in CH₂Cl₂ (25 ml) für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ (50 ml) verdünnt, mit gesättigter Na₂CO₃(-Lösung) (2 × 50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Produkt wurde mittels Chromatographie (0–5% in MeOH in CH₂Cl₂ mit 1% NH₃) gereinigt, wodurch ein gelbes Öl (1,03 g) erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.39 (1H, bs), 3.23 (2H, d), 3.78 (6H, s), 3.82 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.13 (2H, dd), 5.95 (1H, m), 6.20 (2H, s), 7.23-7.45 (5H, m)
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 314.
HERSTELLUNG 49: 4-Benzyloxy-2,6-dimethoxybenzylamin
(Die Verbindung von) Herstellung 48 (500 mg, 1,60 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde zu einer Lösung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (20 mg, 1,60 mmol) und N,N'-Dimethylbarbitursäure (750 mg, 4,79 mmol) in CH₂Cl₂ (15 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 4 h auf 35°C erwärmt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ (20 ml) verdünnt und mit gesättigter Na₂CO₃(-Lösung) (2 × 20 ml) und Sole (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄), wobei ein gelbes Öl (529 mg) zurückblieb.
LRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ 396.
HERSTELLUNG 50: 2-Hydroxy-6-methoxybenzamid
2-Hydroxy-6-methoxybenzoesäure (4,0 g, 23,81 mmol), Thionylchlorid (10 ml) und DMF (1 Tropfen) wurden für 2 h bis zum Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt und das Material wurde in CH₂Cl₂ (25 ml) aufgenommen und auf < 0°C abgekühlt. Ammoniak der Dichte 0,88 (3 ml) wurde tropfenweise über 5 min hinweg zu dem Gemisch gegeben und die Reaktion wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit CH₂Cl₂ (enthaltend 2% MeOH) verdünnt und mit 10%iger HCl-Lösung auf pH 2 angesäuert, die organische Phase („the organics") wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Rohmaterial wurde teilweise mittels Chromatographie (0–100% EtOAc in Heptan) gereinigt, wobei ein weißer Feststoff (1,54 g) zurückblieb.
¹H NMR (400 MHz, DMSO_d6): δ 3.87 (3H, s), 6.45 (1H, dd), 6.52 (1H, dd), 7.30 (1H, t), 8.10 (1H, bs), 8.16 (1H, bs).
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 168.
HERSTELLUNG 51: 2-Benzyloxy-6-methoxybenzamid
Hergestellt unter Verwendung von Herstellung 50 und des Verfahrens, das für Herstellung 47 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.85 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.76 (2H, bs), 6.59 (1H, d), 6.61 (1H, d), 7.28-7.43 (5H, m).
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 258.
HERSTELLUNG 52: 4-Benzyloxy-2,6-dimethoxybenzaldehyd
Lithiumaluminiumhydrid (1 M in Et₂O, 5,21 ml, 5,21 mmol) wurde zu einer Lösung (der Verbindung) von Herstellung 51 (1,34 g, 5,21 mmol) in THF (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 6 h auf 40°C erhitzt. Die Reaktion wurde mit 1 M NaOH (2 ml) gequencht und das Gemisch wurde bei RT für 1 h gerührt. Das Produkt wurde mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Produkt wurde mittels Chromatographie (0–5% MeOH in CH₂Cl₂ mit 1% NH₃) gereinigt, wodurch ein gelbes Öl (315 mg) erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.73 (2H, bs), 3.84 (3H, s), 3.90 (1H, s), 5.09 (2H, s), 6.57 (1H, d), 6.61 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 7.32-7.44 (5H, m).
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 244.
HERSTELLUNG 53: Methyl-3-brom-2,6-dimethoxybenzoat
3-Brom-2,6-dimethoxybenzoesäure (5,0 g, 19,2 mmol) und Thionylchlorid (10 ml) wurden für 2 h bis zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend in vacuo konzentriert und mit CH₂Cl₂ (20 ml) verdünnt und zu einer Lösung von MeOH (614 mg, 38,4 mmol) und Triethylamin (3,88 g, 38,4 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) bei 0°C gegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf RT erwärmen gelassen und für 64 h gerührt. Die organische Phase wurde mit 10% HCl (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Es erfolgte eine Reinigung mittels Chromatographie (0–50% EtOAc in Heptan), wobei ein weißer Feststoff (4,17 g) zurückblieb.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.82 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.61 (1H, d), 7.51 (1H, d).
LRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ 299/297.
HERSTELLUNG 54: Methyl-2,6-dimethoxy-3-hydroxybenzoat
(Die Verbindung von) Herstellung 53 (4,16 g, 15,1 mmol) in THF (100 ml) wurde auf –78°C unter Stickstoff abgekühlt und mit Butyllithium (1,6 M in Hexan, 10,4 ml, 16,6 mmol) behandelt. Nach 10 min bei dieser Temperatur wurde Triisopropylborat (5,69 g, 20,3 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde über 1 h auf RT erwärmen gelassen und für weitere 2 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 2 M HCl (20 ml) gequencht und die Lösung wurde bei RT für 20 h gerührt. Das Produkt wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert, mit Sole (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄), wobei ein braunes Öl (3,80 g) zurückblieb.
Das Rohmaterial wurde mit THF (20 ml) und Wasserstoffperoxid (100 Vol., 4 ml) verdünnt und das resultierende Gemisch wurde für 20 h bei zum Rückfluss erhitzt. EtOAc (50 ml) wurde zugegeben und die organische Phase wurde mit 10%iger Ammoniumeisen(III)-sulfat(-Lösung) gewaschen, bis keine Farbänderung mehr auftrat, anschließend wurde sie mit Sole (50 ml) gewaschen, bevor eine Trocknung (MgSO₄) erfolgte. Das Produkt wurde mittels Chromatographie (0–50% EtOAc in Heptan) gereinigt (1,03 g).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.60 (1H, d), 6.95 (1H, d), 5.07 (1H, bs).
LRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ 235.
HERSTELLUNG 55: Methyl-3-benzyloxy-2,6-dimethoxybenzoat
Hergestellt unter Verwendung von Herstellung 54 und des Verfahrens, das für Herstellung 47 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.78 (3H, s), 3.92 (3H, S), 3.93 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.57 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.28-7.42 (5H, m)
LRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ 325.
HERSTELLUNG 56: 3-Benzyloxy-2,6-dimethoxybenzoesäure
(Die Verbindung von) Herstellung 55 (870 mg, 2,89 mmol) und NaOH (230 mg, 5,76 mmol) in einem Gemisch von THF (10 ml) und Wasser (2 ml) wurden für 2 Tage bis zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Material wurde mit 10%iger HCl auf pH 2 angesäuert. Die saure Phase („the acid") wurde mit EtOAc (100 ml) extrahiert und es wurde mit Sole (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die resultierenden Feststoffe wurden in Hexan aufgeschlämmt und filtriert, wobei ein cremefarbener Feststoff (536 mg) zurückblieb.
¹H NMR (400 MHz, DMSO_d6): δ 3.69 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.70 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.29-7.45 (5H, m).
LRMS (ESI): m/z [M-H]^– 287.
HERSTELLUNG 57: 3-Benzyloxy-2,6-dimethoxybenzamid
Hergestellt unter Verwendung von Herstellung 56 und des Verfahrens, das für Herstellung 1 beschrieben wurde.
¹H NMR (400 MHz, DMSO_d6): δ 3.67 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.66 (1H, d), 7.02 (1H, d), 7.31-7.46 (5H, m), 7.25 (1H, bs), 7.56 (1H, bs).
LRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ 310.
HERSTELLUNG 58: (3-Benzyloxy-2,6-dimethoxybenzyl)-carbamidsäure-tert.-butylester
(Die Verbindung von) Herstellung 57 (277 mg, 965 μmol) und BMS (2 M in THF, 0,97 ml, 1,93 mmol) in THF (10 ml) wurden für 20 min bis zum Rückfluss erhitzt. MeOH (5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von cHCl (0,2 ml) und das resultierende Gemisch wurde für weitere 1 h erhitzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und das rohe Produkt wurde mit Et₂O verrieben, wobei ein weißer Feststoff (277 mg) zurückblieb. Dieser Feststoff wurde in einem Gemisch von Dioxan (10 ml) und Wasser (1 ml) aufgenommen und mit Di-tert.-butyloxydicarbonat (325 mg, 10,6 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (162 mg, 10,6 mmol) behandelt und das resultierende Gemisch wurde für 4 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (25 ml) verdünnt und mit Sole (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄), wobei ein hellbraun gefärbtes Öl (427 mg) zurückblieb. Dieses Rohmaterial wurde in Aceton (10 ml) aufgenommen und mit Iodmethan (71 mg, 500 μmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (266 mg, 1,93 mmol) behandelt und für 16 h bis zum Rückfluss erhitzt. Ein weiteres Aliquot Iodmethan (71 mg, 500 μmol) wurde zugegeben und das Erhitzen wurde für weitere 2 h fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit Wasser (20 ml) gequencht und das Produkt wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und das Rohmaterial wurde mittels Chromatographie (0–30% EtOAc in Heptan) gereinigt, wodurch ein durchsichtiges Öl (212 mg) erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.44 (9H, s), 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.42 (2H, d), 5.05 (3H, s), 6.52 (1H, d), 6.83 (1H, d), 7.31-7.45 (5H, m).
LRMS (ESI): m/z [M+Na]⁺ 396.
HERSTELLUNG 59: 3-Benzyloxy-2,6-dimethoxybenzylamin-Hydrochlorid
(Die Verbindung von) Herstellung 58 (212 mg, 568 μmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit HCl (4 M in Dioxan, 1,0 ml) behandelt und die Lösung wurde bei RT für 2 h und bei 60°C für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch ein weißer Feststoff (160 mg) erhalten wurde.
¹H NMR (400 MHz, DMSO_d6): δ 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.93 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 6.74 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.32-7.46 (5H, m), 7.98 (3H, bs).
LRMS (ESI): m/z [M+H]⁺ 274.
In vitro-Aktivität der Indolderivate der Formel (1)
Die Befähigung der Indolderivate der Formel (1), als potente bzw. wirksame β2-Agonisten zu fungieren und daher eine Relaxierung glatter Muskeln zu vermitteln, kann mittels der Messung der Wirkung einer Stimulation des beta 2-adrenergen Rezeptors anhand der durch ein elektrisches Feld stimulierten Kontraktion von Meerschweinchentracheastreifen bestimmt werden.
Meerschweinchentrachea
Männliche Dunkin-Hartley-Meerschweinchen (475–525 g) werden mittels CO₂-Asphyxierung und Ausbluten aus der Oberschenkelarterie getötet und die Trachea bzw. Luftröhre wird isoliert. Vier Präparate werden von jedem Tier erhalten, wobei die Dissektion unmittelbar unterhalb des Larynx beginnt und die Trachea in einer Länge von 2,5 cm entnommen wird. Das Tracheastück wird geöffnet durch Durchschneiden des Knorpels, der dem Musculus trachealis gegenüberliegt, anschließend werden Querschnitte, die 3–4 Knorpelringe breit sind, geschnitten. Die resultierenden Streifen-Präparate werden in 50 ml-Organbädern unter Verwendung von Baumwollfäden, die durch das obere und untere Knorpelband gezogen sind, eingehängt. Die Streifen werden äquilibriert, entspannt bzw. spannungsfrei gemacht, und zwar für 20 Minuten in einem modifizieren Krebs-Ringer-Puffer (Sigma, K0507), enthaltend 3 μM Indomethacin (Sigma, I7378), 10 μM Guanethidin (Sigma, G8520) und 10 μM Atenolol (Sigma, A7655), erwärmt auf 37°C und begast mit 95% O₂/5% CO₂, bevor eine Anfangsspannung bzw. -belastung von 1 g aufgebracht wird. Die Präparate werden für weitere 30–45 Minuten äquilibrieren gelassen, wobei sie während dieser Zeit zweimal in Intervallen von 15 Minuten erneut (auf 1 g) gespannt werden. Änderungen der Spannung werden über isometrische Standardübertragungsvorrichtungen, die an ein Datensammlungssystem (Spezialanfertigung von Pfizer) gekoppelt sind, aufgezeichnet und überwacht. Nach der Spannungs-Äquilibrierung werden die Gewebe einer Stimulation mit einem elektrischen Feld (EFS) unterworfen, wobei die folgenden Para meter verwendet werden: 10 s-Züge („10 s trains") alle 2 Minuten, 0,1 ms Impulsbreite, 10 Hz und gerade-maximale Spannung (25 Volt) kontinuierlich über die Dauer des Experiments. Die EFS von post-ganglionalen cholinergen Nerven in der Trachea resultiert in monophasischen Kontraktionen des glatten Muskels und die Zuckungshöhe („twitch height") wird aufgezeichnet. Die Organbäder werden mittels eines peristaltischen Pumpensystems (Pumpenflussrate 7,5 ml/Minute) über das Experiment hinweg mit dem oben beschriebenen Krebs-Ringer-Puffer perfundiert, mit der Ausnahme, dass, wenn ein beta 2-Agonist gemäß der vorliegenden Erfindung zugegeben wird, die Pumpe dann für die Zeit der kumulativen Dosierung angehalten wird und für die Auswaschzeitdauer wieder gestartet wird, nachdem die Maximalreaktion erhalten wird.
Versuchsprotokoll für die Bewertung von Potenz und Wirksamkeit
Nach der Äquilibrierung an die EFS wird die peristaltische Pumpe angehalten und die Präparate werden mit einer Einzeldosis von 300 nM Isoprenalin (Sigma, I5627) „vorbereitet" („primed"), um eine Maximalreaktion hinsichtlich der Inhibierung der kontraktilen EFS-Reaktion zu erhalten. Das Isoprenalin wird anschließend über einen Zeitraum von 40 Minuten ausgewaschen. Nach der Vorbereitung und der Erholung durch das Auswaschen wird eine Standardkurve bezüglich Isoprenalin an allen Geweben durchgeführt (Isoprenalin-Kurve 1), und zwar mittels kumulativer Bolus-Zugabe zum Bad unter Verwendung halb-logarithmischer Schrittweiten der Konzentration. Der verwendete Konzentrationsbereich beträgt 1^e-9 bis 1^e/3e-6 M Am Ende der Isoprenalin-Kurve werden die Präparate wiederum für 40 Minuten gewaschen, bevor eine zweite Kurve begonnen wird, entweder bezüglich Isoprenalin (als interne Kontrolle) oder einem beta 2-Agonisten gemäß der vorliegenden Erfindung. beta 2-Agonisten-Reaktionen werden als prozentuale Inhibierung der EFS-Reaktion ausgedrückt. Daten für den beta 2-Agonisten werden normalisiert, indem die Inhibierung als prozentualer Anteil der maximalen Inhibierung, induziert mittels Isoprenalin in Kurve 1, ausgedrückt wird. Der EC₅₀-Wert für einen beta 2-Agonisten gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Konzentration an Verbindung, die erforderlich ist, um eine halb-maximale Wirkung zu erzeugen. Daten für beta 2-Agonisten gemäß der vorliegenden Erfindung werden anschließend als relative Potenz bezüglich Isoprenalin ausgedrückt, definiert durch das Verhältnis (EC₅₀ beta 2-Agonist)/(EC₅₀ Isoprenalin).
Bestätigung von beta 2-vermittelter funktioneller Aktivität
Die beta 2-Agonistenaktivität von Testverbindungen wird bestätigt, indem das obige Protokoll angewendet wird, jedoch werden, vor dem Erstellen der Kurve bezüglich des beta 2-Agonisten gemäß der vorliegenden Erfindung, die Präparate (für eine Minimalzeit von 45 Minuten) mit 300 nM ICI 118551 (ein selektiver β2-Antagonist) vorinkubiert, was im Falle einer beta 2-vermittelten Wirkung in einer Rechtsverschiebung der Dosis-Reaktions-Kurve der Testverbindung resultiert.
Es ist somit festgestellt worden, dass die Indolderivate der Formel (1) gemäß der vorliegenden Erfindung, die untersucht wurden, eine relative Potenz bezüglich Isoprenalin zeigen, die zwischen 0,008 und 2,0 umfasst ist.
Gemäß einer weiteren Alternative kann die Agonistenpotenz hinsichtlich des β2-Rezeptors der Indolderivate der Formel (1) auch bestimmt werden durch die Messung der Konzentration an erfindungsgemäßer Verbindung, die erforderlich ist, um eine halb-maximale Wirkung (EC₅₀) bezügliches β2-Rezeptors zu erzeugen.
Präparation der Verbindung
10 mM/100% DMSO (Dimethylsulfoxid)-Stammlösung der Verbindung wird in 4% DMSO auf die erforderliche obere Dosis verdünnt. Diese obere Dosis wird verwendet, um eine halb-logarithmische Verdünnungskurve mit 10 Punkten, jeweils in 4% DMSO, zu erstellen. Isoprenalin (Sigma, I-5627) wurde als Standard in jedem Experiment und für Kontroll-Wells auf jeder Platte verwendet. Die Daten wurden als % Isoprenalin-Reaktion ausgedrückt.
Zellkultur
CHO-Zellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters), die den humanen β2-adrenergen Rezeptor rekombinant exprimieren (aus Kobilka et al., PNAS 84: 46–50, 1987 und Bouvier et al., Mol Pharmacol 33: 133–139, 1998, CHOhβ2) wurden in Medium vom Typ Dulbecco MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020), supplementiert mit 10% fötalem Rinderserum (Sigma, F4135, Charge 90K8404, Verf.-Datum 09/04), 2 mM Glutamin (Sigma, G7513), 500 μg/ml Geneticin (Sigma, G7034) und 10 μg/ml Puromycin (Sigma, P8833), kultiviert. Die Zellen wurden so okuliert, dass etwa 90%ige Konfluenz für den Versuch erhalten wurde.
Assaymethode
25 μl/Well jeder Dosis an Verbindung wurden in eine cAMP-Flashplate^® (NEN, SMP004B) transferiert, mit 1% DMSO als Basiskontrollen und 100 nM Isoprenalin als Maximumkontrollen. Dies wurde 1:2 durch die Zugabe von 25 μl/Well PBS verdünnt. Zellen wurden trypsinisiert (0,25%, Sigma, T4049), mit PBS (Gibco, 14040-174) gewaschen und in Stimulationspuffer (NEN, SMP004B) resuspendiert, um 1 × 10⁶ Zellen/ml CHOhB2 zu erhalten. Verbindungen wurden mit 50 μl/Well Zellen für 1 Stunde inkubiert. Die Zellen wurden anschließend durch Zugabe von 100 μl/Well Detektionspuffer (NEN, SMP004B), enthaltend 0,18 μCi/ml ¹²⁵I-cAMP (NEN, NEX-130), lysiert und die Platten wurden bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden inkubiert. Die Menge an ¹²⁵I-cAMP, die an die Flashplate^® gebunden war, wurde unter Verwendung eines Geräts mit der Bezeichnung Topcount NXT (Packard) bei normaler Zähleffizienz für 1 Minute quantifiziert. Die Dosis-Reaktions-Daten wurden als % Isoprenalinaktivität ausgedrückt und unter Verwendung einer sigmoidalen Anpassung mit vier Parameter angepasst.
Es ist somit festgestellt worden, dass die Indolderivate der Formel (1) gemäß der vorliegenden Erfindung, die in den Beispielen 1 bis 36 oben dargelegt sind, einen β2-cAMP-EC₅₀-Wert zwischen 0,02 nM und 4 nM zeigen.
Die unten stehenden Ergebnisse erläutern die Aktivität der Verbindungen der Formel (1):

Beispiel, Nummer Zell-basierte cAMP-β2-Aktivität (nM)

1 0,02

2 0,80

3 0,05

4 0,12

9 0,02

22 0,02

29 3,99

36 0,38

Claims

Verbindung der Formel (1):
worin • n eine ganze Zahl gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; • R₁ und R₂ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₄)Alkyl; • R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (C₁-C₆)Alkyl, gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituiert, und • R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, Benzyloxy, Hydroxy(C₁-C₆)alkyl, Thio(C₁-C₆)alkyl, Halogen und Trifluormethyl, oder ein(e) pharmazeutisch verträgliche(s) Salz und/oder Isomer, Tautomer, Solvat oder isotopische Variation davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin • n 1 oder 2 ist; • R₁ ein (C₁-C₄)Alkyl ist; • R₂ aus Wasserstoff und (C₁-C₄)Alkyl ausgewählt ist; • R₃ aus Wasserstoff und (C₁-C₆)Alkyl ausgewählt ist und • R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, Benzyloxy, Hydroxy(C₁-C₆)alkyl, Thio(C₁-C₆)alkyl, Halogen und Trifluormethyl, oder ein(e) pharmazeutisch verträgliche(s) Salz und/oder Isomer, Tautomer, Solvat oder isotopische Variation davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin • n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 ist; • R₁ aus Methyl und Ethyl ausgewählt ist; • R₂ aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl ausgewählt ist; • R₃ aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt ist und • R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, Benzyloxy, Hydroxy(C₁-C₆)alkyl, Thio(C₁-C₆)alkyl, Halogen und Trifluormethyl, oder ein(e) pharmazeutisch verträgliche(s) Salz und/oder Isomer, Tautomer, Solvat oder isotopische Variation davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin • n eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 ist; • R₁ aus Methyl und Ethyl ausgewählt ist; • R₂ aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl ausgewählt ist; • R₃ aus Wasserstoff oder Methyl ausgewählt ist und • R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy, Thiomethyl, Halogen und Trifluormethyl, oder ein(e) pharmazeutisch verträgliche(s) Salz und/oder Isomer, Tautomer, Solvat oder isotopische Variation davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin wenigstens 2 von R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin n gleich 1 oder 2 ist, R₁ Methyl ist, R₂ und R₃ Wasserstoffatome sind und R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, Hydroxy(C₁-C₆)alkyl, Thio(C₁-C₆)alkyl, Halogen und Trifluormethyl, oder ein(e) pharmazeutisch verträgliche(s) Salz und/oder Isomer, Tautomer, Solvat oder isotopische Variation davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin n gleich 1 ist, R₁ Methyl ist, R₂ und R₃ Wasserstoffatome sind und R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, Thio(C₁-C₆)alkyl und Trifluormethyl, oder ein(e) pharmazeutisch verträgliche(s) Salz und/oder Isomer, Tautomer, Solvat oder isotopische Variation davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin n gleich 1 ist, R₁ Methyl ist, R₂ und R₃ Wasserstoffatome sind und R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy und Trifluormethyl, mit der Maßgabe, dass wenigstens 2 von R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ Wasserstoff sind, oder ein(e) pharmazeutisch verträgliche(s) Salz und/oder Isomer, Tautomer, Solvat oder isotopische Variation davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin n gleich 1 ist, R₁ Methyl ist, R₂ und R₃ Wasserstoffatome sind und R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy und Trifluormethyl, mit der Maßgabe, dass wenigstens 2 von R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ Wasserstoff sind, oder ein(e) pharmazeutisch verträgliche(s) Salz und/oder Isomer, Tautomer, Solvat oder isotopische Variation davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1H-indol-2-carboxamid, N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(3-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2,4-dichlorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(3-hydroxy-2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-benzyloxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-benzyloxy-6-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(4-hydroxy-2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-benzyloxy-6-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-hydroxy-6-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2,6-difluorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-chlorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-fluorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(4-hydroxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(3-hydroxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-methylsulfanylbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(4-methylsulfanylbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2,3-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-ethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-benzyl-N-methyl-1H-indol-2-carboxamid, [(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-benzyl-1H-indol-2-carboxamid, [(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(4-fluorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxy-3-methylbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(3-methoxy-2-methylbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 1-Ethyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 1-Ethyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-ethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 1-Ethyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 1-Methyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 1-Methyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 1-Methyl-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)butyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)butyl]-N-(2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid, 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)butyl]-N-(2-ethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid und 5-[(2R)-2({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)butyl]-N-benzyl-1H-indol-2-carboxamid.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)butyl]-N-benzyl-1H-indol-2-carboxamid ist.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(2-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid ist.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung N-(2,6-Dimethoxybenzyl)-5-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-1H-indol-2-carboxamid ist.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-(3-methoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid ist.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)phenyl]ethyl}amino)propyl]-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1H-indol-2-carboxamid ist.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung 5-[(2R)-2-({(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl}amino)propyl]-N-(3-hydroxy-2,6-dimethoxybenzyl)-1H-indol-2-carboxamid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (1) oder ein(e) pharmazeutisch verträgliche(s) Salz oder abgeleitete Form davon, wie in Anspruch 1 beschrieben, zusammen mit herkömmlichen pharmazeutisch unschädlichen Exzipientien und/oder Zusatzstoffen.
Verbindung der Formel (1) oder ein(e) pharmazeutisch verträgliche(s) Salz oder abgeleitete Form, wie in Anspruch 1 beschrieben, oder Zusammensetzung davon zur Verwendung als Medikament.
Verbindung der Formel (1) oder ein(e) pharmazeutisch verträgliche(s) Salz oder abgeleitete Form, wie in Anspruch 1 beschrieben, oder Zusammensetzung davon zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, Störungen und Zuständen, in die der β2-Rezeptor involviert ist.
Verbindung der Formel (1) oder ein(e) pharmazeutisch verträgliche(s) Salz oder abgeleitete Form, wie in Anspruch 1 beschrieben, oder Zusammensetzung davon zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, Störungen und Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: • Asthma von beliebigem Typ, von beliebiger Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere Asthma, das ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus atopischem Asthma, nicht-atopischem Asthma, allergi schem Asthma, atopischem bronchialem IgE-vermitteltem Asthma, Bronchialasthma, essentiellem bzw. primärem Asthma, echtem Asthma, intrinsischem Asthma, verursacht durch pathophysiologische Störungen, extrinsischem Asthma, verursacht durch Umweltfaktoren, essentiellem Asthma unbekannter oder nicht offensichtlicher Ursache, nicht-atopischem Asthma, bronchitischem Asthma, emphysematösem Asthma, belastungsinduziertem Asthma, allergeninduziertem Asthma, durch kalte Luft induziertem Asthma, berufsbedingtem Asthma („occupational asthma"), infektionsbedingtem Asthma, verursacht durch Bakterien-, Pilz-, Protozoen- oder Virusinfektion, nicht-allergischem Asthma, beginnendem Asthma, „wheezy infant"-Syndrom und Bronchiolytis, • chronischer oder akuter Bronchokonstriktion, chronischer Bronchitis, Obstruktion der kleinen Luftwege und Emphysem, • obstruktiven oder entzündlichen Luftwegserkrankungen von beliebigem Typ, beliebiger Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere einer obstruktiven oder entzündlichen Luftwegserkrankung, die ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus chronischer eosinophiler Pneumonie, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), COPD, die chronische Bronchitis umfasst, Lungenemphysem oder Dyspnoe, assoziiert mit COPD oder nicht, COPD die gekennzeichnet ist durch irreversible progressive Luftwegsobstruktion, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (ARDS), Exazerbation der Hyperreaktivität von Luftwegen, folgend auf eine andere Arzneimitteltherapie, und Luftwegserkrankung, die mit pulmonaler Hypertonie assoziiert ist, • Bronchitis von beliebigem Typ, beliebiger Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere Bronchitis, die ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus akuter Bronchitis, akuter laryngotrachealer Bronchitis, erdnussverursachter Bronchitis („arachidic bronchitis"), katharralischer Bronchitis, kruppöser Bronchitis, trockener Bronchitis, infektionsbedingter asthmatischer Bronchitis, produktiver Bronchitis, Staphylokokken- oder Streptokokkenbronchitis und Bläschenbronchitis, • Bronchiektasie von beliebigem Typ, beliebiger Ätiologie oder Pathogenese, insbesondere Bronchiektasie, die ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus zylinderförmiger Bronchiektasie, sackförmiger Bronchiektasie, fusiformer Bronchiektasie, Bronchiolektasie („capillary bronchiectasis"), zystischer Bronchiektasie, trockener Bronchiektasie und follikulärer Bronchiektasie („follicular bronchiectasis”).
Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines/einer pharmazeutisch verträglichen Salzes oder abgeleiteten Form, wie in Anspruch 1 beschrieben, oder Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Arzneimittels mit β2-Agonistenaktivität.
Verwendung einer Verbindung der Formel (1), wie in Anspruch 1 beschrieben, oder eines/einer pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats oder Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, Störungen und Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, wie sie in Anspruch 16 beschrieben ist.
Zwischenprodukt der Formel (2):
worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₄)Alkyl.
Zwischenprodukt der Formel (4):
worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und (C₁-C₄)Alkyl und Ra eine geeignete Säure-schützende Gruppe ist, ausgewählt aus (C₁-C₄)Alkylgruppen.