TW200424171A - Indole derivatives useful for the treatment of diseases - Google Patents

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玖、發明說明： 【發明所屬之技術領織】 本發明係有關具下列通式化學式之啊 β2同效劑： 衍生物家族的

其中m R4、R5、R6、R7、心及^具 涵意；及有關該衍生物的製備方法、用於^了列所述的 的 :之中一有該一成：:::::備 腎上腺素文為係大型G蛋白質偶合 員。腎上腺素受器子家族本身分為，子家DD級家族之成 係由至少三種受器亞，，及陶組成。:等而受:::: 礼類動物之不同系統與器官的組織中 _ 、兄是示性表現掇 式。陶腎上腺素_受器主要在平滑肌細胞(如血管支 氣管、子宮或小腸平滑肌）中表現，β3類腎上腺辛受号主要 在脂肪組織中表現（因此陶效劑具有適用於治療肥胖症 與糖尿病之潛力），雜《上腺素^主要在頻組^ 表現（因此βΐ同效劑主要作為心臟刺激劑）。 有關於氣道疾病的病理生理學與治療，文獻中已有詳 盡的回顧評估（如參考Bames，R j.KChest (丨卯7年）第丨丨丨^ 200424171 期第 17S-26S頁乙文及Bryan，S· Α·等人於Exper Opinion on

Investigational drugs (2000年）第 9⑴期第 25-42 頁乙文），因 而在此僅包括簡要的摘要說明，提供一此背景資料。 促糖皮質類固醇、抗白三烯、茶鹼、色甘酸鈉 5 (cromones)、抗膽驗功能藥物及P2同效劑，構成目前用於治 療過敏性與非過敏性氣道疾病之藥物類型，該等疾病諸如 氣喘與慢性阻塞性氣道疾病（COPD)。該疾病的治療指南包 括短效性與長效性吸入型β 2同效劑。短效性、快速開始型β 2 同效劑係用於“救援”支氣管擴張作用，而長效形式係提供 10 持續性纾解及作為維護性療法。 支氣官擴張作用係經由在氣道平滑肌細胞上表現之β2 類腎上腺素受器的同效作用而加以之調節，其產生鬆弛作 用及因而造成支氣管擴張作用。因此，作為功能性拮抗劑 之β2同效劑’可阻止或逆轉所有支氣管收縮性物質包括白 15二烯D4 (LTD4)、乙醯膽鹼、血管舒缓激肽、前列腺素、組 織胺及内皮素之效應。因為β2受器廣泛地分布於氣道中，β2 同效劑亦可影響在氣喘中扮演一角色之其他細胞類型。例 如’據報導β2同效劑可安定柱狀細胞。^同效劑可能藉由 抑制支氣管收縮性物質之釋出，而阻斷因過敏原、運動及 20冷空氣所引起的支氣管收縮作用。再者，β2同效劑抑制人 類氣迢中之膽鹼功能性神經傳導，其可造成膽鹼功能反射 性支氣管收縮作用之降低。 除了氣這之外，已確定β2類腎上腺素受器亦在其他器 ， 吕與組織中表現，因此β2同效劑可應用在其他疾病的治療 6 ，5亥等疾病諸如但不限於神經系統的疾病、早產、充血 十生、、+ 丄 心臟衰蝎、憂鬱症、發炎性與過敏性皮膚病、牛皮癬、 曰生性皮膚病、青光眼；及可應用在胃酸的降低能有所助 I之病况，特別是胃潰瘍與消化性潰瘍。 5 然 夕種的β2同效劑因南的糸統性暴露及主要紅由在氣 C之外表現的β2類腎上腺素受器的作用所調節，而具有低 G擇性或不利的副作用（肌肉震顫、心博過速、心悸、坐立 不女）’因而限制其等的用途。因此，需要增進該類型的藥

劑。 因此，需要具有一適宜的藥理廓型（例如在強度方面） 之新賴的β2同效劑。在本内容中，本發明係有關吲哚衍生 物豕私之新嶺的β2同效劑。 已合成不同的吲哚衍生物。例如，專利申請案ΕΡ 801 060 揭露具下列化學式之具有選擇性β3同效劑活性的二氣吲,朶 15 衍生物：

R3 R5

其中Ri可為一個選擇性地被取代的苯基（1至3個可選自羥 基與羥基烷基之取代基）；R2可為氫；R3可為氫或烷基；Z 為-CH2·或-CH2-CH2-; Y可為-NR7-(R7可為氫與烷基）；及114 20 與〜獨立地為氫、COOR6、COONR6R6、CHO、COR6、 CH2〇H、CH2〇CH2COOR6及ch2och2ch2or6(r6為氫或烷 基）。 7 200424171 另一實例係有關專利申請案EP 822 185,其亦揭露具下 列化學式之選擇性P同效劑·

其中I玎為/個選擇性地被1至3個選自羥基與羥基烷基的 5 取代基所取代之本基’ R2可為氣；R3可為獨立地被一或多 個鹵代原子所取代之氫或烧基。 然而，迄今所合成的吲哚衍生物尚無一者顯示強效的 β2同效劑活性（其等皆為選擇性β3同效劑），以容許其等作為 治療β2所调節的疾病及/或病況（特別是過敏性與非過敏性 1〇氣運疾病）之有效藥物。 【發明内容】 目前已發現具通式化學式（1)之新的吲哚衍生物：

n為相當於0、1、2、3或4之一整數； 與I各獨立地選自氫與(CrC4)烷基； R3係選自下列群中：氫或選擇性地被一個羥基取代的 200424171 (crc6)烷基；及 R4、R5、R6、R7與R8各獨立地選自下歹，J群中：氫、經 基、（crc6)烷基、（crc6)烷氧基、苄氧基、羥基(crc6)烷 基、硫代基(crc6)烷基、i代基及三氟甲基； 5 或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構物、 互變異構物、溶劑化物或同位素變異體； 該等吲哚衍生物為β2受器的同效劑，及其等藉由顯示 良好的效力，特別當經由吸入路徑投藥時，而特別適用於 治療β2所調節的疾病及/或病況。 10 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 在本發明中，“有效力的”一詞係指顯示對於β2受器的 一同效劑效力之具化學式（1)的一化合物係少於10 ηΜ，如 藉由此述以細胞為主的分析所測得。 15 在上述的通式化學式（1)中，（CrC4)烷基自由基係指含 有1、2、3或4個碳原子之一直鏈或分支基團；而（CrC6)烷 基自由基係分別指含有1、2、3、4、5或6個碳原子之一直 鏈或分支基團。其亦適用於其等具有取代基或其等為其他 自由基的取代基之情況，例如在(CrC6)烷氧基自由基、羥 20 基(CrC6)烷基自由基、硫代基（CrC6)烷基自由基等之情 況。適宜的（CrC6)烷基自由基之實例為甲基、乙基、正-丙 基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、特-丁基、正-戊基、異-戊基、特-戊基、正-己基、異-己基、3 -甲基戍基 等。適宜的（CrC6)烷氧基自由基之實例為甲氧基、乙氧基、 9 200424171

正"丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、仲-丁氧基 與特-丁氧基、正-戊氧基、異-戊氧基、特-戊氧基、正-己氧 基、異-己氧基、3-曱基戊氧基等。羥基(crC6)烷基自由基 係被一個羥基(-OH)所取代之烷基自由基。如本發明的一個 5 較佳貫施例’ 5亥專自由基含有一個經基取代基。適宜的輕 基(CrC6)烷基自由基之實例為1-羥基乙基或2-羥基乙基。硫 代基(CrC6)烧基自由基係經由一個硫原子而連接之烧基自 由基’亦即硫代基(CrC6)烷基係指-硫_烷基。適宜的硫代基 (CVC6)烷基自由基之實例為硫代曱基、硫代乙基、硫代丙 1〇基等。 在本發明的通式化學式（1)中，當一自由基係經單取代 或多元取代時，該取代基可位於任一所欲位置。同時，當 一自由基係經多元取代時，該取代基可為相同或不同者。 最後，鹵代基係指選自下列群中的一鹵素原子：氟代 15基、氯代基、溴代基與碘代基，特別是氟代基或氣代基。

可使用習知程序製備具化學式（1)的吲哚衍生物，諸如 藉由下列説明性質的方法，其中心至尺8及n係如上述具化學 式（1)的吲琛衍生物所界定，除非另外說明之。 可藉由將具化學式（2)的一種酸與具化學式（3)的一種 2〇 胺偶合，而农備具化學式（1)的σ引α朶衍生物： ΟΗ

10 200424171

其中11與111至^係如上所界定。該偶合作用選擇性地在一催 化劑（如1-羥基苯並三唑水合物或1-羥基-7-氮雜苯並三唑) 之存在下，及選擇性地在一種三級胺鹼(如N-甲基嗎啉、三 5 乙基胺或二異丙基乙基胺）之存在下，以一種習知的偶合劑

(如1 -(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氣化物或 N，N’-二氯己基碳化二亞胺），在作為酸受體的過量該胺中進 行。該反應可在介於l〇°C至40°C之間之一溫度（室溫），在一 適宜溶劑中進行，諸如。比°定、二甲基甲醯胺、四氫吱喃、 10 二甲基亞颯、二氣甲烷或乙酸乙酯。亦可能需要進一步地 操控具化學式（1)的化合物之一結構，以產生具化學式（1)之 另一種所欲的化合物。例如，為了自一個苄氧基取代基產 生一個羥基取代基，典型地在環境溫度或至高50°C，在諸 如甲醇或乙醇之一溶劑中，在15至60 psi進行一氫化反應。 15 該胺(3)可商品取得，或可藉由嫻熟技藝者所熟知的習 知方法(如還原作用、氧化作用、烷基化作用、保護作用、 去保護作用等）而自可商品取得的原料製備之。 可自具化學式(4)之對應的酯，製備具化學式(2)之酸： 11 200424171

OH

Η

ORa (4) 其中Ra係一個適宜的酸保護基，較佳為（CrC4)烷基，其包 括但不限於甲基與乙基； 藉由爛熟技藝者所熟知的任一方法自一 S旨製備一酸， 5 而毋需將該分子之剩餘部份改性。例如，可在介於20°C至 100°C之間之一溫度，在一溶劑或溶劑混合物（如水、1，4-二°惡烧、四氫咬喃/水)之存在下，藉由含水的酸或鹼(如氯 化氫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰）處理1至40小時， 而將該自旨水解。 10 具化學式(4)的酯之製備作用，可藉由具化學式（5)的一 種胺：

其中Ra係如上所界定， 與具化學式（6)的一種溴化物之反應： 12 (6) 200424171

OH

在一典型的程序中，具化學式（5)的胺係在介於80°C至 120°C之間之一溫度，選擇性地在一溶劑或溶劑混合物（如 二甲基亞颯、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺）之存在下，選擇性 5 地在一適宜的鹼(如三乙基胺、二異丙基乙基胺）之存在下， 與具化學式（6)的溴化物反應12至48小時。 可依據嫻熟技藝者所熟知的任一方法，自具化學式（7) 之酯製備具化學式（6)的溴化物：

OH

I ch3

10以自一種酯製備一種醇類，而毋需將該分子之剩餘部份改 性。 在一典型的程序中，在迴流狀態，在四氫咬喃中，以 石朋烧甲基硫化物錯合物還原具化學式（7)之酯達2小時。 可依據文獻(Tetrahedron Letters (I"4年）第 35(5〇)期第 15 9375頁乙文）中所完整說明的方法，製備具化學式(7)之醇的 (R)或(S)對映異構物。 13 200424171 可自對應的具化學式（8)之經保護的吲哚，製備具化學 式（5)之胺的（R)或（S)對映異構物：

Rc I N、

其中Ra係如上所界定；及Rb與RC代表任一適宜的取代基， 5藉此HNRbRc係一手徵性胺（例如Rb可為氫及Rc可為α•甲美 苄基），前提在於可使用用於切開氮保護基之標準方法，諸 如在教科書（如見Τ· W· Greene之“有機合成作用中之保错美

Synthesis)，，乙書（Wiley

Intersdence於1981年之出版品）中所見者，而輕易地切開^^ 10 與Rb及N與Rc之間的鍵結。 可藉由具化學式(9)的一化合物之烧基化作用，製備具 化學式（8)之胺的一種單一非對映立體異構物：

其中心、Ra、Rb與RC係如上所界定。 在一典型的程序中，可在一適宜的驗(如氫化納）之存在 下，以一適宜的烷基化劑（如^价或即），將具化學式(9)的 一化合物烷基化。該反應一般在介於1〇艽至8〇它之間之一 溫度，在一溶劑諸如四氫呋喃或二甲基甲醯胺中進行丨至16 14 200424171 小日才。然後將该產物轉化為鹽酸鹽，及自 合物（如異丙醇、乙醇、 一馬鹽鹽，及自一溶劑或溶劑混 甲醇、二異丙基醚或二異丙基醚/ 甲醇)選擇性地結晶，而得具化學式（8)的手徵性產物；若使 用胺NHRbRc之相對的對映異構物，則製得其對映異構物。 可藉由具化學式HNRbRc的一胺與具化學式（1〇)的一 酮之反應，製備具化學式（9)的一化合物：

其中Ri、Ra、Rb與Rc係如上所界定。 在一典型的程序中，具化學式（1〇)之酮與具化學式 10 HNRbRc之胺的反應，產生一手徵性中間產物，其進而選擇 性地在一乾燥劑（如分子筛、硫酸鎂）之存在下及選擇性地在 一酸催化劑（如乙酸)之存在下，藉由一適宜的還原劑（如具 化學式NaCNBH3的氰基硼氫化鈉或具化學式Na(〇Ac)3BH 的三乙醯氧基硼氫化鈉）還原而得具化學式（9)之胺。該反應 15 一般在介於20°C至80°C之間之一溫度，在一溶劑諸如四氫 呋喃或二氯甲烷中進行3至72小時。 可糟由具化學式（11)之一方基_化物與一稀醇化物或 烯醇化物等效物之經鈀調節的偶合作用，而製備具化學式 (10)之酮：

0Ra (11) 15 20 其中Ra係如上所界定；及Hal代表一鹵素原子，其包括但不 限於溴代基與碘代基。 在-典型的程序中’具化學式(11)的芳基_化物係在一 適且的鈀催化劑（具化學式之乙酸鈀/三_鄰_甲苯基膦）之存 在下，在一非極性溶劑（如甲苯、苯、己烷）中，與烯醇化錫 反應，烯醇化錫係藉由乙酸異戊二烯酯與具化學式 Bi^SnOMe的三-正-丁基錫甲醇鹽的處理而在原地產生。該 反應較佳在介於80°C至110°C之間之一溫度進行6至16小 時。 可依據自一酸製備一酯的技藝之嫻熟者所熟知的任一 方法藉由具化學式（12)之一對應酸的醋化作用，製備具化 學式（11)之芳基_化物，而毋需將該分子之剩餘部份改性：

在一典型的程序中，具化學式（12)之酸係介於1(rcs4〇 C之間之一溫度（室溫），在一種酸諸如鹽酸之存在下，與具 化學式RaOH(其中Ra係如上所卩定）之一醇類溶劑反應8至 16小時。 具化學式（12)之酸係一商品化產物。 岫述方法所用之新穎起始物質的所有上述反應與製備 作用皆為習知者，嫻熟技藝者參照相關文獻及其實例與製 備作用，Μ知驗其等的施行或製備作狀適宜試劑與 16 200424171 反應條件以及用於分離所欲產物之程序。 對於具化學式（1)的吲哚衍生物之上述製備方法申的一 些步‘而吕，可此需要將不希望反應之潛在的反應性官能 度加以保護，及將因此所產生的保護性自由基切開。在該 5情況下，可使用任一可相容的保護性自由基。更詳細地， 可使用T. W. Greene (“有機合成作用中之保護基，，乙堂 (Wiley-Interscie於 198 i 年之出版品）)與K〇ciens]d (“保護 基”乙書（George Thieme Verlag公司之於1994年出版）)所述 之遠專保遵方法與去保護作用。 ^ 10 同日守，可依據各種的熟知方法，諸如結晶作用或層析 法，純化具化學式（1)的吲σ朶衍生物以及用於其製備作用之 中間產物。 具化學式（1)之較佳的化合物，係其中： η為1或2 ; 15 Ri 為(crc4)烧基； R2係選自氫與(crc4)烷基； R3係選自氫與(Crc6)烷基；及 # R4、仏、R6、R7與Rs各獨立地選自下列群中：氫、羥 基、（CrQ)烷基、（Cl_c0)烷氧基、节氧基、羥基(Ci_C6)烷 20基、硫代基(CrQ)烷基、_代基及三氟甲基； 或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構 物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 具化學式（1)之更佳的化合物，係其中： η為相當於1或2之一整數； 17 200424171 &係選自甲基與乙基； R2係選自氫、甲基與乙基； I係選自氫與甲基；及 R4、R5、、尺7與Rs各獨立地選自下歹1J群中：氫、經 5 基、（crc6)烷基、（CrC6)烷氧基、苄氧基、羥基(CVC6)烷 基、硫代基(crc6)烷基、鹵代基及三氟甲基； 或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構 物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 更佳的化合物，係其中： · 10 η為相當於1或2之一整數；

Ri係選自甲基與乙基； R2係選自氫、曱基與乙基； R3係選自氫或曱基；及 R4、R5、R6、R7與R8各獨立地選自下列群中：氫、羥 15 基、甲基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、硫代甲基、i代基 及三氟甲基； 或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構 ® 物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 R4、R5、R6、R7與Rs中之至少二者較佳為氫。 20 具化學式（1)之特佳的吲哚衍生物，係其中η相當於1或 2 ; Ri為甲基；R2與R3為氮原子，及R4、R5、R6、R7與&8各 獨立地選自下列群中：氫、羥基、（CrC6)烷基、（CrC6)烷 氧基、羥基(crc6)烷基、硫代基(crc6)烷基、i代基及三 氟甲基； 18 200424171 或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構 物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 具化學式（1)之更佳的吲哚衍生物，係其中η相當於1 ; Ri為甲基；R2與R3為氫原子；及R4、R5、R6、R7與Rs各獨 5 立地選自下列群中：氫、羥基、（CVC6)烷基、（CrC6)烷氧 基、硫代基(Ci-Cs)烷基及三氟甲基； 或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構 物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 具化學式（1)之更佳的吲哚衍生物，係其中η相當於1 ; 10 Ri為甲基；R2與R3為氮原子；及R4、R5、R6、R7與Rs各獨 立地選自下列群中：氫、（CrC6)烷基、（CVC6)烷氧基及三 氟甲基，前提在於化4、1^、化6、1^與^中之至少二者為氫； 或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構 物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 15 具化學式（1)之更佳的吲哚衍生物，係其中η相當於1 ; R_i為甲基；R2與R3為氮原子；及R4、R5、尺6、R7與Rs各獨 立地選自下列群中：氫、甲基、甲氧基及三氟甲基，前提 在於R4、R5、R6、R7與R8中之至少二者為氮； 或若為適宜者，其等藥學上可接受的鹽類及/或其異構 20 物、互變異構物、溶劑化物或同位素變異體。 具化學式（1)之特佳的吲哚衍生物，係後述的實例部份 所述者，亦即： 5-[(2i?)-2-({(27?)-2-經基-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基] 乙基}胺基）丙基]-ΛΚ2-甲氧基苄基)-1私吲哚-2-羧基醯胺， 19 200424171 5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基] 乙基}胺基）丙基]-A44-(三氟甲基）苄基]-1//-吲哚-2-羧基醯 胺， ，(2,6-二甲氧基苄基)-5-[(27?)-2-({(27?)-2-羥基-2-[4-羥 5 基-3-(羥基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]-lf吲哚-2-羧基醯 胺， 5-[(27?)-2-({(2/?)-2-經基-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基] 乙基}胺基）丙基]-，(3-甲氧基苄基)-1仄吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(2i?)-2-({(27?)-2-經基-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基] 10 乙基}胺基）丙基]-，[2-(3-甲氧基苯基）乙基]-1//-吲哚-2-羧 基醯胺， 5-[(27?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-經基-3-¾基甲基苯基）乙 基}胺基）丙基]-，(2,4-二氯苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(2及)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 15 基}胺基）丙基]-ΛΜ3-羥基-2,6-二甲氧基苄基)-1//-吲嗓-2-羧 基醯胺， 5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-苄氧基-3-羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丙基]-^V~(2-节乳基-6-甲氧基节基)-1//-σ弓丨嗓-2_ 羧基醯胺， 20 5-[(2及)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-經基-3-經基甲基苯基）乙 基}胺基）丙基]-^/^(4-經基-2,6-二曱氧基节基)-1付-11弓卜朶-2-魏 基醯胺， 5-[(2及)-2-({(2i?)-2_羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 基}胺基）丙基]-#-(2-节氧基-6-甲氧基节基)-1/ί-σ弓卜朶-2-緩 20 200424171 基醯胺， 5-[(2i?)-2-({(2/?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 基}胺基）丙基]-#-(2-經基-6-甲氧基节基嗓-2-魏基 醯胺， 5 5-[(27^)-2-({(27^)-2-經基-2_(4_經基-3-¾ 基甲基苯基）乙 基}胺基）丙基]-，(2,6-二氟苄基)-1//-吲嗓-2-羧基醯胺， 5-[(2i?)-2-({(2i〇-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 基}胺基）丙基]-豕(2-氯苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(2Λ)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 10 基}胺基）丙基]-iV-(2 -鼠节基)-1//-ϋ弓卜朶-2-魏基酸胺， 5-[(2i?)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 基}胺基）丙基]-，(4-羥基苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(2i?)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 基}胺基）丙基]-，(3_羥基苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 15 5-[(2i〇-2-({(27〇-2-羥基-2_(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 基}胺基）丙基]-，(2_甲基硫醇自由基苄基)-1仏吲嗓-2-羧基 醯胺， 5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 基}胺基）丙基]-沁(4_甲基硫醇自由基苄基)-1仏吲哚-2-羧基 20 醯胺， 5-[(2i?)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 基}胺基）丙基]-，(2,3-二甲氧基节基)-1好-吲哚-2-羧基醯 胺， 5-[(27?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-¾ 基-3-經基曱基苯基）乙 21 200424171 基}胺基）丙基]-Α42,4-二甲氧基节基）-1//-吲哚-2-羧基醯 胺， 5-[(27?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-¾基_3-經基甲基苯基）乙 基}胺基）丙基]乙氧基子基)-ΰ朶-2-魏基酸胺’ 5 5-[(27?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-¾基-3-經基甲基苯基）乙 基}胺基）丙基]苄基甲基-1//-吲哚-2-羧基醯胺， [(27?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-經基-3-經基甲基苯基）乙基} 胺基）丙基]省-苄基-1//-吲嵘-2-羧基醯胺， [(27?)-2_({(27?)-2-經基-2-(4-¾ 基-3-¾ 基甲基苯基）乙基} 10 胺基）丙基]-，(4-氟苄基)-1沁吲嗓-2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2_(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 基}胺基）丙基]-#-(2-甲氧基-3 -甲基-节基)-1//-σ弓卜朶-2-魏基 酸胺， 5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 15 基}胺基）丙基]-1(3-甲氧基-2-甲基苄基)-1//-吲哚-2-羧基 醯胺， 1 -乙基- 5-[(27?)-2-({(2i?)-2 -經基-2-(4 -經基-3-經基甲基 苯基）乙基}胺基）丙基]·Ί·(2,6-二甲氧基节基)-1//-σ弓卜朶-2_ 羧基醯胺， 20 1-乙基-5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基 苯基）乙基}胺基）丙基]乙氧基节基)-1//- 0引σ朶-2-竣基 醯胺， 1-乙基-5-[(27?)_2-({(2/?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基 苯基）乙基}胺基）丙基]-Α44-氯节基)-1尽吲哚-2-羧基醯胺， 22 200424171 1-甲基-5-[(2及)-2_({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基 苯基）乙基}胺基）丙基]-^V~(2,6-二甲氧基卡基）-1//-σ引嗓-2_ 羧基醯胺， 1-甲基-5-[(27?)-2-({(2/?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基 5 苯基）乙基}胺基）丙基]-，(2-甲氧基苄基吲哚-2-羧基 醯胺， 1-甲基-5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基 苯基）乙基}胺基）丙基]-，(4_氯苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(2及)-2_({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 β 10 基}胺基）丁基]-^Α/~(2-甲乳基节基弓丨嗓-2-竣基酸胺’ 5-[(27?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-經基-3-經基甲基苯基）乙 基}胺基）丁基]-Ί(2,6-二曱氧基节基)-1//- ^引u朶-2-魏基驢 胺， 5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 15 基}胺基）丁基]-iV-(2-乙氧基卡基)-1//-σ引嗓-2-竣基酿胺’及 5-[(27?)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基）乙 基}胺基）丁基]-I苄基-1//-吲哚-2-羧基醯胺。 ® 具化學式（1)的吲哚衍生物亦可選擇性地轉化為藥學上 可接受的鹽類。更詳細地具化學式（1)的吲哚衍生物之該等 20 藥學上可接受的鹽類，包括其酸加成鹽與鹼式鹽。 適宜的酸加成鹽係自形成無毒性鹽類之無機或有機無 毒性酸所形成。該等酸加成鹽類的適宜實例包括氫氯化 物、氫漠化物、氫蛾化物、硫酸氫鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、 硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、順式丁烯二酸鹽、 23 200424171 反式丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖 酸鹽、琥珀酸鹽、糖質酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺 酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、及雙羥萘酸鹽及新諾菲 酸鹽（xinafoate)。 5 適宜的鹼式鹽係自形成無毒性鹽類的鹼所形成，諸如 鹼金屬鹽類、鹼土金屬鹽類或與氨及生理上可耐受的有機 胺之的加成鹽類。該等鹼式鹽的適宜實例為：鈉、鉀、鋁、 鈣、鎂、辞或銨鹽，以及與三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、 三甲基胺、甲基胺、丙基胺、二異丙基胺、N，N-二甲基乙 10 醇胺、苄基胺、二環己基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、N，N’-二苄基乙烯二胺、二亞苯基二胺、奎寧、膽鹼、精胺酸、 離胺酸、白胺酸、二苄基胺、三(2-羥基乙基）胺或α，α，α-三 (羥基曱基）曱基胺。 同時包括酸性基與鹼性基之化合物，亦可以内鹽或内 15 銨鹽形式存在，其等亦涵蓋於本發明中。有關適宜鹽類的 回顧評論，如見Berge等人於J. Pharm· Sci· (1977年）第66期 第1-19頁乙文。 可依據嫻熟技藝者所知之慣用程序，例如藉由與一有 機或無機酸或鹼溶劑或分散劑混合，自具化學式（1)的吲哚 20 衍生物製得鹽類；或任擇地藉由陰離子交換或陽離子交換 而自其他鹽類製得。該鹽類可自溶液中沈澱，及藉由過濾 作用加以收集，或可藉由蒸發除去溶劑而回收之。 具化學式（1)的吲哚衍生物亦可以立體異構形式存在。 若具化學式（1)的吲哚衍生物含有一或多個不對稱中心，其 24 200424171 等可彼此獨立地具有（S)構形或(R)構形。本發明包括具化學 式（1)的吲哚衍生物之所有可能的立體異構物，例如對映異 構物與非對映異構物，及二或多種立體異構物的混合物， 例如對映異構物及/或非對映異構物之所有比例的混合 5物。本發明因而係有關作為左旋與右旋對映體之純的對映 異構形式的對映異構物、外消旋形式的對映異構物及二種 對映異構物之所有比例的混合物形式。類似地，本發明係 有關純的非對映異構形式的非對映異構物及所有比例的混 合物形式。在順式/反式異構性之存在下，本發明係有關㈣ φ 10 式形式與反式形式， 及該等形式之所有比例的混合物。若

或在起始物質之階段，或在合成期間的中 刀離立體異構物混合物。 之下==:較::…一上所界定

其中Ri為(CrC4)燒基 及以其中心至^及!!係如上所界定之 25 200424171 下列(R，R)-立體異構物為較佳者：

如本發明之具化學式（1)的一化合物可進一步含有移動 式氫原子，亦即以各種的互變異構物形式存在。本發明亦 5有關具化學式（1)的化合物之所有互變異構物。 本發明進一步包括具化學式（丨）的瑚嵘衍生物之其他類 型的衍生物，例如溶劑化物諸如水合物，及多形物亦即如 本發明之吲α朶衍生物的各種不同結晶結構。 本發明亦包括具化學式（1)的吲嗓衍生物或其藥學上可 10接受的鹽類之各種適宜的同位素變異體。具化學式（丨）的吲 嗓衍生物或其藥學上可接受的鹽類之一種同位素變異體， 係界定為其中之至少一個原子係被原子序相同但原子質量 不同於自然中常見的原子質量一原子所置換。可納入具化 學式（1)的,α朶衍生物或其藥學上可接受的鹽類之同位素實 15例，包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，其分別 諸如：2氩、3氫、13碳、14碳、15氮、17氧、18氧、35硫、18氣 及氣。具化學式（1)的σ引σ朶衍生物或其藥學上可接受的鹽 類之特定的同位素變異體，例如該等納入放射性同位素諸 如3氫與14碳者，係適用於藥物及/或受質之組織分布分析。 20就其等在製備與偵測上之容易性而言，以氚標記（即3氫）與 碳-14(即14碳）同位素係為特佳者。再者，若以諸如氘（即2氫） 26 200424171 之較重的同位素取代，可因較高的代謝安定性，例如增加 活體内之半衰期或降低所需之劑量，而提供治療上的優 點，因此其在一些情況下係為較佳者。一般可藉由習知製 程諸如藉由所說明之方法或藉由實例與製備作用中所述之 5衣備作用，及使用適且试劑之適宜的同位素變異體，而製 備本發明之具化學式（1 )的σ引π朶衍生物或其藥學上可接受的 鹽類之同位素變異體。 如本發明之另一部份，係有關具化學式（丨）的^嗓衍生 物之混合物，以及與其等藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、 10異構形式及/或同位素形式之混合物，或其等藥學上可接受 的鹽類、溶劑化物、異構形式及/或同位素形式之混合物。 如本發明，除了藥學上可接受的鹽類之外，具化學式 (1)的吲哚衍生物之上述所有形式（亦即該溶劑化物、異構形 式、互變異構物及同位素形式），係在後述部份（包括申請專 15利範圍）界定為具化學式（1)的吲嵘衍生物之，，衍生形式”。 具化學式（1)的吲哚衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/ 或衍生形式係有用的藥學活性化合物，其適用於治療及預 防其中涉及β2受器及該受器的同效現象可引發效益之數種 機能失調，特別是過敏性與非過敏性氣道疾病。 上述之具化學式（1)的朶衍生物、其藥學上可接受的 鹽類及/或衍生形式，可依據本發明投藥至動物，較佳投藥 至哺乳動物及特別是人類，以作為用於治療及/或預防之藥 劑。其等可互相混合投藥；或以藥學製劑形式投藥，其中 除了慣用的藥學上無毒的賦形劑及/或添加劑之外，尚含有 27 200424171 一有效劑量之至少一種具化學式（1)的吲哚衍生物、其藥學 上可接受的鹽類及/或衍生形式作為活性組份。 因此，本發明亦有關組成物，其含有具化學式（1)的一 吲哚衍生物及/或其藥學上可接受的鹽類及/或衍生形式，以 5 及慣用的藥學上無毒的賦形劑及/或添加劑。該組成物係依 據與標準藥學操作相容的熟知方法製備之。該組成物一般 含有自0.5重量％至60重量％的活性化合物，及自40重量％ 至99.5重量％的賦形劑及/或添加劑。如本發明，該賦形劑 及/或添加劑係用於在最終的藥學組成物中提供有利性質 10 之技藝者所熟知的一藥劑。典型地賦形劑及/或添加劑包括 但不限於酸化與鹼化劑、氣霧推進劑、抗微生物劑（包括抗 細菌劑、抗真菌劑及抗原生動物劑）、抗氧化劑、緩衝劑、 螯合劑、分散劑、懸浮劑、潤滑劑、乳化劑、防腐劑、掩 蔽劑、溶劑、安定劑、硬化劑、糖類、表面活性劑及調味 15 劑。再者，該組成物係以與規劃的投藥路徑相容之一形式 製備，其適用於任一病患以及適用於任一病患待治療的疾 病、機能失調與病況。可預期的適宜投藥路徑例如局部、 口服、吸入、直腸、靜脈内、動脈内、腹膜内、椎管内、 心室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌内、皮下或眼睛路徑。 20 在本發明的情況下，係以吸入路徑為較佳者。 當規劃藉由口服路徑投藥時，具化學式（1)的一吲哚衍 生物、其藥學上可接受的鹽類及/或衍生形式，可藉由用於 立即式、延遲式、改性式、持續式、脈衝式或受控式釋出 作用之可含有調味劑或著色劑之一錠劑、膠囊、多重顆粒、 28 200424171 凝膠、薄膜、小珠、酏劑、溶液、懸浮液的形式投藥 化學式（1)的吲哚衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/戈行生 形式，亦可以快速分散或快速溶解劑型投藥，或以 Λ Λ巧能分 散體的形式或經塗覆的顆粒形式投藥。依所欲的情況而 5定，具化學式（1)的吲°朶衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/ 或衍生形式之適宜配方物可為經塗覆或未經塗覆的形式。 該等固態藥學組成物，例如錠劑，可含有賦形劑諸如 微晶纖維素；乳糖；檸檬酸鈉；碳酸鈣；磷酸氫約；甘胺 酸與澱粉(較佳為玉米、馬鈴薯或木薯澱粉）；崩散劑諸如凝 10 粉羥乙酸鈉、交聯型羧甲基纖維素鈉鹽及特定的複合石夕峻 鹽；粒化作用黏合劑諸如聚乙烯基咐^各烧酮、經基丙基甲 基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維(HPC)填料、蔗糖、明膠 及阿拉伯膠。此外，可包括潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、 山榆酸甘油酯及滑石。 15 就一通用的實例而言，一錠劑配方物典型地含有介於 約0.001毫克與5000毫克之間的活性化合物，同時錠劑裝填 重量可自50毫克至5000毫克。可藉由一種標準方法製造該 I定劑，例如藉由直接壓製作或藉由一濕式或乾式粒化製 程。錠劑核心可塗覆適宜的表層。 20 類似類型的固態組成物亦可作為明膠或HPMC膠囊中 之填料。就該方面而言之較佳賦形劑包括乳糖、澱粉、纖 維素、牛乳糖或高分子量聚乙二醇。就含水的懸浮液及/或 馳劑而言，具化學式（1)的吲磉衍生物、其藥學上可接受的 鹽類及/或衍生形式可與各種的增甜劑或調味劑；著色劑或 29 200424171 染料；乳化劑及/或懸浮劑；及稀釋劑諸如水、乙醇、丙二 醇及甘油；及其組合物混合。 具化學式（1)的吲嵘衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/ 或衍生形式可藉由注射方式投藥，例如包括靜脈内注射、 5 動脈内注射、腹膜内注射、椎管内注射、心室内注射、尿 道内注射、胸骨内注射、顱内注射、肌内注射或皮下注射， 或其等可藉由灌注作用或無針頭式注射技術投藥。就該等 投藥作用而言，其等最佳以無菌水溶液之形式使用，其中 可含有其他物質，例如以足量的鹽類或葡萄糖使該溶液與 10 血液等滲壓性。若需要，應適宜地緩衝該水溶液(使得pH值 較佳為3至9)。即可藉由嫻熟技藝者所熟知之標準製藥技 術，在無菌條件下完成該等配方物之製備作用。 就投予人類病患之口服投藥作用與注射作用而言，具 化學式（1)的吲哚衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/或衍生 15形式之每曰劑量水平，通常自0·001毫克/公斤至1〇〇〇毫克/ 公斤（置於單一或分開的劑量中）。 具化學式（1)的吲嵘衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/ 或衍生形式可藉由吸入作用投藥，及其習知的輸送形式係 為來自一乾粉吸氣器或為來自使用或未使用一適宜推進劑 20 (如二氯二氟甲炫、三氯氟甲烧、一氣四氟乙烧、一種氫氣 烧諸如1，1，1，2_四氟乙炫(HFA 134ATM)或 丙烷(HFA 227EA™)、二氧化碳或其他適宜氣體）之一加歷 容器、幫浦、噴灑器、霧化器或噴霧吸入器之氣霧噴霧劑 形式。在加壓氣霧劑之情況下，可藉由提供一閥以輸送經 30 200424171 計量之一量，而測定劑量單位。該加壓容器、幫浦、喷灑 器、霧化器或喷霧吸入器，可含有該活性化合物之一溶液 或懸浮液，如使用乙醇與該推進劑之一混合物作為溶劑， 其可另外含有一潤滑劑如去水山梨糖醇三油酸酯。可配製 5 用於一吸氣器或吹入器中之膠囊或藥夾（例如自明膠所製 備者），以包含具化學式（1)的吲哚衍生物及一適宜的粉末基 質諸如乳糖或殿粉之一粉末混合物。 以較佳方式配置氣霧或乾燥粉末，藉此各經計量的劑 量或“吸入量”含有自0.001毫克至1000毫克具化學式（1)的 10 吲哚衍生物，以供輸送至病患。氣霧的每日總劑量將介於 0.001毫克至40毫克之範圍，其可以單一劑量投藥，或更常 見地以分開的劑量在一天中投藥。 具化學式（1)的吲哚衍生物、其藥學上可接受的鹽類及/ 或衍生形式能以乳霜、凝膠、懸浮液、乳液、溶液、油膏、 15 塵狀粉、粉末、喷劑、泡沫體、慕斯(mousse)、含藥物敷料、 溶液、多層紗布、纖維、微乳化液、薄膜、皮膚貼片、油 膏諸如以蠟膏或白色軟蠟膏為主的油膏或經由皮膚貼片或 其他裝置，而以局部或透皮方式投藥。可使用滲透增進劑， 及該化合物可與環糊精組合使用。此外，該化合物可使用 20 離子導入術、電穿孔作用、音波導入術或超音波導入術而 加以輸送。其等可直接投藥至一受傷位址。其等可納入一 種經塗覆的缝合線中。例如，其等可被納入包含下列各者 的一水性乳化液或油性乳化液之一乳液或乳霜中：礦物 油、去水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六烷基 31 200424171 酯臘、十八醇十六醇混合物、2-辛基十二、ρ 一乂醇、苄醇、水、 聚乙二醇及/或液態石蠟；或者其等可被納 L括下列一或 多者之一適宜油膏中：礦物油、液態蠟膏、 ^ 白織膏、丙二 醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化臘及大· K，或為一乾燥 5 粉末或液體喷霧劑或氣霧之形式，其具有丁、 乃J兄/兩烷、HFA、 CFC、二氧化碳或其他適宜的推進劑，選擇性地亦勺 潤滑劑諸如去水山梨糖醇三油酸酯；或為入 ^種含藥物敷料 之形式，其為六角網眼紗敷料；或具有軟性石 ^ 嘴*、聚乙

醇浸潰的紗布敷料，或具有水凝膠、水解膠 ^ 夕獲、褐藻酸鹽 10 或薄膜敷料。 就投藥至具有尖銳或手術傷口或疤痕的 、矢貝病患之局 部投藥作用而言，該化合物位於懸浮液或其他配方物中的 每日劑量水平，可為0.001至50毫克/毫升，較佳自〇 〇3至5〇 毫克/毫。該劑量將依傷口尺寸；傷口是否為開放性、封閉 15性或部份封閉性；及皮膚是否完整而異。 才

任擇地，具化學式（1)的吲哚衍生物、其藥學上可接☆ 的鹽類及/或衍生形式，可以直腸方式投藥，例如一凝膠= 劑之形式，雖然亦可考量其他形式。 /王 其等亦可藉由眼睛路徑投藥，特別是用於眼睛割傷之 2〇情況。就眼科用途而言，該化合物可配製成為位於等滲透 壓、經調整pH值的無菌鹽水中之微粒化懸浮液，或較俨為 位於等滲透壓、經調整pH值的無菌鹽水中之溶液，及選擇 性地組合使用防腐劑諸如氯化苯甲烴銨。任擇 >*、寻*可 在一油膏諸如蠟膏中配製。 32 200424171 上述的各種樂學配方，亦詳述於Α· Lehir之“pharmacie galenique”(Mason編輯，1992年第二版）。

在任一情況下，將由醫師決定最適合任一病患之實際 劑量，及該劑量將依該病患的年齡、㈣、健康狀態及性 5別；以及待治療的疾病、機能失調與病況的嚴重性；與其 他療法之可選擇的組合；特定病患的反應；及大體上與所 關切的疾病、機能失調與病況及該病患相關之任一因素而 兴。因此’人類的每曰劑量通常含有自〇 〇〇1毫克至5〇〇〇毫 克的活性化合物，以適宜地一次投藥一個或二或多個。當 10然可能存在其中較高或較低的劑量範圍係屬有利之個別的 情況’及其專係涵盖於本發明的範缚内。

如本發明’具化學式（1)的吲嗓衍生物、其藥學上可接 受的鹽類及/或衍生形式亦可與一種環糊精組合使用。已知 環糊精與藥物分子形成包合性與非包合性錯合物。一藥物_ 15 環糊精錯合物之形成，可能改變一藥物分子之溶解度、溶 解速率、生物可利用性及/或安定性。藥物-環糊精錯合物一 般適用於大部分的劑型及投藥路徑。除了直接與藥物形成 錯合物之外，環糊精可作為一輔助性添加劑，亦即作為一 載劑、稀釋劑或助溶劑。WO-A_91/11172、WO-A-94/02518 20 與WO-A-98/55148中所述之α-' β-與γ-環糊精，係最慣用與 適且的貫例。 如本發明的另一實施例，具化學式（1)的吲嵘衍生物或 其藥學上可接受的鹽類、衍生形式或其組成物，亦可與待 投藥至一病患之一或多種附加的治療劑組合使用，以獲致 33 2別所欲的治療最終結果。該第二與更多的治療劑亦可為 -種具化學式⑴的啊衍生物或其藥學上可接受的踏類、 衍生形式或其組成物，或為技藝中已知之一或多種=、效 Μ。更典型地，該第二與更多的治療劑將選自—個不同的 5 治療劑類型。 ’ 如用於此，用於具化學式（1)的吲哚衍生物與—或多種 治療劑之“共同投藥，，、“經共同投藥的，，及“組合投藥，，等詞， 係欲指與確實指及包括下列各者·· 吲哚衍生物與治療劑之該組合物投藥至需要治療的一 10病患之同時投藥作用，其中該等組份係共同配製在一個單 一劑型中，及該等組份在實質上同一時間自該劑型釋出至 該病患； 吲哚衍生物與治療劑之該組合物投藥至需要治療的一 病患之實質上同時投藥作用，其中該等組份係各自分開配 15製在分開的劑型中，該病患實質上同一時間服用該等劑 型，及該等組份在實質±同一時間釋出至該病患； 吲哚衍生物與治療劑之該組合物投藥至需要治療的一 病患之依序投藥作用，其中該等組份係各自分開配製在分 開的蜊型中，該病患依序的時間服用該等劑型及在各投藥 20作用之間具有顯著的時間間隔，及該等組份在實質上不同 的時間釋出至該病患；及 吲哚衍生物與治療劑之該組合物投藥至需要治療的一 病患之依序投藥作用，其中該等組份係共同配製在一個單 劑型中，及該等組份以一受控方式自該劑型釋出，該病 34 200424171 患在同一及/或不同時間以同時、依序及/或重疊方式服用該 等劑型； 其中之各部份可藉由相同或不同路徑投藥。 可與具化學式（1)的吲嵘衍生物或其藥學上可接受的鹽 5類、衍生形式或組成物組合使用之其他治療劑之適宜實 例’包括但不限於： (a) 5-脂肪氧化酶(5-L〇)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋 白質(FLAP)拮抗劑； (b) 白三烯拮抗劑（LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及 麵 10 lte4 ; (C)組織胺受器拮抗劑，包括Hi與H3拮抗劑； (d) 用於減輕充血用途之丨-與α 2-類腎上腺素受器同 效劑血管收縮性擬交感神經藥劑； (e) 毒蕈鹼M3受器拮抗劑或抗膽鹼功能劑； 15 ⑴PDE抑制劑，如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑； (g) 茶驗； (h) 色甘酸鈉； · (i) C0X抑制劑，包括非選擇性與選擇性COX-1與 COX-2抑制劑(NSAID); 20 ⑴口服型與吸入型促糖皮質類固醇； (k)具有對抗内源發炎性實體的活性之單株抗體； ⑴抗腫瘤壞死因子(抗TNF-α)藥劑； (m)附著分子抑制劑，包括vla-4拮抗劑； ⑻激肽-B^B2受器拮抗劑； 35 200424171 (〇)免疫抑制劑； (Ρ)基質金屬蛋白酶(μμρ)抑制劑； (q) 速激肽ΝΙ、狐2及Ν〇2受器拮抗劑； (r) 彈性酶抑制劑； 5 (s)腺嘌呤核苷A2a受器同效劑； ⑴尿激酶抑制劑； (U)作用在多巴胺受器之化合物，如D2同效劑； (v) NFkp途徑之調控劑，如][KK抑制劑； (w) 可歸類為黏液溶解劑或止咳劑之藥劑；及 1〇 (X)抗生素。 如本發明，較佳者為具化學式（丨）的吲哚衍生物與下列 各者之組合物： 促糖皮質類固醇，特別是具有較低的全身性副作用之 吸入型促糖皮質類固醇，包括脫氫可的松、脫氫皮错醇、 15 9-去氟膚輕鬆、丙酮縮去炎松、二丙酸氯地米松、布迪索 奈(budesonide)、丙酸弗堤卡松(fluticasone)及糠酸摩瑪塔松 (mometasone)，或 毒蕈驗M3受器拮抗劑或抗膽驗功能劑，特別包括異丙 品托鹽類即溴化異丙品托；硫代品托鹽類即溴化硫代品 20托；乙東莨菪鹼鹽類即溴乙東莨菪鹼；沛仁濟平 (perenzepine);及特蘭濟平（telenzepine)。 應瞭解在此所提及之治療，包括治癒性、減緩性及預 防性治療。下列說明係有關可能使用具化學式（1)的吲嵘衍 生物之治療用途。 36 200424171 具化學式（1)的吲哚衍生物具有與β2受器交互作用之 能力，因為β2受器在所有哺乳類動物的生理上所扮演的重 要角色，藉此具化學式（1)的吲哚衍生物具有如後述之廣泛 治療用途。 5 因此，本發明的另一方面係有關用於治療涉及β2受器 的疾病、機能失調與病況之具化學式（1)的吲哚衍生物或其 藥學上可接受的鹽類、衍生形式或組成物。更詳細地，本 發明亦有關用於治療選自下列群中的疾病、機能失調與病 況之具化學式（1)的吲哚衍生物或其藥學上可接受的鹽類、 10 衍生形式或組成物： 任一類型、病因或發病機理之氣喘，特別是選自下列 群中的一種氣喘：特異反應性氣喘；非特異反應性氣喘； 過敏性氣喘；特異反應性支氣管型經IgE調節的氣喘；支氣 管型氣喘；原發性氣喘；真性氣喘；由病理生理干擾所引 15 起的内因性氣喘；由環境因子所引起的外因性氣喘；肇因 未知或隱性之原發性氣喘；非特異反應性氣喘；支氣管炎 氣喘；氣腫性氣喘；運動引發的氣喘；過敏原引發的氣喘； 冷空氣引發的氣喘；職業性氣喘；由細菌、真菌、原生動 物或病毒感染所引發的感染性氣喘；非過敏性氣喘；初期 20 氣喘；嬰兒喘鳴徵候群及細支氣管炎； 慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小型氣道梗 阻及氣腫； 任一類型、病因或發病機理之阻塞性或發炎性氣道疾 病，特別是選自下列群中的一種阻塞性或發炎性氣道疾 37 200424171 病：慢性嗜酸性肺炎：慢性阻塞性肺病（COPD);包括與 COPD相關聯或無關聯的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難 之COPD ;其特徵在於不可逆的漸進性氣道梗阻、成年型呼 吸窘迫徵候群(ARDS)、因與肺部壓力過高相關聯之其他藥 5 物療法與氣道疾病之故而加重氣道機能亢進之COPD ; 任一類型、病因或發病機理之支氣管炎，特別是選自 下列群中的一種支氣管炎：急性支氣管炎、急性喉氣管支 氣管炎、花生性支氣管炎、黏膜炎性支氣管炎、哮吼性支 氣管炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘支氣管炎、濕咳性支 10 氣管炎、葡萄球菌支氣管炎、鏈球菌支氣管炎與水泡性支 氣管炎； 任一類型、病因或發病機理之支氣管擴張，特別是選 自下列群中的一種支氣管擴張症：圓柱狀支氣管擴張症、 囊狀支氣管擴張症、紡錘狀支氣管擴張症、毛細支氣管擴 15 張症、囊腫性支氣管擴張症、乾性支氣管擴張症及濾泡支 氣管擴張症； 早產及其他類型的疾病與病況，諸如發炎性與過敏性 皮膚病、牛皮癣及增生性皮膚病。 本發明的另一方面係有關具化學式（1)的吲哚衍生物或 20 其藥學上可接受的鹽類、衍生形式或組成物在製造具有β2 同效劑活性的一藥物之用途。更詳細地，本發明亦有關具 化學式（1)的吲哚衍生物或其藥學上可接受的鹽類、衍生形 式或組成物在製造用於治療經β2調節的疾病及/或病況之 一藥物之用途，特別是上列的疾病及/或病況。 38 200424171 結果，本發明提供用於治療一哺乳類動物（包括—人類） 之一種特別有利的方法，其包括以一有效量之具化學式（i) 的吲哚衍生物或其藥學上可接受的鹽類、衍生形式或組成 物治療該哺乳類動物。更詳細地，本發明提供一種特別有 利的方法，以用於治療一哺乳類動物（包括一人類）之經β2 調節的疾病及/或病況，特別是上列的疾病及/或病況，該方 法包括以一有效量之具化學式（1)的吲嗓衍生物、其藥學上 可接受的鹽類及/或衍生形式治療該哺乳類動物。 ίο 下列實例說明具化學式（1)的吲哚衍生物之製備作用： 第 1例：羥基-2-Γ4-羥基-3-(羥某 乙基}胺基）丙基1K2-曱氳基节基M/f-吲嗓-2省

OH

15 5-[(2及)-2-({(2及)_2_{[特-丁基(二甲基）曱矽烷基]氧卜^ [4-羥基-3-(羥基曱基）笨基]乙基}胺基）丙基]_#-(2_甲氧基节 基)-1//吲嵘-2-羧基醯胺（第i製備作用，67毫克，〇11毫莫 耳）在甲醇（4.0毫升）與水（2·4毫升）的一混合物中之一溶 液，以氟化銨(40毫克，1.08毫莫耳)加以處理，所得的懸浮 液在40°C加熱16小時。在真空中除去溶劑，藉由矽膠上之 以二氣甲烷：曱醇：0.88氨（自體積95 : 5 : 〇·5改變為85 : 15 : 1.5)洗提的閃蒸管柱層析純化殘餘物，而得無色固體形 式的標題化合物(38毫克）。 39 20 200424171 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.35-7.19 (5H，m)， 7.03-6.96 (4H，m)，6.63-6.61 (1H，m)，4.65-4.62 (1H，m)， 4.59 (2H，s)，4.57 (2H，s)，3.88 (3H，s)，3.09-3.04 (1H，m)， 2·98-2·93 (1H，m)，2_85-2·69 (3H，m)，1·14-1·12 (3H，d) 5 ppm o LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 504。 分析：測得碳65.86 ;氫6.57 ;氮7.71 ; C29H33N305 · 1.4 H20需為碳65.87 ;氫6.82 ;氮7.95。

旋光度[a]D25 =-351.07。0.4毫克/毫升甲醇，365 nm。 10 第2例：5彳(2们羥基-2-「4-羥基-3-(羥基甲基）笨 基1乙基}月安基）丙基二氟甲基）节基1-l//-p引口朶-2-魏基

如上述方法，自5-[(27?)-2-({(2i?)-2-{[特-丁基（二甲基) 15 甲矽烷基]氧}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙基}胺基）丙 基]三氟甲基）苄基]-1//-吲哚-2-羧基醯胺（第2製備作 用）製備，而得淡黃色泡沫體形式的標題化合物。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.65-7.63 (2H，m)， 7.57-7.55 (2H，m)，7.34-7.32 (2H，m)，7.17 (1H，s)，7.03-6.94 20 (3H，m)，6.60-6.58 (1H，d)，4.67 (2H，s)，4.61-4.58 (1H，m)， 4.55 (2H，s)，3·00-2·89 (2H，m)，2.78-2.67 (3H，m)，1.12-1.10 40 200424171 (3H，d) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [m+H]+ 542。 第3倒:1:12,6-二甲氡基节基羥某-2-『4-舞基"Ί(担基甲基）本某1乙基}胺基）丙基1-1//- p弓丨说-2-魏基

如上述方法，自5-[(2i?)-2-({(27?)-2-{[特-丁基（二甲基) 甲石夕炫基]氧}-2-[4_經基-3-(經基甲基）苯基]乙基}胺基）丙 基]-，(2,6-二甲氧基节基)-1沁吲哚-2-羧基醯胺（第3製備作 1〇 用）製備’而付無色固體形式的標題化合物。

iH_NMR (400 MHz，CD3OD) ·· 5 = 7.29-7.24 (3H，m)， 7·16 (1H，bs) ’ 6.97-6.92 (3H，m)，6·66 (2H，d)，6·58 (1H，d)， 4·66 (2H，s)，4.59-4.55 (1H，m)，4·54 (2H，s)，3·66 (6H，s)， 2.94-2.86 (2H，m)，2.70-2.64 (3H，m)，1·08 (3H，d) ppm。 15 LRMS (電噴霧式）：m/z [M+H]+ 534，[M+Na]+ 556。 分析：測得碳66.42 ;氫6.69 ;氮7.88 ; C29H33N305 · 0.52 H2〇則為碳66.36 ;氫6.69 ;氮7.74。 苐4例· 5-「(27?)-2-({(27?)-2-|^基-2-『4-經基-3-(巍基曱基）笨基1 ^玉1胺基）丙基W-(3-甲氧基节篡VI//-吲嗓_2_魏基醯胺 41 200424171

如上述方法，自5-[(27?)-2_({(2i〇-2-{[特-丁基（二甲基) 甲矽烷基]氧}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙基}胺基）丙 基]-，(3-甲氧基节基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺（第4製備作用） 5 製備，而得無色泡沫體形式的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.34-7.31 (2H，d)， 7.26-7.21 (1H，t)，7·18-7·17 (1H，m)，7.05-6.94 (5H，m)， 6.82-6.80 (1H，m)，6·61_6·59 (1H，d)，4·62·4·56 (5H，m)， 3.77 (3H，s)，3.02-2.89 (2H，m)，2.76-2.69 (3H，m)，1.12-1.10 10 (3H，d) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 504。 第5例：5-『(2/η-2-α(27?)-2-羥基-2-「4-羥基-3-(羥基曱基）笨 基1乙基}胺基）丙基曱氣基笨基）乙基1_1私吲磉-2- 羧基醯胺

OH

如上述方法，自5-[(2及)-2-({(27〇-2-{[特-丁基（二甲基) 甲碎烧基]氧}-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基]乙基}胺基）丙 基]-#-[2-(3 -甲氧基苯基）乙基]-弓卜朶-2-魏基酿胺（第5製 42 200424171 備作用）製備，而得無色泡沫體形式的標題化合物。 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) ： (5= 7.33-7.31 (2H5 d) ^ 7.21-7.17 (2H，m)，7.01-6.93 (3H，m)，6.85-6.84 (2H，m)， 6.77-6.74 (1H，m)，6.61-6.59 (1H，d)，4.63-4.60 (1H，m)， 5 4.56 (2H，s)，3.74 (3H，s)，3.62-3.58 (2H，t)，3.03-2.98 (1H， m)，2.94-2.88 (3H，m)，2.81-2.67 (3H，m)，1.12-1.10 (3H，d) ppm o LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 518。

第6例：羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基) 10 乙基丨胺基）丙基1"A^(2,4-二氣卡基)-弓卜朶-2-竣基酿胺

使用來自第6製備作用的醯胺及第1例所述的方法而製 備之。 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.48-7.47 (1Η，d)，

15 7.44-7.42 (1H，d)，7.34-7.30 (3H，m)，7·17 (1H，s)，7.05 (1H， s)，7.03-6.95 (2H，m)，6.61-6.59 (1H，d)，4.65 (2H，s)， 4.63-4.59 (1H，m)，4.55 (2H，s)，3.03-2.98 (1H，m)，2.96-2.91 (1H，m)，2.80-2.68 (3H，m)，1.13-1.11 (3H，d) ppm。 LRMS (APCI) : m/z [MH]+ 542。 20 第7例：羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基笨基) 乙基}月安基)丙基1_豕(3-經基-2,6-二甲氧基节基)-1//-口引口朶-2_ 羧基醯胺 43 200424171

OH

OH 使用來自第8製備作用的醯胺及第1例所述的方法而製 備之。 W-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7·30 (2H，m)，7.17 5 (1H，bd)，6·96 (2H，m)，6·80 (1H，d)，6.64 (1H，d)，6·60 (1H，

d)，4.65 (3H，s)，4.60 (1H，m)，4.55 (2H，s)，3.85 (3H，s)， 3.81 (3H，s)，2·95 (2H，m)，2·72 (3H，m)，1.10 (3H，d) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 572。 第8例· 5-『(27?)-2-({(27?)-2_癸里基-2-(4-卡乳基-3-經基曱基笨 10 基）乙基1胺基）丙基1K2-苄氣基-6-曱氣基苄基Η//·吲哚 -2-羧基醯胺

使用來自第9製備作用的醯胺及第1例所述的方法而製 備之。 15 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ= 7.45 (2Η? m) ^ 7.37 (2Η，m)，7·30 (3Η，m)，7.16 (1Η，d)，6·95 (3Η，m)，6·58 (1Η， d)，6.32 (2Η，s)，5·12 (2Η，s)，4.58 (1Η，m)，4·56 (2Η，s)， 4.51 (2H，s)，3·82 (6H，s)，2.90 (2H，m)，2.68 (3H，m)，1.08 (3H，d) ppm o 20 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 640，[M+Na]+ 662。 44 200424171 第9例：5_r(2i?V2-({(2们-2-羥羞-2-(4-羥基-3-^^曱基笨基) 乙基}胺基）丙基1U4-羥基-2」6-二甲氣某爷^ 羧基醯胺

在10%碳上鈀催化劑（20毫克）之存在下及在乙醇(2〇毫 升）中，第8例標題化合物（137毫克，182微莫耳)在5〇 psi與 30°C氫化6小時。將混合物過渡通過一個助濾器，及除去溶 劑。藉由層析法（以位於二氣甲烧中的0-7%甲醇以及1〇/〇氨 洗提)純化粗製物質，而得一透明玻璃（73毫克）。 ίο iH-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7·37 (1H，s)，7·34 (1Η，d)，7·24 (1Η，bd)，7·03 (2Η，bd)，6·96 (1Η，s)，6.67 (1Η， d)，6.13 (2H，s)，4·71 (1H，m)，4.59 (2H，s)，4.54 (2H，s)， 3·80 (6H，s)，3·22 (1H，m)，2·96 (3H，m)，2·75 (1H，m)，U6 (3H，d) ppm ° LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 550，[M+Na]+ 572。 第10例：5-「(2ig)-2-((a/?V2-羥基_2彳4-羥某-3-麵暮甲) 乙基丨胺基）丙基节氣基-6-甲氣某节基弓丨吟 羧基醯胺

20 使用來自第10製備作用的醯胺及第1例所述的方法而 45 200424171 製備之。 !H-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 7.74 (1Η, bd) ^ 7.36 (6H，m)，7.15 (1H，bd)，6.96 (3H，m)，6.86 (1H，d)，6·73 (1H， d)，6·68 (1H，d)，6.58 (1H，d)，5.16 (2H，s)，4·72 (2H，s)， 5 4·59 (1H，m)，4·54 (2H，s)，3·87 (3H，s)，3.87 (3H，s)，2.893 (2H，m)，2.70 (3H，m)，1·〇9 (3H，d) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 610，[M+Na]+ 632。 第11例：5-「(27〇-2-a(2i〇-2-羥某-2-(4-羥基-3-羥基甲基茉某) 乙基}胺基）丙基W2-羥某-6-曱氣基苄基VI//-吲磉-2-羧 10 基醯胺

使用來自第10製備作用的醚及第9例所述的方法而製 備之。 1H-NMR(400 MHz, DMSOd6) · 5= 11.45 (1H, s) ^ 9.99 15 (1H，bs)，9.14 (1H，bs)，8·62 (1H，bs)，7.31 (1H，s)，7.28 (1H， d)，7.22 (1H，d)，7.12 (1H，s)，7.08 (1H，t)，6.96 (2H，dt)， 6·65 (1H，d)，6·36 (2H，t)，4·94 (2H，m)，4·42 (5H，m)，3.77 (3H，s)，2.82-2.73 (2H，m)，2.60 (1H，d)，2·43 (1H，m)，0.89 (3H，d) ppm 0 20 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 520，[M+Na]+ 542。 盖12例：5-「(27〇-2-({(2/?V2-羱某-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基) I基丨胺基）丙基二氟苄基)-1//-叫卜朶-2-魏基酸胺 46 200424171

OH

位於DMF(1宅升）中之來自第丨丨製備作用的酸（145毫 克，301微莫耳），以2,6-二氟苄基胺(a毫克，3〇1微莫耳）、 比疋(26 4»克，325微旲耳）、位於dmf(1毫升）中之H〇Bt(43 5宅克’ 320祕莫耳)及位於DMF(1毫升）中之WSCDI(62毫克， 322微莫耳）加以處理，及將該混合物振動過夜。在真空中 除去溶劑，及以DCM(2毫升）與水(〇·5毫升)加以置換。使用 個PTFE燒結夹將有機層分離，及於真空中除去溶劑。在 粗製物質中添加位於甲醇（1·9毫升）與水（1.丨毫升）中之氟化 10銨（108毫克，292微莫耳），該混合物於4〇°C振動過夜。在真 空中除去溶劑，將粗製物質溶於DMSO(l毫升）中，加以過 濾，然後藉由逆相HPLC純化之。 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) H49 (1H，S)，7·44_ 7·42 (1Η，d)，7.39-7.32 (2Η，m)，7.15-7.11 (2Η，m)，7.06 (1Η， 15 s)，7.02-6.94 (2H，m)，6.78-6.76 (1H，d)，4·87 (1H，部份被 溶劑遮蔽），4·68 (2H，s)，4·65 (2H，s)，3·61_3·54 (1H，m)， 3.26-3.12 (3H，m)，2.87-2.81 (1H，m)，1.26-1.25 (3H，d) ppm o HRMS (ESI) ·· m/z [M+H]+測得為 510.2178 ;需為 20 510.2199。 第13例：羥基-2彳4-麵1-3-羥基甲某茉某、 乙基丨胺基）丙基氣节基唆-2-魏基醯胺 47 200424171

OH

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製 備之。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7·52 (1H，s)， 5 7.46-7.40 (3H，m)，7.34 (1H，s)，7.29-7.26 (2H，m)，7.15-7.13

(3H，m)，6.78-6.76 (1H，d)，4.89 (1H，部份被溶劑遮蔽），4.69 (2H，s)，4·65 (2H，s)，3·63-3·55 (1H，m)，3·28-3·113 (3H， m)，2.89-2.83 (1H，m)，1.28-1.26 (3H，d) ppm。 HRMS (ESI) : m/z [M+H]+測得為 508.1979 ;需為 10 508.1998。 第14例：5-「(2幻-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基) 乙基}月安基)丙基1_尽(2-乱节基)-1//-口弓1 口朶-2-竣基酿胺

OH

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製 15 備之。 1H-NMR(400 MHz，CD3OD):c5=7.51(1H，s)，7.45-7.40(2H，m)，7.37-7.26 (2H，m)，7.16-7.07(5H，m)，6.78-6·76 (1H，d)，4.88 (1H，部份被溶劑遮蔽），4.66-4.64 (4H， m)，3.63-3.54 (1H，m)，3.27-3.13 (3H，m)，2.88-2.82 (1H， 20 m)，1.27-1.26 (3H，d) ppm o 48 200424171 RMS (ESI) : m/z [M+H]+ 測得為 492.2274 ;需為 492.2293。 第15例· 經基-2-(4-經基-3-挪基曱基本基) 乙基}胺基）丙基1U4-羥基苄某VI//·咄设-2-羧基蓋1 OH ..

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製 備之。 ^-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.50 (1H，s)，7.44 (1H，d)，7·34 (1H，s)，7·19 (2H，d)，7.15-7.11 (2H，m)，7·06 10 (1H，s)，6.78-6.73 (3H，m)，4.88 (1H，部份被溶劑遮蔽），4.65 (2H，s)，4.48 (2H，s)，3.61-3.53 (1H，m)，3.27-3.13 (3H，m)， 2.88-2.82 (1H，m)，1·27·1·26 (3H，d) ppm。 HRMS (ESI) ·· m/z [M+H]+測得為 490.2321 ;需為 490.2337 ° 15 f 16例：5-『(2们-2-(((2们-2-羥某-2彳4-羥基-3-輜基甲基苯基） _匕基}胺基）丙基1-Ν-Π-羥基苄基V1H-吲磉-2-游

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製 備之。 iH-NMR (400 MHz，CD30D):5= 7.51 (1H，s)，7.46-7.43 49 20 200424171 (1H，d)，7.34 (1H，s)，7.16-7.03 (4H，m)，6.83-6.76 (3H，m)， 6.68-6.66 (1H，d)，4.90 (1H，部份被溶劑遮蔽），4.65 (2H，s)， 4.53 (2H，s)，3.63-3.54 (1H，m)，3.27-3.13 (3H，m)，2.88-2.82 (1H，m)，1.27-1.26 (3H，d) ppm。 5 HRMS (ESI) : m/z [M+H]+測得為 490.2319 ;需為 490.2337。

第17例：5-「(2R)-2-(K2I〇-2-羥基-2-(4•羥基-3-羥基甲基茉基) 乙基}胺基）丙基甲基硫醇自由基苄基HH-吲磉_2_羧 基醯胺

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法，及 使用2當量的吨σ定而製備之。

W-NMR (400 MHz，CD30D): δ= 7·52 (1Η，s)，7.45-7.43 (1Η，d)，7.35-7.26 (4Η，m)，7.17-7.11 (4Η，m)，6.77 (1Η，d)， 15 4·88 (1H，部份被溶劑遮蔽），4.66-4.65 (4H，m)，3.63-3.55 (1H，m)，3.27-3.13 (3H，m)，2.88-2.83 (1H，m)，2·50 (3H， s)，1·27 (3H，d) ppm o HRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 測得為 520.2246 ;需為 520.2265。 20 第18例：5-IT2R)-2-a(2I〇-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基) 乙基}胺基）丙基甲基硫醇自由基苄基V1H-吲哚-2-羧 基醯胺 50 200424171

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製 備之。 b-NMR (400 MHz，CD30D):3= 7·51 (1H，s)，7.44 (1H， 5 d)，7.34-7.29 (3H，m)，7.25-7.23 (2H，m)，7.15-7.12 (2H， m)，7.07 (1H，s)，6·77 (1H，d)，4·88 (1H，部份被溶劑遮蔽）， 4.65 (2H，s)，4.55 (2H，s)，3.61-3.56 (1H，m)，3.27-3.12 (3H， m)，2.88-2.82 (1H，m)，2·45 (3H，s)，1.27-1.26 (3H，d) ppm。 HRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 測得為 520.2245 ;需為 10 520.2265。 第19例：5-「(2RV2-(U2RV2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基笨基) 乙基1胺基）丙基1-Ν-α3_二曱氣基苄基V1H-吲嗓-2-羧基醯胺

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製 15 備之。 b-NMR (400 MHz，CD30D):S= 7·51 (1Η，s)，7·44 (1Η， d)，7_34 (1Η，s)，7.15-7.12 (2Η，m)，7.09 (1Η，s)，7.05-6.99 (1H，m)，6.96-6.92 (2H，m)，6.77 (1H，d)，4·88 (1H，部份被 溶劑遮蔽），4·65 (2H，s)，4·62 (2H，s)，3.86 (3H，s)，3.85 (3H， 51 200424171 s)，3.61-3.55 (1H，m)，3.27-3.13 (3H，m)，2·88-2·82 (1H， m)，1.27-1.26 (3H，d) ppm。 HRMS (ESI) : m/z [M+H]+測得為 534.2579 ;需為 534.2599。 5 第20例：5-f(2RV2-(U2RV2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基) 乙基1胺基）丙基1-Ν-(2,4-二甲氣基苄基V1H-吲磉-2-羧基醯胺

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製 備之。 10 ^-NMR (400 MHz, CD30D)：8= 7.50 (1H? s) ^7.43 (1H5 d)，7.19 (1H，d)，7.15-7.09 (2H，m)，7.07 (1H，s)，6.77 (1H， d)，6.55 (1H，s)，6.51-6.44 (1H，m)，4.89 (1H，部份被溶劑 遮蔽），4.65 (2H，s)，4·51 (2H，s)，3.85 (3H，s)，3·78 (3H，s)， 3.62-3.56 (1H，m)，3.27-3.13 (3H，m)，2.88-2.82 (1H，m)， 15 1.27-1.26 (3H，d) ppm。 HRMS (ESI) : m/z [M+H]+測得為 534.2577 ;需為 534.2599。 第21例：5-『(2RV2-({(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基) 乙基}月安基）丙基Ί-Ν-(2-乙氧基卡基）-1H-口引口朶-2-竣基酿胺

52 20 200424171 使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製 備之。 lH-NMR (400 MHz, CD30D)：5= 7.51 (1H? s)^7.44 (1H? d)，7·34 (1H，s)，7.28-7.20 (2H，m)，7.15-7.12 (2H，m)，7.09 5 (1H，s)，6.96-6.94 (1H，d)，6.91-6.87 (1H，t)，6·78 (1H，）， 4·89 (1H，部份被溶劑遮蔽），4·65 (2H，s)，4·61 (2H，s)，4.10 (2H，q)，3.62-3.56 (1H，m)，3.27-3.13 (3H，m)，2.88-2.82 (1H， m)，1.44-1.40 (3H，t)，1.28-1.26 (3H，d) ppm。

HRMS (ESI) ·· m/z [M+H]+測得為518.2631 ;需為518.2650。 10 第22例：5-『(21〇-2-({(21〇-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基笨基) 乙基}胺基)丙基1-N-卡基曱基 1//-口弓1 口朶-2-竣基酿胺

OH

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製 備之。

15 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.54-7.27 (9H，m)， 7.14-7.12 (2H，m)，6·77 (lH，d)，5·08-4·92 (1H，m)，4·90 (2H， 部份被溶劑遮蔽），4.64 (2H，s)，3.61-3.53 (1H，m)，3.28-3.05 (6H，m)，2.87-2.81 (1H，m)，1·26-1·25 (3H，d) ppm。 LRMS (APCI) : m/z [M+H]+ 488，[Μ-ΗΓ 486。 20 第23例：「(2i?V2-({(2i?V2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基笨基) 乙基}胺基）丙基苄基-1//-吲哚-2-羧基醯胺 53 200424171

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製 備之。 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ= 7.51 (1Η, s) ^ 7.44 5 (1H，d)，7.38-7.30 (5H，m)，7.26-7.23 (2H，m)，7.15-7.12 (2H，

m)，7.08 (1H，s)，6.78-6.76 (1H，d)，4·88 (1H，部份被溶劑 遮蔽），4·65 (2H，s)，4.59 (2H，s)，3.61-3.56 (1H，m)， 3.27-3.13 (3H，m)，2.88-2.82 (1H，m)，1.27 (3H，s) ppm。 HRMS (ESI) : m/z [M+H]+測得為 474.2370 ;需為 10 474.2388。 第24例：羥基-2-(4-羥基_3-羥基曱基笨基) 乙基}胺基）丙基W4_氟苄基Η/ί-吲磉-2-羧基醯胺

ΟΗ

使用來自第11製備作用的酸及第12例所述的方法而製 15 備之。 ^-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7·88 (1Η，d)，7.74 (1H，d)，7.33-7.57 (7H，m)，7.13 (2H，m)，7·05 (2H，t)，6.77 (1H，d)，4.85 (1H，m)，4.65 (2H，s)，4.56 (2H，s)，3.54-3.62 (1H，m)，3.13-3.27 (3H，m)，2.81-2.88 (1H，m)，1.27 (3H，d) 20 ppm o 54 200424171 HRMS (ESI) : m/z [M+H]+測得為 492.2275 ;需為 492.2300。 繁25例：5-「(2们-2-({(2们-2-羥基-2-(4-羥基-3邊基ΐ基苯基) 乙某}胺基）丙基W2-甲氫某-3-甲基-苄基魏 5 基醯胺

使用來自第46製備作用的酸及第12例所述的方法而製 備之。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 6= 7·44 (1H，d)，7.38 10 (1H，d)，7.27 (1H，s)，7.17 (1H，d)，7.12-7.05 (4H，m)，6·99 (1H，t)，6.70 (1H，d)，4·65 (2H，s)，4.61 (3H，s)，3.80 (3H， s)，3·12-2·95 (4H，m)，2·79 (1H，m)，2.30 (3H，s)，1.19 (3H， d) ppm ° HRMS (ESI): m/z [M+H]+測得為 518.2650 ; C3〇H36N305 15 需為518.2646。 第26例：5-「(2仍-2-(((2扪-2-羥某錄羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丙基W3-曱氣基-2-甲I节篡VI//-吲磉-2-羧 基醯胺

55 200424171 備之。 h-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7·56 (2H，d)，7.15 (1H，d)，7·09 (1H，d)，6.95 (4H，m)，6.83 (1H，d)，6·60 (1H， d)，4·59 (2H，s)，4·55 (2H，s)，3.80 (3H，s)，3.01-2.95 (2H， m)，2.80-2.62 (3H，m)，2·25 (3H，s)，1·13 (3H，d) ppm。 RMS (ESI) : m/z [M+H]+ 518.63。 第 27例：1-乙基經基-2-(4-羥基-3-羥基 甲基笨基）乙基}胺基）丙基二曱氣基苄基νΐ/ί-吲嵘 -2-羧基醯胺 9 ίο

使用來自第31製備作用的酸及第12例所述的方法而製 備之。 15 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.31-7.24 (3Η，m)， 7.16 (1H，bs)，7.02-6.96 (2H，m)，7·02_6·96 (2H，m)， 6·75-6·58 (4H，m)，4.64-4.50 (7H，m)，3·86 (6H，s)，2.99-2-91 (2H，m)，2·74-2·67 (3H，m)，1.33 (3H，t)，1.11 (3H，d) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 562，[M+Na]+ 584 〇 第 28例· 1 -乙基_5-「(27?)-2_({(27?)-2-經基_2_(4_經基-3-多望基 曱基笨基）乙基}胺基）丙基W2-乙氧基苄基）-1//-吲哚-2-羧基醯胺 56 200424171

使用來自第31製備作用的酸及第12例所述的方法而製 備之。 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) : ά = 7.32-7.23 (4H，m)， 7· 16 (1H，bs)，7.03-6.89 (5H，m)，6.60 (1H，d)，4.61-4.50 (7H， m)，3·87 (3H，s)，2.96-2.89 (2H，m)，2.73-2.65 (3H，m)，1.32 (3H，t)，1-10 (3H，d) ppm。 · LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 532，[M+Na]+ 554。 第29例：1-乙基-5-『(2们-2-(((2们-2-羥基-2彳4-羥基-3-羥基 曱基笨基）乙基}月安基）丙基1_尽(4_亂节基)-1//，口弓1 口朵-2-魏基 醯胺

使用來自第31製備作用的酸及第12例所述的方法而製 備之。 15 h-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.37-7.30 (6H，m)， 7·16 (1H，bs)，7.04-7.01 (1Η，πι)，6·97-6·95 (2H，m)，6.60 (1H， d)，4.60-4.49 (7H，m)，2.96-2.88 (2H，m)，2.72-2.64 (3H， m)，1.32 (3H，t)，1·10 (3H，d) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 536，[M+Na]+ 558。 第 30例：1-曱基-5-「(2i〇-2-(K2in-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基 57 200424171 曱基笨基）乙基}胺基）丙基1省-(2,6-二曱氣基苄基VI//-吲哚 -2-羧基醯胺

使用來自第26製備作用的酸及第12例所述的方法而製 5 備之。

^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 7.28-7.24 (3Η? m) ^ 7.13 (1Η，bs)，7·00 (1Η，d)，6.91 (1Η，d)，6·77 (1Η，s)，6.65 (2Η，d)，6·53 (1Η，d)，4·65 (2Η，s)，4.59-4.56 (1Η，m)，4.49 (2H，s)，3·96 (3H，s)，3·87 (6H，s)，2.98-2.92 (2H，m)， 10 2.72-2.63 (3H，m)，1.11 (3H，m) ppm 〇 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 547，[M+Na]+ 570。 第 31 例：1-曱基-5-f(27?)-2-({aRV2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基 曱基笨基）乙基1胺基）丙基1省-(2-甲氣基苄基吲嗓-2-羧基醯胺 15

使用來自第26製備作用的酸及第12例所述的方法而製 備之。 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.32-7.24 (4H，m)， 7.12 (1H，bs)，7.02-6.89 (5H，m)，6.53 (1H，d)，4.58-4.53 (3H， 20 m)，4·49 (2H，s)，3.97 (3H，s)，3·89 (3H，s)，2·95-2·88 (2H， 58 200424171 m)，2.75-2.59 (3H，m)，1.12-1.10 (3H，m) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 518，[M+Na]+ 540。 第32例：1·甲基-5-『(2/gV2-(U2i?)-2-羥某-2彳4二經基-3-羥基 甲基笨基）乙基丨胺基）丙基l-7V-(4-氣节基)-l/f-p引p朵-2-藉基 5 醯胺

使用來自第26製備作用的酸及第12例所述的方法而製 備之。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 7.39-7.27 (6Η, m) j 10 7.11 (1H，bs)，7.02 (1H，d)，6·95 (1H，s)，6·91 (1H，d)，6.54 (1H，d)，4.57-4.54 (3H，m)，4.49 (2H，s)，3.99 (3H，s)， 2.95-2.89 (2H，m)，2.77-2.60 (3H，m)，1.11 (3H，d) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 522，[M+Na]+ 544。 13··3 例：5-『(ZR)-2-({(27?)_2-麵基-2-(4-經基篡甲基笨基） 15 ϋ)胺基）丁1]多(2-甲氲基节某V1 弓n2·羧基醯胺 ·

位於乙醇（10毫升）中之來自第4〇製備作用的一溶液 (158毫克，220微莫耳），以甲酸銨(7〇毫克，l n毫莫耳)與 峡上氫氧化把（10¾克）加以處理，及加熱至迴流達2小時。 然後添加位於水（1宅升）中之氟化銨(4〇毫克，丨」毫莫耳）， 59 20 200424171 所得的混合物於40°C攪拌24小時。然後除去溶劑，將粗製 物質溶於乙酸乙酯中，以水（含有1%的0.88氨）清洗及加以 乾燥（硫酸鎂）。藉由層析法（以位於二氣甲烷中的2-5%甲醇 以及0·3%氣洗提）純化該產物’而得一無色固體物（66毫克）。 5 lH-NMR (400 MHz? CD3OD) ： δ = 7.38-7.15 (5Η, m) ^ 7.04-6.88 (5Η，m)，6.60-6.54 (1Η，d)，4·59 (2Η，s)，4.58-4.52 (3Η， m)，3.86 (3H，s)，2.89-2.59 (5H，m)，1.61-1.39 (2H，m)， 0.98-0.94 (3H，t) ppm o LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 518，[M+Na]+ 540。 _ 10 第34例：5-「(2及)-2-({(27〇-2-羥某-2-Γ4-羥基-3-羥基甲基笨基) 乙基丨胺基)丁基1-Α/·(2,6-二甲氧基苄某VI//-吲。朶-2-羧基醯胺 ΟΗ ..

使用來自第41製備作用的醚及第33例所述的方法而製 備之。 15 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 7.38-7.12 (4Η, m) ^ 6.98-6.90 (3Η，m)，6.68-6.65 (2Η，d)，6.58-6.56 (1Η，d)，4·66 (2H，s)，4.58-4.53 (3H，m)，3·86 (6H，s)，2.88-2.59 (5H，m)， 1.60-1.38 (2H，m)，0.98-0.93 (3H，t) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 548，[M+Na]+ 570。 20 第35例：5-IT2i?V2-({(2i?V2-羥某-2彳4-羥基-3-羥基曱基茉基) 乙基}胺基）丁基1U2-乙氧基苄基吲磲-2-羧基醯胺 60 200424171

OH

使用來自第42製備作用的醚及第33例所述的方法而製 備之。 h-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.35-7.16 (5H，m)， 5 7.04-6.88 (5H，m)，6.58-6.56 (1H，d)，4·61 (2H，s)，4.58-4.53

(3H，m)，4.15-4.06 (2H，q)，2.90-2.59 (5H，m)，1.62-1.40 (5H， m)，0.98-0.93 (3H，t) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 532，[M+Na]+ 554。 第36例：5-「(27?V2-(K2i?V2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基笨基) 10 乙基}胺基）丁基苄基-1//-吲磲-2-羧基醯胺

OH

使用來自第39製備作用的醚及第33例所述的方法而製 備之。 b-NMR (400 MHz, CD3OD) : 5 = 7.41-6.92 (11H，m)， 15 6.58-6.56 (1H，d)，4·59 (2H，s)，4.57-4.51 (3H，m)，2.88-2.58 (5H，m)，1·62-1·38 (2H，m)，0.98-0.92 (3H，t) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 488，[M+Na]+ 510。 下列製備作用說明前述實例中所用的特定中間產物之 製備作用。 61 200424171 : 5-「(2们-2_({(27〇-2-{「特-丁篡（二甲基）曱矽烷 基-3-(羥基甲基）笨某1乙某}胺某）丙基1省-(2-吲哚-2-羧基醯胺

OTBDMS

5 H(2及)-2_({(2外2-{[特-丁基（二甲基）甲矽烷基] 氧卜2-[4-經基_3_(經基甲基)苯基]乙基}胺基）丙基吲哚 _2-羧酸（第5製備作用，0.25克，0.50毫莫耳）、1-(3-二甲基 胺基丙基>3_乙基碳化二亞胺氫氯化物（106毫克，0.55毫莫 耳）、羥基笨並三唑(75毫克，0.55毫莫耳）於n，N-二甲基甲 1〇 _(5毫升）中之一溶液，以三乙基胺(0.15毫升，0.55毫莫 耳)與2_甲氧基节基胺(謂毫升，Ο·%毫莫耳)加以處理，所 得的懸浮液在氮氣流及室溫中攪拌18小時。在真空中除去 溶劑，將殘餘物分溶於二氣甲烷(5〇毫升)與飽和的碳酸氫鈉 水溶液(2〇毫升）之間。將有機層分離，加以乾燥（硫酸鈉）， 15及在真空中除去溶劑。藉由矽膠上之以二氯甲烷：甲醇（自 體積95 · 5改麦為9〇 · 1〇)洗提的閃蒸管柱層析純化殘餘物， 而得無色泡沫體形式的標題化合物（76毫克）。

^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： 5 = 7.35-7.23 (4H? m), 7.16 (1H5 s) ^ 7.05 (1H? s) ^ 7.01-6.89 (4H? m) ^ 6.62-6.59 〇H 20 d)，4.70-4.67 (1H，t)，4.60-4.57 (4H，m)，3·89 (3H，s)，’ 3.01-2.96 (1H，m)，2.93-2.88 (1H，m)，2.75-2.61 (3H，m)， 62 200424171 1.11-1.10 (3H，d)，0·73 (9H，s)，-0·08 (3H，s)，-0·25 (3H，s) ppm ο LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 618。 分析：測得碳66.98 ;氫7.67 ;氮6.70 ; C35H47N305Si · 5 0.5 H20需為碳67.06 ;氫7.72 ;氮6.70。 第2製備作用：5-「(2们特-丁基（二甲基）甲矽烷 基1氧丨-3-(羥基甲基）笨基丨乙基）胺基1丙基三氟甲基)

10 以類似5-[(2幻-2_({(2及)-2-{[特-丁基（二甲基）甲矽烷基] 氧}-2-[4-^基-3-(|%基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]-_/\^-(2-甲 氧基苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺之方式，使用4-三氟甲基苄 基胺，而製得淡褐色泡沫體形式的標題化合物。 h-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.65-7.63 (2H，m)， 15 7.57-7.55 (2H，m)，7.40-7.38 (2H，m)，7.21 (1H，s)，7.08-7.04 (2H，m)，6.99-6.97 (1H，d)，6.67-6.65 (1H，d)，4.80-4.77 (1H， m)，4.68 (2H，s)，4.64-4.57 (2H，m)，3.08-3.02 (2H，m)， 2.86-2.78 (3H，m)，1·18-1·17 (3H，d)，0.74 (9H，s)，-0.05 (3H， s)，-0.23 (3H，s) ppm o 20 LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 656。 第3製備作用：丨「特-丁基（二曱基）曱矽烷 63 200424171 基1氧卜3-(羥基曱基）笨基}乙基）胺基1丙基l-7V-(2,6-二曱氧

基苄基VI仄吲嗓-2-羧基醯胺 OTBDMS

以類似5-[(27?)-2-({(2幻-2-{[特-丁基（二甲基）甲矽烷基] 5 氧}-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]甲 氧基苄基)-1沁吲哚-2-羧基醯胺之方式，使用2,6-二甲氧基 苄基胺，而製得淡黃色泡沫體形式的標題化合物。 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) : (5 = 7.35-7.28 (3H，m)， 7·18 (1H，bs)，7.02-6.95 (3H，m)，6.71 (2H，d)，6.63 (1H，d)， 10 4.70-4.68 (3H，m)，4.62-4.56 (2H，m)，3.90 (6H，s)，3.00-2.89 (2H，m)，2.72-2.62 (3H，m)，1.11 (3H，d)，0.76 (9H，s)，-0.05 (3H，s)，-0.22 (3H，s) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 648，[M+Na]+ 670。

第4製備作用：5彳(2扪-2-({(2^-2-{|"特-丁基(二曱基）曱矽烷 15 基1氣}-3-(羥基曱基）笨基}乙基）胺基1丙基1-W3-曱氣基苄

«-θ-OMe 以類似5-[(27?)-2-({(2i?)-2-{[特-丁基（二甲基）甲矽烷基] 64 200424171 氧}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]-，(2-甲 氧基苄基)-1仄吲哚-2-羧基醯胺之方式，使用3-甲氧基节基 胺，而製得淡褐色泡沫體形式的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 7.36-7.34 (2Η, m) ^ 5 7.25-7.21 (1Η，t)，7·17 (1Η，s)，7.05-7.00 (2Η，m)，6.95-6.94 (3H，m)，6.82-6.80 (1H，m)，6·62_6·60 (1H，d)，4.71-4.68 (1H， m)，4.62-4.54 (4H，m)，3·77 (3H，s)，3.02-2.90 (2H，m)， 2.73-2.64 (3H，m)，1.12-1.10 (3H，d)，0.71 (9H，s)，-0.09 (3H， s)，-0.26 (3H，s) ppm。 _ 10 LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 618。 分析··測得碳66.45 ;氫7·57 ;氮6.63 ; C35H47N305Si · 0.85 H20需為碳66.39 ;氫7.75 ;氮6.64。

第5製備作用：5-『(2i?V2-(K2i?)-2-n特-丁基（二甲基）甲矽烷 基1氧}-2-『4-罗至基-3-(經基曱基）笨基1乙基}胺基）丙 15 基甲氣基笨基）乙基吲磉-2-羧基醯胺 OTBDMS

以類似5-[(27?)-2-({(27〇-2-{[特-丁基（二甲基）甲矽烷基] 氧}-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]·Ί(2-甲 氧基节基)-1仄吲哚-2-羧基醯胺之方式，使用3-甲氧基苯乙 20 基胺，而製得淡褐色泡沫體形式的標題化合物。 ^-NMR (400 MHz? CD3OD) ： δ = 7.35-7.33 (2Η9 m) ^ 65 200424171 7·20-7·16 (2H，m)，7.02-6.99 (1H，m)，6.95-6.93 (2H，m)， 6.84-6.83 (2H，m)，6.77-6.74 (1H，m)，6.63-6.61 (1H，d)， 4.73-4.71 (1H，m)，4.62-4.55 (2H，m)，3·74 (3H，s)，3.62-3.59 (2H，t)，3.09-3.04 (1H，m)，2.98-2.85 (4H，m)，2.76-2.68 (2H， 5 m)，1.13-1.12 (3H，d)，0.72 (9H，s)，-0.08 (3H，s)，-0.25 (3H， s) ppm o LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 632。

第6製備作用：特-丁基（二甲基）甲矽烷 基1氣丨-2-「4-羥基-3-(羥基曱基）苯基1乙基}胺基）丙

10 基VA/-(2,4 -二亂节基)-1//-口弓1 口朵-2-竣基驢月安 OTBDMS

使用來自第11製備作用的酸及第1製備作用所述的方 法而製備之。

b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.47 (1H，s)，7.42 15 (1H，m)，7.33-7.29 (3H，m)，7.15 (1H，s)，7·07 (1H，s)，7·00 (1H，d)，6.93 (1H，d)，6.60 (1H，d)，4.67 (13H，m)，4.60-4.53 (2H，m)，2·98 (1H，m)，2.90 (1H，m)，2·73 (2H，m)，2·63 (1H， m)，1.10 (3H，d)，0.72 (9H，s)，-0.09 (3H，s)，-0.26 (3H，s) ppm o 20 LRMS (APCI) : m/z [M]+ 656。 第7製備作用：5-「(27?)-2-({(2幻-2-{「特-丁基（二甲基）曱矽烷 基1氣V2-R-羥基-3-(羥基曱基）笨基1乙基}胺基）丙基1U3- 66 200424171 节氧基_2,6_二甲氣基卞基p朶魏基酸胺

〇 "SU

使用來自第11製備作用的酸、來自第59製備作用的胺 及第1製備作用所述的方法而製備之。 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = -0.21 (3H? s) ^ -0.05 (3H，s)，0.78 pH，s)，1·10 (3H，bs)，2·55-2·95 (3H，m)，3.85 (3H，s)，3.98 (3H，s)，4.60 (3H，s)，4·78 (2H，d)，5·10 (2H， s) ’ 6.5(^6.70 (3H，m)，6·78-6·98 (5H，m)，7.27-7.43 (6H， m) ’ 9·15 (1H，s) ppm。 10 LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 754，[M+Na]+ 776。 用：5-[(27?)-2-({(27〇-2-{「牿-丁基（二甲基）甲矽烧 羥基-3-(羥基甲基）笨基1乙其}眩其伯基 氧基节基V1/Z-吲嗓-2-锋基gj胺

.。口 丄^ ,七凡，又兴今)建丄2小曰牙〇 Λ守/比 勿過濾通過一個助濾器，及除去溶劑。然後藉由層析法（以 、〜氣甲烷中的0-7%甲醇以及1%氨洗提）純化該粗製物 67 15 質’而得一透明玻璃（73毫克）。 H_NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = -〇·27 (3H，s)，-0·10 (3ii，s)，〇·72 (9Η，s)，1.09 (3Η，m)，2.69 (3Η，m)，3_13 (2Η， ’ 3·34 (3H，m)，3.81 (3H，s)，3.85 (3H，s)，4.56 (1H，d)， 4·65 (2H，bs)，4.92 (3H，m)，6·59 (1H，d)，6·62 (1H，d)，6.80 (1Ή，d)，6·93 (1H，d)，6.97 (2H，s)，6.99 (1H，s)，7.15 (1H， s)，7·3〇 (2H，m) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 664，[M+Na]+696。

遂: 5-『(27?)-2-({(2们-2-化特-丁基(二甲基）甲矽處 10 基-3_(經基甲基）苯U乙基}胺基）丙基1善d 上氧基二曱氧基节基引嗓:2_魏基驢胺

使用來自第11製備作用的酸、來自第49製備作用的胺 及第1製備作用所述的方法而製備之。 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) H.24 (3H，s)，-〇 〇7 (3Η，s)，〇·75 (9Η，s)，1·06 (3Η，d)，2.53 (1Η，m)，2·68 (2Η， ni)，2.86 (2H，m)，3·83 (6H，s)，4·60 (3H，bs)，4.69 (2H，d)， 5.06 (2H，s) ’ 6.23 (2H，s) ’ 6.60 (3H，m)，6.76 (1H，s)，6.93 (2H，t)，7·26 (1H，m)，7.33-7.45 (6H，m)，9·38 (m，s) ppm。 LRMS (電噴霧式）：m/z [M+H]+ 754，[M+Na]+ 776。 盖丄用：二曱基）甲石夕 68 200424171 烧基1氧}-2-『4-經基-3-(經基曱基）笨基1乙基}月安基）丙 基l-7V-(2 -节氧基-6-曱氧基卞基)-1//-σ弓丨嗓-2-竣基酸胺

使用來自第11製備作用的酸、來自第52製備作用的胺 5 及第1製備作用所述的方法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = -0.23 (3Η，s)，-0.06 (3H，s)，0·76 (9H，s)，1.07 (3H，d)，2·54 (1H，m)，2.68 (2H， m)，2.86 (2H，m)，3.38 (3H，s)，4.60 (1H，s)，4·84 (2H，s)， 5.15 (2H，s)，6·43 (1H，s)，6.60 (1H，t)，6.67 (1H，d)，6.76 10 (1H，d)，6·82 (1H，t)，6.94 (2H，d)，7.23 (2H，m)，7.34-7.41 (3H，m)，7.48 (2H，m)，9.26 (1H，s) ppm。 LRMS (電喷霧式）·· m/z [M+H]+ 724，[M+Na]+ 746。 第11製備作用：「特-丁基（二甲基）甲矽 烧基1氧罗里基-3-(罗至基曱基）笨基1乙基}胺基）丙 15 基1-1//-吲垛-2-羧酸

OTBDMS

甲基5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-{[特-丁基（二甲基）甲矽烷基] 氧}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]-1//-吲哚 69 200424171

-2-羧酸酯（第12製備作用，0·30克，Ο.%毫莫耳)於1 4 一噍 烷（10毫升）中之一溶液，以氫氧化鈉（59毫克，} 46毫莫耳） 於水（1毫升）中之一溶液加以處理，所得的混合物置於室溫 中授拌30分鐘。之後’將反應混合物加熱至9〇。〇達％八梦 5然後冷卻至室溫。在真空中除去溶劑，將殘餘物再度溶於 水(20毫升）中，及藉由添加2N鹽酸而將PH直調整至厂將所 形成的固體物濾出，將其溶於二氣甲烷與甲醇之一混合物 (20毫升及體積比例為90 : 10)中，加以乾燥（硫酸鎂），及在 真空中除去溶劑’而得淡橘色泡沫體形式的標題化合物。 10 'H-NMR (400 MHz? CD3OD) ： 5 =7.47-7.42 (2H5 m) ^ 7·27 (1H，s)，7.11-7.03 (3H，m)，6.76-6.74 (1H，d)，4.99-4.97 (1H，m) ’ 4.67-4.58 (2H，m) ’ 3.60-3.55 (1H，m)，3.28-3.26 (1H m)，3.16-3.12 (1H，m)，3.09-3.04 (1H，m)，2.94-2.88 (1H m) ’ 1.28-1.26 (3H，d) ’ 0.74 (9H，s) ’ -0.03 (3H，s)，-0.22 (3H， 15 s) ppm ° LRMS (電喷霧式）：m/z [M+H]+ 499。

篦12製備作用：甲基5-『(2^-2-(((27?ν2-(Γ遊-丁基（二甲基、 甲石夕烧基1氧丨-2-1~4·經基-3-(經基曱基）笨笔j乙基丨胺某、雨 臬1-1//-吲α朶-2-羧酸酯 OTBDMS

將甲基5-{(2外2-[((27?)-2-[4-(节氧基)-3-(羥基甲基）苯 70 200424171 基]-2-{[特-丁基（二甲基）甲石夕燒基]氧}乙基）胺基]丙 基}-1/7-吲哚-2-羧酸酯（第13製備作用，〇·38克，〇·63毫莫耳） 與10%碳上鈀(78毫克)於乙醇(20毫升）中之一懸浮液，在室 溫中及氫氣環境(60 psi)下攪拌16小時。經由阿博索纖維 (arbocel)將催化劑濾出，在真空中除去溶劑，而得淡粉紅色 泡沫體形式的標題化合物(316毫克），其毋需進一步純化即 可使用。 ίο 15 H-NMR (400 MHz，CD3OD):占=7.36-7.32 (2H，m)， 7.15 (1H，bs)，7·09 (1H，bs)，7.05-7.04 (1H，m)，6·95-6·93 (1H，m) ’ 6·62 (1H，d)，4·69-4·66 (1H，m)，4·57 (2H，s)，3.92 (3H，s) ’ 2.98-2.85 (2H，m)，2.70 (2H，d)，2.63-2.59 (1H，m)， L08 (3H，d)，0.79 (9H，s)，-0.09 (3H，s)，-0.26 (3H，s) ppm。 LRMS (電噴霧式）：m/z [M+H]+ 513，[M+Na]+ 535。 分析：測得碳64.89 ;氫7_93 ;氮5·〇8 ; c28H40N2O5Si · 〜25 H2〇需為碳65·〇2 ;氫7·89 ;氮5.42。 旋光度…:^^^斗犯^毫克/毫升甲醇^”腿。 :乏:{.(_2办2:L((g处懷基甲基） 基」二甲基）甲，石义遂基基）胺基1丙 哚-2-羧酸酯 0TBDMS 〇r

OMe 71 20 備作用，5.00克，21.5毫莫耳）與[2-(苄氧基)-5-((1及)-21 -1-{[特-丁基(二甲基）甲砍燒基]乳}乙基）苯基]甲醇（第2〇穿j 備作用，4·86克，1〇·8毫莫耳)於二氣甲烷(50毫升）中之一溶 液加熱至90°C，讓二氣甲烷逐漸地蒸發。在氮氣下，將所 產生的熔化物置於9〇°C達16小時。然後將反應混合物冷卻 至室溫，所得的固體物以二氣甲烷加以研製。將固體物渡 出’在真空中除去溶劑，而得一淡橘色油。藉由石夕膠上之 以二氯甲烷：甲醇：〇·88氨（體積為99 : 1 : (U)洗提的閃蒸 管柱層析純化殘餘物，而得淡黃色油形式的標題化合物 (3.90克）。 ^-NMR (400 MHz? CD3OD) ： δ =7.44-7.27 (8Η? m) ^ 7.08-7·04 (2Η，m)，6.96-6.93 (1Η，m)，6·67 (1Η，d)，4·98 (2Η s)，4·72-4·67 (1Η，m)，4·60 (2Η，s)，3·82 (3Η，s)，2.99-2.89 (2H，m)，2.77-2.72 (1H，m)，2.65-2.59 (2H，m)，1·11 (3H， d)，0.74 (9H，s)，-0.07 (3H，s)，-0.24 (3H，s) ppm。 LRMS (電噴霧式）：m/z [M+H]+ 603，[M+Na]+ 625。 分析：測得碳69.26 ;氫7.72 ;氮4.61 ; C35H46N2〇5Si · 〇·2 H20需為碳69.32 ;氫7.71 ;氮4.62。 JLH製備作用：甲基5-丨(2i〇-2-胺某丙基吲峻-2-羧酸酯

甲基5-((2i?)-2-{[(li?)-l-苯基乙基]胺基}丙基吲哚 -2_羧酸酯（第15製備作用，9.34克，25·0毫莫耳)於乙醇（125 毫升）中之一溶液，以甲酸銨(7.90克，125毫莫耳)與碳上氫 氧化鈀(2.81克，20% b/w鈀)處理。在所得的懸浮液中通入 氮氣，然後加熱至迴流達1小時。將反應混合物冷卻至室 溫，及過濾通過阿博索纖維以除去催化劑殘餘物。在真空 中減少濾液的體積，將殘餘物分溶於0.88氨（100毫升)與二 氣甲烷（100毫升)之間。將有機層分離，及以附加的二氣甲 烷（100毫升）萃取水層。將混合後的有機層乾燥（硫酸鈉）， 在真空中除去浴劑’而仔無色油形式的標題化合物（6.25 克，由1H-NMR得知仍留存微量的溶劑）。 !H-NMR (400 MHz, CD3OD) ： 5=7.44 (1H? bs) ^ 7.36 (1H，d)，7·13 (1H，d)，7·11 (1H，s)，3·90 (3H，s)，3.17-3.07 (1H，m) ’ 2·77-2·61 (2H，m)，1.10 (3H，d) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [m+H]+ 233，[M+Na]+ 255。 方疋光度[a] 25 = -22.580 6.76毫克/毫升甲醇，589 nm。 蓋II皇iil用：甲基5-((27?)-2-{ΓΠ7?νΐ-茉某乙某1胺某}丙 基)-1//-巧丨嗓-2-# S#酯

1-特-丁基2-甲基5-((27?)-2-{[(1及苯基乙基]胺基}丙 基吲哚-2-羧酸酯（第16製備作用，2〇·48克，46·9毫莫 耳）之一溶液，以位於甲醇中之4Μ氯化氫處理，所得的溶液 在至溫中攪拌16小時，然後加熱至5〇。〇達2小時。在真空中 200424171 除去溶劑，而得一固體物，將其自曱醇（125毫升）與二異丙 基醚(50毫升）結晶，而得無色結晶固體形式的標題化合物 (9.34克，由1H-NMR測得d.e.大於98%)。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : (5 = 7.53-7.49 (5H，m)， 7.40_7·38 (2H，m)，7·10 (1H，bs)，6·97 (1H，bd)，4·61 (iH q)，3·91 (3H，s)，3.42-3.37 (1H，m)，3.26-3.19 (1H，m)， 2.72-2.66 (1H，m)，1·69 (3H，d)，1.19 (3H，d) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [m+H]+ 337。 ίο JL!6製備作用：1-特-丁基2-甲某5-((2们-2-{『（1们-1^^^ 基1胺基丨丙基p弓丨嗓-2-魏酸酉旨

15 1-特-丁基2-甲基5_(2-氧代丙基）-1好-吲哚-1，2-二羧酸 酯（第17製備作用，18.0克，54.32毫莫耳）、（R)-a-甲基节 基胺（6.4毫升，49.65毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（15.8〇 克，74.55毫莫耳）與乙酸(3〇毫升，52.38毫莫耳）於二氯甲 烷(500毫升）中之一溶液，在室溫中攪拌16小時。藉由添加 飽和的碳酸氫鈉水溶液(2〇〇毫升）而將反應混合物驟冷，繼 續攪拌直至起泡現象停止為止。將有機層分離，及以附加 的二氯甲院（100毫升）萃取水層。將混合後的有機層乾燥(硫 酸鎭）’在真空中除去溶劑。藉由石夕膠上之以二氯甲燒：甲 74 200424171 醇：〇·88氨（自體積99 : 1 ·· 〇·ΐ改變為98 ·· 2 : 0.2)洗提的閃 条管柱層析純化殘餘物，而得黃色油形式之非對映立體異 構物（主要為的4: 1混合物(20.48克）。 'H-NMR (400 MHz? CD3OD) ： 5=7.97-7.92 (1H? m), 5 7·41-7·02 (8H，m)，4.04-3.99 (1H，m)，3.96-3.94 (3H，m)， 3.15-3.10 (1H，m)，2.80-2.70 (1H，m)，2.53-2.48 (1H，m)， 1.66 (9H，s)，1.39-1.31 (3H，2d)，1.10-0.95 (3H，2d) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [m+H]M37。 117製備作用：1-特-丁某2-甲某5-(2-氧代丙基VI与二5丨口朶 1〇 -1，2-二繞酸酷

1_特·丁基2-甲基5-溴-1//-吲嗓-1，2-二魏酸酯（第18製備 作用，12·5克，32.04毫莫耳）、三丁基錫甲醇鹽（11 ·〇毫升， 38.2愛莫耳）、乙酸異戍一細基S旨（5.3毫升，48· 1毫莫耳）、 15乙酸鈀(0·36克，5莫耳％)、三-鄰-曱苯基膦(0.97克，1〇莫耳 %)於甲苯(40毫升）中之一溶液，進行脫氣作用，然後在1〇〇 C加熱8小時。以乙酸乙酯（50亳升）、4Μ氟化钟（水溶液1〇〇 毫升）稀釋反應混合物，及在室溫中攪拌過夜。將所得的混 合物過濾通過阿博索纖維，以乙酸乙酯（1〇〇毫升)徹底地清 2〇洗沈氣物’將濾液的有機層分離，加以乾燥（硫酸錢），及在 真空中除去溶劑。藉由石夕膠上之以戊烷：乙酸乙酯（自體積 75 200424171

95 : 5改變為9〇 : 10)洗提的閃蒸管柱層析純化殘餘物，而 得黃色油形式之標題化合物（8.2克）。 lH-NMR(4〇〇 MHz, CD3OD)： 5=8.05 (1H? d)^7.44 (1H? s) ’ 7.25 (1H，d)，7.05 (1H，s)，3.92 (3H，s)，3.78 (2H，s)， (3H，s)，1·61 (9H，s) ppm。 LRMS (電噴霧式）：m/z [M-H]- 330，[M+Na]+ 354。 1-特-丁基 2-甲某 5-溴-ΐπ 吲嗓 _1，2-二

在氮氣下及0°C，將甲基5-溴-1/7-吲哚-2-羧酸酯（第19 10製備作用，8.14克，32.04毫莫耳)於四氫呋喃（300毫升）中之 >谷液’添加至氫化鈉（1.35克之位於礦物油中的40%分散 液’ 33.7毫莫耳，）。攪拌所得的反應混合物直至起泡現象 "hr止為止（5〇分鐘）。在反應中添加重礙酸二-特-丁基g旨於四 氫呋喃（30毫升）中之一溶液，劇烈地攪拌所產生的混合物， 15 讓其在過夜期間逐漸地回溫至室溫。在真空中除去溶劑， 將殘餘物分溶於乙酸乙酯（200毫升）與水(200毫升)之間。將 有機層分離，以乙酸乙酯（2x200毫升）萃取水層。將混合後 的有機層乾燥(硫酸鎂），在真空中除去溶劑，而得淡黃色油 形式之標題化合物（12 · 5克一留存微量的溶劑）。 20 b-NMR (400 MHz，CD3OD): 5 =7.98 (1Η，d)，7.74 (ΐΗ s)，7·50 (1H，dd)，7.00 (1H，s)，3.92 (3H，s)，1.61 (9H，s) 76 200424171 ppm 〇 lrms (電噴霧式）：m/z [M+H]+ 352/354，[M+Na] 376/378。 甲基5-漠跆酸酯

將5-溴-1凡吲哚_2_羧酸醋（商品，1〇〇克，41·6毫莫耳) 於甲醇(200毫升）中之一溶液，冷卻至〇°C，及以氯化氫（氣 體)加以飽和。讓所產生的溶液於過夜期間逐漸地回溫至室 /凰。在真空中除去溶劑，殘餘物以0.88氨（500毫升）加以處 1〇 理。以二氣曱烷(3x150毫升）萃取所產生的溶液，將混合後 的有機層乾燥（硫酸鎂），在真空中除去溶劑，而得無色油形 式之所需產物(8.35克）。 h-NMR (400 MHz，CD3〇D) : 5=8.96 (1H，bs)，7.83 (1H，s)，7.40 (1H，d)，7·30 (1H，d)，7.14 (1H，s)，3.95 (3H， 15 s) ppm。 LRMS (電噴霧式）：m/z [m-H]- 252/254。 氧基『特-丁基(二甲 乙基）笨基~i甲醢

77 200424171 在曱基2-(节氧基((叫^臭]•⑽-丁基(二甲基）甲 矽烷基]氧}乙基）苯甲酸醋（第U製備作用，91〇克)於四氯咬 喃（1600¾升）中之-溶液中，逐滴添加曱基硫化碱錯合物 (42·4毫升之約10M溶液，424毫莫耳）。然後將所得的反應 5混合物加熱至迴流達2小時，冷卻至〇°C，然後以甲醇(270 毫升)驟冷之。該混合物在室溫巾攪拌10小時，然後在真空 中除去溶劑。將殘餘物分溶於二氣甲郎〇〇毫升)與水(5〇〇 宅升）之間。將水層分離，及以附加的二氣甲烧(5〇〇毫升) 萃取之，以飽和的氯化納水溶液(5〇〇毫升)清洗混合後的有 1〇機層，加以乾燥（硫酸鎂），及於真空中除去溶劑。藉由矽膠 上之以環己烷：乙酸乙酯（自體積1〇〇 : 〇改變為8〇 : 2〇)洗提 的閃蒸管柱層析純化殘餘物，而得無色油形式之標題化合 物(68.7克）。 ^-NMR (400 MHz，CD3〇D) : 5=7.42-7.36 (5H，m)， 15 7·29-7·25 (3H，m)，6·94 (1H，d)，5·12 (2H，s)，4.84.4.81 (1H， m)，4·74 (2H，s)，3.48-3.40 (2H，m)，0.90 (9H，s)，〇·ιι (3H， s)，-0.07 (3H，s) ppm。 LRMS (電喷霧式）：m/z [M+Na]+ 473/475。 蓋21製備作用：甲基2-Γ苄氣某ν5-〔Π们-2-溴小{『特-丁基 20 甲基）曱石夕烧基1氧丨乙基）笨甲酸酯 78 200424171

OTBDMS

I ch3

甲基2-(苄氧基）-5-[(l及)-2-溴-1-羥基乙基]苯甲酸酯 (71.05克，195毫莫耳）、咪唑（18·52克，272毫莫耳）、特_丁 基(二甲基）甲矽烷基氯化物(32.23克，214毫莫耳)及4_(二甲 5基胺基)吡啶(0·44克，3·6毫莫耳)於DMF(270毫升）中之一溶 液’在氮氣環境及室溫中授拌24小時。在真空中除去溶劑， 將殘餘物分溶於乙酸乙醋（500毫升)與水(5〇〇毫升）之間。將 有機層分離，及以2N鹽酸(2x500毫升）、飽和的碳酸氫鈉水 溶液(2x500毫升)及飽和的氣化鈉水溶液(5〇〇毫升）清洗，加 1〇以乾燥（硫酸鎂），及於真空中除去溶劑，而得無色油形式之 標題化合物(91.0克）。

h-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 =7.81 (1H，bs)， 7·5!-7·3〇 (6H，m)，7·〇1 (1H，d)，5·19 (2H，s)，4.58-4.82 (1H， m)，3.91 (3H，s)，3.48-3.39 (2H，m)，0.90 (9H，s)，0.11 (3H， 15 s)，，〇·08 (3H，s) ppm。 LHMS (電喷霧式）：m/z [M+Na]+ 501/503。 复製備作用：乙基1-甲基茉基乙基1 麼丙篡弓卜朶-2-羧酸酯 79 200424171

使用第15製備作用之程序製備之。 lH-NMR (4〇〇 MHz, CD3OD) ： ά =7.56-7.48 (5Η, m) ? 7.43-7.40 (2Η，m)，7.19 (1Η，s)，7.04 (1Η，d)，4·62 (1Η，q)， 4.35 (2H，q)，4·〇3 (3H，s)，3.45-3.40 (1H，m)，3.28-3.21 (1H， m)，2.74-2.69 (1H，m)，1.70 (3H，d)，1·39 (3H，t)，1·19 (3H， d) ppm ° LRMS (電噴霧式）：m/z [m+h]+ 635，[M+Naf 387。 蓋jlS.備作用：乙基1-曱基-5-IY2i?V2-胺基雨某 -2-羧酸酯

使用來自第22製備作用的胺及第14製備作用所述的方 法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD3〇D) : 3 =7.46-7.40 (2H，m)， 15 7.22-7.19 (2H，m)，4·35 (2H，q)，4·04 (3H，s)，3.18-3.10 (1H， m)，2.77-2.65 (2H，m)，1·39 (3H，t)，1.10 (3H，d) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 261，[M+Na]+ 283。 第24製備作用：乙基1-甲篡-5{2们-24((2幻-2-『土 基)-3-(羥基甲基）笨基1-2-U特-丁基（二曱基）甲矽處 乙基）胺基1丙基丨-1方^弓卜朶-2-游酸酷 80 200424171

使用來自第23製備作用的胺、來自第21製備作用的溴 化物及第14製備作用所述的方法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7·43-7·26(8Η，m)， 5 7.18 (1H，bs)，7.10 (1H，d)，6.98 (1H，d)，6·72 (1H，d)，4.99

(2H，s)，4.71-4.68 (1H，m)，4.58 (2H，s)，4.29 (2H，q)，4.01 (3H，s)，2.98-2.90 (2H，m)，2.78-2.73 (1H，m)，2.65-2.58 (2H， m)，1.36 (3H，t)，1.11 (3H，d)，0.73 (9H，s)，-0.07 (3H，s)， -0.24 (3H，s) ppm o 10 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 631，[M+Na]+ 653。 第25製備作用：乙基1-曱基特-丁基（二 曱基）曱矽烷基1氣1-2-Γ4-羥基-3-(羥基曱基）苯基1乙基}胺 基）丙基吲磲-2-羧酸酯

15 使用來自第24製備作用的酯及第12製備作用所述的方 法而製備之。 W-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.35-7.31 (2H，m)， 7.18 (1H，s)，7.11-7.06 (2H，m)，6·92 (1H，d)，6·58 (1H，d)， 81 200424171 4.66-4.63 (1H，m)，4·53 (2H，s)，4·37 (2H，q)，4.05 (3H，s) ’ 2.96-2.87 (2H，m)，2.76-2.56 (3H，m)，1.40 (3H，t)，1·1〇 (3ί1， d)，0.72 (9H，s)，-0.08 (3H，s)，-0·26 (3H，s) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 54卜[M+Na]+ 563。 5 差26製備作用：1_曱基-5-「(2们-2-({(2扪-2_{『牯_丁基 王矽烷基1氣丨-2-「4-羥基-3-(羥基甲基）笨某1乙基丨嚴

使用來自第25製備作用的酯及第11製備作用所述的# 1〇 法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) : (5 = 7.44-7.39 (2H，m)， 7·25 (1H，s)，7.16-7.00 (3H，m)，6.72 (1H，d)，4.99-4.96 (1H，

m)，4.64-4.56 (2H，m)，4.02 (3H，s)，3.60-3.54 (1H，m) ’ 3.13-2.89 (4H，m)，1.27-1.26 (3H，m)，0.72 (9H，s)，-0.04 (3H， 15 s)，_0·24 (3H，s) ppm o LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 513，[M+Na]+ 535。 第27製備作用：乙基1-乙基-5-((2/0-2-丨『（lievi-笨基乙基1 胺基}丙基VI//-吲嗓-2-羧酸酯

82 200424171 使用第15製備作用之程序製備之。 ^NMR (4〇〇 MHz5 CD3〇D) . ,=? 57 7 45 (7H?m), 7.24 (1H5 3)^7.07 (1H, d),4.68^ 5 52 3·44 (1H，m)，3·29,3.25 (1H，m)，2.78-2.72 (1H，m)， it)M 37 (3H t)，i 24 阳，d)ppm。 LRMS (電噴霧式）：m/z [M+H]+ 379，[M+Na]M(H。 越製備作用 -2-羧酸酯

使用來自第27製備作用的胺及第14製備作用所述的方 法而製備之。

10 h-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5=7.46-7.41 (2H，m)， 7.20-7.18 (2H，ηι)，4·61 (2H，q)，4.35 (2H，q)，3.17-3.09 (1H， m)，2.77-2.64 (2H，m)，1·39 (3H，t)，1·34 (3H，t)，1.10 (3H， 15 d) ppm o

LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 275，[M+Na]+ 297。 第29製備作用：乙某1-乙某-5-{(2们-2_Γ(ϊ2/?υ-丨4八苄氣 基）-3-(羥基曱基）苯某1-2-(『特-丁基（二甲某）甲石々烷基1氧} 乙基）胺基1丙基Μ/ί-吲唤-2-羧酸酯

83 20 200424171 使用來自第28製備作用的胺、來自第21製備作用的溴 化物及第13製備作用所述的方法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD3〇D) : 5 = 7.43-7.29 (8H，m)， 7.19 (1H，s) ’ 7.11 (1H，d)，6·99 (1H，d)，6·74 (1H，d)，5·〇〇 5 (2H，s) ’ 4.73-4.70 (1H，m)，4 61_4 56 (4H，，4 3〇 (2H，〇， 3·00_2·88 (2H，m)，2.78-2.61 (3H，m)，1·37_1·31 (6H，m)， 1.11 (3H，d) ’ 0.73 (9H，s)，_0 08 (3H，s)，_0·24 (3H，s) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 645，[M+Na]+ 667。 第MIL備作.J :乙基1：^^-5-「(27〇-2-(((2们_2-(「特_丁基r二 10 甲基丄甲石义燒基1氣limr羥基-3-(羥基曱基）茉某1 Λ莘 基）丙基引嗓-2-錄酸酷

使用來自第29製備作用的胺及第12製備作用所述的方 法而製備之。 修 15 !H-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 7.385-7.35 (2Η5 m) ^ 7·19-7·09 (3Η，m)，6·96 (1Η，d)，6·64 (1Η，d)，4.68-4.58 (5Η， m)，4·37 (2Η，q)，2.98-2.60 (5Η，m)，1.14 (3Η，t)，1.36 (3Η， t)，1·10 (3H，d)，0·72 (9H，s)，-0·09 (3H，s)，-0.25 (3H，s) ppm o 20 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 555，[M+Na]+ 577。 第31製備作用：1-乙基特-丁基（二曱基） 84 200424171 甲矽烷基1氧}-2-『4-羥基-3-(羥基甲基）笨基1乙 基1-1//-,嗓-2-_醢

χΧ siC

述的方 使用來自第30製備作用的胺及第11製備作用所

5 法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD3OD) ·· δ = 7.41-7.35 (2H，m) ’ 7·21 (1H，bs)，7.07-6.95 (3H，m)，6.67 (1H，d)，4.94-4.9l (lH’ m)，4·6(Μ·55 (4H，m)，3.54-3.49 (1H，m)，3.09-2.84 (4li’ m)，1·27-1·21 (6H，m)，0.67 (9H，s)，-0.09 (3H，s)，-〇·29 (3H， 10 s) ppm o LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 527，[M+Na]+ 549。 第32製備作用：乙酸1-亞曱基-丙基酯

在-1(TC，將丁-1-炔（13.5克，0.25莫耳）添加至乙酸汞 15 (1.2克，4.6毫莫耳）與三氟化硼二醚化物（1.68克，II·8毫莫 耳)於乙酸酐(40毫升）中之一溶液。在攪拌3小時之後，將該 溶液置於-20°C過夜。將反應混合物添加至一冷卻（〇°C)的 6·6 Μ氫氧化鈉溶液（150毫升）中。然後添加二乙基醚（15〇毫 升），及攪拌該混合物1小時。將乙醚層分離，以鹽水清洗’ 85 200424171 及加以乾燥（硫酸鈉）。藉由蒸餾作用（120°C)純化該產物， 而得一澄清的油（4.5克）。 lH-NMR (400 MHz, CD3OD) ： 5 = 1.05 (3H? t) ^ 2.18 (3H? s)，2.20 (2H，q)，4.75 (2H，2xs) ppm。 5 第33製備作用：1-特-丁基2-曱基5-(2-氣代丁基VI//-吲口朶 -1,2-二羧酸酯

使用來自第18製備作用的溴化物、來自第32製備作用 的酯及第17製備作用所述的方法而製備之。 10 iH-NMR (400 MHz，CD30D): δ= 8.03 (1H，d)，7·44 (1H， s)，7.25 (1H，d，部份被溶劑遮蔽），7·05 (1H，s)，3·92 (3H， s)，3·77 (2H，s)，2·48 (2H，q)，1·62 (9H，s)，1·03 (3H，t) ppm ο

LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 368。 15 第34製備作用：甲基5-((2RV2-丨『ΠΙΟ-1-苯基乙基1胺基}丁 基)-1Η-吲嵘-1,2-二羧酸酯

使用來自第33製備作用的胺及第16製備作用所述的方 86 200424171 法而製備之。 b-NMR (400 MHz，CD30D) : δ= 0.81-0.95 (3H，2xt)， 1.27 (3H，2xd)，1.62 (9H，s)，2.53-2.89 (3H，m)，3·90 (1H, m)，3·92 (3H，2xs)，6.82-7.20 (4H，m)，7.23-7.29 (4H，m)， 7.90 (1H，m) ppm o LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 451。 第35製備作用：甲基5-((2R)-2]「niO-l-茉基乙基1胺基IX 基HH-吲设_2_羧酸酯

ίο 使用來自第34製備作用的溴化物及第15製備作用所述 的方法而製備之。 15 h-NMR (400 MHz，CD30D) : δ= 7.50-7.41 (7H，m)， 7.!2 (1Η，s)，7.03 (1Η，d)，4·43 (1Η，q)，3·91 (3Η，s)， 3·31_3·24 (2H，m)，3·15_3·08 (1H，m)，2.98-2.92 (1H，m)， h67 (3H，d)，1.66-1.51 (1H，m)，0·9 (3H，t) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 351。 差作用：甲基-5-r(2R)-2-胺基丁基酪

使用來自第35製備作用的溴化物及第14製備作用所述 的方法而製備之。 87 200424171 4-NMR (400 MHz，CD30D): δ=9.39 (1H，s)，7·49 (1H， s)，7.34 (1H，d)，7.13-7.15 (2H，m)，3·93 (3H，s)，2.99-2.88 (2H，m)，2·55-2·50 (1H，m)，1.51-1.20 (4H，m)，0.99 (3H，t) ppm ° 5 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 247。 第37製備作用：甲基-5_{(2RV2-「a2R)_2-「4-(苄氣基)-3-(羥 基甲基）笨基1-2-(「特-丁基（二曱基）甲矽烷基1氣丨乙基)胺基1 丁基丨朶-2-竣酸酉旨

10 使用來自第18製備作用的溴化物、來自第36製備作用 的酯及第13製備作用所述的方法而製備之。

^-NMR (400 MHz，CD30D) : δ= 8·83 (1H，bs)， 7.60-7.50 (6H，m)，7·44 (1H，s)，7.41-7.26 (4H，m)，6.98 (1H， d)，5.25 (2H，s)，4.95-4.85 (3H，m)，4.08 (3H，s)，3.03-2.80 15 (5H，m)，1.95-1.55 (4H，m)，1.10 (3H，t)，1.01 (9H，s)，0.18 (3H，s)，0·00 (3H，s) ppm。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 617。 第38製備作用：甲基-5-{(2R)-2-「a2R)-2-「4-(苄氣基)-3-(羥 基曱基）笨基1-2-{「特-丁基（二甲基）曱矽烷基1氧丨乙基)胺基1 20 丁基吲嗓-2-羧酸 88 424171

將位於四氫呋喃（40毫升）與水(6毫升）中之第37製備作 用（790毫克，1.28¾莫耳）與氫氧化鋰(位於水中的ιΜ溶液， 56毛升）’於室溫中攪拌過夜。在真空中除去溶劑，而得 一黃色泡沫體(870毫克）。

LRMS (APCI) ·· m/z [M+H]+ 603。 差义皇ijj用：5-「(2i?)-2-({d2-『4-(节1基羥篡甲某） _ 丁基（二甲基）〒石夕烷基氧丨乙基丨胺基）丁 节基吲唤_2_跆其a產脸

10

使用來自第38製備作用的酸及第1製備作用所述的方 法而製備之。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 7.77-7.62 (12Η, m) ^ 7.38-7.34 (2Η，m)，7·25 (1Η，d)，6·99 (1Η，d)，5·33 (2Η，s)， 15 5.01-5.05 (1H，m)，4.95 (2H，s)，4·85 (2H，s)，3.25-2.95 (5H， m) ’ 2.00-1.65 (2H，m)，1.33 (3H，t)，1.10 (9H，s)，0.28 (3H， s)，0.10 (3H，s) ppm 〇 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 726。 89 ^苄氣基)-3-(羥基甲基) 梦烷基1氣}乙某丨胺某）丁 紅羧某醯脸

使用來自第38製備作用的酸及第1製備作用所述的方 法而製備之。 H-NMR (400 MHz，CD3OD) : 5 = 7.45-7.20 (10H，m)， 7·1〇-6·85 (5H，m)，6·63 (1H，d)，5.00 (2H，s)，4·70 (1H，t)， 4·60 (2H，d)，4·55 (2H，s)，3.85 (3H，s)，2·85 (1H，m)，2.75 10 (2H，m)，2.60 (2H，m)，1·60 (1H，m)，1·40 (1H，m)，1.00 (3H， t) ’ 0.78 (9H，s) ’ -0.05 (3H，s)，-0.25 (3H，s) ppm。 LRMS (APCI) : m/z [M+H]+ 722。

Hi!製備作—用：5-「(2in-2-(K2i?V2-「4-(节氣基)-3-(羥基甲基) I基1-2-U特-丁基f二曱基）甲矽烷基1氧}乙基}胺基）丁 15 基>ΑΚ2,6_二甲氣某爷某)-1//-吲嵘-2-羧基醯胺

使用來自第38製備作用的酸及第1製備作用所述的方 法而製備之。 90 200424171 4-NMR (400 MHz，CD3OD):含有 5 = 7·50-7·20 (10H， m)，7.10-6.60 (4H，m)，6.50 (1H，m)，6·63 (1H，d)，5.00 (2H， s)，4·70 (1H，t)，4.60 (2H，d)，4·55 (2H，s)，3.85 (6H，s)， 2.85 (1H，m)，2.75 (2H，m)，2.60 (2H，m)，1.60 (1H，m)， 5 1.40 (1H，m)，1.00 (3H，t)，0·78 (9H，s)，-0.05 (3H，s)，-0.25 (3H，s) ppm ° LRMS (APCI) : m/z [M]+ 752。

第42製備作用：5-「(27〇-2-({(2幻-2-「4-(苄氣基)-3-(羥基曱基） 苯基1-2-U特-丁基（二曱基）曱矽烷基1氣丨乙基丨胺基）丁 10 基1K2-乙氧基苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺

使用來自第38製備作用的酸及第1製備作用所述的方 法而製備之。

b-NMR (400 MHz，CD3OD) : (5 = 7.45-7.20 (10H，m)， 15 7.10-6.80 (5H，m)，6·63 (1H，d)，4·98 (2H，s)，4·70 (1H，t)， 4·60 (2H，d)，4·55 (2H，s)，4·08 (2H，q)，2·85 (1H，m)，2·75 (2H，m)，2.60 (2H，m)，1.60 (1H, m)，1·40 (4H，t，m)，1.00 (3H，t)，0.98 (3H，t)，0.78 (9H，s)，-0.05 (3H，s)，_0·25 (3H， s) ppm o 20 LRMS (APCI) : m/z [M+H]+ 736。 第43製備作用：3-曱氣基-2-曱基笨曱醯胺 91 200424171

位於二氣甲烷(9〇毫升）與DMF(90毫升）中之3-甲氧基 -2-甲基苯甲酸(5.0克，30毫莫耳），以H〇Bt (4 〇6克，3〇毫 莫耳)與WSCDI (5.75克，30毫莫耳)加以處理，所得的混合 5物於室溫中攪拌20分鐘。在冷卻至〇°C之後，添加氨（於乙 醇中之2M溶液，30毫升，60毫莫耳），再攪拌該混合物2小 時。將該混合物過滤’自濾液中除去溶劑。將粗製物質溶 於一氣甲烧中’而在为離日寸製得一白色固體物(29克）。 iH-NMR (400 MHz，DMSOd6) H62 (1H，s)，7.38 10 (1H，s)，7·18 (1H，t)，6·98 (1H，d)，6.85 (1H，d)，3·80 (3H， s)，2·09 (3H，s)。 第44製備作用：2-甲氧基-3-曱基裟甲酼脫

使用2-甲氧基-3-甲基苯甲酸及第43製備作用所述的方 15 法而製備之。 iH-NMR (400 MHz，DMSOd6) : (5= 7.62 (1H，s)，7 42 (1H，s)，7·40 (1H，d)，7.28 (1H，d)，7·01 (1H，t)，3·65 (3H， s)，2.20 (3H，s)。 LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 188。 20 第45製備作用：3-曱氧基-1-曱基笨甲酼脸

92 200424171 將位於無水四氫呋喃（30毫升）中之第44製備作用（2.9 克’ 17·5毫莫耳）加熱至5〇。(：，及以40分鐘的時間逐滴添加 BMS(於四氫呋喃中之“Μ溶液，13毫升，26毫莫耳）。將該 反應加熱至迴流達4小時，然後在室溫中攪拌過夜。以2Μ 5鹽酸（丨5毫升）將該反應驟冷，及將pH值調整至3以下。以二 氣甲烷清洗水層（2次），然後以2M氫氧化鈉鹼化至pH值高於 10。以二氣甲烷(2x100毫升）萃取該產物，及加以乾燥（硫酸 鈉）。分離之後，該化合物為一澄清油（506毫克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13): 5 = 7.16 (1H，t)，6.90 (1H， 10 d)，6·75 (1H，d)，3.82 (2H，s)，3·80 (3H，s)，2·22 (3H，s)， 1.80 (2H，bs)。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 152。 備作用：2-甲氧基-3-甲基笨甲醯胺

使用第44製備作用的標題化合物及第45製備作用所述 的方法而製備之。 iH-NMR (400 MHz，CDC13): δ = 7·22 (1H，d)，7.20 (1乩 d)，6.96 (1H，t)，3·90 (2H，s)，3·78 (3H，s)，2.81 (NH2)， 2·32 (3H，s)。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 152。 ϋΐζΐ備作用：4-苄氧基-2,6-二甲氣某1甲醛 93 200424171 ο

將位於乙腈（25毫升）中之2,6-二甲氧基-4-羥基苯甲醛 (1.83克，10毫莫耳）、溴化苄（1.71克，10毫莫耳)及無水碳 酸鉀(2.76克，20毫莫耳）加熱至迴流達4小時。以乙酸乙酯 5 (50毫升）稀釋該反應混合物，以水(50毫升）與鹽水(50毫升) 清洗，及加以乾燥（硫酸鎮）。藉由層析法（以位於庚烧中之 0-75%乙酸乙酯洗提）純化該粗製產物，而得一灰白色固體 物(2.11克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13): δ = 3·86 (6Η，s)，5.12 (2Η， 10 s)，6.16 (2Η，s)，7.37-7.45 (5Η，m)，10.36 (1Η，s)。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 273，[M+Na]+ 295。 复m備作用：烯丙基-(4_苄氧基-2,6-二甲寧其节基)胺

15 將位於二氣甲烷(25毫升）中之第47製備作用（1力克， 3灿毫莫耳）、烯丙基胺(21〇毫克，7·35毫莫耳）、三乙酿氧 基爛氫化納(779毫克，7.35毫莫耳），於室溫中授掉16小時。 以二氣甲即〇毫升)稀釋該混合物，以飽和的碳_(2χ5〇 毫升）、鹽水(5〇毫升)清洗，及加以乾燥(硫酸鎮）。藉由層析 法（以位於二氯甲院中之〇_5%甲醇及1%氨洗提）純化該產 物’而得一黃色油（1.03克）。 94 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : 5=1.39 (1H，bs)，3.23 (2H，d)，3.78 (6H，s)，3.82 (2H，s)，5.06 (2H，s)，5.13 (2H， dd)，5·95 (1H，m)，6.20 (2H，s)，7.23-7.45 (5H，m)。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 314。 复^製備作用：4_苄氣基-2,6-二甲氯某节其脸

將位於二氯甲烷(5毫升）中之第48製備作用（5〇〇毫克， i·60毫莫耳），添加至四（三苯基膦)把(0)(20毫克，1·6〇毫莫 耳）與二甲基巴比土酸(750毫克，4.79毫莫耳)於二氯甲 燒（15毫升）中之一溶液，將該混合物加熱至^它達#小時。 以一氯曱烧(20毫升）稀釋該混合物，以飽和的破酸鈉（2Χ2〇 毫升)與鹽水(20毫升）清洗，及加以乾燥(硫酸鎂），而得一黃 色油（529毫克）。 LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 396。 乍用：2-翔某-6-甲氣基笨甲_脍

將2-羥基_6_甲氧基苯甲酸(4.0克，23.81毫莫耳）、亞破 酿氯（10毫升)及dmf(1滴）加熱至迴流達2小時。在真空中除 去溶劑，將該物質溶於二氯甲烷(25毫升）中，及冷卻至ο。^ 以下。以5分鐘的時間，在該混合物中逐滴添加〇·88氨(3毫 200424171 升），及該反應在室溫中攪拌過夜。以二氣甲烷（納入2%甲 醇）稀釋該反應混合物，及以10%鹽酸溶液酸化至pH值為 2，以水清洗有機層，及除去溶劑。藉由層析法（以位於庚 烷中之0-100%乙酸乙酯洗提)部份純化該粗製產物，而得一 白色固體物（1.54克）。 !H-NMR (400 MHz? DMSOd6) : δ= 3.87 (3Η, s) ^ 6.45 (1H，dd)，6.52 (1H，dd)，7.30 (1H，t)，8.10 (1H，bs)，8·16 (1H， bs) o LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 168。 · ίο 第51製備作用：2-节氧基-6-甲氣基笨曱醯胺

使用第50製備作用的標題化合物及第47製備作用所述 的方法而製備之。 15 b-NMR (400 MHz，CDC13): 5 = 3·85 (3H，s)，5·12 (2H， s)，5.76 (2H，bs)，6.59 (1H，d)，6.61 (1H，d)，7.28-7.43 (5H， m) o LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 258。 第52製備作用：4-苄氧基-2,6-二曱氧基笨曱醛

在第51製備作用（1.34克，5.21毫莫耳）於四氩呋喃（20 96 毫升）中之一溶液中，添加氫化铭鋰(位於二乙基ϋ中之1M 溶液，5·21毫升，5.21毫莫耳），將該混合物加熱至4〇。〇達6 小時。該反應以1M氫氧化鈉（2毫升)驟冷，及該混合物於室 溫中攪拌1小時。以乙酸乙酯（2x30毫升）萃取該產物，以水 (50毫升）、鹽水(50毫升）清洗有機層，及加以乾燥（硫酸鎂）。 藉由層析法（以位於二氯甲烷中之0—5%甲醇及1%氨洗提)純 化該產物，而得一黃色油（315毫克）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13) : 5 = 1·73 (2H，bs)，3·84 (3Η，s)，3·90 (1Η，s)，5·09 (2Η，s)，6·57 (1Η，d)，6.61 (1Η， d)，7.16 (1H，dd)，7.32-7.44 (5H，m)。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 244。 蓋11製備作用：曱某3-溴-2.6-二甲氣基笨曱醜

將3-溴-2,6_二甲氧基苯甲酸(5〇克，19·2毫莫耳)與亞硫 酿氣（10毫升)加熱至迴流達2小時。然後在真空中濃縮該混 合物，以二氯甲烷(20毫升)稀釋，及添加至甲醇(614毫克， 38·4宅莫耳）與三乙基胺(3·88克，％*毫莫耳）於二氯甲烧 (100¾升）中之〇 C溶液中。讓所得的混合物回温至室溫，及 攪拌64小時。以10%鹽酸(5〇毫升）、鹽水(5〇毫升）清洗有機 層，及加以乾燥（硫酸鎂），藉由層析法（以位於庚烷中之 0-50/〇乙酸乙酯洗提）力口以純化，而得一白色固體物（417 克）。 h-NMR (400 MHz，CDC13): 5 = 3·82 (3H，s)，3 88 (3H， s)，3.93 (3H，s)，6.61 (1H，d)，7.51 (1H，d)。 LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 299/297。 Ιϋυ肴作用：甲某2.6-二甲氣基-3-羥基笨甲酸^

在氮氣下，將位於四氫呋喃（100毫升）中之第53製備作 用（4.16克，15.1毫莫耳）冷卻至-78°C，及以丁基鋰(位於己 烷中之1.6M溶液，10.4毫升，16.6毫莫耳）處理之。在該溫 度10分鐘之後，添加二異丙基硼酸酯（5.69克，20.3毫莫耳）， 讓該混合物以1小時的時間回溫至室溫，及再攪拌2小時。 該反應以2M鹽酸(20毫升）驟冷，及該溶液於室溫中攪拌2〇 小時。以乙酸乙酯（2x100毫升）萃取該產物，以鹽水（100毫 升）清洗及加以乾燥（硫酸鎂），而得一褐色油（3.80克）。 以四氫呋喃（20毫升）與過氧化氫（1〇〇毫升）稀釋該粗製 物質’將所得的混合物加熱至迴流達20小時。添加乙酸乙 酯（50毫升），以10%硫酸鐵(III)銨清洗有機層，直至顏色不 再變化為止，然後以鹽水(50毫升）清洗有機層，及加以乾燥 (硫酸鎂）。藉由層析法（以位於庚烧中之0-50%乙酸乙酯洗提) 純化該產物（1.03克）。 1H-NMR (400 MHz，CDC13): 5 = 3·78 (3H，s)，3.89 (3H， s)，3·95 (3H，s)，6·60 (1H，d)，6.95 (1H，d)，5.07 (1H，bs)。 LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 235。 ΐϋιι_備作用：甲基3-节氣某-2_6-二

使用第54製備作用的標題化合物及第47製備作用戶斤述 的方法而製備之。 1h_NMR (400 MHz，CDC13): (5 = 3.78 (3H，S)，3 92 (3H， s)，3·93 (3H，s)，5·08 (2H，s)，6·57 (1H，d)，6.90 (1H，d)， 7·28_7·42 (5H，m)。 LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 325。 備作用：3_苄氧基_2,6•二甲氣篡笨甲醅

將位於四氫吱喃（10毫升）及水(2毫升）之一混合物中之 第55製備作用（870毫克，2.89毫莫耳），與氫氧化鈉(230毫 克，5.76毫莫耳)加熱至迴流達2天。除去溶劑，及以1〇。/0鹽 酸溶液將該物質酸化至pH值為2。以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃 取该酸’以鹽水（1 〇〇毫升）清洗及加以乾燥（硫酸鎮）。所得 的固體物在己烷中淤漿化，及過濾而得一乳色固體物（536 毫克）。 iH-NMR (400 MHz，DMSOd6) : (5= 3.69 (3H，s)，3.75 (3H，s)，5.08 (2H，s)，6·70 (1H，d)，7.07 (1H，d)，7.29-7.45 (5H，m) o LRMS (ESI) : m/z [M-Η]· 287。 复製備作用：3-苄氧基-2,6-二甲氣基茉

使用第56製備作用的標題化合物及第丨製備作用所# 5 的方法而製備之。 h-NMR (400 MHz，DMSOd6) : (5 = 3·67 (3H，s)，3 75 (3H，s)，5·06 (2H，s)，6.66 (1H，d)，7.02 (1H，d)，7·31_7 %

(5H，m)，7·25 (1Η，bs)，7.56 (1Η，bs)。 LRMS (ESI) ·· m/z [M+Na]+ 310。 1〇 農^製備作用：（3-苄氣基-2,6-二甲氧基-复基上整^甲酸特

將位於四氫呋喃（10毫升）中之第57製備作用（277毫 克，965微莫耳）與BMS(於四氫呋喃中之2M溶液，〇97毫 15升，I·%毫莫耳)加熱至迴流達20分鐘。依序添加甲醇(5毫 升）與濃鹽酸(0.2毫升），所得的混合物再加埶& 』时。將溶 劑除去，粗製產物以二乙基醚加以研製，而得—白色固_ 物(277毫克）。將固體物溶於二噁烧（10毫升)與水（丨毫升）之 一混合物中，以二-特-丁氧基重碳酸酯（325毫克，1〇6真莫 20耳)與碳酸氫鈉（162毫克，10.6毫莫耳)加以處理，所得的^ 100 200424171 ίο 合物在室溫中攪拌4小時。以乙酸乙酯（25毫升）稀釋該混合 物，以鹽水(50毫升）清洗及加以乾燥（硫酸鎂），而得一淡褐 色油（427毫克）。將該粗製物質溶於丙酮（10毫升）中，以碘 代甲烷(71毫克，500微莫耳）與無水碳酸鉀(226毫克，1.93 宅莫耳）加以處理，及加熱至迴流達16小時。添加另一整份 的碘代甲烷(71毫克，500微莫耳），及繼續加熱2小時。以水 (2〇毫升）將該反應驟冷，及以乙酸乙酯（2x50毫升）萃取該產 物。以鹽水清洗有機層及加以乾燥（硫酸鎂），藉由層析法（以 位於庚烷中之0-30%乙酸乙酯洗提）純化該粗製產物，而得 一澄清的油（212毫克）。 A-NMR (400 MHz，CDC13): 5 = 1·44 (9H，s)，3.79 (3H， s) ’ 3.91 (3Η，s)，4.42 (2Η，d)，5.05 (3Η，s)，6·52 (1Η，d)， 6·83 (1H，d)，7.31-7.45 (5H，m)。 LRMS (ESI) : m/z [M+Na]+ 396。 15 用：3-苄氣基-2,6-二甲氣基-节基胺

位於二噁烷(5毫升）中之第58製備作用（212毫克，568 微莫耳），以鹽酸(位於二噁烷中之4M溶液，1·〇毫升）加以處 理，該溶液於室溫中攪拌2小時及於6(TC攪拌2小時。在真 空中除去溶劑，而得一白色固體物（160毫克）。 A-NMR (400 MHz，DMSOd6) : δ = 3.76 (3H，s)，3.83 (3Η，s)，3.93 (2Η，bs)，5·09 (2Η，s)，6·74 (1Η，d)，7.13 (1Η， 101 20 200424171 d)，7·32_7·46 (5H，m)，7.98 (3H，bs)。 LRMS (ESI) : m/z [M+H]+ 274。 匕學式Π)的吲哚衍生物之試管中活性 具化學式（1)的吲哚衍生物作用為β2同效劑及因而調 5節平滑肌鬆弛作用之能力，可藉由測量β2類腎上腺素受器 刺激作用對於電場所刺激的天竺鼠氣管條收縮之效應，而 測定之。 天竺鼠氣營 藉由二氧化碳窒息作用殺死雄性噹金_哈特利(Dunkin_ 10 Hartley)天竺鼠(475至525克），經由大腿動脈放血，及將氣 管分離。自各隻動物製得4個製備物，自喉下方即開始切割 及取得2·5公分長的氣管。藉由切割與氣管肌肉反向的軟骨 而將氣管段切開，然後切下3至4個軟骨寬的橫切片。使用 棉線綁在上方與下方的軟骨帶上，而將所得的條狀製備物 15懸浮於杰g洛中。在施用1 g的起初張力之前，在37°C加熱 及通入95%氧氣/5%二氧化碳之含有3 # μ消炎痛（Sigma公 司之17378)、ΙΟμΜ脈乙唆（Sigma公司之G8520)及1〇μΜ氨醯 心定（Sigma公司之Α7655)之改良型克列柏林格（Krebs Ringer)緩衝液(Sigma公司之K0507)中，進行該條狀物的平 20衡、去拉伸作用達20分鐘。容許該製備物再進行平衡30至 45分鐘，其等在該期間以15分鐘的間隔再度拉伸（至lg)二 夂。經由與數據收集糸統(於輝瑞(Pfizer)公司之量身設計) 偶合之標準等量轉換器’記錄與監測張力的變化。在張力 達到平衡之後，採用下列參數進行該組織之電場刺激作用 102 200424171 (EFS) · 10秒糸列/2分鐘’脈衝見度為1 〇毫秒，在整個實驗 期間持續為10 Hz及平最大電壓(25伏特）。氣管中之神經節 後的膽鹼功能神經之電場刺激作用（EFS)，造成平滑肌的單 階段收縮作用，及記錄抽動高度。在整個實驗期間，藉由 5 一螺動幫浦系統（幫浦流速為7.5毫升/分鐘），持續地在該器 官浴中灌注上述的克列柏林格(Krebs Ringer)緩衝液；而例 外情況係當添加如本發明的β-2同效劑時，在該浴中累積添 加劑量期間停止幫浦，而在洗淨期間達到最大反應之後重 新啟動幫浦。 10 15 20 里於評估強度輿效力之實驗程序 在與EFS達到平衡之後，停止蠕動幫浦，以單一劑量^ 300ηΜ異丙去甲腎上腺素（Sigma公司之15627)“備妥 =，該— 備物’以建立在收縮性E F S反應的抑制作用方面之一最大」 應。然後以40分鐘的期間洗淨異丙去曱腎上腺素 作用與洗相復之後，藉錢料魏遞増的濃度 浴中進行累積、濃注添加作用，在所有組織上建構； 異丙去甲腎上腺素之-標準曲線(第！異丙去甲腎上腺素 線）。所用的濃度範圍為ie-l le/3e_6M。 μ 素曲線的末端，在相針於里％本 々兩去甲腎上^ 氧的私在相對於異丙去甲腎上腺素(作為内 如本發明的—雖2同效劑之第二曲線開始, 月^月洗§亥製備物40分鐘。Ρ-2同效劑反應係以 應的抑制百分比之方式示之。藉由將抑制作用， 中之異丙去甲腎上腺素所引發的最大反應^ μ同效劑的數據歸-化。如本發明叫2同糾之=

103 200424171 值，係指產生最大效應的一半所需之化合物濃度。如本發 明的β-2同效劑之數據，係示為相對於異丙去甲腎上腺素之 相對強度，其由（EC5〇p-2同效劑)/(Ec50異丙去甲腎上腺素） 之比值界定之。 5 嫉pU2調節的功能性活性之確認 使用上述程序確認試驗化合物的β_2同效劑活性，然 而，在建構相對於如本發明的β-2同效劑之曲線之前，製備 物與300 nM ICI 118551(—種選擇性的卩2拮抗劑）預先培養 (至少45分鐘），其在經β-2調節的效應之情況下，造成試驗 10 化合物之劑量反應曲線向右移動。 因而發現所試驗之如本發明具化學式（1)的吲哚衍生 物，其相對於兴丙去甲腎上腺素之相對強度係介於〇 〇〇5與 2.0之間。 依據另-任擇方式，亦可藉由測量對於ρ2受器產生最 15大效應的-半所需之化合物濃度(π%)，而測定具化學式⑴ 的吲嗓衍生物對於β2受器之同效劑強度。 化合物製備作用 以4/。DMSO ’將化合物的1〇 mM/1〇〇% dms〇(二甲基 亞礙)儲存液稀釋成所需的最高劑量。使㈣最高劑量以建

20構一個1〇點的半對數稀釋曲線，所有者皆位於4% DMSO 中。在各貫驗中，使用異丙去甲腎上腺素作為一標準及 作為各平皿中的對照孔。數據以異丙去甲腎上腺素反應的 百分比示之。 細胞培養 104 200424171 重組表現人類β2類腎上腺素受器之CH〇(中國倉鼠卵 巢）細胞（來自Kobilka等人於PNAS第84期第46-50頁（I987年) 乙文；及Bouvier等人於Mol Pharmacol第33期第133_139頁 (1988年）乙文之CHOh β2)，在添補10%胎牛血清（sigma公司 5之F4135，批號90K8404 ’有效期限09/04)、2 mM麩胺醯胺 酸(Sigma公司之G7513)、50微克/毫升的遺傳素(geneticin) (Sigma公司之G7034)及10微:克/毫升的增效石黃胺甲基異噁唑 (Sigma公司之P8833)之杜貝可（Dulbecco) MEM/NUT MIX F12培養基(Gibco公司之21331-020)中生長。接種細胞以產 10 生供試驗用之約90%的緻密度。 分析方法 將25微升/孔的各化合物劑量轉移至一個camP-

Flashplate®(NEN公司之SMP0048)中，以 l〇/〇 DMSO作為基 礎對照組，及以異丙去甲腎上腺素作為最大對照組。藉由 15添加25微升/孔的PBS，而進行1 : 2稀釋作用。以胰蛋白酶 (25%之Sigma公司的T4049)處理細胞，以PBs清洗（Gibco公 司之14040-174) ’及懸浮於刺激用緩衝液(NEN公司之SMP 0048)中，而得lxlO6細胞/毫升之CHOh β2。化合物與5〇微 升/孔的細胞培養1小時。藉由添加含有〇·18微居禮/毫升I25 20峨-cAMP(NEN公司之ΝΕΝ-130)之1〇〇微升/孔的偵測用緩衝 液(NEN公司之SMP0048)，而將細胞溶解，該平皿再置於室 溫中2小時。使用一個Topcount NXT(派克(Packard)公司）， 以正常計數效率進行1分鐘，而量化與Flashplate®結合之125 碘-cAMP量。將劑量反應數據示為異丙去甲腎上腺素活性 105 200424171 的百分比，及使用一種四參數s形擬合作用而進行擬合。 因而發現上述第1至36例所說明之如本發明具化學式 (1)的0弓卜朶衍生物，顯示介於〇·〇2 nM與4 nM之間之β2 cAMP EC50。 5 下列結果說明具化學式（1)的化合物之活性： 實例編號 以細胞為基礎之cAMP β2活性(nM) 1 0.02 2 0.80 3 0.05 4 0.12 9 0.02 22 0.02 29 3.99 36 0.38

L圖式簡單說明3 (無）

【圖式之主要元件代表符號表】 (無) 106

Claims (1)

1. 200424171 拾、申請專利範圍： 1. 一種具化學式（1)的化合物：

   r5 其中 5 η為相當於0、1、2、3或4之一整數； 心與112各獨立地選自氫與(Q-Q)烷基； R3係選自下列群中：氫或選擇性地被一個羥基取代 的（crc6)烧基；及 R4、R5、R6、R7與R8各獨立地選自下歹群中：氫、 10 羥基、（CVC6)烷基、（crc6)烷氧基、苄氧基、羥基(crc6) 烧基、硫代基(Cl-C6)院基、代基及三氟甲基； 或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異 構物、溶劑化物或同位素變異體。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： 15 η為1或2 ; RiSCCrQ)烷基； R2係選自氫與(CrC4)烷基； R3係選自氫與(CrC6)烷基；及 R4、R5、、尺7與R8各獨立地選自下歹1J群中：氫、 20 羥基、（CrC6)烷基、（CrC6)烷氧基、苄氧基、羥基(CrC6) 烷基、硫代基(CrC6)烷基、鹵代基及三氟曱基； 200424171 或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異 構物、溶劑化物或同位素變異體。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： η為相當於1或2之一整數； 5 心係選自甲基與乙基； R2係選自氫、甲基與乙基； R3係選自氫與甲基；及 R4、R5、R6、R7與各獨立地選自下歹,J群中：氩、 羥基、（CVC6)烷基、（CrC6)烷氧基、苄氧基、羥基(CrC6) 10 烧基、硫代基(Ci_C6)烧基、1¾代基及三氟甲基； 或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異 構物、溶劑化物或同位素變異體。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： η為相當於1或2之一整數； 15 Ri係選自甲基與乙基； R2係選自氫、甲基與乙基； R3係選自氫或甲基；及 R4、R5、R6、R7與R8各獨立地選自下歹，J群中：氫、 羥基、甲基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、硫代甲基、鹵 20 代基及三氟甲基； 或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異 構物、溶劑化物或同位素變異體。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R4、 R5、R6、R7與R8中之至少二者為氫。 108 200424171 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η相當於1或2 ; R! 為甲基；R2與R3為氫原子；及R4、R5、R6、R7與尺8各獨 立地選自下列群中：氫、羥基、（crc6)烷基、（crc6) 烷氧基、羥基(crc6)烷基、硫代基(crc6)烷基、i代基 5 及三氟甲基； 或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異 構物、溶劑化物或同位素變異體。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η相當於1 ; &為 甲基；R_2與R3為氮原子；及R4、R5、R6、R7與尺8各獨立 10 地選自下列群中：氫、羥基、（crc6)烷基、（crc6)烷氧 基、硫代基(CkCJ烷基及三氟甲基； 或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異 構物、溶劑化物或同位素變異體。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η相當於1 ; &為 15 甲基；R2與R3為氮原子；及R4、R5、R6、R7與Rs各獨立 地選自下列群中：氫、（crc6)烷基、（crc6)烷氧基及三 氟甲基，前提在於化4、1^5、1^、1^與1^中之至少二者為 氫； 或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異 20 構物、溶劑化物或同位素變異體。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η相當於1 ;心為 甲基；R2與R3為氫原子；及R4、R5、R6、117與118各獨立 地選自下列群中：氫、甲基、甲氧基及三氟甲基，前提 在於R4、R5、尺6、與尺8中之至少二者為氫； 109 200424171 或其藥學上可接受的一鹽類及/或異構物、互變異 構物、溶劑化物或同位素變異體。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列群中： 5-[(2i〇-2-({(2i?)-2-羥基-2-[4-羥基-3_(羥基甲基）苯 5 基]乙基}胺基）丙基]-，(2-甲氧基苄基)-1丹-吲哚-2-羧基 驢胺， 5-[(2及)-2-({(27?)-2-經基-2-[4-經基-3-(¾ 基甲基）苯 基]乙基}胺基）丙基]二氣甲基）节基]弓卜朶-2-羧基醯胺， _ 10 7V-(2,6-二甲氧基苄基）-5-[(2i?)-2-({(27〇-2-羥基 -2-[4-經基-3-(¾基甲基）苯基]乙基}胺基）丙基]-1//-11引口朵 -2-羧基醯胺， 5_[(2i?)-2-({(27?)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯 基]乙基}胺基）丙基]省-(3 -甲氧基节基弓卜朶-2-魏基 15 醯胺， 5-[(27?)-2_({(27?)-2-經基-2-[4-經基-3-(經基甲基）苯 基]乙基}胺基）丙基]-Α42-(3-曱氧基苯基）乙基]-1//-吲 ® 哚-2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-¾ 基-3-經基甲基苯基） 20 乙基}胺基）丙基]-Ύ-(2,4-二氣卡基）-1//-ϋ弓卜朶-2-竣基酿 胺， 5-[(2J?)-2-({(27?)-2-經基-2-(4-¾ 基-3-¾ 基甲基苯基） 乙基}胺基）丙基]-1(3-經基-2,6-二甲氧基节基)-1//-^引 哚-2-羧基醯胺， 110 200424171 5-[(27?)-2-( {(2i?)-2-經基_2-(4-卞氧基-3-經基甲基苯 基）乙基}胺基）丙基]-1(2-节乳基-6-甲氧基节基)-1//-0引 哚-2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基） 5 乙基}胺基）丙基]-，(4-羥基-2,6-二甲氧基苄基)-1//-吲 哚-2-羧基醯胺， 5-[(2及)-2-({(2Λ)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基） 乙基}胺基）丙基]*Ί(2-节氧基-6-甲氧基节基)-1//-^弓丨口朶 -2-羧基醯胺， · 10 5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基） 乙基}胺基）丙基]基-6-甲氧基节基弓丨嗓-2-羧基醯胺， 5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基） 乙基}胺基）丙基]·Ί·(2,6-二氣卞基）-1//-σ弓丨嗓-2-竣基酿 15 胺， 5-[(2i?)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基） 乙基}胺基）丙基]氣卡基)-1//-σ弓丨0朶-2-魏基酿胺5 5-[(27?)-2-({(27?)-2-控基-2-(4-¾ 基-3-經基甲基苯基） 乙基}胺基）丙基]·Ί(2 -氣节基)-σ朶-2-叛基聽胺5 20 5-[(27?)-2-({(2〇-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基） 乙基}胺基）丙基]-^~(4-經基节基)-1//-。引ϋ朶-2-魏基酿胺’ 5-[(27?)-2-({(2幻-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基） 乙基}胺基）丙基]-Λ43-羥基苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基） 111 200424171 乙基}胺基）丙基]-ΑΗ2-甲基硫醇自由基苄基)-1//-吲哚 -2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3_羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丙基]-，(4-甲基硫醇自由基苄基)-1//-吲哚 5 -2-羧基醯胺， 5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丙基]-豕(2,3-二甲氧基节基嗓-2-魏 基醯胺， 5-[(27〇-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 10 乙基}胺基）丙基]-尽(2,4-二甲氧基节基）-1//-σ引σ朶-2-竣 基醢胺， 5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丙基]乙氧基卡基)-1//- 117朶-2-竣基酸 胺， 15 5-[(2i〇-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丙基]卞基甲基-1σ弓丨嗓-2-竣基酿胺’ [(2i?)-2-({(27?)-2 -經基-2-(4_經基-3-經基甲基苯基） 乙基}胺基）丙基]·Ί节基-弓卜朶-2-魏基酿胺’ [(2i?)_2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基） 20 乙基}胺基）丙基]-#-(4-氣卞基)-。朶-2-叛基酸胺5 5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丙基](2-甲氧基-3 -甲基-卞基)-羧基醯胺， 5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-^基-2-(4-經基-3-經基甲基苯基) 112 200424171 乙基}胺基）丙基]-甲氧基-2-甲基卞基)-1//-σ引嗓-2-羧基醯胺， 1-乙基·5-[(27?)-2-({(27?)_2-羥基-2-(4•羥基-3-羥基 甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-ΑΚ2,6-二甲氧基苄基)-1//-5 吲哚-2-羧基醯胺， 1 -乙基-5-[(27〇-2-({(2i〇-2-羥基-2-(4·羥基_3_羥基 曱基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(2-乙氧基苄基)-1//-吲哚 -2-羧基醯胺， 1 -乙基-5-[(2及)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基 10 甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(4-氣苄基)-1//-吲哚-2-羧 基醯胺， 1-甲基-5-[(2i?)-2-({(2i?)_2-控基-2-(4-姓基-3-控基 甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(2,6-二甲氧基苄基)-1//-吲哚-2-羧基醯胺， 15 1 -甲基-5-[(2i?)-2-({(2i?)-2-經基-2_(4-經基-3-經基 甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(2-甲氧基苄基)-1//-吲哚 -2-羧基醯胺， 1-甲基-5-[(27?)-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基 甲基苯基）乙基}胺基）丙基]-，(4-氯苄基)-1仏吲哚-2-羧 20 基醯胺， 5-[(27?)-2-({(2及)-2-經基-2-(4-¾基-3-經基甲基苯基) 乙基}胺基）丁基]省-(2-甲氧基节基)-1//-吲哚-2-羧基醯 胺， 5-[(2i〇-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 113 200424171 乙基}胺基）丁基]-八"(2,6-二甲氧基节基)-ΙΤιΓ-5丨σ朶-2-魏 基醯胺， 5-[(2及)-2-({(27?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丁基]乙乳基卞基)-1//-σ引ϋ朶-2-竣基酿 5 胺，及 5-[(2i〇-2-({(2i?)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基) 乙基}胺基）丁基]-，苄基-1//-吲哚-2-羧基醯胺。

   11. 一種用於製備如申請專利範圍第1項所述之具化學式（1) 的一化合物或其藥學上可接受的一鹽類或衍生形式之 10 方法，其特徵在於包括將具化學式(2)的一酸：

   與具化學式（3)的一胺偶合之步驟： «8

   其中Ri、R2、R3、R4、R5、尺6、R7、R8及η係如如申請 15 專利範圍第1項所界定。 12.如申請專利範圍第11項之方法，其特徵在於具化學式(2) 的該酸之製備，係藉由具化學式（5)的一胺： 114 200424171

   ORa (5) 其中1^與尺2係如申請專利範圍第1項所界定，及Ra係選 自（CrCO烷基之一適宜的酸保護基， 與具化學式（6)的一溴化物之反應：

   (6) 以製得具化學式(4)的一酯：

   其則轉化成為具化學式(2)的對應酸。 10 13. —種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1項所述之 具化學式（1)的一化合物或其藥學上可接受的一鹽類或 衍生形式，以及慣用之藥學上無毒的賦形劑及/或添加

   〇 14.如申請專利範圍第1項所述之具化學式（1)的一化合物或 其藥學上可接受的一鹽類、衍生形式或組成物，作為一 115 200424171 藥物之用途。 15.如申請專利範圍第1項所述之具化學式（1)的一化合物或 其藥學上可接受的一鹽類、衍生形式或組成物，用於治 療涉及(32受器的疾病、機能失調與病況之用途。 5 16.如申請專利範圍第1項所述之具化學式（1)的一化合物或 其藥學上可接受的一鹽類、衍生形式或組成物，用於治 療選自下群中的疾病、機能失調與病況之用途· 任一類型、病因或發病機理之氣喘，特別是選自下 列群中的一種氣喘：特異反應性氣喘；非特異反應性氣 10 喘；過敏性氣喘；特異反應性支氣管型經IgE調節的氣 喘；支氣管型氣喘；原發性氣喘；真性氣喘；由病理生 理干擾所引起的内因性氣喘；由環境因子所引起的外因 性氣喘；肇因未知或隱性之原發性氣喘；非特異反應性 氣喘；支氣管炎氣喘；氣腫性氣喘；運動引發的氣喘； 15 過敏原引發的氣喘；冷空氣引發的氣喘；職業性氣喘； 由細菌、真菌、原生動物或病毒感染所引發的感染性氣 喘；非過敏性氣喘；初期氣喘；嬰兒喘鳴徵候群及細支 氣管炎； 慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小型氣道 20 梗阻及氣腫； 任一類型、病因或發病機理之阻塞性或發炎性氣道 疾病，特別是選自下列群中的一種阻塞性或發炎性氣道 疾病：慢性嗜酸性肺炎；慢性阻塞性肺病（COPD);包 括與COPD相關聯或無關聯的慢性支氣管炎、肺氣腫或 116 200424171 呼吸困難之COPD ;其特徵在於不可逆的漸進性氣道梗 阻、成年型呼吸窘迫徵候群(ARDS)、因與肺部壓力過 高相關聯之其他藥物療法與氣道疾病之故而加重氣道 機能亢進之COPD ; 5 任一類型、病因或發病機理之支氣管炎，特別是選 自下列群中的一種支氣管炎：急性支氣管炎、急性喉氣 管支氣管炎、花生性支氣管炎、黏膜炎性支氣管炎、哮 吼性支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘支氣管炎、 濕咳性支氣管炎、葡萄球菌支氣管炎、鏈球菌支氣管炎 10 與水泡性支氣管炎； 任一類型、病因或發病機理之支氣管擴張，特別是 選自下列群中的一種支氣管擴張症：圓柱狀支氣管擴張 症、囊狀支氣管擴張症、紡錘狀支氣管擴張症、毛細支 氣管擴張症、囊腫性支氣管擴張症、乾性支氣管擴張症 15 及濾泡支氣管擴張症。 17. 如申請專利範圍第1項所述之具化學式（1)的一化合物或 其藥學上可接受的一鹽類、衍生形式或組成物，用於製 造具有一 β2同效劑活性的一藥物之用途。 18. 如申請專利範圍第1項所述之具化學式（1)的一化合物或 20 其藥學上可接受的一鹽類、衍生形式或組成物，在製造 用於治療選自如申請專利範圍第16項所述群中的疾 病、機能失調與病況之一藥物之用途。 19. 一種具化學式(2)的中間產物： 117 200424171

   其中心與化各獨立地選自氫與(crc4)烷基。 20.—種具化學式(4)的中間產物：。

   5 其中心與112各獨立地選自氫與(CrC4)烷基，及Ra係選自 (CrC4)烷基之一適宜的酸保護基。

   118 200424171 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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