JP5203712B2 - 選択的アンドロゲン受容体モジュレータとしてのアミノフェニル誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる、2005年1月10日に提出された米国仮特許出願第60/642,841号の恩典を主張する。
Z1、Z2、Z3およびZ4は各々、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意で置換されたアミノアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意で置換されたヘテロアリールアルキル、C(O)OR4、C(O)NR4R5、NHC(O)R4、NHSO2R4、OC(O)R4、C=NOR4、CF3、COR4、SR4、S(O)nR8、およびSO2NR8R9からなる群から独立して選択される;ただしZ1、Z2、Z3もしくはZ4のうちの少なくとも1つは水素ではない;
R1は、シアノおよびニトロからなる群から選択される;
環Aは、原子Y1およびY2を含み、N、O、S、S=O、SO2、C=O、およびC=Sからなる群から選択される3個までのヘテロ原子を含有する任意で置換された二環式もしくは三環式非芳香族複素環であり、Y1もY2もC=OもしくはC=Sではない;
R4およびR5は各々、水素、シアノ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
R6およびR7は各々、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリール、OR4、NR4R5、SR4、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R5、NHC(O)R4、NR4C(O)R5、OC(O)R4、C(S)R4、C(S)OR4、C(S)NR4R5、NHC(S)R4、OC(S)R4、S(O)nR4、SO2NR4R5、OSO2R4、NHSO2R4、およびOR4、NR4R5、SR4、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R5、NHC(O)R4、NR4C(O)R5、OC(O)R4、C(S)R4、C(S)OR4、C(S)NR4R5、NHC(S)R4、OC(S)R4、S(O)nR4、SO2NR4R5、OSO2R4、もしくはNHSO2R4と置換されたアルキルからなる群から独立して選択される;
R8およびR9は各々、水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される;および
nは1〜3の整数である)によって表される化合物およびそれらのプロドラッグ、立体異性体、および医薬上許容される塩である。
Z1およびZ2は、水素、未置換の−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルOH、−(C1−C4)アルキル(ハロ)、ハロ、シアノ、−OR4、−OC(O)R4、−CF3、−CHOおよび−CH=NOR4からなる群から独立して選択される;
R6およびR7は、水素、未置換の−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルOH、−(C1−C4)アルキル(ハロ)、ハロ、シアノ、−OR4、−OC(O)R4および−CF3からなる群から独立して選択される;および、
架橋二環式複素環は1つの窒素原子を含むが、R4は、水素、未置換(C1−C4)アルキル、未置換(C3−C6)シクロアルキルおよび未置換アリールからなる群から選択される。
endo−8−(3−クロロ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
2−ブロモ−4−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−5−メチルベンゾニトリル;
6−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−2−メチル−3−ニトロ安息香酸;
2−(トリフルオロメチル)−4−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)ベンゾニトリル;
3−ブロモ−2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)ベンゾニトリル;
endo−8−(2,3−ジメチル−4−ニトロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−ヨードベンゾニトリル;
endo−8−[2−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−4−ニトロフェニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
4−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
endo−8−(2−クロロ−3−メチル−4−ニトロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−クロロ−6−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−ニトロベンズアルデヒド;
endo−8−(3−クロロ−2−ヒドロキシメチル−4−ニトロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−クロロ−6−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−ニトロベンズアルデヒドオキシム;
endo−8−(2−クロロ−3−ヒドロキシメチル−4−ニトロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
endo−8−(5−クロロ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)ベンゾニトリル;
6−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−2−メチル−3−ニトロ安息香酸;
endo−8−(2−ヒドロキシメチル−3−メチル−4−ニトロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−3−exo−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−3−exo−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−メチルベンゾニトリル塩酸塩;および
2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−3−exo−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−メチルベンゾニトリルメシレート、からなる群から選択される。
上述したように、本発明の1つの実施形態では、本発明の化合物のプロドラッグ、代謝産物、立体異性体、および医薬上許容される塩が提供される。
本発明の化合物は、以下に記載する方法によって、またはこれらの方法の修飾によって合成することができる。これらの方法を修飾する方法には、特に、温度、溶媒、試薬などが含まれ、当業者には明白である。一般に、化合物を調製するための任意のプロセス中には、関係する任意の分子上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要および/または望ましいことがある。これは、どちらも参照して本明細書に全体として組み込まれるProtective Groups in Organic Chemistry(ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973);およびGreene & Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991に記載されているような従来型保護基によって達成できる。保護基は、当分野から知られている法法を用いて便宜的なその後の段階に除去することができる。適用できる化合物を合成する際に有用な合成化学変換は当分野において知られており、例えばどちらもこれにより参照して本明細書に全体として組み込まれるR.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,1989,or L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1995に記載されたものが含まれる。
本発明の実施形態では、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の活性を調節することができる。
本発明の実施形態は、生理学的に許容される界面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、平滑化剤、懸濁化剤、フィルム形成物質、およびコーティング助剤、またはそれらの組み合わせと、本明細書に開示した化合物とを含む医薬組成物に関する。治療使用のために許容される担体または希釈剤は、製薬分野において周知であり、例えば、参照して本明細書に全体として組み込まれるRemington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)に記載されている。医薬組成物中には、保存料、安定剤、色素、甘味料、芳香剤、フレーバー剤などを提供できる。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびp−ヒドロキシ安息香酸のエステルを保存料として添加できる。さらに、酸化防止剤および懸濁化剤を使用できる。アルコール、エステル、硫化脂肪族アルコールなどは界面活性剤として使用できる;スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶質セルロース、マンニトール、軽無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどは賦形剤として使用できる;ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などは平滑化剤として使用できる;ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、大豆は、懸濁化剤もしくは潤滑剤として使用できる;セルロースもしくは糖などの炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロースまたはポリビニルの誘導体としてのメチルアセテート−メタクリレートコポリマーは、懸濁剤として使用できる;ならびにフタル酸エステルなどの可塑剤は懸濁剤として使用できる。
本発明の化合物もしくは医薬組成物は、患者へ任意の適切な手段によって投与できる。投与方法の非限定的例には、特に、本発明の化合物を生体組織と接触させるために当業者が適切と判断するように、(a)その投与がカプセル剤、錠剤、顆粒剤、スプレー剤、シロップ剤などのそのような形状での投与を含む経口経路を通しての投与;(b)その投与が水性懸濁液、油性製剤などまたはドリップ剤、スプレー剤、坐剤、塗剤、軟膏などとしての投与を含む、経直腸、経膣、子宮内、眼内、鼻腔内、もしくは耳介内などの非経口経路を通しての投与;(c)注入ポンプ送達を含む、注射、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、眼窩内、関節包内、脊髄内、胸骨内などによる投与;(d)例えばデポー植え込みによるなどの直腸もしくは心臓領域における直接的注射によるなどの局部的投与;ならびに(e)局所的投与が含まれる。
一般的方法
NMR法。他に規定しない限り、1H NMRスペクトルはBruker Ultrashield 300MHz上に記録され、化学シフトは、7.26での残留溶媒ピーククロロホルム(CDCl3)および3.31ppmでのメタノール(CD3OD)と言及されるδ値[ppm]で与えられる。1H NMRスペクトルは、400MHzのVarian Mercury−VX 400MHz分光計上で記録した。カップリング定数Jは、ヘルツで報告されている。本化合物のNMRスペクトルは、それらの遊離アミン形について記載されている。材料および溶媒は、市販入手源から入手できる最高グレードであり、それ以上精製せずに使用した。
ピリジン(0.5mL)中の198RL41(0.050g、0.264mmol)の溶液にノルトロピン(0.134g、1.056mmol)を加え、反応混合液を17時間にわたり90℃で攪拌し続けた。この混合液を酢酸エチルで希釈し、有機相を0.4N HClおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した;乾燥させた(Na2SO4)の有機相を蒸発させると粗生成物(0.055g)が得られたので、これを分取TLC(n−ヘプタン/酢酸エチル(7:3))によって精製した。下方Rfバンドの抽出により173FBA73bL(0.026g)が得られた。
2−クロロ−6−フルオロトルエン(5.00g、34.6mmol)および鉄(0.1g、0.17mmol)を100mLのフラスコ内で攪拌した。臭素(6.08g、38.1mmol)は各添加間を1分ずつあけて3回に分けて緩徐に添加した。この反応液をさらに15分間攪拌した。次にジクロロメタン(50mL)を加え、この反応混合液を分離漏斗に移し、無色になるまでチオ硫酸ナトリウム溶液(10%、30mL)で洗浄した。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)で洗浄し、乾燥させて蒸発させると、15% 3−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロトルエン(1H−NMRによる計算)を含有する無色油として標題化合物が得られた(7.57g、98%)。本化合物は、これ以上精製せずに次の工程で使用した。
3−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロトルエン165RL91(173mg、0.78mmol)、シアン化亜鉛(91mg、0.78mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27mg、23μmol)をバイアル中に装填し、DMF(1mL)を加え、この混合液を電子レンジ中で150秒間にわたり200℃で照射した。ジエチルエーテル(30mL)を加え、反応混合液を硫酸マグネシウム(4%溶液、3×20mL)、次に食塩液(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させて蒸発させた。n−ヘプタン/酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって生成物をさらに精製すると、白色固体(55mg、42%)が得られた。
2−クロロ−4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(165RL87a、55mg、0.32mmol)およびノルトロピン(165mg、1.29mmol)をピリジン(2mL)中に溶解させ、混合液を電子レンジ中で2時間にわたり220℃で照射した。ジクロロメタン(50mL)を加え、混合液を塩酸(0.4M、2×30mL)、次に飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィによってこの生成物をさらに精製すると、標題化合物が得られた(16.2mg、18%)。
ノルトロピン(269mg、2.12mmol)および4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(100mg、0.529mmol)をピリジン(2mL)中に溶解させた。この混合液を6時間にわたり密封フラスコ中で100℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を2M HCl(20mL)中に溶解し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。結合有機相をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取TLC(ジクロロメタンを用いて溶出する)によって精製すると、無色固体として133mg(85%)の標題化合物が得られた。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(7.33g、33.3mmol)をDMSO(20mL)中のNaH(鉱油中の55〜65%分散液、1.45g、33.3mmol)に緩徐に加え、反応混合液を1時間攪拌した。Boc−トロピノン(5.0g、22.2mmol)の溶液を加え、この混合液を室温で20時間攪拌した。水性作業(EtOAc/H2O)および乾燥させた(MgSO4)有機相の蒸発により粗エポキシドであるスピロ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3,2’−オキシラン]−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(197FBA10a)が得られたので、これを次の工程でそれ以上精製せずに使用した。
ジオキサン(40mL)中の4M HCl溶液をジエチルエーテル(40mL)中の197FBA17d(3.81g、15.8mmol)の溶液に加えた。反応混合液を2時間にわたり攪拌し、次に蒸発させると白色固体が得られたので、これを濾過し、ヘプタン(70mL)を用いて洗浄し、乾燥させると白色固体として197FBA20aが得られた(2.17g、77%)。
3−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロトルエン(7.0g、31mmol)、シアン化亜鉛(3.7g、31mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.81g、1.56mmol)をアルゴン大気下でフラスコに加えた。無水DMF(35mL)を加え、反応混合液を120℃のアルゴン下で攪拌した。この反応をGC−MSによって監視したところ、2時間後に完全変換が観察された。この混合液をジクロロメタン(300mL)で希釈し、水(100mL)および4%硫酸マグネシウム(100mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると無色油が得られた。n−ヘプタン/酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって生成物をさらに精製すると、白色固体(3.79g、71%)が得られた。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.57mL、8.77mmol)をジクロロメタン(40mL)中の2,3−ジメチル−4−ニトロフェノール(1.12g、6.70mmol)およびトリエチルアミン(2.5mL、17.9mmol)へ0℃のアルゴン大気下で加え、結果として生じた混合液を室温で一晩攪拌し続けた。次に2M HCl(50mL)を加え、この溶液をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機相を結合し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し、n−ヘプタン(200mL)で希釈し、シリカゲルパッドを通過させると、黄色油として1.96g(98%)の195JP07が得られた。
195JP07(793mg、2.65mmol)、ノルトロピン(1.01g、7.96mmol)、およびピリジン(2.5mL)を16時間にわたり110℃へ加熱した。粗物質を次に室温へ冷却し、水(200mL)の中に注入し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。結合有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、残留物を分取TLC(溶離液としてEtOAc/n−ヘプタン、(1:8))によって精製すると黄色固体として49.7mg(6.8%)の195JP08が得られた。
参照して全体として本明細書に組み込まれるUchiyama et al.によるプロトコル(J.Am.Chem.Soc.,2002,124,8514−8515)を採用して、無水THF(1.0mL)中の2−クロロ−4−フルオロベンズニトリル(311mg、2.0mmol)を滴下法でジ−t−ブチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジノ)亜硝酸リチウム(10mL THF中で4.0mmol、参照して全体として本明細書に組み込まれるUchiyama et al.,J.Am.Chem.Soc.,1999,121,3539−3540)へ0℃で加え0℃で3.5時間攪拌した。ヨウ素(5.08g、20.0mmol)を次に加え、反応液を室温で一晩攪拌した。Na2SaO3(1.0M、50mL)および飽和NH4Cl(100mL)水溶液を加え、次にジクロロメタン(3×100mL)により抽出し、Na2SO4の上方に通して結合有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。残留物をEtOAc/n−ヘプタン(1:40)により溶出するシリカゲルパッドに通して通過させると、112mg(0.40mmol)の2−クロロ−4−フルオロ−3−ヨードベンズニトリルが得られた。この物質をノルトロピン(114mg、0.90mmol)、K2CO3(186mg、0.134mol)およびDMSO(2.0mL)と結合し、130℃で1.5時間攪拌した。このように入手した粗混合液はn−ヘプタン(10mL)で希釈し、EtOAc/n−ヘプタン(1:2)を用いるシリカゲルパッドを通過させ、濃縮し、分取TLC(EtOAC/n−ヘプタン(1:1))によって精製するとオフホワイトの固体として1.5mg(1.7%)の195JP18が得られた。
この反応を、求電子物質としてのヨウ素の代わりに臭素を用いて実施例11と同一方法で実施すると、オフホワイトの固体として4.0mg(0.5%)の195JP22が得られた。
この反応を、基質としての2−クロロ−4−フルオロベンズニトリルの代わりに4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルを用いて実施例12と同一方法で実施すると、オフホワイトの固体として17.6mg(1.4%)の195JP26が得られた。
濃硫酸(2.5mL)中の2,3−ジクロロトルエン(500mg、3.11mmol)の懸濁液に、室温で濃硫酸(2.5mL)中の硝酸カリウム溶液(314mg、3.11mmol)を滴下した。結果として生じた懸濁液を室温で1時間攪拌し、次に氷/水(100mL)中に攪拌しながら注入した。結果として生じる水相は、25%水性アンモニアの添加によってpH10へ塩基性化し、続いてジクロロメタン(2×100mL)を用いて抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を分取TLC(ヘプタン中で0〜100%の酢酸エチル)によって精製すると、6−および5−硝酸化生成物の4:1混合物が得られた(232mg)。この混合物80mgをピリジン(1mL)中に溶解させた。ノルトロピン(198mg、1.553mmol)を加え、この混合液を20時間にわたり密封フラスコ中で110℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を2M HCl(20mL)中に溶解し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。結合有機相をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取TLC(ジクロロメタンを用いて溶出する)によって精製すると、黄色固体として標題化合物(2,3−ジクロロトルエンから35mg、14%)が得られた。
硝酸カリウム(638mg、6.31mmol)を濃硫酸(4.5mL)中に溶解させ、室温で2−クロロ−6−フルオロベンズアルデヒド(1.0g、6.31mmol)の攪拌溶液に滴下した。混合液を室温で1時間攪拌し、次に氷/水(100mL)中に攪拌しながら注入した。結果として生じる水相は、25%水性アンモニアの添加によってpH10へ塩基性化し、続いてジクロロメタン(2×100mL)を用いて抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると2−クロロ−6−フルオロ−3−ニトロベンズアルデヒド(196MBT28−A、1.16g、91%)が得られた。位置選択性は、13C−NMRによって確証した。
196MBT30(20mg、0.064mmol)をメタノール(1mL)中に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム(3mg、0.064mmol)を加え、この混合液を室温で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)を加え、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。結合有機相はNa2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黄色固体として18mg(90%)の標題化合物が得られた。
196MBT30(132mg、0.426mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)中に溶解させた。炭酸ナトリウム(45mg、0.426mmol)、次に水(0.5mL)および塩酸ヒドロキシルアミン(30mg、0.426mmol)を加えた。この混合液を室温で1時間攪拌し、次に濃縮した。ジクロロメタン(50mL)を加え、有機相を2M HCl(50mL)、次に2M NaOH(50mL)によって洗浄し、最後にNa2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。結果として生じた残留物を分取TLC(ジクロロメタン中の0〜5%メタノール)によって精製すると、黄色固体として45mg(32%)の標題化合物が得られた。
硝酸カリウム(578mg、5.71mmol)を濃硫酸(4.5mL)中に溶解させ、室温で2,3−ジクロロベンズアルデヒド(1.0g、5.71mmol)の攪拌溶液に滴下した。この混合液を攪拌せずに室温で10日間放置した。反応混合液から晶出した材料を濾過によって収集すると、黄色針晶として2,3−ジクロロ−6−ニトロベンズアルデヒド(196MBT36、433mg、34%)が得られた。位置選択性は、Bayer−Drewsonインジゴ合成によって確証した。
ノルトロピン(269mg、2.12mmol)および4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロトルエン(100mg、0.527mmol)をピリジン(2mL)中に溶解させた。この混合液を20時間にわたり密封フラスコ中で110℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を2M HCl(20mL)中に溶解し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。結合有機相をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取TLC(ジクロロメタンを用いて溶出する)によって精製すると、無色固体として14mg(9%)の標題化合物が得られた。
ノルトロピン(269mg、2.12mmol)および2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(100mg、0.643mmol)をピリジン(2mL)中に溶解させた。この混合液を20時間にわたり密封フラスコ中で110℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を2M HCl(20mL)中に溶解し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。結合有機相をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取TLC(ジクロロメタンを用いて溶出する)によって精製すると、無色固体として107mg(63%)の標題化合物が得られた。
2−クロロ−6−メチル安息香酸(99mg、0.58mmol)を濃塩酸(1mL)中に溶解させ、氷浴中で冷却した。この溶液に濃塩酸(1mL)中の硝酸カリウムを滴下した。反応混合液を5分間攪拌し、次に氷浴を除去し、さらに2時間攪拌し続けた。反応混合液を氷(25g)上に注入し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると所望の3−ニトロ(70%)および5−ニトロ(30%)誘導体の混合物が得られた(118.6mg、95%)。2つの異性体を分離することは試みず、混合物を次の工程で使用した。
6−クロロ−2−メチル−3−ニトロ安息香酸(198RL35、30%の5−ニトロ異性体を含有する、227mg、1.05mmol)およびノルトロピン(536mg、4.21mmol)をピリジン(5mL)中に溶解させ、90℃で5日間にわたりバイアル内で振とうした。反応混合液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水酸化ナトリウム溶液(2M、3×20mL)で抽出した。結合アルカリ相のpHは、塩酸溶液(6M)を用いてほぼ5へ調節し、酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製すると黄色固体が得られた(154mg、48%)。
6−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−2−メチル−3−ニトロ安息香酸(198RL39、64mg、0.21mmol)をTHF(1mL)中に溶解させた。これを0℃で攪拌し、その間にボラン−THF複合体(1M、0.35mL、0.35mmol)を滴下した。完全に添加した後、混合液を室温へ加温し、一晩攪拌を持続すると、その後のLC−MS分析はよぼ50%の変換を証明した。この反応を徐々に進めた(水/酢酸エチル)。移動相として酢酸エチルを使用する分取TLCによって粗生成物を2回精製すると、標題化合物が得られた(2.1mg、3%)。
1−クロロ−3−フルオロ−2−メチルベンゼン(1.00mL、8.24mmol)を硫酸(18M、10mL)中に溶解させ、氷浴中で冷却した。硫酸(18M、10mL)中に溶解させた硝酸カリウム(0.87g、8.65mmol)を低温溶液に滴下した。反応混合液を5分間攪拌し、次に氷浴を除去し、さらに2時間攪拌し続けた。反応混合液を氷(25g)上に注入し、5分間攪拌し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。結合有機相を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると黄色油(1.34g、純度85%)が得られた。本生成物は、これ以上精製せずに次の工程で使用した。
ノルトロピン(269mg、2.12mmol)および4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(100mg、0.529mmol)をピリジン(2mL)中に溶解させた。この混合液を20時間にわたり密封フラスコ中で110℃へ加熱し、次に濃縮した。残留物を2M HCl(20mL)中に溶解し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。結合有機相をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させ、結果として生じた油を分取TLC(ジクロロメタンを用いて溶出する)によって精製すると、無色固体として55mg(35%)の標題化合物が得られた。
LCMS m/z 297[M+H]+.1H−NMR(CDCl3)δ 7.80−6.85(m,3H),4.15−4.00(m,3H),2.33−2.10(m,4H),2.00−1.84(m,2H),1.82−1.70(m,2H),1.39(s,1H).
2−クロロ−4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(198RL18、2.48g、14.6mmol)、endo−3−exo−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール塩酸塩(197FBA20a、3.37g、19.0mmol)、および炭酸カリウム(6.67g、48.2mmol)をジメチルスルホキシド(40mL)中に溶解させ、この混合液を18時間にわたり80℃のアルゴン下で攪拌した。反応混合液を水(200mL)中に注入し、30分間攪拌した。オフホワイトの固体を濾過して取り除き、トルエンから2回再結晶化すると、白色粉末が得られた(1.53g)。母液を蒸発させ、残留物を再結晶化させると第2バッチの化合物(210mg)が得られ、総収率は40%となった。
塩酸塩は、2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−3−exo−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−メチルベンゾニトリル(198RL93)をジエチルエーテル中に溶解させ、HCl(1.1当量、1,4−ジオキサン中の4M)を加えることによって調製した。この混合液を15分間にわたり攪拌し続け、沈降した塩を濾過により微細な白色粉末として取り出した。
メシレート塩は、2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−3−exo−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−メチルベンゾニトリル(198RL93)をジエチルエーテル中に溶解させ、メチルスルホン酸塩(1.1当量)を加えることによって調製した。この混合液を15分間にわたり攪拌し続け、沈降した塩を濾過により微細な白色粉末として取り出した。
化合物をアンドロゲンAR受容体での有効性についてスクリーニングするために、機能的受容体アッセイであるReceptor Selection and Amplification Technology(R−SAT(商標))を上記に記載された方法(これにより参照して本明細書に全体として組み込まれる、米国特許第5,707,798号)からのわずかな変更を加えて使用した。手短には、NIH3T3細胞をローラーボトル内で70〜80%のコンフルエンスへ増殖させた。細胞は次に、製造業者のプロトコルによってPolyfect(Qiagen社)を使用して、プラスミドDNAを用いて12〜16時間にわたりトランスフェクトした。R−SATアッセイは、典型的には30μg/ボトルの受容体および50μg/ボトルのβガラクトシダーゼプラスミドDNAをトランスフェクトすることによって実施した。使用した全受容体およびヘルパー構築物は、哺乳動物発現ベクター内にあった。ヘルパーは、AR受容体、典型的にはコアクチベータのリガンド依存性および/またはリガンド非依存性両方の機能を調節するシグナリング分子として規定されている。
式Iの試験化合物を去勢された雄性Sprague Dawley系ラット(n=3)へ2週間にわたり1日1回経口投与する。試験化合物(1、3、10、30mg/kg)の作用をプロピオン酸テストステロン(1および3mg/kg、皮下;陽性コントロール)およびビヒクル(10% Tween80;陰性コントロール)と比較する。血液ならびに前立腺および精嚢の湿潤重量は、最終投与24時間後に行われる致死後に測定する。血液は、最終投与24時間後に行われる致死後にヘパリン収集チューブ中に採取する。血液を遠心分離し、血漿を収集し、血漿サンプルを冷凍する。
2週間にわたる用量1mg/kgでのプロピオン酸テストステロン(TP)の1日1回の投与(皮下)は、ビヒクル処置と比較して、前立腺(図1)、精嚢(図2)、および肛門挙筋(図3)の湿潤組織重量における有意な増加を生じさせた。これとは対照的に、2週間にわたる3mg/kgの198RL26の1日1回の皮下投与は、湿潤組織重量を有意に変化させるとは思われなかった。高用量(3および10mg/kg)の198RL26の1日1回の投与は、湿潤組織重量を有意に増加させると思われたが、TPの程度を有意に増加させるとは思われなかった。これらのデータは、TPと比較して、198RL26を用いた場合の不都合な副作用(すなわち、増加した精嚢および前立腺のサイズ)の可能性は、TPの少なくとも100倍の用量に達するまでは明白にならない可能性があることを示唆している。去勢術後には、黄体化ホルモン(LH)の血漿中レベルはおよそ3〜4倍増加した。(図4)。TP(1mg/kg、皮下、14日間)の長期投与は、実験未使用ラット(非去勢動物)において入手されるLHレベルを回復した。198RL26(様々な用量、経口、14日間)は、10mg/kgで完全逆転が明白になるように、血漿中LHレベルの用量依存性抑制を生成した。
Claims (37)
- 式(I):
環Aは、原子Y1およびY2を含み、任意で置換された8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルである;
R1は、シアノおよびニトロからなる群から選択される;
Z1およびZ2は各々、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意で置換されたアミノアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意で置換されたヘテロアリールアルキル、−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−NHC(O)R4、−NHSO2R4、−CH=NOR4、−CF3、−OC(O)R4、−COR4、SR4、−S(O)nR8、−OR 4 、−CHO、および−SO2NR8R9からなる群から独立して選択される;
R4およびR5は各々、水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
R6およびR7は各々、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリール、OR4、NR4R5、SR4、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R5、NHC(O)R4、NR4C(O)R5、OC(O)R4、C(S)R4、C(S)OR4、C(S)NR4R5、NHC(S)R4、OC(S)R4、S(O)nR4、SO2NR4R5、OSO2R4、NHSO2R4、−CF 3 、およびOR4、NR4R5、SR4、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R5、NHC(O)R4、NR4C(O)R5、OC(O)R4、C(S)R4、C(S)OR4、C(S)NR4R5、NHC(S)R4、OC(S)R4、S(O)nR4、SO2NR4R5、OSO2R4、もしくはNHSO2R4と置換されたアルキルからなる群から独立して選択される;
R8およびR9は各々、水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される;
nは1〜3の整数である;および
前記置換された基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、チオール、チオアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、アシルアルキル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、ケト、チオケト、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-SO−アルキル、−SO−アリール、-SO−へテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、及び−SO2−ヘテロアリールからなる群から個別にかつ独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されている;)によって表される化合物、その立体異性体または医薬上許容される塩。 - Z1およびZ2は、未置換−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルOH、−(C1−C4)アルキル(ハロ)、ハロ、シアノ、−OR4、−OC(O)R4、−CF3、−CHOおよび−CH=NOR4からなる群から独立して選択される;
R6およびR7は、水素、未置換−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルOH、−(C1−C4)アルキル(ハロ)、ハロ、シアノ、−OR4、−OC(O)R4および−CF3からなる群から独立して選択される;および
R4は、水素、未置換(C1−C4)アルキル、未置換(C3−C6)シクロアルキルおよび未置換アリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R6はヒドロキシである、請求項3に記載の化合物。
- R7は−(C1−C4)アルキルである、請求項4に記載の化合物。
- R7は、それにR6が結合している同一炭素原子に結合している、請求項5に記載の化合物。
- Z1は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルもしくはヒドロキシアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Z2は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルもしくはヒドロキシアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Z1はメチルもしくはエチルであり、Z2はハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- Z1はメチルもしくはエチルであり、Z2はクロロである、請求項1に記載の化合物。
- Z1はメチルであり、Z2はクロロである、請求項1に記載の化合物。
- endo−8−(3−クロロ−2−メチル−4−ニトロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
6−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−2−メチル−3−ニトロ安息香酸;
3−ブロモ−2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)ベンゾニトリル;
endo−8−(2,3−ジメチル−4−ニトロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−ヨードベンゾニトリル;
endo−8−[2−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−4−ニトロフェニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
endo−8−(2−クロロ−3−メチル−4−ニトロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−クロロ−6−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−ニトロベンズアルデヒド;
endo−8−(3−クロロ−2−ヒドロキシメチル−4−ニトロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−クロロ−6−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−ニトロベンズアルデヒドオキシム;
endo−8−(2−クロロ−3−ヒドロキシメチル−4−ニトロフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール;
2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−3−exo−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−メチルベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−3−exo−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−メチルベンゾニトリル塩酸塩;および
2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−3−exo−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−メチルベンゾニトリルメシレート、からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 性腺機能低下症、正常値より低い血漿中テストステロンレベル、男性における不妊症、男性における勃起機能不全、男性における男性休止、女性における子宮内膜症、女性における性交疼痛症,女性における膣痙、女性における性覚醒障害、女性における性オルガスムス障害、男性における性欲障害、悪液質、HIV消耗、筋肉疲労が明白である重症疾患、サルコペニア、虚弱、低身長症、矮小発育症、骨密度低下、気分障害、抑うつ、認知機能障害、神経変性障害、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、貧血、やけど、前立腺癌、および統合失調症からなる群から選択される状態を治療するための薬剤を調製するための請求項1〜12のいずれか一項の化合物の使用であって、前記状態の1つまたは複数の症状を示す対象に投与される化合物の使用。
- 前記気分障害は、幸福感の欠如、活力の欠如、怒り、被刺激性、悲しみ、疲労感、および神経質からなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 前記神経変性障害は、アルツハイマー病、軽度認知障害(MCI)、ルイス体(Lewis body)認知症、および前頭側頭型認知症からなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 前記代謝障害は、脂質代謝異常、アテローム硬化症、および非インスリン依存型糖尿病(NIDDM)からなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 前記心血管障害は、高血圧、冠動脈疾患、および心筋灌流からなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 男性における精子形成を調節するための薬剤を調製するための請求項1〜12のいずれか一項の化合物の使用。
- ホルモン補充療法のための薬剤を調製するための請求項1〜12のいずれか一項の化合物の使用。
- ホルモン補充療法に対する必要は、外科的もしくは化学的手段による睾丸摘除術によって引き起こされる、請求項20に記載の使用。
- 筋力を改善するための薬剤を調製するための請求項1〜12のいずれか一項の化合物の使用。
- 筋力における改善の必要は、筋ジストロフィ、筋緊張性ジストロフィ、またはグルココルチコイド療法下の喘息によって引き起こされる、請求項22に記載の使用。
- 骨密度低下、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、および前立腺癌からなる群から選択される状態を治療するための薬剤を調製するための請求項1〜12のいずれか一項の化合物の使用。
- 生存、機能障害、機能状態、健康認識、および機会からなる群から選択される健康関連性クオリティ・オブ・ライフのパラメータを改善するための薬剤を調製するための請求項1〜12のいずれか一項の化合物の使用。
- 前立腺癌の進行を遅延させるための薬剤を調製するための請求項1〜12のいずれか一項の化合物の使用。
- アンドロゲン受容体を調節するための薬剤を調製するための請求項1〜12のいずれか一項の化合物の使用。
- 性腺機能低下症、正常値より低い血漿中テストステロンレベル、男性における不妊症、男性における勃起機能不全、男性における男性休止、女性における子宮内膜症、女性における性交疼痛症,女性における膣痙、女性における性覚醒障害、女性における性オルガスムス障害、男性における性欲障害、悪液質、HIV消耗、筋肉疲労が明白である重症疾患、サルコペニア、虚弱、低身長症、矮小発育症、骨密度低下、気分障害、抑うつ、認知機能障害、神経変性障害、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、貧血、前立腺癌、および統合失調症からなる群から選択される状態を治療する薬剤;または
男性における精子形成を調節する薬剤;または
ホルモン補充療法を実行する薬剤;または
筋力を改善する薬剤;または
骨密度低下、眼球乾燥症、代謝障害、心血管障害、肥満症、および前立腺癌からなる群から選択される状態を予防する薬剤;または
生存、機能障害、機能状態、健康認識、および機会からなる群から選択される健康関連性クオリティ・オブ・ライフのパラメータを改善する薬剤;または
前立腺癌の進行を遅延させる薬剤;または
アンドロゲン受容体を調節する薬剤の、いずれかを調製するための、下記の化合物
- 式(I):
環Aは、原子Y1およびY2を含み、任意で置換された8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルである;
R1は、シアノおよびニトロからなる群から選択される;
Z1は、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、任意で置換されたアミノアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意で置換されたヘテロアリールアルキル、−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−NHC(O)R4、−NHSO2R4、−CH=NOR4、CF3、−OC(O)R4、−COR4、SR4、−S(O)nR8、−OR 4 、−CHO、および−SO2NR8R9からなる群から選択される;
Z2は、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意で置換されたアミノアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意で置換されたヘテロアリールアルキル、−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−NHC(O)R4、−NHSO2R4、−CH=NOR4、CF3、−OC(O)R4、−COR4、SR4、−S(O)nR8、−OR 4 、−CHO、および−SO2NR8R9からなる群から選択される;
ただしZ1もしくはZ2のうちの一方が水素であれば、他方は水素ではない;
R4およびR5は各々、水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される;
R6およびR7は各々、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、アリールもしくは置換されたアリール、ヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリール、OR4、NR4R5、SR4、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R5、NHC(O)R4、NR4C(O)R5、OC(O)R4、C(S)R4、C(S)OR4、C(S)NR4R5、NHC(S)R4、OC(S)R4、S(O)nR4、SO2NR4R5、OSO2R4、NHSO2R4、−CF 3 、およびOR4、NR4R5、SR4、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R5、NHC(O)R4、NR4C(O)R5、OC(O)R4、C(S)R4、C(S)OR4、C(S)NR4R5、NHC(S)R4、OC(S)R4、S(O)nR4、SO2NR4R5、OSO2R4、もしくはNHSO2R4と置換されたアルキルからなる群から独立して選択される;
R8およびR9は各々、水素、アルキルもしくは置換されたアルキル、アルケニルもしくは置換されたアルケニル、アルキニルもしくは置換されたアルキニル、シクロアルキルもしくは置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくは置換されたヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくは置換されたアリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルもしくは置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される;
nは1〜3の整数である;および
前記置換された基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、チオール、チオアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、アシルアルキル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、ケト、チオケト、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、一置換及び二置換アミノ基を含むアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-SO−アルキル、−SO−アリール、-SO−へテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリール、及び−SO2−ヘテロアリールからなる群から個別にかつ独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されている;
ただし前記化合物は
- Z1は、水素、未置換−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルOH、−(C1−C4)アルキル(ハロ)、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−OR4、−OC(O)R4、−CF3、−CHOおよび−CH=NOR4からなる群から選択される;
Z2は、水素、未置換−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルOH、−(C1−C4)アルキル(ハロ)、ハロ、シアノ、−OR4、−OC(O)R4、−CF3、−CHOおよび−CH=NOR4からなる群から選択される;
R6およびR7は、水素、未置換−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルOH、−(C1−C4)アルキル(ハロ)、ハロ、シアノ、−OR4、−OC(O)R4および−CF3からなる群から独立して選択される;および
R4は、水素、未置換(C1−C4)アルキル、未置換(C3−C6)シクロアルキルおよび未置換アリールからなる群から選択される、請求項29に記載の化合物。 - R6はヒドロキシである、請求項31に記載の化合物。
- R7は−(C1−C4)アルキルである、請求項32に記載の化合物。
- R7は、それにR6が結合している同一炭素原子に結合している、請求項33に記載の化合物。
- Z1は、アルキル、クロロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキルもしくはヒドロキシアルキルである、請求項29に記載の化合物。
- Z2は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルもしくはヒドロキシアルキルである、請求項29に記載の化合物。
- 4−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−トリフルオロメチルベンゾニトリル;
2−クロロ−4−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)ベンゾニトリル;および
2−(トリフルオロメチル)−4−(3−endo−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)ベンゾニトリル;
からなる群から選択される請求項29に記載の化合物。
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