SK282944B6

SK282944B6 - Tavené tropánové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK282944B6
Application number: SK422-98A
Authority: SK
Inventors: Jorgen Scheel-Kr�Ger; Gunnar M. Olsen; Elsebet Ostergaard Nielsen; Bjarne Hugo Dahl; Leif Helh Jensen
Original assignee: Neurosearch A/S
Priority date: 1995-11-02
Filing date: 1996-11-04
Publication date: 2003-01-09
Also published as: CA2236707A1; WO1997016451A1; IL123898A0; PL326448A1; BR9611300A; NZ321970A; SK42298A3; EE9800100A; KR19990064111A; NO981609D0; EP0858461A1; EE03566B1; AU702720B2; ATE224392T1; JPH11514638A; CZ113898A3; CN1201461A; JP3157839B2; MX9803554A; KR100277482B1

Abstract

Opisujú sa tropánové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ktorýkoľvek z ich enantiomérov alebo ich zmes ich farmaceuticky prijateľná adičná soľ alebo ich N-oxid, kde substituenty sú uvedené v nárokoch, spôsob výroby takýchto tropánových derivátov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie ako inibítorov spätného vychytávania monoamínových transmitérov, ako sú dopamín a sérotonín.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka fúzovaných derivátov tropánu, ktoré sú inhibitormi spätného vychytávania monoamínových neurotransmiterov, napr. dopamínu, sérotonínu alebo noradrenalínu. Predložený vynález sa týka najmä fúzovaných derivátov tropánu, ktoré sú účinnými inhibitormi spätného vychytávania sérotonínu a ktoré sú použiteľné na liečenie porúch alebo ochorení, ktoré sú odozvou na spätné vychytávanie sérotonínu, ako sú depresie a súvisiace ochorenia, obsedantno-kompulzívne neurózy, panické neurózy, poruchy pamäti, hyperaktivita z ľahkej mozgovej dysfunkcie, obezita a poruchy stravovania.

Doterajší stav techniky

Mozog obsahuje množstvo neurónov, ktoré navzájom komunikujú prostredníctvom chemických poslov (messengers). Každý neurón generuje neurochemikálie, ktoré sa týkajú ncurotransmiterov; neurotransmitcry účinkujú na miesta v bunkovej membráne neurónov a týmto miestam sa hovorí receptory. Jedna skupina neurotransmiterov, ktorá sa označuje ako monoamínové neurotransmitery, zahrnuje sérotonín, dopamín a noradrenalín.

Monoamínové neurotransmitery sú uvoľňované do synaptickej štrbiny na stimulovanie aktivity postsynaptického receptora. Odstránenie (inaktivácia) monoamínových neurotransmiterov sa deje hlavne mechanizmom spätného vychytávania do presynaptických zakončení. Inhibíciou spätného vychytávania dochádza k zosilneniu fyziologickej aktivity monoamínových neurotransmiterov.

Inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu a sérotonínu sú v súčasnosti používané ako farmaceutiká pri antidepresívnej terapii (Desipramin, Nortryptilin a Protryptilin sú inhibitormi spätného vychytávania noradrenalínu a Imipramin a Amytryptilin sú zmiešanými inhibitormi vychytávania sérotonínu aj noradrenalínu).

Patofyziológia väčšiny citových (afektívnych) ochorení je nedostatočne prebádaná a niektoré neurotransmitery boli začlenené do patofyziológie väčšiny depresií. Ale niektoré rysy predklinických a klinických dôkazov indikujú, že zosilnenie sérotonínom sprostredkovanej neurotransmisie by mohlo podčiarknuť terapeutický účinok väčšiny liečiv, používaných v poslednej dobe na antidepresívnu liečbu: Fluoxetin, Citalopram a Paroxetin.

Inhibítory spätného vychytávania sérotonínu paradoxne inhibujú prenášač sérotonínu v priebehu niekoľkých minút, zatiaľ čo ich úplný antidepresivny účinok je viditeľný až po troch až štyroch týždňoch liečenia, naznačujúc, že inhibícia spätného vychytávania per se nie je zodpovedná za antidepresívnu odpoveď, ale skôr že ďalšie adaptačné zmeny sú základom a/alebo sa podieľajú na ich terapeutickom účinku. Oneskorený nástup antidepresívneho účinku je považovaný za vážny nedostatok súčasne používaných inhibítorov spätného vychytávania monoamínov.

Zlúčeniny, poskytnuté predloženým vynálezom sú účinnými inhibitormi spätného vychytávania sérotonínu (5-hydroxytryptamín, 5-HT). Zlúčeniny podľa vynálezu majú tiež inhibičný účinok na spätné vychytávanie noradrenalínu aj dopamínu, inhibičný účinok na spätné vychytávanie sérotonínu a inhibičný účinok na spätné vychytávanie noradrenalínu zlúčenín podľa vynálezu je silnejší ako inhibičný účinok spätného vychytávania dopamínu v uvedenej tabuľke.

Silný inhibičný účinok spätného vychytávania dopamínu sa v súčasnosti považuje za rizikový vo vzťahu k nežiaducim centrálne stimulačným účinkom. Na druhej strane aktivačný účinok mezolimbického dopaminového systému sa v súčasnosti považuje za základ spoločného mechanizmu súčasnej antidepresívnej terapie mechanizmom, ktorý zosilňuje endogénny „reward“ systém. Zlúčeniny so silným inhibičným účinkom spätného vychytávania sérotonínu kombinované s dobre vyváženým mierne silným inhibičným účinkom spätného vychytávania dopamínu môžu teda poskytnúť prostriedky s rýchlym nástupom antidepresivneho účinku.

Sérotonergický nervový systém mozgu sa ukázal ako ovplyvňujúci množstvo fyziologických funkcií a pri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu sa očakáva, že budú mať schopnosť liečiť mnohé poruchy cicavcov, vrátane ľudí, súvisiace s nervovým systémom, ako sú poruchy prijímania potravy, depresie, obsedantno-kompulzívne neurózy, panické neuróz}', alkoholizmus, bolesti, poruchy pamäti a stavy úzkosti.

Okrem toho predložený vynález poskytuje farmaceutický prostriedok na liečenie niektorých porúch vyvolaných poklesom neurotransmisie sérotonínu u cicavcov. Medzi tieto poruchy patria depresie a súvisiace poruchy, ako sú pseudodemencia alebo Ganserov syndróm, migrenózne bolesti, bulímia, obezita, premenštruálny syndróm alebo syndróm neskorej luteálnej fázy, alkoholizmus, nadmerné užívanie tabaku, panická neuróza, stavy úzkosti, post-traumatický syndróm, strata pamäti, starecká demencia, sociálne fóbie, hyperaktivita z ľahkej mozgovej dysfunkcie, syndróm chronickej únavy, predčasná ejakulácia, ťažkosti s erekciou, mentálna anorexia, poruchy spánku, autizmus, mutizmus alebo trichotilománia (chorobná túžba vytrhávať vlasy).

Navyše, zlúčeniny s inhibičným účinkom spätného vychytávania dopamínu sú tiež považované za užitočné pri liečení Parkinsonovej choroby, depresie, obezity, narkolepsie a narkománie, hyperaktivity z ľahkej mozgovej dysfúnkcie a senilnej demencie. Inhibítory spätného vychytávania dopamínu zosilňujú nepriamo, cestou dopamínových neurónov, uvoľňovanie acetylcholínu a teda sú užitočné na liečenie deficitov pamäti, napríklad Alzheimerovej choroby a presenilnej demencie, ako aj syndrómu chronickej únavy. Inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu sú považované za užitočné na zvýšenie pozornosti, živosti, činorodosti (alertness), aktivácie (arousal), vigilancie (ostražitosti) a na liečenie depresií.

Podstata vynálezu

Cieľom predloženého vynálezu jc poskytnúť fúzované deriváty tropánu, ktoré sú inhibitormi spätného vychytávania monoamínových neurotransmiterov. Obzvlášť je cieľom vynálezu poskytnúť účinné inhibítory spätného vychytávania sérotonínu, ktoré sú použiteľné pri liečbe depresie a súvisiacich ochorení, obsedantno-kompulzívnych neuróz, panických stavov, porúch pamäti, hyperaktivity z ľahkej mozgovej dysfunkcie, obezity, stavov úzkosti a poruchy prijímania potravy.

Ďalším cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutické zmesi, obsahujúce fúzované deriváty tropánu, ktoré sú použiteľné na liečenie porúch alebo ochorení, ktoré sú odozvou na inhibičnú aktivitu spätného vychytávanie monoamínového neurotransmitera a najmä spätného vychytávania sérotonínu, ako sú depresie a súvisiace ochorenia, obsedantno-kompulzívne neurózy, panické stavy, poruchy pamäti, hyperaktivita z ľahkej mozgovej dysfunkcie, obezita, stavy úzkosti a porucha prijímania potravy.

Ďalšie znaky budú odborníkovi z odboru zrejmé.

Vynález, okrem iného, pozostáva z nasledovného, samostatne alebo v kombinácii.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) /CH,), x r' alebo ktorýkoľvek z jej enantiomérov alebo ich zmes, jej farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo jej N-oxid, kde X a Y spolu tvoria =0, =S, =N0R², =CR³R⁴, =N-CN, =N-NR⁷R⁸, -(CH₂)_m- alebo -W'-(CH₂)_p-W-, alebo jeden z X a Y je vodík a druhý je -OR⁵, -SR⁵ alebo -NR^SR⁶;

Zje vodík, -COOR⁹;

R³ a R⁴ sú nezávisle od seba vodík, halogén, C|._s-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₃.₇-cykloalkyl-C₁.₆-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, C|.₆-alkoxy, fenyl alebo naftyl, fenyl-C,.e-alkyl alebo naftyl-C_b6-alkyl, alebo -(CH₂)_q-COOR²;

R², R⁵ a R⁶ sú nezávisle od seba vodík, C|.₆-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₃.₇-cykloalkyl-C₃.₆-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.<,-aíkinyl, fenyl alebo naftyl, alebo fcnyl-C₁._č-alkyl, alebo naftyl-C^-alkyl, -CO-alkyl alebo -SO₂-alkyl;

R⁷ a R⁸ sú nezávisle od seba vodík, C^-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₃.₇-cykloalkyl-C|.₆-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, fenyl alebo naftyl, alebo fenyl-C₁._s-alkyl, alebo naftyl-Ci.₆-alkyl;

R⁹ je C|.₆-alkyl, C₂.₆-alkenyl alebo C₂.₆-alkinyl;

R¹ je Ci.₆-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, fenyl alebo naftyl, alebo fenyl-C^-alkyl, alebo naftyl-C ^-alkyl;

kde uvedené arylskupiny môžu byť substituované jeden alebo viackrát substituentmi, vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, CF₃, CN, Ci_₆-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, C_l.₆-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, amino, C|.₆-alkylamino, di-C₁.₆-alkylamino a nitro;

W’ a W, každé nezávisle, sú O alebo S;

n je 1, 2, 3 alebo 4;

m je 2, 3, 4 alebo 5;

p je 1, 2, 3, 4 alebo 5 a q je 0,1, 2, 3 alebo 4;

uvedená zlúčenina, ktorou je (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0⁴'⁸]undekan-ll-ón, (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0⁴’⁸]undekan-1 l-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-ll-ón, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórťenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón O-metyl-oxím, (lS,2S,4S,7R)-2-(4-chlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0⁴’⁸]undekan-ll-ón, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dec-5-yl acetát, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dec-5-yl metánsulfát, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-metoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dekán, (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-ctoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0^4S]dekán, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-5-etoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórťenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴·⁸]dekan-5-ón O-benzyl-oxím, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón O-alyloxím, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón oxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón O-tercbutyloxím, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dckan-5-ón O-etyloxím, (lS,3S,4S,8R)-5-alyloxy-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán, etyl (lS,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0,0^4,8]dec-5-ylidén]-acetát, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-όη oxim,

N1 -[(1 S,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dec-5-yl]acetamid alebo (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dec-5-yl amín, alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ;

farmaceutická zmes, obsahujúca účinné množstvo akejkoľvek uvedenej zlúčeniny spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom;

použitie akejkoľvek uvedenej zlúčeniny na výrobu lieku na liečenie takej poruchy alebo choroby živého organizmu, vrátane človeka, ktorá je odozvou na inhibíciu spätného vychytávania monoamínového neurotransmitera v centrálnom nervovom systéme;

použitie akejkoľvek uvedenej zlúčeniny na výrobu lieku na liečenie takej poruchy alebo choroby živého organizmu, vrátane človeka, ktorá je odozvou na inhibíciu spätného vychytávania sérotonínu v centrálnom nervovom systéme;

použitie akejkoľvek uvedenej zlúčeniny na výrobu lieku na liečenie depresie a súvisiacich ochorení, ako sú pseudodemencia alebo Ganserov syndróm, obsedantno-kompulzívna neuróza, panické neurózy, poruchy pamäti, hyperaktivita z ľahkej mozgovej dysfunkcie, obezita, stavy úzkosti a poruchy prijímania potravy;

akékoľvek uvedené použitie, kde využitou zlúčeninou je (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0⁴’⁸]undekan-11-ón, (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0⁴'⁸]undekan-1 l-ol, (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyľ)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dekan-ll-ón, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricykío[5,3.0.0⁴'⁸]dekan-5-ón O-metyl-oxím, (lS,2S,4S,7R)-2-(4-chlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0⁴’⁸]undekan-ll-ón, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dec-5-yl acetát, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dec-5-yl metánsulfát, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-metoxy-7-azatricyklo[5.3.O.O^4,8]dekán, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-etoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ón, (1 S,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-5-etoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,s]dekán, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴·⁸]dekan-5-ón O-benzyl-oxím, (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón O-alyloxím, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón oxím, (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸] dekan-5-ón O-tercbutyloxím, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dekan-5-ón O-etyloxím, (lS,3S,4S,8R)-5-alyloxy-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán, etyl (1 S,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dec-5-ylidén]-acetát, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfcnyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón oxím,

Nl-[(lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dec-5-yl]acetamid alebo (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dec-5-yl amín, alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ.

Podstata spôsobu prípravy uvedených zlúčenín zahŕňa tvorbu fúzovaného tropánového kruhu všeobecného vzorca /^CHA

N >=O

v ktorom n a R¹ majú význam uvedený v nároku 1, uzavretím kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca _/<^CHi)n--COOaikyl N i ____--COOalKyl ¹ v ktorom n a R¹ majú význam uvedený v nároku 1 a potom ľubovoľnou konverziou získanej zlúčeniny na ďalšiu zlúčeninu podľa vynálezu s použitím bežných metód a/alebo voliteľným tvorením jej farmaceutický prijateľnej zmesi.

Príklady farmaceutický vhodných prídavných solí zahŕňajú adičné soli anorganických a organických kyselín, ako sú hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, dusičnan, chloristan, síran, citran, mliečnan, vínan, maleínan, fumaran, mandelan, benzoan, askorban, škorican, benzénsulfónan, metánosulfónan, stearan, jantáran, glutamát, glykolát, toluén-p-sulfónan, mravčan, malónan, naftalén-2-sulfónan, salicylan a octan. Takéto soli sa vytvárajú postupmi, ktoré sú odborníkom všeobecne známe.

Iné kyseliny, ako napríklad kyselina oxálová, hoci samy osebe nie sú farmaceutický prijateľné, môžu byť užitočné pri príprave solí použiteľných ako medziprodukty pri získaní látok, ktoré sú predmetom vynálezu a ich farmaceutický prijateľných adičných solí.

Halogénom je fluór, chlór, bróm alebo j ód.

I. p. znamená intraperitoneálne, čo je dobre známy spôsob podania látok.

P. o. znamená perorálne, čo je dobre známy spôsob podávania látok.

Ďalej, látky opisované v tomto vynáleze môžu existovať v nerozpustných ako aj rozpustných formách s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, akými sú voda, etanol a pod. Rozpustné formy sa z hľadiska predmetu vynálezu vo všeobecnosti pokladajú za rovnocenné s nerozpustnými formami.

Odborník si uvedomí, že látky opisované v tomto vynáleze majú niekoľko chirálnych centier a že takéto látky existujú vo forme izomérov (t. j. enantiomérov). Vynález zahrnuje všetky takéto izoméry a ich akékoľvek zmesi, vrátane racemických zmesí.

Niektoré zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu existujú vo forme (+) a (-) ako aj v racemických formách. Racemické formy možno rozdeliť na optické antipódy známymi metódami, napr. separáciou ich diastereoizomémych solí pomocou opticky aktívnej kyseliny a uvoľnením opticky aktívnej aminozlúčeniny pôsobením zásady. Iná metóda štiepenia racemátov na optické antipódy je založená na ich chromatografii na opticky aktívnej matrici. Racemické zlúčeniny podľa súčasného vynálezu možno teda deliť na ich optické antipódy napr. trakčnou kryštalizáciou ich d- alebo 1- solí (napr. vínanu, mandlanu alebo gáfrosulfónanu).

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa dajú deliť vytvorením diastereoizomémych amidov reakciou zlúčenín podľa tohto vynálezu s opticky aktívnou aktivovanou karboxylovou kyselinou, napr. odvodenou od (+) alebo (-) fenylalanínu, (+) alebo (-) fenylglycínu, (+) alebo (-) kamfánovej kyseliny alebo vytvorením diastereoizomémych karbamátov reakciou zlúčenín podľa tohto vynálezu s opticky aktívnym chlórmravčanom a pod.

Na rozloženie optických izomérov sa dajú použiť i ďalšie všeobecne známe metódy, ktoré poznajú aj priemerní odborníci v odbore. Medzi takéto metódy patria aj tie, ktoré opísali J. Jacques, A. Collet a S. Wilen v publikácii Enantiomers, Racemates, and Resolutions, vyd. John Wiley and Sons, New York (1981).

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené rôznymi spôsobmi. Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné deriváty sa teda dajú pripraviť akoukoľvek metódou známou na prípravu zlúčenín s analogickou štruktúrou a tak, ako to ukazujú reprezentatívne príklady, ktoré nasledujú.

Nasledujúca schéma ilustruje jeden spôsob, ktorým sa dajú pripraviť zlúčeniny podľa tohto vynálezu:

Me,_w H ^H-r< h

HcooR ~ CH₃C(C,₎HOC,₀p fcrfcooR

Z7 S-_R' 2. MeOH Z⁷ Z-R'

H ^H

Substituenty R a R znamenajú alkyl, Hal znamená halogén a n a R¹ majú už uvedený význam.

Postup v uvedenej reakčnej schéme je uskutočnený bežnými prostriedkami.

Zlúčeniny podľa vynálezu, kde X a Y spolu tvoria =0 alebo kde jeden z X a Y je OH a druhý je vodík, môžu byť premenené na iné zlúčeniny podľa vynálezu s využitím bežných metód, ako je znázornené v nasledujúcich reakčných schémach:

(CH^

HWjCH^WH t/ ^H H

H H

K H

H H

V tejto reakčnej schéme W', W”, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, n a p majú už uvedený význam.

V tejto reakčnej schéme R° je C,.₆-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₃.₇-cykloalkyl-C|.₆-alkyl, C₂_6-alkenyl, C₂_6-alkinyl, fenyl alebo naftyl a fenyl-Ci.₆-alkyl alebo naftyl-C_lč-alkyl a n a R¹ majú už uvedený význam.

Postup v uvedenej reakčnej schéme je uskutočnený bežnými prostriedkami.

Východiskové materiály postupov, opísaných v predloženej patentovej prihláške, sú známe alebo sa dajú pripraviť postupmi z komerčne dostupných materiálov, pozri napríklad US pat. prihláška 5 444 070.

Produkty reakcií tu opísaných sa izolujú konvenčnými spôsobmi, akými sú napr. extrakcia, kryštalizácia, destilácia, chromatografía a podobne.

Biológia

Pri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu sa testovala ich schopnosť inhibovať spätné vychytávanie dopamínu (DA), noradrenalínu (NA) a sérotonínu (5-HT) v synaptozómoch.

Podstata

Špecifické neurotransmiterové prenášače, resp. miesta vychytávania na nervových zakončeniach majú pravdepodobne funkciu ukončiť neuronálnu signalizáciu odstránením neurotransmiterov dopamínu zo synaptickej štrbiny. Účinnosť integrálneho proteínu transportujúceho dopamín sa dá zmerať in vitro vychytávaním ³H-dopamínu, ³H-noradrenalínu, respektíve ³H-sérotonínu do synaptozómov.

Inhibícia vychytávania ³H-dopamínu (³H-DA) v prúžkovanom teliesku synaptozómov in vitro

Štúdie zamerané na väzbu kokaínu ukázali, že kokaín sa viaže na dopamínový transportér a že inhibuje vychytávanie ³H-dopamínu. Zistilo sa, že na dopamínové vychytávacie miesto sa viažu početné ligandy s rôznou štruktúrou, ale je stále nejasné, či ich väzbové miesta sú identické s miestami, na ktoré sa viaže kokaín. Štrukturálny analóg kokaínu ³H-WIN 35428 sa viaže selektívne a s vysokou afinitou na komplex dopamínového transportéra.

Príprava tkaniva

Preparáty sa pripravili pri 0 až 4 °C, pokiaľ sa to neuvádza ináč. Corpus striatum (prúžkované teliesko), vypreparované z mozgu samcov potkanov kmeňa Wistar (150 až 200 g), sa homogenizovalo počas 5 až 10 sekúnd v 100 objemových dieloch ľadovo studenej 0.32M sacharózy, obsahujúcej 1 mM pargylínu, pomocou homogenizátora Ultra-Turrax. Aktivita monoaminooxidázy je inhibovaná v prítomnosti pargylínu. Homogenizát sa centrifugoval pri 1000 x g počas 10 min. Vzniknutý' supematant sa potom centrifugoval pri 27000 x g počas 50 minút a supematant sa odstránil. Peleta (P₂) sa resuspendovala v okysličenom (ekvilibrovaný s atmosférou 96 % O₂ : 4 % CO₂ minimálne počas 30 minút) Krebs-Ringerovom inkubačnom tlmivom roztoku (8000 ml/g pôvodného tkaniva) pri pH 7,2, obsahujúcom 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na₂HPO₄, 3,0 mM NaH₂PO₄, 1,2 mM MgSO₄, 1 mM CaCI₂, 10 mM glukózy a 1 mM kyseliny askorbovej.

Stanovenie

Alikvoty po 4,0 ml tkanivovej suspenzie sa pridali k 100 μΐ skúšobného roztoku a 100 μΐ ³H-DA (konečná koncentrácia 1 nM), premiešali sa a inkubovali počas 25 min. pri 37 °C. Nešpecifické vychytávanie sa stanovilo s použitím benzotropínu (konečná koncentrácia 10 μΜ). Po inkubácii sa vzorky naliali priamo na Whatmanov GF/C filter zo sklených vlákien za stáleho odsávania. Filter sa trikrát premyl 5 ml ľadovo studeného 0,9 % (hmotn./obj.) roztoku NaCl. Množstvo rádioaktivity na filtri sa stanovilo bežnou kvapalinovou scintilačnou spektrofotometriou. Špecifické vychytávanie sa vypočítalo ako rozdiel medzi celkovým vychytávaním a nešpecifickým vychytávaním.

Pred vypočítaním IC₅₀ sa musí získať 25 až 75 % inhibícia špecifickej väzby. Meraná hodnota bola vyjadrená ako IC₅₀ (t. j. taká koncentrácia testovacej látky vyjadrená v μΜ, ktorá inhibuje špecifickú väzbu ³H-DA na 50 %).

Inhibícia vychytávania ³H-noradrenalínu (³H-NA) v hipokampálnych synaptozómoch in vitro

Príprava tkaniva

Preparáty sa pripravili pri 0 až 4 °C, pokiaľ sa to neuvádza ináč. Hipokampus, vypreparovaný z mozgu samcov potkanov kmeňa Wistar (150 až 200 g), sa homogenizoval počas 5 až 10 sekúnd v 100 objemových dieloch ľadovo studenej 0,32M sacharózy, obsahujúcej 1 mM pargylínu, pomocou homogenizátora Ultra-Turrax. Aktivita monoaminooxidázy je inhibovaná v prítomnosti pargylínu. Homogenizát sa centrifugoval pri 1000 x g počas 10 min. Vzniknutý supematant sa potom centrifugoval pri 27000 x g počas 50 minút a supematant sa odstránil. Peleta (P₂) sa resuspendovala v okysličenom (ekvilibrovaný s atmosférou 96 % O₂ : 4 % CO₂ minimálne počas 30 minút) KrebsRingerovom inkubačnom tlmivom roztoku (2000 ml/g pô vodného tkaniva) pri pH 7,2, obsahujúcom 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na₂HPO₄, 3,0 mM NaH₂PO₄, 1,2 mM MgSO₄, 0,97 mM CaCl₂, 10 mM glukózy a 1 mM kyseliny askorbovej.

Stanovenie

Alikvoty po 4,0 ml tkanivovej suspenzie sa pridali k 100 μΐ skúšobného roztoku a 100 μΐ ³H-NA (konečná koncentrácia 1 nM), premiešali sa a inkubovali počas 90 min. pri 37 °C. Nešpecifické vychytávanie sa stanovilo s použitím desipramínu (konečná koncentrácia 1 μΜ). Po inkubácii sa vzorky naliali priamo na Whatmanov GF/C filter zo sklených vlákien za stáleho odsávania. Filter sa trikrát premyl 5 ml ľadovo studeného 0,9 % (hmotn./obj.) roztoku NaCl. Množstvo rádioaktivity na filtri sa stanovilo bežnou kvapalinovou scintilačnou spektrofotometriou. Špecifické vychytávanie sa vypočítalo ako rozdiel medzi celkovým vychytávaním a nešpecifickým vychytávaním.

Pred vypočítaním IC_;o sa musí získať 25 až 75 % inhibícia špecifickej väzby. Meraná hodnota bola vyjadrená ako IC₅o (t. j. taká koncentrácia testovacej látky vyjadrená v μΜ, ktorá inhibuje špecifickú väzbu ³H-NA na 50 %).

Inhibícia vychytávania ³H-5-hydroxytryptamínu (³H-5-HT) v kortikálnych synaptozómoch in vitro

Príprava tkaniva

Preparáty sa pripravili pri 0 až 4 °C, pokiaľ sa to neuvádza ináč. Mozgové kôry, vypreparované z mozgu samcov potkanov kmeňa Wistar (150 až 200 g), sa homogenizovali počas 5 až 10 sekúnd v 100 objemových dieloch ľadovo studenej 0,32M sacharózy, obsahujúcej 1 mM pargylínu, pomocou homogenizátora Ultra-Turrax. Aktivita mo noaminooxidázy je inhibovaná v prítomnosti pargylínu. Homogenizát sa centrifugoval pri 1000 x g počas 10 min. Vzniknutý supematant sa potom centrifugoval pri 27000 x x g počas 50 minút a supematant sa odstránil. Peleta (P₂) sa resuspendovala v okysličenom (ekvilibrovaný s atmosférou 96 % O₂ : 4 % CO₂ minimálne počas 30 minút) Krebs-Ringerovom inkubačnom tlmivom roztoku (1000 ml/g pôvodného tkaniva) pri pH 7,2, obsahujúcom 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na₂HPO₄, 3,0 mM NaH₂PO₄, 1,2 mM MgSO₄, 1,0 mM CaCl₂, 10 mM glukózy a 1 mM kyseliny askorbovej.

Stanovenie

Alikvoty po 4,0 ml tkanivovej suspenzie sa pridali k 100 μΐ skúšobného roztoku a 100 μΐ ³H-5-HT (konečná koncentrácia 1 nM), premiešali sa a inkubovali počas 30 min. pri 37 °C. Nešpecifické vychytávanie sa stanovilo s použitím citalopramu (konečná koncentrácia 1 μΜ). Po inkubácii sa vzorky naliali priamo na Whatmanov GF/C filter zo sklených vlákien za stáleho odsávania. Filter sa trikrát premyl 5 ml ľadovo studeného 0,9 % (hmotn./obj.) roztoku NaCl. Množstvo rádioaktivity na filtri sa stanovilo bežnou kvapalinovou scintilačnou spektrofotometriou. Špecifické vychytávanie sa vypočítalo ako rozdiel medzi celkovým vychytávaním a nešpecifickým vychytávaním.

Pred vypočítaním IC₅₀ sa musí získať 25 až 75 % inhibícia špecifickej väzby. Meraná hodnota bola vyjadrená ako IC₅₀ (t. j. taká koncentrácia testovacej látky vyjadrená v μΜ, ktorá inhibuje špecifickú väzbu ³H-5-HT na 50 %).

Výsledky, získané s vybranými testovanými látkami podľa vynálezu, sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Testovaná zlúčenina	Vychyť DA IC₅₀ (μΜ)	vychyt. NA IC₅₀ (μΜ)	vychyt. 5-HT IC₅₀ (μΜ)
(lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlórfenyl)-8-aza-tricyklo[5.4.0.0⁴’⁸]undekan-l 1-ón O-metyloxím	0,0120	0,0020	0,0033
(lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlórfenyl)-8-aza-tricyklo[5.4.0.0⁴’⁸]undekan-l 1-ón	0,18	0,0350	0,0075
(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-aza-tricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dodekan-5-ón O-metyloxím	0,0160	0,0009	0,0032
(lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlórfenyl)-8-aza-tricyklo[5.4.0.0⁴’⁸]undekan-l l-ol	0,0750	0,0041	0,0028
(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-aza-tricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]undekan-5-ón	0,12	0,0052	0,0026
(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-aza-tricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ol	0,25	0,0074	0,0018
(1 S,3 S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-aza-tricyklo[5.3.0.0^4,8]dec-5-yl acetát	0,21	0,0061	0,0075
(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-met-oxy-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán	0,022	0,0014	0,0001

Uvedené výsledky ukazujú, že testované zlúčeniny účinne inhibujú spätné vychytávanie dopamínu, noradrenalínu a sérotonínu v synaptozómoch.

Farmaceutické zmesi

Aj keď je možné, aby sa pri liečbe látka podľa tohto vynálezu podávala v podobe čírej chemikálie, odporúča sa, aby sa aktívna zložka podávala ako farmaceutická lieková forma.

Vynález teda ďalej poskytuje farmaceutické liekové (aplikačné) formy, pozostávajúce z látky podľa tohto vynálezu alebo z jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo derivátu, spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a, voliteľne, s inými terapeutickými a/alebo profylaktickými zložkami. Tento nosič alebo nosiče musia byť „prijateľné“ v zmysle ich kompatibility s inými zložkami liekovej formy a nesmú mať škodlivý vplyv na užívateľa.

Farmaceutické liekové formy sú také formy, ktoré sú vhodné na podávanie orálne, rektálne, nazálne, miestne (vrátane bukálneho a sublingválneho), vaginálne alebo parenterálne (vrátane intramuskulárneho, subkutánneho a intravenózneho), alebo ktoré sú vo forme vhodnej na podávanie inhalačné alebo insuflačné.

Zlúčeniny podľa vynálezu spolu s bežným adjuvans, nosičom alebo rozpúšťadlom, sa teda môžu použiť na zapracovanie do farmaceutických zmesí a ich dávkových jednotiek a v takejto forme ich možno použiť ako tuhé prípravky, napríklad tablety, prípadne ako plnené kapsulky, alebo ako tekutiny, napr. roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry, alebo ako kapsulky (tobolky) napĺňané týmito tekutinami. Všetky tieto formy možno použiť na orálne užívanie, vo forme čapíkov na rektálne podávanie, alebo vo forme sterilných injikovateľných roztokov na parenterálne použitie, vrátane podkožného podania. Takéto farmaceutické zmesi a jednotkové dávkovacie formy môžu obsahovať bežné zložky v bežných pomeroch s ďalšími prídavnými aktívnymi látkami alebo zložkami, alebo i bez nich a takéto jednotkové dávkovacie formy môžu obsahovať ľubovoľné akékoľvek vhodné účinné množstvo aktívnej zložky, zodpovedajúce rozsahu predpokladaných denných dávok. Primeranou reprezentatívnou jednotkovou dávkovacou formou sú teda formy obsahujúce 10 (desať) miligramov účinnej zložky alebo, všeobecnejšie, od 0,1 do jednosto (100) miligramov v jednej tablete.

Látky podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané v pestrej palete perorálnych a parenterálnych dávkových foriem. Odborníkovi z oblasti je zrejmé, že uvedené dávkové aplikačné formy môžu obsahovať ako aktívnu zložku látku podľa súčasného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ látky podľa súčasného vynálezu.

Na prípravu farmaceutických zmesí zo zlúčenín, opisovaných súčasným vynálezom, farmaceutický prijateľné nosiče môžu byť v tuhej alebo v tekutej forme. Tuhé preparáty zahŕňajú prášky, tablety, piluly, tobolky, kapsuly, čapíky a disperzibilné granuly. Tuhý nosič môže byť tvorený jednou alebo viacerými substanciami, ktoré môžu pôsobiť aj ako rozpúšťadlá, dochucovacie látky, solubilizátory, lubrikanty, podporné látky, spojivá, konzervanciá, látky podporujúce dezintegráciu tabliet alebo ako materiál na enkapsuláciu.

V práškoch je nosičom jemne rozptýlená tuhá látka, ktorá s jemne rozptýlenou aktívnou zložkou tvorí zmes.

V tabletách je aktívna zložka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom, ktorý má potrebnú viazaciu schopnosť, pričom tableta je vyformovaná do želaného tvaru a veľkosti.

Prášky a tablety obsahujú výhodne od piatich alebo desiatich do približne sedemdesiatich percent účinnej látky. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, talok, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, natrium karboxymetyicelulóza, ľahkotopiteľný vosk, kakaové maslo a pod. Predpokladá sa, že termín „preparát“ zahrnuje aplikačnú formu (formuláciu) účinnej látky s materiálom pokrývajúcim tobolku ako nosič za predpokladu, že tobolka, v ktorej je aktívna látka či už s nosičmi, alebo bez nich, je obklopená nosičom, ktorý' je takto s ňou spojený. Podobne sú tu zahrnuté i kapsuly a pastilky. Ako tuhé aplikačné formy, vhodné na perorálnu aplikáciu, je možné použiť tablety, prášky, tobolky, piluly, kapsuly a pastilky.

Pri príprave čapíkov sa najprv roztopí ľahkotopiteľný vosk, napr. zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo a účinná látka sa v nich rovnomeme disperguje, napr. miešaním. Roztopená homogénna zmes sa potom naleje do bežných primerane vytvarovaných foriem, ponechá sa vychladnúť až do stuhnutia.

Aplikačnými formami vhodnými na vaginálne podávanie môžu byť napr. pesary, tampóny, krémy, pasty, peny alebo spreje, ktoré obsahujú okrem aktívnej zložky aj všeobecne známe vhodné nosiče.

Tekuté aplikačné formy môžu predstavovať roztoky, suspenzie a emulzie, napr. voda alebo zmesi vody a propylénglykolu. Parenterálne injekčné tekuté prípravky možno napríklad formulovať ako roztoky vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.

Látky podľa predloženého vynálezu možno teda formulovať na parenterálne podávanie (napr. injekciou vo forme injekčného bolusu alebo trvalou infúziou) a možno ich pripraviť vo forme dávkovej jednotky v ampuliach, vopred naplnených striekačkách, maloobjemových infúziách alebo vo viacdávkových kontajneroch s pridaním konzervačnej látky. Liečivé prípravky môžu byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných vehikulách a môžu obsahovať ďalšie formulačné zložky, napr. podporné, stabilizačné, prípadne dispergujúce látky. Účinná látka môže byť alternatívne v práškovej forme, získanej aseptickou izoláciou sterilnej tuhej látky alebo lyofílizáciou roztoku, pričom pred použitím sa zmieša s vhodným vehikulom, napr. so sterilnou, apyrogénnou vodou.

Vodné roztoky, vhodné na perorálne používanie, sa dajú pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vode a ak je potrebné, tak i pridaním vhodných farbív, dochucovadiel, stabilizačných a riediacich látok.

Vodné suspenzie, vhodné na perorálne používanie, sa dajú pripraviť dispergovaním jemne rozptýlenej účinnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, akými sú napr. prírodné alebo syntetické gumy, živice, metylcelulóza, natrium karboxymetyicelulóza alebo iné všeobecne známe suspendujúce látky.

Zahrnuté sú i tuhé preparáty, pri ktorých sa predpokladá, že tesne pred použitím sa zmenia na tekuté aplikačné formy určené na perorálne podávanie. Takýmito preparátmi sú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto preparáty môžu obsahovať okrem účinnej zložky aj farbivá, dochucovadlá, stabilizátory, tlmivé roztoky, umelé alebo prírodné sladidlá, disperzanty, riedidlá, solubilizátory a pod.

Na miestnu aplikáciu na pokožku možno látky podľa tohto vynálezu upraviť do formy mastí, krémov alebo lócií, alebo ako transdermálne náplasti. Masti a krémy možno napríklad formulovať vo vodnej alebo olejovej báze pridaním vhodných riediacich alebo gélovacích látok. Lóciá možno formulovať vo vodnej alebo olejovej báze a vo všeobecnosti budú obsahovať jeden alebo viac emulgátorov, stabilizačných látok, dispergantov, suspendujúcich látok, riedidiel alebo farbív.

Liekovými formami, vhodnými na miestnu (topickú) aplikáciu v ústach, sú medikované cukríky (lozenges), ktoré sa skladajú z účinnej látky v chuťovom základe, obyčajne sacharózy a bieleho agátu alebo tragantu; pastilky pozostávajú z účinnej látky v inertnom základe, napr. v želatíne a glyceríne alebo v sacharóze a agáte. Ústne vody sa skladajú z účinnej látky vo vhodnom tekutom nosiči.

Roztoky alebo suspenzie sa aplikujú priamo do nosnej dutiny bežnými prostriedkami, napr. kvapkadlom, pipetou alebo sprejom. Aplikačné formy sa môžu poskytovať v jednodávkovej alebo viacdávkovej forme. V druhom prípade si môže pacient pomocou kvapkadla alebo pipety dávkovať vhodný, vopred určený objem roztoku alebo suspenzie. Pri použití spreja možno toto dávkovanie dosiahnuť pomocou odmemej rozprašovacej pumpy spreja.

Podávanie do dýchacieho systému možno dosiahnuť aerosólovou liekovou formou, pri ktorej sa účinná látka poskytuje tlakovým obalom s vhodným hnacím plynom, ako napr. chlórfluórkarbónom (CFC), akým môže byť dichlórfluórmetán, trichlórfluórometán alebo dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. Aerosól môže výhodne obsahovať aj povrchovo aktívnu látku (surfaktant), napr. lecitín. Dávku látky možno regulovať pomocou odmerného ventilu.

Alternatívne, účinné látky možno poskytovať vo forme suchého prášku, napr. zmesou prášku látky s práškovým základom, ktorým môže byť laktóza, škrob, deriváty škrobu, napr. hydroxypropylmetylcelulóza a polyvinylpyrolidón (PVP). Práškový nosič môže výhodne tvoriť v nosnej dutine gél. Zmesi práškov možno podávať v jednodávkovej liekovej forme, napr. ako kapsuly alebo náplne napr. zo želatíny, alebo v blisterovom balení, z ktorého možno prášok podávať pomocou inhalátora.

V aplikačných formách, určených na podávanie do dýchacieho systému, vrátane vnútronosných aplikačných foriem, budú častice látky vo všeobecnosti malé, napr. približne 5 mikrónov alebo ešte menšie. Častice s takouto veľkosťou možno získať pomocou známych prostriedkov, napr. mikronizáciou.

Ak to je potrebné, možno využiť aj liekové formy prispôsobené na dlhodobé uvoľňovanie účinnej zložky.

Výhodné sú farmaceutické prípravky v jednotkovej dávkovacej liekovej forme. V takomto prípade je preparát ďalej delený na jednotlivé dávky, ktoré obsahujú vhodné množstvá účinnej zložky. Jednotkovou dávkovacou liekovou formou môže byť balený preparát, balíček obsahujúci oddelené množstvá preparátu, ako napr. balené tablety, tobolky a prášky vo fľaštičkách alebo v ampulkách. Jednotkovou dávkovaciou liekovou formou môže byť i tobolka, tableta, kapsula alebo medikovaný cukrík sám osebe, alebo to môže byť primerané množstvo ktoréhokoľvek z týchto balených foriem.

Výhodné zmesi na perorálne podávanie sú vo forme tabliet alebo toboliek, na intravenózne podávanie vo forme tekutín.

Spôsoby liečenia

Látky podľa tohto vynálezu sú mimoriadne užitočné pri liečbe depresie a súvisiacich porúch kvôli ich výraznej schopnosti inhibovať spätné vychytávanie sérotonínu, noradrenalínu a dopamínu pri nízkom stupni výskytu ich nežiaducich vedľajších účinkov. Tieto vlastnosti vytvárajú z látok podľa tohto vynálezu prostriedky mimoriadne užitočné pri liečbe obsedantno-kompulzívnych neuróz, panických neuróz, porúch pamäti, hyperaktivite z ľahkej mozgovej dysfúnkcie, obezite, úzkosti a poruchách stravovania ako aj iných porúch, citlivých na schopnosť látok podľa tohto vynálezu inhibovať spätné vychytávanie sérotonínu, noradrenalínu a dopamínu. V zhode s tým sa môžu látky podľa tohto vynálezu podávať živému organizmu živočíchov, vrátane človeka, na liečenie, zoslabenie alebo na odstránenie akejkoľvek indikácie spojenej s inhibíciou spätného vychytávania dopamínu alebo poruchy citlivej na túto inhibíciu.

Rozpätie vhodných dávok je od 0,1 do 500 miligramov denne, najmä však 10 až 70 miligramov denne, podaných jeden alebo dva razy denne v závislosti od príslušného spôsobu podania, použitej liekovej formy, od indikácie liečby, subjektu liečby a od jeho telesnej hmotnosti a od ďalších dôvodov a skúseností lekára alebo veterinára, ktorý liečbu vykonáva.

Nasledujúce príklady ďalej dokreslia vynález, ale tieto príklady nemajú byť chápané ako obmedzujúce.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

a

Etylester kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktán-2-karboxylovej (2b)

Etylester kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktán-2-karboxylovej (1 b) (17,9 g) sa rozpustil v 100 ml suchého 1,2-dichlóretánu a pridal sa 1-chlóretylchlórmravčan (7,5 ml). Reakčná zmes sa refluxovala 3 hodiny a potom sa odparila na olej. Olej sa rozpustil v metanole a roztok sa refluxoval 14 hodín a odparil na olej. Olej sa rozpustil vo vode, pridal sa koncentrovaný vodný roztok amoniaku až do pH 10. Vodná fáza sa extrahovala éterom, vysušila síranom horečnatým a odparila na olej. Výťažok 18,7 g (107%).

Príklad 2

'''CCOEI

Cl

Etylester kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-8-(2-etoxykarbonyletyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktán-2-karboxylovej (3b)

Etylester kyseliny (1 R,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-2-karboxylovej (2b) (8,3 g) sa rozpustil v dimetylsulfoxide (40 ml), pridal sa hydroxid draselný (5,6 g) a etyl-3-brómpropionát (3,8 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a vliala do 200 ml vody. Roztok sa premyl éterom, vysušil síranom horečnatým a odparil na olej. Výťažok 8,5 g (80 %). MS m/z 427 + 429.

Príklad 3

Cl (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0^4,s]undekan-l 1-ón (4)

Etylester kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlórfcnyl)-8-(2-etoxykarbonyletyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-2-karboxylovej (3b) (8,5 g) sa rozpustil v suchom toluéne a pridal sa hydrid sodný (0,5 g) (60 % disperzia v oleji). Reakčná zmes sa pol hodinu refluxovala a potom odparila na olej. Olej sa rozpustil v 10 M HCI (vodná), roztok sa refluxoval 16 hodín, potom sa ochladil na teplotu miestnosti a pridal sa 12M (vodný roztok NaOH až do hodnoty pH 12. Roztok premyl éterom, vysušil síranom horečnatým a odparil na olej. Výťažok 1,9 g (31 %). GC/MS 96 % čistota M = 309 + 311.

Príklad 4

ci (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0^4,8]undekan-l 1-ón O-metyl-oxím (5) (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0^4,8]undekan-ll-ón (4) (1,4 g) sa rozpustil v metanole a metoxylamín hydrochloride (0,6 g) a pridal sa uhličitan draselný (1,4 g). Suspenzia sa miešala 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparila na olej, ktorý sa rozpustil v 1 M HCI a premyl éterom. K vodnej fáze sa pridalo 12 M NaOH až do pH 12 a extrahovalo éterom. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila na olej. Výťažok 0,2 g; MS: m/z 338 (M⁺ +2,51), 342 (M⁺ +4,8).

Príklad 5

Cl (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0^4,8]undekan-l l-ol (6) (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0^4,8]undekan-l 1-ón (4) (0,5 g) sa rozpustil v metanole (10 ml) a pridal sa bórhydrid sodný (0,2 g). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridala voda (0,5 ml) a zmes sa odparila na olej. K oleju sa pridal etylacetát (10 ml) a IM vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml). Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila na olej. Olej sa čistil „flash“ chromatografiou na silikagéli a eluoval dichlórmetánom/etanolom/25 % vodným roztokom amoniaku (89/10/1 obj/obj). Frakcie produktu sa odparili na penu. Výťažok 200 mg (40 %). MS (E1+): m/z 311 (M⁺, 100), 313 (M⁺+2,68), 315 (M⁺+4,12).

(1 S,2S,4S,7R, llR)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0^4,s]undekan-l l-ol (6a)

Titulná zlúčenina bola pripravená rovnakým spôsobom ako (6), ale bola čistená chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán/acetón/metylalkohol, 4/1/1). Výťažok 0,2 g (18 %) ako biele kryštály. Teplota topenia 185,6 až 186,9 °C.

Príklad 6

COOEI

Cl

Metylester kyseliny (ÍR,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-8-(etoxykarbonylmetyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-2-karboxylovej (7)

K metylesteru kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-2-karboxylovej (lb) (19,4 g) v suchom 1,2-dichlórmetáne (125 ml) sa pridal l-chlóretylchlórmravčan (10,0 ml). Reakčná zmes sa refluxovala 16 hodín, potom sa nechala 48 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparila na olej. Olej sa rozpustil v metanole (125 ml), refluxoval sa 45 minút a potom sa odparil na olej. Olej sa rozpustil vo vode, pridal sa koncentrovaný vodný roztok amoniaku až do pH 10. Vodná fáza sa extrahovala éterom, vysušila síranom horečnatým a odparila na olej. Olej sa rozpustil v absolútnom etanole (180 ml) a pridal sa etylbrómacetát (7,7 ml) a uhličitan draselný (10,2 g). Reakčná zmes sa refluxovala 2 hodiny, potom sa cez noc miešala pri teplote miestnosti a odparila sa na olej. K oleju sa pridala voda (0,5 1) a extrahovalo sa éterom (2x 300 ml). Spojené organické fázy sa vysušili síranom horečnatým a odparili na olej. Olej sa čistil „flash“ chromatografiou na silikagéli 60 (400 g) a eluoval etylacetátom a petroléterom (1 : 1). Frakcie produktu sa odparili na olej. Výťažok 10 g (42 %). MS (E1+): m/z 399 (M⁺, 12), 401 (M⁺+2,7), 403 (M‘ +4,2).

Príklad 7

ci (lS,2S,4S,8R)-3-(3,4-DichlórfenyI)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ón (8)

K metylesteru kyseliny (1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlórfenyl)-8-(etoxykarbonylmctyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okán-2-karboxylovej (7) (22,4 g) v xyléne (200 ml) sa pridal 1 M etoxidu sodného v etanole (63 ml). Roztok destiloval až kým teplote nedosiahla 138 °C, potom sa nechal 90 minút refluxovať. K reakčnej zmesi sa pridala voda (50 ml), kon centrovaná kyselina chlorovodíková (15 ml) a refluxovalo sa 16 hodín. K reakčnej zmesi sa pridala voda (200 ml) a xylén sa odstránil azeotropickou destiláciou s vodou, z času na čas sa pridala voda, aby sa zachoval objem roztoku. K zvyšku sa pridala voda na výsledný objem 0,5 1, pridal sa koncentrovaný vodný roztok amoniaku (až do pH 10) a produkt sa vyzrážal. Po prefiltrovaní sa precipitát premyl éterom (50 ml). Výťažok 13 g (78 %). Teplota topenia 176 až 182 °C.

Príklad 8

ci (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón O-metyl-oxím (9) (lS,2S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ón (8) (0,29 g) a metoxylamín hydrochlorid (0,09 g) sa rozpustil v absolútnom etanole (50 ml). Reakčná zmes sa refluxovala 4 hodiny a potom sa odparila na olej. Olej sa rozmiešal vo vode (50 ml), pridal sa koncentrovaný vodný roztok amoniaku až do pH 10a potom sa extrahovalo éterom. Éterová fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila na olej. Zvyšok sa rozpustil v absolútnom etanole a pridali sa 0,4 M kyseliny fumarovej v absolútnom etanole (1,9 ml) a roztok sa odparil do peny. Výťažok 0,29 g (66 %). Teplota topenia 143 až 146 °C.

Príklad 9

COOEI

Metylester kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(4-chlórfenyl)-8-(etoxykarbonyletyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-2-karboxylovej (H)

Metylester kyseliny (lS,2S,4S,7R)-2-(4-chlórfenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-2-karboxylovej (lc) (23 g) sa rozpustil v suchom 1,2-dichlóretáne (100 ml) a pridal sa l-chlóretylchlórmravčan (12 g). Reakčná zmes sa refluxovala 4,5 hodiny a potom sa odparila na olej. Zvyšok sa rozpustil v metanole (100 ml) a roztok sa refluxoval 1 hodinu. Reakčná zmes sa odparila na olej. Olej sa rozpustil vo vode, pridal sa 25 % koncentrovaný vodný roztok amoniaku až do pH 10. Roztok sa extrahoval éterom, premyl vodou, vysušil síranom horečnatým a odparil na olej, ktorý státím pri teplote miestnosti vykryštalizoval. Tuhá látka sa rozpustila v absolútnom etanole (200 ml), pridal sa uhličitan draselný (15 g) a etyl-3-brómpropionát (12 ml). Reakčná zmes 3 hodiny refluxovala a potom sa odparila na olej, ku ktorému sa pridal éter a voda. Éterová fáza sa premyla vodou, vysušila síranom horečnatým a odparila na olej. Olej sa čistil okamihovou (flash) chromatografiou na silikagéli (300 g) a eluoval etylacetátom. Frakcie produktu sa odparili na olej. Výťažok 24 g (80 %). MS (E1+): m/z 379 (M⁺, 52), 381 (M⁺ +2,17), 383 (M⁺ +4,2).

Príklad 10 (lS,2S,4S,7R)-2-(4-Chlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0⁴'⁸]undekan-11-ón (12)

Metylester kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(4-chlórfenyl)-8-(etoxykarbonylmetyl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktán-2-karboxylovej (10) (3,15 g) sa rozpustil v suchom xyléne (20 ml) a pridal sa hydrid sodný (0,35 g, 60 % disperzia v oleji). Reakčná zmes sa refluxovala 4 hodiny, potom sa ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa rozdrvený ľad a 4N kyselina chlorovodíková (15 ml). Po roztopení ľadu sa fázy oddelili, vodná fáza sa premyla éterom (2 x 50 ml), koncentrovaným vodným roztokom amoniaku, až do pH 10a extrahovala sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila síranom horečnatým a odparila na olej. K oleju sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (20 ml) a etanol (96 %), až kým všetko neprešlo do roztoku. Reakčná zmes sa 16 hodín refluxovala, ochladila na teplotu miestnosti, pridal sa rozdrvený ľad a koncentrovaný vodný roztok amoniaku až do pH 10 a potom sa extrahovala dichlórmetánom. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila na olej, ktorý kryštalizoval z etanolu (96 %). Výťažok 0,24 g (11 %). Teplota topenia 156,5 až 157,7 °C.

Príklad 11

ci (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ol (13) (lS,2S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ón (8) (1 g) sa rozpustil v metanole a pridal sa borohydrid sodný (0,26 g). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút, potom sa pridala voda (0,5 ml) a zmes sa odparila dosucha. K zvyšku sa pridal etylacetát (200 ml) a IM vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml). Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a odparila do peny. Výťažok 0,67 g (66 %). Teplota topenia 203 až 205 °C.

Fumarát: Titulná zlúčenina (7,0 g, b, 25,5 mmol) sa rozpustila v metylalkohole, pridala sa kyselina fumarová (3 g, 16 mmol) v metylalkohole a zmes sa zohrievala pri refluxe až kým roztok nebol číry. Fumarátová soľ titulnej zlúčeniny vyzrážala, keď sa roztok ochladil na kúpeli ľad/voda. Kryštály sa rekryštalizovali z absolútneho etylalkoholu (150 ml) a vody (46 ml). Výťažok 5,42 g. Teplota topenia 250,5 až 251 °C.

(1 S, 3 S,4S,8R)-3 -(3,4-Dichlórfeny l)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dec-5-yl acetát fumarát (13) (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ol (13) (1 g, 3,3 mmol) sa rozpustil v ľadovej kyseline octovej (5 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml). Reakčná zmes sa zohrievala pri teplote refluxu 90 minút, potom sa ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa 25 % vodný roztok amoniaku až do pH 9,5. Vodná fáza sa extrahovala dietyléterom. Eterová fáza sa zahustila na olej, zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (dichlórmetán/acetón/metylalkohol, 4/1/1). Frakcie produktu sa zahustili na olej, olej sa rozpustil v dietyléter/metylalkohole a pridal sa roztok kyseliny filmá rovej (0,14 g, 1,2 mmol) v metylalkohole. Po vyzrážaní bielych kryštálov sa produkt izoloval filtráciou. Výťažok 0,36 g (24 %). Teplota topenia 214 až 216 °C.

Príklad 13

ci (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dec-5-yl metánsulfát (15) (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dekan-5-o1 (13) (1 g, 3,3 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (150 ml) a pridal sa metánsulfbnylchlorid (0,3 ml, 3,7 mmol) a trietylamín (1,6 ml, 12 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka 1 hodinu a potom sa zahustila na olej. K oleju sa pridali 4 M NaOH a dichlórmetán, organická fáza sa vysušila (síran horečnatý') a zahustila do peny. Výťažok 0,61 g (48 %). Teplota topenia 139 až 141 °C.

Príklad 14

ci (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-5-metoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán (16) (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ol (13) (1,3 g, 4,4 mmol) sa rozpustil v bezvodom tetrahydrofúráne (30 ml) a pridal sa terc-butoxid draselný (1,43 g, 13,8 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka 45 minút a potom sa ochladila na -70 °C. Pridal sa dimetylsulfát (4,3 ml, IM v bezvodom tetrahydrofúráne, 4,3 mmol) takou rýchlosťou, aby teplota neprekročila -65 °C. Reakčná zmes sa miešala pri tejto teplote jednu hodinu, potom sa nechala ohriať na teplotu miestnosti, pridala sa voda (50 ml) a extrahovalo sa dietyléterom (3x 50 ml). Organická fáza sa vysušila (síran horečnatý') a zahustila na olej, ktorý po státí pri izbovej teplote vykryštalizoval. Výťažok 0,32 g (24 %). Teplota topenia 119,2 až 120,3 °C.

Príklad 15

Cl COOH (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-5-etoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán fumarát (17) (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,B]dekan-5-ol (13) (2 g, 6,7 mmol) sa rozpustil v bezvodom tetrahydrofúráne (40 ml), pridal sa ierc-butoxid draselný a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka 1 hodinu a potom sa ochladila na -70 °C. Pridal sa dietylsulfát v takom množstve a takou rýchlosťou, aby teplota neprekročila -65 °C. Reakčná zmes sa miešala pri tejto teplote 2 hodiny, potom sa nechala ohriať na teplotu miestnosti, pridala sa voda (50 ml) a extrahovalo sa dietyléterom (3x 100 ml). Organická fáza sa vysušila (síran horečnatý) a zahustila na olej. Olej sa rozpustil v metylalkohole a pridala sa kyselina fumarová (0,6 g, 5,2 mmol) v metylalkohole a produkt sa vyzrážal. Výťažok 2 g (67 %). Teplota topenia 164,1 až 165,9 °C.

Príklad 16

Príklad 19 / -COOEt

Etyl [(lR,3S,5R)-3-(4-chlórfenyl)-2-metoxykarbonyl-8-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-acetát (18)

Metyl (lR,3S,5R)-3-(4-chlórfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-2-karboxylát (10) (0,88 g, 0,31 mmol) sa rozpustil v absolútnom etylalkohole (približne 600 ml) a pridal sa uhličitan draselný (55,2 g, 0,4 mmol) a etylbrómacetát (66,3 g, 0,4 mmol). Reakčná zmes sa zohrieval pri refluxe 2 hodiny, potom sa zakoncentrovala na olej a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (etylacetát). Frakcie produktu sa zahustili na olej. Výťažok 98 g (87 %).

Príklad 17

COOH

COOH (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dekan-5-ón fumarát (19)

Etyl [(lR,3S,5R)-3-(4-chlórfenyl)-2-metoxykarboyl-8-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]acetát (18) (42,8 g, 0,12 mmol) sa rozpustil v toluéne (400 ml) a roztok sa zohrieval pri refluxe. Rozpúšťadlo sa zachytávalo v Dean-starkovej zachytávacej nádobke, až kým nezostala žiadna voda. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti, pridal sa metoxid sodný (65 ml, 2,IM roztok v metylalkohole, 0,14 mmol) a reakčná zmes destilovala až kým teplote nedosiahla 100 °C a potom sa nechala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustila, k zvyšku sa pridal etylalkohol (100 ml), zahustil sa na olej, k zvyšku sa pridala 4M kyselina chlorovodíková (35 ml, 0,14 mmol) a zohrievalo sa pri refluxe 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, pridal sa 25 % vodný roztok amoniaku až do pH 10 a vyzrážala biela látka. Táto sa izolovala filtráciou a tuhá látka rekryštalizovala z toluénu (200 ml) ako biele kryštály. Časť kryštálov (0,78 g, 3 mmol) sa rozpustila v absolútnom etylalkohole (25 ml) a pridala sa kyselina fumarová (0,45 g, 3,8 mmol) a absolútny etylalkohol (5 ml). Zmes sa zohrievala, až kým sa všetko nerozpustilo a potom sa ochladila na 5 °C. Produkt vyzrážal a izoloval sa filtráciou. Výťažok 0,99 g (88 % z voľnej bázy) ako béžové kryštály. Teplota topenia 205 až 206 °C.

Príklad 18

(lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴·⁸]dekan-5-ol fumarát (20)

Voľná báza titulnej zlúčeniny bola pripravená analogicky ako (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ol. Fumarátová soľ bola pripravená z voľnej bázy (0,7 g, 2,7 mmol) rozpustením v etylalkohole (10 ml, 96 %) a pridaním kyseliny fumarovej (0,35 g, 3 mmol) v etylalkohole (15 ml, 96 %). Titulná zlúčenina vyzrážala a bola izolovaná filtráciou. Výťažok 0,9 g (80 %) ako biele kryštály. Teplota topenia 230 až 231 °C.

(lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlórfenyl)-5-etoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán (21)

Titulná zlúčenina bola pripravená analogicky ako (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-etoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán. Výťažok 0,31 g (36 %). Teplota topenia 72 až 74 °C.

Príklad 20

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ón O-benzyl-oxím (22)

Titulná zlúčenina bola pripravená analogicky ako (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3O.0⁴’⁸]dekan-5-ón O-metyloxím. Výťažok 0,51 g (25 %). Teplota topenia 125,3 až 126,4 °C.

Príklad 21

_Cl COOH (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ón O-alyloxím-fumarát (23)

Voľná báza titulnej zlúčeniny bola pripravená analogicky ako (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ón 0-metyloxím (9). Voľná báza titulnej zlúčeniny (1 g, 2,8 mmol) sa rozpustila v etylalkohole a pridala sa kyselina fumarová (0,35 g, 3 mmol). Zmes sa zahustila na penu. Výťažok 0,98 g (42 %). Teplota topenia 45 až 52 °C.

Príklad 22

Cl (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dekan-5-ón oxím (24)

Titulná zlúčenina bola pripravená analogicky ako (1 S,3 S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0,0⁴·⁸] dekan-5-ón O-metyloxím (9). Výťažok 0,5 g (32 %) ako svetlohnedé kryštály. Teplota topenia 143,9 až 144,7 °C.

Príklad 23

Cl COOH (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ón O-ŕerc-butyl-oxímfumarát (25)

Voľná báza titulnej zlúčeniny bola pripravená analogicky ako (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ón O-metyloxím (9). Výťažok fuma rátovej soli 0,51 g (21 %) ako svetlošedé kryštály. Teplota topenia 234 až 236 °C.

Príklad 24 s dietyléterom a titulná zlúčenina vyzrážala. Výťažok 0,37 g (77 % z voľnej bázy) ako biele kryštály. Teplota topenia 158 až 159 °C.

a cooh

Príklad 27

(lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ón O-etyloxím-fumarát (26)

Voľná báza titulnej zlúčeniny bola pripravená analogicky ako (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfcnyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dekan-5-ón O-metyloxím (9). Voľná báza (0,77 g, 2,3 mmol) sa rozpustila v metylalkohole a pridala sa kyselina fumarová (0,29 g, 2,5 mmol). Zmes sa zahustila dosucha. Výťažok 0,52 g (23 %) ako svetlobéžová tuhá látka. Teplota topenia 62 až 69 °C.

Príklad 25

(lS,3S,4S,8R)-5-Alyloxy-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán fumarát (27)

K. (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ol (13) (2 g, 6,7 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (40 ml) sa pridal ŕerc-butoxid draselný (2,4 g, 21 mmol), reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka 90 minút a potom sa ochladila na -70 °C. K zmesi sa pridal po kvapkách alylbromid (0,8 g, 6,6 mmol) a teplota sa zatiaľ udržovala pod -65 °C. Reakčná zmes sa miešala pri tejto teplote 2 hodiny, potom sa nechala ohriať na teplotu miestnosti, pridala sa voda (50 ml) a extrahovalo sa dietyléterom (2x 100 ml). Organická fáza sa vysušila (síran horečnatý) a zahustila na olej. Olej sa rozpustil v metylalkohole a pridala sa kyselina fumarová (0,6 g, 5,2 mmol) v dietyléteri (10 ml) a pridala sa kyselina fumarová (0,49 g, 4,2 mmol) v metylalkohole. Zmes sa zahustila na olej, olej sa trituroval s dietyléterom, titulná zlúčenina vyzrážala a izolovala sa filtráciou. Výťažok 1,77 g (58 %) ako biele kryštály. Teplota topenia 150,5 až 152,2 °C.

Príklad 26

Etyl (lS,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dec-5-ylidén]acetát fumarát (28)

Trietylfosfonoacetát (2,51 g, 11,2 mmol) sa po kvapkách pridal k zmesi hydridu sodného (0,5 g, 60 % disperzia v minerálnom oleji, 12 mmol) v bezvodom toluéne v atmosfére dusíka. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút a potom sa pridal (lS,2S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dckan-5-ón (8) (3,3 g, 11,1 mmol). Reakčná zmes sa preflltrovala a filtrát sa zahustil. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol/acetón, 4/1/1) a frakcie produktu sa zahustili na olej. Výťažok 1,22 g (30 %). Časť oleja sa rozpustila v dietyléteri a pridala sa kyselina fumarová (0,13 g, 1,1 mmol) v metylalkohole. Zmes sa zahustila na olej, olej sa rozmiešal (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón oxím hydrochlorid (29) (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dekan-5-ón (19) (4 g, 15,3 mmol) sa rozpustil v absolútnom etanole (40 ml) sa pridal sa hydroxylamín hydrochlorid (1,3 g, 18,4 mmol). Reakčná zmes sa zohrievala pri teplote refluxu 90 minút, pridal sa ďalší hydroxylamín hydrochlorid (0,2 g, 2,9 mmol) a pri refluxe sa zohrievalo 2 hodiny. Reakčná zmes sa miešala na kúpeli ľad/voda, titulná zlúčenina vyzrážala a izolovala sa filtráciou. Výťažok 3,93 g (82 %). Časť tuhej látky (1 g, 3,2 mmol) kryštalizovala z etylalkoholu (približne 25 ml) a vody (približne 5 ml). Výťažok 0,6 g (60 % z kryštalizácie). Teplota topenia 284 až 285 °C.

Príklad 28 o

NI -[(1 S,3S,4S,8R)-3-(4-Chlórfcnyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dec-5-yl]acetamid (30) (lS,3S,4S,8R)-3-(4-Chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón oxím hydrochlorid (29) (3,13 g, 10 mmol) sa rozpustil v metylalkohole (300 ml), pridal sa Raneyho nikel (50 % vodná suspenzia) a reakčná zmes sa miešala v atmosfére vodíka 40 hodín (použitý vodík, 0,62 1, 26 mmol). Reakčná zmes sa preflltrovala cez filter Hyflo Super Cel U. S.A., filtrát sa zahustil dosucha a k zvyšku sa pridala voda (150 ml) a 25 % vodný roztok amoniaku až do pH 10. Vodná fáza sa extrahovala dietyléterom (3 x 100 ml) a dichlórmetánom (100 ml). Organické extrakty sa spojili, vysušili síranom horečnatým a zahustili dosucha. Zvyšok sa rozpustil vo vode (20 ml) a kyseline chlorovodíkovej (5 ml, 4M, 20 mmol) a miešal sa na ľadovo/vodnom kúpeli. Pridal sa acetanhydrid (8,6 g, 85 mmol) a octan sodný (8 g, 98 mmol). Reakčná zmes sa miešala na kúpeli ľad/voda 2 hodiny, preflltrovala sa, k filtrátu sa pridal 25 % vodný roztok amoniaku až do pH 10. Vyzrážala tuhá látka, ktorá sa izolovala filtráciou. Precipitát sa chromatografoval na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol/acetón, 4/1/1). Frakcie produktu kiyštalizovali po státí pri teplote miestnosti. Výťažok 0,54 g (18 %). Teplota topenia 122 až 123,5 °C.

Príklad 29

Cl COOH (1 S,3 S,4S,8R)-3 -(3,4-Dichlórfenyl)-7-azatricy klo[5.3.0.0^4,8]dec-5-ylamín fumarát (31)

Bórhydrid sodný (0,81 g, 21,5 mmol) sa rozsuspendoval v bezvodom tetrahydrofuráne (40 ml), miešal v atmosfére dusíka a po kvapkách sa pridala kyselina trifluóroctová (2,45 g, 21,5 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml)

počas desiatich minút a potom sa miešalo 20 minút pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridal (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ón O-metyloxím (9) (1,4 g, 4,3 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml) počas 20 minút. Potom sa miešalo pri teplote miestnosti 30 minút a potom sa zmes zohrievala na refluxe 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, pridala sa voda (10 ml) a miešalo sa 1 hodinu a potom sa zmes zahustila, až kým ako rozpúšťadlo zostala len voda a potom sa extrahovalo dichlórmetánom (50 ml). Organická fáza sa vysušila (síran horečnatý) a zahustila do peny. Výťažok 1,22 g (95 %), časť peny (0,5 g, 1,7 mmol) sa rozpustila v metylalkohole (10 ml) a pridala sa kyselina fumarová (0,205 g, 1,77 mmol). Zmes sa zahustila do peny, pena sa rozmiešala s dietyléterom a prefiltrovala. Produkt sa vysušil na filtri. Výťažok 0,35 g (20 %). Teplota topenia 208 až 211 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tavené tropánové deriváty všeobecného vzorca (I) x

(D r' alebo ktorýkoľvek z jej cnantiomérov, alebo ich zmes, jej farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo jej N-oxid, kde X a Y spolu tvoria =0, =S, =NOR², =CR³R⁴, =N-CN, =N-NR⁷R⁸, -(CH₂)_m- alebo -W'-(CH₂)_P-W-, alebo jeden z X a Y je vodík a druhý je -OR⁵, -SR⁵ alebo -NR⁵R⁶;

Zje vodík, -COOR⁹;

R³ a R⁴ sú nezávisle od seba vodík, halogén, C_w-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₃.7-cykloalkyl-C₁.₆-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, C_b6-alkoxy, fenyl alebo naftyl, fcnyl-C_b6-aíkyl alebo naftyl-C_b6-alkyl, alebo -(CH₂)_q-COORý

R², R⁵ a R⁶ sú nezávisle od seba vodík, C_b6-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₃.₇-cykloalkyl- C_b6-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, fenyl alebo naftyl, alebo fenyl-C|.₆-alkyl, alebo naftyl-C_b6-alkyl, -CO-alkyl alebo -SO₂-alkyl;

R⁷ a R⁸ sú nezávisle od seba vodík, Ci_«-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₃.₇-cykloalkyl-C_b6-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, fenyl alebo naftyl, alebo fenyl-Cj ₆-alkyl, alebo naftyl-C_b6-alkyl;

R⁹ je C_b6-alkyl, C₂.6-alkenyl alebo C₂ ,,-alkinyl;

R¹ J^e Cj^-alkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂^-alkinyl, fenyl alebo naftyl, alebo fenyl-C;^-alkyl, alebo naftyl-C_b6-alkyl;

kde fenyl alebo naftyl môžu byť substituované jeden alebo viackrát substituentmi, vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, CF₃, CN, C_b6-alkoxy, cykloalkoxy, C_b6-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl, C₂.₆-alkenyl, C₂.₆-alkinyl, amino, C|._f)-alkylamino, di-C_b6-alkylamino anitro;

W¹ a W, každé nezávisle, sú O alebo S; n je 1, 2, 3 alebo 4;

m je 2, 3, 4 alebo 5; pje 1, 2, 3, 4 alebo 5 a q je 0, 1, 2, 3 alebo 4.
2. Tavené tropánové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorými sú (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0⁴’⁸]undekan-11-ón, (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0⁴'⁸]undekan-1 l-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dekan-11-ón, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴⁸]dekan-5-ón O-metyloxim, (lS,2S,4S,7R)-2-(4-chlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0⁴⁸]undekan-11-ón, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dec-5-yl acetát, (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸] dec-5-yl metánsulfát, (1 S,3 S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-metoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán, (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-etoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dekán, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-5-etoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekán, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón O-benzyloxím, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón O-alyloxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dekan-5-ón oxím, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón O-terc-butyloxím, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón O-etyloxim, (lS,3S,4S,8R)-5-alyloxy-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán, etyl (1 S,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dec-5-ylidén]-acetát, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ón oxím,

N1 -[(1 S,3 S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸] dec-5-yl]acetamid alebo (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴⁸]dec-5-yl amin, alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ.
3. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, žc obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a 2, spolu s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
4. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie porúch alebo ochorení živého organizmu, vrátane človeka, pričom tieto poruchy sú odozvou na inhibíciu spätného vychytávania monoamínových neurotransmiterov v centrálnom nervovom systéme.
5. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie porúch alebo ochorení živého organizmu, vrátane človeka, pričom tieto poruchy sú odozvou na inhibíciu spätného vychytávania sérotonínu v centrálnom nervovom systéme.
6. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie depresie a súvisiacich porúch, ako sú pseudodemencia alebo Ganserov syndróm, obsedantno-kompulzívne neurózy, panické neurózy, poruchy pamäti, hyperaktivita z ľahkej mozgovej dysfúnkcie, obezita, úzkosť a poruchy prijímania potravy.
7. Použitie podľa nárokov 4 až 7, kde vybranou zlúčeninou je (lS,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0^4,8]undekan-ll-ón, (1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0⁴'⁸]undekan-1 l-ol, (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-11-ón, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dekan-5-όη O-metyloxím, (1 S,2S,4S,7R)-2-(4-chlórfenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.0^4,8]undekan-11-ón, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dec-5-yl acetát, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dec-5-yl metánsulfát, (1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-mctoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekán, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-5-etoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán.

(1 S,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ol, (lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-5-etoxy-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴'⁸]dekan-5-ón O-benzyloxím, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón O-alyloxím, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón oxím, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón O-terc-butyloxím, (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekan-5-ón O-etyloxím, (lS,3S,4S,8R)-5-alyloxy-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dekán, etyl (lS,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dec-5-ylidén]-acetát, (1 S,3 S,4S,8R)-3 -(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0⁴’⁸]dekan-5-ón oxím,

Nl-[(lS,3S,4S,8R)-3-(4-chlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dec-5-yl]acetamid alebo (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlórfenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.0^4,8]dec-5-yl amín, alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ.
8. Farmaceutický prostriedok na liečenie poruchy alebo choroby živého organizmu, vrátane človeka, citlivej na inhibíciu spätného vychytávania monoamínových neurotransmiterov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
9. Farmaceutický prostriedok na liečenie poruchy alebo choroby živého organizmu, vrátane človeka, citlivej na inhibíciu spätného vychytávania sérotonínu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
10. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa vytvorenie fúzovaného tropánového kruhu všeobecného vzorca ^(^CHA~COOalkyl ľjx___,COOalkyl v ktorom n a R¹ majú význam uvedený v nároku 1 a potom ľubovoľnou konverziou získanej zlúčeniny na ďalšiu zlúčeninu podľa vynálezu a/alebo voliteľne tvorením jej farmaceutický prijateľnej zmesi.