CN1201461A - 用作神经递质重摄取抑制剂的稠合莨菪烷衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(Ⅰ)化合物或其任一种对映体或它们的任何混合物,它们的可药用加成盐或其N－氧化物:其中X和Y一起形成=O,=S,=NOR2,=CR3R4,=N－CN,=N－NR7R8,－(CH2)m－,或－W′－(CH2)p－W″－,或X与Y之一代表氢,而另一个代表－OR5,－SR5,或－NR5R6;Z代表氢,－COOR9;R3和R4独立地代表氢,卤素,烷基,环烷基,环烷基烷基,链烯基,炔基,烷氧基,芳基,芳烷基,或－(CH2)q－COOR2;R2,R5和R6独立地代表氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,链烯基,炔基,芳基,或芳烷基,－CO－烷基,或－SO2－烷基;R7和R8独立地代表氢,烷基,环烷基,环烷基烷基,链烯基,炔基,芳基,或芳烷基;R9代表烷基,链烯基或炔基;R1代表烷基,链烯基,炔基,芳基,或芳烷基;其中所述芳基可以被选自如下的取代基取代一次或多次:卤素,CF3,CN,烷氧基,环烷氧基,烷基,环烷基,链烯基,炔基,氨基和硝基;W′和W″各自独立地代表O或S;n为1,2,3,或4;m为2,3,4,或5;p为1,2,3,4,或5;和q为0,1,2,3,或4。这些化合物具有有价值的特性,可用作单胺神经递质如多巴胺和5－羟色胺重摄取抑制剂。
Description
本发明涉及新的稠合莨菪烷衍生物，它们为单胺神经递质，即多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素，重摄取抑制剂。具体讲，本发明涉及可用作强有效5-羟色胺重摄取抑制剂的新稠合莨菪烷衍生物，因而它们可用于治疗对5-羟色胺的抑制敏感的病症或疾病，如抑郁症及相关病症，强迫观念与行为障碍，恐慌病，记忆缺损(memory deflicit)，注意力不集中的过度反应症，肥胖，焦虑和饮食障碍。
大脑中包括众多彼此通过化学信使相互连通的神经元。每一种神经元产生称作神经递质的神经化学品；这些神经递质作用在神经元的细胞膜的位点上，这些位点称作受体。一组称作单胺神经递质的神经递质包括多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素。
单胺神经递质释放到突触间隙来刺激突触后受体活性。单胺神经递质的去除(或灭活)主要通过重摄取到突触前末端的机理发生。通过抑制重摄取能够提高单胺神经递质的生理活性。
目前在抗抑郁症治疗中采用去甲肾上腺素和5-羟色胺重摄取抑制剂作为药物(去甲丙咪嗪，去甲替林和普罗替林为去甲肾上腺素重摄取抑制剂，而丙咪嗪和阿米替林则为混合型5-羟色胺重摄取和去甲肾上腺素重摄取抑制剂)。
多数情感性疾病的病理生理学还不清楚，但几种神经递质已经暗示了大多数抑郁症的病理生理学。然而，一系列临床前和临床后的结果表明，增强5-羟色胺介导的神经传递可能降低抗抑郁症治疗中最新和最广泛使用的下述药物的治疗效果：氟苯氧丙胺，氰酞氟苯胺和氟苯哌苯醚。
不良的5-羟色胺重摄取抑制剂在数分钟内抑制5-羟色胺转运蛋白，但它们的整体抗抑郁效果只能在治疗三至四周后观察到(这表明，重摄取抑制本身并不引起抗抑郁响应)，而且进一步的适合性变化会降低和/或影响它们的治疗效果。抗抑郁作用的延迟发作被认为是目前所用的单胺重摄取抑制剂的严重缺点。
本发明化合物为强有效的5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂。本发明化合物还具有去甲肾上腺素和多巴胺重摄取抑制活性，而且本发明化合物对5-羟色胺重摄取和去甲肾上腺素重摄取抑制活性强于对多巴胺重摄取的抑制活性，参见下表所述。
强多巴胺重摄取抑制活性目前被认为具有不良的中枢刺激作用危险性。另一方面，对mesolimbic多巴胺系统的激活作用目前被认为构成了目前通过增强内源应答系统机理进行抗抑郁治疗的起始机理。因此，具有强5-羟色胺重摄取抑制活性并兼有充分平衡的中等多巴胺重摄取抑制活性的化合物可提供能抗抑郁作用迅速发作的药剂。
业已证明大脑的血清素能性神经系统能影响各种生理功能，本发明化合物被预测具有治疗哺乳动物(包括人)中与该神经系统有关的各种病症的能力，这些病症如饮食障碍，抑郁症，强迫观念与行为障碍，恐慌病，酒精中毒性痛，记忆缺损(memory deflicit)和焦虑。因此，本发明还提供了治疗患有与减弱的5-羟色胺神经传递有关的严重病症的的哺乳动物方法。这些疾病中包括抑郁症及其相关病症如假性痴呆或Ganser综合症，偏头痛，食欲过剩，肥胖，经前期综合症或后黄体相综合症，酒精中毒，烟草滥用，恐慌病，焦虑，脑外伤后综合症，记忆丧失，老年性痴呆，社会恐怖症，注意力不集中的过度反应症，慢性疲劳综合症，早泄，勃起困难，神经性厌食症，睡眠失调，孤独症，哑症，或拔毛发瘾。
另外，具有多巴胺重摄取抑制活性的化合物还被认为可用于治疗帕金森氏病，抑郁症，肥胖，发作性睡病，药瘾或药物滥用，注意力不集中的过度反应症和早老性痴呆。多巴胺重摄取抑制剂能够通过多巴胺神经元间接增强乙酰胆碱的释放，因而可用于治疗如Alzheimer病和早老性痴呆的记忆缺损，以及慢性疲劳综合症。去甲肾上腺素重摄取抑制剂被认为可用于增强注意力，变化，唤醒，警觉以及用于治疗抑郁症。
本发明的目的是提供用作单胺神经递质重摄取抑制剂的新的稠合莨菪烷衍生物。更具体讲，本发明的目的是提供可用于治疗下述病症的强有效5-羟色胺重摄取抑制剂：抑郁症及相关疾病，强迫观念与行为障碍，恐慌病，记忆缺损(memory deflicit)，注意力不集中的过度反应症，肥胖，焦虑和饮食障碍。
本发明的另一目的是提供新的包含新的稠合莨菪烷衍生物的药物组合物，它们可用于治疗应答本发明化合物的单胺神经递质重摄取抑制活性的疾病或病症。
本发明的再一目的是提供一种治疗应答抑制单胺神经递质重摄取(特别是5-羟色胺重摄取)的疾病或病症的方法，这些疾病或病症如抑郁症及其相关病症，强迫观念与行为障碍，恐慌病，记忆缺损(memorydeflicit)，注意力不集中的过度反应症，肥胖，焦虑和饮食障碍。
对本领域技术人员而言，本发明的其它目的在下文中是显而易见的。
因此，本发明尤其包括下述单独或组合的各个方面：
下式化合物或其任一种对映体或它们的任何混合物，它们的可药用加成盐或其N-氧化物：
其中X和Y一起形成＝O，＝S，＝NOR2，＝CR3R4，＝N-CN，＝N-NR7R8，-(CH2)m-，或-W′-(CH2)p-W″-，或X与Y之一代表氢，而另一个代表-OR5，-SR5，或-NR5R6；Z代表氢，-COOR9；R3和R4独立地代表氢，卤素，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，烷氧基，芳基，芳烷基，或-(CH2)q-COOR2；R2，R5和R6独立地代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，芳基，或芳烷基，-CO-烷基，或-SO2-烷基；R7和R8独立地代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，芳基，或芳烷基；R9代表烷基，链烯基或炔基；R1代表烷基，链烯基，炔基，芳基，或芳烷基；其中所述芳基可以被选自如下的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基和硝基；W′和W″各自独立地代表O或S；n为1，2，3，或4；m为2，3，4，或5；p为1，2，3，4，或5；和q为0，1，2，3，或4；
如上所述的化合物，这些化合物选自：(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮，(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-甲基肟，(1S，2S，4S，7R)-2-(4-氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基乙酸酯(盐)，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基甲烷磺酸酯(盐)(methane sulphate)，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-5-乙氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-苄基肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-烯丙基肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-叔丁基肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-乙基肟，(1S，3S，4S，8R)-5-烯丙氧基-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-亚基]乙酸乙酯，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮肟，N1-[(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基]乙酰胺，或(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基胺或它们的可药用加成盐；
药物组合物，该组合物包括有效量如上所述的任何化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂。
如上所述的任何化合物在制备用于治疗活体动物(包括人)的疾病或病症的药物中的应用，其中所述疾病或病症系应答抑制中枢神经系统中单胺神经递质重摄取的疾病；
如上所述的任何化合物在制备用于治疗活体动物(包括人)的疾病或病症的药物中的应用，其中所述疾病或病症系应答抑制中枢神经系统中5-羟色胺重摄取的疾病；
如上所述的任何化合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的应用：假性痴呆或Ganser综合症，强迫观念与行为障碍，恐慌病，记忆缺损(memorydeflicit)，注意力不集中的过度反应症，肥胖，焦虑和饮食障碍。
如上所述的任何应用，其中所采用的化合物为：(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氨苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮，(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-甲基肟，(1S，2S，4S，7R)-2-(4-氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基乙酸酯(盐)，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基甲烷磺酸酯(盐)，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-5-乙氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-苄基肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-烯丙基肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-叔丁基肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-乙基肟，(1S，3S，4S，8R)-5-烯丙氧基-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-亚基]乙酸乙酯，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮肟，N1-[(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基]乙酰胺，或(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基胺或它们的可药用加成盐；
治疗活体动物(包括人)的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症系应答抑制单胺神经递质重摄取的疾病，该方法包括给需要进行这种治疗的活体动物(包括人)施用治疗有效量的上面所述的任何化合物；
治疗活体动物(包括人)的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症系应答抑制5-羟色胺重摄取的疾病，该方法包括给需要进行这种治疗的活体动物(包括人)施用治疗有效量的上面所述的任何化合物；
如上所述的任一方法，其中治疗抑郁症及相关病症如假性痴呆或Ganser综合症，强迫观念与行为障碍，恐慌病，记忆缺损(memorydeflicit)，注意力不集中的过度反应症，肥胖，焦虑和饮食障碍；和
制备上述化合物的方法，该方法包括通过环合下式化合物：
其中n和R1的定义同权利要求1，形成下式稠合莨菪烷环：其中n和R1的定义同权利要求1，随后，采用常规方法，任选地将所得的化合物转化成本发明其它化合物，和/或任选地形成它们的可药用盐。
可药用加成盐的实例包括无机和有机酸加成盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，肉桂酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，谷氨酸盐，甲苯-对-磺酸盐，甲酸盐，丙二酸盐，萘-2-磺酸盐，水杨酸盐以及乙酸盐。这些盐采用本领域公知的方法形成。
其它酸如草酸尽管它们本身不是可药用的，但仍可以在制备本发明化合物及其可药用的酸加成盐过程中用于制备用作中间体的盐。
卤素系指氟，氯，溴或碘。
烷基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，且包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基；其中优选的基团为甲基，乙基，丙基和异丙基。
环烷基是指含有3-7个碳原子的环状烷基，且包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基和环己基；
链烯基是指包含至少一个双键的2至6碳原子基团，例如(但不限于)乙烯基，1，2-或2，3-丙烯基，或1，2-，2，3-，或3，4-丁烯基。
炔基是指包含至少一个三键的2至6碳原子基团，例如但不限于乙炔基，1，2-′2，3-丙炔基，或1，2-，2，3-或3，4-丁炔基。
环烷基烷基是指具有如上所述的环烷基，和如上的烷基的基团，例如环丙基甲基。
烷氧基是指O-烷基，其中烷基如上所述。
环烷氧基是指O-环烷基，其中环烷基的定义同上。
氨基是指NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基的定义同上。
芳基是指芳烃，如苯基或萘基。
I.p.是指腹膜内，一种公知的给药途径。
P.o是指口服，一种公知的给药途径。
另外，本发明化合物可以与可药用溶剂如水，乙醇等一起以未溶解以及溶解的形式存在。一般地，就本发明来讲，认为溶解形式与未溶解形式是等同的。
本领域技术人员不难理解，本发明的一些化合物含有手性中心，因而这些化合物可以以异构体形式(即对映体)存在。本发明包括所有这些异构体和它们的任何混合物(包括外消旋混合物)。
本发明化合物中的一些以(+)和(-)形式以及外消旋形式存在。外消旋形式可以采用已知方法，例如，通过分离它们与旋光酸形成的非对映体盐，再用碱处理释出旋光胺来拆分成旋光对映体。拆分外消旋体成旋光异构体的其它方法为基于采用光活性基质的色谱法。例如通过分级结晶d-或1-(例如酒石酸盐，扁桃酸盐，或樟脑磺酸盐)盐可以将本发明的外消旋化合物拆分成它们的旋光对映体。本发明化合物还可以通过反应本发明化合物和旋光性活化羧酸(如衍生自(+)或(-)苯丙氨酸，(+)或(-)苯谷氨酸，(+)或(-)樟脑酸)形成非对映异构酰胺来拆分，或者通过反应本发明化合物和旋光性氯甲酸酯等形成非对映异构氨基甲酸酯来拆分。
可以采用本领域技术人员公知的旋光异构体拆分的另外方法，而且这些方法对本专业普通人员也是显而易见的。这些方法包括J.Jaques，A.Collet，和S.Wilen在“对映体，外消旋体，及拆分”，John Wiley andSons，New York(1981)中所述的那些方法。
本发明化合物可以用多种方法制备。例如，本发明化合物及其可药用的衍生物可以用本领域中制备类似结构化合物已知的任何方法制备，而且具有代表性的方法实例如下所示：
下述流程举例说明了一种制备本发明化合物的方法：
取代基R和R″代表烷基，Hal代表卤素，且n和R′的定义同上。
上述反应流程中的方法用常规方式进行。
其中X和Y一起形成＝O，或X与Y之一为OH，而另一为氢的本发明化合物可以采用如下反应流程中所示的常规方法转化成本发明的其它化合物：
上述反应流程中的W′，W″，R1，R2，R3，R4，R7，R8，n和p的定义同上。
上述反应流程中的R0代表烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，芳基和芳烷基，且n和R1的定义同上。
上述反应流程中的各方法按常规方式进行。
用于本申请中所述各方法的起始物质是已知的，或者利用已知方法由市售物质制得，例如参见US专利申请5,444,070。
本文所述的各反应产物采用诸如提取，结晶，蒸馏，色谱法等常规方式分离。
生物学
在突触体中测试本发明化合物抑制多巴胺(DA)，去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)重摄取的能力。背景资料
据推测，特异性神经递质转运蛋白/在神经末端上的摄取位点可能通过从突触间隙中分别除去神经递质多巴胺，去甲肾上腺素和5-羟色胺而起着终止神经元信号的作用。转运内在蛋白的活性可以通过突触体分别重摄取3H-多巴胺，3H-去甲肾上腺素和3H-5-羟色胺进行体外测试。
在纹状体突触体中体外抑制3H-多巴胺(3H-DA)的摄取组织制备：制备在0-4℃下进行，另有说明除外。利用Ultra-Turrax匀浆器，将雄性Wistar鼠(150-200g)的corpi纹状体在100倍体积含有1mM优降宁的0.32M冰冷蔗糖溶液中匀浆5-10秒钟。在有优降宁存在下，单胺氧化酶活性被抑制。匀浆液以1000×g离心10分钟。然后以27,000×g离心所得上清液50秒钟。并弃去上清液。将沉淀(P2)再悬浮在充氧(用96％O2：4％CO2气体平衡至少30分钟)Krebs-Ringer缓冲培养液中(8000ml/克·起始组织)(pH7.2，含122mM NaCl，0.16mM EDTA，4.8mM KCl，12.7mM Na2HPO4，3.0mM NaH2PO4，1.2mM MgSO4，1mM CaCl2，10mM葡糖和1mM抗坏血酸)。测定：取4.0ml等分组织悬浮液液样加到100μl试验溶液和100μl 3H-DA(1nM，最终浓度)，混合并在37℃下温育25分钟。利用苯甲托品(10μM，最终浓度)测定特异性摄取。在样品培养后，将其直接倒入WhatmanGF/C玻璃纤维滤器内抽滤。然后用5ml 0.9％(w/v)NaCl冰冷溶液洗涤滤器三次。用常规的液体闪烁计数法测定滤器的放射活性量。特异性摄取计算为总摄取与非特异性摄取的差值。
在计算IC50值之前，必须得到25-75％特异性结合抑制。
试验值以IC50值(抑制50％3H-DA的特异性结合的试验物质浓度(μM))给出。
在海马突触体中体外抑制3H-去甲肾上腺素(3H-NA)的摄取组织制备：制备在0-4℃下进行，另有说明除外。利用Ultra-Turrax匀浆器，将雄性Wistar鼠(150-200g)的海马在100倍体积含有1mM优降宁的0.32M冰冷蔗糖溶液中匀浆5-10秒钟。在有优降宁存在下，单胺氧化酶活性被抑制。匀浆液以1000×g离心10分钟。然后以27,000×g离心所得上清液50秒钟。并弃去上清液。将沉淀(P2)再悬浮在充氧(用96％O2∶4％CO2气体平衡至少30分钟)Krebs-Ringer缓冲培养液中(2000ml/g起始组织)(pH7.2，含122mM NaCl，0.16mM EDTA，4.8mM KCl，12.7mM Na2HPO4，3.0mM NaH2PO4，1.2mM MgSO4，0.97mM CaCl2，10mM葡糖和1mM抗坏血酸)。测定：取4.0ml等分组织悬浮液液样加到100μl试验溶液和100μl 3H-NA(1nM，最终浓度)，混合并在37℃下温育90分钟。利用去甲丙咪嗪(1μM，最终浓度)测定特异性摄取。在样品温育后，将其直接倒入WhatmanGF/C玻璃纤维滤器内抽滤。然后用5ml 0.9％(w/v)NaCl冰冷溶液洗涤滤器三次。用常规的液体闪烁计数法测定滤器的放射活性量。特异性摄取计算为总摄取与非特异性摄取的差值。
在计算IC50值之前，必须得到25-75％特异性结合抑制。
试验值以IC50值(抑制50％3H-NA的特异性结合的试验物质浓度(μM))给出。
在皮质突触体中体外抑制3H-5-羟色胺(3H-5-HT)的摄取组织制备：制备在0-4℃下进行，另有说明除外。利用Ultra-Turrax匀浆器，将雄性Wistar鼠(150-200g)的大脑皮层在100倍体积含有1mM优降宁的0.32M冰冷蔗糖溶液中匀浆5-10秒钟。在有优降宁存在下，单胺氧化酶活性被抑制。匀浆液以1000×g离心10分钟。然后以27,000×g离心所得上清液50秒钟。并弃去上清液。将沉淀(P2)再悬浮在充氧(用96％O2∶4％CO2气体平衡至少30分钟)Krebs-Ringer缓冲培养液中(2000ml/g起始组织)(pH7.2，含122mM NaCl，0.16mM EDTA，4.8mM KCl，12.7mM Na2HPO4，3.0mM NaH2PO4，1.2mM MgSO4，1mM CaCl2，10mM葡糖和1mM抗坏血酸)。测定：取4.0ml等分组织悬浮液液样加到100μl试验溶液和100μl 3H-5-HT(1nM，最终浓度)，混合并在37℃下温育30分钟。利用氰酞氟苯胺(1μM，最终浓度)测定特异性摄取。样品温育后，将其直接倒入WhatmanGF/C玻璃纤维滤器内抽滤。然后用5ml 0.9％(w/v)NaCl冰冷溶液洗涤滤器三次。用常规的液体闪烁计数法测定滤器的放射活性量。特异性摄取计算为总摄取与非特异性摄取的差值。
在计算IC50值之前，必须得到25-75％特异性结合抑制。
试验值以IC50值(抑制50％3H-5-HT的特异性结合的试验物质浓度(μM))给出。
测试本发明特定化合物所得的试验结果示于下表内。
表1
| 试验化合物 | DA-摄取IC50(μM) | NA-摄取IC50(μM) | 5-HT-摄取IC50(μM) |
| (1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮O-甲基-肟 | 0.0120 | 0.0020 | 0.0033 |
| (1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮 | 0.18 | 0.0350 | 0.0075 |
| (1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-甲基-肟 | 0.0160 | 0.0009 | 0.0032 |
| (1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-醇 | 0.0750 | 0.0041 | 0.0028 |
| (1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮 | 0.12 | 0.0052 | 0.0026 |
| (1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇 | 0.25 | 0.0074 | 0.0018 |
| (1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基乙酸酯(盐) | 0.21 | 0.0061 | 0.0075 |
| (1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷 | 0.022 | 0.0014 | 0.0001 |
上述结果表明，被测化合物在突触体中能有效抑制抑制多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取。
药物组合物
对于治疗使用而言，尽管本发明化合物可以以未配制的化学品自身形式施用，但优选它们作为活性成分以药物制剂形式提供。
因此，本发明进一步提供了药物制剂，该制剂包括本发明化合物或其可药用盐或衍生物，以及一种或多种可药用载体和任选的其它治疗和/或预防组分。载体必须是“可接受的”是指它们与制剂中的其它组分是相容的，而且对接受者是无害的。
药物制剂包括适于口服，直肠，经鼻，局部(包括经颊和舌下)，鞘内和胃肠外(包括肌内，皮下和静脉内)途径施用的那些制剂或为适合吸入法或吹入法施用的形式。
因此，本发明化合物，以及常规辅剂，载体或稀释剂一起可配制成药物组合物及其单位制剂形式，而且这些形式中可以采用的有固体形式，如片剂或填充胶囊，或液体形式如溶液，悬浮液，乳剂，酏剂，或填充有这些液体的胶囊，所有这些形式都适合口服使用；或为供胃肠外(包括皮下)使用的无菌注射液形式。这种药物组合物及其单位制剂形式可包括常规比例量的常规组分，并含有或不含附加活性化合物或物质，而且这种单位制剂形式可含有与所采用的预定日剂量范围相当的任何适宜量的活性成分。因此，适宜的代表性的单位剂量形式为每片含有10毫克活性成分或更广泛地含有0.1至100毫克活性成分的制剂。
本发明化合物可以多种适合口服和胃肠外途径给药的制剂形式施用。对本领域技术人员来讲，下述制剂形式可含有本发明化合物或本发明化合物的可药用盐作为活性成分是显而易见的。
对于由本发明化合物制备药物组合物来讲，可药用的载体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂，片剂，丸剂，胶囊剂，扁囊剂，栓剂，以及可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可用作稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，结合剂，防腐剂，片剂崩解剂，或包封材料的物质。
粉剂中的载体为细分的固体，它们与细分的活性组分形成混合物。
在片剂中，活性组分以适当比例与具有必需结合容量的载体混合，并压制成所需形状和大小。
粉剂和片剂优选含有5或10至约70％活性化合物。合适的载体为碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖，果胶，糊剂，淀粉，明胶，黄耆胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。“制剂”包括活性化合物与作为载体的包封材料形成的胶囊制剂，在这种胶囊中，活性化合物(混有或未混有载体)被载体包封，因此它们与载体结合。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合口服给药的固体形式。
为制备栓剂，首先将低熔点蜡(如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔化，并通过搅拌将活性组分均匀地分散于其中。然后将熔融均匀混合物倒入到常规的分级塑模内，冷却，从而固化。
适合鞘内给药的制剂可以为其中除活性成分外，还含有本领域中已知的适宜载体的阴道栓剂、塞子、霜剂、胶凝剂、泡沫剂或喷雾剂。
液体形式制剂包括溶液，悬浮液，和乳液，例如，水或水-丙二醇溶液。例如，胃肠外注射用液体制剂可以在聚乙二醇水溶液中配制成溶液。
因此，本发明化合物可以配制成胃肠外给药用形式(如注射给药，例如药团注射或连续输注)并可以单位剂量形式存在于安瓿，预填充注射器，小体积输注或加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以为诸如在油或水赋形剂中的悬浮液，溶液，或乳液这类形式，并可含有诸如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂的配制剂。另一方面，活性成分可以为通过无菌分离灭菌固体或通过冻干溶液得到的粉末形式，它们在使用前用合适的赋形剂如无菌无热源水再构成。
适合口服使用的水溶液可通过将活性组分溶于水中，如果需要的话，再加入合适的着色剂，调味剂，稳定剂和增稠剂制得。
适合口服使用的水悬液可通过将细分的活性组分分散在含有粘性物质，如天然或合成树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或其它公知的悬浮剂中的水内来制备。
同样还包括在使用前不久用于转化成口服用液体形式制剂的固体形式制剂。这类液体形式包括溶液，悬浮液，和乳液。这些制剂中除活性组分外，还包含着色剂，调味剂，稳定剂，缓冲剂，人造和天然甜味剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。
对于给表皮的局部给药，本发明化合物可配制成软膏剂，霜剂或洗剂，或经皮斑贴。软膏剂或霜剂可通过加入合适的增稠剂和/或胶凝剂由水或油基质配制。洗剂可用水或油基质配制，其中一般还含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂，或着色剂。
适合口内局部给药的制剂包括糖锭剂(该制剂包括活性物质和调味基质—通常为蔗糖和金合欢胶或黄耆胶)；软锭剂(包括活性成分和惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶)；以及漱口药(包括活性成分和合适的液体载体)。
溶液或悬浮液可以利用常规药具(例如滴管，吸管或喷雾器)直接施加到鼻腔内。制剂可以以单或多剂量形式提供。在采用滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过给患者施用适当预定体积量的溶液或悬浮液完成。在采用喷雾器的情况下，则可以通过例如采用计量雾化喷药泵完成。
对呼吸道的给药也可以借助气雾剂完成，其中活性成分由装有合适推进剂如含氯氟烃(CFC)(如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷)，二氧化碳，或其它合适气体的压力容器提供。
气雾剂还适宜含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可利用计量阀控制。
另外，活性成分也可以以干粉剂形式提供，例如化合物在合适粉末基质如淀粉，淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。适宜的是粉末载体在鼻腔内形成凝胶体。粉末组合物可以以装在如明胶胶囊或药筒(cartridge)，或局部隆起容器中的单位剂量形式提供，在局部隆起容器中，粉末可借助吸入器施用。
在用于呼吸道给药的制剂(包括鼻内制剂)中，化合物一般具有例如小于等于5微米数量级的微小粒度。这种粒度可用本领域中已知的方式如微粉化得到。
如果需要的话，可以采用适合进行持续释放活性成分的制剂。
药物制剂优选为单位剂量形式，在这种形式中，制剂被细分成含有适当量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以为包装制剂，含有个别量制剂的密封装置，如包装片剂，胶囊，和装在管瓶或安瓿内的粉末。同样，单位剂量形式可以为胶囊、片剂、扁囊剂、或锭剂本身，或者可以为适当数量任何这类剂型的包装形式。
口服用的片剂或胶囊以及静脉给药用的液体为优选的组合物。
治疗方法
本发明化合物非常适于治疗抑郁症及相关病症，这归因于它们的5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺摄取抑制活性和较低程度的不良副作用。这些特性同样还使得本发明化合物非常适于治疗强迫观念与行为障碍，恐慌病，记忆缺损(memory deflicit)，注意力不集中的过度反应症，肥胖，焦虑和饮食障碍，以及对本发明化合物的5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺摄取活性敏感的其它病症。因此，本发明化合物可施用于需要治疗，缓解或消除与多巴胺，去甲肾上腺合作5-羟色胺摄取抑制活性有关的指症的活体动物(包括人)。
适宜的剂量范围为0.1-500毫克/天，尤其为10-70毫克/天，每天施用一次或两次，这照常取决于具体的给药方式，施用形式，给药治疗的适应症，所涉及的宿主和所涉及的宿主的体重，并进一步取决于主治医师或兽医的偏爱和经验。
下列实施例用于进一步说明本发明，但它们不能认作是对本发明的限制。
实施例1
(1R，2R，3S，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸乙酯(2b)：将(1R，2R，3S，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸乙酯(1b)(17.9g)溶于100ml无水1，2-二氯乙烷，并加入氯甲酸1-氯乙酯(7.5ml)。回流反应混合物3小时，然后蒸发得到一油状物。将此油状物溶于甲醇，并回流溶液14小时，然后蒸发得到一油状物。将该油状物溶于水中，加入浓氨水至pH＝10，水相用乙醚提取，用硫酸镁干燥，随后蒸发得到油状物。收率18.7g(107％)。
实施例2(1R，2R，3S，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-8-(2-乙氧羰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸乙酯(3b)：
将(1R，2R，3S，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸乙酯(2b)(8.3g)溶于二甲亚砜(40ml)，并加入氢氧化钾(5.6g)和3-溴丙酸乙酯(3.8ml)。室温搅拌反应混合物过夜，然后倾入到200ml水中，此溶液用乙醚洗涤，并用硫酸镁干燥，然后蒸发得到油状物。收率为8.5g(80％)，MS m/z 427+429。
实施例3
(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮(4)：将(1R，2R，3S，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-8-(2-乙氧羰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸乙酯(3b)(8.5g)溶于无水甲苯中，并加入氢化钠(0.5g)(60％油分散物)。回流反应混合物半小时，然后蒸发得到一油状物。将此油状物溶于10M HCl(aq)内，并回流此溶液16小时，然后冷却至室温，加入12M NaOH(水溶液)至pH＝12。将该溶液用乙醚洗涤，硫酸镁干燥并蒸发，得到油状物。收率1.9g(31％)GC/MS 96％纯M＝309+311。
实施例4
(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮O-甲基肟(5)：将(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮(4)(1.4g)溶于甲醇，并加入甲氧基胺盐酸盐(0.6g)和碳酸钾(1.4g)。室温下搅拌此悬浮液16小时，然后蒸发，得到一油状物，将其溶于1M HCl中，并用乙醚洗涤。向水相中加入12M NaOH至pH＝12，用乙醚提取。有机相用硫酸镁干燥并蒸发，得到一油状物。收率0.2g MS：m/z338(M+，80)，340(M++2，51)，342(M++4，8)。
实施例5(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-醇(6)：将(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮(4)(0.5g)溶于甲醇(10ml)中，加入硼氢化钠(0.2g)。室温搅拌反应混合物2小时，然后加入水(0.5ml)，蒸发得到一油状物。将该油状物加到乙酸乙酯(10ml)和1M氢氧化钠水溶液(10ml)内，有机相用硫酸镁干燥，并蒸发，得到一油状物。将此油状物通过硅胶快速色谱纯化，采用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(89/10/1v/v)洗脱。蒸发产物部分，得到一泡沫。收率200mg(40％)。MS(EI+)：m/z 311(M+，100)，313(M++2，68)，315(M++4，12)。(1S，2S，4S，7R，11R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-醇(6a)：标题化合物采用与(6)相同的方式制备，但用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/丙酮/甲醇(4/1/1))。收率0.2g(18％)，为白色结晶，MP185.6-186.9℃。
实施例6
(1R，2R，3S，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-8-(乙氧羰基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(7)：将溶在无水1，2-二氯乙烷(125ml)中的(1R，2R，3S，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(1a)(19.4g)加到氯甲酸1-氯乙酯(10ml)中。回流反应混合物16小时，然后室温下放置48小时，随后蒸发，得到油。将油溶于甲醇(125ml)并回流45分钟，尔后蒸发，得到油。将该油溶于水，加入浓氨水至pH＝10，然后将水相用乙醚提取，并用硫酸镁干燥有机相，再蒸发，得到油状物。将该油状物溶于无水乙醇(180ml)内，加入溴乙酸乙酯(7.7ml)和碳酸钾(10.2g)。回流反应混合物2小时，然后室温下搅拌过夜，随后蒸发，得到一油状物。将此油状物加到水(0.51)内，用乙醚提取(2×300ml)，合并的乙醚相用硫酸镁干燥并蒸发，得到一油状物。此油状物通过硅胶60(400g)快速色谱纯化，采用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)洗脱，蒸发产物部分，得到油状物。收率10g(42％)MS(EI+)：m/z 399(M+，12)，401(M++2，7)，403(M++4，2)。
实施例7
(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮(8)：将(1R，2R，3S，5S)-3-(3，4-二氯苯基)-8-(乙氧羰基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(7)(22.4g)的二甲苯(200ml)溶液加到1M乙醇钠的乙醇溶液(63ml)。蒸馏溶液至温度达到138℃，随后回流90分钟。将反应混合物加到水(50ml)和浓盐酸(15ml)中，并回流16小时。尔后将反应混合物加到水(200ml)中，并与水共沸蒸馏以除去二甲苯，不时加水以维持溶液的体积量。向残留物中加入水至总体积0.5升，加入浓氨水至pH＝10沉淀产物，过滤之后，将沉淀用乙醚(50ml)洗涤。收率13g(78％)MP176-182℃。
实施例8(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-甲基肟(9)：将(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮(8)(0.29g)和甲氧基胺盐酸盐(0.09g)溶于无水乙醇(50ml)中。回流反应混合物4小时，然后蒸发，得到一油状物。将此油状物悬浮在水中(50ml)，并加入浓氨水调节至pH＝10，尔后用乙醚提取。将乙醚相用硫酸镁干燥并蒸发，得到一油状物。将此残留物溶于无水乙醇内，然后加入0.4M富马酸的无水乙醇溶液(1.9ml)，蒸发溶液，得到一泡沫物。收率0.29g(66％).MP 143-146℃。
实施例9
(1R，2R，3S，5S)-3-(4-氯苯基)-8-(乙氧羰基乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(11)：将(1S，2S，4S，7R)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(1c)(23g)溶于无水1，2-二氯乙烷(100ml)内，并加入氯甲酸1-氯乙酯(12g)。回流反应混合物4.5小时，然后蒸发，得到一油状物。将此残留物溶于甲醇(100ml)并回流1小时。然后蒸发反应混合物，得到一油状物，并将它们溶于水中，加入25％氨水至pH＝10，然后将此溶液用乙醚提取，并水洗乙醚相，硫酸镁干燥并蒸发，将得到的油状物室温放置结晶。将所得固体溶于无水乙醇(200ml)并加入碳酸钾(15g)和3-溴丙酸乙酯(12ml)，随后回流反应混合物3小时，然后蒸发，得到一油状物，向其中加入乙醚和水。水洗乙醚相并用硫酸镁干燥，蒸发，得到一油状物。将其通过硅胶(300g)快速色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。蒸发含产物部分，得到一油。收率24g(80％)MS(EI+)：m/z 379(M+，52)，381(M++2，17)，383(M++4，2)。
实施例10
(1S，2S，4S，7R)-2-(4-氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮(12)：将(1R，2R，3S，5S)-3-(4-氯苯基)-8-(乙氧羰基甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(10)(3.15g)溶于无水甲苯(20ml)中，并加入氢化钠(0.35g，60％油分散物)。回流反应混合物4小时，然后冷却至室温，加入碎冰和4N盐酸(15ml)。然后将冰熔化并分相，水相用乙醚(2×50ml)洗涤，并加浓氨水调节至pH＝10，再用二氯甲烷提取。有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，然后蒸发，得到一油状物。向油状物中加入浓盐酸(20ml)和乙醇(96％)直至一起都成为溶液，回流反应混合物16小时，冷却反应混合物至室温，加入碎冰，并加浓氨水调节至pH＝10，然后用二氯甲烷提取，有机相用硫酸镁干燥并蒸发，得到一油状物，将其用乙醇(96％)重结晶。收率0.24g(11％)MP156.5-157.7℃。
实施例11(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇(13)：将(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮(8)(1g)溶于甲醇，加入硼氢化钠(0.26g)。室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加水(0.5ml)并蒸发至干，向残留物中加入乙酸乙酯(200ml)和1M氢氧化钠水溶液(50ml)，有机相用硫酸镁干燥并蒸发，得到一泡沫物。收率0.67g(66％)MP 203-205℃。富马酸盐：将标题化合物(7.g b，25.5mmol)溶于甲醇，加入富马酸(3g，16mmol)/甲醇，并加热回流至溶液透明，然后用冰/水浴冷却溶液沉淀标题化合物的富马酸盐，所得结晶用无水乙醇(150mL)和水(46mL)重结晶。收率5.42g MP 250.5-251℃。
实施例12(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基乙酸酯富马酸盐(14)：将(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇(13)(1g，3.3mmol)溶于冰乙酸(5mL)内，加入浓盐酸(5mL)，并加热回流反应混合物90分钟，然后冷却至室温，加入25％氨水至pH＝9.5，水相用乙醚提取。浓缩乙醚相，得到一油状物，残留物通过硅胶层析(二氯甲烷/丙酮/甲醇4/1/1)。浓缩含产物部分成一油状物，将此油溶于乙醚/甲醇内，并加入富马酸(0.14g，1.2mmol)的甲醇溶液，立刻有结晶沉淀，过滤分离产物。收率0.36g(24％)MP 214-216℃。
实施例13
(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基甲磺酸酯(methane sulphate)(15)：将(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇(13)(1g，3.3mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，并加入甲磺酰氯(0.3ml，3.7mmol)和三乙胺(1.6mL，12mmol)。将反应混合物在氮气氛下室温搅拌1小时，然后浓缩得到一油状物。向此油状物中加入4M NaOH和二氯甲烷，干燥(硫酸镁)并浓缩有机相，得到一泡沫物。收率0.61g(48％)MP 139-141℃。
实施例14
(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷(16)：将(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇(13)(1.3g，4.4mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，加入叔丁醇钾(1.54g，13.8mmol)，然后在氮气氛下室温搅拌反应混合物45分钟，尔后冷却至-70℃，加入硫酸二甲酯(4.3mL，1M无水四氢呋喃溶液，4.3mmol)，其加入速率应使温度不超过-65℃，并在此温度下搅拌反应混合物1小时，然后温热至室温，加入水(50mL)，尔后用乙醚(3×50ml)提取。干燥(硫酸钠)并浓缩有机相，得到一油状物。将此油状物在室温下放置结晶。收率0.32g(24％)MP 119.2-120.3℃。
实施例15
(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷富马酸盐(17)：将(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸5-醇(13)(2g，6.7mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)，加入叔丁醇钾，然后在氮气氛下室温搅拌1小时，随后冷却至-70℃，加入硫酸二甲酯，其加入速率应使温度不超过-65℃，并在此温度下搅拌反应混合物2小时，然后温热至室温，加入水(50mL)，尔后用乙醚(3×50ml)提取。干燥(硫酸镁)并浓缩有机相，得到一油状物。将此油状物溶于甲醇，加入富马酸(0.6g，5.2mmol)的甲醇溶液，有产物沉淀。收率2g(67％)，为白色结晶，MP 164.1-165.9℃。
实施例16
2-[(1R，3S，5R)-3-(4-氯苯基)-2-甲氧羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]乙酸乙酯(18)：将(1R，3S，5R)-3-(4-氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(10)(0.88g，0.31mol)溶于无水乙醇内(约600ml)，加入碳酸钾(55.2g，0.4mol)和溴乙酸乙酯(66.3g，0.4mol)，并加热回流反应混合物2小时，然后浓缩成油。将此残留物通过硅胶层析(乙酸乙酯)，浓缩含产物部分，得到一油状物。收率98g(87％)。
实施例17(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮富马酸盐(19)：将2-[(1R，3S，5R)-3-(4-氯苯基)-2-甲氧羰基-8-氮杂二环[3.2.1]癸-8-基]乙酸乙酯(18)(42.8g，0.12mol)溶于甲苯(400mL)，并加热回流所形成的溶液，利用迪安-斯达克分水器收集溶剂，直至不再有水留下，然后冷却溶液至室温，加入甲醇钠(65ml，2.1M甲醇溶液，0.14mol)，蒸馏反应混合物直至温度达到100℃，然后在室温下放置过夜，随后浓缩，向残留物中加入乙醇(100mL)并浓缩，得到一油状物，向残留物内加入4M盐酸(35mL，0.14mol)并加热回流2小时，然后冷却反应混合物至室温，加入25％氨水至pH＝10，有白色化合物沉淀出，过滤分离，所得固体用甲苯(200mL)重结晶。收率16g(52％)，为白色结晶。取一部分结晶(0.78g，3mmol)溶于无水乙醇(25mL)中，加入富马酸(0.45g，3.8mmol)和无水乙醇(5mL)，加热回流混合物至全部溶解，然后冷却至5℃，产物沉淀，过滤收集。收率0.99g(88％，按游离碱计)，为晶体，MP 205-206℃。
实施例18
(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇富马酸盐(20)：标题化合物的游离碱按与(1S，3S，4S，8R)-3-(4，3-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇所类似的方式制备。富马酸盐按下所述制备：将游离碱(0.7g，2.7mmol)溶于乙醇(10mL，96％)，加入富马酸(0.35g，3mmol)的乙醇(15mL，96％)溶液，沉淀标题化合物并过滤分离。收率0.9g(80％)，为白色结晶，MP 230-231℃。
实施例19
(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-5-乙氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷(21)：标题化合物按与(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷所述类似的方式制备。收率0.31g(36％)MP 72-74℃。
实施例20(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5酮O-苄基肟(22)：标题化合物类似于(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-甲基肟(9)所述制备。收率0.51g(25％)MP 125.3-126.4℃。
实施例21(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5酮O-烯丙基肟富马酸盐(22)：标题化合物的游离碱按与(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-甲基肟(9)所述类似的方式制备，然后将标题化合物的游离碱(1g，2.8mmol)溶于乙醇，加入富马酸(0.35g，3mmol)，浓缩混合物，得到一泡沫物。收率0.98g(42％)MP 45-52℃。
实施例22
(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮肟(24)：标题化合物按与(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-甲基肟(9)所述类似的方式制备。收率0.5g(32％)，为浅棕色结晶MP 143.9-144.7℃。
实施例23(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-叔丁基肟富马酸盐(25)：标题化合物的游离碱按与(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-甲基肟(9)所述类似的方式制备。富马酸盐的收率为0.51g(21％)，为浅灰色结晶MP 234-236℃。
实施例24
(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5酮O-乙基肟富马酸盐(26)：游离碱按与(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-甲基肟(9)所述类似的方式制备，然后将游离碱(0.77g，2.3mmol)溶于甲醇，加入富马酸(0.29g，2.5mmol)，浓缩混合物至干。收率0.52g(23％)，为浅米色固体，MP 62-69℃。
实施例25(1S，3S，4S，8R)-5-烯丙氧基-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷富马酸盐(27)：向(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇(13)(2g，6.7mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液内加入叔丁醇钾(2.4g，21mmol)，然后在氮气氛下室温搅拌90分钟，随后冷却至-70℃，向此混合物中逐滴加入烯丙基溴(0.8g，6.6mmol)，期间保持温度低于-65℃，并在此温度下搅拌反应混合物2小时，然后温热至室温，加水(50mL)，混合物用乙醚(2×100mL)提取，干燥(硫酸镁)并浓缩有机相，得到一油状物，将此油溶于乙醚(10mL)，加入富马酸(0.49g，4.2mmol)的甲醇溶液，浓缩混合物得到油状物，将其用乙醚研制，沉淀并过滤分离标题化合物。收率1.77g(58％)，为白色结晶，MP 150.5-152.2℃。
实施例26
(1S，3S，4S，8R)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-亚基]乙酸乙酯富马酸盐(28)：氮气氛下，将磷酰基乙酸三乙酯(2.51g，11.2mmol)逐滴加到氢化钠(0.5g，60％矿物油分散物，12mmol)的无水甲苯混合物内，室温下搅拌此混合物30分钟，然后加入(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.4.0.04，8]癸-5-酮(8)(3.3g，11.1mmol)，过滤反应混合物并浓缩滤液，残留物通过硅胶层析(二氯甲烷/甲醇/丙酮，4/1/1)，浓缩含产物部分，得到一油。收率1.22g(30％)。取部分油(0.36g，1mmol)溶于乙醚，加入富马酸(0.13g，1.1mmol)的甲醇溶液，浓缩混合物得到一油，将此油与乙醚一起搅拌并沉淀化合物。收率0.37g(77％，按游离碱计)，为白色结晶，MP 158-159℃。
实施例27
(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷-5-酮肟盐酸盐(29)：将(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮(19)(4g，15.3mmol)溶于无水乙醇(40mL)内，加入盐酸羟胺(1.3g，18.4mmol)，加热回流反应混合物90分钟，然后再加入盐酸羟胺(0.2g，2.9mmol)并加热回流2小时，随后将反应混合物在冰/水浴中搅拌，化合物沉淀出，然后过滤分离。收率3.93g(82％)，取部分固体91g，3.2mmol)用乙醇(大约25mL)和水(大约5mL)结晶。收率0.6g(对结晶而言为60％)MP 284-285℃。
实施例28
N1-[(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基]乙酰胺(30)：将(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷-5-酮肟盐酸盐(29)(3.13g，10mmol)溶于甲醇(300ml)内，并加入一些阮氏镍(50％水浆液)，将反应混合物在氢气氛下搅拌40小时(采用氢气，0.62L，26mmol)，然后将反应混合物通过USA型超级硅藻土过滤，并浓缩滤液至干。向残留物中加入水(150mL)和25％氨水至pH＝10，水相用乙醚(3×100mL)和二氯甲烷(100mL)提取，合并有机提取液并用硫酸镁干燥，然后浓缩至干，将残留物溶于水(20mL)和盐酸(5mL，4M，20mmol)中，在冰/水浴中搅拌，加入乙酸酐(8.6g，85mmol)和乙酸钠(8g，98mmol)，在冰/水浴中搅拌反应混合物2小时，过滤反应混合物，向滤液中加入25％氨水至pH＝10，有固体沉淀并过滤分离，将沉淀物通过硅胶层析(二氯甲烷/甲醇/丙酮4/1/1)，将含产物部分在室温下放置结晶。收率0.54g(18％)MP 122-123.5℃。
实施例29(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基胺富马酸盐(31)：将硼氢化钠(0.81g，21.5mmol)悬浮在无水四氢呋喃(40mL)内，并在氮气氛下搅拌，然后在10分钟内逐滴加入三氟乙酸(2.45g，21.5mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，尔后在室温下搅拌20分钟，在20分钟内，向反应混合物内加入(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-甲基肟(9)(1.4g，4.3mmol)的无水四氢呋喃(5mL)，然后在室温下搅拌30分钟，尔后加热回流2小时。冷却反应混合物至室温，加水(10ml)并搅拌1小时，然后浓缩至仅有的溶剂为水，随后用二氯甲烷(50mL)提取，干燥(硫酸镁)并浓缩有机相，得到泡沫物，收率1.22g(95％)。取部分泡沫物(0.5g，1.7mmol)溶于甲醇(10mL)，加入富马酸(0.205g，1.77mmol)，浓缩混合物，得到一泡沫体，将此泡沫与乙醚一同搅拌，过滤，干燥滤器中的产物。收率0.35g(20％)MP 208-211℃。
Claims (11)
1.下式化合物，或其任一种对映体或它们的任何混合物，它们的可药用加成盐或其N-氧化物：
其中X和Y一起形成＝O，＝S，＝NOR2，＝CR3R4，＝N-CN，＝N-NR7R8，-(CH2)m-，或-W′-(CH2)p-W″-，或X与Y之一代表氢，而另一个代表-OR5，-SR5，或-NR5R6；Z代表氢，-COOR9；R3和R4独立地代表氢，卤素，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，烷氧基，芳基，芳烷基，或-(CH2)q-COOR2；R2，R5和R6独立地代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，芳基，或芳烷基，-CO-烷基，或-SO2-烷基；R7和R8独立地代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，芳基，或芳烷基；R9代表烷基，链烯基或炔基；R1代表烷基，链烯基，炔基，芳基，或芳烷基；其中所述芳基可以被选自如下的取代基取代一次或多次：卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基和硝基；W′和W″各自独立地代表O或S；n为1，2，3，或4；m为2，3，4，或5；p为1，2，3，4，或5；和q为0，1，2，3，或4。
2.权利要求1的化合物，所述化合物为：(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮，(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-甲基肟，(1S，2S，4S，7R)-2-(4-氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基乙酸酯(盐)，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基甲烷磺酸酯(盐)，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-5-乙氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-苄基肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-烯丙基肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-叔丁基肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-乙基肟，(1S，3S，4S，8R)-5-烯丙氧基-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-亚基]乙酸乙酯，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮肟，N1-[(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基]乙酰胺，或(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基胺或它们的可药用加成盐。
3.药物组合物，该组合物包括有效量权利要求1或2的化合物，以及至少一种可药用载体或稀释剂。
4.权利要求1的化合物在制备用于治疗活体动物，包括人，的疾病或病症的药物中的应用，其中所述疾病或病症系应答抑制中枢神经系统中单胺神经递质重摄取的疾病或病症。
5.权利要求1的化合物在制备用于治疗活体动物，包括人，的疾病或病症的药物中的应用，其中所述疾病或病症系应答抑制中枢神经系统中5-羟色胺重摄取的疾病或病症。
6.权利要求1的化合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的应用：假性痴呆或Ganser综合症，强迫观念与行为障碍，恐慌病，记忆缺损，注意力不集中的过度反应症，肥胖，焦虑和饮食障碍。
7.如权利要求4至6的应用，其中所采用的化合物为：(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮，(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-甲基肟，(1S，2S，4S，7R)-2-(4-氯苯基)-8-氮杂三环[5.4.0.04，8]十一烷-11-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基乙酸酯(盐)，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基甲烷磺酸酯(盐)，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-5-乙氧基-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-苄基肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-烯丙基肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-叔丁基肟，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮O-乙基肟，(1S，3S，4S，8R)-5-烯丙氧基-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸烷，(1S，3S，4S，8R)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-亚基]乙酸乙酯，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-酮肟，N1-[(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基]乙酰胺，或(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环[5.3.0.04，8]癸-5-基胺或它们的可药用加成盐。
8.治疗活体动物，包括人，的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症系应答抑制单胺神经递质重摄取的疾病或病症，该方法包括给需要进行这种治疗的活体动物，包括人，施用治疗有效量的权利要求1的化合物；
9.治疗活体动物，包括人，的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症系应答抑制5-羟色胺重摄取的疾病或病症，该方法包括给需要进行这种治疗的活体动物，包括人，施用治疗有效量的权利要求1的化合物；
10.权利要求8至9的方法，其中治疗抑郁症及相关病症如假性痴呆或Ganser综合症，强迫观念与行为障碍，恐慌病，记忆缺损，注意力不集中的过度反应症，肥胖，焦虑和饮食障碍。
11.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括通过环合下式化合物：
其中n和R1的定义同权利要求1，形成下式稠合莨菪烷环：
其中n和R1的定义同权利要求1，随后，采用常规方法，任选地将所得的化合物转化成本发明其它化合物，和/或任选地形成它们的可药用盐。
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