CN1110499C - 螺一奎宁环衍生物,它们的制备和用途 - Google Patents

螺一奎宁环衍生物,它们的制备和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1110499C
CN1110499C CN98805414A CN98805414A CN1110499C CN 1110499 C CN1110499 C CN 1110499C CN 98805414 A CN98805414 A CN 98805414A CN 98805414 A CN98805414 A CN 98805414A CN 1110499 C CN1110499 C CN 1110499C
Authority
CN
China
Prior art keywords
disease
imbalance
nicotine
symptom
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN98805414A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1257506A (zh
Inventor
D·彼得斯
G·M·奥尔森
S·F·尼尔森
E·Φ·尼尔森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NTG Nordic Transport Group AS
Original Assignee
Neurosearch AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch AS filed Critical Neurosearch AS
Publication of CN1257506A publication Critical patent/CN1257506A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1110499C publication Critical patent/CN1110499C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

本发明公开了式(I)化合物或其药用；其中的n为1，2或3，A为-O-，-S-，-CH2-，-O-CH2-，或-CH2-O-；B为-O-，-S-，-CH2-，-O-CH2-，或-CH2-O-；且C为N，或-CR1-；D为N，或-CR2-；E为N，或-CR3-；且F为N，或-CR4-；其中R1，R2，R3和R4各自独立地选自烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷氧基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基，亚甲基二氧基，芳氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基和单环5-6元杂环基团。本发明化合物可以用于治疗因尼古丁样ACh受体调节剂活性导致的失调或疾病。

Description

螺-奎宁环衍生物，它们的制备和用途
本发明涉及新的螺-奎宁环衍生物，它们是尼古丁样ACh受体的胆碱能配体。本发明化合物可以用于治疗涉及中枢神经系统胆碱能系统的症状或失调或疾病，疼痛，炎症疾病，由平滑肌收缩引起的疾病，并可作为化学物质滥用戒断时的辅助治疗。
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体发挥作用；蕈毒样ACh受体以及尼古丁样ACh受体。基于已有的信息，在与记忆和识别有重要关系的大脑区域中，蕈毒样ACh受体从数量上比起尼古丁样ACh受体更占据多数，因此，许多将目标定在开发与记忆失调治疗有关试剂的研究也都集中在进行蕈毒样ACh受体调节剂的合成上。然而，近来也出现了与尼古丁样ACh受体调节剂有关的开发研究。有几种疾病与胆碱能系统的变性有关，例如Alzheimer型的老年性痴呆，与酗酒有直接关系的器质性脑损伤疾病导致的血管性痴呆和识别损伤。的确，几种CNS失调可以归因于胆碱能缺损，多巴胺缺损，肾上腺能缺损或5-羟色胺缺损。Alzheimer’s疾病是以严重的胆碱能神经元的排空(例如释放乙酰胆碱的神经元)所引起的记忆和识别功能的深度丧失为特征的。随着Alzheimer’s疾病的发展，还可以观察到尼古丁样ACh受体在数量上的降低。一般认为，由于缺乏尼古丁样ACh受体的刺激，皮质上的神经元随着Alzheimer’s疾病的发展而死亡。可以预测，用尼古丁样ACh受体调节剂对患有Alzheimer’s的病人进行治疗将不仅改善病人的记忆功能，而且可以保持这些神经元存活。吸烟似乎可以保护个体的神经变性，并且作用于这些受体的化合物很可能具有神经保护作用。
然而，胆碱能系统的变性不限于患病(如Alzheimer’s疾病)的个体，其也可见于健康的成年人和大鼠。因此，有人提出成年的动物和人类体内的记忆障碍涉及并与胆碱能系统部分相关。因此尼古丁受体调节剂可用于治疗Alzheimer’s疾病，记忆丧失，记忆障碍，AIDS-痴呆，老年性痴呆或神经变性失调。
帕金森氏病显然涉及多巴胺能神经元的变性。所观察到的这类疾病的一个症状就是与多巴胺能神经元有关的尼古丁受体的丢失，其可能干扰多巴胺的释放过程。由于持续的给予尼古丁可以增加受体存在的数量，故给予尼古丁受体调节剂可以改善Parkinson氏病的症状。其它与多巴胺能系统缺损有关的症状或失调或疾病有：药物成瘾，抑郁，肥胖和发作性睡病。
Tourette’s综合症是一种涉及一系列神经病学和行为症状的神经精神失调。尽管病理生理学尚未搞清，但通常认为其与神经递质的缺损有关，并且在这类疾病的治疗中，尼古丁是有益的(Devor等人The Lancet，vol.8670 p.1046，1989)。
精神分裂症是一种严重的精神疾病。在这类疾病的治疗中采用抑制精神化合物，在多巴胺能系统中，通常认为该化合物的作用是一种相互作用。有人认为在精神分裂症的治疗中，尼古丁是有效的(Merriam等人，Psychiatr annals，Vol.23，p.171-178，1993和Adler等人Biol.Psychiatry，Vol.32，p.607-616，1992)。
据报道，在几个系统中，尼古丁对神经递质的释放有作用。有关给予尼古丁时神经元释放乙酰胆碱和多巴胺这方面已有报道(J.Neurochem vol.43，1593-1598，1984)，另外还有Hall等人的去甲肾上腺素释放(Biochem..Pharmacol vol.21，1829-1838，1972)，Hery等人的5-羟色胺释放(Arch..Int.Pharmacodyn.Ther.vol.296.p.91-97，1977)，以及Toth等人的谷氨酸释放(NeurochemRes.vol.17，p.265-271，1992)。
5-羟色胺系统以及5-羟色胺能系统的功能障碍与下列疾病或症状或失调有关，例如焦虑，抑郁，进食失调，强迫观念与行为的失调，恐慌失调，化学物质滥用，酗酒，疼痛，记忆缺乏和焦虑，假性痴呆，Ganser’s综合症，偏头疼，贪食，肥胖，月经前综合症，后黄体期综合症，烟草滥用，创伤后综合症，社会恐惧症，慢性疲劳综合症，早泄，勃起困难，厌食，睡眠失调，孤独症，缄默症以及拔毛发癖。
尼古丁可以改善注意力和作业行为。因此显示尼古丁受体调节剂性质的化合物在治疗学习能力缺乏、识别缺陷、注意力缺乏机能亢进失调和朗读困难方面很可能是有用的化合物。
使用烟草尤其是吸烟被认为是一个严重有害于健康的问题。然而，与吸烟有关的尼古丁的戒断症状使得很难打破这一习惯。戒断症状包括愤怒，焦虑，注意力不集中，坐立不安，心率降低以及食欲增加和体重增加。尼古丁则表现出可以缓解这些戒断症状。
来自成瘾物质(例如鸦片、苯并二氮杂，乙醇，烟草或尼古丁)的戒断症状通常是以焦虑和挫折为特征的创伤性经历。现已发现尼古丁可以有效地降低生气、易怒、挫折以及紧张的感觉，且并不引起通常的抑郁、瞌睡或镇静作用，并且与尼古丁具有相同特性的化合物很可能具有相同的作用。
NSAID’s(非甾体抗炎药)一般用来治疗温和至中等程度的疼痛，而鸦片用于中等至严重的疼痛。鸦片具有某些众所周知的副作用，包括化学依赖性和滥用以及可能的对呼吸道和胃肠道系统的抑制作用。因此迫切需要找到一种麻醉化合物，其不存在上述副作用，并可以缓解急性、慢性或反复发作为特征的温和、中等以及严重的疼痛，还可以缓解偏头疼，手术后疼痛，幻肢疼痛。
从毒蛙皮肤上分离出来的一种化合物，Epibatidine，是一种很强的麻醉药，比吗啡的效力强500倍，其麻醉效果不受纳络酮的影响，这是与鸦片受体具有可以忽略不计的亲合力的指征。Epibatidine是一个尼古丁胆碱能受体调节剂，因此，很可能具有这种受体调节特性的化合物也显示强的麻醉效果。已证明本发明化合物可以调节平滑肌的收缩，因此可以治疗或预防由平滑肌收缩引起的症状或失调或疾病，例如惊厥失调，心绞痛，早产，惊厥，腹泻，哮喘，癫痫，迟发性运动障碍，运动过度。
进一步地，已知尼古丁对食欲有作用，可以预测尼古丁受体调节剂在肥胖和进食失调治疗中可以用作食欲抑制剂。
在肌肉，器官和中枢神经系统的功能中，胆碱能受体发挥着重要的作用。在胆碱能受体和其它神经递质(例如多巴胺，5-羟色胺和去甲肾上腺素)的受体的功能之间也有复合的相互作用。
尼古丁受体调节剂化合物可以有效地预防或治疗如下症状或失调或疾病：炎症，皮肤发炎，Chron’s疾病，肠道炎症疾病，溃疡性膀胱三角炎，腹泻，神经变性，外周神经病，肌萎缩性侧索硬化，伤害感受，内分泌失调，甲状腺毒症，嗜络细胞瘤，高血压，心率失常，躁狂，躁狂性抑郁，Huntington’s疾病，jetlag。
本发明化合物是尼古丁受体调节剂，其可以加强尼古丁的药理学活性，并没有与尼古丁本身有关的副作用。另外，可以预期该化合物可以提高神经递质的分泌并抑制与神经递质的低活性有关的症状。
本发明的目的是提供新的螺-奎宁环衍生物，它们可以用于治疗一系列以胆碱能功能降低为特征或因尼古丁样ACh受体调节剂活性导致的疾病或失调。
本发明的另一个目标是提供新的含有这些化合物的药物组合物，它们的治备方法以及使用它们进行治疗的方法。
对于本领域技术人员来说，其它目标将在下文中显现出来。
本发明文中的“治疗”涵盖了治疗，预防或减轻，“疾病”涵盖了疾病或失调或症状。
本发明文中的“调节剂”涵盖了激动剂，部分激动剂，拮抗剂和变构调节剂。
本发明文中的中枢神经系统的失调包括神经变性失调，识别或记忆障碍，Alzheimer’s疾病，Parkinson’s疾病，Huntington’s疾病，肌萎缩性侧索硬化，图雷特氏病，注意力缺乏机能亢进失调，焦虑，抑郁，躁狂，躁狂型抑郁，精神分裂症，强迫观念与行为的失调，进食失调，例如厌食，贪食和肥胖，发作性睡病，伤害感受，记忆丧失，记忆障碍，AIDS-痴呆，老年性痴呆，外周神经病，学习能力缺乏，识别缺陷，注意力缺乏，孤独症，朗读困难，迟发性运动障碍，运动过度，癫痫，贪食，创伤后综合症，社会恐惧症，慢性疲劳综合症，睡眠失调，假性痴呆，Ganser’s综合症，月经前综合症，后黄体期综合症，慢性疲劳综合症，早泄，勃起困难，缄默症以及拔毛发癖。
本发明文中的炎症症状包括皮肤炎症，例如痤疮和酒糟鼻，Chron’s疾病，肠道炎症疾病，溃疡性膀胱三角炎，腹泻。
与平滑肌收缩有关的疾病包括惊厥性失调，心绞痛，早产，惊厥，腹泻，哮喘，癫痫，迟发性运动障碍，运动过度。
本发明文中的疼痛包括慢性，急性和反复疼痛，术后疼痛，偏头疼或幻肢疼痛；
化学物质滥用包括吸烟以及使用其它含有尼古丁的产品，使用鸦片类物质，例如海洛因，可卡因和吗啡，使用苯二氮杂或乙醇。
本发明文中的“治疗”涵盖了戒断症状的治疗，预防或减轻，以及导致自愿减少成瘾物质摄入的节制和治疗。
因此，本发明化合物特别包含下列单独或众多的化合物：
下式化合物或其药用盐；其中
n为1，2或3；
A为-O-，-S-，-CH2-，-O-CH2-，或-CH2-O-；
B为-O-，-S-，-CH2-，-O-CH2-，或-CH2-O-；且
C为N，或-CR1-；
D为N，或-CR2-；
E为N，或-CR3-；且
F为N，或-CR4-；
其中R1，R2，R3和R4各自独立地选自烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，链炔基，烷氧基，环烷氧基，硫代烷氧基，硫代环烷氧基，亚甲基二氧基，芳氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基和单环5-6元杂环基团。上述化合物可为螺-[苯并-1，3-二氧戊环-2，3’-奎宁环]；(±)-6-甲基-螺-[苯并-1，3-二氧戊环-2，3’-奎宁环]；(±)-6-叔丁基-螺-[苯并-1，3-二氧戊环-2，3’-奎宁环]；或它们的盐。
药物组合物，其包含治疗有效剂量的上述化合物或其药用加成盐，以及至少一种药用载体或稀释剂。
上述的化合物制备药物的用途，该药物可用于治疗或预防有生命动物(包括人类)的症状或失调或疾病，上述症状或失调或疾病与尼古丁样ACh受体调节剂的活性有关；
上述化合物的用途，其中所要治疗的症状或失调或疾病是疼痛，中枢神经系统疾病，由平滑肌收缩引起的疾病，神经变性，炎症，化学物质滥用以及由于停止化学物质摄入引起的戒断症状。
上述用途，其中的疾病为中枢神经系统疾病，所述的疾病为Alzheimer’s疾病，帕金森氏疾病，记忆失调或注意力缺乏机能亢进失调。
上述用途，其中所要治疗的疾病为化学物质滥用以及由于停止化学物质摄入引起的戒断症状(所述的化学物质滥用为吸烟或使用其它含有尼古丁的产品)以及由于停止使用含有尼古丁的产品引起的戒断症状；
制备上述化合物的方法，其中A和B为O，其包含使下式化合物其中n为1或2或3，与下式化合物进行反应，其中R1，R2，R3和R4的定义同权利要求1。
治疗有生命动物(包括人类)疾病的方法，所述疾病与尼古丁样ACh受体调节剂的活性有关，其包含给予这类需要治疗的有生命动物(包括人类)治疗有效剂量的上述的化合物。
上述方法，其中的疼痛，中枢神经系统疾病，神经变性，炎症，化学物质滥用以及由于停止使用化学物质引起的戒断症状或由平滑肌收缩引起的疾病得以治疗。
上述方法，其中的化学物质滥用或由于停止化学物质摄入引起的戒断症状(所述的化学物质滥用为吸烟或使用其它含有尼古丁的产品)以及由于停止使用含有尼古丁的产品引起的戒断症状得以治疗；
上述方法，其中的中枢神经系统疾病为Alzheimer’s疾病，Parkinson’s疾病，记忆失调或注意力缺乏机能亢进失调并得以治疗；
药用酸加成盐包括无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，肉桂酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，谷氨酸盐，乙醇酸盐，甲苯对磺酸盐，甲酸盐，丙二酸盐，萘-2-磺酸盐，水杨酸盐以及乙酸盐。这些盐类可用本领域内熟知的方法来制备。
其它酸，例如草酸，虽然其本身不是药用的，但也可以用来制备盐类，这些盐类可以作为获得本发明化合物及其药用盐类时的中间体。
卤素包括氟，氯，溴或碘。
烷基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基以及己基；甲基，乙基，丙基和异丙基是优选的基团。
环烷基是指含有3-7个碳原子的环状烷基，其包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基以及环己基。
链烯基是指含有2-6个碳原子的基团，其至少含有一个双键，例如(但不限于)乙烯基，1，2-或2，3-丙烯基，1，2-，2，3-或3，4-丁烯基。
链炔基是指含有2-6个碳原子的基团，其至少含有一个三键，例如(但不限于)乙炔基，1，2-或2，3-丙炔基，1，2-或2，3-或3，4-丁炔基。
环烷基烷基是指上述的环烷基和烷基，例如环丙基甲基。
烷氧基为O-烷基，其中的烷基如上定义。
环烷氧基为O-环烷基，其中的环烷基如上定义。
硫代烷氧基为S-烷基，其中的烷基如上定义。
硫代环烷氧基为S-环烷基，其中的环烷基如上定义。
氨基为NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中的烷基如上定义。
单环5-6元杂环基团包括噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1，2，5-噻二唑-4-基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基和3-吡嗪基以及1-吡唑基，3-吡唑基和4-吡唑基。
芳基为芳香烃类，例如苯基和萘基。
芳氧基为O-芳基，其中的芳基同上定义。
进一步地，本发明化合物可以不溶剂化或溶剂化的形式存在于药用溶剂中，例如水，乙醇等。通常，对于本发明来说，溶剂化的形式与非溶剂化的形式被视为是等同的。
本领域内技术人员可意识到本发明化合物含有几个手性中心，这类化合物可以异构体的形式(例如非对映体)存在。本发明包括所有这些异构体以及包括外消旋混合物在内的任意混合物。
外消旋体可以用已知的方法拆分成光学对映体，例如，采用光学活性的酸分离其非对映体盐，然后用碱处理，释放光学活性的胺。另一个将外消旋体拆分成光学对映体的方法是基于在光学活性的基质上进行层析。因此，本发明化合物的外消旋体可以拆分成它们的光学对映体，例如通过d-或l-(酒石酸，扁桃酸，或樟脑磺酸)盐进行分级结晶。本发明化合物也可与光学活性的活化羧酸进行反应，即可以通过形成非对映性的酰胺来对本发明化合物进行拆分，这类羧酸衍生自(+)或(-)苯基丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟脑酸，或者通过使本发明化合物与光学活性的氯代甲酸或其类似物进行反应形成非对映性的氨基甲酸盐来对本发明化合物进行拆分。
也可以采用其它本领域内已知的拆分光学异构体的方法，并且它们对于本领域内技术人员来说也是显而易见的。这些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“对映体，外消旋体和拆分”JohnWiley和SonsNew York(1981)中所讨论的那些方法。
光学活性化合物可以从光学活性起始原料来制备。
本发明化合物可用常规的用于制备类似化合物的方法来制备，其在下述的实施例中有所描述。用于本专利申请所述方法的起始原料是已知的，或者可采用已知方法，从市售可得的原料进行制备。
采用常规的方法，可将本发明化合物转化成另一个本发明化合物。
用常规的方法，例如提取，结晶，蒸馏，层析等手段可将这里所述的反应产物进行分离。
大脑中的尼古丁样ACh受体是由区别于骨骼肌肉中发现的亚单位构成的五聚物结构。对哺乳动物中发现的8个α-亚单位(α2-α9)和3个β亚单位(β2-β4)已经有所描述。
与尼古丁具有高度亲合力的主要亚型包括3个α4和2个β2亚单位。
就本发明化合物对尼古丁样ACh受体调节剂的亲合力在下面三个对于3H-epibation结合，3H-α-环蛇毒素结合以及3H-金雀花碱结合的体外抑制实验中进行了研究，其描述如下：3H-金雀花碱结合的体外抑制
与尼古丁具有高度亲合力的主要亚型由α4和β2亚单位组成。后一种类型的nAChRs可用尼古丁激动剂3H-金雀花碱进行选择性的标记。组织制备：除非特别说明，制备在0-4℃下进行操作。采用Ultra-Turrax匀浆器，将取自雄性Wistar大鼠(150-250g)的大脑皮质在15ml的Tris溶液(含有120mM NaCl，5mMKCl，1mM MgCl2以及25mMCaCl2的HCl(50mM，pH7.4)溶液)中匀浆20秒。将匀浆物于27,000g下离心10分钟。弃取上清液，将剩余物悬浮于新鲜的缓冲液中，离心几秒种。将最终得到的剩余物再悬浮于新鲜的缓冲液(每克器官组织35ml)中进行结合实验。分析：向500ul的等分匀浆物中加入25ul的实验溶液和25ul 3H-金雀花碱(1nM，终浓度)，混合并在2℃下培养90分钟。采用(-)尼古丁(100uM，终浓度)，测定非特异性结合。培养后，向样品中加入5ml冰冷的缓冲液，并在抽滤下直接倾倒到Whatman GF/C玻璃纤维漏斗上，并立即用2×5ml冰冷缓冲液进行洗涤。用常规的液体闪烁计数器对漏斗上的放射活性进行测定。用总结合减去非特异性结合即得到特异性的结合。大鼠大脑中3H-α-环蛇毒素结合的体外抑制
从眼镜蛇属金环蛇科的毒液中分离出来的α-环蛇毒素是一种肽(Mebs等，Biochem.Biophys.Res.Commun. 44(3)，711(1971))，其对神经和神经肌肉的尼古丁受体具有高度的亲合力，其作用相当于一个强的拮抗剂。在大鼠的大脑中，3H-α-环蛇毒素采取唯一的分布方式与大鼠大脑的单一部位进行结合。
用3H-α-环蛇毒素标记由大脑中发现的α7亚单位的异构形式和位于神经肌肉接头的α1异构形式形成的nAChR(Changeaux，Fidia Res.Found.Neurosci.Found.Lect. 4，21-168(1990))。从功能上来说，在卵母细胞中表达的α7同属低聚物具有比神经肌肉受体更大的钙可渗透性，并且在某些情况下，甚至大于NMDA通道(Seguela等人，J.Neurosci. 13，596-604(1993))。组织制备：除非特别说明，制备在0-4℃下进行操作。采用Ultra-Turrax匀浆器，将取自雄性Wistar大鼠(150-250g)的大脑皮质在15ml 20mM的Hepes缓冲液(含有118mM NaCl，4.8mMKCl，1.2mM MgSO4以及2.5mMCaCl2(pH7.5))中匀浆10秒。将匀浆物于27,000g下离心10分钟。弃取上清液，在20ml缓冲液中，将剩余物于27,000g下离心10分钟，使剩余物洗涤两次，将最终得到的剩余物再悬浮于新鲜的含有0.01％BSA的缓冲液(每克器官组织35ml)中进行结合实验。分析：向500ul的等分匀浆物中加入25ul的实验溶液和25ul 3H-金雀花碱(2nM，终浓度)，混合并在37℃下培养2h。采用(-)尼古丁(1mM，终浓度)测定非特异性的结合。培养后，向样品中加入5ml含有0.05％PEI的冰冷的Hepes缓冲液，并在抽滤下直接倾倒到Whatman GF/C玻璃纤维漏斗(在0.1％PEI中预浸泡至少6小时)上，并立即用2×5ml冰冷缓冲液进行洗涤。用常规的液体闪烁计数器对漏斗上的放射活性进行测定。用总结合减去非特异性结合即得到特异性的结合。3H-epibation结合的体外抑制
Epibation是一种首先从Epipedobates tricolor厄瓜多尔蛙皮肤中分离出来的生物碱，已发现其与神经尼古丁受体具有很强的亲合力，是一种很强的激动剂。3H-epibation与大鼠大脑的两个部位结合，这两个部位均具有与神经尼古丁受体一致的药理学模型，并具有相似的脑区域分布(Hougling等人，Mol.Pharmacol. 48，280-287(1995))。
3H-epibation的高亲合结合部位非常确定地与尼古丁受体的α4β2亚型结合。低亲合部位的鉴定尚属未知；其代表第二尼古丁受体或同一个受体的第二部位。α-环蛇毒素对于3H-epibation结合部位竞争的无力表明，在所测定的部位中，没有可以代表由α7亚单位组成的尼古丁受体。组织制备：除非特别说明，制备在0-4℃下进行操作。采用Ultra-Turrax匀浆器，将取自雄性Wistar大鼠(150-250g)的前脑(小脑)在20ml的Tris，HCl(50mM，pH7.4)溶液中匀浆10-20秒。将组织悬浮液于27,000g下离心10分钟。弃取上清液，在20ml新鲜的缓冲液中，将剩余物于27,000g下离心10分钟，使剩余物洗涤三次，将最终得到的剩余物再悬浮于新鲜的缓冲液(每克器官组织400ml)中进行结合实验。分析：向2.0ml的等分匀浆物中加入0.100ml的实验溶液和0.100ml3H-Epibation(0.3nM，终浓度)，混合并在室温下培养60分钟。采用(-)尼古丁(30μM，终浓度)，测定非特异性的结合。培养后，抽滤下将样品直接倾倒到Whatman GF/C玻璃纤维漏斗(在0.1％PEI中预浸泡至少20分钟)上，并立即用2×5ml冰冷缓冲液进行洗涤。用常规的液体闪烁计数器对漏斗上的放射活性进行测定。用总结合减去非特异性结合即得到特异性的结合。
以IC50值给出结果其是抑制放射性配体结合达到50％时的浓度。
化合物编号对应的实施例。
化合物     3H-金雀花碱          3H-α-环蛇毒素        3H-epibation
           IC50(μm)            IC50(μm)             IC50(μm)
1a         30.000               0.1900                175.000
2a         23.000               0.1800                ＞10.000
3a         ＞10.000             2.3000                ＞10.000
                         药物组合物
本发明的另一个方面是提供了包含有效剂量本发明化合物的新药物组合物。
当本发明化合物用于治疗时，其可以原料药形式给药，优选的是，活性成份以其选择性药用盐形式，与一或多种辅助剂，赋形剂，载体和/或稀释剂一起形成药物组合物。
在优选的实施例中，本发明提供了含有本发明化合物或其药用盐或衍生物，并带有一或多种载体，并选择性含有其它治疗和/或预防成分的药物组合物。可接受“载体”的含义是指可与配方中的其它成分相容并对接受者没有损害。
本发明药物组合物包括适合于口服，直肠，鼻内，局部(包括颊和舌下)，皮透，阴道或非肠道(包括肌内，皮下和静脉)给药，或者适合于吸入或吹入给药的剂型。
因此可将本发明化合物与常规的辅助剂，载体或稀释剂一起制成药物组合物和它们单位剂型，这些剂型可以是固体，例如片剂或填充胶囊，或液体，例如溶液，悬浮液，乳剂，酏剂或填充有相同物质的胶囊，它们均可通过口服给药，或采用通过直肠给药的栓剂；或采用通过非肠道给药(包括皮下)的无菌注射溶液。这些药物组合物和它们的单位剂型可以包含常规组成的常规成分，带有或不带额外的活性化合物或物质，这些单位剂型可以含有任意合适的与准备应用的每日剂量范围相称的有效剂量的活性成分。
本发明化合物可以各种口服和非肠道剂型进行给药。对于本领域技术人员来说显而易见，下列剂型可以包含作为活性成分的本发明化合物或本发明化合物药用盐类。
为了从本发明化合物制备药物组合物，所采用的药用载体可以是固体或液体。固体制剂包括粉剂，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂以及可分散粒剂。固体载体可以是一或多种物质，它们可以用作稀释剂，调味剂，助溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，药片崩解剂或包裹物质。
在粉剂中，载体是细分的固体物质，其与细分的活性成分组成混合物。
在片剂中，活性成分与具有必要粘合容量的载体以合适的比例混合在一起，并压制成所需的形状和大小。
优选粉剂和片剂含有5％或10％至约70％的活性化合物。合适的载体有碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄耆胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。术语“制剂”包括将活性化合物与作为载体并提供胶囊的包裹物质配制的配方，在上述胶囊中，带有或不带载体的活性成分被载体包裹，因此使载体与之发生联系。相似地，也包括扁囊剂和锭剂。作为固体剂型，片剂，粉剂，胶囊，丸剂，扁囊剂和锭剂适合于口服给药。
对于制备栓剂而言，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂熔化，通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倾入常规大小的模子中，使之冷却并固化。
适合阴道给药的组合物可以采用阴道环，棉塞，霜剂，胶状物，膏剂，泡沫剂或喷雾剂的形式，其中除了含有活性成分之外，还含有本领域内已知的合适载体。
液体制剂包括溶液，悬浮液和乳化液，例如水或水-丙二醇溶液。例如在水合的聚乙二醇溶液中，可以配制非肠道用的注射液体制剂。
因此，本发明中的化合物可以配制成用于非肠道给药(通过注射，例如一次性注射或持续灌注)的配方，并可以采用安瓿、预填充注射器，小体积灌注或带有添加防腐剂的多剂量容器以单位剂量的形式提供。组合物可以采用悬浮剂，溶液或者油性或水性载体的乳化液等剂型，并可以含有配方试剂，例如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。另外，通过对无菌固体进行无菌分离，或通过将溶液进行冷冻干燥可以获得粉末形式的活性成分，在使用前，将其与合适的载体(例如无菌无热原质的水)进行配制。
通过将活性成分溶于水中，并根据需要加入合适的着色剂，调味剂，稳定剂和增稠剂，可以制备得到用于口服的水合溶液。
用于口服的水性悬浮液可按下法制备，用粘性物质(例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他已知的悬浮试剂)将细分的活性成分分散到水中。
本发明还包括可在使用前马上能变为液体制剂的用于口服的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、悬浮液和乳化剂。除了活性成分之外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲物质、人工或天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等。
用于表皮局部给药的本发明化合物可以配制成软膏剂、霜剂或洗液，或通过皮透途径给药。软膏剂或霜剂可采用水或油性基质，并加入合适的增稠物质和/或凝胶剂进行配制。洗液可用水或油性基质配制，并通常含有一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、缓冲物质、增稠剂或着色剂。
适合于口腔中局部给药的组合物包括活性成分处于香味基质中(通常为蔗糖、阿拉伯胶或黄耆胶)中的锭剂；活性成分处于惰性基质(如明胶、甘油或蔗糖以及阿拉伯胶)中的锭剂；以及活性成分处于合适液体载体中的口腔洗液。
溶液或悬浮液通过常规的方法可以直接应用于鼻腔，例如采用滴管，移液管或喷雾器。组合物可以单或多剂量的形式提供。在后一种情况下(指多剂量)，对于滴管和移液管给药来说，可将合适的预先测定好体积的溶液或悬浮液给予患者，对于喷雾给药来说，则可以借助于计量雾化喷雾泵来实现。
用于呼吸道给药的化合物可以采取气溶胶配方，其中的活性成分可采用合适的推进剂进行压缩包装来提供，上述推进剂包括氯代氟化碳(CFC)类物质，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。通常气溶胶中也可以含有表面活性剂(例如卵磷脂)。药物的剂量可以通过一个计量阀来控制。
另外，活性成分可以干粉末剂的形式提供，例如化合物与合适的基质组成的混合物，上述基质包括乳糖、淀粉、淀粉衍生物，例如羟丙基甲基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。通常，粉末载体将在鼻腔中形成一种胶状物。粉状组合物可以单位剂型提供，例如胶囊或药筒，如明胶或水泡型包装，由此可以通过吸入方法给予粉剂。
在用于呼吸道给药(包括鼻内)的组合物中，化合物通常具有较小的粒径，例如5μm或更小。采用本领域内已知的技术(例如微粒化)可以获得上述大小的颗粒。
如有需要，可以采用使活性成分持续释放的组合物。
优选采用药物组合物的单位剂型。在这类剂型中，制剂被再分为含有合适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含精确量的制剂，例如包装的片剂、胶囊以及装在小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或这些剂型适宜数量的包装形式。
用于口服给药的片剂或胶囊以及用于静脉内给药和连续灌注的液体是优选的组合物。
根据接受治疗的个体的年龄、体重、疾病症状以及给药途径、剂型和给药方案和预期结果，需要仔细调节给药剂量。现建议用于治疗的每单位剂量含有约0.1-500mg活性成分，优选约1-100mg，更优选1-10mg。
在一些情况下，在低至0.005mg/kg i.v.以及0.01mg/kg p.o.的剂量下，即可以获得满意的结果。剂量范围的上限约为10mg/kgi.v.和100mg/kg p.o.。优选的范围约为0.001-1mg/kg i.v.和约0.1-10mg/kg p.o.。
本发明化合物是有价值的尼古丁样ACh受体调节剂，因此可以用于治疗一系列涉及胆碱能功能障碍的疾病以及一系列因尼古丁样ACh受体调节剂活性导致的失调。这些化合物可以用来治疗，预防或减轻中枢神经系统的疾病，失调或症状，例如神经变性失调，识别或记忆障碍，Alzheimer’s疾病，帕金森氏疾病，Huntington’s疾病，肌萎缩性侧索硬化，图雷特氏病，注意力缺乏机能亢进失调，焦虑，抑郁，躁狂，躁狂型抑郁，精神分裂症，强迫观念与行为的失调，进食失调，例如厌食，贪食和肥胖，发作性睡病，伤害感受，记忆丧失，记忆障碍，AIDS-痴呆，老年性痴呆，外周神经病，学习能力缺乏，识别缺陷，注意力缺乏，孤独症，朗读困难，迟发性运动障碍，运动过度，癫痫，贪食，创伤后综合症，社会恐惧症，慢性疲劳综合症，睡眠失调，假性痴呆，Ganser’s综合症，月经前综合症，后黄体期综合症，慢性疲劳综合症，早泄，勃起困难，缄默症以及拔毛发癖。
本发明化合物也可以用来治疗炎症 症状，例如皮肤炎症，象痤疮和酒糟鼻，Chron’s疾病，肠道炎症疾病，溃疡性膀胱三角炎，腹泻。
本发明化合物也可以用来治疗与平滑肌收缩有关的疾病，例如惊厥性失调，心绞痛，早产，惊厥，腹泻，哮喘，癫痫，迟发性运动障碍，运动过度。
本发明化合物也可以用来治疗疼痛，例如慢性，急性和反复疼痛，术后疼痛，偏头疼或幻肢疼痛；
本发明化合物也可以用作化学物质滥用戒断时的辅助治疗，例如戒烟以及停止使用其它含有尼古丁的产品，停止使用鸦片类物质，例如海洛因，可卡因和吗啡，停止使用苯二氮杂或乙醇。本发明文中的“治疗”涵盖了戒断症状的治疗，预防或减轻，以及导致自愿减少成瘾物质摄入的节制措施和治疗。
合适的每日剂量为0.1-500毫克，特别是每日10-70毫克，通常根据具体的给药方式和给药剂型，药物的适应症以及接受者的症状和体重，还有负责的内科医生或兽医的诊断和经验，一天给药一或两次。
I.p.是指腹膜内，这是一条已知的给药途径。
P.o.是指口服，这是一条已知的给药途径。
下列实施例将进一步说明本发明，但不限制本发明。
                         实施例方法A1a：螺-[苯并-1，3-二氧戊环-2，3’-奎宁环]
将3-奎宁环酮盐酸盐(5.0g，30.9mmol)以及儿茶酚(17.3g，154.6mmol)的混合物在200℃及氮气下搅拌15小时。向其中加入氢氧化钠(1M，100ml)和乙醚(100ml)，分相。醚相用氢氧化钠(1M，100ml)洗涤。粗品(0.40g)经硅胶柱层析纯化，以甲醇和二氯甲烷(1∶9)做洗脱液。产量0.25g，3.7％，mp123-125℃。2a：(±)-6-甲基-螺-[苯并-1，3-二氧戊环-2，3’-奎宁环]；
按照方法A进行制备，Mp 173-175℃。3a：(±)-6-叔丁基-螺-[苯并-1，3-二氧戊环-2，3’-奎宁环]；
按照方法A进行制备，Mp 184-186℃。

Claims (9)

1、具下式的螺衍生物或其药用盐；
Figure C9880541400021
其中
n为2；
A为-O-；
B为-O-；
C为-CR1-；
D为-CR2-；
E为-CR3-；且
F为-CR4-；
其中R1，R2，R3和R4各自独立地选自氢、直链或支链C1-C6烷基。
2、权利要求1中的螺衍生物，其中
n表示2；
A和B表示-O-。
R1和R4表示氢或C1-C6烷基；且
R2和R3之一表示直链或支链C1-C6烷基，并且R2和R3中的另一个表示氢。
3、权利要求1中的螺衍生物，其为
螺-[苯并-1，3-二氧戊环-2，3’-奎宁环]；
(±)-6-甲基-螺-[苯并-1，3-二氧戊环-2，3’-奎宁环]；或
(±)-6-叔丁基-螺-[苯并-1，3-二氧戊环-2，3’-奎宁环]；或它们的药用盐。
4、药物组合物，包含治疗有效剂量的权利要求1-3任一项中的螺衍生物或其药用盐，以及至少一种药用载体或稀释剂。
5、权利要求1-3任一项中所述的化合物制备药物的用途，该药物可用于治疗或预防包括人类在内的有生命动物的症状或失调或疾病，上述症状或失调或疾病与尼古丁样ACh受体调节剂的活性有关。
6、权利要求5中所述的用途，其中所要治疗的症状或失调或疾病是疼痛，中枢神经系统疾病，由平滑肌收缩引起的疾病，神经变性，炎症，化学物质滥用以及由于停止化学物质摄入引起的戒断症状。
7、权利要求6中所述的化合物的用途，其中的疾病为中枢神经系统疾病，所述的疾病为Alzheimer’s疾病，帕金森氏疾病，记忆失调或注意力缺乏机能亢进失调。
8、权利要求6中所述的用途，其中所要治疗的疾病为化学物质滥用或由于停止化学物质摄入引起的戒断症状，所述的化学物质滥用为吸烟或使用其它含有尼古丁的产品，以及由于停止使用含有尼古丁的产品引起的戒断症状；
9、制备权利要求1中螺衍生物的方法，其中A和B为O，其包含使下式化合物其中n为2，与下式化合物进行反应，其中C，D，E，F，R1，R2，R3和R4的定义同权利要求1。
CN98805414A 1997-05-30 1998-05-29 螺一奎宁环衍生物,它们的制备和用途 Expired - Fee Related CN1110499C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK0626/1997 1997-05-30
DK62697 1997-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1257506A CN1257506A (zh) 2000-06-21
CN1110499C true CN1110499C (zh) 2003-06-04

Family

ID=8095721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98805414A Expired - Fee Related CN1110499C (zh) 1997-05-30 1998-05-29 螺一奎宁环衍生物,它们的制备和用途

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6352995B1 (zh)
EP (1) EP0984970B1 (zh)
JP (1) JP2002500652A (zh)
CN (1) CN1110499C (zh)
AT (1) ATE254618T1 (zh)
AU (1) AU744368B2 (zh)
CA (1) CA2289578A1 (zh)
DE (1) DE69819891T2 (zh)
NZ (1) NZ500643A (zh)
WO (1) WO1998054189A1 (zh)
ZA (1) ZA984637B (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2790474B1 (fr) * 1999-03-05 2001-04-06 Synthelabo Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001284646A1 (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002017358A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
WO2002016355A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic) acetylcholine receptor ligands
US6569865B2 (en) 2001-06-01 2003-05-27 Astrazeneca Ab Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine
NZ529426A (en) * 2001-06-01 2005-07-29 Astrazeneca Ab Spiroazabicyclic heterocyclic amine ligands for nicotinic acetylcholine receptors useful in therapy
CA2466375A1 (en) 2001-11-08 2003-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease
EP1542999A1 (en) 2002-08-01 2005-06-22 Pharmacia & Upjohn Company LLC 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
US9119846B2 (en) 2003-04-29 2015-09-01 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Method and composition for enhancing cognition in alzheimer's patients
IL155666A (en) * 2003-04-29 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Insomnia treatment
US7045530B2 (en) 2003-12-22 2006-05-16 Abbott Laboratories Spirocyclic quinuclidinic ether derivatives
US20050137217A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji Spirocyclic quinuclidinic ether derivatives
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
US7780981B2 (en) 2004-09-13 2010-08-24 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
KR101122469B1 (ko) 2007-04-02 2012-07-12 파킨슨즈 인스티튜트 처치 치료의 부작용을 감소시키기 위한 방법 및 조성물
US10213586B2 (en) 2015-01-28 2019-02-26 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
AU2018205529B2 (en) 2017-01-06 2023-08-10 Morningside Venture Investments Limited Transdermal drug delivery devices and methods
CA3101966A1 (en) 2018-05-29 2019-12-05 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL48452A (en) 1975-11-11 1979-07-25 Purdue Frederick Co Spiro (1,3-dioxolane-4,3') quinuclidines,their preparationand pharmaceutical compositions comprising them
IL87234A (en) 1987-08-13 1992-02-16 Israel Inst Biolog Res Optical isomers of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3')quinuclidine,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3853758T2 (de) 1987-10-05 1995-09-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterozyklische Spiroverbindungen und ihre Herstellung.
US4876260A (en) 1987-10-28 1989-10-24 State Of Israel, Israel Institute Of Biological Research Oxathiolanes
GB8816299D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5803081A (en) * 1996-06-28 1998-09-08 Regent Court Technologies Tobacco and related products
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis

Also Published As

Publication number Publication date
DE69819891T2 (de) 2004-08-26
EP0984970A1 (en) 2000-03-15
CN1257506A (zh) 2000-06-21
EP0984970B1 (en) 2003-11-19
WO1998054189A1 (en) 1998-12-03
NZ500643A (en) 2001-12-21
CA2289578A1 (en) 1998-12-03
ZA984637B (en) 1998-12-21
DE69819891D1 (de) 2003-12-24
AU7426398A (en) 1998-12-30
ATE254618T1 (de) 2003-12-15
US6352995B1 (en) 2002-03-05
AU744368B2 (en) 2002-02-21
JP2002500652A (ja) 2002-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1110499C (zh) 螺一奎宁环衍生物,它们的制备和用途
CN1257499A (zh) 在尼古丁ach受体上作为胆碱能配体的8－氮杂双环(3,2,1)辛－2－烯以及辛烷衍生物
CN1257500A (zh) 作为尼古丁ACh受体上胆碱能配体的9－氮杂双环(3.3.1)壬－2－烯和壬烷衍生物
CN1083840C (zh) 8－氮杂双环[3.2.1]辛－2－烯衍生物,它们的制备和用途
CN1060775C (zh) 用作神经递质重摄取抑制剂的稠合莨菪烷衍生物
ES2338656T3 (es) Uso farmaceutico de 1,2,4-triazoles fusionados.
JP5894574B2 (ja) 有機化合物
CN103889968A (zh) 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
CN101090895A (zh) 芳基磺酰胺调节剂
KR20110059723A (ko) 세포내 칼슘을 조절하는 화합물
JPH11505237A (ja) ジアリールジアミン誘導体およびそれらのデルタオピオイド（アント）−アゴニストとしての使用
CN103180299A (zh) 四氢化萘和二氢化茚衍生物、含其的药物组合物及其在治疗中的用途
CN103189337A (zh) 氨基二氢化茚衍生物、包含所述氨基二氢化茚衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
JP2011516599A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７のモジュレーターとしてのインドール類
CN101821246A (zh) 四唑取代的芳基酰胺衍生物及其用途
CN104011028A (zh) N-取代的氨基苯并环庚烯、氨基四氢化萘、氨基茚满和苯烷基胺衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
KR20060013370A (ko) 신규한 피페리디닐아미노-티에노[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
CN1128789C (zh) 苯并环庚并噻吩化合物
CN103209964A (zh) 苯烷基胺衍生物、含其的药物组合物及其在治疗中的用途
CN103998443A (zh) 具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂的活性的新型环己胺衍生物
CN101516372A (zh) 作为血清素受体调节剂的三环的茚并吡咯衍生物
JP2019524844A (ja) ５−ｈｔ２ｃ受容体アゴニストおよび組成物ならびに使用方法
JP2001501203A (ja) スピロアザシクロ誘導体、該誘導体の製造およびタキキニン拮抗薬としての該誘導体の使用
CN1278258A (zh) 氮杂环醚衍生物及其作为烟碱乙酰胆碱受体调节剂的应用
CN1124266C (zh) 氮杂环辛烷和庚烷衍生物、其制备方法和治疗用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee