JP2019524844A - 5−ht2c受容体アゴニストおよび組成物ならびに使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
少量および中程度の喫煙者は、一般的には大量喫煙者よりも禁煙する気があるとみなされ、禁煙する可能性が低い「ハードコア」喫煙者の割合はますます高くなる(Hughes JR.The hardening hypothesis:is the ability to quit decreasing due to increasing nicotine dependence?A review and commentary.Drug Alcohol Depend.(2011)117:111−117)。一般的に体重増加懸念(WGC)と関連した因子のうちの1つは、高いニコチン依存度であり、よって、禁煙の見込みは、高いニコチン依存度および体重懸念の両方を有する喫煙者にとってはさらにより困難であり得る。加えて、いささか逆説的だが、大量喫煙者は、より少量の喫煙者よりも高い体重および高い肥満の可能性を有し、体重と喫煙との間のより複雑な関係を示す(Chiolero A,Jacot−Sadowski I,Faeh D,Paccaud F,CornuzJ.Association of cigarettes smoked daily with obesity in a general adult population.Obesity(Silver Spring)(2007)15:1311−1318、John U,Hanke M,Rumpf HJ,Thyrian JR.Smoking status,cigarettes per day,and their relationship to overweight and obesity among former and current smokers in a national adult general population sample.Int J Obes(Lond).(2005)29:1289−1294)。いくつかの研究は、過体重および肥満の喫煙者が、標準体重の喫煙者よりも高いレベルの喫煙に関連した体重増加懸念を示すことを見出した(Aubin H−J,Berlin I,Smadja E,West R.Factors associated with higher body mass index,weight concern,and weight gain in a multinational cohort study of smokers intending to quit.Int.J.Environ.Res.Public Health.(2009). 6:943−957、Levine MD,Bush T,Magnusson B,Cheng,Y,Chen X.Smoking−related weight concerns and obesity:differences among normal weight,overweight,and obese smokers using a telephone tobacco quitline.Nicotine Tob Res.(2013)15:1136−1140)。肥満喫煙者における高いニコチン依存度および高い体重増加懸念の収束を考えると、禁煙後の体重増加に対処する禁煙介入は、この部分集団にとって特に有益であり得る。
禁煙のためのいくつかの療法の存在にもかかわらず、長期的な成功率は低く、禁煙に対する主な障壁が残っている。これらの障壁に対処する安全かつ効果的な療法の満たされていない大きな必要性がある。5−HT2C受容体に関連した疾患および障害の治療のための代替化合物も依然として必要とされている。
nは、1または2であり、
R6、R7、およびR8の各々は、独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され、
R9は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
X2は、NまたはCR2であり、
X3は、NまたはCR3であり、
X4は、NまたはCR4であり、
R1、R2、R3、およびR4の各々は、独立して、
a)水素、
b)各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、
3〜8員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
C3〜C8シクロアルキル、
OH、
CN、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、
5〜10員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1〜C6アルキル、
c)C2〜C6アルケニル、
d)C3〜C8シクロアルキル、
e)ハロゲンで任意に置換された5〜10員ヘテロアリール、
f)各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC6〜C10アリールであって、
複素環と任意に縮合しているC6〜C10アリール、
g)ハロゲンで任意に置換されたCONHC1〜C6アルキル、
h)R5が、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリールで任意に置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、3〜8員ヘテロシクロアルキル、およびC3〜C8シクロアルキルから選択される、NH(CO)R5、
i)ハロゲン、ならびに
j)C1〜C6アルキルチオから選択され、
X2、X3、およびX4のうちの少なくとも1つかつ2つ以下は、Nであり、
(i)X2、X3、およびX4のうちの1つのみは、Nであり、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、水素であるか、または
(ii)X2およびX4のみは、Nである。
初期BMI≧27kg/m2を有する個体を選択することと、
個体に有効量の本明細書で提供される化合物を処方および/または投与すること。
本明細書で提供される化合物を投与することと、
投与中に個体をBMIについて監視することと、
投与中に個体のBMIが<18.5kg/m2となった場合、投与を中止すること。
本明細書で提供される化合物から選択される化合物を、初期BMI≦25kg/m2を有する個体に投与することと、
投与中に個体を体重について監視することと、
投与中に個体の体重が約1%を超えて減少する場合、投与を中止すること。
本明細書で提供される化合物を個体に投与することと、
投与中に個体を体重について監視することと、
投与中に個体の体重が約1kgを超えて減少する場合、投与を中止すること。
「C1〜C6アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したC1〜C6アルキル基を含むラジカルを指し、C1〜C6アルキルは、本明細書において見られるものと同じ定義を有する。いくつかの実施形態は、1〜5個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、1〜4個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、1〜3個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、1〜2個の炭素を含有する。例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソブトキシ、およびsec−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本明細書において、式Aの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物が提供され、
nは、1または2であり、
R6、R7、およびR8の各々は、独立して、水素およびC1〜C6アルキルから選択され、
R9は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
X2は、NまたはCR2であり、
X3は、NまたはCR3であり、
X4は、NまたはCR4であり、
R1、R2、R3、およびR4の各々は、独立して、
a)水素、
b)各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、
3〜8員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
C3〜C8シクロアルキル、
OH、
CN、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、
5〜10員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1〜C6アルキル、
c)C2〜C6アルケニル、
d)C3〜C8シクロアルキル、
e)ハロゲンで任意に置換された5〜10員ヘテロアリール、
f)各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC6〜C10アリールであって、
複素環と任意に縮合しているC6〜C10アリール、
g)ハロゲンで任意に置換されたCONHC1〜C6アルキル、
h)R5が、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリールで任意に置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、3〜8員ヘテロシクロアルキル、およびC3〜C8シクロアルキルから選択される、NH(CO)R5、
i)ハロゲン、ならびに
j)C1〜C6アルキルチオから選択され、
X2、X3、およびX4のうちの少なくとも1つかつ2つ以下は、Nであり、
(i)X2、X3、およびX4のうちの1つのみは、Nであり、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、水素であるか、または
(ii)X2およびX4のみは、Nである。
いくつかの実施形態では、nは、1または2である。
いくつかの実施形態では、
X2は、NまたはCR2であり、
X3は、NまたはCR3であり、
X4は、NまたはCR4であり、
X2、X3、およびX4のうちの少なくとも1つかつ2つ以下は、Nであり、
(i)X2、X3、およびX4のうちの1つのみは、Nであり、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、水素であるか、または
(ii)X2およびX4のみは、Nである。
X2は、NまたはCR2であり、
X3は、NまたはCR3であり、
X4は、NまたはCR4であり、
X2、X3、およびX4のうちの1つのみは、Nであり、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つは、水素である。
いくつかの実施形態では、
X2は、Nであり、
X3は、CR3であり、
X4は、Nである。
いくつかの実施形態では、R1は、
a)水素、
b)各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、
3〜8員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
C3〜C8シクロアルキル、
OH、
CN、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、
5〜10員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1〜C6アルキル、
c)C2〜C6アルケニル、
d)C3〜C8シクロアルキル、
e)ハロゲンで任意に置換された5〜10員ヘテロアリール、
f)各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC6〜C10アリールであって、
複素環と任意に縮合しているC6〜C10アリール、
g)ハロゲンで任意に置換されたCONHC1〜C6アルキル、
h)R5が、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリールで任意に置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、3〜8員ヘテロシクロアルキル、およびC3〜C8シクロアルキルから選択される、NH(CO)R5、
i)ハロゲン、ならびに
j)C1〜C6アルキルチオから選択される。
いくつかの実施形態では、X2は、NまたはCR2である。
いくつかの実施形態では、R2は、
a)水素、
b)各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、
3〜8員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
C3〜C8シクロアルキル、
OH、
CN、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、
5〜10員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1〜C6アルキル、
c)C2〜C6アルケニル、
d)C3〜C8シクロアルキル、
e)任意にハロゲンで置換された5〜10員ヘテロアリール、
f)各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC6〜C10アリールであって、
複素環と任意に縮合しているC6〜C10アリール、
g)ハロゲンで任意に置換されたCONHC1〜C6アルキル、
h)R5が、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリールで任意に置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、3〜8員ヘテロシクロアルキル、およびC3〜C8シクロアルキルから選択される、NH(CO)R5、
i)ハロゲン、ならびに
j)C1〜C6アルキルチオから選択される。
いくつかの実施形態では、X3は、NまたはCR3である。
いくつかの実施形態では、R3は、
a)水素、
b)各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、
3〜8員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
C3〜C8シクロアルキル、
OH、
CN、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、
5〜10員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1〜C6アルキル、
c)C2〜C6アルケニル、
d)C3〜C8シクロアルキル、
e)ハロゲンで任意に置換された5〜10員ヘテロアリール、
f)各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC6〜C10アリールであって、
複素環と任意に縮合しているC6〜C10アリール、
g)ハロゲンで任意に置換されたCONHC1〜C6アルキル、
h)R5が、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリールで任意に置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、3〜8員ヘテロシクロアルキル、およびC3〜C8シクロアルキルから選択される、NH(CO)R5、
i)ハロゲン、ならびに
j)C1〜C6アルキルチオから選択される。
いくつかの実施形態では、X4は、NまたはCR4である。
いくつかの実施形態では、R4は、
a)水素、
b)各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、
3〜8員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
C3〜C8シクロアルキル、
OH、
CN、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、
5〜10員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1〜C6アルキル、
c)C2〜C6アルケニル、
d)C3〜C8シクロアルキル、
e)ハロゲンで任意に置換された5〜10員ヘテロアリール、
f)各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC6〜C10アリールであって、
複素環と任意に縮合しているC6〜C10アリール、
g)ハロゲンで任意に置換されたCONHC1〜C6アルキル、
h)R5が、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリールで任意に置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、3〜8員ヘテロシクロアルキル、およびC3〜C8シクロアルキルから選択される、NH(CO)R5、
i)ハロゲン、ならびに
j)C1〜C6アルキルチオから選択される。
いくつかの実施形態では、R5は、C1〜C6アルコキシ、任意にC6〜C10アリールで置換されたC1〜C6アルキル、任意にハロゲンで置換されたC6〜C10アリール、3〜8員ヘテロシクロアルキル、およびC3〜C8シクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、R6は、水素およびC1〜C6アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、R7は、水素およびC1〜C6アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、R8は、水素およびC1〜C6アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、R9は、水素である。
いくつかの実施形態では、R1は、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、メチルカルバモイル、水素、2−クロロベンズアミド、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、ベンジル、2−メトキシエチル、ペンチル、ペンタン−2−イル、エチル、イソプロピル、ブチル、プロピル、イソブチル、3−フルオロベンジル、2−フルオロベンジル、メチル、イソペンチル、メトキシメチル、シクロヘキシルメチル、ネオペンチル、シクロブチル(ヒドロキシ)メチル、(エトキシカルボニル)アミノ、2−フェニルアセトアミド、ブチルアミド、チオフェン−2−イル、シクロヘキシル、4−フルオロベンジル、ピロリジン−1−カルボキサミド、(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル、((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)メチル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、4−メトキシフェニル、ブロモ、シクロブチルメチル、2,3−ジフルオロベンズアミド、ベンズアミド、(2,2−ジフルオロエチル)カルバモイル、シクロプロパンカルボキサミド、2−シアノエチル、ピリジン−2−イルメチル、ブト−2−エン−1−イル、イソプロポキシメチル、5−クロロピリジン−2−イル、シクロペンチル、シクロブチル、クロロ、シクロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、フェネチル、およびシクロペンチルメチルからなる群から選択され、
X2は、Nであるか、またはX2は、CR2であり、R2は、水素、プロピル、ベンジル、2−シアノエチル、イソプロポキシメチル、シクロヘキシルメチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル、シクロブチル、クロロ、およびシクロペンチルメチルからなる群から選択され、
X3は、Nであるか、またはX2は、CR3であり、R3は、水素およびメチルチオからなる群から選択され、
X4は、Nであるか、またはX4は、CR4であり、R4は、水素であり、
R6は、水素およびメチルからなる群から選択され、
R9は、水素およびメチルからなる群から選択される。
nは、1または2であり、
R1は、
a)水素、
b)各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、
3〜8員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
C3〜C8シクロアルキル、
OH、
CN、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、
5〜10員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1〜C6アルキル、
c)C2〜C6アルケニル、
d)C3〜C8シクロアルキル、
e)ハロゲンで任意に置換された5〜10員ヘテロアリール、
f)各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC6〜C10アリールであって、
複素環と任意に縮合しているC6〜C10アリール、
g)ハロゲンで任意に置換されたCONHC1〜C6アルキル、
h)R5が、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリールで任意に置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、3〜8員ヘテロシクロアルキル、およびC3〜C8シクロアルキルから選択される、NH(CO)R5、
i)ハロゲン、ならびに
j)C1〜C6アルキルチオから選択され、
R2は、水素およびC6〜C10アリールで任意に置換されたC1〜C6アルキルから選択される。
a)水素、
b)各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、
3〜8員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
C3〜C8シクロアルキル、
OH、
CN、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、
5〜10員ヘテロアリール、
および
ハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1〜C6アルキル、
c)C3〜C8シクロアルキル、ならびに
d)ハロゲンから選択され、
R2は、水素である。
nは、1または2であり、
R1は、
a)水素、
b)各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、
3〜8員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
C3〜C8シクロアルキル、
OH、
CN、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、
5〜10員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1〜C6アルキル、
c)C2〜C6アルケニル、
d)C3〜C8シクロアルキル、
e)ハロゲンで任意に置換された5〜10員ヘテロアリール、
f)各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC6〜C10アリールであって、
複素環と任意に縮合しているC6〜C10アリール、
g)ハロゲンで任意に置換されたCONHC1〜C6アルキル、
h)R5が、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリールで任意に置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、3〜8員ヘテロシクロアルキル、およびC3〜C8シクロアルキルから選択される、NH(CO)R5、
i)ハロゲン、ならびに
j)C1〜C6アルキルチオから選択される。
a)水素、
b)各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、
3〜8員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
C3〜C8シクロアルキル、
OH、
CN、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、
5〜10員ヘテロアリール、
および
ハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1〜C6アルキル、
c)C3〜C8シクロアルキル、ならびに
d)ハロゲンから選択される。
nは、1または2であり、
R1は、
a)水素、
b)各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、
3〜8員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
C3〜C8シクロアルキル、
OH、
CN、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、
5〜10員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1〜C6アルキル、
c)C2〜C6アルケニル、
d)C3〜C8シクロアルキル、
e)ハロゲンで任意に置換された5〜10員ヘテロアリール、
f)各々独立してハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキルから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC6〜C10アリールであって、
複素環と任意に縮合しているC6〜C10アリール、
g)ハロゲンで任意に置換されたCONHC1〜C6アルキル、
h)R5が、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリールで任意に置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、3〜8員ヘテロシクロアルキル、およびC3〜C8シクロアルキルから選択される、NH(CO)R5、
i)ハロゲン、ならびに
j)C1〜C6アルキルチオから選択される。
a)水素、
b)各々独立して
ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、
3〜8員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
C3〜C8シクロアルキル、
OH、
CN、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、
5〜10員ヘテロアリール、
および
ハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1〜C6アルキル、
c)C3〜C8シクロアルキル、ならびに
d)ハロゲンから選択される。
体重管理
体重減少についてFDAが承認した、BELVIQは、少なくとも1つの体重に関連した医学的状態(例えば、高血圧、高コレステロール、または2型糖尿病)を有する肥満(30kg/m2以上のBMI)または過体重(27kg/m2以上のBMI)である成人における慢性的な体重管理のための減カロリー食および身体活動の増加と共に使用される(www.belviq.com)。
抗精神病薬誘発性体重増加は、患者の罹患率、死亡率、および服薬不履行の増加につながり得る、抗精神病薬の重篤な副作用である。抗精神病薬に起因する体重増加の根底にあるメカニズムは、完全には理解されていないが、5−HT2C受容体の拮抗作用が寄与する可能性がある。動物研究は、体重増加を引き起こす可能性が最も高い薬物、クロザピンおよびオランザピンが、視床下部の神経ペプチドY含有ニューロンに直接作用することを示し、これらのニューロンは、食物摂取の制御に対する循環食欲抑制ホルモンであるレプチンの作用を媒介する(Association Between Early and Rapid Weight Gain and Change in Weight Over One Year of Olanzapine Therapy in Patients with Schizophrenia and Related Disorders;Kinon,B.J.et al.,Journal of Clinical Psychopharmacology(2005),25(3),255−258)。さらに、有意な全体的な体重増加が、5−HT2C受容体アンタゴニスト、オランザピンでの療法を受けている統合失調症または関連障害の患者において見られた(The 5−HT2C Receptor and Antipsychotic−Induced Weight Gain−Mechanisms and Genetics;Reynolds G.P.et al.;Journal of Psychopharmacology(2006),20(4 Suppl),15−8)。したがって、本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストは、抗精神病薬誘発性体重増加を治療するのに有用である。
5−HT2C受容体アゴニストは、肥満および2型糖尿病のネズミモデルにおいて、摂取行動、エネルギー消費、歩行活動、体重、または脂肪量に影響を及ぼさないアゴニストの濃度で、有意に耐糖能を改善し、血漿インスリンを低下させることが知られる(Serotonin 2C Receptor Agonists Improve Type 2 Diabetes via Melanocortin−4 Receptor Signaling Pathways;Ligang,Z.et al.,Cell Metab.2007 November 7;6(5):398−405)。
プラダー−ウィリ症候群(PWS)は、認知障害、乳児筋緊張低下症および成長障害、低身長症、性腺機能低下症、ならびに病的肥満を引き起こし得る過食症を含む、複合表現型を特徴とする染色体15q11−13での父系遺伝子発現の喪失に起因する母系刷り込みヒト障害である(Goldstone,2004、Nicholls and Knepper,2001)。文献では、PWSを治療するための本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストの使用が支持されている(Mice with altered serotonin 2C receptor RNA editing display characteristics of Prader−Willi syndrome.Morabito,M.V.et al.,Neurobiology of Disease 39 2010)169−180、およびSelf−injurious behavior and serotonin in Prader−Willi syndrome.Hellings,J.A.and Warnock,J.K.Psychopharmacology bulletin(1994),30(2),245−50)。
中毒は、脳の報酬、動機、記憶、および関連回路の主要な慢性疾患である。これらの回路の機能不全は、特徴的な生物学的、心理的、社会的、および精神的な徴候を引き起こす。これは、薬物使用および他の行動によって報酬および/または救済を病的に追求する個体において反映される。中毒は、一貫して禁断することができないこと、行動制御障害、渇望、行動および対人関係での重大な問題の認識の低下、ならびに情動応答機能不全を特徴とする。他の慢性疾患と同様に、中毒は、再発および寛解のサイクルを伴うことが多い。治療または回復活動への関与なしでは、中毒は、進行性であり、障害または早期死亡を引き起こし得る。
タバコ使用は、タバコ/ニコチン依存症および重篤な健康問題を引き起こし得る。禁煙は、喫煙関連疾患に罹患するリスクを有意に低減することができる。タバコ/ニコチン依存症は、度重なる介入を必要とすることが多い慢性状態である。
文献では、薬物中毒を治療するための本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストの使用が支持されている(Novel Pharmacotherapeutic Approaches for the Treatment of Drug Addiction and Craving;Heidbreder et al,Current Opinion in Pharmacology(2005),5(1),107−118)。
文献では、アルコール依存症を治療するための本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストの使用が支持されている(An Investigation of the Role of 5−HT2C Receptors in Modifying Ethanol Self−Administration Behaviour;Tomkins et al.Pharmacology,biochemistry,and behavior(2002),71(4),735−44)。
文献では、病的賭博を治療するための本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストの使用が支持されている。Marazziti,D.et al.は、病的賭博患者の血小板5−HT輸送体の最大結合能が、健康な対象よりも有意に低いことを見出した。病的賭博患者は、この状態における5−HTシステムの関与を示すであろう血小板5−HT輸送体のレベルでの機能不全を示した。(Decreased Density of the Platelet Serotonin Transporter in Pathological Gamblers;Marazziti,D.et al.,Neuropsychobiology(2008),57(1−2),38−43.)
ドーパミン作動系、および特にドーパミンD2受容体は、報酬メカニズムに関与している。中脳辺縁系脳領域での神経伝達物質相互作用の正味の効果は、ドーパミン(DA)が側坐核のニューロンから放出され、ドーパミンD2受容体と相互作用するときに「報酬」を誘発する。「報酬カスケード」は、セロトニンの放出を含み、それが次に視床下部でエンケファリンを刺激し、それが次に黒質でGABAを阻害し、それが次に側坐核または「報酬部位」で放出されるDAの量を微調整する。正常の状態では、報酬部位において、DAが正常な衝動を維持するように機能することは周知である。実際に、DAは、「快楽分子」および/または「抗ストレス分子」として知られるようになった。DAは、シナプスに放出されると、多数のDA受容体(D1〜D5)を刺激し、幸福感の増加およびストレスの低減をもたらす。文献の総意は、特に低ドーパミン作動性を引き起こすDA系において、特定の遺伝子変異体(多遺伝子)によって引き起こされ得る、脳報酬カスケードにおける機能不全がある場合、その人の脳は気持ちよくなるためにDA注入を必要とすることを示す。この特性は、複数の薬物探索行動につながる。これは、アルコール、コカイン、ヘロイン、マリファナ、ニコチン、およびグルコースが全て脳DAの活性化およびニューロン放出を引き起こし、それが異常な渇望を癒し得るためである。確実に10年の研究後、我々は、DAD2受容体A1対立遺伝子の保因者がD2受容体を損なっていると自信を持って述べることができた。したがって、D2受容体の欠如によって、個体は、重度のアルコール依存症、コカイン、ヘロイン、マリファナ、およびニコチン使用、グルコース過剰摂取、病的賭博、性依存症、ADHD、トゥレット症候群、自閉症、慢性的な暴力、心的外傷後ストレス障害、統合失調型/回避性クラスタ、行為障害、ならびに反社会的行動のような、複数の中毒、衝動、および強迫行動性向の高いリスクを有する。複数の遺伝子および環境刺激(多面発現性)ならびに結果としての異常な行動の両方に起因する報酬カスケードの崩壊を説明するために、Blumは、この低ドーパミン作動性を報酬欠乏症候群の尺度に統合した。(Reward Deficiency Syndrome:a Biogenetic Model for the Diagnosis and Treatment of Impulsive,Addictive,and Compulsive Behaviors;Blum K. et al.;Journal of psychoactive drugs(2000),32 Suppl,i−iv,1−112.)したがって、本明細書で提供される化合物は、報酬欠乏症候群、重度のアルコール依存症、コカイン、ヘロイン、マリファナ、およびニコチン使用、グルコース過剰摂取、病的賭博、性依存症、ADHD、トゥレット症候群、自閉症、慢性的な暴力、心的外傷後ストレス障害、統合失調型/回避性クラスタ、行為障害、ならびに反社会的行動のような、複数の中毒、衝動、および強迫行動性向の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、性依存症の治療に有用である。
強迫性スペクトル障害(OCSD)、現象学的および病因学的類似性による強迫性障害(OCD)に関連した状態の群の罹患率がますます認識されている。セロトニン再取り込み阻害剤(SRI)は、抜毛狂、病的賭博、および買い物依存症におけるいくらかの利点と共に、身体醜形障害、心気症、咬爪癖、および心因性擦創の第一選択短期治療としての利点を示した。(Obsessive−Compulsive Spectrum Disorders:a Review of the Evidence−Based Treatments.Ravindran A.V.,et al.,Canadian journal of psychiatry,(2009),54(5),331−43)。さらに、抜毛狂(毛抜き)、病的賭博、放火狂、窃盗狂、および間欠性爆発性障害、ならびに咬爪癖(爪噛み)のような衝動制御障害は、クロミプラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、ジメリジン、およびセルトラリン、またはそれらの塩のようなセロトニン再取り込み阻害剤を投与することによって治療される。5週間の試験においてクロミプラミンで有意な改善が認められた(Method of Treating Trichotillomania and Onychophagia,Swedo,S.E.et al.,PCT Int.Appl.(1992),WO 9218005 A1 19921029)。したがって、本明細書で提供される化合物は、身体醜形障害、心気症、咬爪癖、心因性擦創、抜毛狂、病的賭博、買い物依存症、放火狂、窃盗狂、および間欠性爆発性障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、咬爪癖の治療に有用である。
文献では、不眠症を治療するための、徐波睡眠を増加させるための、睡眠固定のための、および睡眠構造断片化を治療するための、本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストの使用が支持されている。(The Role of Dorsal Raphe Nucleus Serotonergic and Non−Serotonergic Neurons,and of their Receptors,in Regulating Waking and Rapid Eye Movement(REM)Sleep;Monti,J.M.;Sleep medicine reviews(2010),14(5),319−27)。さらに、5−HT2C受容体ノックアウトマウスは、野生型よりも多い覚醒および少ない徐波睡眠を示す(Serotonin 1B and 2C Receptor Interactions in the Modulation of Feeding Behaviour in the Mouse;Dalton,G.L.et al.,Psychopharmacology(2006),185(1),45−57)。しかしながら、5−HT2C受容体アゴニスト、m−クロロフェニルピペラジン(mCPP)は、ヒトにおいて徐波睡眠を減少させることが示された(Decreased Tryptophan Availability but Normal Post−Synaptic 5−HT2C Receptor Sensitivity in Chronic Fatigue Syndrome;Vassallo,C.M.et al.,Psychological medicine(2001),31(4),585−91)。
セロトニン作動系は、膀胱機能の制御に広く関与している。5−HT3および5−HT4受容体を発現する節前線維および神経節セロトニン作動性ニューロン、ならびに5−HT1および5−HT2受容体を発現するエフェクター平滑筋細胞は、ウサギにおいて膀胱収縮活動の制御に積極的に関与することが実証された(Role of Serotonin Receptors in Regulation of Contractile Activity of Urinary Bladder in Rabbits;Lychkova,A.E.and Pavone,L.M.,Urology 2013 Mar;81(3):696)。さらに、文献では、尿失禁を治療するための本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストの使用が支持されている(Discovery of a Novel Azepine Series of Potent and Selective 5−HT2C Agonists as Potential Treatments for Urinary Incontinence;Brennan et al.;Bioorganic&medicinal chemistry letters(2009),19(17),4999−5003)。
文献では、精神障害を治療するための、本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストおよびそれらのプロドラッグの使用が支持されている(5−HT2C Receptor Agonists as an Innovative Approach for Psychiatric Disorders;Rosenzweig−Lipson et al.,Drug news&perspectives(2007),20(9),565−71、および Naughton et al.,Human Psychopharmacology(2000),15(6),397−415)。
5−HT2C受容体は、脳全体に広く分布する非常に複雑な高度に制御された受容体である。5−HT2C受容体は、多数の細胞内シグナル伝達分子の関与をもたらす複数のシグナル伝達経路に連結する。さらに、5−HT2C受容体には複数の対立遺伝子変異体があり、受容体はコード領域においてRNA編集を受ける。この受容体の複雑さは、統合失調症の治療におけるアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかの有用性を示す研究によってさらに強調される。神経化学的、電気生理学的、および行動的観点からの5−HT2Cアゴニストの前臨床プロファイルは、錐体外路症状または体重増加を伴わない抗精神病薬様の有効性を示す。最近、選択的5−HT2Cアゴニストであるバビカセリンは、統合失調症患者での第II相試験において、体重増加を伴わず、錐体外路系副作用のおそれが少ない、臨床的有効性を示した。これらのデータは、非常に有望であり、本明細書で提供される化合物が統合失調症のような精神障害の治療に有用であることを示す(5−HT2C Agonists as Therapeutics for the Treatment of Schizophrenia.Rosenzweig−Lipson,S.et al.,Handbook of Experimental Pharmacology(2012),213(Novel Antischizophrenia Treatments),147−165)。
本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストは、これらに限定されないが、神経性無食欲症および神経性過食症のような摂食障害を有する個体における精神症状および行動の治療に有用である。神経性無食欲症を有する個体は、多くの場合、社会的孤立を示す。拒食症の個体は、多くの場合、うつの症状、不安、強迫観念、完璧主義な性格、および頑固な認知スタイル、ならびに性的無関心を示す。他の摂食障害としては、神経性無食欲症、神経性過食症、むちゃ食い障害(強制摂食)、およびED−NOS(すなわち、特定不能の摂食障害−公式診断)が挙げられる。ED−NOSと診断された個体は、個体が特定の診断の基準のうちのいくつかを除いて全てを満たす状況を含む、非定型摂食障害を有する。個体が食物および体重に関してしていることは、正常でも健康でもない。
5−HT2C受容体は、アルツハイマー病(AD)において役割を果たす。現在ADに処方される治療薬剤は、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害することによって作用するコリン様薬剤である。得られる効果は、アセチルコリンのレベルの増加であり、それはADを有する患者におけるニューロン機能および認知を適度に向上させる。コリン作動性脳ニューロンの機能不全は、ADの早期徴候であるが、これらの薬剤で疾患の進行を遅らせるようとする試みは、おそらくは投与することができる用量が振戦、吐気、嘔吐、および口渇のような末梢コリン作動性副作用によって制限されるため、中程度しか成功していない。加えて、ADが進行するにつれて、これらの薬剤は、持続するコリン作動性ニューロン消失のためにその有効性を失う傾向がある。
5−HT2C受容体の機能と関連し得る別の疾患、障害、または状態は、勃起不全(ED)である。勃起不全とは、性交、射精、またはその両方のために十分に堅い勃起を達成または維持することができないことである。米国における推定2〜3千万人の男性が、人生のある時期にこの状態を有する。状態の有病率は年齢と共に増加する。40歳の男性の5パーセントがEDを報告する。この割合は、65歳までに15〜25%、75歳超の男性では55%に増加する。
発作性障害の病態生理学には、モノアミン、ノルエピネフリン、およびセロトニンの役割を示す証拠がある(Electrophysiological Assessment of Monoamine Synaptic Function in Neuronal Circuits of Seizure Susceptible Brains;Waterhouse,B.D.;Life Sciences(1986),39(9),807−18)。したがって、本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストは、発作性障害の治療に有用である。
大脳基底核は、運動の制御だけではなく、いくつかの認知機能および行動機能においても重要な役割を果たす、脊椎動物の脳における皮質下核の高度に相互接続した群である。いくつかの最近の研究は、中枢神経系(CNS)におけるセロトニン作動性経路が、大脳基底核の調節およびヒト不随意運動障害の病態生理学に密接に関与していることを強調した。これらの観察は、大脳基底核の大きなセロトニン作動性神経支配を示す解剖学的証拠によって支持される。実際に、セロトニン作動性末端は、線条体、淡蒼球、視床下部、および黒質においてドーパミン(DA)含有ニューロンおよびγ−アミノ酪酸(GABA)含有ニューロンとシナプス結合することが報告された。これらの脳領域は最高濃度のセロトニン(5−HT)を含有し、黒質網様部が最大入力を受信する。さらに、これらの構造では、5−HTの異なる受容体サブタイプの高発現が明らかにされた(Serotonin Involvement in the Basal Ganglia Pathophysiology:Could the 5−HT2C Receptor be a New Target for Therapeutic Strategies?Di Giovanni,G.et al.,Current medicinal Chemistry(2006),13(25),3069−81)。したがって、本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストは、運動障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、パーキンソン病の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、抗精神病薬使用と関連した運動障害の治療に有用である。
2型糖尿病を有さない患者における臨床試験では、BELVIQ投与患者の2.2%およびプラセボ投与患者の1.7%が、抗高血圧薬剤の総1日用量を減少させたが、それぞれ2.2%および3.0%が、総1日用量を増加させた。2型糖尿病を有さない患者では、BELVIQで治療された患者と比較して、数値的により多くのプラセボで治療された患者が、脂質異常症および高血圧症の療法を開始した。2型糖尿病を有する患者では、BELVIQ投与患者の8.2%およびプラセボ投与患者の6.0%が、抗高血圧薬剤の総1日用量を減少させたが、それぞれ6.6%および6.3%が、総1日用量を増加させた(Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia,Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes;Vargas,E.et al.;Abstracts of Papers,Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting,San Antonio,Texas,Sept.20−24 2012,(2012),471−P)。したがって、本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストは、高血圧症の治療に有用である。
2型糖尿病を有さない患者における臨床試験では、BELVIQ投与患者の1.3%およびプラセボ投与患者の0.7%が、脂質異常症の治療に使用される薬剤の総1日用量を減少させ、それぞれ2.6%および3.4%が、試験中にこれらの薬剤の使用を増加させた。2型糖尿病を有さない患者では、BELVIQで治療された患者と比較して、数値的により多くのプラセボで治療された患者が、脂質異常症および高血圧症の療法を開始した。2型糖尿病を有する患者では、BELVIQ BID投与患者の5.5%およびプラセボ投与患者の2.4%が、脂質異常症の治療に使用される薬剤の総1日用量を減少させ、それぞれ3.1%および6.7%が、試験中にこれらの薬剤の使用を増加させた。(Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia, Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes;Vargas,E.et al.;Abstracts of Papers,Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting,San Antonio,Texas,Sept.20−24 2012,(2012),471−P)。したがって、本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストは、脂質異常症の治療に有用である。
非アルコール性脂肪性肝疾患は、様々な肝疾患を包含する。単純性脂肪症、または脂肪肝は、現在、成人の最大31%および子どもの16%に見られる。脂肪症を有する人々のうち、約5%は、脂肪症が炎症および線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を発症するであろう。NASH患者の最大25%は、肝硬変まで進行するであろう。NASHは、米国における肝移植の3番目の主要な適応であり、現在の傾向が続けば最も一般的となるであろう。したがって、その病因および治療を理解することが最も重要である。カロリー摂取の減少および身体活動の増加による体重の全体的な減少が現在のNASH治療の中心である(Dietary Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis;Perito,E.R.,et al.;Disclosures Curr Opin Gastroenterol,2013;29(2):170−176)。したがって、食物摂取を減少させ、満腹感を誘発するそれらの能力によって、本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストは、非アルコール性脂肪性肝疾患の治療に有用である。
肥満は、増加した糖尿病、高血圧症、および心血管疾患の重要な一因として確立されており、これらの全ては、慢性腎疾患を促進し得る。最近、これらのリスクの非存在下でも、肥満自体が慢性腎疾患を有意に増加させ、その進行を加速させるという認識が高まっている。(Scope and mechanisms of obesity−related renal disease;Hunley,T.E.et al.;Current Opinion in Nephrology&Hypertension(2010),19(3),227−234)。したがって、肥満を治療するそれらの能力によって、本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストは、肥満関連腎疾患の治療に有用である。
本明細書で提供される化合物を個体に投与することは、体重減少とは無関係に個体のノルエピネフリンレベルの低下を引き起こす。本明細書で提供される化合物のような5−HT2C受容体アゴニストは、個体のノルエピネフリンレベルの低下によって改善する障害の治療に有用であり、障害としては、高ノルエピネフリン血症、心筋症、心肥大、心筋梗塞後リモデリングにおける心筋細胞肥大、心拍数上昇、血管収縮、急性肺血管収縮、高血圧症、心不全、脳卒中後の心機能不全、心臓不整脈、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常、高熱症、クッシング症候群、褐色細胞腫、てんかん、閉塞性睡眠時無呼吸、不眠症、緑内障、変形性関節症、関節リウマチ、および喘息が挙げられるが、これらに限定されない。
下記を含む、タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減する方法、タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助する方法、禁煙および関連体重増加の防止を補助する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御する方法、タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減する方法、ニコチン依存、中毒、および/もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および/もしくは離脱症状を治療する方法、またはニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減する方法も提供される:
初期BMI≧27kg/m2を有する個体を選択することと、
個体に有効量の本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を少なくとも1年間処方および/または投与すること。
本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を個体に投与することと、
投与中に個体をBMIについて監視することと、
投与中に個体のBMIが<18.5kg/m2となった場合、投与を中止すること。
本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を、初期BMI≦25kg/m2を有する個体に投与することと、
投与中に個体を体重について監視することと、
投与中に個体の体重が約1%を超えて減少する場合、投与を中止すること。
本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を個体に投与することと、
投与中に個体を体重について監視することと、
投与中に個体の体重が約1kgを超えて減少する場合、投与を中止すること。
化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物は、単独の活性薬剤(すなわち、単剤療法)として投与され得るか、あるいは共にまたは別々に投与される1つ以上の体重減少薬と組み合わされて使用され得る。それを必要とする個体に、本明細書に記載される1つ以上の体重減少薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、体重管理方法、満腹感誘発方法、食物摂取減少方法、禁煙補助方法、ならびに肥満、抗精神病薬誘発性体重増加、2型糖尿病、プラダー−ウィリ症候群、タバコ依存症、ニコチン依存症、薬物中毒、アルコール中毒、病的賭博、報酬欠乏症候群、性依存症、強迫性スペクトラム障害、衝動制御障害、爪噛み、咬爪癖、睡眠障害、不眠症、睡眠構造断片化、徐波睡眠障害、尿失禁、精神障害、統合失調症、神経性無食欲症、神経性過食症、アルツハイマー病、性機能不全、勃起不全、てんかん、運動障害、パーキンソン病、抗精神病薬誘発性運動障害、高血圧症、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満関連腎疾患、および睡眠時無呼吸の予防および治療方法が提供される。
個体に治療有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む、それを必要とする個体において食物摂取を減少させるための方法が提供される。
タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減すること、
タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助すること、
禁煙および関連体重増加の防止を補助すること、
タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御すること、
タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減すること、
ニコチン依存、中毒、および/もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および/もしくは離脱症状を治療すること、または
ニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減すること。
タバコ喫煙頻度を低減するよう試みている個体におけるタバコ喫煙頻度を低減すること、
タバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすよう試みている個体におけるタバコ製品の使用をやめるか、もしくは減らすのを補助すること、
禁煙および関連体重増加の防止を補助すること、
タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を制御すること、
タバコ喫煙をやめるよう試みている個体による禁煙と関連した体重増加を低減すること、
ニコチン依存、中毒、および/もしくは離脱症状を治療するよう試みている個体においてニコチン依存、中毒、および/もしくは離脱症状を治療すること、または
ニコチン使用をやめるよう試みている個体によるニコチンの再使用の可能性を低減すること。
多形性とは、結晶格子中の分子の異なる配置および/または立体配座を有する2つ以上の結晶相として存在する物質の能力である。多形体は、液体または気体状態では同じ特性を示すが、固体状態では挙動が異なり得る。
本開示は、本塩およびそれらの結晶形態において発生する原子の全ての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。本発明の一態様は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置き換えられる、本塩およびそれらの結晶形態における1つ以上の原子のあらゆる組み合わせを含む。1つのそのような例は、本塩およびそれらの結晶形態の1つにおいて見られる、1Hまたは12Cのような、最も天然に豊富な同位体である原子の、(1Hを置き換える)2Hもしくは3H、または(12Cを置き換える)11C、13C、もしくは14Cでの置換である。そのような置換が行われた塩は、一般的には同位体標識されていると称される。本塩およびそれらの結晶形態の同位体標識は、当業者に知られる様々な異なる合成方法のうちのいずれか1つを用いて達成することができ、彼らは、そのような同位体標識を行うのに必要な合成方法および利用可能な試薬を理解すると容易に認められる。一般的な例として、限定なしに、水素の同位体としては、2H(重水素)および3H(トリチウム)が挙げられる。炭素の同位体としては、11C、13C、および14Cが挙げられる。窒素の同位体としては、13Nおよび15Nが挙げられる。酸素の同位体としては、15O、17O、および18Cが挙げられる。フッ素の同位体としては、18Fが挙げられる。硫黄の同位体としては、35Sが挙げられる。塩素の同位体としては、36Clが挙げられる。臭素の同位体としては、75Br、76Br、77Br、および82Brが挙げられる。ヨウ素の同位体としては、123I、124I、125I、および131Iが挙げられる。本発明の別の態様は、本塩およびそれらの結晶形態のうちの1つ以上を含み、組成物中の同位体の天然に発生する分布が摂動される、合成、予備製剤化などの間に調製されるもののような組成物、および本明細書に記載される障害のうちの1つ以上の治療のために哺乳動物において使用することを意図して調製されるもののような薬学的組成物を含む。本発明の別の態様は、塩が1つ以上の位置で最も天然に豊富な同位体以外の同位体で濃縮される、本明細書に記載される塩およびそれらの結晶形態を含む組成物および薬学的組成物を含む。質量分析のような、そのような同位体摂動または濃縮を測定する方法が容易に利用可能であり、放射性同位体である同位体については、HPLCまたはGCに関連して使用される放射線検出器のような、追加の方法が利用可能である。
ヒトを含む組織サンプル中の5−HT2C受容体を局在化および定量化するため、ならびに放射性標識化合物の結合阻害によって5−HT2C受容体リガンドを同定するため、放射線イメージングだけでなくインビトロおよびインビボの両方のアッセイにおいても有用な本明細書で提供される放射性標識化合物も提供される。そのような放射性標識化合物を含む新規5−HT2C受容体アッセイも提供される。
A.トリチウムガスでの接触還元:この手順は、通常は高比活性生成物をもたらし、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
A.サンドマイヤーおよび類似反応:この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンを、テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム塩のようなジアゾニウム塩に、続いてNa125Iを用いて125I標識化合物に変換する。代表的な手順は、Zhu,G−D.and co−workers inJ.Org.Chem.,2002,67,943−948によって報告された。
製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には活性化合物(複数可)を、液体もしくは微細固体担体、または両方と、必要な割合で均一に混合し、次いで必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製され得る。
本明細書で開示される化合物およびそれらの合成を、下記実施例によってさらに説明する。下記実施例は、本発明をさらに定義するために提供されるが、本発明をこれらの実施例の詳細に限定するものではない。本明細書において上記および下記に記載される化合物は、ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076が化学名を生成しなかった表Aにおける化合物101、105、108、113、114、116、129、130、133、および134を除き、ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076に従って命名される。特定の場合では、一般名が使用され、これらの一般名は当業者によって認識されるであろうことが理解される。
ステップA:4−(ベンジル(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(R)−ベンジルの調製。
DCM(120mL)中の(R)−4−(ベンジルオキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(15g、46.39mmol)およびDCC(9.575g、46.39mmol)の冷却(氷浴)溶液に、2−(ベンジルアミノ)酢酸エチル(8.965g、46.39mmol)を添加した。反応物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をMTBEに溶解し、室温で1時間放置した。形成された追加の沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(23.13g、100%)を淡黄色の粘性油として得た。LCMS m/z=499.4[M+H]+。
DCM(80mL)中の4−(ベンジル(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(R)−ベンジル(23.13g、46.39mmol)の溶液に、TFA(30mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をIPA(100mL)に溶解し、80℃で1時間加熱し、濃縮した。飽和重炭酸ナトリウムおよび水を添加した。オフホワイトの固体を回収し、水で洗浄して表題化合物(15.838g、96.9%)を得た。LCMS m/z=353.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 2.86(dd、J=17.5および9.0Hz、1H)、3.16(dd、J=17.6および3.2Hz、1H)、3.84(dd、J=3.6および1.0Hz、2H)、4.40〜4.46(m、1H)、4.57(AB、J=27.6および14.5Hz、2H)、5.10(d、J=2.2Hz、2H)、6.48(s、1H)、7.22−7.42(m、10H)。
THF(150mL)中の2−(4−ベンジル−3,6−ジオキソピペラジン−2−イル)酢酸(R)−ベンジル(25.935g、73.60mmol)の溶液に、THF中のLiAlH4の2M溶液(96.00mL、192.0mmol)を、N2下、氷水浴においてゆっくり添加した。反応物を60℃で一晩加熱した。氷水浴において冷却した後、反応物を水(7.28mL)、15%NaOH(7.28mL)、および水(3×7.28mL)で注意深くクエンチした。混合物を30分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、THF−MeOHで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をTHF(80mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)、続いて二炭酸ジ−tert−ブチル(19.28g、88.32mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(17.22g、73.0%)を得た。LCMS m/z=321.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 1.48(s、9H)、2.00〜2.08(m、1H)、2.20〜2.30(m、2H)、2.70〜2.80(m、2H)、2.98〜3.08(m、1H)、3.34〜3.54(m、3H)、3.60〜3.68(m、1H)、3.78〜4.05(m、2H)、4.22〜4.36(m、1H)、7.24〜7.40(m、5H)。
DCM(100mL)/TFA(25mL)中の4−ベンジル−2−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(17.22g、53.74mmol)の溶液を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をDCM(200mL)に溶解し、氷水浴において冷却し、イミダゾール(14.63g、215.0mmol)およびトリエチルアミン(22.47mL、161.2mmol)を添加した。10分後、混合物をN2下で塩化チオニル(5.866mL、80.61mmol)で処理した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。複合有機物を乾燥させ、濃縮した。残渣を溶媒混合物CH3CN−H2O(200mL、1:1)に溶解し、氷水浴において冷却した。塩化ルテニウム(III)水和物(0.111g、0.537mmol)、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(20.69g、96.73mmol)を添加した。反応物をゆっくり室温まで温め、2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(3.207g、21.1%)を得た。LCMS m/z=283.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 1.38〜1.45(m、1H)、2.42〜2.60(m、4H)、2.65〜2.72(m、1H)、3.22〜3.28(m、1H)、3.39〜3.46(m、1H)、3.50および3.56(AB、J=13.1Hz、2H)、3.84〜3.92(m、1H)、4.48〜4.54(m、1H)、4.70〜4.78(m、1H)、7.27〜7.38(m、5H)。
N2下、−78℃のTHF(80mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(3.07mL、18.17mmol)の溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液(7.27mL、18.17mmol)を添加した。30分間撹拌した後、HMPA(ヘキサメチルホスホルアミド)(9.88mL、56.79mmol)を含有するTHF(10mL)中の4−ブロモ−2−フルオロピリジン(3.198g、18.17mmol)の溶液を添加した。反応物を1時間撹拌した。THF(10mL)中の1,1−二酸化(R)−6−ベンジルヘキサヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c][1,2,3]オキサチアジン(3.207g、11.36mmol)を添加した。冷却浴を氷水浴に切り替えた。反応物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をMeOH(20mL)中の1.25M HClの溶液によってクエンチした。混合物を10分間撹拌し、真空濃縮した。残渣をMeOH(50mL)に溶解し、1N水性HCl(40mL)で処理した。反応物を60℃で2時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3とに分割した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(2.33g、57.3%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z=359.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 1.63〜1.74(m、1H)、1.84〜1.95(m、2H)、2.13〜2.21(m、1H)、2.58〜2.68(m、1H)、2.84〜2.97(m、4H)、3.25〜3.32(m、1H)、3.48および3.58(AB、J=13.0Hz、2H)、4.65〜4.72(m、1H)、6.76(d、J=5.3Hz、1H)、7.26〜7.37(m、5H)、7.76(d、J=5.4Hz、1H)。
2重量%TPGS−750M/H2O(0.25mL)中の(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(30mg、83.73μmol)、ピロリジン−1−カルボキサミド(10.51mg、92.11μmol)、塩化アリルパラジウム(II)ダイマー(306.4μg、0.837μmol)、およびジ−tert−ブチル(1−メチル−2,2−ジフェニルシクロプロピル)ホスフィン(1.181mg、3.3μmol)の脱気混合物に、カリウムtert−ブトキシド(14.09mg、0.126mmol)を添加した。反応物を50℃で24時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(7.7mg、24%)を得た。LC/MS m/z=392.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.58〜1.72(m、1H)、1.88〜2.00(m、6H)、2.12〜2.23(m、1H)、2.56〜2.73(m、2H)、2.78〜2.88(m、1H)、2.89〜3.00(m、2H)、3.18〜3.28(m、1H)、3.41〜3.50(m、4H)、3.52〜3.62(m、2H)、4.47〜4.56(m、1H)、6.92(d、J=5.7Hz、1H)、7.23〜7.40(m、5H)、7.80(d、J=5.7Hz、1H)。
CH2Cl2(0.2mL)中の(R)−N−(8−ベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド(6.5mg、16.60μmol)の撹拌溶液に、室温のトリエチルアミン(6.942μl、49.81μmol)、続いて1−クロロエチルカルボノクロリデート(5.395μl、49.81μmol)をゆっくり添加した。反応物を40℃で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3を添加した。複合有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に溶解し、1時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣をHPLCによって精製して表題化合物(5.2mg、59%)を得た。LC/MS m/z=302.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.73〜1.86(m、1H)、2.00(bs、4H)、2.19〜2.29(m、1H)、2.64〜2.75(m、1H)、2.75〜2.86(m、1H)、3.04〜3.12(m、1H)、3.25〜3.36(m、1H)、3.44〜3.65(m、7H)、3.73〜3.83(m、1H)、4.36〜4.45(m、1H)、7.54(d、J=7Hz、1H)、7.82(d、J=7Hz、1H)。
ステップA:(8−ベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)カルバミン酸(R)−エチルの調製。
2重量%TPGS−750M/H2O(0.6mL)中の(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(68mg、0.190mmol)、カルバミン酸エチル(18.60mg、0.209mmol)、塩化アリルパラジウム(II)ダイマー(1.389mg、3.8μmol)、およびジ−tert−ブチル(1−メチル−2,2−ジフェニルシクロプロピル)ホスフィン(5.352mg、15.18μmol)の脱気混合物に、カリウムtert−ブトキシド(31.95mg、0.285mmol)を添加した。反応物を50℃で24時間撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(14.2mg、20%)を得た。LC/MS m/z=367.4[M+H]+。
CH2Cl2(0.5mL)中の(8−ベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)カルバミン酸(R)−エチル(14mg、38.20μmol)の撹拌溶液に、室温のトリエチルアミン(15.97μl、0.115mmol)、続いて1−クロロエチルカルボノクロリデート(12.41μl、0.115mmol)をゆっくり添加した。反応物を40℃で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3を添加した。複合有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に溶解し、1時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣をHPLCによって精製して表題化合物(15.6mg、81%)を得た。LC/MS m/z=277.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.34(t、J=7Hz、3H)、1.72〜1.85(m、1H)、2.18〜2.29(m、1H)、2.60〜2.73(m、1H)、2.79〜2.90(m、1H)、3.03〜3.14(m、1H)、3.26〜3.37(m、1H)、3.48〜3.66(m、3H)、3.75〜3.85(m、1H)、4.28(q、J=7Hz、2H)、4.34〜4.42(m、1H)、7.83〜7.90(m、2H)。
ステップA:(R)−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−カルボン酸の調製。
H2O(1mL)中の(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(0.050g、0.140mmol)、2,2−ジフルオロエタンアミン(33.94mg、0.419mmol)、および炭酸ナトリウム(29.58mg、0.279mmol)の混合物に、ヘルマン−ベラー触媒(7.868mg、8.4μmol)、テトラフルオロホウ酸トリ−tert−ブチルホスホニウム(4.842mg、16.75μmol)、およびモリブデンヘキサカルボニル(36.85mg、0.140mmol)を添加した。反応物をマイクロ波照射下、170℃で20分間加熱した。混合物を2M HClで酸性化し、MeOHで希釈し、濾過した。濾液をHPLCによって精製して表題化合物(29.7mg、38.6%)および(R)−8−ベンジル−N−(2,2−ジフルオロエチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−カルボキサミド(1.5mg、1.7%)を得た。LC/MS m/z=324.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.67〜1.81(m、1H)、2.09〜2.19(m、1H)、2.91〜3.01(m、1H)、3.05(t、J=12Hz、1H)、3.20〜3.27(m、2H)、3.27〜3.31(m、2H)、3.52〜3.80(m、3H)、4.37〜4.47(m、2H)、7.12(d、J=5.5Hz、1H)、7.48〜7.59(m、5H)、8.04(d、J=5.6Hz、1H)。
MeCN(0.6mL)中の(R)−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−カルボン酸(29.7mg、53.86μmol)、HATU(26.62mg、70.02μmol)、およびトリエチルアミン(22.52μl、0.162mmol)の混合物に、2,2−ジフルオロエタンアミン(5.676mg、70.02μmol)を添加した。反応物を23℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をHPLCによって精製して表題化合物のTFA塩を得た。上記TFA塩をDCMに溶解し、10μLのトリエチルアミンを添加し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(9.3mg、44.7%)の遊離塩基を得た。LC/MS m/z=387.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.66〜1.80(m、1H)、2.06〜2.16(m、1H)、2.76〜2.94(m、2H)、2.95〜3.23(m、3H)、3.50〜3.66(m、3H)、3.66〜3.79(m、2H)、4.41(s、2H)、5.50(d、J=14Hz、1H)、5.83〜6.18(m、1H)、6.72(d、J=5.2Hz、1H)、7.50〜7.60(m、5H)、8.05(d、J=5.1Hz、1H)。
CH2Cl2(0.4mL)中の(R)−8−ベンジル−N−(2,2−ジフルオロエチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−カルボキサミド(9.3mg、24.07μmol)の撹拌溶液に、室温のトリエチルアミン(10.06μl、72.20μmol)、続いて1−クロロエチルカルボノクロリデート(7.820μL、72.20μmol)をゆっくり添加した。反応物を40℃で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3を添加した。複合有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に溶解し、1時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣に、DCM(0.2mL)、トリエチルアミン(7.333μl、52.61μmol)、および(BOC)2O(5.741mg、26.31μmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して4−((2,2−ジフルオロエチル)カルバモイル)−6a,7,9,10−テトラヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−8(6H)−カルボン酸(R)−tert−ブチル(7.7mg、80.7%)を得た。LC/MS m/z=397.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.48(s、9H)、1.60〜1.73(m、1H)、2.00〜2.09(m、1H)、2.61〜2.88(m、4H)、2.88〜3.06(m、1H)、3.22〜3.30(m、1H)、3.61〜3.80(m、2H)、4.02〜4.15(m、2H)、4.63〜4.73(m、1H)、5.84〜6.18(m、1H)、6.58(d、J=5.1Hz、1H)、7.98(d、J=5.1Hz、1H)。
ステップA:(R)−8−ベンジル−N−メチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−カルボキサミドの調製。
H2O(1mL)中の(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(0.050g、0.140mmol)、エタノール中のメタンアミン(0.434mL、3.489mmol)、および炭酸ナトリウム(29.58mg、0.279mmol)の混合物に、ヘルマン−ベラー触媒(7.868mg、8.4μmol)、テトラフルオロホウ酸トリ−tert−ブチルホスホニウム(4.842mg、16.75μmol)、およびモリブデンヘキサカルボニル(25.79mg、97.69μmol)を添加した。反応物をマイクロ波照射下、170℃で20分間加熱した。混合物を濾過した。濾液を2M HClで希釈し、HPLCによって精製して表題化合物(5.9mg、12.6%)を得た。LC/MS m/z=337.4[M+H]+。
CH2Cl2(0.2mL)中の(R)−8−ベンジル−N−メチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−カルボキサミド(5.9mg、17.54μmol)の撹拌溶液に、室温のトリエチルアミン(7.333μL、52.61μmol)、続いて1−クロロエチルカルボノクロリデート(5.698μl、52.61μmol)をゆっくり添加した。反応物を40℃で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3を添加した。複合有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に溶解し、1時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣をHPLCによって精製した。得られた材料に、DCM(0.2mL)、トリエチルアミン(7.333μl、52.61μmol)、および(BOC)2O(5.741mg、26.31μmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてHPLC精製によって精製して4−(メチルカルバモイル)−6a,7,9,10−テトラヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−8(6H)−カルボン酸(R)−tert−ブチル(4.1mg)を得た。LC/MS m/z=347.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.49(s、9H)、1.61〜1.77(m、1H)、2.13〜2.24(m、1H)、2.73〜2.85(m、1H)、2.85〜3.04(m、4H)、3.31〜3.43(m、2H)、3.68〜3.80(m、1H)、4.02〜4.18(m、3H)、6.85(d、J=6.4Hz、1H)、7.86(d、J=6.4Hz、1H)。
ステップA:(R)−8−ベンジル−4−シクロヘキシル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンの調製。
4%Brij(商標)30(2.397mL、0.251mmol)中のジクロロビス(p−ジメチルアミノフェニルジ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(2.973mg、4.2μmol)および亜鉛末(27.37mg、0.419mmol)の混合物に、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(44.23μl、0.293mmol)、ブロモシクロヘキサン(34.13mg、0.209mmol)、および(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(30mg、83.73μmol)を添加した。反応物を23℃で96時間撹拌した。混合物をシリンジフィルターを通して濾過し、ACNで洗浄した。濾液をHPLCによって精製して表題化合物(6.1mg、12.4%)を得た。LC/MS m/z=362.6[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.26〜1.56(m、5H)、1.68〜1.83(m、4H)、1.83〜1.95(m、2H)、2.15〜2.25(m、1H)、2.72〜2.92(m、2H)、2.95〜3.06(m、2H)、3.15〜3.25(m、1H)、3.40〜3.51(m、1H)、3.51〜3.66(m、2H)、3.72〜3.83(m、1H)、4.36(s、2H)、4.45〜4.55(m、1H)、6.99(d、J=6.4Hz、1H)、7.48〜7.57(m、5H)、7.86(d、J=6.4Hz、1H)。
CH2Cl2(0.2mL)中の(R)−8−ベンジル−4−シクロヘキシル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(2.6mg、7.2μmol)の撹拌溶液に、室温のトリエチルアミン(3.007μl、21.58μmol)、続いて1−クロロエチルカルボノクロリデート(2.337μl、21.58μmol)をゆっくり添加した。反応物を40℃で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3を添加した。複合有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に溶解し、1時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣をHPLCによって精製して表題化合物(2.2mg、61.2%)を得た。LC/MS m/z=272.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.27〜1.40(m、1H)、1.40〜1.57(m、4H)、1.69〜1.85(m、4H)、1.85〜1.96(m、2H)、2.18〜2.28(m、1H)、2.73〜2.92(m、2H)、2.95〜3.11(m、2H)、3.23〜3.32(m、1H)、3.38〜3.48(m、1H)、3.50〜3.62(m、2H)、3.71〜3.81(m、2H)、4.47〜4.56(m、1H)、6.98(d、J=6.3Hz、1H)、7.88(d、J=6.3Hz、1H)。
ステップA:4−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−オキソブト−2−エン酸エチルの調製。
ジイソプロピルアミン(2.178mL、15.54mmol)をTHF(15mL)に溶解し、氷浴において冷却し、n−ブチルリチウム(6.217mL、15.54mmol)を注意深く添加し、反応物を30分間撹拌してLDAを形成した。THF(50mL)中のプロピオル酸エチル(1.525g、15.54mmol)の溶液を−77℃まで冷却し(ドライアイス/IPA)、LDAの溶液をカニューレを介して添加した。30分間撹拌した後、THF(15mL)中の2−クロロニコチンアルデヒド(2.0g、14.13mmol)の溶液を添加した。反応混合物を−77℃で1時間撹拌した。ドライアイス浴を除去し、反応物を飽和NH4Clでクエンチした。室温まで温めた後、混合物をEtOAc(2X)で抽出した。複合有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して4−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシブト−2−イン酸エチル(2.6g、10.85mmol、76.8%)を得た。LCMS m/z=240.0[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 1.32(t、J=7.2Hz、3H)、2.78(d、J=5.3Hz、1H)、4.26(q、J=7.1Hz、2H)、5.89(d、J=5.1Hz、1H)、7.34(dd、J=7.6、4.8Hz、1H)、8.07(dd、J=7.5、2.0Hz、1H)、8.41(dd、J=4.7、1.9Hz、1H)。
DMF中の4−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−オキソブト−2−エン酸エチル(2.6g、10.85mmol)の溶液に、エタン−1,2−ジアミン(0.717g、11.93mmol)を添加した。反応物を60℃で4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をHPLCによって精製した。画分を濃縮し、飽和NaHCO3で中和した。混合物をEtOAc(3X)で抽出し、乾燥させ、濃縮して表題化合物(0.4g、1.841mmol、17.0%)を固体として得た。LCMS m/z=218.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 8.39(dd、J=4.7、2.0Hz、1H)、8.12(dd、J=7.7、2.0Hz、1H)、6.84(dd、J=7.6、4.7Hz、1H)、4.93(ddd、J=13.4、4.3、2.2Hz、1H)、4.23(dd、J=13.9、4.0Hz、1H)、3.53(m、1H)、3.45(m、1H)、3.16〜3.08(m、2H)、2.85(dd、J=16.8、13.9Hz、1H)。
THF(1mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(0.329g、0.921mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(0.145g、1.289mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。THF(1mL)中の6,6a,9,10−テトラヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−5,7(8H)−ジオン(80mg、0.368mmol)の溶液を添加し、反応を40分間継続した。水を添加し、水性層をEtOAc(3X)で抽出した。複合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して5−メチレン−6,6a,9,10−テトラヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−7(8H)−オン(30mg、0.139mmol、37.8%)を得た。LCMS m/z=216.2[M+H]+。
THF中の5−メチル−6,6a,9,10−テトラヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−7(8H)−オン(30mg、0.138mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.207mL、0.414mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いでロッシェル塩で注意深くクエンチした。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を1N HClで酸性化し、HPLCによって精製して表題化合物(10mg、31.52μmol、22.8%)を固体として得た。LCMS m/z=204.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.42(d、J=6.6Hz、3H)、1.50(m、1H)、2.23(dt、J=13.3、4.3Hz、1H)、2.96(m、1H)、2.99(dd、J=12.6、11.6Hz、1H)、3.29(m、1H)、3.46(ddd、J=14.7、12.4、2.8Hz、1H)、3.60(m、2H)、3.90(m、1H)、4.56(dt、J=14.7、2.9Hz、1H)、6.99(dd、J=7.5、5.9Hz、1H)、7.85(dt、J=7.5、1.6Hz、1H)、7.92(dt、J=5.8、1.5Hz、1H)。
ステップA:4−ベンジル−2−(2−オキソエチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチルの調製。
N2下、−78℃のDCM(15mL)でさらに希釈した塩化オキサリル(DCM中の2.0M)(5.980mL、11.96mmol)の溶液に、ジメチルスルホキシド(1.487mL、20.93mmol)を滴下した。30分間撹拌した後、DCM(12mL)中の4−ベンジル−2−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(2.0g、5.980mmol)の溶液を添加し、反応物を−78℃で1.5時間撹拌した。トリエチルアミン(6.251mL、44.85mmol)を添加し、15分後に混合物を0℃まで温め、45分間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を添加し、相を分離した。有機物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(1.2g、3.610mmol、60.4%)を透明の油として得た。LCMS m/z=333.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 9.64(m、1H)、7.34〜7.29(m、4H)、7.26(m、1H)、4.71(m、0.51H)、4.49(m、0.49H)、3.83(m、0.49H)、3.74〜3.63(m、2.51H)、3.03〜2.92(m、2H)、2.87(dt、J=8.2、4.2Hz、1H)、2.65〜2.49(m、2H)、2.45〜2.34(m、2H)、1.89(m、1H)、1.56(m、1H)、1.49(s、4.41H)、1.48(s、4.59H)。
窒素下のTHF(5.0mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(0.50g、2.563mmol)の溶液に、室温のTMPMgCl−LiCl(THF/PhMe中の1.0M)(3.076mL、3.076mmol)を添加した。30分間撹拌した後、4−ベンジル−2−(2−オキソエチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(0.852g、2.563mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いでNH4Clでクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮してさらなる精製なしで4−ベンジル−7−(2−(4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)−2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸(7S)−tert−ブチルを得た。LCMS m/z=527.4[M+H]+。
(6aR)−8−ベンジル−4−クロロ−2−(メチルチオ)−5,6,6a,7,8,9,10,11−オクタヒドロピリミド[5’,4’:5,6]ピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン−5−オール(325mg、0.831mmol)に、トリエチルシラン(2.656mL、16.63mmol)およびTFA(2.546mL、33.25mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩加熱した。混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、1M Na2CO3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して表題化合物(0.31g、0.827mmol、99.5%)を得た。LCMS m/z=374.6[M+H]+。
(R)−8−ベンジル−4−クロロ−2−(メチルチオ)−5,6,6a,7,8,9,10,11−オクタヒドロピリミド[5’,4’:5,6]ピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピンから、表題化合物を実施例1.1、ステップGに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=285.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 2.08〜2.01(m、2H)、2.12(m、1H)、2.20(m、1H)、2.67(m、1H)、2.86(dt、J=9.2、4.4Hz、1H)、2.97(s、3H)、3.25〜3.15(m、3H)、3.46〜3.40(m、2H)、4.08(m、1H)、4.85(m、1H)。
ステップA:(R)−8−ベンジル−4−クロロ−5,6,6a,7,8,9,10,11−オクタヒドロピリミド[5’,4’:5,6]ピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピンの調製。
THF中の(R)−8−ベンジル−4−クロロ−2−(メチルチオ)−5,6,6a,7,8,9,10,11−オクタヒドロピリミド[5’,4’:5,6]ピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン(50mg、0.133mmol)の溶液に、パラジウム/C(14.19mg、0.133mmol)およびトリエチルシラン(0.426mL、2.667mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して表題化合物を得た。LCMS m/z=329.4[M+H]+。
(R)−8−ベンジル−4−クロロ−5,6,6a,7,8,9,10,11−オクタヒドロピリミド[5’,4’:5,6]ピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピンから、表題化合物を実施例1.1、ステップGに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=239.0[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.98〜2.06(m、2H)、2.10(m、1H)、2.18(m、1H)、2.74(m、1H)、2.93(dt、J=9.4、4.7Hz、1H)、3.15〜3.27(m、3H)、3.38〜3.48(m、2H)、4.11(m、1H)、4.83(m、1H)、8.21(s、1H)。
ステップA:(6aR)−8−ベンジル−4−クロロ−2−(メチルチオ)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オールの調製。
4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンおよび4−ベンジル−2−(2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチルから、表題化合物をジアステレオマーの混合物として実施例1.7、ステップBに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=277.2[M+H]+。
(6aR)−8−ベンジル−4−クロロ−2−(メチルチオ)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オールから、表題化合物を実施例1.1、ステップGに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=271.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.76(m、1H)、2.18(m、1H)、2.47(s、3H)、2.66(ddd、J=16.7、11.4、5.4Hz、1H)、2.88(dt、J=16.9、4.7Hz、1H)、2.97(dd、J=12.5、11.8Hz、1H)、3.05〜3.20(m、2H)、3.45〜3.56(m、2H)、3.65(m、1H)、5.08(m、1H)。
DCM中の(R)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(15mg、52.57μmol)の溶液に、NCS(8.425mg、63.09μmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、濃縮した。残渣をHPLCによって精製して表題化合物(3.1mg、7.1μmol、13.6%)を得た。LCMS m/z=320.0[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.81(m、1H)、2.16(m、1H)、2.29〜2.46(m、2H)、2.83(ddd、J=16.5、11.4、5.1Hz、1H)、2.87〜3.02(m、5H)、3.13(td、J=12.7、3.6Hz、1H)、3.41〜3.53(m、3H)、4.97(ddd、J=14.3、3.5、1.9Hz、1H)、8.00(s、1H)。
エタノール中の(R)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(15mg、52.57μmol)の溶液に、パラホルムアルデヒド(9.472mg、0.315mmol)を添加した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(5.967mg、0.158mmol)を添加し、混合物を60℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、濃縮した。残渣をHPLCによって精製して表題化合物(2.7mg、6.5μmol、12.4%)を得た。LCMS m/z=300.0[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.05〜1.90(br.s.、3H)、1.68(m、1H)、2.20(m、1H)、2.44〜2.60(m、3H)2.66〜2.81(m、2H)、2.90〜2.99(m、3H)、3.22〜3.29(m、2H)、3.33〜3.39(m、1H)、3.63(m、1H)4.21(m、1H)6.14(br.s.、1H)6.93(d、J=6.6Hz、1H)、7.79(d、J=6.3Hz、1H)。
ステップA:(R)−8−ベンジル−4−クロロ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(中間体1)および(R)−3−ベンジル−7−ブロモ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a][1,6]ナフチリジン(中間体2)の調製。
N2下、−78℃のTHF(5.0mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.132ml、0.781mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、0.312mL、0.781mmol)を添加した。30分間撹拌した後、THF(2.5mL)中の2−ブロモ−4−クロロピリジン(141mg、0.732mmol)の溶液を添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、その時点でTHF(2.5mL)中の1,1−二酸化(R)−6−ベンジルヘキサヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c][1,2,3]オキサチアジン(145mg、0.488mmol)を添加した。氷水浴に切り替えることによって、反応物を直ちに0℃まで加熱した。1時間撹拌した後、MeOH中の1.25M HCl(6mL)の添加によって反応物をクエンチした。混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をMeOH(5mL)に溶解し、1N水性HCl(5mL)で処理した。反応物を次いでマイクロ波照射によって2時間60℃まで加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcと飽和水性NaHCO3とに分割した。相を分離し、有機物を飽和水性NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して下記を得た。
中間体2、(R)−3−ベンジル−7−ブロモ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a][1,6]ナフチリジン(45mg、0.126mmol、収率26%)。LCMS m/z=360.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3):δppm 1.69(m、1H)、1.97〜1.86(m、2H)、2.19(m、1H)、2.63(ddd、J=17.2、11.7、5.9Hz、1H)、3.01〜2.80(m、4H)、3.18(tt、J=10.4、3.1Hz、1H)、3.51(d、J=13.0Hz、1H)、3.56(d、J=13.0Hz、1H)、3.72(m、1H)、6.52(d、J=6.1Hz、1H)、7.29(m、1H)、7.36〜7.31(m、4H)、7.86(d、J=5.8Hz、1H)。
ジオキサン/水(9:1、1mL)中の(R)−8−ベンジル−4−クロロ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(29mg、0.092mmol)、(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(38mg、0.19mmol)、X−Phos(6.6mg、0.014mmol)、Pd(OAc)2(1.6mg、0.007mmol)、およびK3PO4(49mg、0.23mmol)の混合物を100℃で10時間マイクロ波で加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(31mg、0.073mmol、収率79%)を得た。LCMS m/z=440.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3):δppm 1.60(m、1H)、1.91〜1.79(m、2H)、2.20(m、1H)、2.54(ddd、J=16.2、4.8、3.9Hz、1H)、2.63(dd、J=11.9、4.8Hz、1H)、3.00〜2.84(m、3H)、3.37(tt、J=10.2、3.3Hz、1H)、3.50(d、J=13.1Hz、1H)、3.60(d、J=13.1Hz、1H)、4.82(m、1H)、6.45(d、J=5.1Hz、1H)、7.13(m、1H)、7.22〜7.18(m、2H)、7.27(m、1H)、7.39〜7.29(m、4H)、7.43(t、J=8.0Hz、1H)、8.03(d、J=5.3Hz、1H)。
MeOH(1.0mL)中の(R)−8−ベンジル−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(31mg、0.073mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(92.2mg、1.46mmol)および10%Pd/C(40mg)を添加した。混合物をマイクロ波照射によって10時間65℃まで加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、トリエチルアミン(81.2μl、0.583mmol)および(BOC)2O(79.5mg、0.364mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6a,7,9,10−テトラヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−8(6H)−カルボン酸(R)−tert−ブチルを得た。LCMS m/z=450.4[M+H]+。
ステップA:(R)−8−ベンジル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンの調製。
PhMe/水(9:1、3mL)中の(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(300mg、0.837mmol)、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−トリフルオロホウ酸カリウム(342mg、1.68mmol)、RuPhos(58.6mg、0.126mmol)、Pd(OAc)2(14.1mg、0.0628mmol)、およびK2CO3(347mg、2.51mmol)の混合物を115℃で10時間マイクロ波で加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(272mg、0.725mmol、収率87%)を得た。LCMS m/z=376.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3):δppm 1.69(m、1H)、1.97〜1.84(m、2H)、2.18(td、J=11.6、3.4Hz、1H)、2.37〜2.23(m、2H)、2.62(ddd、J=17.3、12.1、5.6、Hz、1H)、2.78〜2.68(m、3H)、2.91〜2.83(m、2H)、2.96(m、1H)、3.28(tt、J=10.4、3.0Hz、1H)、3.49(d、J=13.0Hz、1H)、3.61(d、J=13.0Hz、1H)、4.70(ddd、J=12.5、3.0、2.7Hz、1H)、6.38(d、J=5.1Hz、1H)、7.28(m、1H)、7.38〜7.31(m、4H)、7.95(d、J=5.1Hz、1H)。
DCM(5mL)中の(R)−8−ベンジル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(272mg、0.725mmol)の溶液に、1−クロロエチルカルボノクロリデート(0.235ml、2.169mmol)およびDIEA(0.378mL、2.169mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。濃縮物をMeOH(1.5mL)に溶解し、60℃で2時間マイクロ波で加熱した。材料をStrata(登録商標)SCX(5g)カートリッジに装填した。MeOH(約15mL)をカラムに通過させて未結合不純物を除去した。生成物を次いで、MeOH中の2N NH3の溶液(15mL)をカラムに通過させることによって溶出した。溶出液を濃縮し、得られた遊離塩基を水(5mL)およびAcOH(2.0当量)で処理した。2分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を凍結および凍結乾燥して表題化合物(210mg、0.608mmol、収率84%)を白色の固体として得た。LCMS m/z=286.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3):δppm 1.72(m、1H)、1.99(s、3H)、2.03(m、1H)、2.39〜2.23(m、2H)、2.82〜2.57(m、5H)、2.97〜2.83(m、2H)、3.31〜319(m、2H)、3.38(tt、J=10.5、3.2Hz、1H)、4.86(m、1H)、6.44(d、J=5.1Hz、1H)、7.96(d、J=5.3Hz、1H)。
MeOH(1.5mL)中の(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(14.0mg、15.6μmol)の溶液に、10%Pd/C(25mg)およびギ酸アンモニウム(14.8mg、0.234mmol)を添加した。混合物を5時間のマイクロ波照射によって60℃まで加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液にトリエチルアミン(21.8μl、0.156mmol)および(BOC)2O(17.1mg、78.2μmol)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して6a,7,9,10−テトラヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−8(6H)−カルボン酸(R)−tert−ブチルを得た。LCMS m/z=290.4[M+H]+。
ステップA:(R)−3−ベンジル−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a][1,6]ナフチリジンの調製。
THF(0.75mL)中の(R)−3−ベンジル−7−ブロモ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a][1,6]ナフチリジン(23mg、64.2μmol)の溶液に、臭化(シクロブチルメチル)亜鉛(II)(THF中の0.5M溶液の0.77mL、0.385mmol)、続いてPd(dppf)Cl2・DCM付加物(7.9mg、9.6μmol)を添加した。反応物を100℃で10時間マイクロ波で加熱した。飽和水性NaHCO3を添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、有機物を飽和水性NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。LCMS m/z=280.2[M+H]+。
(R)−3−ベンジル−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a][1,6]ナフチリジンから、表題化合物を実施例1.12、ステップCに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=190.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.84(m、1H)、2.27(m、1H)、2.93〜2.78(m、2H)、3.13(t、J=12.3Hz、1H)、3.76〜3.49(m、4H)、3.94(m、1H)、4.50(d、J=14.9Hz、1H)、7.22(d、J=7.1Hz、1H)、8.07(s、1H)、8.16(d、J=7.1Hz、1H)。
ステップA:(R)−3−ベンジル−7−(シクロブチルメチル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a][1,6]ナフチリジンの調製。
THF(0.75mL)中の(R)−3−ベンジル−7−ブロモ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a][1,6]ナフチリジンの溶液に、新たに供給された臭化(シクロブチルメチル)亜鉛(II)(THF中の0.5M溶液の0.770mL、0.385mmol)、続いてPd(dppf)Cl2・DCM付加物(7.9mg、9.6μmol)を添加した。反応物を100℃で10時間マイクロ波で加熱した。飽和水性NaHCO3を添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、有機物を飽和水性NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(6.0mg、17μmol、収率27%)を得た。LCMS m/z=348.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3):δppm 1.95〜1.48(m、7H)、2.19(m、1H)、2.63(ddd、J=17.3、12.1、5.6、Hz、1H)、2.80〜2.69(m、4H)、2.97〜2.83(m、3H)、3.14(tt、J=10.4、3.0Hz、1H)、3.50(d、J=13.0Hz、1H)、3.56(d、J=13.0Hz、1H)、3.73(m、1H)、6.45(d、J=6.1Hz、1H)、7.27(m、1H)、7.36〜7.29(m、4H)、8.06(d、J=6.1Hz、1H)。
(R)−3−ベンジル−7−(シクロブチルメチル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a][1,6]ナフチリジンから、表題化合物を実施例1.12、ステップCに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=258.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.97〜1.75(m、4H)、2.11〜2.00(m、2H)、2.26(m、1H)、2.68(m、1H)、2.78(ddd、J=20.8、10.7、6.6Hz、1H)、2.97〜2.87(m、2H)、3.11(m、1H)、3.26(m、1H)、3.78〜3.46(m、5H)、3.88(m、1H)、4.48(m、1H)、7.14(d、J=7.3Hz、1H)、8.04(d、J=7.3Hz、1H)。
ステップA:3−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチルの調製。
ジオキサン(20mL)中の4−ベンジル−2−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(7.61g、22.8mmol)の溶液に、ジオキサン中の4N HCl(56.9ml、228mmol)を添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をEtOAcと10%水性NaOHとに分割した。相を分離し、有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して(R)−2−(4−ベンジル−1,4−ジアゼパン−2−イル)エタノール(5.33g、22.7mmol、収率100%)を得た。LCMS m/z=235.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3):δppm 1.33(m、1H)、1.57(m、1H)、1.77〜1.66(m、2H)、2.33(dd、J=13.4、9.3Hz、1H)、2.49(ddd、J=12.9、8.1、5.1Hz、1H)、2.89〜2.76(m、3H)、2.94(ddd、J=14.3、7.2、5.2Hz、1H)、3.07(m、1H)、3.63(d、J=13.4Hz、1H)、3.69(d、J=13.4Hz、1H)、3.85〜3.72(m、2H)、7.25(m、1H)、7.36〜7.28(m、4H)。
DCM(150mL)中のイミダゾール(7.82g、115mmol)の氷冷溶液に、DCM(40mL)中の塩化チオニル(2.794ml、38.31mmol)を滴下した。氷浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を−78℃まで冷却し、DCM(50mL)中の3−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(3.74g、15.3mmol)を滴下した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和水性NH4Clを添加し、層を分離した。水相をDCMで逆抽出し、複合有機物を飽和水性NH4Cl(2×)およびブラインで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1−酸化ヘキサヒドロ−[1,2,3]オキサチアジノ[3,4−a][1,4]ジアゼピン−6(7H)−カルボン酸(4aR)−tert−ブチル(3.506g、13.32mmol、収率87%)、透明の油をジアステレオマーの混合物(1.12:1)として得た。LCMS m/z=291.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3):δppm 1.45(m、9H)、1.55(m、1H)、2.05〜1.69(m、3H)、2.79(m、0.47H)、3.29〜2.32(m、3H)、4.29〜3.51(m、4.53H)、4.37(dt、J=12.1、4.2Hz、0.47H)、4.87(m、0.53H)。
N2下、−78℃のTHF(6mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.397mL、2.350mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液の0.940mL、2.350mmol)を添加した。30分間撹拌した後、HMPA(1.29mL、7.34mmol)を含有するTHF(3mL)中の4−ブロモ−2−フルオロピリジン(414mg、2.35mmol)の溶液を添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、その時点でTHF(3mL)中の1,1−二酸化ヘキサヒドロ−[1,2,3]オキサチアジノ[3,4−a][1,4]ジアゼピン−6(7H)−カルボン酸(R)−tert−ブチル(450mg、1.47mmol)を添加した。氷水浴に切り替えることによって、混合物を直ちに0℃まで加熱した。混合物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌し、その時点で酢酸(1.5mL)および水(1.5mL)を添加した。反応混合物を密封バイアルに移し、18時間80℃まで加熱した。混合物を真空濃縮し、EtOAcと10%水性NaOHとに分割した。相を分離し、有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(88mg、0.230mmol、収率16%)を得た。LCMS m/z=384.2[M+H]+、1H NMR(Boc−ロータマーの1.8:1混合物、400MHz、CDCl3):δppm 1.41(s、3.24H)、1.46(s、5.76H)、2.05〜1.79(m、3H)、2.17(m、1H)、3.10(m、0.64H)、3.21〜2.55(m、5H)、3.72〜3.53(m、2.36H)、3.95(dd、J=13.5、3.7Hz、0.64H)、4.61(m、1H)、6.70(d、J=5.6Hz、1H)、7.75(d、J=5.3Hz、1H)。
DCM/TFA(1:1、1.0mL)中の4−ブロモ−5,6,6a,7,10,11−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−8(9H)−カルボン酸(R)−tert−ブチル(9.6mg、0.025mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、HPLCによって精製して表題化合物(6.8mg、17μmol、収率68%)を得た。LCMS m/z=282.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 2.14〜2.01(m、2H)、2.38〜2.15(m、2H)、2.80(m、1H)、3.05(m、1H)、3.30〜3.20(m、2H)、3.55〜3.41(m、3H)、4.24(m、1H)、4.34(m、1H)、7.09(d、J=5.6Hz、1H)、7.77(d、J=6.2Hz、1H)。
ステップA:4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−5,6,6a,7,10,11−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−8(9H)−カルボン酸(R)−tert−ブチルの調製。
4−ブロモ−5,6,6a,7,10,11−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−8(9H)−カルボン酸(R)−tert−ブチルから、表題化合物を実施例1.13、ステップAに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=400.2[M+H]+、1H NMR(Boc−ロータマーの2:1混合物、400MHz、CDCl3):δppm 1.44(s、9H)、2.05〜1.78(m、3H)、2.18(m、1H)、2.42〜2.25(m、2H)、2.80〜2.56(m、4H)、3.14〜2.80(m、3H)、3.79〜3.56(m、2.33H)、3.90(dd、J=13.5、3.9Hz、0.66H)、4.65(ddd、J=14.3、6.3、1.4Hz、1H)、6.33(d、J=5.1Hz、1H)、7.93(d、J=5.3Hz、1H)。
4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−5,6,6a,7,10,11−ヘキサヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−8(9H)−カルボン酸(R)−tert−ブチルから、表題化合物を実施例1.17、ステップDに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=300.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 2.19〜2.02(m、2H)、2.41〜2.25(m、2H)、2.62〜2.48(m、2H)、2.82(ddd、J=17.4、11.8、5.6Hz、1H)、3.03〜2.94(m、3H)、3.42〜3.32(m、2H)、3.51(dd、J=14.0、3.8Hz、1H)、3.55(ddd、J=13.8、7.8、3.4Hz、1H)、3.66(ddd、J=14.5、8.0、4.8Hz、1H)、4.06(ddd、J=14.5、6.1、5.2Hz、1H)、4.35(m、1H)、6.96(d、J=6.6Hz、1H)、7.81(d、J=6.6Hz、1H)。
ステップA:(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジンの調製。
N2下、−78℃のTHF(4.0mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.136ml、0.807mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液の0.323ml、0.807mmol)を添加した。30分間撹拌した後、THF(1.5mL)中の3−ブロモ−5−フルオロピリジン(133mg、0.757mmol)の溶液を添加した。混合物を45分間撹拌し、その時点でTHF(1.5mL)中の1,1−二酸化(R)−6−ベンジルヘキサヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c][1,2,3]オキサチアジン(142mg、0.505mmol)を添加した。氷水浴に切り替えることによって、混合物を直ちに0℃まで加熱した。2時間撹拌した後、混合物をMeOH(5mL)中の1.25M HClの添加によってクエンチした。混合物を10分間撹拌し、真空濃縮した。残渣をMeOH(4mL)に溶解し、1N水性HCl(2mL)で処理し、マイクロ波照射によって2時間60℃まで加熱した。混合物をHPLCによって精製した。複合画分を濃縮し、DCMと飽和水性NaHCO3とに分割した。相を分離し、水相をDCMで逆抽出した。複合有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して(R)−1−ベンジル−3−(2−(3−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−イル)エチル)ピペラジンを得た。LCMS m/z=380.2[M+H]+。
(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジンから、表題化合物を実施例1.12、ステップCに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=190.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.86(m、1H)、2.21(m、1H)、3.17〜2.98(m、3H)、3.39(m、1H)、3.60〜3.49(m、2H)、3.72〜3.63(m、2H)、4.23(d、J=13.6Hz、1H)、7.65(d、J=5.6Hz、1H)、8.08(d、J=5.8Hz、1H)、8.35(s、1H)。
ステップA:4−(4−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシブト−2−イン酸エチルの調製。
N2下、−78℃のTHF(100mL)中のプロプ−2−イン酸エチル(2.92g、29.8mmol)の溶液に、LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中の2M溶液の14.9mL、29.8mmol)を滴下した。混合物を−78℃で20分間撹拌し、THF中の4−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−カルバルデヒド(5.79g、28.38mmol)の溶液を添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、反応物を飽和水性NH4Cl(100mL)の添加によってクエンチした。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、複合有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(1.47g、4.87mmol、収率17%)を赤色の油として得た。LCMS m/z=302.0[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3):δppm 1.32(t、J=7.2Hz、3H)、3.08(dd、J=9.2、2.8Hz、1H)、4.26(q、J=7.2Hz、2H)、6.04(dd、J=9.1、1.9Hz、1H)、7.49〜7.44(m、1H)、8.05(dd、J=5.3、0.8Hz、1H)。
15℃のジオキサン(40mL)中の4−(4−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシブト−2−イン酸エチル(1.30g、4.30mmol)の溶液に、Et3N(653mg、6.45mmol)を添加した。次いで反応物を60℃まで加熱し、16時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(903mg、2.99mmol、収率69%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δppm 1.34(t、J=7.2Hz、3H)、4.30(q、J=7.1Hz、2H)、6.58(d、J=16.1Hz、1H)、7.31(d、J=16.1Hz、1H)、7.52(d、J=5.4Hz、1H)、8.17(d、J=5.3Hz、1H)。
室温のTHF(10mL)中の(E)−4−(4−ブロモ−2−フルオロ−3−ピリジル)−4−オキソ−ブト−2−エン酸エチル(200mg、0.662mmol)の溶液に、エタン−1,2−ジアミン(35.8mg、0.596mmol)およびK2CO3(183mg、1.32mmol)を添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌し、その時点で混合物を濾過し、濾液を濃縮して4−ブロモ−6,6a,9,10−テトラヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−5,7(8H)−ジオンを得た。LCMS m/z=296.0[M+H]+。
ステップA:4−ブロモ−6a,7,9,10−テトラヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−8(6H)−カルボン酸tert−ブチルの調製。
室温のTHF(0.5mL)中の4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(17mg、0.063mmol)、およびEt3N(13μL、0.095mmol)の溶液に、Boc2O(21mg、0.095mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その時点で追加のBoc2O(28mg、0.126mmol)およびEt3N(13μL、0.095mmol)を添加した。混合物をさらに66時間撹拌した。混合物をMeOH(0.5mL)でさらに希釈し、追加のBoc2O(21mg、0.095mmol)およびEt3N(26μL、0.126mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射によって10時間60℃まで加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(16mg、40μmol、収率63%)を得た。LCMS m/z=370.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3):δppm 1.48(s、9H)、1.70(m、1H)、2.03(m、1H)、2.72〜2.57(m、2H)、2.79(td、J=12.8、3.2Hz、1H)、3.00〜2.88(m、2H)、3.20(tt、J=10.5、3.3Hz、1H)、4.22〜3.96(m、1H)、4.72(d、J=12.9Hz、1H)、6.79(d、J=5.6Hz、1H)、7.78(d、J=5.3Hz、1H)。
4−ブロモ−6a,7,9,10−テトラヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−8(6H)−カルボン酸tert−ブチル(16.2mg、39.6μmol)をTHF中の臭化(シクロブチルメチル)亜鉛(II)の溶液(0.5M溶液の0.396mL、0.198mmol)に溶解した。Pd(dppf)Cl2・DCM付加物(3.2mg、4.0μmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射によって2時間90℃まで加熱した。追加のPd(dppf)Cl2・DCM付加物(6.4mg、8.0μmol)および新たなTHF中の臭化(シクロブチルメチル)亜鉛(II)(0.5M溶液の0.396mL、0.198mmol)を添加した。反応物を10時間100℃まで加熱した。混合物をHPLCによって精製して4−ブロモ−6a,7,9,10−テトラヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−8(6H)−カルボン酸tert−ブチルを得た。LCMS m/z=358.4[M+H]+。
室温のDCM(1.5mL)中の(R)−8−ベンジル−4−クロロ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(20mg、63.7μmol)の撹拌溶液に、DIEA(33.3μL、0.191mmol)、続いて1−クロロエチルカルボノクロリデート(20.7μL、0.191mmol)をゆっくり添加した。反応物を40℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール(1.5ml)に溶解した。反応物を還流で1時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取HPLCによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物(12mg、41.7%)を得た。LCMS m/z=224.0[M+H+]、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.72〜1.84(m、1H)、2.14〜2.21(m、1H)、2.71〜2.81(m、1H)、2.96(dd、J=12.4および11.7Hz、1H)、3.00〜3.22(m、3H)、3.45〜3.62(m、3H)、4.88〜4.94(m、1H)、6.83(d、J=5.6Hz、1H)、7.90(d、J=5.6Hz、1H)。
ステップA:(R)−8−ベンジル−4−シクロプロピル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンの調製。
N2下、室温のTHF(1.5mL)中の(R)−8−ベンジル−4−クロロ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(26mg、82.85μmol)の溶液に、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(8.5mg、16.57μmol)およびTHF中の臭化シクロプロピル亜鉛の0.5M溶液(0.331mL、0.166mmol)を添加した。反応物を還流で一晩撹拌した。反応混合物に、0.2当量の追加のビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウムおよび2当量の追加のTHF中の臭化シクロプロピル亜鉛の0.5M溶液を添加した。反応物をマイクロ波照射下100℃で4時間加熱した。反応物を飽和NH4Clでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(19mg、71.8%)を得た。LCMS m/z=320.0[M+H]+。
室温のDCM(1.5mL)中の(R)−8−ベンジル−4−シクロプロピル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(19mg、59.48μmol)の撹拌溶液に、DIEA(32.7μL、0.188mmol)、続いて1−クロロエチルカルボノクロリデート(20.3μL、0.188mmol)をゆっくり添加した。反応物を40℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール(1.5mL)に溶解し、1時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取HPLCによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物(13mg、45.4%)を得た。LCMS m/z=230.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 0.88〜0.98(m、2H)、1.22〜1.28(m、2H)、1.78〜1.90(m、1H)、2.11〜2.17(m、1H)、2.24〜2.32(m、1H)、2.84〜2.94(m、1H)、3.10(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、3.16(dt、J=16.4および4.9Hz、1H)、3.25〜3.35(m、1H)、3.50〜3.65(m、3H)、3.80〜3.88(m、1H)、4.36〜4.43(m、1H)、6.57(d、J=6.7Hz、1H)、7.78(d、J=6.7Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−クロロ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化シクロブチル亜鉛を用いて実施例1.23に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=244.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.72〜1.82(m、1H)、1.86〜1.94(m、1H)、2.08〜2.27(m、4H)、2.38〜2.46(m、2H)、2.64〜2.74(m、1H)、2.87(dt、J=16.4および4.9Hz、1H)、3.07(dd、J=12.4および11.7Hz、1H)、3.25〜3.35(m、1H)、3.45〜3.63(m、3H)、3.73〜3.83(m、2H)、4.42〜4.48(m、1H)、7.04(d、J=6.4Hz、1H)、7.90(d、J=6.4Hz、1H)。
ステップA:(R)−4,8−ジベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンの調製。
N2下、室温のTHF(10mL)中の(R)−8−ベンジル−4−クロロ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(424mg、1.351mmol)の溶液に、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(138mg、0.270mmol)およびTHF中の臭化ベンジル亜鉛の0.5M溶液(5.404mL、2.702mmol)を添加した。反応物を62℃で一晩撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(422mg、84.5%)を得た。LCMS m/z=370.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 1.62〜1.73(m、1H)、1.83〜1.95(m、2H)、2.20〜2.29(m、1H)、2.50〜2.62(m、1H)、2.71〜2.78(m、1H)、2.87〜3.04(m、3H)、3.24〜3.32(m、1H)、3.53および3.63(AB、J=13.1Hz、2H)、3.87(d、J=2.5Hz、2H)、4.71〜4.78(m、1H)、6.40(d、J=5.1Hz、1H)、7.08〜7.12(m、2H)、7.17〜7.22(m、1H)、7.25〜7.38(m、7H)、7.98(d、J=5.1Hz、1H)。
室温のDCM(10mL)中の(R)−4,8−ジベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(470mg、1.272mmol)の撹拌溶液に、DIEA(0.665mL、3.816mmol)、続いて1−クロロエチルカルボノクロリデート(0.413mL、3.816mmol)をゆっくり添加した。反応物を40℃で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール(10mL)に溶解し、1時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物をTFA塩として得、それをメタノール(5mL)中の1.25M HClの溶液に溶解し、次いで濃縮した。このプロセスを3回繰り返して表題化合物をHCl塩(388mg、86.6%)として得た。LCMS m/z=280.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.72〜1.84(m、1H)、2.21〜2.28(m、1H)、2.71〜2.81(m、1H)、3.00(dt、J=16.5および4.8Hz、1H)、3.13(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、3.30〜3.40(m、1H)、3.53〜3.71(m、3H)、3.89〜3.98(m、1H)、4.13(s、2H)、4.40〜4.48(m、1H)、6.92(d、J=6.5Hz、1H)、7.18〜7.27(m、3H)、7.30〜7.35(m、2H)、7.84(d、J=6.5Hz、1H)。
ステップA:(R)−8−ベンジル−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンの調製。
N2下、室温のTHF(2mL)中の(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(25mg、69.78μmol)の溶液に、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(7.2mg、13.96μmol)およびヘキサン中のジエチル亜鉛の1M溶液(0.14mL、0.140mmol)を添加した。反応物を62℃で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(18mg、83%)を得た。LCMS m/z=308.2[M+H]+。
室温のDCM(1.5mL)中の上記で得られた(R)−8−ベンジル−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンの撹拌溶液に、DIEA(36.4μL、0.209mmol)、続いて1−クロロエチルカルボノクロリデート(22.6μL、0.209mmol)をゆっくり添加した。反応物を40℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール(1.5mL)に溶解し、30分間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取HPLCによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物(26mg、83.7%)を得た。LCMS m/z=218.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.26(t、J=7.6Hz、3H)、1.77〜1.87(m、1H)、2.23〜2.31(m、1H)、2.72〜2.82(m、1H)、2.77(q、J=7.6Hz、2H)、2.98(dt、J=16.5および4.9Hz、1H)、3.13(dd、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.32〜3.39(m、1H)、3.55〜3.66(m、3H)、3.85〜3.94(m、1H)、4.42〜4.48(m、1H)、7.00(d、J=6.5Hz、1H)、7.87(d、J=6.5Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化(2−フルオロベンジル)亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=298.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.75〜1.85(m、1H)、2.19〜2.28(m、1H)、2.72〜2.82(m、1H)、3.02(dt、J=16.7および4.8Hz、1H)、3.16(dd、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.25〜3.35(m、1H)、3.38〜3.47(m、1H)、3.50〜3.62(m、2H)、3.72〜3.80(m、1H)、4.08(s、2H)、4.52〜4.58(m、1H)、6.73(d、J=6.2Hz、1H)、7.08〜7.24(m、3H)、7.28〜7.35(m、1H)、7.85(d、J=6.2Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化(3−フルオロベンジル)亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=298.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.70〜1.80(m、1H)、2.14〜2.22(m、1H)、2.63〜2.75(m、1H)、2.90〜3.08(m、2H)、3.22〜3.30(m、1H)、3.30〜3.45(m、1H)、3.47〜3.62(m、2H)、3.65〜3.76(m、1H)、4.08(s、2H)、4.54〜4.65(m、1H)、6.78〜6.82(m、1H)、6.88〜6.93(m、1H)、6.94〜7.03(m、2H)、7.30〜7.36(m、1H)、7.89(d、J=5.9Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2 a][1,8]ナフチリジンおよび臭化(4−フルオロベンジル)亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=298.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.70〜1.80(m、1H)、2.15〜2.23(m、1H)、2.65〜2.75(m、1H)、2.95(dt、J=16.6および4.8Hz、1H)、3.03(dd、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.22〜3.30(m、1H)、3.32〜3.42(m、1H)、3.48〜3.62(m、2H)、3.68〜3.75(m、1H)、4.04(s、2H)、4.55〜4.62(m、1H)、6.78(d、J=6.0Hz、1H)、7.02〜7.07(m、3H)、7.16〜7.22(m、1H)、7.88(d、J=6.0Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化(シクロヘキシルメチル)亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=286.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.00〜1.15(m、2H)、1.15〜1.30(m、3H)、1.55〜1.83(m、7H)、2.19〜2.27(m、1H)、2.55〜2.65(m、2H)、2.72〜2.80(m、1H)、2.96(dt、J=16.4および4.9Hz、1H)、3.08(dd、J=12.4および11.9Hz、1H)、3.27〜3.35(m、1H)、3.45〜3.62(m、3H)、3.77〜3.85(m、1H)、4.45〜4.52(m、1H)、6.86(dd、J=6.3Hz、1H)、7.81(d、J=6.3Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化ネオペニル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=260.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.01(s、9H)、1.68〜1.78(m、1H)、2.18〜2.26(m、1H)、2.68(s、2H)、2.72〜2.80(m、1H)、2.98〜3.12(m、2H)、3.20〜3.30(m、1H)、3.49〜3.62(m、3H)、3.72〜3.80(m、1H)、4.45〜4.52(m、1H)、6.86(dd、J=6.3Hz、1H)、7.81(d、J=6.3Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化n−プロピル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=232.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.02(t、J=7.3Hz、3H)、1.61〜1.71(m、2H)、1.75〜1.85(m、1H)、2.22〜2.28(m、1H)、2.68〜2.82(m、3H)、2.98(dt、J=16.5および4.9Hz、1H)、3.10(dd、J=12.4および11.8Hz、1H)、3.28〜3.35(m、1H)、3.54〜3.64(m、3H)、3.85〜3.91(m、1H)、4.40〜4.46(m、1H)、6.95(d、J=6.4Hz、1H)、7.83(d、J=6.4Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化イソブチル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=246.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 0.98(t、J=6.7Hz、2×3H)、1.73〜1.83(m、1H)、1.90〜2.00(m、1H)、2.20〜2.28(m、1H)、2.55〜2.65(m、2H)、2.72〜2.81(m、1H)、2.98(dt、J=16.4および4.9Hz、1H)、3.09(t、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.28〜3.35(m、1H)、3.52〜3.63(m、3H)、3.80〜3.88(m、1H)、4.45〜4.49(m、1H)、6.90(d、J=6.3Hz、1H)、7.82(d、J=6.3Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化イソプロピル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=232.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.24(d、J=6.8Hz、3H)、1.27(d、J=6.8Hz、3H)、1.75〜1.85(m、1H)、2.22〜2.30(m、1H)、2.76〜2.84(m、1H)、3.04(dt、J=16.4および4.9Hz、1H)、3.11(dd、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.26〜3.37(m、2H)、3.52〜3.64(m、3H)、3.83〜3.91(m、1H)、4.39〜4.45(m、1H)、7.07(d、J=6.5Hz、1H)、7.88(d、J=6.4Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化ブチル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化シクロペンチル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=258.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.28〜1.33(m、2H)、1.53〜1.68(m、2H)、1.72〜1.93(m、5H)、1.99〜2.12(m、1H)、2.20〜2.28(m、1H)、2.75〜2.85(m、1H)、3.00〜3.10(m、2H)、3.26〜3.35(m、1H)、3.44〜3.64(m、3H)、3.75〜3.85(m、1H)、4.44〜4.51(m、1H)、7.00(d、J=6.4Hz、1H)、7.86(d、J=6.4Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび塩化メチル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化(2−シアノエチル)亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=243.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.75〜1.85(m、1H)、2.20〜2.28(m、1H)、2.76〜2.85(m、3H)、2.95〜3.08(m、4H)、3.24〜3.30(m、1H)、3.35〜3.44(m、1H)、3.51〜3.61(m、2H)、3.74〜3.81(m、1H)、4.60〜4.65(m、1H)、6.91(d、J=6.0Hz、1H)、7.93(d、J=6.0Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび塩化2−ピリジニルメチル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=281.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.75〜1.85(m、1H)、2.16〜2.23(m、1H)、2.68〜2.78(m、1H)、2.96(dt、J=16.5および4.8Hz、1H)、3.05(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、3.23〜3.30(m、1H)、3.32〜3.42(m、1H)、3.50〜3.62(m、2H)、3.70〜3.80(m、1H)、4.36(s、2H)、4.62〜4.68(m、1H)、6.75(d、J=6.0Hz、1H)、7.56(d、J=7.9Hz、1H)、7.58〜7.63(m、1H)、7.91(d、J=6.0Hz、1H)、8.13(td、J=7.8および1.5Hz、1H)、8.62(dd、J=5.3および0.8Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化3−ブテニル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=244.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.69(dd、J=5.9および1.1Hz、3H)、1.72〜1.83(m、1H)、2.19〜2.27(m、1H)、2.72〜2.82(m、1H)、2.95(dt、J=16.5および4.8Hz、1H)、3.09(dd、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.27〜3.35(m、1H)、3.38〜3.42(m、2H)、3.48〜3.64(m、3H)、3.79〜3.88(m、1H)、4.42〜4.50(m、1H)、5.48〜5.64(m、2H)、6.92(d、J=6.4Hz、1H)、7.85(d、J=6.4Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化イソペニル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=260.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 0.99(d、J=7.6Hz、2×3H)、1.44〜1.50(m、2H)、1.62〜1.72(m、1H)、1.75〜1.85(m、1H)、2.22〜2.28(m、1H)、2.68〜2.82(m、3H)、2.95(dt、J=16.4および4.9Hz、1H)、3.08(dd、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.28〜3.35(m、1H)、3.55〜3.66(m、3H)、3.85〜3.94(m、1H)、4.42〜4.48(m、1H)、6.94(d、J=6.4Hz、1H)、7.83(d、J=6.4Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化2−チエニル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=272.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.70〜1.80(m、1H)、2.15〜2.22(m、1H)、2.92〜3.11(m、3H)、3.25〜3.35(m、1H)、3.38〜3.46(m、1H)、3.50〜3.62(m、2H)、3.77〜3.85(m、1H)、4.68〜4.75(m、1H)、7.01(d、J=6.0Hz、1H)、7.22(dd、J=5.1および3.7Hz、1H)、7.37(dd、J=3.6および1.1Hz、1H)、7.68(dd、J=5.1および1.1Hz、1H)、7.95(d、J=6.0Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化ペンタン−2−イル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。
LCMS m/z=260.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 0.88〜0.95(m、3H)、1.22(dd、J=7.8および6.8Hz、3H)、1.18〜1.38(m、2H)、1.57〜1.65(m、2H)、1.74〜1.84(m、1H)、2.21〜2.29(m、1H)、2.73〜2.84(m、1H)、2.98〜3.19(m、3H)、3.28〜3.35(m、1H)、3.50〜3.63(m、3H)、3.81〜3.89(m、1H)、4.42〜4.48(m、1H)、7.02(d、J=6.4Hz、1H)、7.87(d、J=6.4Hz、1H)。
LCMS m/z=260.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 0.90〜0.95(m、3H)、1.35〜1.45(m、4H)、1.55〜1.65(m、2H)、1.72〜1.82(m、1H)、2.21〜2.28(m、1H)、2.65〜2.82(m、3H)、2.92〜3.10(m、2H)、3.28〜3.35(m、1H)、3.40〜3.63(m、3H)、3.75〜3.83(m、1H)、4.47〜4.54(m、1H)、6.90(d、J=6.3Hz、1H)、7.83(d、J=6.3Hz、1H)。
N2下、室温の混合溶媒THF(1.5mL)−H2O(0.15mL)中の(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(25mg、69.78μmol)の溶液に、トリフルオロ(イソプロポキシメチル)ホウ酸カリウム(25.2mg、0.14mmol)、炭酸セシウム(45.5mg、0.140mmol)およびPd(dppf)Cl2・DCM付加物(11.4mg、13.96μmol)を添加した。反応物を80℃で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(R)−8−ベンジル−4−(イソプロポキシメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンを得、それをDCM(1.5mL)に溶解した。室温でDIEA(36.4μL、0.209mmol)、続いて1−クロロエチルカルボノクロリデート(22.7μL、0.209mmol)を添加した。反応物を40℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール(1.5mL)に溶解し、30分間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取HPLCによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物(15mg、43.9%)を得た。LCMS m/z=262.0[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.24(d、J=6.2Hz、2×3H)、1.76〜1.85(m、1H)、2.20〜2.27(m、1H)、2.68〜2.78(m、1H)、2.87(dt、J=16.7および4.9Hz、1H)、3.08(dd、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.25〜3.35(m、1H)、3.47〜3.64(m、3H)、3.72〜3.87(m、2H)、4.47〜4.53(m、1H)、4.54および4.61(AB、J=14.9Hz、2H)、7.18(d、J=6.3Hz、1H)、7.92(d、J=6.3Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよびトリフルオロ(メトキシメチル)ホウ酸カリウムを用いて実施例1.45に記載されるものと同じ方法によって調製した。LCMS m/z=234.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.77〜1.87(m、1H)、2.22〜2.30(m、1H)、2.70〜2.78(m、1H)、2.87(dt、J=16.7および4.9Hz)、1H)、3.13(dd、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.32〜3.40(m、1H)、3.50(s、3H)、3.55〜3.68(m、3H)、3.88〜3.94(m、1H)、4.42〜4.48(m、1H)、4.52および4.59(AB、J=15.2Hz、2H)、7.22(d、J=6.5Hz、1H)、7.91(d、J=6.5Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよびトリフルオロ(2−メトキシエチル)ホウ酸カリウムを用いて実施例1.45に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=248.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.72〜1.82(m、1H)、2.20〜2.27(m、1H)、2.73〜2.82(m、1H)、2.94〜3.12(m、4H)、3.25〜3.35(m、1H)、3.30(s、3H)、3.45〜3.62(m、3H)、3.66(t、J=6.3Hz、2H)、3.77〜3.84(m、1H)、4.45〜4.52(m、1H)、6.96(d、J=6.3Hz、1H)、7.84(d、J=6.3Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよびトリフルオロ(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ホウ酸カリウムを用いて実施例1.45に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=288.0[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.33〜1.58(m、4H)、1.67〜1.88(m、3H)、2.18〜2.27(m、1H)、2.70〜3.15(m、5H)、3.28〜3.37(m、2H)、3.52〜3.64(m、4H)、3.80〜3.88(m、2H)、4.40〜4.48(m、1H)、6.98(d、J=6.4Hz、1H)、7.81(d、J=6.4Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよびトリフルオロ((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)メチル)ホウ酸カリウムを用いて実施例1.45に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=318.0[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.32〜1.44(m、2H)、1.65〜1.73(m、2H)、1.75〜1.85(m、1H)、1.90〜2.00(m、1H)、2.20〜2.27(m、1H)、2.68〜2.78(m、1H)、2.87(dt、J=16.6および4.8Hz、1H)、3.10(dd、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.28〜3.37(m、1H)、3.40〜3.48(m、4H)、3.50〜3.65(m、3H)、3.82〜3.88(m、1H)、3.92〜3.98(m、2H)、4.46〜4.52(m、1H)、4.55および4.61(AB、J=14.9Hz、2H)、7.17(d、J=6.3Hz、1H)、7.93(d、J=6.3Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよびトリフルオロ(フェネチル)ホウ酸カリウムを用いて実施例1.45に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=294.0[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.56〜1.66(m、1H)、2.06〜2.14(m、1H)、2.55〜2.65(m、1H)、2.78(dt、J=16.6および4.9Hz、1H)、2.90〜3.00(m、2H)、3.00〜3.08(m、1H)、3.04(t、J=6.2Hz、2H)、3.25〜3.35(m、1H)、3.50〜3.62(m、3H)、3.78〜3.86(m、1H)、4.40〜4.47(m、1H)、6.92(d、J=6.3Hz、1H)、7.14〜7.20(m、3H)、7.20〜7.28(m、2H)、7.81(d、J=6.3Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび(シクロペンチルメチル)トリフルオロホウ酸カリウムを用いて実施例1.45に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=272.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.22〜1.33(m、2H)、1.54〜1.65(m、2H)、1.67〜1.85(m、5H)、2.08〜2.18(m、1H)、2.23〜2.31(m、1H)、2.73〜2.85(m、3H)、3.01(dt、J=16.6および4.9Hz、1H)、3.12(dd、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.30〜3.38(m、1H)、3.55〜3.66(m、3H)、3.86〜3.93(m、1H)、4.42〜4.48(m、1H)、6.98(d、J=6.4Hz、1H)、7.83(d、J=6.4Hz、1H)。
ステップA:(R)−8−ベンジル−3−ブロモ−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンの調製。
アセトニトリル(10mL)中の(R)−8−ベンジル−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(262mg、0.852mmol)の溶液に、NBS(0.167g、0.937mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和水性NaHCO3を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(289mg、87.8%)を得た。LCMS m/z=387.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 1.10(t、J=7.6Hz、3H)、1.62〜1.72(m、1H)、1.84〜1.95(m、2H)、2.14〜2.22(m、1H)、2.62〜2.72(m、1H)、2.68(q、J=7.6Hz、2H)、2.78〜2.97(m、4H)、3.20〜3.28(m、1H)、3.48および3.58(AB、J=13.1Hz、2H)、4.60〜4.68(m、1H)、7.25〜7.34(m、5H)、8.08(s、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−3−ブロモ−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化プロピル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=260.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.01(t、J=7.3Hz、3H)、1.16(t、J=7.6Hz、3H)、1.58〜1.66(m、2H)、1.73〜1.84(m、1H)、2.20〜2.28(m、1H)、2.58〜2.63(m、2H)、2.74〜2.85(m、3H)、2.95〜3.10(m、2H)、3.23〜3.35(m、1H)、3.40〜3.62(m、3H)、3.70〜3.80(m、1H)、4.40〜4.47(m、1H)、7.71(s、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−3−ブロモ−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化ベンジル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=308.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 0.96(t、J=7.6Hz、3H)、1.73〜1.84(m、1H)、2.20〜2.28(m、1H)、2.71(q、J=7.6Hz、2H)、2.74〜2.85(m、1H)、2.97(dt、J=16.4および4.9Hz、1H)、3.08(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、3.27〜3.35(m、1H)、3.47〜3.62(m、3H)、3.78〜3.85(m、1H)、4.02(s、2H)、4.42〜4.48(m、1H)、7.16〜7.25(m、3H)、7.28〜7.33(m、2H)、7.68(s、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−3−ブロモ−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化(2−シアノエチル)亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=271.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.18(t、J=7.6Hz、3H)、1.73〜1.85(m、1H)、2.20〜2.28(m、1H)、2.74〜2.87(m、5H)、2.97〜3.10(m、4H)、3.25〜3.32(m、1H)、3.45〜3.62(m、3H)、3.76〜3.85(m、1H)、4.46〜4.52(m、1H)、7.87(s、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−3−ブロモ−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよびトリフルオロ(イソプロポキシメチル)ホウ酸カリウムを用いて実施例1.45に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=290.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.20(t、J=7.6Hz、3H)、1.21(d、J=6.2Hz、2×3H)、1.73〜1.84(m、1H)、2.21〜2.29(m、1H)、2.74〜2.85(m、3H)、3.01(dt、J=16.4および4.9Hz、1H)、3.09(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、3.27〜3.35(m、1H)、3.47〜3.62(m、3H)、3.73〜3.80(m、1H)、3.78〜3.85(m、1H)、4.45〜4.50(m、1H)、4.49(s、2H)、7.86(s、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−3−ブロモ−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化シクロヘキシルメチル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=314.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 0.97〜1.10(m、2H)、1.17(t、J=7.6Hz、3H)、1.15〜1.26(m、3H)、1.42〜1.52(m、1H)、1.65〜1.85(m、6H)、2.21〜2.29(m、1H)、2.51(d、J=7.2Hz、2H)、2.76〜2.86(m、3H)、3.01(dt、J=16.4および4.9Hz、1H)、3.10(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、3.27〜3.35(m、1H)、3.52〜3.65(m、3H)、3.81〜3.90(m、1H)、4.37〜4.42(m、1H)、7.65(s、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−3−ブロモ−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよびトリフルオロ((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)ホウ酸カリウムを用いて実施例1.45に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=316.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.14(t、J=7.6Hz、3H)、1.30〜1.40(m、1H)、1.48〜1.58(m、3H)、1.67〜1.87(m、3H)、2.19〜2.27(m、1H)、2.72〜2.85(m、5H)、2.97(dt、J=16.4および4.9Hz、1H)、3.05(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、3.24〜3.30(m、1H)、3.32〜3.38(m、1H)、3.40〜3.48(m、2H)、3.50〜3.62(m、2H)、3.68〜3.77(m、1H)、3.85〜3.91(m、1H)、4.44〜4.50(m、1H)、7.76(s、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−3−ブロモ−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび臭化シクロブチル亜鉛を用いて実施例1.26に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=272.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.15(t、J=7.6Hz、3H)、1.72〜1.91(m、2H)、2.08〜2.20(m、3H)、2.20〜2.28(m、1H)、2.35〜2.42(m、2H)、2.74(q、J=7.6Hz、2H)、2.78〜2.85(m、1H)、3.00(dt、J=16.4および4.9Hz、1H)、3.08(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、3.27〜3.35(m、1H)、3.50〜3.68(m、4H)、3.78〜3.88(m、1H)、4.38〜4.45(m、1H)、7.68(s、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−3−ブロモ−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび(シクロペンチルメチル)トリフルオロホウ酸カリウムを用いて実施例1.45に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=300.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.60(t、J=7.6Hz、3H)、1.20〜1.29(m、2H)、1.53〜1.64(m、2H)、1.64〜1.84(m、5H)、2.05〜2.13(m、1H)、2.20〜2.28(m、1H)、2.64(d、J=7.4Hz、2H)、2.76〜2.86(m、3H)、3.00(dt、J=16.6および4.9Hz、1H)、3.07(dd、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.26〜3.34(m、1H)、3.46〜3.63(m、3H)、3.76〜3.84(m、1H)、4.38〜4.44(m、1H)、7.70(s、1H)。
ジオキサン(1.5mL)中の8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(20mg、55.82μmol)、ブチルアミド(7.3mg、83.73μmol)、Pd2dba3(8mg、8.7μmol)、および炭酸セシウム(27.3mg、83.73μmol)の混合物に、BINAP(11mg、17.67μmol)を添加した。反応物を85℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してN−(8−ベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)ブチルアミドを得、それをDCM(1.5mL)に溶解した。室温のDIEA(21.5μL、0.123mmol)、続いて1−クロロエチルカルボノクロリデート(13.4μL、0.123mmol)をゆっくり添加した。反応物を40℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール(1.5mL)に溶解し、30分間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取HPLCによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物(9.1mg、44.0%)を得た。LCMS m/z=275.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.00(t、J=7.4Hz、3H)、1.68〜1.84(m、3H)、2.18〜2.25(m、1H)、2.48(t、J=7.4Hz、2H)、2.65〜2.74(m、1H)、2.84(dt、J=16.5および4.8Hz、1H)、3.05(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、3.22〜3.35(m、1H)、3.36〜3.44(m、1H)、3.50〜3.61(m、2H)、3.70〜3.78(m、1H)、4.51〜4.58(m、1H)、7.54(d、J=6.7Hz、1H)、7.84(d、J=6.6Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび2−フェニルアセトアミドを用いて実施例1.60に記載されるものと同様の方法によって調製した。
LCMS m/z=323.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.68〜1.80(m、1H)、2.14〜2.20(m、1H)、2.59〜2.69(m、1H)、2.75(dt、J=16.5および4.8Hz、1H)、3.02(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、3.20〜3.28(m、1H)、3.35〜3.38(m、1H)、3.48〜3.59(m、2H)、3.65〜3.73(m、1H)、3.81(s、2H)、4.55〜4.62(m、1H)、7.25〜7.37(m、5H)、7.43(d、J=6.5Hz、1H)、7.88(d、J=6.5Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよびシクロプロパンカルボキサミドを用いて実施例1.60に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=273.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 0.92〜1.03(m、4H)、1.73〜1.84(m、1H)、1.95〜2.02(m、1H)、2.19〜2.26(m、1H)、2.67〜2.77(m、1H)、2.89(dt、J=16.5および4.8Hz、1H)、3.05(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、3.22〜3.35(m、1H)、3.35〜3.43(m、1H)、3.50〜3.62(m、2H)、3.70〜3.77(m、1H)、4.51〜4.57(m、1H)、7.58(d、J=6.6Hz、1H)、7.87(d、J=6.7Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよびベンズアミドを用いて実施例1.60に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=309.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.75〜1.85(m、1H)、2.21〜2.28(m、1H)、2.74〜2.84(m、1H)、2.89(dt、J=16.5および4.8Hz、1H)、3.10(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、3.29〜3.36(m、1H)、3.50〜3.65(m、3H)、3.81〜3.89(m、1H)、4.50〜4.56(m、1H)、7.50(d、J=6.8Hz、1H)、7.53〜7.57(m、2H)、7.62〜7.67(m、1H)、7.94(d、J=6.8Hz、1H)、7.95〜7.99(m、2H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび2,3−ジフルオロベンズアミドを用いて実施例1.60に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=345.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.77〜1.87(m、1H)、2.23〜2.30(m、1H)、2.74〜2.84(m、1H)、2.92(dt、J=16.5および4.8 Hz、1H)、3.10(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、3.28〜3.35(m、1H)、3.49〜3.65(m、3H)、3.81〜3.88(m、1H)、4.50〜4.56(m、1H)、7.31〜7.36(m、1H)、7.49〜7.57(m、1H)、7.59〜7.64(m、1H)、7.73(d、J=6.8Hz、1H)、7.96(d、J=6.8Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび2−クロロベンズアミドを用いて実施例1.60に記載されるものと同様の方法によって調製した。
LCMS m/z=343.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.60〜1.70(m、1H)、1.97〜2.04(m、1H)、2.54(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、2.64〜2.74(m、1H)、2.76〜2.87(m、3H)、3.03〜3.13(m、2H)、3.19〜3.26(m、1H)、4.61〜4.66(m、1H)、6.96(m、1H)、7.40〜7.54(m、3H)、7.58〜7.62(m、1H)、7.91(d、J=5.4Hz、1H)。
ジオキサン(1.5mL)および水(100μL)中の(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(25mg、69.78μmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM付加物(11.4mg、13.96μmol)、(5−クロロピリジン−2−イル)ボロン酸(22mg、0.14mmol)、および炭酸カリウム(19.3mg、0.14mmol)の混合物を90℃で一晩N2下で撹拌した。混合物をシリンジフィルターによって濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(R)−8−ベンジル−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンを得、それをDCM(1.5mL)に溶解した。DIEA(36.4μL、0.209mmol)、続いて1−クロロエチルカルボノクロリデート(22.7μL、0.209mmol)をゆっくり添加した。反応物を40℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール(1.5mL)に溶解し、30分間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取HPLCによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物(8mg、21.7%)を得た。LCMS m/z=301.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.67〜1.77(m、1H)、2.08〜2.16(m、1H)、2.72〜2.88(m、2H)、3.03(dd、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.21〜3.45(m、2H)、3.46〜3.52(m、1H)、3.55〜3.60(m、1H)、3.70〜3.78(m、1H)、4.85〜4.90(m、1H)、6.88(d、J=5.6Hz、1H)、7.56(dd、J=5.4および2.0Hz、1H)、7.66(dd、J=2.0および0.4Hz、1H)、8.06(d、J=5.6Hz、1H)、8.62(dd、J=5.5および0.4Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いて実施例1.66に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=334.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.58〜1.82(m、1H)、2.02〜2.16(m、1H)、2.28〜2.60(m、2H)、2.98〜3.14(m、1H)、3.25〜3.35(m、1H)、3.40〜3.55(m、2H)、3.57〜3.64(m、1H)、3.74〜3.86(m、1H)、4.68〜4.77(m、1H)、6.77〜6.81(m、1H)、7.31(d、J=7.6Hz、1H)、7.64〜7.70(m、1H)、7.71〜7.77(m、1H)、7.85〜7.89(m、1H)、7.98(d、J=5.9Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび(4−メトキシフェニル)ボロン酸を用いて実施例1.66に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=296.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.66〜1.76(m、1H)、2.13〜2.20(m、1H)、2.83〜2.88(m、2H)、3.11(dd、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.35〜3.39(m、1H)、3.53〜3.58(m、1H)、3.59〜3.67(m、2H)、3.86(s、3H)、3.86〜3.96(m、1H)、4.51〜4.56(m、1H)、6.97(d、J=6.4Hz、1H)、7.06〜7.09(m、2H)、7.36〜7.38(m、2H)、7.93(d、J=6.4Hz、1H)。
表題化合物を(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよびベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルボロン酸を用いて実施例1.66に記載されるものと同様の方法によって調製した。LCMS m/z=310.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.66〜1.76(m、1H)、2.13〜2.20(m、1H)、2.83〜2.88(m、2H)、3.12(dd、J=12.6および11.8Hz、1H)、3.35〜3.39(m、1H)、3.53〜3.58(m、1H)、3.60〜3.68(m、2H)、3.90〜3.96(m、1H)、4.48〜4.55(m、1H)、6.05(s、2H)、6.89〜6.93(m、2H)、6.96〜6.99(m、2H)、7.92(d、J=6.4Hz、1H)。
ステップA:8−ベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンおよび(8−ベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)(シクロブチル)メタノールの調製。
−78℃のTHF(4mL)中の8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(100mg、0.279mmol)の溶液に、N2下、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液(0.123mL、0.307mmol)を添加した。5分後、シクロブタンカルバルデヒド(25.8mg、0.307mmol)を添加した。反応物を室温まで温めながら2時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して8−ベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(44mg、56.4%)および(8−ベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)(シクロブチル)メタノール(15mg、14.8%)を2つのジアステレオマー(13mgおよび2mg)として得た。
LCMS m/z=280.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 1.65〜1.75(m、1H)、1.85〜2.05(m、2H)、2.15〜2.22(m、1H)、2.62〜2.69(m、1H)、2.73〜2.83(m、1H)、2.86〜2.99(m、3H)、3.28〜3.36(m、1H)、3.49および3.59(AB、J=13.0Hz、2H)、4.68〜4.73(m、1H)、6.50(dd、J=7.1および5.0Hz、1H)、7.10〜7.13(m、1H)、7.25〜7.29(m、1H)、7.30〜7.37(m、4H)、7.97〜8.00(m、1H)。
メジャー異性体:LCMS m/z=364.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 1.60〜1.70(m、1H)、1.80〜2.05(m、7H)、2.17〜2.24(m、1H)、2.56〜2.66(m、2H)、2.86〜2.99(m、5H)、3.26〜3.33(m、1H)、3.51および3.61(AB、J=13.0Hz、2H)、4.69〜4.77(m、2H)、6.63(d、J=5.3Hz、1H)、7.26〜7.40(m、5H)、7.98(d、J=5.3Hz、1H)。マイナー異性体:LCMS m/z=364.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 1.63〜1.73(m、1H)、1.80〜2.05(m、7H)、2.17〜2.24(m、1H)、2.63〜2.75(m、2H)、2.80〜3.00(m、5H)、3.22〜3.30(m、1H)、3.50および3.60(AB、J=13.0Hz、2H)、4.66〜4.72(m、1H)、4.74(d、J=6.8Hz、1H)、6.62(d、J=5.3Hz、1H)、7.26〜7.40(m、5H)、7.98(d、J=5.3Hz、1H)。
室温のDCM(1.5mL)中の上記で得られたメジャー異性体(13mg、35.76μmol)の撹拌溶液に、DIEA(18.7μL、0.107mmol)、続いて1−クロロエチルカルボノクロリデート(11.6μL、0.107mmol)をゆっくり添加した。反応物を40℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール(1.5mL)に溶解し、30分間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取HPLCによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物をTFA塩(7.6mg、42.4%)として得た。LCMS m/z=274.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 1.70〜1.90(m、5H)、1.90〜2.00(m、1H)、2.04〜2.13(m、1H)、2.22〜2.29(m、1H)、2.56〜2.65(m、1H)、2.70〜2.80(m、1H)、3.03〜3.12(m、2H)、3.27〜3.35(m、1H)、3.52〜3.64(m、3H)、3.83〜3.91(m、1H)、4.43〜4.49(m、1H)、4.80〜4.90(水ピークに埋没、1H)、7.15(d、J=6.5Hz、1H)、7.88(d、J=6.5Hz、1H)。
ステップA:(R)−8−ベンジル−3−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンの調製。
アセトニトリル(2mL)中の(R)−8−ベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(44mg、0.157mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(30.8mg、0.173mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。複合有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(34mg、60.3%)を得た。LCMS m/z=259.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 1.55〜1.65(m、1H)、1.75〜1.82(m、2H)、2.04〜2.11(m、1H)、2.52〜2.59(m、1H)、2.63〜2.73(m、1H)、2.76〜2.89(m、3H)、3.18〜3.26(m、1H)、3.41および3.51(AB、J=13.0Hz、2H)、4.52〜4.57(m、1H)、7.12〜7.13(m、1H)、7.16〜7.28(m、5H)、7.90〜7.92(m、1H)。
THF(1.5mL)中の(R)−8−ベンジル−3−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(30mg、83.73μmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(8.6mg、16.75μmol)の混合物に、N2下、室温の臭化プロピル亜鉛(II)(0.335mL、0.167mmol)を添加した。反応物を60℃で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(R)−8−ベンジル−3−プロピル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンを得、それを室温のDCM(1.5mL)に溶解した。DIEA(32.5μL、0.187mmol)、続いて1−クロロエチルカルボノクロリデート(20μL、0.187mmol)を添加した。反応物を40℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメタノール(1.5mL)に溶解し、1時間還流で加熱した。混合物を濃縮した。残渣を半分取HPLCによって精製した。複合画分を凍結乾燥して表題化合物(16mg、56.0%)を得た。LCMS m/z=232.2[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 0.95(t、J=7.3Hz、3H)、1.58〜1.66(m、2H)、1.76〜1.86(m、1H)、2.18〜2.25(m、1H)、2.55(t、J=7.5Hz、2H)、2.85〜2.93(m、2H)、3.05(dd、J=12.5および11.8Hz、1H)、3.23〜3.35(m、1H)、3.40〜3.62(m、3H)、3.75〜3.85(m、1H)、4.46〜4.54(m、1H)、7.66(s、1H)、7.73(s、1H)。
(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジンから、表題化合物を、生成物をHPLCによって精製したことを除いて、実施例1.13、ステップBに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=268.0[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.68(m、1H)、2.03(m、1H)、2.55(dd、J=12.2、10.7Hz、1H)、3.19〜2.67(m、8H)、3.88(m、1H)、7.99(s、1H)、8.05(s、1H)。
ステップA:(R)−8−ベンジル−4−プロピル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジンの調製。
N2雰囲気下、15℃のトルエン(5mL)およびH2O(1mL)中の(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジン(139mg、0.387mmol)およびプロピルボロン酸(170mg、1.93mmol)の溶液に、[2−(2−アミノフェニル)フェニル]−クロロ−パラジウム;ジシクロヘキシル−[2−(2,6−ジメトキシフェニル)フェニル]ホスファン(SphosビフェニルPd−プレ触媒)(27.9mg、0.0387mmol)およびCs2CO3(379mg、1.16mmol)を添加した。反応物を16時間90℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCによって精製して表題化合物(105mg、0.325mmol、収率84%)を黄色の油として得た。LCMS m/z=322.2[M+H]+。
(R)−8−ベンジル−4−プロピル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジンから、表題化合物を、生成物をHPLCによって精製したことを除いて、実施例1.13、ステップBに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=232.0[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 0.98(t、J=7.3Hz、3H)、1.74〜1.53(m、3H)、2.02〜1.93(m、1H)、2.61〜2.5(m、3H)、2.96〜2.88(m、4H)、3.14〜2.99(m、2H)、3.83(m、1H)、7.70(s、1H)、7.93(s、1H)。
ステップA:(R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジンの調製。
(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジンから、表題化合物を実施例1.73、ステップAに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=376.4[M+H]+。
(R)−8−ベンジル−4−(シクロヘキシルメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジンから、表題化合物を、生成物をHPLCによって精製したことを除いて、実施例1.13、ステップBに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=286.1[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.08〜0.94(m、2H)、1.22(br s、3H)、1.49(m、1H)、1.77〜1.59(m、6H)、1.96(dd、J=7.5、3.5Hz、1H)、2.50〜2.36(m、2H)、2.54(t、J=11.4Hz、1H)、2.66〜2.80(m、3H)、2.94〜2.84(m、2H)、2.99(d、J=12.2Hz、1H)、3.09(d、J=12.0Hz、1H)、3.82(d、J=11.5Hz、1H)、7.64(s、1H)、7.91(s、1H)。
ステップA:(R)−4,8−ジベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジンの調製。
ジオキサン(5mL)およびH2O(1mL)中の(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジン(139mg、0.387mmol)およびベンジル(トリフルオロ)ボラヌイドカリウム(BnBF3K、307mg、1.55mmol)の溶液に、N2雰囲気下、15℃のPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(63.2mg、0.0774mmol)およびCs2CO3(378mg、1.16mmol)を添加した。反応物を16時間90℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物をブライン(10mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCによって精製して表題化合物(53mg、0.143mmol、収率37%)を黄色の油として得た。LCMS m/z=370.1[M+H]+。
(R)−4,8−ジベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジンから、表題化合物を、生成物をHPLCによって精製したことを除いて、実施例1.13、ステップBに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=280.0[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.60(m、1H)、1.86(m、1H)、2.60〜2.47(m、2H)、2.78〜2.66(m、2H)、2.91〜2.80(m、2H)、2.97(m、1H)、3.10(m、1H)、3.84(m、1H)、3.93(s、2H)、7.11(m、2H)、7.19(m、1H)、7.29〜7.23(m、2H)、7.73(s、1H)、8.01(s、1H)。
ステップA:(R)−8−ベンジル−4−(シクロブチルメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンの調製。
ニートな(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(40mg、0.11mmol)に、新たに供給された臭化(シクロブチルメチル)亜鉛(II)(THF中の0.5M溶液の1.12mL、0.558mmol)、続いてPd(dppf)Cl2・DCM付加物(9.1mg、11μmol)を添加した。混合物を100℃で5時間マイクロ波で加熱した。飽和水性NaHCO3を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機物を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物は、かなりの量(1H NMRによって>30重量%)の出発材料[(R)−8−ベンジル−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン]を含有したので、材料を臭化(シクロブチルメチル)亜鉛(II)(THF中の0.5M溶液の1.12mL、0.558mmol)に再溶解し、Pd(dppf)Cl2・DCM付加物(9.1mg、11μmol)を添加した。混合物を110℃で12時間マイクロ波で加熱した。ワークアップを上記のように行った。混合物を逆相HPLC[Phenomenex(登録商標)Luna C18カラム(10μ、250×21.2mm)、95%H2Oまで勾配するH2O(1%体積/体積TFA含有)中の5%(体積/体積)CH3CN(1%体積/体積TFA含有)、20mL/分、λ=214nm]によって精製した。所望の中間体を含有する画分を濃縮し、EtOAcと飽和水性NaHCO3とに分割した。相を分離し、有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(Et3N添加物でヘキサン中35%EtOAcまで勾配する0.5%Et3Nを含有するヘキサン中0.5%Et3Nを含有する2%EtOAc)によるさらなる精製は、(R)−8−ベンジル−4−(シクロブチルメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン(6.8mg、20μmol、収率18%)をもたらした。LCMS m/z=348.6[M+H]+、1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 7.89(d、J=5.2Hz、1H)、7.37〜7.29(m、4H)、7.27(m、1H)、6.37(d、J=5.2Hz、1H)、4.69(m、1H)、3.59(d、J=13.0Hz、1H)、3.49(d、J=13.0Hz、1H)、3.25(tt、J=10.4、3.0Hz、1H)、2.97(m、1H)、2.91〜2.82(m、2H)、2.74(ddd、J=16.2、5.2、3.2Hz、1H)、2.63〜2.43(m、4H)、2.19(td、J=11.6、3.2Hz、1H)、2.09〜1.98(m、2H)、1.92〜1.78(m、3H)、1.74〜1.62(m、3H)。
(R)−8−ベンジル−4−(シクロブチルメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジンから、表題化合物を、生成物をHPLCによって精製したことを除いて、実施例1.13、ステップBに記載されるものと同様の方法を用いて調製した。LCMS m/z=258.4[M+H]+、1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm 7.85(d、J=5.2Hz、1H)、6.54(d、J=5.2Hz、1H)、4.82(m、1H)、3.44〜3.25(m、3H)、3.06(td、J=12.6、3.5Hz、1H)、2.95〜2.78(m、3H)、2.74〜2.51(m、4H)、2.11〜2.00(m、3H)、1.92〜1.82(m、2H)、1.79〜1.66(m、3H)。
目的の受容体をコードするプラスミドDNAは、標準的な分子生物学的手段を用いて生成される。プラスミドは、典型的には、目的の受容体のコード配列が挿入されるマルチクローニング部位、宿主細胞に導入されるとき受容体の発現を駆動するプロモーター、および宿主細胞に抗生物質耐性を付与するタンパク質を産生させる耐性遺伝子配列を含有する。一般的に使用されるプロモーターは、サイトメガロウイルスプロモーター(CMV)であり、一般的に使用される耐性遺伝子は、ネオマイシンに対する耐性を付与するネオ遺伝子である。プラスミドDNAは、リポフェクションまたはエレクトロポレーションのような方法を用いて親細胞(一般的に使用される細胞系はCHO−K1およびHEK293を含む)に導入される。細胞は次いで、培養において1〜2日間回復させる。この時点で、選択剤(例えば、発現プラスミドがネオ遺伝子を含有した場合はネオマイシン)が細胞培地に、プラスミドDNAを取り込まず、したがってネオマイシン耐性とならなかったいかなる細胞も死滅させるのに十分な濃度で添加される。
細胞を評価するために多数の方法を使用することができる。機能アッセイにおける特徴分析は、いくつかの細胞がアゴニストの効力および有効性を誇張することを明らかにし得、おそらく受容体予備の存在を示す。放射性リガンド結合アッセイにおける評価のための細胞膜の調製は、膜受容体密度の定量的決定を可能にする。細胞表面受容体密度の評価は、典型的にはGPCRのN末端で、受容体または受容体に操作することができるエピトープタグに対する抗体を使用するフローサイトメトリーによっても実施され得る。フローサイトメトリー法は、(予想されるように)クローン細胞集団が均質に受容体を発現するかを決定し、各クローン細胞集団間の相対的発現レベルを定量化することを可能にする。しかしながら、それは絶対的受容体発現レベルを提供しない。
表Aの化合物について、下記手順を用いた。組換え5−HT2受容体を安定に発現するHEK293細胞を採取し、氷冷リン酸緩衝生理食塩水、pH7.4(PBS)に懸濁し、次いで4℃で20分間48,000gで遠心分離した。次いで得られた細胞ペレットを20mM HEPES、pH7.4および0.1mM EDTAを含有する洗浄バッファーに再懸濁し、Brinkman Polytronを用いて氷上でホモジナイズし、遠心分離した(4℃で20分間48,000g)。次いでペレットを20mM HEPES、pH7.4に再懸濁し、氷上でホモジナイズし、遠心分離した(4℃で20分間48,000g)。粗膜ペレットを放射性リガンド結合アッセイに使用されるまで−80℃で保存した。
表Aの化合物について、下記手順を用いた。放射性リガンドとして市販の5−HT2受容体アゴニスト[125I]DOIを用いて放射性リガンド結合アッセイを行い、10μMの飽和濃度の非標識DOIの存在下で非特異的結合を決定した。競合実験は、実施例3に記載されるように得られた5−HT2受容体発現HEK293細胞膜(15〜25μg膜タンパク質/ウェル)および0.4〜0.6nMの最終アッセイ濃度の放射性リガンドを利用した。実験は、95μLのアッセイバッファー(20mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2)、50μLの膜、50μLの放射性リガンドストック、およびアッセイバッファーで希釈された5μLの試験化合物の96ウェルマイクロタイタープレートへの添加を含み、それを次に室温で1時間インキュベートした。96ウェルPackard濾過装置を用いた減圧下でのPerkinElmer F/C濾過プレートを通した急速濾過、続いて氷冷アッセイバッファーで3回洗浄することによってアッセイインキュベーションを終了した。次いでプレートを45℃で最低2時間乾燥させた。最後に、25μLのBetaScint(商標)シンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、プレートをPackard TopCount(登録商標)シンチレーションカウンターで計数した。各競合試験において、試験化合物は、各試験濃度での三重決定を伴う10の濃度で投与した。
組換え5−HT2受容体を発現するHEK293細胞を滅菌ポリ−D−リジン被覆96ウェルマイクロタイタープレート(35,000細胞/ウェル)に添加し、ミオイノシトールを含まないDMEM中の0.6μCi/ウェルの[3H]イノシトールで18時間標識した。取り込まれなかった[3H]イノシトールを吸引によって除去し、LiCl(最終10mM)およびパルギリン(最終10μM)が補足された新たなミオイノシトールを含まないDMEMで置き換えた。次いで段階希釈された試験化合物を添加し、インキュベーションを37℃(5−HT2Bおよび5−HT2A)およびRT(5−HT2C)で2時間行った。次いで氷冷0.1Mギ酸の添加で細胞を溶解し、続いて−80℃で凍結することによってインキュベーションを終了した。解凍後、総[3H]イノシトールリン酸をAG1−X8イオン交換樹脂(Bio−Rad)を用いて[3H]イノシトールから分解し、[3H]イノシトールリン酸をPerkin Elmer TopCount(登録商標)シンチレーションカウンターを用いてシンチレーション計数によって測定した。全てのEC50決定は、10の異なる濃度を用いて行われ、各試験濃度で三重決定が行われた。5−HT2C、5−HT2B、および5−HT2A受容体で試験された表Aの化合物について観察されたIP蓄積EC50値を表Cに列挙する。
雄Sprague Dawleyラット(225〜300g)をケージあたり3匹ずつ温度および湿度が制御された環境(12時間:12時間の明:暗サイクル、0600時に点灯)に収容した。試験前日の1600時に、ラットを新たなケージに入れ、食物を除去した。試験日に、ラットを1000時に食物にアクセスすることなくグリッドフロアを有する個別のケージに入れた。1130時に、ラット(n=8)にビヒクル(20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)または試験化合物を経口胃管栄養法(PO、1mL/kgと、1mg/kg、2mg/kg、または5mg/kgの量の試験化合物)によって食物提供の30分前に投与した。食物摂取は、薬物投与の60分後(食物提供の30分後)に測定した。
Claims (50)
- 式Aの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物であって、
nが、1または2であり、
R6、R7、およびR8の各々が、水素およびC1〜C6アルキルから独立して選択され、
R9が、水素またはC1〜C6アルキルであり、
X2が、NまたはCR2であり、
X3が、NまたはCR3であり、
X4が、NまたはCR4であり、
R1、R2、R3、およびR4の各々が、
a)水素、
b)各々独立して、
ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、
3〜8員ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
C3〜C8シクロアルキル、
OH、
CN、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、
5〜10員ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択される1つ以上の基で任意に置換されたC1〜C6アルキル、
c)C2〜C6アルケニル、
d)C3〜C8シクロアルキル、
e)ハロゲンで任意に置換された5〜10員ヘテロアリール、
f)ハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキルから、各々独立して選択される1つ以上の基で任意に置換されたC6〜C10アリールであって、
前記C6〜C10アリールが、複素環と任意に縮合している、C6〜C10アリール、
g)ハロゲンで任意に置換されたCONHC1〜C6アルキル、
h)NH(CO)R5であって、式中、R5が、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリールで任意に置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、3〜8員ヘテロシクロアルキル、およびC3〜C8シクロアルキルから選択される、NH(CO)R5、
i)ハロゲン、ならびに
j)C1〜C6アルキルチオから独立して選択され、
X2、X3、およびX4のうちの少なくとも1つかつ2つ以下が、Nであり、
(i)X2、X3、およびX4のうちの1つのみが、Nであり、R1、R2、R3、およびR4のうちの少なくとも1つが、水素であるか、または
(ii)X2およびX4のみが、Nである、化合物。 - nが、1である、請求項1に記載の化合物。
- nが、2である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、C1〜C6アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、C6〜C10アリールで置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲンで置換されたC6〜C10アリール、C1〜C6アルコキシ、3〜8員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、OH、CN、3〜8員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、またはハロゲンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、ハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、およびハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキルから、各々独立して選択される1つ以上の基で任意に置換されたC6〜C10アリールであり、前記C6〜C10アリールが、複素環と任意に縮合している、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、CONHC1〜C6アルキル、ハロゲンで置換されたCONHC1〜C6アルキル、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルチオである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、NH(CO)R5であり、式中、R5が、C1〜C6アルコキシ、C6〜C10アリールで任意に置換されたC1〜C6アルキル、ハロゲンで任意に置換されたC6〜C10アリール、3〜8員ヘテロシクロアルキル、およびC3〜C8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、メチルカルバモイル、水素、2−クロロベンズアミド、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、ベンジル、2−メトキシエチル、ペンチル、ペンタン−2−イル、エチル、イソプロピル、ブチル、プロピル、イソブチル、3−フルオロベンジル、2−フルオロベンジル、メチル、イソペンチル、メトキシメチル、シクロヘキシルメチル、ネオペンチル、シクロブチル(ヒドロキシ)メチル、(エトキシカルボニル)アミノ、2−フェニルアセトアミド、ブチルアミド、チオフェン−2−イル、シクロヘキシル、4−フルオロベンジル、ピロリジン−1−カルボキサミド、(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル、((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)メチル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、4−メトキシフェニル、ブロモ、シクロブチルメチル、2,3−ジフルオロベンズアミド、ベンズアミド、(2,2−ジフルオロエチル)カルバモイル、シクロプロパンカルボキサミド、2−シアノエチル、ピリジン−2−イルメチル、ブト−2−エン−1−イル、イソプロポキシメチル、5−クロロピリジン−2−イル、シクロペンチル、シクロブチル、クロロ、シクロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、フェネチル、およびシクロペンチルメチルからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- X2が、CR2である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- X2が、CR2であり、R2が、水素、C1〜C6アルキル、C6〜C10アリールで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシで置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルチオからなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- X2が、CR2であり、R2が、水素、プロピル、ベンジル、2−シアノエチル、イソプロポキシメチル、シクロヘキシルメチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル、シクロブチル、クロロ、およびシクロペンチルメチルからなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- X3が、CR3である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- X3が、CR3であり、R3が、水素またはC1〜C6アルキルチオである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- X3が、CR3であり、R3が、水素およびメチルチオからなる群から選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- X4が、CR4である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- X4が、CR4であり、R4が、水素である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、水素である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、C1〜C6アルキルである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、水素である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、水素である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、水素である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、C1〜C6アルキルである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、メチルカルバモイル、水素、2−クロロベンズアミド、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、ベンジル、2−メトキシエチル、ペンチル、ペンタン−2−イル、エチル、イソプロピル、ブチル、プロピル、イソブチル、3−フルオロベンジル、2−フルオロベンジル、メチル、イソペンチル、メトキシメチル、シクロヘキシルメチル、ネオペンチル、シクロブチル(ヒドロキシ)メチル、(エトキシカルボニル)アミノ、2−フェニルアセトアミド、ブチルアミド、チオフェン−2−イル、シクロヘキシル、4−フルオロベンジル、ピロリジン−1−カルボキサミド、(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル、((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)メチル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、4−メトキシフェニル、ブロモ、シクロブチルメチル、2,3−ジフルオロベンズアミド、ベンズアミド、(2,2−ジフルオロエチル)カルバモイル、シクロプロパンカルボキサミド、2−シアノエチル、ピリジン−2−イルメチル、ブト−2−エン−1−イル、イソプロポキシメチル、5−クロロピリジン−2−イル、シクロペンチル、シクロブチル、クロロ、シクロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、フェネチル、およびシクロペンチルメチルからなる群から選択され、
X2が、Nであるか、またはX2が、CR2であり、R2が、水素、プロピル、ベンジル、2−シアノエチル、イソプロポキシメチル、シクロヘキシルメチル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル、シクロブチル、クロロ、およびシクロペンチルメチルからなる群から選択され、
X3が、Nであるか、またはX2が、CR3であり、R3が、水素およびメチルチオからなる群から選択され、
X4が、Nであるか、またはX4が、CR4であり、R4が、水素であり、
R6が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R9が、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 下記化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項1に記載の化合物:
(R)−4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−N−メチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−カルボキサミド、
(R)−3−プロピル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−2−クロロ−N−(6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)ベンズアミド、
(R)−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−ベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−(2−メトキシエチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−ペンチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(6aR)−4−(ペンタン−2−イル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−イソプロピル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−ブチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−プロピル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−イソブチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−(3−フルオロベンジル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−(2−フルオロベンジル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−メチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−イソペンチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−(メトキシメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−(シクロヘキシルメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−ネオペンチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
シクロブチル((R)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)メタノール、
(6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)カルバミン酸(R)−エチル、
(R)−N−(6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)−2−フェニルアセトアミド、
(R)−N−(6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)ブチルアミド、
(R)−4−(チオフェン−2−イル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−シクロヘキシル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−(4−フルオロベンジル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−エチル−3−プロピル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−3−ベンジル−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−N−(6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド、
(6aR)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)メチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−(4−メトキシフェニル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
4−(シクロブチルメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−2,3−ジフルオロ−N−(6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)ベンズアミド、
(R)−N−(6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)ベンズアミド、
(R)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−カルボキサミド、
(R)−N−(6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)−3−(6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−4−イル)プロパンニトリル、
(R)−4−(ピリジン−2−イルメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R,E)−4−(ブト−2−エン−1−イル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−(イソプロポキシメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−シクロペンチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−シクロブチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−クロロ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−シクロプロピル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジン、
(R)−7−(シクロブチルメチル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a][1,6]ナフチリジン、
(R)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a][1,6]ナフチリジン、
(R)−4−ブロモ−5,6,6a,7,8,9,10,11−オクタヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−5,6,6a,7,8,9,10,11−オクタヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
5−メチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−クロロ−2−(メチルチオ)−5,6,6a,7,8,9,10,11−オクタヒドロピリミド[5’,4’:5,6]ピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン、
(R)−4−クロロ−5,6,6a,7,8,9,10,11−オクタヒドロピリミド[5’,4’:5,6]ピリド[1,2−a][1,4]ジアゼピン、
(R)−4−フェネチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−3−(4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン−3−イル)プロパンニトリル、
(R)−4−エチル−3−(イソプロポキシメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−3−(シクロヘキシルメチル)−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(6aR)−4−エチル−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−3−シクロブチル−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−3−クロロ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−8−メチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−クロロ−2−(メチルチオ)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[2,3−d]ピリミジン、
(R)−4−(シクロペンチルメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−3−(シクロペンチルメチル)−4−エチル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン、
(R)−4−ブロモ−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジン、
(R)−4−プロピル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジン、
(R)−4−(シクロヘキシルメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジン、
(R)−4−ベンジル−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,7]ナフチリジン、および
(R)−4−(シクロブチルメチル)−6,6a,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−5H−ピラジノ[1,2−a][1,8]ナフチリジン。 - 請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- それを必要とする個体において食物摂取を減少させるための方法であって、前記個体に治療有効量の請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、または請求項32に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- それを必要とする個体において満腹感を誘発するための方法であって、前記個体に治療有効量の請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、または請求項32に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- それを必要とする個体における肥満の治療または予防方法であって、前記個体に治療有効量の請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、または請求項32に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- それを必要とする個体における体重管理方法であって、前記個体に治療有効量の請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、または請求項32に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- それを必要とする個体における2型糖尿病、薬物およびアルコール中毒、または発作性障害の治療または予防方法であって、前記個体に治療有効量の請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、または請求項32に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 食物摂取を減少させるための薬剤の製造のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 満腹感を誘発するための薬剤の製造のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 肥満の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 体重管理のための薬剤の製造のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 2型糖尿病、薬物およびアルコール中毒、または発作性障害の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 療法によるヒトまたは動物の体の治療方法における使用のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、または請求項32に記載の組成物。
- 食物摂取を減少させるための方法における使用のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、または請求項32に記載の組成物。
- 満腹感を誘発するための方法における使用のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、または請求項32に記載の組成物。
- 肥満の治療または予防方法における使用のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、または請求項32に記載の組成物。
- 体重管理における使用のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、または請求項32に記載の組成物。
- 2型糖尿病、薬物およびアルコール中毒、または発作性障害の治療または予防方法における使用のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、または請求項32に記載の組成物。
- 前記発作性障害が、てんかんまたはドラベ症候群である、請求項37に記載の方法、請求項42に記載の使用、または請求項48に記載の化合物。
- 薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を混合することを含む、プロセス。
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