EA038219B1 - Агонисты рецептора 5-ht2c и композиции, а также способ их применения - Google Patents

Агонисты рецептора 5-ht2c и композиции, а также способ их применения Download PDF

Info

Publication number
EA038219B1
EA038219B1 EA201990527A EA201990527A EA038219B1 EA 038219 B1 EA038219 B1 EA 038219B1 EA 201990527 A EA201990527 A EA 201990527A EA 201990527 A EA201990527 A EA 201990527A EA 038219 B1 EA038219 B1 EA 038219B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hexahydro
pyrazino
naphthyridine
individual
halogen
Prior art date
Application number
EA201990527A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201990527A1 (ru
Inventor
Грейм Сэмпл
Альберт С. Рен
Томас О. Шрадер
Мишелль Касем
Сювэнь Чжу
Original Assignee
Арена Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арена Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Арена Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201990527A1 publication Critical patent/EA201990527A1/ru
Publication of EA038219B1 publication Critical patent/EA038219B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы А, которые модулируют активность рецептора 5-HT2C, а также к их фармацевтическим композициям.Соединения по данному изобретению и их фармацевтические композиции направлены на способы, применимые в лечении опосредованного5-HT2C рецептором расстройства, например способы для коррекции веса, индуцирования чувства сытости и снижения потребления пищи, а также для профилактики и лечения ожирения, индуцированного нейролептиками увеличения массы тела, диабета 2 типа, синдрома Прадера-Вилли, табачной/никотиновой зависимости, наркотической зависимости, алкогольной зависимости и т.п., спектральных обсессивно-компульсивных расстройств и расстройства контроля импульсивного поведения (включая привычку кусать ногти и онихофагию), расстройств сна, недержания мочи, психических расстройств (включая шизофрению, нервную анорексию и нервную булимию), болезни Альцгеймера, половой дисфункции, эректильной дисфункции, эпилепсии, двигательных расстройств (включая паркинсонизм и индуцированное нейролептиками двигательное расстройство), гипертонии, дислипидемии, неалкогольной жировой болезни печени, связанного с ожирением заболевания почек и приступов апноэ во сне. Также предложены композиции, содержащие соединение по данному изобретению, необязательно в комбинации с дополнительным агентом.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к соединениям формулы А и их фармацевтическим композициям, которые модулируют активность рецептора 5-НТ2с. Соединения по данному изобретению и их фармацевтические композиции направлены на способы, применимые в лечении опосредованного 5-НТ2с рецептором расстройства, например способы для коррекции веса, индуцирования чувства сытости и снижения потребления пищи, а также для профилактики и лечения ожирения, индуцированного нейролептиками увеличения массы тела, диабета 2 типа, синдрома Прадера-Вилли, табачной/никотиновой зависимости, наркотической зависимости, алкогольной зависимости, патологического пристрастия к азартным играм, синдрома дефицита значимости и сексуальной зависимости, спектральных обсессивно-компульсивных расстройств и расстройства контроля импульсивного поведения (включая привычку кусать ногти и онихофагию), расстройства сна (включая бессонницу, структуру фрагментированного сна и нарушения медленного сна), недержания мочи, психических расстройств (включая шизофрению, нервную анорексию и нервную булимию), болезни Альцгеймера, половой дисфункции, эректильной дисфункции, эпилепсии, двигательных расстройств (включая паркинсонизм и индуцированное нейролептиками двигательное расстройство), повышенного артериального давления, дислипидемии, неалкогольной жировой болезни печени, связанного с ожирением, заболевания почек и приступов апноэ во сне. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления изобретения предложены композиции, содержащие соединение по данному изобретению, необязательно в комбинации с дополнительным агентом, а также способы снижения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся снизить частоту курения табачных изделий; помощи в прекращении или уменьшении употребления табачных изделий в случае, если индивидуум пытается прекратить или уменьшить употребление табачных изделий; помощи в прекращении курения и профилактике связанного с этим увеличения веса; контролирования набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табачных изделий; снижения набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табачных изделий; лечения никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося вылечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстиненцию; или снижения вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина, с применением введения соединения по данному изобретению, необязательно в комбинации с дополнительным агентом.
Ожирение представляет собой опасное для жизни расстройство, при котором существует повышенный риск заболеваемости и смертности от сопутствующих заболеваний, например диабета II типа, повышенного артериального давления, инсульта, рака и заболевания желчного пузыря.
В настоящее время ожирение является серьезной проблемой здравоохранения в западном мире и в последнее время все чаще в некоторых странах третьего мира. Увеличение числа людей, страдающих ожирением, обусловлено, главным образом, растущим предпочтением продуктов с высоким содержанием жира, а также снижением активности в жизни большинства людей. На сегодняшний день около 30% населения США считается страдающим ожирением.
Относится ли кто-либо к категории людей с избыточным весом или ожирением, как правило, определяется на основании индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывается посредством деления массы тела (кг) на квадрат роста (м2). Таким образом, единицы ИМТ представляют собой кг/м2 и можно рассчитать диапазон ИМТ, связанный с минимальной смертностью в каждом десятилетии жизни. Избыточный вес определяется как ИМТ в диапазоне 25-30 кг/м2, а ожирение - как ИМТ более 30 кг/м2 (см. таблицу ниже).
Классификация веса по индексу массы тела (ИМТ)
ИМТ КЛАССИФИКАЦИЯ
<18,5 Дефицит массы тела
18,5-24,9 Нормальная масса тела
25,0-29,9 Избыточная масса тела
30,0-34,9 Ожирение (I класса)
35,0-39,9 Ожирение (II класса)
>40 Экстремальное ожирение (III класса)
По мере увеличения ИМТ увеличивается риск смерти по разнообразным причинам, которые не зависят от других факторов риска. Наиболее распространенными заболеваниями, связанными с ожирением, являются сердечно-сосудистые заболевания (в частности, повышенное артериальное давление), диабет (ожирение усиливает развитие диабета), заболевания желчного пузыря (в частности, рак) и заболевания репродуктивной системы. Сила связи между ожирением и конкретными патологическими состояниями варьируется. Одной из самых сильных является связь с диабетом 2 типа. Избыток жира в организме лежит в основе 64% случаев диабета у мужчин и 77% случаев у женщин (Seidell, Semin Vasc Med 5:314 (2005 г.)). Исследования показали, что даже умеренное снижение массы тела может соответствовать значительному снижению риска развития коронарной болезни сердца.
Однако существуют проблемы с определением термина ИМТ в том смысле, что он не учитывает
- 1 038219 долю мышечной массы тела по отношению к жиру (жировой ткани). Чтобы учесть это, ожирение также может быть определено исходя из содержания жира в организме: более чем 25% у мужчин и более чем
30% у женщин.
Ожирение также значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарная недостаточность, атероматоз и сердечная недостаточность находятся на первом плане сердечнососудистых осложнений, вызванных ожирением.
Предполагается, что если бы все население имело идеальный вес, то риск коронарной недостаточности снизился бы на 25%, а риск сердечной недостаточности и острого нарушения мозгового кровообращения снизился бы на 35%. Частота возникновения коронарных заболеваний удваивается у лиц моложе 50 лет, имеющих 30% избыточного веса. У больного диабетом продолжительность жизни снижается на 30%. После 45 лет люди, страдающие диабетом, приблизительно в три раза чаще, чем люди без диабета, имеют серьезные сердечные заболевания и в пять раз чаще имеют инсульт. Эти данные подчеркивают взаимосвязь между факторами риска развития диабета и коронарной болезни сердца и потенциальную ценность комплексного подхода к профилактике этих состояний, основанного на профилактике ожирения (Perry I. J. и соавт., BMJ 310, 560-564 (1995 г.)).
Диабет также имеет отношение к развитию болезни почек, глазных болезней и проблем с нервной системой. Болезнь почек, также называемая нефропатией, возникает, когда фильтрующий механизм почек поврежден и белок в избыточном количестве просачивается в мочу, и в конечном итоге почка выходит из строя. Диабет также является основной причиной повреждения сетчатки в задней части глаза и увеличивает риск катаракты и глаукомы. Наконец, диабет связан с повреждением нервов, особенно в ногах и ступнях, что препятствует способности чувствовать боль и способствует серьезным инфекциям. В совокупности, осложнения диабета являются одной из главных причин смертности в стране.
Первая линия лечения заключается в предложении пациентам рекомендаций по диете и образу жизни, например, уменьшение содержания жира в рационе и повышение физической активности пациентов. Однако многие пациенты находят это трудным и нуждаются в дополнительной помощи от лекарственной терапии для сохранения результатов этих усилий.
Большинство продаваемых в настоящее время продуктов оказались неудачными в качестве средств лечения ожирения из-за недостаточной эффективности или неприемлемых профилей побочных эффектов. До сих пор самым успешным препаратом был агонист 5-гидрокситриптамина (5-НТ) d-фенфлурамин (Redux™) косвенного действия, но сообщения о дефектах сердечного клапана у одной трети пациентов привели к его отмене FDA (Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США) в 1998 г.
Кроме того, в США и Европе были выпущены два препарата: орлистат (Xenical™), препарат, который предотвращает всасывание жира посредством ингибирования липазы поджелудочной железы, и сибутрамин (Reductil™), ингибитор обратного захвата 5-НТ/норадреналина. Однако побочные эффекты, связанные с этими продуктами, могут ограничить их долгосрочную пользу. Сообщается, что лечение ксеникалом у некоторых пациентов вызывает желудочно-кишечные расстройства, при этом сибутрамин был связан с повышением артериального давления у некоторых пациентов.
Нейротрансмиссия серотонина (5-НТ) играет важную роль в многочисленных физиологических процессах как при физических, так и при психических расстройствах. 5-НТ участвует в регуляции пищевого поведения. Считается, что 5-НТ работает, вызывая чувство сытости, так что субъект с повышенным 5-НТ прекращает есть раньше и потребляет меньше калорий. Было показано, что стимулирующее действие 5-НТ на рецептор 5-HT2C играет важную роль в контроле приема пищи и в действии d-фенфлурамина против ожирения. Поскольку рецептор 5-HT2C экспрессируется в высокой плотности в головном мозге (особенно в лимбических структурах, экстрапирамидных путях, таламусе и гипоталамусе, т.е. паравентрикулярном ядре гипоталамуса и дорсомедиальном ядре гипоталамуса и преимущественно в хориоидальном сплетении) и экспрессируется в низкой плотности или отсутствует в периферических тканях, соединения, предложенные в данном документе, могут быть более эффективным и безопасным средством против ожирения. Кроме того, мыши с заблокированным геном 5-HT2C имеют лишний вес с когнитивными нарушениями и склонностью к судорогам.
Считается, что рецептор 5-HT2C может играть роль в обсессивно-компульсивном расстройстве, некоторых формах депрессии и эпилепсии. Соответственно агонисты могут обладать антипаническими свойствами и свойствами, применимыми для лечения половой дисфункции.
В целом, рецептор 5-HT2C является рецептором-мишенью для лечения ожирения и психических расстройств и можно видеть, что существует потребность в агонистах 5-HT2C, которые безопасно снижают потребление пищи и массу тела.
Рецептор 5-HT2C является одним из 14 различных подтипов серотониновых рецепторов. Два рецептора, которые тесно связаны с рецептором 5-HT2C, представляют собой рецепторы 5-НТ2А и 5-HT2B, которые обладают значительной гомологией последовательностей. Считается, что активация центральных рецепторов 5-НТ2А вызывает ряд неблагоприятных эффектов центральной нервной системы из-за неселективных серотонинергических препаратов, включая изменения в восприятии и галлюцинации. Пред- 2 038219 полагается, что активация рецепторов 5-HT2B, расположенных в сердечно-сосудистой системе, приводит к болезни сердечного клапана и легочной гипертонии, связанной с использованием фенфлурамина и ряда других лекарств, которые действуют через серотонинергические механизмы.
Лорказерин (раскрытый в патентной публикации РСТ WO 2003/086303) является агонистом рецептора 5-HT2C и проявляет эффективность в снижении ожирения на животных моделях и у людей. В декабре 2009 г. Arena Pharmaceuticals подала заявку на регистрацию нового лекарственного средства, или NDA, для лорказерина в Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA). Представление NDA основано на обширном пакете данных программы клинического развития лорказерина, которая включает в себя 18 клинических испытаний, в которых участвовало 8576 пациентов. Базовое исследование 3 фазы программы клинических испытаний оценило почти 7200 пациентов, получавших лечение в течение двух лет, и показало, что лорказерин последовательно приводил к значительной потере веса с отличной переносимостью. Около двух третей пациентов достигли по меньшей мере 5% потери веса, а более одной трети достигли по меньшей мере 10% потери веса. В среднем пациенты теряли от 17 до 18 фунтов (от 7,7 до 8,2 кг) или около 8% своего веса. Вторичные конечные точки, включая состав тканей организма, липиды, сердечно-сосудистые факторы риска и гликемические показатели, улучшились по сравнению с плацебо. Кроме того, частота сердечных сокращений и кровяное давление снизились. Лорказерин не повысил риск сердечной вальвулопатии. Лорказерин улучшил качество жизни и не было никаких признаков депрессии или суицидальных мыслей. Единственным осложнением, которое превышало уровень плацебо на 5%, была в целом легкая или умеренная кратковременная головная боль. Исходя из нормального ИМТ, равного 25, пациенты в первой фазе 3 испытаний потеряли около трети своего избыточного веса. Средняя потеря веса составила 35 фунтов (15,9 кг) или 16% веса тела для верхнего квартиля пациентов во второй фазе 3 испытаний.
В рамках 3 фазы программы клинических испытаний лорказерин был оценен в рандомизированном, плацебо-контролируемом, множественном, двойном слепом исследовании 604 взрослых с плохо контролируемым сахарным диабетом 2 типа, получавших пероральные гипергликемические препараты (BLOOM-DM). Анализ общих результатов исследования показал значительную потерю веса с использованием лорказерина, измеренную как доля пациентов, достигших >5% или >10% потери веса за 1 год, или как среднее изменение веса (Diabetes 60, Suppl 1, 2011 г.). Лорказерин значительно улучшил гликемический контроль в общей исследуемой категории пациентов. Соответственно, в дополнение к тому, что лорказерин полезен для коррекции веса, он также полезен для лечения диабета 2 типа.
июня 2012 г. FDA в предварительном порядке одобрило лорказерин (BELVIQ®) при условии принятия окончательного решения о назначении лекарств Управлением по борьбе с наркотиками (DEA) в качестве дополнения к диете с пониженным содержанием калорий и повышенной физической активностью для длительной коррекции веса у взрослых пациентов с исходным индексом массы тела (ИМТ) 30 кг/м2 или более (ожирение) или 27 кг/м2 или более (избыточный вес) при наличии по меньшей мере одного сопутствующего состояния, связанного с весом (например, повышенного артериального давления, дислипидемии, диабета 2 типа). 19 декабря 2012 г. DEA рекомендовало классифицировать лорказерин как препарат, имеющий низкий риск злоупотребления включенный в список 4. Управление Федерального реестра подало на публичную проверку окончательную директиву DEA, включив BELVIQ в список 4 Закона о контролируемых веществах. Запланированное назначение было эффективным, и BELVIQ был запущен в Соединенных Штатах 7 июня 2013 г., через 30 дней после публикации окончательной директивы DEA в Федеральном реестре.
Употребление табака является основной причиной предупреждаемых заболеваний и ранней смертности во всем мире. Согласно Информационному бюллетеню Всемирной организации здравоохранения (июль 2013 г.), 50% всех потребителей табака умирают от болезней, связанных с табаком - это приблизительно шесть миллионов человек каждый год. По оценкам, более пяти миллионов смертей в год являются результатом прямого употребления табака, а оставшиеся смерти являются результатом воздействия вторичного дыма (веб-сайт Всемирной организации здравоохранения. Fact Sheet No 339: Tobacco, www. who.int/mediacentre/factsheets/fs339/en/index.html. Обновлено в июле 2013 г. Дата просмотра 10 сентября 2013 г.). По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), приблизительно 43,8 миллиона взрослых в Соединенных Штатах (США) являются курильщиками сигарет. В США употребление табака обуславливает за одну из пяти смертей ежегодно (веб-сайт Всемирной организации здравоохранения. Fact Sheet No 339: Tobacco. www.who.int/mediacentre/fact sheets/fs339/en/index.html. Обновлено в июле 2013 г. Дата просмотра 10 сентября 2013 г.). Употребление табака напрямую связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями, раком легких и другими видами рака, а также хроническими заболеваниями нижних дыхательных путей (хронический бронхит, эмфизема, астма и другие хронические заболевания нижних дыхательных путей) (Health Effects of Cigarette Smoking. Centers for Disease Prevention website. www. cdc. gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/e ffects cig smoking/ Accessed 10 сентября 2013 г.). Они удерживают позицию в качестве трех основных причин смертности в США с 2008 года, когда хроническое заболевание нижних дыхательных путей заменило сосудистое заболевание головного мозга, которое также напрямую связано с употреблением табака (Molgaard CA, Bartok A, Pedde- 3 038219 cord KM, Rothrock J. The association between cerebrovascular disease and smoking: a case-control study. Neuroepidemiology. 1986 г.;5 (2):88-94).
Проведя исследование, в котором изучали привычку к курению 2138 курильщиков в США в течение 8 лет, начиная с 2002 г., обнаружили, что приблизительно треть испытуемых сообщили о том, что предпринимали попытку прекращения курения в течение предыдущего года, приблизительно 85% первоначальной группы людей сделали по крайней мере одну попытку прекращения курения по сравнению с периодом опроса, и средний процент прекративших курить составил 3,8% для оставшейся группы людей. Поэтому подавляющее большинство курильщиков предпринимают попытки прекращения курения, но им по-прежнему трудно достичь длительного воздержания (Cummings KM, Cornelius ME, Carpenter MJ, и соавт. Abstract: How Many Smokers Have Tried to Quit? Society for Research on Nicotine and Tobacco. PosterSession 2. Март 2013 г. POS2-65).
Существующие терапии прекращения курения включают в себя CHANTIX (варениклин) и ZYBAN (бупропион SR). Однако информация о назначении как CHANTIX, так и ZYBAN включает в себя особые предостережения в черной рамке. Информация о назначении CHANTIX содержит предостережение о серьезных психоневрологических осложнениях, включая симптомы тревожного возбуждения, враждебности, депрессивных изменений настроения, поведения или мышления, которые не являются типичными для пациента, а также суицидальную направленность мышления или суицидальное поведение (CHANTIX (варениклин) (инструкция по применению препарата), Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Pfizer Labs, подразделение Pfizer, Inc.; 2012 г.). Кроме того, в предостережении отмечается, что мета-анализ обнаружил, что осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы были нечастыми, но о некоторых из них сообщалось чаще у лиц, получавших CHANTIX; разница не была статистически значимой (CHANTIX (варениклин) (инструкция по применению препарата), Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Pfizer Labs, подразделение Pfizer, Inc.; 2012 г.). Информация о назначении ZYBAN включает в себя аналогичное особое предостережение в черной рамке о серьезных психоневрологических осложнениях в процессе терапии, а также после досрочного завершения терапии (ZYBAN (бупропион гидрохлорид) (инструкция по применению препарата), Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2012 г.). Дополнительные предостережения включают в себя мониторинг индивидуумов, использующих антидепрессанты, поскольку существует повышенный риск суицидального мышления и поведения у детей, подростков и молодых людей, а также других психических расстройств (ZYBAN (бупропион гидрохлорид) (инструкция по применению препарата), Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2012 г.).
Кроме того, набор лишнего веса является общепризнанным побочным эффектом прекращения курения. Прекращение курения приводит к набору лишнего веса приблизительно у 80% курильщиков. В среднем набор лишнего веса в первый год после прекращения курения составляет 4-5 кг, большая часть которых набирается в течение первых 3 месяцев. Такое количество веса, как правило, рассматривается как незначительное неудобство по сравнению с пользой для здоровья от прекращения курения, но 1020% бросивших курить набирают более 10 кг. Кроме того, треть всех участников заявили, что они были неспособны потерять лишний вес после возобновления курения, что подтверждает гипотезу о том, что многократные попытки прекращения курения приводят к совокупному набору лишнего веса (Veldheer S, Yingst J, Foulds G, Hrabovsky S, Berg A, Sciamanna C, Foulds J. Once bitten, twice shy: concern about gaining weight after smoking cessation and its association with seeking treatment. Int J Clin Pract. (2014 г.) 68: 388395).
С учетом этих статистических данных неудивительно, что 50% курящих женщин и 25% курящих мужчин называют страх набора лишнего веса после прекращения курения (PCWG) основным препятствием для отказа от курения и приблизительно такая же пропорция опрошенных называют набор лишнего веса причиной рецидива в предыдущей попытке отказа от курения (Meyers AW, Klesges RC, Winders SE, Ward KD, Peterson BA, Eck LH. Are weight concerns predictive of smoking cessation? A prospective analysis. J Consult Clin Psychol. (1997г.) 65: 448-452; Clark MM, Decker PA, Offord KP, Patten CA, Vickers KS, Croghan IT, Hays JT, Hurt RD, Dale LC. Weight concerns among male smokers. Addict Behav. (2004г.) 29:1637- 1641; Clark MM, Hurt RD, Croghan IT, Patten CA, Novotny P, Sloan JA, Dakhil SR, Croghan GA, Wos EJ, Rowland KM, Bernath A, Morton RE, Thomas SP, Tschetter IK, Garneau S, Stella PJ, Ebbert IP, Wender DB, Loprinzi CL. The prevalence of weight concerns in a smoking abstinence clinical trial. Addict Behav. (2006г.) 31: 1144-1152.; Pomerleau CS, Kurth CL. Willingness of female smokers to tolerate postcessation weight gain. J Subst Abuse. (1996г.) 8: 371-378; Pomerleau CS, Zucker AN, Stewart AJ. Characterizing concerns about post cessation weight gain: results from a national survey of women smokers. Nicotine Tob Res. (2001г.) 3: 51-60). Женщины, в частности, сопротивляются набору лишнего веса в процессе отказа от курения; около 40% заявляют, что возобновят курение, если вообще наберут лишний вес (Veldheer S, Yingst J, Foulds G, Hrabovsky S, Berg A, Sciamanna C, Foulds J. Once bitten, twice shy: concern about gaining weight after smoking cessation and its association with seeking treatment. Int J Clin Pract. (2014г.) 68: 388-395; Pomerleau CS, Kurth CL. Willingness of female smokers to tolerate postcessation weight gain. J Subst Abuse (1996г.) 8:371-378; Pomerleau CS, Zucker AN, Stewart AJ. Characterizing concerns about post-cessation weight gain: results from a national survey of women smokers. Nicotine Tob Res. (2001г.) 3: 51-60; Tonnesen P, Paoletti P, Gustavsson G, Russell MA, Saracci R, Gulsvik A, Rijcken B, Sawe U. Higher dosage nicotine
- 4 038219 patches increase one-year smoking cessation rates: results from the European CEASE trial. Collaborative European Anti-Smoking Evaluation. European Respiratory Society. EurRespirJ. (1999г.) 13: 238-246).
Легкие и умеренные курильщики, как правило, считаются более мотивированными, чтобы бросить курить, чем заядлые курильщики, остающиеся все в более высокой доле заядлых курильщиков, которые с меньшей вероятностью прекратят курение (Hughes JR. The hardening hypothesis: is the ability to quit decreasing due to increasing nicotine dependence? A review and commentary. Drug Alcohol Depend. (2011 г.) 117:111-117). Одним из факторов, обычно связанных с проблемой набора лишнего веса (WGC), является высокая никотиновая зависимость; таким образом, перспектива отказа от курения может быть еще более трудной для курильщиков, которые сильно зависят от никотина и беспокоятся о весе. Кроме того, как это ни парадоксально, заядлые курильщики имеют тенденцию к более высокой массе тела и более высокой вероятности ожирения, чем более легкие курильщики, что предполагает более сложную взаимосвязь между массой тела и курением (Chiolero А, Jacot-Sadowski I, Faeh D, Paccaud F, Cornuz J. Association of cigarettes smoked daily with obesity in a general adult population. Obesity (Silver Spring) (2007г.) 15:1311-1318; John U, Hanke M, Rumpf HJ, Thyrian JR. Smoking status, cigarettes per day, and their relationship to overweight and obesity among former and current smokers in a national adult general population sample. Int J Obes (Lond). (2005 г.) 29:1289-1294). В некоторых исследованиях обнаружили, что страдающие избыточным весом и ожирение курильщики демонстрируют более высокий уровень озабоченности набором лишнего веса, связанным с курением, чем курильщики с нормальным весом (Aubin H-J, Berlin I, Smadja E, West R. Factors associated with higher body mass index, weight concern, and weight gain in a multinational cohort study of smokers intending to quit. Int. J. Environ. Res. Public Health. (2009г.). 6:943-957; Levine MD, Bush T, Magnusson B, Cheng, Y, Chen X. Smoking-related weight concerns and obesity: differences among normal weight, overweight, and obese smokers using a telephone tobacco quitline. NicotineTobRes. (2013 г.) 15:1136-1140). Учитывая конвергенцию высокой никотиновой зависимости и озабоченности по поводу набора лишнего веса у курильщиков с ожирением, вмешательства по прекращению курения, направленные на набор лишнего веса после прекращения курения, могут быть особенно полезными для этой подгруппы.
Несмотря на существование некоторого количества препаратов для прекращения курения, долгосрочные показатели успеха являются низкими и остаются основные барьеры для отказа от курения. Существует значительная неудовлетворенная потребность в безопасных и эффективных препаратах, которые устраняют эти барьеры. Также остается потребность в альтернативных соединениях для лечения заболеваний и расстройств, связанных с рецептором 5-НТ2С.
Сущность изобретения
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения в данном документе предложены соединения, выбранные из соединений формулы А, а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты:
Формула А где n равно 1 или 2;
каждая из R6, R7 и R8 независимо выбрана из водорода и C1-C6 алкила;
R9 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
X2 представляет собой N или CR2;
X3 представляет собой N или CR3;
X4 представляет собой N или CR4;
причем каждая из R1, R2, R3 и R4 независимо выбрана из:
a) водорода;
b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из
C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном;
C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом;
С3-С8 циклоалкила;
ОН;
CN;
3-8-членного гетероциклоалкила;
5-10-членного гетероарила и галогена;
- 5 038219
c) С2-С6 алкенила;
d) C3-C8 циклоалкила;
e) 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном;
f) Сб-Cio арила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, независимо выбранных из галогена, C1-C6 алкокси, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, причем C6-C1o арил необязательно конденсирован с гетероциклическим кольцом;
g) CONHC1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном;
h) NH(CO)R5, причем R5 выбрана из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного C6-C1o арилом, C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3-С8 циклоалкила;
i) галогена и
j) C1-C6 алкилтио;
при этом по меньшей мере одна, но не более чем две из X2, X3 и X4 представляют собой N, и (i) только одна из X2, X3 и X4 представляет собой N и по меньшей мере одна из R1, R2, R3 и R4 представляет собой водород; либо (ii) только X2 и X4 представляют собой N.
Также предложены композиции, содержащие соединение, предложенное в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель.
Также предложены способы получения композиций, включающие в себя смешивание соединения, предложенного в данном документе, с фармацевтически приемлемым носителем.
Также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, предложенное в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель.
Также предложены способы получения фармацевтических композиций, включающие в себя смешивание соединения, предложенного в данном документе, с фармацевтически приемлемым носителем.
Также предложены способы снижения потребления пищи индивидуумом, нуждающимся в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы индуцирования чувства сытости у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения или профилактики ожирения у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения ожирения у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы профилактики ожирения у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы регулирования веса у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения или профилактики диабета 2 типа, наркотической и алкогольной зависимости или припадочного расстройства у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложено применение соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для снижения потребления пищи.
Также предложено применение соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для индуцирования чувства сытости.
Также предложено применение соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения ожирения.
Также предложено применение соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для профилактики ожирения.
Также предложено применение соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для коррекции веса.
Также предложены соединения для применения в способе лечения организма человека или животного посредством терапии.
Также предложены соединения для применения в способе снижения потребления пищи.
Также предложены соединения для применения в способе индуцирования чувства сытости.
Также предложены соединения для применения в способе лечения или профилактики ожирения.
- 6 038219
Также предложены соединения для применения в способе лечения ожирения.
Также предложены соединения для применения в способе профилактики ожирения.
Также предложены соединения для применения в коррекции веса.
Предложен способ уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака, включающий в себя стадию: назначения и/или введения индивидууму эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложен способ оказания помощи в прекращении или уменьшении употребления табачного изделия в попытках индивидуума прекратить или уменьшить употребление табачного изделия, включающий в себя стадию: назначения и/или введения индивидууму эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложен способ оказания помощи в прекращении курения и профилактике связанного с этим набора лишнего веса индивидуумом, пытающимся прекратить курение и предотвратить набор лишнего веса, включающий в себя стадию: назначения и/или введения индивидууму эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложен способ контролирования набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, включающий в себя стадию: назначения и/или введения индивидууму эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложен способ лечения никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося вылечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстиненцию, включающий в себя стадию: назначения и/или введения индивидууму эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложен способ снижения вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина, включающий в себя стадию: назначения и/или введения индивидууму эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложен способ снижения набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, включающий в себя стадию: назначения и/или введения индивидууму эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложен способ уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака, помогающий в прекращении или уменьшении употребления табачного изделия индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребление табачного изделия, помощи в прекращении курения и профилактике связанного с этим набора лишнего веса, контролирования набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, снижения набора лишнего веса, связанного с прекращение курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, лечения никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстиненцию, или снижения вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина, включающий в себя выбор индивидуума с исходным ИМТ >27 кг/м2; а также назначение и/или введение индивидууму эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложен способ уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака, помогающий в прекращении или уменьшении употребления табачного изделия индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребление табачного изделия, помощи в прекращении курения и профилактике связанного с этим набора лишнего веса, контролирования набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, снижения набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, лечения никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстиненцию, или снижения вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина, включающий в себя:
Введение соединения, предложенного в данном документе;
мониторинг ИМТ индивидуума в процессе упомянутого введения; а также прекращение указанного введения, если ИМТ индивидуума стало <18,5 кг/м2 в процессе указанного введения.
Также предложен способ уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака, помогающий в прекращении или уменьшении употребления табачного изделия индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребление табачного изделия, помощи в прекращении курения и профилактике связанного с этим набора лишнего веса, контролирования набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, снижения набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, лечения никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстинен- 7 038219 цию, или снижения вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина, включающий в себя:
Введение соединения, выбранного из соединения, предложенного в данном документе, индивидууму с исходным ИМТ<25 кг/м2;
мониторинг массы тела индивидуума в процессе указанного введения; а также прекращение указанного введения, если масса тела индивидуума уменьшается более чем на около 1% в процессе указанного введения.
Также предложен способ уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака, помогающий в прекращении или уменьшении употребления табачного изделия индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребление табачного изделия, помощи в прекращении курения и профилактике связанного с этим набора лишнего веса, контролирования набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, снижения набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, лечения никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстиненцию, или снижения вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина, включающий в себя введение индивидууму соединения, предложенного в данном документе;
мониторинг массы тела индивидуума в процессе указанного введения; а также прекращение указанного введения, если масса тела индивидуума уменьшается более чем на около 1 кг в процессе указанного введения.
Также предложена композиция, содержащая соединение, предложенное в данном документе, и по меньшей мере один дополнительный агент.
Также предложено соединение, предложенное в данном документе, для применения в комбинации с дополнительным агентом.
Также предложен дополнительный агент, выбранный из никотинзаместительной терапии, для применения в комбинации с соединением, предложенным в данном документе.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1-8 проиллюстрированы типовые способы синтеза соединений по данному изобретению.
На фиг. 9 проиллюстрировано потребление пищи через 1 ч после введения носителя (VEH); 1 мг/кг соединения 152; 2 мг/кг соединения 152; и 5 мг/кг соединения 152 в соответствии с примером 6, приведенным в данном документе.
Подробное описание
Используемые в данном описании следующие слова и фразы, как правило, имеют значения, изложенные ниже, за исключением того, когда контекст, в котором они используются, указывает на иное.
Используемый в данном документе термин агонист относится к фрагменту, который взаимодействует с рецептором и активирует его, например, серотониновый рецептор 5-НТ2С, и инициирует физиологический или фармакологический отклик, характерный для этого рецептора.
Термин композиция относится к соединению, включая, но не ограничиваясь ими: соли, сольваты и гидраты соединения, предложенного в данном документе, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным компонентом.
Термин фармацевтическая композиция относится к композиции, содержащей по меньшей мере один активный ингредиент, например, соединение, как описано в данном документе; включая, но не ограничиваясь ими: соли, сольваты и гидраты соединений, предложенных в данном документе, посредством чего композицию можно исследовать на предмет определенного эффективного результата у млекопитающего (например, без ограничения, человека). Специалисты в данной области техники поймут и оценят методы, подходящие для определения того, имеет ли активный ингредиент желаемый эффективный результат исходя из потребностей специалиста.
Термин индивидуум относится к человеку. Индивидуум может быть взрослым или препубертатным (ребенком) и может быть любого пола. Индивидуум может быть пациентом или другим индивидуумом, обращающимся за лечением. Раскрытые в данном документе способы могут также применяться к млекопитающим, не являющимся человеком, например, к сельскохозяйственным животным или домашним животным.
Используемый в данном документе термин множество индивидуумов означает более чем одного индивидуума.
Используемый в данном документе термин введение означает обеспечение соединением или другой терапией, лекарственным средством или лечением. Например, практикующий врач может напрямую предоставить соединение индивидууму в форме образца или может косвенно предоставить соединение индивидууму, предоставив устное или письменное назначение соединения. Также, например, индивидуум может получить соединение самостоятельно без участия практикующего врача. Введение соединения может или не может вовлекать индивидуума, фактически усваивающего соединение. В случае, когда индивидуум усваивает соединение, то указанное соединение каким-либо образом преобразует его орга- 8 038219 низм.
Используемый в данном документе термин назначение означает заказать, разрешить или рекомендовать использование лекарственного средства или другой терапии, средства защиты или лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения практикующий врач может устно посоветовать индивидууму, порекомендовать или дать разрешение на использование соединения, режима дозирования или другого лечения. В этом случае практикующий врач может или не может предоставить назначение соединения, режима дозирования или лечения. Кроме того, практикующий врач может или не может предоставить рекомендуемое соединение или лечение. Например, практикующий врач может посоветовать индивидууму, где получить соединение, не предоставляя указанное соединение. В некоторых вариантах осуществления изобретения практикующий врач может предоставить индивидууму назначение соединения, режим дозирования или лечения. Например, практикующий врач может дать индивидууму письменное или устное назначение. Назначение может быть записано на бумаге или на электронном носителе, например, в компьютерном файле, например, на портативном компьютерном устройстве. Например, практикующий врач может видоизменить лист бумаги или электронный носитель с назначением соединения, режима дозирования или лечения. Кроме того, назначение может быть сделано по телефону (устно) или отправлено по факсу (письменно) в аптеку или диспансер. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидууму может быть предоставлен образец соединения или лечения. Используемое в данном документе предоставление образца соединения представляет собой неявное назначение соединения. Различные системы здравоохранения во всем мире используют разные способы для назначения и введения соединений или методов лечения, и эти способы охватываются данным раскрытием.
Назначение может включать в себя, например, имя индивидуума и/или идентификационную информацию, например, дату рождения. Кроме того, назначение, например, может включать в себя название лекарства, активность медикамента, дозу, частоту введения, способ введения, число или количество, подлежащее выдаче, число последующих получений лекарства по одному рецепту, имя врача и/или подпись врача. Кроме того, например, назначение может включать в себя номер DEA или номер статуса.
Термин практикующий врач может включать в себя, например, врача, медсестру, практикующую медсестру, помощника врача, клинициста или другого медицинского работника, который может назначать или вводить соединения (лекарства) для коррекции веса, снижения потребления пищи, индуцирования чувства сытости и профилактики ожирения. Кроме того, практикующий врач может включать в себя любого, кто может порекомендовать, назначить, ввести или запретить индивидууму получать соединение или лекарство, включая, например, поставщика страховых услуг.
Термин предотвращать, превентивный или профилактика, например, профилактика ожирения, относится к профилактике возникновения или появления одного или большего количества симптомов, связанных с конкретным расстройством, и не обязательно означает полное предотвращение расстройства. Например, набор лишнего веса может быть предотвращен, даже если индивидуум набирает некоторое количество лишнего веса. Например, термины предотвращать, превентивный и профилактика относятся к применению терапии на профилактической или превентивной основе для индивидуума, который в конечном итоге может проявлять по меньшей мере один симптом заболевания или состояния, но который еще этого не делает. Таких индивидуумов можно идентифицировать на основе факторов риска, которые, как известно, коррелируют с последующим возникновением заболевания. В качестве альтернативы превентивная терапия может применяться в качестве профилактической меры без предварительной идентификации фактора риска. Задержка появления по меньшей мере одного симптома также может рассматриваться как предотвращение или профилактика.
Например, термин предотвращать, превентивный или профилактика может относиться к профилактике набора лишнего веса, связанного прекращением курения.
Понятно, что когда фраза фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты или фраза фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват используется при ссылке на соединения, описанные в данном документе, она охватывает фармацевтически приемлемые сольваты и/или гидраты соединений, фармацевтически приемлемые соли соединений, а также фармацевтически приемлемые сольваты и/или гидраты фармацевтически приемлемых солей соединений. Также понятно, что когда фраза фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты или фраза фармацевтически приемлемый сольват и гидрат используется при ссылке на соединения, описанные в данном документе, которые являются солями, она охватывает фармацевтически приемлемые сольваты и/или гидраты таких солей. Специалисту в данной области также понятно, что гидраты являются подродом сольватов.
Термин пролекарство относится к агенту, который должен подвергаться химическому или ферментативному превращению в активное или исходное лекарственное средство после введения, чтобы впоследствии метаболический продукт или исходное лекарственное средство могли проявлять желаемый фармакологический ответ.
Термины лечить, лечение и способ/средство лечения включают в себя применение терапии для индивидуума, у которого уже проявляется по меньшей мере один симптом заболевания или состояния или у которого ранее проявлялся по меньшей мере один симптом заболевания или состояния. Например, термин лечение может включать в себя частичное снятие симптомов, смягчение боли или
- 9 038219 уменьшение интенсивности симптомов заболевания или состояния, предотвращение дополнительных симптомов, уменьшение интенсивности симптомов или предотвращение основных метаболических причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, подавление развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, вызывающее регрессию заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния профилактически и/либо терапевтически. Например, термин лечение в отношении расстройства может означать уменьшение тяжести одного или большего количества симптомов, связанных с конкретным расстройством. Следовательно, лечение расстройства не обязательно означает уменьшение тяжести всех симптомов, связанных с расстройством, и не обязательно означает полное снижение тяжести одного или большего количества симптомов, связанных с расстройством. Например, способ лечения ожирения может привести к потере веса; однако потеря веса не должна быть достаточной для того, чтобы индивидуум больше не страдал ожирением. Было показано, что даже умеренное снижение веса или связанные с ним параметры, например, ИМТ, окружность талии и процентное содержание жира в организме, могут привести к улучшению здоровья, например, к снижению артериального давления, улучшению липидных профилей крови или снижению апноэ во сне. В качестве другого примера, способ лечения зависимости может привести к уменьшению количества, частоты или серьезности пристрастия, поискового поведения или рецидивов, или он может привести к воздержанию.
Используемые в данном документе термины лечить, лечение и способ/средство лечения относятся к применению терапии для индивидуума, который уже проявляет или у которого ранее проявился по меньшей мере один симптом заболевания, расстройства, состояния, зависимости или поведения, например по меньшей мере один симптом заболевания или состояния. Например, лечение может включать в себя любое из следующего в отношении заболевания, расстройства, состояния, зависимости или поведения: частичное снятие симптомов, смягчение боли, уменьшение интенсивности симптомов, ингибирование (например, подавление развития), ослабление боли или вызывание ремиссии. Лечение может также включать в себя лечение симптомов, предотвращение дополнительных симптомов, предотвращение основных физиологических причин симптомов или прекращение симптомов (профилактически и/либо терапевтически) заболевания, расстройства, состояния, зависимости или поведения, например, симптомов заболевания или состояния.
Термин коррекция веса относится к контролю массы тела и в контексте данного раскрытия направлен на потерю веса и поддержание потери веса (также называемое в данном документе поддержанием веса). В дополнение к контролю массы тела, коррекция веса включает в себя контроль параметров, связанных с массой тела, например, ИМТ, процентного содержания жира в организме и окружности талии. Например, коррекция веса для индивидуума с избыточным весом или ожирением может означать потерю веса с целью поддержания веса в более здоровом диапазоне. Также, например, коррекция веса для индивидуума с избыточным весом или ожирением может включать в себя потерю жира тела или уменьшение окружности талии с потерей массы тела или без нее. Поддержание потери веса (поддержание веса) включает в себя предотвращение, снижение или контроль набора лишнего веса после потери веса. Хорошо известно, что набор лишнего веса часто происходит после потери веса. Потеря веса может происходить, например, из-за диеты, физических упражнений, болезни, медикаментозного лечения, хирургического вмешательства или любой комбинации этих способов, но часто индивидуум, который потерял вес, снова будет набирать некоторую часть или весь потерянный вес. Следовательно, поддержание веса у индивидуума, который сбросил вес, может включать в себя предотвращение набора лишнего веса после потери веса, уменьшение количества веса, набранного после потери веса, контроль набора лишнего веса после потери веса или замедление скорости набора лишнего веса после потери веса. Используемый в данном документе термин коррекция веса у индивидуума, нуждающегося в этом относится к суждению, сделанному практикующим врачом, о том, что индивидуум требует или получит пользу от лечения с коррекцией веса. Это суждение основано на множестве факторов, которые входят в сферу компетенции практикующего врача, но которые включают в себя знание о том, что индивидуум имеет состояние, которое поддается лечению способами, раскрытыми в данном документе.
Коррекция веса также включает в себя предотвращение набора лишнего веса, уменьшение набора лишнего веса, поддержание веса, или стимулирование потери веса. Коррекция веса также относится к контролированию веса (также называемому контролем веса) и/или контролированию параметров, относящихся к весу, например, ИМТ, процентного содержания жира в организме и/или окружности талии. Кроме того, коррекция веса также включает в себя предотвращение увеличения ИМТ, снижение увеличения ИМТ, поддержание ИМТ или уменьшение ИМТ; предотвращение увеличения процентного содержания жира в организме, снижение увеличения процентного содержания жира в организме, поддержание процентного содержания жира в организме или уменьшение процентного содержания жира в организме; и предотвращение увеличения окружности талии, снижение увеличения окружности талии, поддержание окружности талии или уменьшение окружности талии.
Термин уменьшение потребления пищи индивидуумом, нуждающимся в этом относится к суждению, сделанному практикующим врачом о том, что индивидууму требуется или он получит пользу от уменьшения потребления пищи. Это суждение основано на множестве факторов, которые входят в сферу
- 10 038219 компетенции практикующего врача, но оно включает в себя знание того, что индивидуум имеет состояние, например ожирение, которое поддается лечению способами, раскрытыми в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум, нуждающийся в уменьшении потребления пищи, является индивидуумом с избыточным весом. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум, нуждающийся в уменьшении потребления пищи, является индивидуумом, который страдает ожирением.
Термин чувство сытости относится к качеству или состоянию кормления или удовлетворения до или за пределами возможностей. Чувство сытости - это чувство, которое испытывает индивидуум, поэтому его часто определяют устно или письменно спрашивая индивидуума через определенные промежутки времени в процессе приема пищи чувствует ли он себя сытым, наевшимся досыта или удовлетворенным. Например, индивидуум, который чувствует себя наевшимся досыта, может сообщить о том, что чувствует себя наполненным, чувствует уменьшение или отсутствие голода, чувствует уменьшение или отсутствие желания есть или чувствует недостаточную тягу к еде. При том, что сытость - это физическое ощущение, чувство сытости - это производимое в уме чувство. Человек, который чувствует себя наполненным, наевшимся досыта или удовлетворенным, с большей вероятностью остановит прием пищи, и, следовательно, индуцирование чувства сытости может привести к снижению потребления пищи индивидуумом. Используемый в данном документе термин индуцирование чувства сытости у индивидуума, нуждающегося в этом относится к суждению, сделанному практикующим врачом о том, что индивидуум требует или получит пользу от индуцирования чувства сытости. Это суждение основано на множестве факторов, которые входят в сферу компетенции практикующего врача, но оно включает в себя знание того, что индивидуум имеет состояние, например ожирение, которое поддается лечению способами, раскрытыми в данном документе.
Термин лечение ожирения у индивидуума, нуждающегося в этом относится к суждению, сделанному практикующим врачом о том, что индивидуум требует или получит пользу от лечения ожирения. Это суждение основано на множестве факторов, которые находятся в сфере компетенции практикующего врача, но оно включает в себя знание того, что индивидуум имеет состояние, которое поддается лечению способами, раскрытыми в данном документе. Чтобы определить, страдает ли индивидуум ожирением, можно определить массу тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии или процентное содержание жира в организме индивидуума, чтобы определить, соответствует ли индивидуум порогу массы тела, порогу ИМТ, порогу окружности талии или порогу процентного содержания жира в организме.
Термин профилактика ожирения у индивидуума, нуждающегося в этом относится к суждению, сделанному практикующим врачом о том, что индивидуум требует или получит пользу от профилактики ожирения. Это суждение основано на множестве факторов, которые входят в сферу компетенции практикующего врача, но которые включают в себя знание о том, что индивидуум имеет состояние, которое поддается лечению способами, раскрытыми в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуумом, нуждающимся в профилактике ожирения, является индивидуум с избыточным весом (также называемым предварительным ожирением). В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуумом, нуждающимся в профилактике ожирения, является индивидуум, который имеет генетическую предрасположенность к ожирению. Чтобы определить, имеет ли индивидуум избыточный вес, можно определить массу тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии или процентное содержание жира в организме индивидуума, чтобы определить, соответствует ли индивидуум порогу массы тела, порогу ИМТ, порогу окружности талии или порогу процентного содержания жира в организме.
Используемые в данном документе термины побочный эффект или токсическое явление представляют собой любое неблагоприятное медицинское явление, которое может проявиться в процессе лечения. Побочные эффекты, связанные с лечением, могут включать в себя, например: головную боль, тошноту, помутнение зрения, парестезии, запоры, патологическую усталость, сухость во рту, головокружение, ненормальные сны, бессонницу, ринофарингит, зубную боль, синусит, боли в спине, сонливость, вирусный гастроэнтерит, сезонную аллергию или боль в конечности. Дополнительные возможные побочные эффекты включают в себя, например, желудочно-кишечные расстройства (например, запор, вздутие живота и диарею), астению, боль в груди, патологическую усталость, сверхчувствительность к лекарствам, фибромиалгию, невралгию височно-нижнечелюстного сустава, головную боль, головокружение, мигрень, беспокойство, подавленное настроение, раздражительность, суицидальные мысли, биполярное расстройство, депрессию, медикаментозный абузус и одышку. В способах, раскрытых в данном документе, термин побочный эффект может быть заменен другими более общими терминами, например, термином токсичность. Термин снижение риска побочного эффекта означает уменьшение вероятности возникновения побочного эффекта или токсического явления.
Используемый в данном документе термин агонист относится к фрагменту, который взаимодействует с рецептором и активирует его, например, серотониновый рецептор 5-HT2C, и инициирует физиологический или фармакологический отклик, характерный для этого рецептора.
Термин лекарственная форма с немедленным высвобождением относится к составу, который быстро распадается при пероральном введении человеку или другому животному, высвобождая активный
- 11 038219 фармацевтический ингредиент (АФИ) из состава. В некоторых вариантах осуществления изобретения Т80% лекарственной формы с немедленным высвобождением составляет менее 3 ч. В некоторых вариантах осуществления изобретения Т80% лекарственной формы с немедленным высвобождением составляет менее 1 ч. В некоторых вариантах осуществления изобретения Т80% лекарственной формы с немедленным высвобождением составляет менее 30 мин. В некоторых вариантах осуществления изобретения Т80% лекарственной формы с немедленным высвобождением составляет менее 10 мин.
Термин Т80% относится к времени, необходимому для достижения 80% кумулятивного высвобождения АФИ из конкретной композиции, содержащей АФИ.
Термин лекарственная форма с модифицированным высвобождением относится к любому составу, который при пероральном введении человеку или другому животному высвобождает АФИ по истечении заданного времени (т.е. с отсроченным высвобождением) или в течение длительного периода времени (с замедленным высвобождением) например, с более медленной скоростью в течение длительного периода времени по сравнению с лекарственной формой немедленного высвобождения АФИ (например, с пролонгированным высвобождением).
Используемый в данном документе термин никотинзаместительная терапия (широко используемая аббревиатура НЗТ) относится к лечебному введению никотина в организм средствами, отличными от табачного изделия. В качестве примера, никотинзаместительная терапия может включать в себя трансдермальные системы доставки никотина, в том числе пластыри и другие системы, которые описаны в данной области техники, например, в патентах США №№ 4597961, 5004610, 4946853 и 4920989. Также известен никотин для ингаляций (например, доставка никотина легочными путями). Также известно трансмукозальное введение (например, доставка никотина в большой круг кровообращения посредством пероральных лекарственных форм). Лекарственные формы для перорального введения (например, пастилка, капсула, жевательная резинка, таблетка, суппозиторий, мазь, гель, пессарий, мембрана и порошок), как правило, удерживаются в контакте со слизистой оболочкой и быстро распадаются и/или растворяются, чтобы обеспечить немедленную системную абсорбцию. Специалистам в данной области техники будет понятно, что для лечения одного индивидуума можно использовать множество различных способов лечения и способов введения. Например, индивидуума можно одновременно лечить никотином посредством трансдермального введения и никотином, который вводят в слизистую оболочку. В некоторых вариантах осуществления изобретения никотинзаместительная терапия выбрана из: никотиновой жевательной резинки (например, NICORETTE), трансдермальных систем доставки никотина, например, никотиновых пластырей (например, HABITROL и NICODERM), никотиновых пастилок (например, COMMIT), никотиновых микропилюль (например, NICORETTE Microtabs), никотиновых спреев или ингаляторов (например, NICOTROL) и других видов никотинзаместительной терапии, известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления изобретения никотинзаместительная терапия включает в себя электронные сигареты, персональные паровые ингаляторы и электронные системы доставки никотина.
Используемый в данном документе термин комбинация, используемый в отношении комбинаций лекарственных средств и/или комбинаций селективного агониста 5-HT2C по меньшей мере с одним дополнительным агентом относится к (1) продукту, состоящему из двух или большего количества компонентов, то есть лекарственного средства/устройства, биологического средства/устройства, лекарственного средства/биологического средства или лекарственного средства/устройства/биологического средства, которые физически, химически или иным образом объединяют или смешивают и производят как единое целое; (2) двум или большему количеству отдельных продуктов, упакованных вместе в одну упаковку или как единое целое и состоящих из продукции из лекарственного средства и устройства, продукции из устройства и биологического средства или продукции из биологического средства и лекарственного средства; (3) продукции из лекарственного средства, устройства или биологического средства, упакованной отдельно, которая в соответствии с ее планом исследования или предложенной маркировкой предназначена для применения только с утвержденным индивидуально рекомендованным лекарственным средством, устройством или биологическим продуктом, когда то и другое требуется для достижения предполагаемого применения, показания или эффекта и когда после одобрения предложенного продукта необходимо будет изменить маркировку утвержденного продукта, например, чтобы отразить изменение предполагаемого применения, лекарственной формы, силы, пути введения или значительного изменения дозы; или (4) любому исследуемому лекарственному средству, устройству или биологическому продукту, упакованным отдельно, которые в соответствии с предлагаемой маркировкой предназначены для применения только с другим индивидуально рекомендованным исследуемым лекарственным средством, устройством или биологическим продуктом, когда то и другое требуется для достижения предполагаемого применения, показания или эффекта. Комбинации включают в себя без ограничения комбинированный препарат с фиксированной дозировкой (КПФД), в котором два или большее количество отдельных компонентов лекарственного средства объединены в одной лекарственной форме; совместно упакованный продукт, содержащий два или большее количество отдельных лекарственных препаратов в их конечных дозированных формах, упакованных вместе, с соответствующей маркировкой для поддержания комбинированного применения; и дополнительную терапию, при которой пациент получает второй ле- 12 038219 карственный препарат, который используется вместе с первичным лечением (т.е. в дополнение к нему), хотя относительные дозы не являются фиксированными, и лекарственные или биологические средства не обязательно дают в одно и то же время. Продукты для вспомогательной терапии могут быть совместно упакованы и могут быть или не быть маркированы для параллельного применения.
Используемый в данном документе термин пациент, ответивший на лечение относится к индивидууму, который проявляет постоянное воздержание от употребления табака в течение определенного периода введения селективного агониста 5-HT2C рецептора. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин пациент, ответивший на лечение относится к индивидууму, который сообщает о том, что не курит или не употребляет никотин в другом виде от 9 до 12 недель введения селективного агониста 5-HT2C рецептора и имеет выдыхаемое подтвержденное измерением содержание моноксида углерода в выдыхаемом воздухе, составляющее в конце выдоха <10 м.д.
Используемый в данном документе термин табачное изделие относится к продукту, который включает в себя табак, т.е. сельскохозяйственную продукцию из листьев растений рода Nicotiana. Табачные изделия в целом можно разделить на два типа: табак для курения, включающий в себя без ограничения: трубочный табак, сигареты (включая электронные сигареты) и сигары, а также муассель, доху, табак для кальяна, табак для наргиле или просто шишу; и бездымный табак, включающий в себя без ограничения: жевательный табак, табак, который закладывают за губу, также известный, как дип, влажный снафф (или снафф), американский влажный снафф, снюс, икмик, насвай, гутку, томбак, шамма, табачный настой, сливочный снафф или табачную пасту, растворимый табак и табачную жевательную резинку.
Используемый в данном документе термин тест Фагерстрома относится к стандартному тесту на никотиновую зависимость, который является тестом для оценки интенсивности никотиновой зависимости. См. Heatherton, Т. F., Kozlowski, L. Т., Frecker, R. С, Fagerstrom, K. О. The Fagerstrom test for Nicotine Dependence: A revision of the Fagerstrom Tolerance Questionnaire. Br J Addict 1991 г.; 86:1119-27. Тест состоит из краткого опроса с самооценкой, который измеряет никотиновую зависимость по шкале от 0 до 10, причем 10 - это самый высокий уровень зависимости. Оценка 0-2 соответствует очень низкой зависимости. Оценка 3-4 соответствует низкой зависимости. Оценка 5 соответствует умеренной зависимости. Оценка 6-7 соответствует высокой зависимости. Оценка 8-10 соответствует очень высокой зависимости.
Для оценки тяги к никотину могут быть использованы другие способы, включая, но не ограничиваясь этими: тест на тягу к никотину, определенный в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, пересмотренное третье издание (DSM-III-R).
Используемый в данном документе термин шкала настроения и физических симптомов (MPSS) относится к шкале, используемой для оценки симптомов отмены сигарет (West R, Hajek Р: Evaluation of the mood and physical symptoms scale (MPSS) to assess cigarette withdrawal. Psychopharmacology 2004 г., 177 (1-2) : 195-199). Основные элементы MPSS включают в себя 5-балльную оценку депрессивного настроения, раздражительности, беспокойства, трудности с концентрацией внимания и голода и ббалльную оценку силы желания курить и времени, проведенного с этими побуждениями.
Используемый в данном документе термин лорказерин относится к (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5тетрагидро-1H-3-бензазепину. Аналогичным образом, гидрохлорид лорказерина относится к соли соляной кислоты (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина (см. Statement on Nonproprietary Name Adopted by the USAN Council for Lorcaserin Hydrochloride).
Термин фентермин относится к 1,1-диметил-2-фенилэтиламину, включая производные фентермина и их фармацевтически приемлемые соли, например, но не ограничиваясь этим: хлорфентермин (2-(4хлорфенил)-1,1-диметилэтиламин) и тому подобные. В одном из вариантов осуществления изобретения фентермин находится в форме соли HCl 1,1-диметил-2-фенилэтиламина.
Термин амфетамин относится к 1-фенилпропан-2-амину и его солям, сольватам и гидратам.
Термин замещенный амфетамин относится к классу химических веществ на основе амфетамина с дополнительными заместителями. Примеры замещенных амфетаминов включают в себя, но не ограничиваются ими метамфетамин (N-метил-1-фенилпропан-2-амин); эфедрин (2-(метиламино)-1фенилпропан-1-ол); катинон (2-амино-1-фенил-1-пропанон); MDMA (3,4-метилендиокси-Nметиламфетамин); DOM (2,5-диметокси-4-метиламфетамин) и соли, сольваты и гидраты вышеуказанных.
Термин бензодиазепин включает в себя, но не ограничивается ими алпразолам, бретазенил, бромазепам, бротизолам, хлордиазепоксид, цинолазепам, клоназепам, клоразепат, клотиазепам, клоксазолам, циклобензаприн, делоразепам, диазепам, эстазолам, этизолам, этил, лофлазепат, флунитразепам, 5-(2бромфенил)-7-фтор-1H-бензо[е][1,4]диазепин-2(3H)-он, флуразепам, флутопразепам, галазепам, кетазолам, лопразолам, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мидазолам, ниметазепам, нитразепам, нордазепам, оксазепам, феназепам, пиназепам, празепам, премазепам, пиразолам, квазепам, темазепам, тетразепам и триазолам и соли, сольваты и гидраты вышеуказанных.
Термин лиганд атипичного бензодиазепинового рецептора включает в себя, но не ограничивается ими клобазам, DMCM, флумазенил, эсзопиклон, залеплон, золпидем и зопиклон и соли, сольваты и гидраты вышеуказанных.
Термин марихуана относится к композиции, содержащей одно или большее количество соединений, выбранных из тетрагидроканнабинола, каннабидиола, каннабинола и тетрагидроканнабиварина, а
- 13 038219 также солей, сольватов и гидратов вышеуказанных.
Термин кокаин относится к бензоилметилекгонину и его солям, сольватам и гидратам.
Термин декстрометорфан относится к (4bS,8aR,9S)-3-метокси-11-метил-6,7,8,8а,9,10-гексагидро5H-9,4b-(эпиминоэтано)фенанmрену и его солям, сольватам и гидратам.
Термин эсзопиклон относится к 4-метилпиперазин-1-карбоксилату (S)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-7оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиразин-5-ила и его солям, сольватам и гидратам.
Термин GHB относится к 4-гидроксибутановой кислоте и ее солям, сольватам и гидратам.
Термин LSD относится к диэтиламиду лизергиновой кислоты и его солям, сольватам и гидратам.
Термин кетамин относится к 2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексанону и его солям, сольватам и гидратам.
Термин ингибитор обратного захвата моноаминов относится к лекарственному средству, которое действует как ингибитор обратного захвата одного или большего количества из трех основных моноаминных нейротрансмиттеров серотонина, норэпинефрина и дофамина, блокируя действие одного или большего количества соответствующих переносчиков моноаминов. Примеры ингибиторов обратного захвата моноаминов включают в себя алапроклат, циталопрам, дапоксетин, эсциталопрам, фемоксетин, флуоксетин, флувоксамин, ифоксетин, индалпин, омилоксетин, панурамин, пароксетин, пирандамин, RTI-353, сертралин, зимелидин, десметилциталопрам, десметилсертралин, дидесметилциталопрам, сепроксетин, цианопрамин, литоксетин, лубазодон, SB-649915, тразодон, вилазодон, вортиоксетин, декстрометорфан, дименгидринат, дифенгидрамин, мепирамин, пириламин, метадон, пропоксифен, мезембрин, роксиндол, амедалин, томоксетин, СР-39332, даледалин, эдивоксетин, эсребоксетин, лорталамин, мазиндол, низоксетин, ребоксетин, талопрам, талсупрам, тандамин, вилоксазин, мапротилин, бупропион, циклазиндол, манифаксин, радафаксин, тапентадол, тенилоксазин, гинкго билоба, алтропан, амфонелиевую кислоту, бензотиофенилциклогексилпиперидин, DBL-583, дифлуоропин, 1-(2-(дифенилметокси)этил)-4-(3 -фенилпропил)пиперазин, 4-{13 -метил-4,6-диокса-11,12-диазатрицикло [7.5.0.0]тетрадека-1,3(7),8,10-тетраен-10-ил}анилин, иометопан, [(1R,2S,3S,5S)-3-(4-йодфенил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-ил]пирролидин-1-илметанон, ваноксерин, медифоксамин, Chaenomeles speciosa, гиперфорин, адгиперфорин, бупропион, прамипексол, каберголин, венлафаксин, десвенлафаксин, дулоксетин, милнаципран, левомилнаципран, бицифадин, 4-индолиларилалкилмины, 1-нафтиларилалкиламины, аминептин, дезоксипипрадрол, дексметилфенидат, дифеметорекс, дифенилпролинол, этилфенидат, фенкамфамин, фенкамин, лефетамин, мезокарб, метилендиоксипировалерон, метилфенидат, номифензин, метил 2-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)ацетат, оксолиновая кислота, пипрадрол, пролинтан, пировалерон, таметралин, 1-[1-(3-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]циклогексан-1-ол, нефопам, амитифадин, ЕВ-1020, тезофензин, NSD-788, тедатиоксетин, RG7166, Lu-AA37096, Lu-AA34893, NS-2360, бицифадин, SEP-227162, SEP-225289, DOV-216303, бразофензин, NS-2359, диклофензин, ЕХР-561, таксил, нафирон, 5-АРВ, 6-АРВ и гиперфорин, а также их соли, сольваты и гидраты.
Термин никотин относится к 3-(1-метилпирролидин-2-ил)пиридину.
Термин опиат включает в себя следующие соединения и их соли, сольваты и гидраты, но не ограничивается ими: альфентанил, альфапродин, анилеридин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, декстропропоксифен, карфентанил, кодеин, диаморфин, декстроморамид, дезоцин, маковая соломка, дигидрокодеин, дигидроэторфин, дифеноксилат, этилморфин, эторфин, гидрохлорид, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, изометадон, левоальфацетилметадол, левометорфан, леворфанол, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, налбуфин, опиум, орипавин, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, петидин, феназоцин, пиминодин, пропоксифен, рацеметорфан, рацеморфан, ремифентанил, суфентанил, тапентадол и тебаин.
Так, например, этот термин включает в себя следующие соединения и их соли, сольваты и гидраты: альфентанил, альфапродин, анилеридин, безитрамид, декстропропоксифен, карфентанил, кодеин, маковую соломку, дигидрокодеин, дигидроэторфин, дифеноксилат, этилморфин, эторфин, гидрохлорид, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, изометадон, левоальфацетилметадол, левометорфан, леворфанол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, опиум, орипавин, оксикодон, оксиморфон, петидин, феназоцин, пиминодин, рацеметорфан, рацеморфан, ремифентанил, суфентанил, тапентадол и тебаин.
Термин РСР относится к 1-(1-фенилциклогексил)пиперидину и его солям, сольватам и гидратам.
Термин замещенный фенэтиламин включает в себя следующие соединения и их соли, сольваты и гидраты, но не ограничивается ими: 2-(4-бром-2,5-диметоксифенил)-N-[(2-метоксифенил)метил]этанамин, 2-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-Ы-[(2-метоксифенил)метил]этанамин, 2-(4-йод-2,5диметоксифенил)-N-[(2-метоксифенил)метил]этанамин, 4-бром-2,5-диметоксифенэтиламин, 1 -(4-хлор2,5-диметоксифенил)-2-аминоэтан, 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-аминоэтан, 1-(2,5-диметокси-4этилфенил)-2-аминоэтан, 4-фтор-2,5-диметоксифенэтиламин, 2,5-диметокси-4-йодофенэтиламин, 2,5диметокси-4-нитрофенэтиламин, 2-(2,5-диметокси-4-пропилфенил)этанамин, 2,5-диметокси-4-этилтиофенэтиламин, 2-[2,5-диметокси-4-(2-фторэтилтио)фенил]этанамин, 2,5-диметокси-4-изопропилтиофенэтиламин, 2,5-диметокси-4-н-пропилтиофенэтиламин, 2-[4-[(циклопропилметил)тио]-2,5диметоксифенил]этанамин, 2-[4-(бутилтио)-2,5-диметоксифенил]этанамин, 6-гидроксидопамин, допамин, эпинефрин, мескалин, мета-октопамин, мета-тирамин, метилфенидат, н-метилфенэтиламин, норэ- 14 038219 пинефрин, пара-октопамин, пара-тирамин, фентермин, фенилэфрин, сальбутамол и β-метилфенэтиламин, а также соли, сольваты и гидраты вышеуказанных.
Термин псилоцибин относится к [3-(2-диметиламиноэтил)-1H-индол-4-ил]дигидрофосфату и его солям, сольватам и гидратам.
Термин анаболический стероид включает в себя следующие соединения и их соли, сольваты и гидраты, но не ограничивается ими: 1-андростендиол, андростендиол, 1-андростендион, андростендион, боландиол, боластерон, болденон, болдион, калустерон, клостебол, даназол, дегидрохлорметилтестостерон, дезоксиметилтестостерон, дигидротестостерон, дростанолон, этилэстренол, флюоксиместерон, формеболон, фуразабол, гестринон, 4-гидрокситестостерон, местанолон, местеролон, метенолон, метандиенон, метандриол, метастерон, метилдиенолон, метил-1-тестостерон, метилнортестостерон, метилтестостерон, метриболон, миболерон, нандролон, 19-норандростендион, норболетон, норклостебол, норэтандролон, оксаболон, оксандролон, оксиместерон, оксиметолон, прастерон, простанозол, хинболон, станозолол, стенболон, 1-тестостерон, тестростерон, тетрагидрогестринон и тренболон.
Используемый в данном документе термин более чем используется взаимозаменяемо с символом >, а термин менее чем используется взаимозаменяемо с символом <. Аналогичным образом термин менее чем или равно используется взаимозаменяемо с символом <, а термин более чем или равно используется взаимозаменяемо с символом >.
Когда целое число используется в способе, раскрытом в данном документе, перед целым числом может быть вставлен термин около. Например, термин более чем 29 кг/м2 может быть заменен на более чем около 29 кг/м2.
Используемые в данном описании, следующие сокращения, как правило, имеют значения, изложенные ниже, за исключением того, когда контекст, в котором они используются, указывает на иное.
°C Градусов по Цельсию
А1С Гликолизированный гемоглобин
BID Дважды в день
BL Исходный уровень
ИМТ Индекс массы тела
АД Артериальное давление
Уд/мин Ударов в минуту
ИПА Индекс постоянства абстиненции
ДИ Доверительный интервал
см Сантиметров
- 15 038219
со Монооксид углерода
DOI 2,5-диметокси-4-йодамфетамин
ДАД Диастолическое артериальное давление
DEA Управление по борьбе с наркотиками
дл Децилитров
Ещах Максимально возможный эффект
FDA Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США
г Граммов
ч Часов
HDL Липопротеин высокой плотности
кг Килограммов
фунтов Фунтов
LDL Липопротеин низкой плотности
М Молярный
м2 Квадратный метр
мг Миллиграммов
мин Минут
MITT Модифицированная популяция начавших лечение пациентов
мм рт.ст. Миллиметров ртутного столба
N/n Целое число
NDA Заявка на регистрацию нового лекарственного средства
РР Частота заболевания в определенный момент времени
м.д. миллионных долей
QD Один раз в день
СНР Серьезная нежелательная реакция
СО Стандартное отклонение
САД Систолическое артериальное давление
ТГА Термогравиметрический анализ
мае. По массе
ПДРЛ Порошковая дифракция рентгеновских лучей
Во всем этом описании, если контекст не требует иного, слово содержать или его вариации, например, содержит или содержащий, будет подразумевать включение указанной стадии, или элемента, или целого числа, или группы стадий или элементов, или целых чисел, но не исключение какой-либо другой стадии, или элемента, или целого числа, или группы элементов, или целых чисел.
В данном описании, если специально не указано иное или контекст не требует иного, ссылка на одну стадию, состав вещества, группу стадий или группу композиций вещества должна охватывать одну и множество (то есть одну или большее количество) стадий, композиций вещества, групп стадий или групп композиций вещества.
Каждый вариант осуществления изобретения, описанный в данном документе, должен применяться с учетом необходимых изменений для любого и каждого другого варианта осуществления изобретения, если специально не указано иное.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что указанное(ые) изобретение(я), описанное(ые) в данном документе, подвержено(ы) изменениям и модификациям, отличным от тех, которые конкретно описаны. Следует понимать, что указанное(ые) изобретение(я) включает(ют) в себя все такие изменения и модификации. Указанное(ые) изобретение(я) также включает(ют) в себя все стадии, признаки, композиции и соединения, упомянутые или большее количество из указанных стадий или признаков, если специально не указано иное указанные в данном описании, отдельно или совместно, и любые и все комбинации или любые две или.
Данное(ые) изобретение(я) не должно(ы) быть ограничено(ы) в объеме конкретными вариантами осуществления изобретения, описанными в данном документе, которые предназначены только для примера. Функционально эквивалентные продукты, композиции и способы явно находятся в пределах объема указанного(ых) изобретения(й), как описано в данном документе.
Следует понимать, что определенные признаки указанного(ых) изобретения(й), которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления изобретения, также могут быть предложе
- 16 038219 ны в комбинации в одном варианте осуществления изобретения. И, наоборот, различные признаки указанного(ых) изобретения(й), которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления изобретения, также могут быть предложены отдельно или в любой подходящей подкомбинации. Например, способ, который описывает назначение или введение соединения, предложенного в данном документе, можно разделить на два способа; один, описывающий назначение соединения, предложенного в данном документе, и другой, описывающий введение соединения, предложенного в данном документе. Кроме того, например, способ, который описывает назначение соединения, предложенного в данном документе, и отдельный способ, описывающий введение соединения, предложенного в данном документе, могут быть объединены в единый способ, описывающий назначение и/или введение соединения, предложенного в данном документе. Кроме того, например, способ, который описывает назначение или введение соединения, предложенного в данном документе, может быть разделен на два способа: один, описывающий назначение соединения, предложенного в данном документе, и другой, описывающий введение соединения, предложенного в данном документе. Кроме того, например, способ, который описывает назначение соединения, предложенного в данном документе, и отдельный способ по изобретению, описывающий введение соединения, предложенного в данном документе, может быть объединен в единый способ, описывающий назначение и/или введение соединения, предложенного в данном документе.
Химическая группа, функциональная группа или радикал
Термин C1-C6 алкокси относится к радикалу, содержащему алкильную группу C1-C6, присоединенную к атому кислорода, при этом C1-C6 алкил имеет то же определение, что и в данном документе. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 1 до 5 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 1 до 4 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 1 до 3 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 1 до 2 атомов углерода. Примеры включают в себя, но не ограничиваются ими: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси и втор-бутокси.
Термин C1-C6 алкилтио относится к радикалу, содержащему алкильную группу C1-C6, присоединенную к атому серы, при этом С1-С6 алкил имеет то же определение, что и в данном документе. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 1 до 5 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 1 до 4 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 1 до 3 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 1 до 2 атомов углерода. Примеры включают в себя, но не ограничиваются ими: метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, трет-бутилтио, изобутилтио и втор-бутилтио.
Термин C1-C6 алкил относится к прямому или разветвленному углеродному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 1 до 5 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 1 до 4 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 1 до 3 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 1 до 2 атомов углерода. Примеры алкильной группы включают в себя, но не ограничиваются ими: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, 1-метилбутил [т.е. СН(Сн3)СН2СН2СН3], 2-метилбутил [т.е. СН2СН(СН3)Сн2СН3] и н-гексил.
Термин С2-С6 алкенил относится к прямому или разветвленному углеродному радикалу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода и углерод-углеродную двойную связь. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 2 до 5 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 2 до 4 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от 2 до 3 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат 2 атома углерода. Примеры алкенильной группы включают в себя, но не ограничиваются ими: винил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, аллил, бут-2-ен-1-ил и бут-1-ен-1-ил. Где это применимо, и если не указано иное, алкенильные группы распространяются на (Е) изомеры, (Z) изомеры и их смеси и охватывают их.
Термин С3-С8 циклоалкил относится к насыщенному кольцевому радикалу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат 3 атома углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат 5 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат 4 атома углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат 6 атомов углерода. Примеры включают в себя: циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин С6-С10 арил относится к радикалу ароматического кольца, содержащему от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры включают в себя, но не ограничиваются ими фенил и нафтил.
Термин 3-8-членный гетероциклоалкил относится к насыщенному кольцевому радикалу, содержащему от 3 до 8 атомов, один или большее количество из которых представляют собой гетероатомы. В некоторых вариантах осуществления изобретения один, два или три атома кольца представляют собой гетероатомы. В некоторых вариантах осуществления изобретения один, два или три атома кольца представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо представляет собой О, N или S. Примеры включают в себя: азиридинил, азетанил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперазинил и морфолинил.
- 17 038219
Термин 5-10-членный гетероарил относится к кольцевой системе, содержащей от 5 до 10 атомов кольца, которая может содержать одно кольцо или два конденсированных кольца, и при этом по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один кольцевой атом ароматического кольца представляет собой гетероатом, выбранный, например, из О, S и N, причем N необязательно замещен Н, С1-С4 ацилом, С1-С4 алкилом или О (т.е. образует N-оксид) и S, необязательно замещенной одним или двумя атомами кислорода. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматическое кольцо содержит один гетероатом. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматическое кольцо содержит два гетероатома. В некоторых вариантах осуществления изобретения ароматическое кольцо содержит три гетероатома. Некоторые варианты осуществления изобретения направлены на 5членные гетероарильные кольца. Примеры 5-членного гетероарильного кольца включают в себя, но не ограничиваются ими: фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил и тиадиазолил. Некоторые варианты осуществления изобретения направлены на 6-членные гетероарильные кольца. Примеры 6-членного гетероарильного кольца включают в себя, но не ограничиваются ими пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил.
Термин карбоциклическое кольцо относится к насыщенному кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат 3 атома углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат 5 атомов углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат 4 атома углерода. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат 6 атомов углерода.
Термин гетероциклическое кольцо относится к насыщенному кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов, один или большее количество из которых представляют собой гетероатомы. В некоторых вариантах осуществления изобретения один, два или три атома кольца представляют собой гетероатомы. В некоторых вариантах осуществления изобретения один, два или три атома кольца представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо представляет собой О, N или S.
Термин галоген относится к группе фтора, хлора, брома или йода. Что касается группы, термины фторо и фтор могут использоваться взаимозаменяемо; хлоро и хлор могут использоваться взаимозаменяемо; бромо и бром могут использоваться взаимозаменяемо; и йодо и йод могут использоваться взаимозаменяемо.
Число вхождений данного заместителя в соединение может быть указано нижним индексом (например, n и тому подобным). Индекс может быть положительным целым числом или 0, если не указано иное. Значение 0 для нижнего индекса предназначено для указания того, что заместитель отсутствует.
Соединения
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения в данном документе предложены соединения, выбранные из соединений формулы А, а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты
R8
Формула А где n равно 1 или 2;
каждая из R6, R7 и R8 независимо выбрана из водорода и C1-C6 алкила;
R9 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
X2 представляет собой N или CR2;
X3 представляет собой N или CR3;
X4 представляет собой N или CR4;
причем каждая из R1, R2, R3 и R4 независимо выбрана из
a) водорода;
b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из
C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном;
C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом;
С3-С8 циклоалкила;
ОН;
CN;
3-8-членного гетероциклоалкила;
5-10-членного гетероарила и
- 18 038219 галогена;
c) С2-С6 алкенила;
d) C3-C8 циклоалкила;
e) 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном;
f) Сб-Cio арила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, независимо выбранных из галогена, C1-C6 алкокси, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, при этом C6-C1o арил необязательно конденсирован с гетероциклическим кольцом;
g) CONHC1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном;
h) NH(CO)R5, причем R5 выбрана из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного C6-C1o арилом, C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3-С8 циклоалкила;
i) галогена и
j) C1-C6 алкилтио;
при этом по меньшей мере одна, но не более чем две из X2, X3 и X4 представляют собой N и (i) только одна из X2, X3 и X4 представляет собой N и по меньшей мере одна из R1, R2, R3 и R4 представляет собой водород; либо (ii) только X2 и X4 представляют собой N.
Все комбинации вариантов осуществления изобретения, относящихся к химическим группам, представленным переменными (например, X, R1 и т.д.), содержащимся в общих химических формулах, описанных в данном документе, например формуле А, Ia и т.д., конкретно охватываются данным(и) изобретением(ями) так же, как если бы каждая комбинация была отдельно и явно изложена, в той степени, в которой такие комбинации охватывают соединения, которые приводят к устойчивым соединениям (то есть соединениям, которые могут быть выделены, охарактеризованы и испытаны на биологическую активность). Кроме того, все подкомбинации химических групп, перечисленных в вариантах осуществления изобретения, описывающих такие переменные, а также все подкомбинации применений и медицинских показаний, описанных в данном документе, также конкретно охватываются данным(и) изобретением(ями) так же, как если бы каждая подкомбинация химических групп и подкомбинация применений и медицинских показаний была отдельно и явно изложена в данном документе.
Кроме того, некоторые варианты осуществления изобретения включают в себя каждую комбинацию одного или большего количества вариантов осуществления изобретения, относящихся к химическим группам, представленным переменными и общими химическими формулами, как описано в данном документе, или каждую комбинацию одного или большего количества соединений, раскрытых в данном документе вместе/в комбинации с каждой комбинацией одного или большего количества препарата для снижения веса, выбранного из ингибиторов натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (SGLT2), ингибиторов липазы, ингибиторов обратного захвата моноаминов, противосудорожных средств, сенсибилизаторов глюкозы, миметиков инкретина, аналогов амилина, аналогов GLP-1, пептидов γ-рецепторов, агонистов 5-HT2C рецепторов, антагонистов опиоидных рецепторов, средств для подавления аппетита, аноректиков и гормонов и тому подобного, конкретно раскрытых в данном документе либо конкретно раскрытых в любой ссылке, приведенной в данном документе, точно так же, как если бы каждая комбинация была отдельно и явно указана. В некоторых вариантах осуществления изобретения препарат для потери веса выбран из дапаглифлозина, канаглифлозина, ипраглифлозина, тофоглифлозина, эмпаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, орлистата, цетилистата, алапроклата, циталопрама, дапоксетина, эсциталопрама, фемоксетина, флуоксетина, флувоксамина, ифоксетина, индалпина, омилоксетина, панурамина, пароксетина, пирандамина, сертралина, зимелидина, десметилциталопрама, десметилсертралина, дидесметилциталопрама, сепроксетина, цианопрамина, литоксетина, лубазодона, тразодона, вилазодона, вортиоксетина, декстрометорфана, дименгидрината, дифенгидрамина, мепирамина, пириламина, метадона, пропоксифена, мезембрина, роксиндола, амедалина, томоксетина, даледалина, эдивоксетина, эсребоксетина, лорталамина, мазиндола, низоксетина, ребоксетина, талопрама, талсупрама, тандамина, вилоксазина, мапротилина, бупропиона, циклазиндола, манифаксина, радафаксина, тапентадола, тенилоксазина, гинкго билоба, алтропана, дифлуоропина, иометопана, ваноксерина, медифоксамина, Chaenomeles speciosa, гиперфорина, адгиперфорина, бупропиона, прамипексола, каберголина, венлафаксина, десвенлафаксина, дулоксетина, милнаципрана, левомилнаципрана, бицифадина, аминептина, дезоксипипрадрола, дексметилфенидата, дифеметорекса, дифенилпролинола, этилфенидата, фенкамфамина, фенкамина, лефетамина, мезокарба, метилендиоксипировалерона, метилфенидата, номифензина, оксолиновой кислоты, пипрадола, пролинтана, пировалерона, таметралина, нефопама, амитифадина, тезофензина, тедатиоксетина, бицифадина, бразофензина, диклофензина, таксила, нафирона, гиперфорина, топирамата, зонисамида, метформина, акарбоза, розиглитазона, пиоглитазона, троглитазона, эксенатида, лираглутида, таспоглутида, обинепитида, прамлинтида, пептида YY, вабикасерина, налтрексона, налоксона, фентермина, диэтилпропиона, оксиметазолина, бенфлуорекса, бутенолид катина, фенметразина, фенилпропаноламина, пироглутамил-гистидил-глицина, амфетамина, бензфетамина, дексметилфенидата, декстроамфетамина, метилендиоксипировалерона, глюкагона, лиздексамфетамина, метамфетамина, ме- 19 038219 тилфенидата, фендиметразина, фенэтиламина, кофеина, бромокриптина, эфедрина, псевдоэфедрина, римонабанта, суринабанта, миртазапина, Dietex®, MG Plus Protein™, инсулина и лептина и фармацевтически приемлемых солей и комбинаций вышеуказанных.
Используемый в данном документе термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода химической группы заменен неводородным заместителем или группой, при этом неводородный заместитель или группа могут быть одновалентными или двухвалентными. Когда заместитель или группа являются двухвалентными, то подразумевается, что эта группа дополнительно замещена другим заместителем или группой. Когда химическая группа в данном документе является замещенной, то она может иметь полное значение замещения; например, метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, метиленовая группа может быть замещена 1-4 заместителями, фенильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, нафтильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 заместителями и т.п.
Аналогично, замещенный одним или большим количеством заместителей относится к замещению группы одним заместителем вплоть до общего количества заместителей, физически разрешенных группой. Кроме того, когда группа замещена более чем одной группой, они могут быть идентичными или они могут быть разными.
Предложенные в данном документе соединения также могут включать в себя таутомерные формы, например, кетоенольные таутомеры и т.п. Таутомерные формы могут быть в равновесии или стерически связаны в одну форму посредством соответствующего замещения. Подразумевается, что различные таутомерные формы входят в объем соединений, предложенных в данном документе.
Подразумевается и принимается во внимание, что соединения формулы А, Ia или других формул, используемых в данном раскрытии, могут иметь один или большее количество хиральных центров и, следовательно, могут существовать в виде энантиомеров и/или диастереоизомеров. Подразумевается, что изобретение распространяется на и включает в себя все такие энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацематы, но не ограничиваясь ими. Подразумевается, что соединения формулы А, Ia или других формул, используемых в данном раскрытии, представляют собой все индивидуальные энантиомеры и их смеси, если не указано или не показано иное.
Целое число n
В некоторых вариантах осуществления изобретения n равно 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения n равно 1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения n равно 2.
Группы X2, X3 и X4
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X2 представляет собой N или CR2;
X3 представляет собой N или CR3;
X4 представляет собой N или CR4;
при этом по меньшей мере одна, но не более чем две из X2, X3 и X4 представляют собой N, и (i) только одна из X2, X3 и X4 представляет собой N и по меньшей мере одна из R1, R2, R3 и R4 представляет собой водород; либо (ii) только X2 и X4 представляют собой N.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X2 представляет собой N или CR2;
X3 представляет собой N или CR3;
X4 представляет собой N или CR4;
при этом только одна из X2, X3 и X4 представляет собой N и по меньшей мере одна из R1, R2, R3 и R4 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения
X2 представляет собой N;
X3 представляет собой CR3 и
X4 представляет собой N.
Группа R1
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 выбрана из
a) водорода;
b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из
C6-Ci0 арила, необязательно замещенного галогеном; C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 38-членным гетероциклоалкилом;
С3-С8 циклоалкила;
ОН;
CN;
3-8-членного гетероциклоалкила;
5-10-членного гетероарила и
- 20 038219 галогена;
c) С2-С6 алкенила;
d) C3-C8 циклоалкила;
e) 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном;
f) Сб-Cio арила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, независимо выбранных из галогена, C1-C6 алкокси, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, при этом C6-C1o арил необязательно конденсирован с гетероциклическим кольцом;
g) CONHC1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном;
h) NH(CO)R5, причем R5 выбрана из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного C6-C1o арилом, C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3-С8 циклоалкила;
i) галогена и
j) C1-C6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой C1-C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C6-C1o арилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C6-C1o арилом, который замещен галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкокси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкокси, которая замещена 3-8-членным гетероциклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный С3-С8 циклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный ОН.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный CN.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный 3-8-членным гетероциклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный 5-10-членным гетероарилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C6-C1o арилом, C6-C1o арил, который замещен галогеном, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси, которая замещена 3-8-членным гетероциклоалкилом, C3-C8 циклоалкил, ОН, CN, 3-8-членный гетероциклоалкил, 510-членный гетероарил или галоген.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой н-пентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой пентан-2-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой этил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет изопропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой н-бутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой н-пропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет изобутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой изопентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой трет-бутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой неопентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой бензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой бензил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой бензил, замещенный фтором.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 2-фторбензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 3-фторбензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 4-фторбензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой фенэтил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой метоксиэтил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой метоксиметил.
- 21 038219
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой изопропоксиметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой ((тетрагиgро-2H-пиран4-ил)метокси)метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой циклогексилметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой циклобутилметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой циклобутил(гидрокси)метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой гидроксиметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 3-гидроксипропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 2-цианоэтил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой (тетрагиgро-2H-пиран2-ил)метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой пиридин-2-илметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 3,3,3-трифторпропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой С2-С6 алкенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой (Е)-бут-2-ен-1-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой С3-С8 циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой циклопентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой циклобутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 5-10-членный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 5-10-членный гетероарил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой тиофен-2-ил (например, R1 для соединения 126).
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой пиридин-2-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 5-хлорпиридин-2-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой C6-C1o арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из галогена, C1-C6 алкокси, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, при этом C6-C1o арил необязательно конденсирован с гетероциклическим кольцом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 4-метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 3-трифторметоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 2-трифторметилфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 2-хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 2-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 3-фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой 2,3-дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой бензо[d][1,3]диоксол-5ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой CONHC1-C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой CONHC1-C6 алкил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой CONHCH3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой CONHCH2CHF2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой NH(CO)R5, при этом R5 выбрана из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного C6-C1o арилом, C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и C3-C8 циклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой бром.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой C1-C6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой метилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой CONHC1-C6 алкил, CONHC1-C6 алкил, замещенный галогеном, галоген или C1-C6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой NH(CO)R5, при этом R5 выбрана из группы, состоящей из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного C6-C1o арилом, C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3-С8 циклоалкила.
- 22 038219
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 выбрана из группы, состоящей из бензо[d][1,3]диоксол-5-ила, метилкарбамоила, водорода, 2-хлорбензамидо, 3-(трифторметокси)фенила, бензила, 2-метоксиэтила, пентила, пентан-2-ила, этила, изопропила, бутила, пропила, изобутила, 3фторбензила, 2-фторбензила, метила, изопентила, метоксиметила, циклогексилметила, неопентила, циклобутил(гидрокси)метила, (этоксикарбонил)амино, 2-фенилацетамидо, бутирамидо, тиофен-2-ила, циклогексила, 4-фторбензила, пирролидин-1-карбоксамидо, (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метила, ((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)метила, 2-(трифторметил)фенила, 4-метоксифенила, брома, циклобутилметила, 2,3-дифторбензамидо, бензамидо, (2,2-дифторэтил)карбамоила, циклопропанкарбоксамидо, 2цианоэтила, пиридин-2-илметила, бут-2-ен-1-ила, изопропоксиметила, 5-хлорпиридин-2-ила, циклопентила, циклобутила, хлора, циклопропила, 3,3,3-трифторпропила, фенэтила и циклопентилметила.
Группа X2
В некоторых вариантах осуществления изобретения X2 представляет собой N или CR2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения X2 представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления изобретения X2 представляет собой CR2.
Группа R2
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 выбрана из
a) водорода;
b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из
C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном; C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 38-членным гетероциклоалкилом;
С3-С8 циклоалкила;
ОН;
CN;
3-8-членного гетероциклоалкила;
5-10-членного гетероарила и галогена;
c) С2-С6 алкенила;
d) C3-C8 циклоалкила;
e) 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном;
f) C6-C1o арила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, независимо выбранных из галогена, C1-C6 алкокси, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, при этом C6-Ci0 арил необязательно конденсирован с гетероциклическим кольцом;
g) CONHC1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном;
h) NH(CO)R5, причем R5 выбрана из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного C6-C1o арилом, C6-Ci0 арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3-С8 циклоалкила;
i) галогена и
j) C1-C6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 выбрана из группы, состоящей из: водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 алкила, замещенного C6-Ci0 арилом, C1-C6 алкила, замещенного C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, замещенного С3-С8 циклоалкилом, Ci-C6 алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом, C3-C8 циклоалкила, галогена или C1-C6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 выбрана из группы, состоящей из водорода, пропила, бензила, 2-цианоэтила, изопропоксиметила, циклогексилметила, (тетрагидро-2Н-пиран-2ил)метила, циклобутила, хлора и циклопентилметила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой Ci -C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C6-C10 арилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой н-пропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой бензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный CN.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкокси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой изопропоксиметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный С3-С8 циклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой циклогексилметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный 3-8-членным гетероциклоалкилом.
- 23 038219
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой (тетрαгиgро-2H-пирαн2-ил)метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой С3-С8 циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой циклобутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой C1-C6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R2 представляет собой метилтио.
Группа X3
В некоторых вариантах осуществления изобретения X3 представляет собой N или CR3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения X3 представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления изобретения X3 представляет собой CR3.
Группа R3
В некоторых вариантах осуществления изобретения R3 выбрана из
a) водорода;
b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из
C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном; C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 38-членным гетероциклоалкилом;
С3-С8 циклоалкила;
ОН;
CN;
3-8-членного гетероциклоалкила;
5-10-членного гетероарила и галогена;
c) С2-С6 алкенила;
d) C3-C8 циклоалкила;
e) 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном;
f) C6-C1o арила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, независимо выбранных из галогена, C1-C6 алкокси, необязательно замещенного галогеном и C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, при этом C6-C1o арил необязательно конденсирован с гетероциклическим кольцом;
g) CONHC1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном;
h) NH(CO)R5, причем R5 выбрана из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного C6-C1o арилом, C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3-С8 циклоалкила;
i) галогена и
j) C1-C6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой водород или C1-C6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R3 выбрана из группы, состоящей из: водорода и метилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой C1 -C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C6-C1o арилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой н-пропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой бензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой C1-C6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R3 представляет собой метилтио.
Группа X4
В некоторых вариантах осуществления изобретения X4 представляет собой N или CR4.
В некоторых вариантах осуществления изобретения X4 представляет собой N.
В некоторых вариантах осуществления изобретения X4 представляет собой CR4.
Группа R4
В некоторых вариантах осуществления изобретения R4 выбрана из
a) водорода;
b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из
C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном; C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 38-членным гетероциклоалкилом;
С3-С8 циклоалкила;
ОН;
- 24 038219
CN;
3-8-членного гетероциклоалкила;
5-10-членного гетероарила и галогена;
c) С2-С6 алкенила;
d) C3-C8 циклоалкила;
e) 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном;
f) С6-Сю арила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, независимо выбранных из галогена, C1-C6 алкокси, необязательно замещенной галогеном, и C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, при этом C6-C1o арил необязательно конденсирован с гетероциклическим кольцом;
g) CONHC1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном;
h) NH(CO)R5, причем R5 выбрана из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного C6-C1o арилом, C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3-С8 циклоалкила;
i) галогена и
j) C1-C6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R4 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R4 представляет собой C1 -C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R4 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C6-C1o арилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R4 представляет собой н-пропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R4 представляет собой бензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R4 представляет собой C1-C6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R4 представляет собой тиометил.
Группа R5
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 выбрана из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного C6-C1o арилом, C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8членного гетероциклоалкила и С3-С8 циклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой C1 -C6 алкокси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой C1 -C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C6-C1o арилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой C6-C1o арил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой C6-C1o арил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой 3-8-членный гетероциклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой С3-С8 циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой этокси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой н-пропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой бензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой 2-хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой 2, 3-дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой пирролидинил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R5 представляет собой циклопропил.
Группа R6
В некоторых вариантах осуществления изобретения R6 выбрана из водорода и C1-C6 алкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R6 выбрана из группы, состоящей из: водорода и метила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R6 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R6 представляет собой C1 -C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R6 представляет собой метил.
Группа R7 в некоторых вариантах осуществления изобретения R7 выбрана из водорода и C1-C6 алкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R7 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R7 представляет собой C1 -C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R7 представляет собой метил.
Группа R8
В некоторых вариантах осуществления изобретения R8 выбрана из водорода и C1-C6 алкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R8 представляет собой водород.
- 25 038219
В некоторых вариантах осуществления изобретения R8 представляет собой C1-C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R8 представляет собой метил.
Группа R9
В некоторых вариантах осуществления изобретения R9 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R9 представляет собой C1-C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R9 выбрана из группы, состоящей из водорода и метила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R9 представляет собой метил.
Варианты осуществления изобретения по формуле А
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1 выбрана из группы, состоящей из бензо[d][1,3]диоксол-5-ила, метилкарбамоила, водорода, 2-хлорбензамидо, 3-(трифторметокси)фенила, бензила, 2-метоксиэтила, пентила, пентан-2-ила, этила, изопропила, бутила, пропила, изобутила, 3фторбензила, 2-фторбензила, метила, изопентила, метоксиметила, циклогексилметила, неопентила, циклобутил(гидрокси)метила, (этоксикарбонил)амино, 2-фенилацетамидо, бутирамидо, тиофен-2-ила, циклогексила, 4-фторбензила, пирролидин-1-карбоксамидо, (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метила, ((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)метила, 2-(трифторметил)фенила, 4-метоксифенила, брома, циклобутилметила, 2,3-дифторбензамидо, бензамидо, (2,2-дифторэтил)карбамоила, циклопропанкарбоксамидо, 2цианоэтила, пиридин-2-илметила, бут-2-ен-1-ила, изопропоксиметила, 5-хлорпиридин-2-ила, циклопентила, циклобутила, хлора, циклопропила, 3,3,3-трифторпропила, фенэтилаи циклопентилметила;
X2 представляет собой N или X2 представляет собой CR2, причем R2 выбрана из группы, состоящей из: водорода, пропила, бензила, 2-цианоэтила, изопропоксиметила, циклогексилметила, (тетрагидро-2Нпиран-2-ил)метила, циклобутила, хлора и циклопентилметила;
X3 представляет собой N или X2 представляет собой CR3, причем R3 выбрана из группы, состоящей из водорода и метилтио;
X4 представляет собой N или X4 представляет собой CR4, причем R4 представляет собой водород;
R6 выбрана из группы, состоящей из водорода и метила; и
R9 выбрана из группы, состоящей из: водорода и метила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы А выбрано из соединений формулы Ia и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
Формула 1а где n равно 1 или 2;
R1 выбрана из:
a) водорода;
b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из
C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном; C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 38-членным гетероциклоалкилом;
С3-С8 циклоалкила;
ОН;
CN;
3-8-членного гетероциклоалкила;
5-10-членного гетероарила и галогена;
c) С2-С6 алкенила;
d) C3-C8 циклоалкила;
e) 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном;
f) C6-C1o арила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, независимо выбранных из галогена, C1-C6 алкокси, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, при этом C6-C1o арил необязательно конденсирован с гетероциклическим кольцом;
g) CONHC1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном;
h) NH(CO)R5, причем R5 выбрана из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного C6-C1o арилом, C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3-С8 циклоалкила;
i) галогена и
- 26 038219
j) C1-C6 алкилтио;
а также
R2 выбрана из водорода и C1-C6 алкила, необязательно замещенного Сб-С10 арилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia n равно 1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой водород.
В некоторых осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой C1 -C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C6-C1o арилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C6-C1o арилом, который замещен галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкокси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкокси, который замещен 3-8-членным гетероциклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный С3-С8 цикло алкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный ОН.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный CN.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный 3-8-членным гетероциклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный 5-10-членным гетероарилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой н-пентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой пентан-2ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой этил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой изопропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой н-бутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой н-пропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 является изо-бутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой изопентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой третбутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой неопентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой бензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой бензил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой бензил, замещенный фтором.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 2фторбензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 3фторбензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 4фторбензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой фенэтил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой метоксиэтил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой метоксиметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой изопропоксиметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой ((тетра- 27 038219 гидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой циклогексилметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой циклобутилметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой циклобутил(гидрокси)метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой гидроксиметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 3гидроксипропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 2цианоэтил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой (тетрагиgро-2H-пиран-2-ил)метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой пиридин2-илметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 3,3,3трифторпропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой С2-С6 алкенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой (Е)-бут-2ен-1-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой С3-С8 циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой циклопентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой циклобу тил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 5-10членный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 5-10членный гетероарил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой тиофен-2 ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой пиридин2-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 5хлорпиридин-2-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой C6-C1o арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из галогена, C1-C6 алкокси, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, при этом C6-C1o арил необязательно конденсирован с гетероциклическим кольцом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 4метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 3трифторметоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 2трифторметилфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 2хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 2фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 3фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой 2,3- 28 038219 дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой бензо[d][1,3]диоксол-5-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой CONHC1-C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой CONHC1-C6 алкил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой CONHCH3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой CONHCH2CHF2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой NH(CO)R5, при этом R5 выбрана из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного C6-C1o арилом, C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3-С8 циклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой бром.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой C1-C6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R1 представляет собой метилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R5 представляет собой этокси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R5 представляет собой н-пропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R5 представляет собой бензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R5 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R5 представляет собой 2хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R5 представляет собой 2,3дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R5 представляет собой пирролидинил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R5 представляет собой циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R2 представляет собой н-пропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia R2 представляет собой бензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы Ia выбрано из соединений формулы Ia-i и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
Формула Ia-i.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы Ia выбрано из соединений формулы Ia-ii и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
Формула Ia-ii.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле Ia, Ia-i или Ia-ii R1 выбрана из
a) водорода;
b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из
C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном; C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 38-членным гетероциклоалкилом;
С3-С8 циклоалкила;
ОН;
- 29 038219
CN;
3-8-членного гетероциклоалкила;
5-10-членного гетероарила;
а также галогена;
c) С3-С8 циклоалкила и
d) галогена; а также
R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы А выбрано из соединений формулы IIa и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
Формула На где n равно 1 или 2;
R1 выбрана из
a) водорода;
b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из
C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном; C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 38-членным гетероциклоалкилом;
С3-С8 циклоалкила;
ОН;
CN;
3-8-членного гетероциклоалкила;
5-10-членного гетероарила и галогена;
c) С2-С6 алкенила;
d) C3-C8 циклоалкила;
e) 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном;
f) C6-C1o арила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, независимо выбранных из галогена, C1-C6 алкокси, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, при этом C6-C1o арил, необязательно, конденсирован с гетероциклическим кольцом;
g) CONHC1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном;
h) NH(CO)R5, причем R5 выбрана из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного C6-C1o арилом, C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3-С8 циклоалкила;
i) галогена и
j) C1-C6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa n равно 1
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой C1-C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C6-C1o арилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C6-C1o арилом, который замещен галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкокси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный C1-C6 алкокси, который замещен 3-8-членным гетероциклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный С3-С8 циклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле II R1 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный ОН.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой C1-C6 ал- 30 038219 кил, замещенный CN.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой C1 -C6 алкил, замещенный 3-8-членным гетероциклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой C1 -C6 алкил, замещенный 5-10-членным гетероарилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой C1 -C6 алкил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой нпентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой пентан2-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой этил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa, R1 представляет собой изопропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой н-бутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой нпропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой изобутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой изопентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой третбутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой неопентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой бензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой бензил, замещенный галогеном.
IIa R1 представляет собой бензил, замещенный фтором.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 2фторбензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 3фторбензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 4фторбензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой фенэтил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой метоксиэтил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой метоксиметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой изопропоксиметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой ((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой циклогексилметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой циклобутилметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой циклобутил(гидрокси)метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой гидроксиметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 3гидроксипропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 2цианоэтил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой (тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой пиридин2-илметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле II R1 представляет собой 3,3,3- 31 038219 трифторпропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой С2-С6 алкенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой (Е)-бут2-ен-1-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой С3-С8 циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой циклопентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой циклобу тил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 5-10членный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 5-10членный гетероарил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой тиофен2-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой пиридин2-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 5хлорпиридин-2-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой C6-C1o арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из галогена, C1-C6 алкокси, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, при этом C6-C1o арил необязательно конденсирован с гетероциклическим кольцом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 4метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 3трифторметоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 2трифторметилфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 2хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 2фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 3фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой 2,3 дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой бен зо[d][1,3]диоксол-5-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой CONHC1-C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой CONHC1-C6 алкил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой CONHCH3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой CONHCH2CHF2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой NH(CO)R5, при этом R5 выбрана из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного C6-C1o арилом, C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3-С8 цик лоалкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой бром.
- 32 038219
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой C1-C6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R1 представляет собой метил тио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R5 представляет собой этокси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R5 представляет собой н пропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R5 представляет собой бензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R5 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R5 представляет собой 2хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R5 представляет собой 2,3дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R5 представляет собой пирро лидинил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa R5 представляет собой циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы IIa выбрано из соединений формулы IIa-i и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
н
I
N' 'V' > Н ϋ. .А У 'Ν' 'Ν' ί ι I
Формула IIa-i.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы IIa выбрано из соединений формулы IIa-ii и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов:
N ’ > г.
'S' ' ’К’'
I. . ..Nii
Формула IIa-ii.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIa, IIa-i или IIa-ii R1 выбрана из
a) водорода;
b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из
C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном; C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 38-членным гетероциклоалкилом;
С3-С8 циклоалкила;
ОН;
CN;
3-8-членного гетероциклоалкила;
5-10-членного гетероарила и галогена;
c) С3-С8 циклоалкила и
d) галогена.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы А выбрано из соединений формулы IIIa и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
где n равно 1 или 2 и
R1 выбрана из
a) водорода;
b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из
- 33 038219
С6-С10 арила, необязательно замещенного галогеном;
С1-С6 алкокси, необязательно замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом;
С3-С8 циклоалкила;
ОН;
CN;
3-8-членного гетероциклоалкила;
5-10-членного гетероарила и галогена;
с) С2-С6 алкенила;
d) С3-С8 циклоалкила;
е) 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном;
f) С6-С10 арила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, независимо выбранных из галогена, С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкила, необяза тельно замещенного галогеном, при этом С6-С10 арил необязательно, конденсирован с гетероциклическим кольцом;
g) СОПНС1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном;
h) NH(CO)R5, причем R5 выбрана из С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, необязательно замещенного С6-С10 арилом, С6-С10 арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3-С8 циклоалкила;
i) галогена и
j) С1-С6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa n равно 1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет род.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет алкил, замещенный С6-С10 арилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет алкил, замещенный С6-С10 арилом, который замещен галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет алкил, замещенный С1-С6 алкокси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет алкил, замещенный С1-С6 алкокси, который замещен 3-8-членным гетероциклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 алкил, замещенный С3-С8 циклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 алкил, замещенный ОН.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 алкил, замещенный СК
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 алкил, замещенный 3-8-членным гетероциклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 алкил, замещенный 5-10-членным гетероарилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 собой водособой С1-С6 собой С1-С6 собой С1-С6 собой С1-С6 собой С1-С6 собой С1-С6 собой С1-С6 собой С1-С6 собой С1-С6 собой С1-С6 собой С1-С6 представляет представляет представляет представляет представляет представляет алкил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой нпентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой пентан2-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой этил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой изопропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой н-бутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой нпропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой изобутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой изопентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой трет- 34 038219 бутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой неопен тил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой бензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой бензил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой бензил, замещенный фтором.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой 2фторбензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой 3фторбензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой 4фторбензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой фенэ тил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой метоксиэтил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой метоксиметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой изопропоксиметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой ((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой циклогексилметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой циклобутилметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой циклобутил(гидрокси)метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой гидро ксиметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой 3гидроксипропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой 2цианоэтил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой (тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой пиридин-2-илметил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой 3,3,3трифторпропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой С2-С6 алкенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой (Е)-бут2-ен-1-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой С3-С8 циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой циклопентил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой циклобутил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой 5-10членный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой 5-10членный гетероарил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой тиофен2-ил.
- 35 038219
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой пиридин-2-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой 5хлорпиридин-2-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой С6-С10 арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из галогена, С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, при этом Сб—С10 арил необязательно конденсирован с гетероциклическим кольцом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по В некоторых вариантах осуществления изобретения формуле IIIa R1 представляет собой фенил.
по формуле IIIa R1 представляет собой 4-
метоксифенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения трифторметоксифенил. по формуле IIIa R1 представляет собой 3-
В некоторых вариантах осуществления изобретения трифторметилфенил. по формуле IIIa R1 представляет собой 2-
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой 2-
хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой 2-
фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой 3-
фторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой 2,3дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой бензо[d][1,3]диоксол-5-ил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой CONHC1-C6 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой CONHC1-C6 алкил, замещенный галогеном.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой CONHCH3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой conhch2chf2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой NH(CO)R5, при этом R5 выбрана из С1-С6 алкокси, С1-С6 алкила, необязательно замещенного С6-С10 ари лом, С6-С10 арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3-С8 цик лоалкила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой бром.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой С1-С6 алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R1 представляет собой метилтио.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R5 представляет собой этокси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R5 представляет собой нпропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R5 представляет собой бензил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R5 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R5 представляет собой 2хлорфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R5 представляет собой 2,3дифторфенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R5 представляет собой пирро лидинил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa R5 представляет собой циклопропил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы IIIa выбрано из соединений формулы IIIa-i и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов
- 36 038219
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы IIIa выбрано из соединений формулы IIIa-ii и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов н' ιί Ύ .и
-<· η
L .-Nh
Формула IIIa-ii.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по формуле IIIa, IIIa-i или IIIa-ii R1 выбрана из
a) водорода;
b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждая из которых независимо выбрана из
C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном; C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 38-членным гетероциклоалкилом;
С3-С8 циклоалкила;
ОН;
CN;
3-8-членного гетероциклоалкила;
5-10-членного гетероарила и галогена;
c) С3-С8 циклоалкила и
d) галогена.
Некоторые варианты осуществления изобретения по формуле А включают в себя каждую комбинацию одного или большего количества соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов, выбранных из следующей группы, показанной в таблице А.
ТаблицаА
- 37 038219
102 Η NH -'NH X 1 J °' . Ύ ·. (R) -Я-метил-6, 6a, 7,8,9, 10гексагидро-5Я-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин-4карбоксамид
103 Η 1 j (R)-З-пропил-6, ба, 7,8,9, 10гексагидро-5Я-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
104 rrk Πϊη Ц. к .. Ν Λ Ν .J - π' f 0 (Я)-2-хлор-Я-(6,ба,7,8,9,10гексагидро-5Я-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин-4ил)бензамид
105 °CF·’ Η ¢1 rt у (Я)-4-(3- (трифторметокси)фенил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Япиразино[1,2— а] [ 1,8]нафтиридин
106 Η Χ4·'·-νη Λ X. X J (J V (Я)-4-бензил-6,ба,7,8,9,10гексагидро-5Я-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
107 Η „0.. .X . Ν ζ ' Π 'X ·” φ ,Ν (Я)-4-(2-метоксиэтил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Япиразино[1,2— а] [ 1,8]нафтиридин
108 Η ХХ'Хн χ,.;.Ν (Я)-4-пентил-б,ба,7,8,9,10гексагидро-5Я-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
109 . λ Л':п • 1 - (6аЯ)-4-(пентан-2-ил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Япиразино[1,2— а] [ 1,8]нафтиридин
110 Η X ’'ΝΗ χ. XX A, χ1 ' X (Я)-4-этил-6, ба, 7,8,9,10гексагидро-5Я-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
- 38 038219
111 Η X ПЭ (R)-4-изопропил- 6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
112 \ ч \ /=-\ 2 2~\ \ / (R)-4-бутил-6,6а,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
113 н г'Т'т А- Л Д ~ γ · - (R)-4-пропил-6,ба,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
114 Η ^·Κ·-ΈΗ - ЛД. э т уд (R)-4-изобутил-6,ба,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
115 Η , ^'ΝΗ .. . Д- Ν. J О Ο ~ Τ (R)-4-(3-фторбензил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
116 Η F r··'^ ΝΗ Ln (R)-4-(2-фторбензил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
117 Η ПД .'-ΝΗ -1л π Χ:ί·^ (R)-4-метил-6,ба,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин
118 Η λ ... fT'Nli ϊ I (R)-4-изопентил- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
- 39 038219
119 Η γ·λ4 '''ΝΗ „1 A / 0 Τ : - - ·. :·\ (R)-4-(метоксиметил)- 6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2- а] [ 1,8]нафтиридин
120 Η ΓΆ'ΝΗ ..·.. Ν„ J С 1Д (R)-4-(циклогексилметил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2- а] [ 1,8]нафтиридин
121 Η 1.0 и Ο ' (R)-4-неопентил- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2- а][1,8]нафтиридин
122 Η ОН ^·4····'···ΝΗ , л A j Ο χ j циклобутил ( (R)-6,ба, 7, 8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин-4- ил)метанол
123 Η Η ! ί 0 Ν A Ν. J - I f Ύ 0 (R)-этил-(6,ба,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2а] [ 1,8]нафтиридин-4- ил)карбамат
124 H н [Ό>Η л Ν. Α ,Ν^ > и К с ~ (R) -Ν-(6,ба,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино [1,2а][1,8]нафтиридин-4-ил)-2фенилацетамид
125 Η η ''“ΝΗ ... ..... Ν -< Ν J ν Τ ϊ ο <.0 (R) -Ν-(6, ба, 7, 8,9, 10гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин-4- ил)бутирамид
126 Η ο,.Α ί,^,Ν (R) -4-(тиофен-2-ил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2- а] [ 1,8]нафтиридин
- 40 038219
127 Η Q ρ]' 'νη (R)-4-циклогексил- 6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
128 Η . ... ι 'Ι ' rn Ρ. ' (R)-4-(4-фторбензил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
129 Η К Ж-. .Ж. Μ (R)-4-этил-З-пропил- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
130 X F χΧ-Χ X \ / 4______/ (R)-З-бензил-4-этил- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
131 Η ,χ η г ·Γτ Ν Ν % Ν ‘ / ι% (R) -Ν- (6, ба, 7, 8,9, 10гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин-4- ил)пирролидин-1-карбоксамид
132 Η ,- - I ΝΗ Ο . J Ν J ί 5 .(ί (6aR)-4-((тетрагидро-2Нпиран-2-ил)метил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
133 Η ΧΜ ·· Ν Η ..^ Λη,-. Д .i J Γ у 0 '·. ρ - Ο..χ (R)-4-(((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метокси)метил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
134 Η XX - ' ϊ ' ΝΗ L L - π J 1 Τ r ’ CFj / .p (R)-(2-(трифторметил)фенил)6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2- а][1,8]нафтиридин
- 41 038219
135 Yi гЬн ' ί :: \ί’ (R)-4-(4-метоксифенил)- 6,6a,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— a][1,8]нафтиридин
136 Br-, A ,N. T| . AA 4-бром-6,ба,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
137 ^'Ύ'^ΝΗ ,·. A j γ η. . A<A 4-(циклобутилметил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а] [ 1,8]нафтиридин
138 ' г н rb' b. A N .a N J Ή A T 0 (R) -2,З-дифтор-N- (6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а] [ 1,8]нафтиридин-4ил)бензамид
139 Π H bb'bH I:-., к Ν A N ) ¥ A 0 % N (R) -N-(6, ба, 7, 8,9, 10гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а] [ 1,8]нафтиридин-4ил)бензамид
140 II i A A < J ° -[j η- - AN (R)-N-(2,2-дифторэтил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а] [ 1,8]нафтиридин-4карбоксамид
141 H - U ’ ’ 1 NH rt ’ < I — N, 1 N J Ϊ1 II I С I1. ,.N (R) -N-(6, ба, 7, 8,9, 10гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а] [ 1,8]нафтиридин-4- ил)циклопропанкарбоксамид
142 H ''Ь'ьн NG, Y-. y. N „J ’ (R)-3-(6, ба,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин-4- ил)пропаннитрил
- 42 038219
143 Η ,Α. ж. 4 Χ^ν Х.Д (R)-4-(пиридин-2-илметил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
144 Η ,.... ГП ν (R^E)-4-(бут-2-ен-1-ил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
145 ί . ΧΊ '™1 Ό -jf '%' -~ <;:Ν (R)-4-(изопропоксиметил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2- а][1,8]нафтиридин
146 Η ''^:ί·'· |\| Κ'' Μ ’ ΊΜΗ .:·.. Ί I Ν J ... J (R)-4-(5-хлорпиридин-2-ил)6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
147 Η /---ί 4 J-., .X Ν J - ϊ Ύ (R)-4-циклопентил- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2- а][1,8]нафтиридин
148 Η ^4 '''ΜΗ X Ν J α (R)-6,ба,7,8,9,10-гексагидро5Н-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
149 Η ΙΑ A J Τί Ύ Αί-Ν (R)-4-циклобутил- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
150 Η г '''ΝΗ CL Λ Ν Τι Α Η.^Ν (R)-4-хлор-6,ба,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
- 43 038219
151 Η л rTy ч A ,N. J γ Ύ - (R)-4-циклопропил- 6, 6a,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— a][1,8]нафтиридин
152 Η 1\С, XN. J ' ' u ' (R)-4-(3,3,3-трифторпропил)6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
153 H -'M· •-NH A N J j У (R)-6,ба,7,8,9,10-гексагидро5Н-пиразино[1,2— а][1,7]нафтиридин
154 H 'A -'NH % J ΓΎ 1' Ύ ' - N 0 (R)-Ί-(циклобутилметил)2,3,4,4а,5,б-гексагидро-1Нпиразино[1,2— а][1,б]нафтиридин
155 h L N J N J (А)-2,3,4,4а,5,б-гексагидро1Н-пиразино[1,2— а][1,б]нафтиридин
156 rV^--NH Br-. V ,N / 1 r (R)-4-бром- 5,б,ба,7,8,9,10,11-октагидро[1,4]диазепино[1,2— а][1,8]нафтиридин
157 H „-J .,-NH FaC_^ ‘Lv (А)-4-(3,3,3-трифторпропил)5,б,ба,7,8,9,10,11-октагидро[1,4]диазепино[1,2— а][1,8]нафтиридин
158 A ,N. J Q 5-метил-6, ба, 7,8,9, 10гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а] [ 1,8]нафтиридин
- 44 038219
159 Η ГГ’Ь' CL X .Ν / γ '-γ Ν. ,χ.Ν Τ (R)-4-хлор-2-(метилтио)- 5, 6, ба,7,8,9,10,11- октагидропиримидо[5',4':5,6]п иридо[1,2-а][1,4]диазепин
160 Η --ΝΗ CK ΧχΝ. / ιί д Ν ...,Ν (R)-4-хлор- 5, 6, ба,7,8,9,10,11- октагидропиримидо[5',4':5,б]п иридо[1,2-а][1,4]диазепин
161 η ... rix '.....!.....I (R)-4-фенэтил-6,ба,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин
162 Η ι ’ к Ж .nJ (R)-3-(4-этил-6,ба,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин-3- ил)пропаннитрил
163 Χ± --. .0, -b Ν I ' - (R)-4-этил-З- (изопропоксиметил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
164 Η Χ·'4·-ΝΗ L 1 a j QuJ ~ (R)-3-(циклогексилметил)-4этил-б,ба,7,8,9,10- гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
165 „ 1 it '~ l/ii (6аА)-4-этил-З-((тетрагидро2Н-пиран-2-ил)метил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
166 Η ^'Ч''МН -Ι ) (А)-З-циклобутил-4-этил- б,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2- а][1,8]нафтиридин
- 45 038219
167 Н --''Л··'’ '’ МН (R)-З-хлор-4-(3,3,3трифторпропил)-6,ба,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
1 -1%,, -·Ν· сА^ 4
168 Н С .-Ν '''А (R)-8-метил-4-(3,3,3трифторпропил)-6,ба,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
169 Cl N м н Л, J ΝΗ 1 -A,J Ύ ,-Ν Г S (R)-4-хлор-2-(метилтио)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1',2':1,б]пиридо[2,3 -d]пиримидин
170 . ’ϊ Л 1 Η .--, -- A t J ' 'NH J (R)-4-(циклопентилметил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2- а][1,8]нафтиридин
171 о H l£1 . JX-N 'NH (R)-3-(циклопентилметил)-4этил-6,ба,7,8,9,10- гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
172 6г. H ’'nh <5, ,N. J if “ N' (R) -4-бром-б, ба, 7,8,9, 10гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а] [ 1,7]нафтиридин
173 H , A ,N. r ... 'N NH 1 (R)-4-пропил-6,ба,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а] [1,7]нафтиридин
174 с H A'4 .-4 N ' T r N ΛΝΗ J (R)-4-(циклогексилметил)- 6,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2- а][1,7]нафтиридин
175 [1 H A- 4 ..-, ^4 ,N T If 44 'NH (R)-4-бензил-6,ба,7,8,9, 10гексагидро-5Н-пиразино[1,2— а][1,7]нафтиридин
176 / / H IJ ~ (R)-4-(циклобутилметил)- б,ба,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2— а][1,8]нафтиридин
В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе представлены промежуточные соединения, проиллюстрированные на фиг. 1-8, при этом переменные на фигурах имеют такое же определение, как описано в данном документе.
Соединения формулы А, Ia или других формул, используемых в данном описании, могут быть получены, например, как раскрыто в схемах синтеза на фиг. 1-8 в данном документе. Такие схемы предназначены для иллюстрации и не предназначены для ограничения. Специалист в данной области техники может легко понять и оценить, что схемы могут быть модифицированы способами, известными в данной области техники, для получения таких же или отличных соединений.
Кроме того, отдельные соединения и химические классы, предложенные в данном документе, включая их изомеры, диастереоизомеры и энантиомеры, охватывают все их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты. Кроме того, мезоизомеры отдельных соединений и химических классов,
- 46 038219 предложенных в данном документе, охватывают все их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и в особенности гидраты.
Соединения, предложенные в данном документе, могут быть получены согласно соответствующим методикам, опубликованным в литературе, которые используются специалистами в данной области. Типовые реагенты и методики проведения этих реакций приведены далее в рабочих примерах. Применение защитной группы и удаление защитной группы могут осуществляться посредством методик, общеизвестных в данной области техники (см., например, Greene Т. W. and Wuts P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3-е издание, 1999 г. [Wiley]).
Понятно, что данное(ые) изобретение(я) охватывает(ют) каждый изомер, каждый диастереоизомер, каждый энантиомер и их смеси каждого соединения и общих формул, раскрытых в данном документе, так же, как если бы они были описаны каждый отдельно с конкретным стереохимическим обозначением для каждого хирального углерода. Разделение отдельных изомеров и энантиомеров (например, методом хиральной ВЭЖХ, перекристаллизации диастереоизомерных смесей и т.п.) или селективный синтез (например, методом энантиомерного селективного синтеза и т.п.) отдельных изомеров могут быть выполнены с применением различных способов, которые хорошо известны практикующими специалистами в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытое в данном документе соединение может существовать в виде стереоизомера, который, по существу, не содержит других стереоизомеров. Используемый в данном документе термин по существу не содержит других стереоизомеров означает присутствие менее чем 10% других стереоизомеров, например менее чем 5% других стереоизомеров, например менее чем 2% других стереоизомеров, например менее чем 2% других стереоизомеров.
Также предложены соединения для применения в способе лечения организма человека или животного посредством терапии.
Также предложены соединения для применения в способе снижения потребления пищи.
Также предложены соединения для применения в способе индуцирования чувства сытости.
Также предложены соединения для применения в способе лечения или профилактики ожирения.
Также предложены соединения для применения в способе лечения ожирения.
Также предложены соединения для применения в способе профилактики ожирения.
Также предложены соединения для применения в коррекции веса.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя хирургическую процедуру потери веса.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса включает в себя потерю веса.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса включает в себя поддержание потери веса.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя низкокалорийную диету.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя программу регулярных упражнений.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя как низкокалорийную диету, так и программу регулярных упражнений.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуумом, нуждающимся в коррекции веса, является пациент с ожирением с начальным индексом массы тела >30 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум, нуждающийся в коррекции веса, представляет собой пациента с избыточным весом с начальным индексом массы тела >27 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного сопутствующего состояния, связанного с весом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения сопутствующее состояние, связанное с весом, выбрано из повышенного артериального давления, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, непереносимости глюкозы и апноэ во сне.
Также предложены соединения для применения при лечении вызванного нейролептиками набора лишнего веса.
Также предложены соединения для применения в способе лечения диабета 2 типа.
Также предложены соединения для применения в способе лечения диабета 2 типа в комбинации с одним или большим количеством медицинских препаратов от диабета 2 типа.
В некоторых вариантах осуществления изобретения необходимость в одном или большем количестве способов лечения диабета 2 типа уменьшается.
В некоторых вариантах осуществления изобретения необходимость в одном или большем количестве способов лечения диабета 2 типа исключается.
Также предложены соединения для применения в способе профилактики диабета 2 типа.
В некоторых вариантах осуществления изобретения необходимость в других способах лечения диабета 2 типа уменьшается.
В некоторых вариантах осуществления изобретения необходимость в других способах лечения диа- 47 038219 бета 2 типа исключается.
Также предложены соединения для применения в способе лечения синдрома Прадера-Вилли.
Также предложены соединения для лечения зависимости.
Также предложены соединения для лечения наркотической и алкогольной зависимости.
Также предложены соединения для лечения алкогольной зависимости.
Также предложены соединения для лечения наркотической зависимости.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство выбрано из амфетамина, замещенного амфетамина, бензодиазепина, лиганда атипичного бензодиазепинового рецептора, марихуаны, кокаина, декстрометорфана, GHB, LSD, кетамина, ингибитора обратного захвата моноамина, никотина, опиата, РСР, замещенного фенэтиламина, псилоцибина и анаболического стероида.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой никотин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой амфетамин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой замещенный амфетамин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой метамфетамин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой бензодиазепин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой лиганд атипичного бензодиазепинового рецептора.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой марихуану.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой кокаин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой декстрометорфан.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой GHB.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой LSD.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой кетамин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой ингибитор обратного захвата моноаминов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой опиат.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой PCP.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой замещенный фенэтиламин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой псилоцибин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой анаболический стероид.
Также предложены соединения, способствующие прекращению курения.
Также предложены соединения для лечения табачной зависимости.
Также предложены соединения для лечения никотиновой зависимости.
Также предложены соединения для лечения алкоголизма.
Также предложены соединения для применения в способе лечения патологического пристрастия к азартным играм.
Также предложены соединения для применения в способе лечения синдрома дефицита значимости.
Также предложены соединения для применения в способе лечения сексуальной зависимости.
Также предложены соединения для применения в способе лечения спектрального обсессивнокомпульсивного расстройства.
Также предложены соединения для применения в способе лечения расстройства контроля импульсивного поведения.
Также предложены соединения для применения в способе лечения привычки кусать ногти.
Также предложены соединения для применения в способе лечения онихофагии.
Также предложены соединения для применения в способе лечения расстройства сна.
Также предложены соединения для применения в способе лечения бессонницы.
- 48 038219
Также предложены соединения для применения в способе лечения структуры фрагментированного сна.
Также предложены соединения для применения в способе лечения нарушения медленного сна.
Также предложены соединения для применения в способе лечения недержания мочи.
Также предложены соединения для применения в способе лечения психического расстройства.
Также предложены соединения для применения в способе лечения шизофрении.
Также предложены соединения для применения в способе лечения нервной анорексии.
Также предложены соединения для применения в способе лечения нервной булимии.
Также предложены соединения для применения в способе лечения болезни Альцгеймера.
Также предложены соединения для применения в способе лечения половой дисфункции.
Также предложены соединения для применения в способе лечения эректильной дисфункции.
Также предложены соединения для применения в способе лечения эпилепсии.
Также предложены соединения для применения в способе лечения двигательного расстройства.
Также предложены соединения для применения в способе лечения паркинсонизма.
Также предложены соединения для применения в способе лечения индуцированного нейролептиками двигательного расстройства.
Также предложены соединения для применения в способе лечения повышенного артериального давления.
Также предложены соединения для применения в способе лечения дислипидемии.
Также предложены соединения для применения в способе лечения неалкогольной жировой болезни печени.
Также предложены соединения для применения в способе лечения заболеваний почек, связанных с ожирением.
Также предложены соединения для применения в способе лечения апноэ во сне.
Показания к применению Коррекция веса
Одобренный FDA для потери веса, BELVIQ используется вместе с диетой с пониженной калорийностью и повышенной физической активностью для постоянной коррекции веса у взрослых, которые страдают: ожирением (ИМТ 30 кг/м2 или более) или избыточным весом (ИМТ 27 кг/м2 или более) по меньшей мере с одним патологическим состоянием, связанным с весом (например, высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина или диабет 2 типа) (www.belviq.com).
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум, нуждающийся в коррекции веса, является индивидуумом с избыточным весом. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум, нуждающийся в коррекции веса, является индивидуумом, который имеет избыточное отложение висцерального жира. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в коррекции веса, является индивидуумом, который страдает ожирением. Чтобы определить, имеет ли индивидуум избыточный вес или ожирение, можно определить массу тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии или процентное содержание жира в организме индивидуума, чтобы определить, соответствует ли индивидуум порогу массы тела, порогу ИМТ, порогу окружности талии или порогу процентного содержания жира в организме.
Определение массы тела может быть выполнено с использованием визуальной оценки массы тела, с использованием устройства для измерения веса, например, электронных весов или механических рычажных весов. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуумом, нуждающимся в коррекции веса, является взрослая особь мужского пола с массой тела более чем около 90 кг, более чем около 100 кг или более чем около 110 кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуумом, нуждающимся в коррекции веса, является взрослая особь женского пола с массой тела более чем около 80 кг, более чем около 90 кг или более чем около 100 кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум является препубертатным и имеет массу тела более чем около 30 кг, более чем около 40 кг или более чем около 50 кг.
Страдает ли индивидуум избыточным весом или ожирением, может быть определено на основе его индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывается делением массы тела (кг) на высоту в квадрате (м2). Таким образом, единицы ИМТ представляют собой кг/м2 и представляется возможным рассчитать диапазон ИМТ, связанный с минимальной смертностью в каждом десятилетии жизни. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), избыточный вес определяется как ИМТ в диапазоне 25-30 кг/м2, а ожирение - как ИМТ более чем 30 кг/м2 (подробную классификацию ИМТ от ВОЗ см. ниже).
- 49 038219
Международная классификация дефицита массы тела, избыточного веса и ожирения у взрослых
По данным ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения)_____________________
Классификация ИМТ (кг/м2)
Основные пороговые точки Дополнительные пороговые точки
Дефицит массы тела <18,50 <18,50
Сильная худоба <16,00 <16,00
Умеренно выраженная худоба 16,00-16,99 16,00-16,99
Слабо выраженная худоба 17,00-18,49 17,00-18,49
Нормальный диапазон 18,50-24,99 18,50-22,99
23,00-24,99
Избыточная масса тела >25,00 >25,00
Предожирение 25,00-29,99 25,00-27,49
27,50-29,99
Ожирение >30,00 >30,00
Ожирение I класса 30,00-34,99 30,00-32,49
32,50-34,99
Ожирение II класса 35,00-39,99 35,00-37,49
37,50-39,99
Ожирение III класса >40,00 >40,00
Здоровый диапазон ИМТ и другие показатели избыточного веса или ожирения также могут зависеть от генетических или расовых различий. Например, поскольку у населения Азии развиваются негативные последствия для здоровья при более низком ИМТ, чем у представителей белой европеоидной расы, некоторые страны пересмотрели ожирение для своего населения. Например, в Японии любой ИМТ более чем 25 определяется как ожирение, а в Китае любой ИМТ более чем 28 определяется как ожирение. Аналогичным образом, для разных групп населения могут использоваться различные пороговые значения для массы тела, окружности талии или процентного содержания жира в организме. Дополнительные пороговые точки, включенные в таблицу выше (например, 23, 27,5, 32,5 и 37,5), были добавлены в качестве точек для движения общественного здравоохранения. ВОЗ рекомендует, чтобы страны использовали все категории для отчетности с целью облегчения международных сопоставлений.
Определение ИМТ может быть осуществлено с использованием визуальной оценки ИМТ, с использованием устройства для измерения роста, например, стадиометра или ростомера, и с использованием устройства для измерения веса, например, электронных весов или механических рычажных весов. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуумом, нуждающимся в коррекции веса, является взрослый человек с ИМТ более чем около 25 кг/м2, более чем около 26 кг/м2, более чем около 27 кг/м2, более чем около 28 кг./м2, более чем около 29 кг/м2, более чем около 30 кг/м2, более чем около 31 кг/м2, более чем около 32 д кг/м2, более чем около 33 кг/м2, более чем около 34 кг/м2, более чем около 35 кг/м2, более чем около 36 кг/м2, более чем около 37 кг/м2, более чем около 38 кг/м2, более чем около 39 кг/м2 или более чем около 40 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум является препубертатным с ИМТ более чем около 20 кг/м2, более чем около 21 кг/м2, более чем около 22 кг/м2, более чем около 23 кг/м2, более чем около 24 кг/м2, более чем около 25 кг/м2, более чем около 26 кг/м2, более чем около 27 кг/м2, более чем около 28 кг/м2, более чем около 29 кг/м2, более чем около 30 кг/м2, более чем около 31 кг/м2, более чем около 32 кг/м2, более чем около 33 кг/м2, более чем около 34 кг/м2 или более чем около 35 кг/м2.
Определение окружности талии может быть выполнено посредством визуальной оценки окружности талии или с использованием устройства для измерения окружности талии, например, мерительной ленты.
Определение здорового диапазона окружности талии и процентного содержания жира в организме индивидуума зависит от пола. Например, женщины, как правило, имеют меньшую окружность талии, чем мужчины, и поэтому порог окружности талии для людей с избыточным весом или ожирением для женщин ниже. Кроме того, женщины, как правило, имеют большее процентное содержание жира в организме, чем мужчины, и поэтому порог процентного содержания жира в организме для женщин с избыточным весом или ожирением выше, чем для мужчин. Кроме того, здоровый диапазон ИМТ и другие показатели того, страдает ли человек избыточным весом или ожирением, могут зависеть от возраста. Например, пороговое значение массы тела для рассмотрения того, страдает ли человек избыточным весом или ожирением, ниже для ребенка (препубертатного индивидуума), чем для взрослого.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуумом, нуждающимся в коррекции веса, является взрослая особь мужского пола с окружностью талии, составляющей более чем около 100 см, более чем около 110 см, более чем около 120 см, более чем около 110 см или взрослая особь женского
- 50 038219 пола с окружностью талии, составляющей более чем около 80 см, более чем около 90 см или более чем около 100 см. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум является препубертатным с окружностью талии, составляющей приблизительно более чем около 60 см, более чем около 70 см или более чем около 80 см.
Определение процентного содержания жира в организме может быть выполнено посредством визуальной оценки процентного содержания жира в организме или с использованием устройства для измерения процентного содержания жира в организме, например, измерения биоэлектрического сопротивления тканей организма, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, взаимодействия в ближней инфракрасной области, двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, с использованием ультразвуковых волн, с использованием измерения средней плотности тела, с использованием методов кожной складки или с использованием методов измерения роста и окружности. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуумом, нуждающимся в коррекции веса, является взрослая особь мужского пола с процентным содержанием жира в организме, составляющим более чем около 25%, более чем около 30% или более чем около 35%, или взрослая особь женского пола с процентным содержанием жира в организме, составляющим более чем около 30%, более чем около 35% или более чем около 40%. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум является препубертатным с процентом жира в организме, составляющим более чем около 30%, более чем около 35% или более чем около 40%.
В некоторых вариантах осуществления изобретения модификация введения соединений, предложенных в данном документе, включает в себя назначение или введение лекарственного средства или процедуры для потери веса индивидууму, которые будут использоваться в комбинации с соединениями, предложенными в данном документе.
Вызванный нейролептиками набор лишнего веса
Набор лишнего веса, вызванный нейролептиками, является серьезным побочным эффектом нейролептических препаратов, что может привести к увеличению заболеваемости, смертности и нарушению режима терапии пациентов. Механизмы, лежащие в основе набора лишнего веса в результате применения нейролептических лекарственных средств, до конца не изучены, хотя антагонизм рецептора 5-НТ2С, вероятно, будет способствовать. Исследования на животных показывают, что лекарственные средства, наиболее вероятно вызывающие набор лишнего веса, клозапин и оланзапин, оказывают прямое влияние на содержащие нейропептид-γ нейроны гипоталамуса; эти нейроны опосредуют влияние циркулирующего анорексигенного гормона лептина на контроль потребления пищи (Association Between Early and Rapid Weight Gain and Change in Weight Over One Year of Olanzapine Therapy in Patients with Schizophrenia and Related Disorders; Kinon, B. J. и соавт., Journal of Clinical Psychopharmacology (2005 г.), 25(3), 255-258). Кроме того, значительный общий набор лишнего веса был обнаружен у пациентов с шизофреническим или связанным расстройством, проходящих терапию антагонистом 5-HT2C рецептора оланзапином (The 5-HT2C Receptor and Antipsychotic-Induced Weight Gain - Mechanisms and Genetics; Reynolds G. P. и соавт.; Journal of Psychopharmacology (2006 г.), 20(4 Suppl), 15-8). Соответственно, агонисты 5-HT2C рецептора, например, соединения, предложенные в данном документе, применимы для лечения вызванного нейролептиками набора лишнего веса.
Диабет
Известно, что агонисты рецептора 5-HT2C значительно улучшают толерантность к глюкозе и снижают плазменный инсулин в мышиных моделях ожирения и диабета 2 типа при концентрациях агониста, которые не влияют на поведение органов пищеварения, расход энергии, двигательную активность, массу тела или жировую массу (Serotonin 2C Receptor Agonists Improve Type 2 Diabetes via Melanocortin-4 Receptor Signaling Pathways; Ligang, Z. и соавт., Cell Metab. 7 ноября 2007 г.; 6(5): 398-405).
В рамках 3 фазы программы клинических испытаний, BELVIQ оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом, множественном, двойном слепом исследовании 604 взрослых с плохо контролируемым сахарным диабетом 2 типа, получавших лечение пероральными гипергликемическими препаратами (BLOOM-DM). С нарушением в семьях уровня гликемии, липидного обмена и артериального давления пациенты в группе, принимавшей BELVIQ достигли статистически значимых улучшений по сравнению с плацебо в отношении HbA1c и содержания глюкозы в крови натощак. Пациенты, принимавшие BELVIQ (10 мг два раза в день) достигли снижения HbA1c на 0,9% по сравнению со снижением на 0,4% в группе, принимавшей плацебо (р<0,0001) и снижением содержания глюкозы в крови натощак на 27,4% по сравнению со снижением на 11,9% в группе, принимавшей плацебо (р<0,001). Среди пациентов с диабетом 2 типа применение медикаментов для лечения диабета уменьшилось у пациентов, принимающих BELVIQ, одновременно со средним улучшением гликемического контроля. В частности, средние суточные дозы сульфонилмочевин и тиазолидиндионов снизились на 16-24% в группах, принимавших BELVIQ, и увеличились в группе, принимавшей плацебо (Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia, Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes; Vargas, E. и соавт.; Abstracts of Papers, Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting, San Antonio, Texas, 20-24 сентября 2012г., (2012г.), 471-Р). В исследовани- 51 038219 ях, которые исключали пациентов с диабетом, группа людей была резистентной к инсулину, о чем свидетельствует базовая модель оценки гомеостаза - значения резистентности к инсулину (НОМА-IR) более чем 1,5. Среднее значение содержания глюкозы в крови натощак было статистически значимо снижено посредством BELVIQ (-0,2 мг/дл) по сравнению с плацебо (+0,6 мг/дл), причем BELVIQ вызывал небольшое, но статистически значимое снижение HbA1c. В одном из исследований содержание инсулина в крови натощак значительно снизилось в группе BELVIQ (-3,3 мкМЕ/мл) по сравнению с плацебо (-1,3 мкМЕ/мл), что привело к значительному улучшению резистентности к инсулину (обозначено НОМА-IR) в группе BELVIQ (-0,4) по сравнению с плацебо (-0,2). Соответственно соединения, предложенные в данном документе, применимы для профилактики и лечения диабета 2 типа.
Синдром Прадера-Вилли
Синдром Прадера-Вилли (С.П.-В.) - это импринтируемое по материнской линии расстройство у человека, вызванное потерей экспрессии отцовского гена на хромосоме 15q11-13, которое характеризуется сложным фенотипом, включающим в себя когнитивные расстройства, детскую гипотонию и задержку в развивитии, низкий рост, недоразвитие половой системы и гиперфагию, что может привести к патологическому ожирению (Goldstone, 2004; Nicholls and Knepper, 2001 г.). В литературе подтверждается применение агонистов рецептора 5-НТ2С, например, соединений, предложенных в данном документе, для лечения С.П.-В. (Mice with altered serotonin 2C receptor RNA editing display characteristics of Prader-Willi syndrome. Morabito, M.V. и соавт., Neurobiology of Disease 39 2010г.) 169-180; и Self-injurious behavior and serotonin in Prader-Willi syndrome. Hellings, J. A. and Warnock, J. K. Psychopharmacology bulletin (1994 г.), 30(2), 245-50).
Злоупотребление психоактивными веществами и другие зависимости
Зависимость - это первичное хроническое заболевание участков головного мозга, связанных с вознаграждением, мотивацией, памятью. Дисфункция в этих участках приводит к характерным биологическим, психологическим, социальным и духовным проявлениям. Это отражается на индивидууме, патологически стремящемся к вознаграждению и/или успокоению посредством употребления психоактивных веществ и других стилей поведения. Зависимость характеризуется неспособностью постоянного воздержания, нарушением контроля над поведением, пристрастием, уменьшением распознавания значительных проблем в поведении и межличностных отношениях, а также неадекватной эмоциональной реакцией. Как и другие хронические заболевания, зависимость часто включает в себя циклы рецидива и ремиссии. Без лечения или участия в мероприятиях по восстановлению, зависимость прогрессирует и может привести к инвалидности или преждевременной смерти.
Способность внешних обстоятельств вызывать тягу к наркотикам и их употребление, а также увеличивать частоту участия в других потенциально вызывающих привыкание поведениях, также является характеристикой зависимости, при этом гиппокамп играет важную роль в памяти о предыдущих переживаниях эйфории или дисфории, а также миндалина важна для того, чтобы мотивация концентрировалась на выборе поведения, связанного с этим прошлым опытом. Хотя некоторые полагают, что разница между теми, у кого есть зависимость, и теми, кто этого не делает, заключается в количестве или частоте употребления алкоголя/наркотиков, вовлечении в аддиктивное поведение (например, азартные игры или растраты) или подверженности другим внешним вознаграждениям (например, пищей или сексом), причем характерным аспектом зависимости является качественный способ реагирования человека на такие воздействия, стрессовые факторы и обстоятельства окружающей среды. Особенно патологический аспект того, как люди с зависимостью преследуют цель употребления психоактивных веществ или внешних вознаграждений, заключается в том, что озабоченность, одержимость и/или стремление к вознаграждениям (например, употребление алкоголя и других наркотиков) сохраняются, несмотря на накопление неблагоприятных последствий. Эти проявления могут происходить навязчиво или импульсивно, как отражение нарушения контроля.
Агонисты рецептора 5-HT2C, например соединения, предложенные в данном документе, активны в моделях злоупотребления психоактивными веществами, зависимости и рецидивов у грызунов, и в литературе существует серьезное подтверждение, что такие агонисты действуют посредством модуляции функции допамина.
Курение и употребление табака
Употребление табака может привести к табачной/никотиновой зависимости и серьезным проблемам со здоровьем. Прекращение курения может значительно снизить риск возникновения заболеваний, связанных с курением. Зависимость от табака/никотина является хроническим заболеванием, которое часто требует повторных вмешательств.
Наркотическая зависимость
В литературе подтверждается применение агонистов 5-HT2C-рецепторов, например соединений, предложенных в данном документе, для лечения наркотической зависимости 9 Novel Pharmacotherapeutic Approaches for the Treatment of Drug Addiction and Craving; Heidbreder и соавт., Current Opinion in Pharmacology (2005г.), 5(1), 107-118).
Алкоголизм
В литературе подтверждается применение агонистов 5-HT2C-рецепторов, например соединений,
- 52 038219 предложенных в данном документе, для лечения алкоголизма (An Investigation of the Role of 5-HT2C Receptors in Modifying Ethanol Self-Administration Behaviour; Tomkins и соавт.Pharmacology, biochemistry, and behavior (2002 г.), 71(4), 735-44).
Патологическое влечение к азартным играм
В литературе подтверждается применение агонистов 5-HT2C рецепторов, например, соединений, предложенных в данном документе, для лечения патологического влечения к азартным играм. Marazziti, D. и соавт. обнаружили, что у пациентов с патологическим влечением к азартным играм максимальная связывающая способность транспортера тромбоцитов 5-НТ была значительно ниже, чем у здоровых субъектов. У пациентов с патологическим влечением к азартными играм была выявлена дисфункция на уровне транспортера тромбоцитов 5-НТ, что свидетельствует о вовлечении системы 5-НТ в это состояние. (Decreased Density of the Platelet Serotonin Transporter in Pathological Gamblers; Marazziti, D. и соавт., Neuropsychobiology (2008г.), 57(1-2), 38-43.)
Синдром дефицита значимости, сексуальная зависимость
Дофаминергическая система и, в частности, рецептор дофамина D2 участвует в механизмах вознаграждения. Общий эффект нейротрансмиттерного взаимодействия в мезолимбической области мозга индуцирует награду, когда дофамин (DA) высвобождается из нейрона в прилежащем ядре мозга и взаимодействует с рецептором дофамина D2. Каскад вознаграждения включает высвобождение серотонина, который, в свою очередь, в гипоталамусе стимулирует энкефалин, который, в свою очередь, ингибирует GABA (гамма-аминомасляную кислоту) в черной субстанции, что, в свою очередь, точно регулирует количество DA, высвобождаемого в прилежащем ядре мозга или очаге вознаграждения. Хорошо известно, что в нормальных условиях в очаге вознаграждения DA работает для поддержания наших обычных мотивов поведения. Фактически, DA стал известен как молекула удовольствия и/или молекула-антистресс. Когда DA высвобождается в синапс, он стимулирует ряд рецепторов DA (D1-D5), что приводит к усилению чувства хорошего самочувствия и снижению стресса. Согласованное мнение из литературных источников позволяет предположить, что когда в каскаде вознаграждения головного мозга возникает дисфункция, которая может быть вызвана определенными вариантами гена (полигенными), особенно в системе DA, вызывающими гиподопаминергический признак, мозг этого человека требует привлечения DA для хорошего самочувствия. Эта черта ведет к разному поведению поиска наркотиков. Это так, потому что алкоголь, кокаин, героин, марихуана, никотин и глюкоза - все это вызывает активацию и высвобождение из нейронов головного мозга DA, который может успокаивать ненормальное пристрастие. Конечно, после десяти лет исследований мы могли бы с уверенностью сказать, что носители аллеля А1 рецептора DAD2 ослабляют рецепторы D2. Таким образом, недостаток рецепторов D2 приводит к тому, что индивидуумы подвергаются высокому риску возникновения множественных склонностей, вызывающих зависимость, импульсивное и компульсивное поведение, например, тяжелый алкоголизм, употребление кокаина, героина, марихуаны и никотина, переедание глюкозы, патологическое влечение к азартным играм, сексуальную зависимость, СДВГ (синдром дефицита внимания при гиперактивности), синдром Туретта аутизм, хроническую ярость, посттравматическое стрессовое расстройство, кластер шизоидного расстройства личности/отчужденности, кондуктивное расстройство и антиобщественное поведение. Чтобы объяснить разрыв каскада вознаграждений из-за множества геннных и экологических стимулов (плейотропизм) и возникшее в результате этого поведение, отклоняющееся от нормы, Blum объединил этот гиподопаминергический признак под заголовком: синдром дефицита значимости. (Reward Deficiency Syndrome: a Biogenetic Model for the Diagnosis and Treatment of Impulsive, Addictive, and Compulsive Behaviors; Blum К. и соавт.; Journal of psychoactive drugs (2000г.), 32 Suppl, i-iv, 1-112.) Соответственно, соединения, предложенные в данном документе, применимы для лечения синдрома дефицита значимости, множественных зависимостей, импульсивных и компульсивных поведенческих свойств, например, тяжелого алкоголизма, употребления кокаина, героина, марихуаны и никотина, переедания глюкозы, патологического пристрастия к азартным играм, сексуальной зависимости, СДВГ, синдрома Туретта, аутизма, хронической ярости, посттравматического стрессового расстройства, кластера шизоидного расстройства личности/отчужденности, кондуктивного расстройства и антиобщественного поведения. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, предложенные в данном документе, применимы для лечения сексуальной зависимости.
Спектральные обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства контроля импульсивного поведения, онихофагия
Все в большей степени признается заболеваемость спектральными обсессивно-компульсивными расстройствами (OCSD), группа состояний, относящихся к обсессивно-компульсивным расстройствам (ОКР) по феноменологическому и этиологическому сходству. Ингибиторы обратного захвата серотонина (SRIs) продемонстрировали преимущества в качестве первой линии краткосрочного лечения телесного дисморфического расстройства, ипохондрии, онихофагии и психогенной экскориации, с некоторыми преимуществами при трихотилломании, патологическом влечении к азартным играм и страсти к покупкам. (Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders: a Review of the Evidence-Based Treatments. Ravindran A. V., и соавт., Canadian journal of psychiatry, (2009г.), 54(5), 331-43). Кроме того, расстройства контроля импульсивного поведения, например, трихотилломанию (навязчивое выдергивание волос), патологиче- 53 038219 ское влечение к азартным играм, пироманию, клептоманию и интермиттирующее эксплозивное расстройство, а также онихофагию (привычку кусать ногти) лечат посредством введения ингибитора обратного захвата серотонина, например, кломипрамина, флувоксамина, флуоксетина, зимелидина и сертралина или солей вышеуказанных. Значительное улучшение было отмечено в 5-недельном исследовании с применением кломипрамина (Method of Treating Trichotillomania and Onychophagia, Swedo, S. E. и соавт., PCT Int. Appl. (1992 г.), WO 9218005 A1 19921029). Соответственно соединения, предложенные в данном документе, применимы для лечения телесного дисморфического расстройства, ипохондрии, онихофагии, психогенной экскориации, трихотилломании, патологического влечения к азартным играм, страсти к покупкам, пиромании, клептомании и интермиттирующего эксплозивного расстройства. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, предложенные в данном документе, применимы для лечения онихофагии.
Сон
В литературе подтверждается применение агонистов 5-HT2C рецепторов, например, соединений, предложенных в данном документе, для лечения бессонницы, для увеличения медленного сна, для укрепления сна и для лечения структуры фрагментированного сна. (The Role of Dorsal Raphe Nucleus Serotonergic and Non-Serotonergic Neurons, and of their Receptors, in Regulating Waking and Rapid Eye Movement (REM) Sleep; Monti, J. M.; Sleep medicine reviews (2010 г.), 14(5), 319-27). Кроме того, у мышей с заблокированным геном по рецептору 5-HT2C наблюдается больше бодрствования и менее медленный сон, чем у немутантных типов (Serotonin IB and 2C Receptor Interactions in the Modulation of Feeding Behaviour in the Mouse; Dalton, G. L. и соавт., Psychopharmacology (2006 г.), 185(1), 45-57). Однако было показано, что агонист рецептора 5-НТ2С, м-хлорфенилпиперазин (mCPP), снижает медленный сон у людей (Decreased Tryptophan Availability but Normal Post-Synaptic 5-HT2C Receptor Sensitivity in Chronic Fatigue Syndrome; Vassallo, С. М. и соавт., Psychological medicine (2001 г.), 31(4), 585-91).
Недержание мочи
Серотонинергическая система широко вовлечена в контроль функции мочевого пузыря. Было продемонстрировано, что преганглионарные волокна и ганглионарные серотонинергические нейроны, экспрессирующие рецепторы 5-НТ3 и 5-НТ4, и клетки-эффекторы гладких мышц, экспрессирующие рецепторы 5-HT1 и 5-НТ2, активно участвуют в регуляции сократительной активности мочевого пузыря у кроликов (Role of Serotonin Receptors in Regulation of Contractile Activity of Urinary Bladder in Rabbits; Lychkova, A. E. and Pavone, L. M., Urology 2013г. Mar; 81(3):696). Кроме того, в литературе подтверждается применение агонистов 5-HT2C рецепторов, например, соединений, предложенных в данном документе, для лечения недержания мочи (Discovery of a Novel Azepine Series of Potent and Selective 5-HT2C Agonists as Potential Treatments for Urinary Incontinence; Brennan и соавт.; Bioorganic & medicinal chemistry letters (2009 г.), 19(17), 4999-5003).
Психические расстройства
В литературе подтверждается применение агонистов 5-HT2C рецепторов, например, соединений, предложенных в данном документе и их пролекарств, для лечения психических расстройств (5-HT2C Receptor Agonists as an Innovative Approach for Psychiatric Disorders; Rosenzweig-Lipson и соавт., Drug news & perspectives (2007 г.), 20(9), 565-71; и Naughton и соавт., Human Psychopharmacology (2000 г.), 15(6), 397-415).
1. Шизофрения
Рецептор 5-HT2C является очень сложным, строго регулируемым рецептором, который широко распространен по всему головному мозгу. Рецептор 5-HT2C связывается с множеством путей передачи сигнала, что приводит к вовлечению ряда внутриклеточных сигнальных молекул. Кроме того, существует множество аллельных вариантов рецептора 5-HT2C, и указанный рецептор подвергается редактированию РНК в кодирующих областях. Сложность этого рецептора дополнительно подчеркивается исследованиями, предполагающими полезность агонистов либо антагонистов при лечении шизофрении. Доклинический профиль агонистов 5-HT2C с нейрохимической, электрофизиологической и поведенческой точки зрения свидетельствует об эффективности, подобной нейролептической, без экстрапирамидных симптомов или набора лишнего веса. В последнее время селективный агонист 5-HT2C вабиказерин продемонстрировал клиническую эффективность в исследовании II фазы у пациентов с шизофренией без набора ими лишнего веса и с низкой предрасположенностью к экстрапирамидным побочным эффектам. Эти данные очень обнадеживают и подсказывают, что предложенные в данном документе соединения применимы для лечения психических расстройств, например шизофрении (5-НТ2с Agonists as Therapeutics for the Treatment of Schizophrenia. Rosenzweig-Lipson, S. и соавт., Handbook of Experimental Pharmacology (2012т.), 213 (Novel Antischizophrenia Treatments), 147-165).
2. Расстройства пищевого поведения
Агонисты рецептора 5-HT2C, например соединения, предложенные в данном документе, применимы для лечения психических симптомов и поведения у индивидуумов с расстройствами пищевого поведения, такими как, но не ограничиваясь ими: нервная анорексия и нервная булимия. Индивидуумы с нервной анорексией часто демонстрируют социальную изоляцию. Индивидуумы с анорексией часто проявляют симптомы депрессии, тревоги, одержимости, перфекционистских черт и устойчивых когнитивных
- 54 038219 стилей, а также безразличия к сексу. Другие расстройства пищевого поведения включают в себя: нервную анорексию, нервную булимию, расстройство пищевого поведения при переедании (компульсивное питание) и ED-NOS (т.е. расстройства пищевого поведения, не указанные иным способом - официальный диагноз). Индивидуум с диагнозом ED-NOS обладает нетипичными расстройствами пищевого поведения, включая ситуации, в которых индивидуум соответствует всем, кроме нескольких, критериям для конкретного диагноза. То, что индивидуум делает с едой и весом, не нормально и не полезно.
Болезнь Альцгеймера
Рецептор 5-HT2C играет роль в болезни Альцгеймера (AD). Лекарственные препараты, назначаемые в настоящее время при AD, представляют собой холиномиметические средства, которые действуют посредством ингибирования фермента ацетилхолинэстеразы. В результате повышается уровень ацетилхолина, который незначительно улучшает нейронную функцию и когнитивность у пациентов с AD. Хотя дисфункция холинергических нейронов головного мозга является ранним проявлением AD, попытки замедлить прогрессирование заболевания этими препаратами имели лишь скромный успех, возможно потому, что дозы, которые могут быть введены, ограничены периферическими холинергическими побочными эффектами, например, тремором, тошнотой, рвотой и сухостью во рту. Кроме того, по мере прогрессирования AD эти препараты имеют тенденцию терять свою эффективность из-за продолжающейся потери холинергических нейронов.
Следовательно, существует потребность в препаратах, которые оказывают благоприятные эффекты при AD, особенно в отношении облегчения симптомов за счет улучшения когнитивных функций и замедления или ингибирования прогрессирования заболевания, без побочных эффектов, наблюдаемых при современной терапии. Следовательно, серотониновые рецепторы 5-HT2C, которые экспрессируются исключительно в мозге, являются привлекательными мишенями, и агонисты рецептора 5-HT2C, например соединения, предложенные в данном документе, применимы для лечения AD.
Половая дисфункция, эректильная дисфункция
Другим заболеванием, расстройством или состоянием, которое может быть связано с функцией рецептора 5-HT2C, является эректильная дисфункция (ED). Эректильная дисфункция - это неспособность достичь или поддерживать эрекцию, достаточно устойчивую для полового акта, семяизвержения или того и другого. Приблизительно 20-30 млн мужчин в Соединенных Штатах имеют такое состояние в какой-либо момент своей жизни. Распространенность указанного состояния увеличивается с возрастом. Пять процентов мужчин в возрасте 40 лет сообщают об ED. Этот показатель увеличивается до 15-25% к возрасту 65 лет и до 55% у мужчин старше 75 лет.
Эректильная дисфункция может возникнуть в результате ряда различных проблем. К ним относятся потеря желания или либидо, неспособность поддерживать эрекцию, преждевременное семяизвержение, отсутствие испускания семени и невозможность достичь оргазма. Часто более чем одна из этих проблем возникает одновременно. Эти состояния могут быть вторичными по отношению к другим болезненным состояниям (как правило, хроническим состояниям), результатом специфических нарушений мочеполовой системы или эндокринной системы, вторичными по отношению к лечению медикаментами (например, лекарственными средствами, снижающими гипертонию, антидепрессантами, нейролептиками и т.д.) или в результате психических расстройств. Эректильная дисфункция, когда она органическая, обусловлена прежде всего сосудистыми нарушениями, связанными с атеросклерозом, диабетом и повышенным артериальным давлением.
Существуют доказательства применения агониста серотонина 5-НТ2С для лечения половой дисфункции у мужчин и женщин. Серотониновый рецептор 5-HT2C участвует в обработке и интеграции сенсорной информации, регуляции центральных моноаминергических систем и модуляции нейроэндокринных реакций, беспокойства, пищевого поведения и выработки спинномозговой жидкости (Tecott, L. Н., и соавт. Nature 374: 542-546 (1995 г.)). Кроме того, серотониновый рецептор 5-HT2C опосредованно участвует в эрекции полового члена у крыс, обезьян и людей. Соответственно, предложенные в данном документе соединения применимы для лечения половой дисфункции и эректильной дисфункции.
Припадочные расстройства
Данные свидетельствуют о роли моноаминов, норэпинефрина и серотонина в патофизиологии припалочных расстройств (Electrophysiological Assessment of Monoamine Synaptic Function in Neuronal Circuits of Seizure Susceptible Brains; Waterhouse, В. D.; Life Sciences (1986 г.), 39(9), 807-18). Соответственно агонисты рецептора 5-HT2C, например, соединения, предложенные в данном документе, применимы для лечения припадочных расстройств.
Эпилепсия - это синдром эпизодической дисфункции головного мозга, характеризующийся повторяющимися непредсказуемыми спонтанными припадками. Мозжечковая дисфункция является признанным осложнением эпилепсии височной доли и связана с генерацией судорожного припадка, двигательным дефектом и нарушением памяти. Известно, что серотонин оказывает модулирующее действие на функцию мозжечка через рецепторы 5-HT2C. (Down-regulation of Cerebellar 5-HT2C Receptors in Pilocarpine-Induced Epilepsy in Rats: Therapeutic Role of Bacopa monnieri Extract; Krishnakumar, А. и соавт., Journal of the Neurological Sciences (2009г.), 284(1-2), 124-128). Мутантные мыши, лишенные функциональных рецепторов 5-HT2C, также склонны к спонтанной смерти от судорог (Eating Disorder and Epilepsy
- 55 038219 in Mice Lacking 5-HT2C Serotonin Receptors; Tecott, L. H. и соавт., Nature. 6 апреля 1995 г.; 374(6522):5426). Кроме того, в предварительном исследовании селективного ингибитора обратного захвата серотонина циталопрама в качестве дополнительной терапии у пациентов без депрессии с плохо контролируемой эпилепсией средняя частота приступов снизилась на 55,6% (The Anticonvulsant Effect of Citalopram as an Indirect Evidence of Serotonergic Impairment in Human Epileptogenesis; Favale, E. и соавт., Seizure. Июль 2003 г.; 12(5): 316-8). Соответственно, агонисты рецептора 5-HT2C, например, соединения, предложенные в данном документе, применимы для лечения эпилепсии. Например, агонисты рецептора 5-HT2C, например, соединения, предложенные в данном документе, применимы для лечения распространенной неконвульсивной эпилепсии, распространенной конвульсивной эпилепсии, эпилептического статуса малых судорожных припадков, эпилептического статуса больших судорожных припадков, парциальной эпилепсии с или без нарушения сознания, инфантильных спазмов или эпилепсии парциальной непрерывной.
Синдром Драве, также известный как тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (SMEI), является катастрофической формой эпилепсии у детей, при которой дети не реагируют на стандартные противоэпилептические лекарственные средства. Средний возраст смерти 4-6 лет. Если пациенты доживают до этого возраста, то они, скорее всего, умственно отсталые. Данные из тематических исследований за двадцать лет демонстрируют, что введение низкой дозы косвенно действующего агониста серотонина фенфлурамина подходит для прекращения приступов у пациентов с синдромом Драве. Соответственно, агонисты рецептора 5-HT2C, например соединения, предложенные в данном документе, применимы для лечения синдрома Драве.
Двигательные расстройства
Назальные ядра представляют собой сильно взаимосвязанную группу подкорковых ядер в головном мозге позвоночных, которые играют важную роль не только в контроле движений, но также в некоторых когнитивных и поведенческих функциях. В нескольких недавних исследованиях подчеркивалось, что серотонинергические пути в центральной нервной системе (ЦНС) тесно связаны с модуляцией базальных ядер и патофизиологией расстройств непроизвольного движения человека. Эти наблюдения подтверждаются анатомическими данными, демонстрирующими большую серотонинергическую иннервацию базальных ядер. Фактически, серотонинергические терминалы, как сообщается, устанавливают синаптические контакты с нейронами, содержащими дофамин (DA), и нейронами, содержащими γаминомасляную кислоту (GABA), в стриатуме, бледном шаре, субталамусе и черной субстанции. Эти области мозга содержат самую высокую концентрацию серотонина (5-НТ), причем наибольшее поступающее количество получает вентральная сетчатая часть черной субстанции. Кроме того, в этих структурах была выявлена высокая экспрессия различных подтипов рецепторов 5-НТ (Serotonin Involvement in the Basal Ganglia Pathophysiology: Could the 5-HT2C Receptor be a New Target for Therapeutic Strategies? Di Giovanni, G. и соавт., Current medicinal Chemistry (2006 г.), 13(25), 3069-81). Соответственно, агонисты рецептора 5-HT2C, например, соединения, предложенные в данном документе, применимы для лечения двигательных расстройств. В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения применимы для лечения паркинсонизма. В некоторых вариантах осуществления изобретения предложенные в данном документе соединения применимы для лечения двигательных расстройств, связанных с использованием нейролептиков.
Повышенное артериальное давление
В клинических испытаниях на пациентах без диабета 2 типа 2,2% пациентов, получавших BELVIQ, и 1,7% пациентов, принимавших плацебо, снизили общую суточную дозу антигипертензивных препаратов, в то время как 2,2% и 3,0%, соответственно, увеличили общую суточную дозу. Среди пациентов без сахарного диабета 2 типа численно больше пациентов, которые получали плацебо, были инициаторами терапии дислипидемии и повышенного артериального давления, по сравнению с пациентами, получавшими BELVIQ. Среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, 8,2% получавших BELVIQ и 6,0% пациентов, получавших плацебо, снизили общую суточную дозу антигипертензивных препаратов, при этом 6,6 и 6,3% соответственно, увеличили общую суточную дозу (Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia, Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes; Vargas, E. и соавт.; Abstracts of Papers, Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting, San Antonio, Texas. 20-24 сентября 2012 г., (2012 г.), 471-Р). Соответственно агонисты рецептора 5-HT2C, например, предложенные в данном документе соединения, применимы для лечения повышенного артериального давления.
Дислипидемия
В клинических испытаниях на пациентах без диабета 2 типа 1,3% пациентов, получавших BELVIQ, и 0,7% пациентов, получавших плацебо, снизили общую суточную дозу препаратов, используемых для лечения дислипидемии; 2,6 и 3,4%, соответственно, увеличили использование этих препаратов в процессе испытаний. Среди пациентов без сахарного диабета 2 типа численно больше пациентов, которые получали плацебо, были инициаторами терапии дислипидемии и повышенного артериального давления, по сравнению с пациентами, получавшими BELVIQ. Среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа 5,5% пациентов, получавших BELVIQ BID, и 2,4% пациентов, получавших плацебо, снизили общую суточную дозу препаратов, используемых для лечения дислипидемии; 3,1 и 6,7% соответственно, увеличили ис
- 56 038219 пользование этих препаратов в процессе испытаний. 9Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia, Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes; Vargas, E. и соавт.; Abstracts of Papers, Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting, San Antonio, Texas, 20-24 сентября 2012 г., (2012г.), 471-Р). Соответственно, агонисты рецептора 5-HT2C, например соединения, предложенные в данном документе, применимы для лечения дислипидемии.
Неалкогольная жировая болезнь печени
Неалкогольная жировая болезнь печени охватывает целый ряд заболеваний печени. Простой стеатоз, или жировая дегенерация печени, в настоящее время встречается у 31% взрослых и 16% детей. Из больных стеатозом приблизительно у 5% разовьется неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), при котором стеатоз сопровождается воспалением и фиброзом. До 25% пациентов, страдающих НАСГ, будет прогрессировать до цирроза. НАСГ является третьим по значимости показателем для трансплантации печени в Соединенных Штатах и станет наиболее распространенным, если современные тенденции сохранятся. Поэтому понимание его патогенеза и лечения имеет первостепенное значение. Общее снижение массы тела за счет снижения потребления калорий и повышения физической активности являются основными принципами лечения НАСГ (Dietary Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis; Perito, E. R., и соавт.; Disclosures Cumrn Opin Gastroenterol, 2013 г.; 29 (2):170-176). Соответственно, благодаря своей эффективной способности уменьшать потребление пищи и вызывать чувство насыщения, агонисты рецептора 5HT2C, например соединения, предложенные в данном документе, применимы для лечения неалкогольной жировой болезни печени.
Связанное с ожирением заболевание почек
Ожирение считается важным фактором повышения риска возникновения сахарного диабета, повышенного артериального давления и сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут способствовать хронической болезни почек. В последнее время растет понимание того, что даже при отсутствии этих рисков ожирение само по себе значительно увеличивает риск возникновения хронической болезни почек и ускоряет ее развитие. (Scope and mechanisms of obesity-related renal disease; Hunley, Т. Е. и соавт.; Current Opinion in Nephrology & Hypertension (2010г.), 19(3), 227-234). Соответственно, благодаря своей способности лечить ожирение, агонисты рецептора 5-HT2C, например, предложенные в данном документе соединения, применимы для лечения связанного с ожирением заболевания почек.
Супрессия катехоламинов
Введение соединения, предложенного в данном документе, индивидууму вызывает снижение уровня норэпинефрина у индивидуума независимо от потери веса. Агонисты рецептора 5-HT2C, например, предложенные в данном документе соединения, применимы для лечения расстройств, устраняемых посредством снижения у индивидуума уровня норэпинефрина, при этом указанные расстройства включают в себя, но не ограничиваются ими: гипернорэпинефринемию, кардиомиопатию, гипертрофию сердца, гипертрофию кардиомиоцитов при коррекции после инфаркта миокарда, высокую частоту сердечных сокращений, вазоконстрикцию, острую легочную вазоконстрикцию, повышенное артериальное давление, сердечную недостаточность, нарушение функции сердца после инсульта, аритмию сердца, метаболический синдром, нарушение липидного обмена, гипертермию, синдром Кушинга, феохромоцитому, эпилепсию, синдром обструктивного апноэ во сне, бессонницу, глаукому, остеоартрит, ревматоидный артрит и астму.
Также предложен способ оказания помощи в прекращении или уменьшении употребления табачного изделия индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребление табачного изделия, включающий в себя стадию: назначения и/или введения индивидууму эффективного количества соединения, предложенного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения помощь в прекращении употребления табачного изделия представляет собой помощь в прекращении курения, причем индивидуум, пытающийся прекратить употребление табачного изделия, является индивидуумом, пытающимся бросить курить.
Также предложен способ оказания помощи в прекращении употребления табачного изделия и профилактике связанного с этим набора лишнего веса, включающий в себя стадию: назначения и/или введения эффективного количества соединения, предложенного в данном документе, индивидууму, пытающемуся прекратить употребление табачного изделия. В некоторых вариантах осуществления изобретения помощь в прекращении употребления табачного изделия представляет собой помощь в прекращении курения, и индивидуум, пытающийся прекратить употребление табачного изделия, является индивидуумом, пытающимся бросить курить.
Также предложен способ уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака, включающий в себя стадию назначения и/или введения индивидууму эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложен способ управления набором лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, включающий в себя стадию: назначения и/или введения индивидууму эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложен способ снижения набора лишнего веса, связанного с прекращением курения ин- 57 038219 дивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, включающий в себя стадию назначения и/или введения индивидууму эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложен способ лечения никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстиненцию, включающий в себя стадию назначения и/или введения индивидууму эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложен способ снижения вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина, включающий в себя стадию назначения и/или введения индивидууму эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Способы, относящиеся к отказу от никотиновой зависимости и курения
Также предложен способ уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака, помогающий в прекращении или уменьшении употребления табачного изделия индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребление табачного изделия, помогающий в прекращении курения и профилактике связанного с этим набора лишнего веса, контролировании набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, снижении набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, лечении никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстиненцию, или уменьшении вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина, включающий в себя выбор индивидуума с исходным ИМТ >27 кг/м2; а также назначение и/или введение индивидууму эффективного количества соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов, гидратов по меньшей мере в течение одного года.
Также предложен способ уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака, помогающий в прекращении или уменьшении употребления табачного изделия индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребление табачного изделия, помогающий в прекращении курения и профилактике связанного с этим набора лишнего веса, контролировании набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, снижении набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, лечении никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстиненцию, или уменьшении вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина, включающий в себя введение соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, индивидууму;
мониторинг ИМТ индивидуума в процессе упомянутого введения; а также прекращение указанного введения, если ИМТ индивидуума стало <18,5 кг/м2 в процессе указанного введения.
Также предложен способ уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака, помогающий в прекращении или уменьшении употребления табачного изделия индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребление табачного изделия, помогающий в прекращении курения и профилактике связанного с этим набора лишнего веса, контролировании набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, снижении набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, лечении никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстиненцию, или уменьшении вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина, включающий в себя введение соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов индивидууму с исходным ИМТ <25 кг/м2;
мониторинг массы тела индивидуума в процессе указанного введения; а также прекращение указанного введения, если масса тела индивидуума уменьшается более чем на около 1% в процессе указанного введения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения введение прекращают, если масса тела индивидуума уменьшается более чем на около 2% в процессе указанного введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения введение прекращают, если масса тела индивидуума уменьшается более чем на около 3% в процессе указанного введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения введение прекращают, если масса тела индивидуума уменьшается более чем на около 4% в процессе указанного введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения введение прекращают, если масса тела индивидуума уменьшается более чем на около 5% в процессе указанного введения.
Также предложен способ уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся
- 58 038219 уменьшить частоту курения табака, помогающий в прекращении или уменьшении употребления табачного изделия индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребление табачного изделия, помогающий в прекращении курения и профилактике связанного с этим набора лишнего веса, контролировании набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, снижении набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака, лечении никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстиненцию, или уменьшении вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина, включающий в себя введение соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, индивидууму;
мониторинг массы тела индивидуума в процессе указанного введения, а также прекращение указанного введения, если масса тела индивидуума уменьшается более чем на около 1 кг в процессе указанного введения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное соединение предназначено для применения в качестве терапии для помощи в прекращении курения. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное соединение предназначено для применения в качестве терапии для помощи в прекращении курения сигарет. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное соединение предназначено для применения в качестве терапии для помощи в прекращении курения и профилактики связанного с этим набора лишнего веса. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное соединение предназначено для применения в качестве вмешательства, не зависящего от веса, для прекращения курения. В некоторых вариантах осуществления изобретения набор лишнего веса происходит в процессе прекращения курения. В некоторых вариантах осуществления изобретения набор лишнего веса происходит после прекращения курения.
Любой из вариантов осуществления изобретения, направленный на прекращение курения или прекращение или уменьшение употребления табачного изделия, может быть приспособлен к прекращению или уменьшению употребления введения никотина из любого и всех источников или любого отдельного источника, включая табачные изделия (или их конкретные примеры), табакозаместительную терапию (или ее конкретные примеры) и/или любую электронную систему доставки никотина (например, электронные сигареты или персональные парогенераторы). Данное изобретение, в частности, охватывает все такие варианты осуществления.
В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, индивидуум выкуривает >10 сигарет в день. В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, индивидуум выкуривает 11-20 сигарет в день. В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, индивидуум выкуривает 21-30 сигарет в день. В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, индивидуум выкуривает >31 сигареты в день.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет исходный ИМТ, выбранный из одного из следующих: >24 кг/м2, >23 кг/м2, >22,5 кг/м2, >22 кг/м2, >21 кг/м2, >20 кг/м2, >19 кг/м2 или >18,5 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения индивидуум имеет исходный ИМТ >23 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения индивидуум имеет исходный ИМТ >22,5 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения индивидуум имеет исходный ИМТ >22 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения индивидуум имеет исходный ИМТ >18,5 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения индивидуум имеет исходный ИМТ >18 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения индивидуум имеет исходный ИМТ >17,5 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения индивидуум имеет исходный индекс массы тела >25 кг/м2 и по меньшей мере одно сопутствующее заболевание, связанное с избыточным весом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения индивидуум имеет исходный индекс массы тела >27 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения индивидуум имеет исходный индекс массы тела >27 кг/м2 и по меньшей мере одно сопутствующее заболевание, связанное с избыточным весом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения сопутствующее заболевание, связанное с избыточным весом, выбрано из: повышенного артериального давления, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, непереносимости глюкозы и апноэ во сне. В некоторых вариантах осуществления изобретения сопутствующее заболевание, связанное с избыточным весом, выбрано из повышенного артериального давления, дислипидемии и диабета 2 типа.
В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения индивидуум имеет исходный ин- 59 038219 декс массы тела >30 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения исходный ИМТ индивидуума до введения составляет от 18,5 до 25 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум страдал от депрессии до того, как ему стали вводить соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум страдал от существовавшего ранее психического заболевания до того, как ему стали вводить соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ранее существовавшее психическое заболевание выбрано из шизофрении, биполярного расстройства или большого депрессивного расстройства.
В некоторых вариантах осуществления изобретения оценивают никотиновую зависимость индивидуумов на основе показателя Фагерстрома. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель, составляющий 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель, составляющий 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель, составляющий 5. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель, составляющий 6 или 7. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель, составляющий 8, 9 или 10. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель >3. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель >5. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель >6. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель >8.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 0, 1 или 2 и ИМТ <25 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 0, 1 или 2 и ИМТ >25 кг/м2 и <30 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 0, 1 или 2 и ИМТ >3 0 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 3 или 4 и ИМТ <25 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 3 или 4 и ИМТ >25 кг/м2 и <30 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 3 или 4 и ИМТ >30 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 5 и ИМТ <25 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 5 и ИМТ >25 кг/м2 и <30 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 5 и ИМТ >30 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 6 или 7 и ИМТ <25 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 6 или 7 и ИМТ >25 кг/м2 и <30 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 6 или 7 и ИМТ >30 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 8, 9 или 10 и ИМТ <25 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 8, 9 или 10 и ИМТ >25 кг/м2 и <30 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 8, 9 или 10 и ИМТ >3 0 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий >3 и ИМТ <25 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий >3 и ИМТ >25 кг/м2 и <30 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий >3 и ИМТ >30 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий >5 и ИМТ <25 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий >5 и ИМТ >25 кг/м2 и <30 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий >5 и ИМТ >30 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий >6 и ИМТ <25 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий >6 и ИМТ >25 кг/м2 и <30 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий >6 и ИМТ >30 кг/м2.
- 60 038219
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий >8 и ИМТ <25 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий >8 и ИМТ >25 кг/м2 и <30 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет показатель Фагерстрома, составляющий 8 и ИМТ >30 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения используется вопросник для оценки симптомов, испытываемых в процессе отказа от вредной привычки, например, побуждение к курению, синдром абстиненции или подкрепляющие эффекты. В некоторых вариантах осуществления изобретения вопросник выбран из: миннесотского показателя никотиновой зависимости (MNWS), краткого вопросника по побудительным мотивам к курению (QSU-Brief), вопросника McNett по эффективности психофизиологической адаптации (mCEQ), трехфакторного вопросника по питанию (TFEQ) и опросника о тяге к определенному виду пищи (FCI).
В некоторых вариантах осуществления изобретения никотиновая зависимость, наркомания и/или абстиненция являются результатом употребления табачных изделий. В некоторых вариантах осуществления изобретения никотиновая зависимость, наркомания и/или абстиненция являются результатом курения сигарет.
В некоторых вариантах осуществления изобретения никотиновая зависимость, наркомания и/или абстиненция являются результатом применения никотинзаместительной терапии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения в целевой день отказа от вредной привычки индивидууму сначала вводят соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидууму вводят соединение по меньшей мере за 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 или 35 дней до целевого дня отказа от вредной привычки. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидууму вводят соединение по меньшей мере за 7 дней до целевого дня отказа от вредной привычки. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидууму вводят соединение приблизительно за 7-35 дней до целевого дня отказа от вредной привычки. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидууму вводят соединение по меньшей мере за 14 дней до целевого дня отказа от вредной привычки. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидууму вводят соединение приблизительно за 14-35 дней до целевого дня отказа от вредной привычки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум прекращает курение в интервале между 8 и 35 днями лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум прекращает курение в интервале между 15 и 35 днями лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум прекращает курение в интервале между 22 и 35 днями лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум прекращает курение на 8-й день лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум прекращает курение на 15-й день лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум прекращает курение на 22-й день лечения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения до введения соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, указанный способ дополнительно включает в себя стадию: инструктирования индивидуума по установлению даты прекращения курения табака. В некоторых вариантах осуществления изобретения приступают к введению соединения приблизительно за 7 дней до установленной даты прекращения курения табака.
В некоторых вариантах осуществления изобретения после введения соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, указанный способ дополнительно включает в себя стадию: инструктирования индивидуума по установлению даты прекращения курения табака. В некоторых вариантах осуществления изобретения установленная дата прекращения курения табака наступает по меньшей мере через 7 дней введения соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов. В некоторых вариантах осуществления изобретения установленная дата прекращения курения табака наступает за 35 дней до введения указанного соединения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум ранее пытался прекратить курение табака, но не смог прекратить курение табака. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум ранее пытался прекратить курение табака, но впоследствии рецидивировал и возобновил курение табака.
В некоторых вариантах осуществления изобретения введение приводит к статистически значимому улучшению способности переносить прекращение курения, как измерено с использованием анализа данных, полученных из теста MPSS.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум воздерживался от употребления никотина в течение 12 недель до назначения и/или введения соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум воздерживался от употребления
- 61 038219 никотина в течение 24 недель до назначения и/или введения соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум воздерживался от употребления никотина в течение 9 месяцев до назначения и/или введения соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум воздерживался от употребления никотина в течение 52 недель до назначения и/или введения соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения воздержание является самоотчетным. В некоторых вариантах осуществления изобретения самоотчетность основана на ответе на вопросник. В некоторых вариантах осуществления изобретения вопросник представляет собой опросник по курению. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум сообщает, что не курит никаких сигарет (даже не вдыхает). В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум сообщает, что не использовал никакой другой никотинсодержащей продукции. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум сообщает, что не курит никаких сигарет (даже не вдыхает) и не использовал никакой другой никотинсодержащей продукции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения продолжительность лечения выбрана из: 12 недель, 6 месяцев, 9 месяцев, 1 года, 18 месяцев, 2 лет, 3 лет, 4 лет и 5 лет.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, а также из его солей, сольватов и гидратов, вводят в течение по меньшей мере около 2-х недель. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное соединение вводят в течение по меньшей мере около 4 недель. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное соединение вводят в течение по меньшей мере около 8 недель. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное соединение вводят в течение по меньшей мере около 12 недель. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное соединение вводят в течение по меньшей мере около 6 месяцев. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное соединение вводят в течение по меньшей мере около 1 года. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное соединение вводят в течение по меньшей мере около 2 лет. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное соединение вводят в интервале между от около 7 недель до около 12 недель. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное соединение вводят в интервале между от около 12 недель до около 52 недель. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное соединение вводят в интервале между от около 6 месяцев до около 1 года.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум получает лечение в течение первого периода лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум получает лечение в течение дополнительного периода лечения, например, для увеличения вероятности длительного воздержания. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидууму, который не достиг успеха в первый период лечения, вводят соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, необязательно, в комбинации с дополнительным агентом для второго периода лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидууму, который рецидивирует в процессе первого лечения, вводят соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, необязательно, в комбинации с дополнительным агентом для второго периода лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидууму, который рецидивирует после первого лечения, вводят соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, необязательно, в комбинации с дополнительным агентом для второго периода лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения первый период лечения составляет 12 недель. В некоторых вариантах осуществления изобретения второй период лечения составляет 12 недель или менее. В некоторых вариантах осуществления изобретения второй период лечения составляет 12 недель. В некоторых вариантах осуществления изобретения второй период лечения составляет более чем 12 недель. В некоторых вариантах осуществления изобретения первый период лечения составляет один год. В некоторых вариантах осуществления изобретения второй период лечения составляет один год или менее. В некоторых вариантах осуществления изобретения второй период лечения составляет один год. В некоторых вариантах осуществления изобретения первый период лечения длиннее, чем второй период лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения первый период лечения короче, чем второй период лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения первый период лечения и второй период имеют одинаковую продолжительность.
В некоторых вариантах осуществления изобретения профилактика или уменьшение набора лишнего веса или побуждение к потере веса измеряется относительно величины набора или потери лишнего веса, как правило, наблюдаемой, когда индивидуум пытается прекратить курение. В некоторых вариантах осуществления изобретения профилактика или уменьшение набора лишнего веса или побуждение к потере веса измеряется относительно величины набора или потери лишнего веса, как правило, наблюдаемой, когда индивидуум пытается прекратить курение с использованием другого лекарственного сред- 62 038219 ства.
В некоторых вариантах осуществления изобретения контроль набора лишнего веса включает в себя профилактику набора лишнего веса. В некоторых вариантах осуществления изобретения контроль набора лишнего веса включает в себя стимулирование потери веса. В некоторых вариантах осуществления изобретения контроль набора лишнего веса включает в себя стимулирование потери веса, составляющей по меньшей мере около 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19% или 20%. В некоторых вариантах осуществления изобретения потеря веса составляет по меньшей мере 1%. В некоторых вариантах осуществления изобретения потеря веса составляет по меньшей мере 1,5%. В некоторых вариантах осуществления изобретения потеря веса составляет по меньшей мере около 2%. В некоторых вариантах осуществления изобретения потеря веса составляет по меньшей мере 3%. В некоторых вариантах осуществления изобретения потеря веса составляет по меньшей мере 4%. В некоторых вариантах осуществления изобретения потеря веса составляет по меньшей мере 5%. В некоторых вариантах осуществления изобретения контроль набора лишнего веса включает в себя уменьшение ИМТ. В некоторых вариантах осуществления изобретения контроль набора лишнего веса включает в себя уменьшение процентного содержания жира в организме. В некоторых вариантах осуществления изобретения контроль набора лишнего веса включает в себя уменьшение окружности талии. В некоторых вариантах осуществления изобретения контроль набора лишнего веса включает в себя снижение ИМТ по меньшей мере на около 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ИМТ уменьшается по меньшей мере на 1 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ИМТ уменьшается по меньшей мере на 1,5 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ИМТ уменьшается по меньшей мере на 2 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ИМТ уменьшается по меньшей мере на 2,5 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ИМТ уменьшается по меньшей мере на 5 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ИМТ уменьшается по меньшей мере на 10 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения контроль набора лишнего веса включает в себя уменьшение процентного содержания жира в организме по меньшей мере на около 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20%. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшение процентного содержания жира в организме составляет по меньшей мере 1%. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменыпение процентного содержания жира в организме составляет по меньшей мере 2,5%. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшение процентного содержания жира в организме составляет по меньшей мере 5%. В некоторых вариантах осуществления изобретения контроль набора лишнего веса включает в себя уменьшение окружности талии по меньшей мере на около 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 см. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшение окружности талии составляет по меньшей мере 1 см. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшение окружности талии составляет по меньшей мере 2,5 см. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшение окружности талии составляет по меньшей мере 5 см. В некоторых вариантах осуществления изобретения контроль набора лишнего веса включает в себя уменьшение массы тела по меньшей мере на около 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшение массы тела составляет по меньшей мере 1 кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшение массы тела составляет по меньшей мере 2,5 кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшение массы тела составляет по меньшей мере 5 кг.
В некоторых вариантах осуществления ИМТ индивидуума становится ИМТ, выбранным из одного из следующих: >18 кг/м2, >17,5 кг/м2, >17 кг/м2, >1б кг/м2 и >15 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение массы тела выбрано из одного из следующих: более чем около 1,5%, более чем около 2%, более чем около 2,5%, более чем около 3%, более чем около 3,5%, более чем около 4%, более чем около 4,5% и более чем около 5%.
В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение массы тела выбрано из одного из следующих: более чем около 1,5 кг, более чем около 2 кг, более чем около 2,5 кг, более чем около 3 кг, более чем около 3,5 кг, более чем около 4 кг, более чем около 4,5 кг и более чем около 5 кг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум, нуждающийся в лечении, имеет ИМТ, выбранный из >25 кг/м2, >2 4 кг/м2, >23 кг/м2, >22 кг/м2, >21 кг/м2, >20 кг/м2, >19 кг/м2 и >18,5 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ИМТ не уменьшается более чем на около 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ИМТ не уменьшается более чем на 1 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ИМТ не уменьшается более чем на 1,5 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ИМТ не уменьшается более чем на 2 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ИМТ не уменьшается более чем на 2,5 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ИМТ не уменьшается более чем на 5 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ИМТ не уменьшается более чем на 10 кг/м2. В некоторых вариантах осуществления изобретения процентное содержание жира в организме не уменьшается более чем на около 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4,
- 63 038219
4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20%. В некоторых вариантах осуществления изобретения процентное содержание жира в организме не уменьшается более чем на 1%. В некоторых вариантах осуществления изобретения процентное содержание жира в организме не уменьшается более чем на 2,5%. В некоторых вариантах осуществления изобретения процентное содержание жира в организме не уменьшается более чем на 5%. В некоторых вариантах осуществления изобретения окружность талии не уменьшается более чем на около 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 см. В некоторых вариантах осуществления изобретения окружность талии не уменьшается более чем на 1 см. В некоторых вариантах осуществления изобретения окружность талии не уменьшается более чем на 2,5 см. В некоторых вариантах осуществления изобретения окружность талии не уменьшается более чем на 5 см. В некоторых вариантах осуществления изобретения масса тела не уменьшается более чем на около 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4, 5, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшение массы тела составляет не более чем 1 кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшение массы тела составляет не более чем 2,5 кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения уменьшение массы тела составляет не более чем 5 кг.
В некоторых вариантах осуществления изобретения контроль набора лишнего веса включает в себя поддержание по меньшей мере некоторой потери веса в течение по меньшей мере около 12 недель, по меньшей мере около 6 месяцев, по меньшей мере около 9 месяцев, по меньшей мере около одного года, по меньшей мере около 18 месяцев или по меньшей мере около двух лет. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум теряет 5 кг в процессе первого лечения и сохраняет по меньшей мере 1 кг этой потери веса в процессе второго лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум теряет 3 кг в течение первых 12 недель лечения и теряет в общей сложности 5 кг после одного года лечения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения применение соединения, выбранного из предложенных в данном документе соединений, а также его солей, сольватов и гидратов, досрочно завершают. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения применение соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов досрочно завершают, если ИМТ индивидуума становится около <15 кг/м2, около <15,5 кг/м2, около <16 кг/м2, около <16,5 кг/м2, около <17 кг/м2, около <17,5 кг/м2, около <18 кг/м2, около <18,5 кг/м2, около <19 кг/м2, около <19,5 кг/м2, около <20 кг/м2, около <20,5 кг/м2, около <21 кг/м2, около <21,5 кг/м2, около <22 кг/м2, около <22,5 кг/м2 или около <23 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум испытывает один или большее количество дополнительных полезных эффектов в результате введения соединения, выбранного из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, необязательно в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным агентом, как описано в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения один или большее количество дополнительных полезных эффектов выбирают из снижения оценки веса, положительной динамики сердечно-сосудистых показаний и/или положительной динамики гликемии. В некоторых вариантах осуществления изобретения один или большее количество дополнительных полезных эффектов выбирают из снижения оценки веса, положительной динамики сердечно-сосудистых показаний и/или положительной динамики липидемии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения один или большее количество дополнительных полезных эффектов включают в себя снижение оценки веса. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение оценки веса включает в себя потерю веса. В некоторых вариантах осуществления изобретения один или большее количество полезных эффектов включают в себя уменьшение чувства голода, уменьшение тяги к еде или увеличение интервала между приемами пищи.
В некоторых вариантах осуществления изобретения один или большее количество дополнительных полезных эффектов включают в себя улучшение одного или большего количества сердечно-сосудистых показаний. В некоторых вариантах осуществления изобретения улучшение одного или большего количества сердечно-сосудистых показаний включает в себя одно или большее количество из: снижение систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД, соответственно), снижение частоты сердечных сокращений, снижение общего уровня холестерина, снижение уровня холестерина ЛПНП (липопротеидов низкой плотности), снижение уровня холестерина ЛПВП (липопротеидов высокой плотности) и/или снижение уровня триглицеридов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения один или большее количество дополнительных полезных эффектов включают в себя снижение САД. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение САД у индивидуума без диабета 2 типа составляет по меньшей мере около 2 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение САД у индивидуума без диабета 2 типа находится в интервале между 2 и 5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение САД у индивидуума с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере около 2 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение САД у индивидуума с диабетом 2 типа находится в интервале между около 2 и 5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение САД у
- 64 038219 индивидуума с нарушением исходного уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере около 1 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение САД у индивидуума с нарушением исходного уровня глюкозы натощак находится в интервале между около 1 и 5 мм рт.ст.
В некоторых вариантах осуществления изобретения один или большее количество дополнительных полезных эффектов включают в себя снижение ДАД. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение ДАД у индивидуума без диабета 2 типа составляет по меньшей мере около 1 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение ДАД у индивидуума без диабета 2 типа по меньшей мере находится в интервале между около 1 и 5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение ДАД у индивидуума с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере около 1 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение ДАД у индивидуума с диабетом 2 типа находится в интервале между около 1 и 5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение ДАД у индивидуума с нарушением исходного уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере около 1 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение ДАД у индивидуума с нарушением исходного уровня глюкозы натощак находится в интервале между около 1 и 5 мм рт.ст.
В некоторых вариантах осуществления изобретения один или большее количество дополнительных полезных эффектов включают в себя снижение частоты сердечных сокращений. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение частоты сердечных сокращений у индивидуума без диабета 2 типа составляет по меньшей мере около 2 уд/мин. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение частоты сердечных сокращений у индивидуума без диабета 2 типа находится в интервале между около 2 и 5 уд/мин. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение частоты сердечных сокращений у индивидуума с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере около 2 уд/мин. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение частоты сердечных сокращений у индивидуума с диабетом 2 типа находится в интервале между около 2 и 5 уд/мин. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение частоты сердечных сокращений у индивидуума с нарушением исходного уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере около 2 уд/мин. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение частоты сердечных сокращений у индивидуума с нарушением исходного уровня глюкозы натощак находится в интервале между около 2 и 5 уд/мин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения положительная динамика липидемии включает в себя снижение общего уровня холестерина. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение общего уровня холестерина у индивидуумов без диабета 2 типа составляет по меньшей мере около 1 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение общего уровня холестерина у индивидуумов без диабета 2 типа находится в интервале между около 1,5 и 2 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение общего уровня холестерина у индивидуумов с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере около 0,5 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение общего уровня холестерина у индивидуумов с диабетом 2 типа находится в интервале между около 0,5 и 1 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение общего уровня холестерина у индивидуумов с нарушением исходного уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере около 2 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение общего уровня холестерина у индивидуумов с нарушением исходного уровня глюкозы натощак находится в интервале между около 2 и 3 мг/дл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения положительная динамика липидемии включает в себя снижение уровня холестерина ЛИНИ. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение уровня холестерина ЛПНП у индивидуумов без диабета 2 типа составляет по меньшей мере около 1 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение уровня холестерина ЛИНИ у индивидуумов без диабета 2 типа находится в интервале между около 1 и 2 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение уровня холестерина ЛПНП у индивидуумов с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере около 1 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение уровня холестерина ЛПНП у индивидуумов с диабетом 2 типа находится в интервале между около 1 и 1,5 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение уровня холестерина ЛИНИ у индивидуумов с нарушением исходного уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере около 2 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение уровня холестерина ЛПНП у индивидуумов с нарушением исходного уровня глюкозы натощак находится в интервале между около 2 и 3 мг/дл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения положительная динамика липидемии включает в себя снижение уровня холестерина ЛИВИ. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение уровня холестерина ЛИВИ у индивидуумов без диабета 2 типа составляет по меньшей мере около 4 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение уровня холестерина ЛИВИ у индивидуумов без диабета 2 типа находится в интервале между около 3 и 6 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение уровня холестерина ЛИВИ у индивидуумов с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере около 5 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение уровня холестерина ЛИВИ у индивидуумов с диабетом 2 типа находится в интервале между около 7
- 65 038219 и 10 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение уровня холестерина ЛИВП у индивидуумов с нарушением исходного уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере около 2 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение уровня холестерина ЛИВП у индивидуумов с нарушением исходного уровня глюкозы натощак находится в интервале между около 2 и 3 мг/дл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения один или большее количество дополнительных полезных эффектов включают в себя положительную динамику гликемии. В некоторых вариантах осуществления изобретения положительная динамика гликемии включает вв себя снижение уровня глюкозы в плазме натощак и/или снижение уровней гликированного гемоглобина (А1С). В некоторых вариантах осуществления изобретения положительная динамика гликемии включает в себя снижение уровня глюкозы в плазме натощак. В некоторых вариантах осуществления изобретения положительная динамика гликемии включает в себя снижение уровней гликированного гемоглобина (А1С). В некоторых вариантах осуществления изобретения положительная динамика гликемии включает в себя снижение уровней триглицеридов.
Соединения, предложенные в данном документе, могут быть введены в широком разнообразии лекарственных форм.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов вводят в таблетках, подходящих для перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения активный ингредиент составлен в виде лекарственной формы с немедленным высвобождением с использованием, например, методов, известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления изобретения активный ингредиент составлен в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением с использованием, например, методов, известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления изобретения активный ингредиент составлен в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением с использованием, например, методов, известных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления изобретения активный ингредиент составлен в виде лекарственной формы с отсроченным высвобождением с использованием, например, методов, известных в данной области техники.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ включает в себя множество введений лекарственной формы с модифицированным высвобождением с частотой, при которой средний интервал между любыми двумя последовательными введениями составляет по меньшей мере около 24 ч; или около 24 ч.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ включает в себя множество введений лекарственной формы с модифицированным высвобождением, причем лекарственную форму с модифицированным высвобождением вводят один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления изобретения множество введений составляет по меньшей мере около 30; по меньшей мере около 180; по меньшей мере около 365 или по меньшей мере около 730.
Комбинированная терапия
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат могут быть введены в виде единственного активного фармацевтического агента (т.е. монотерапии) или они могут быть использованы в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, вводимыми вместе или по отдельности. Предложены способы для коррекции веса, индуцирования чувства сытости, снижения употребления пищи, помощи в прекращении курения, а также для профилактики и лечения ожирения, индуцированного нейролептиками набора лишнего веса, диабета 2 типа, синдрома Прадера-Вилли, табачной зависимости, никотиновой зависимости, наркотической зависимости, алкогольной зависимости, патологического пристрастия к азартным играм, синдрома дефицита значимости, сексуальной зависимости, спектральных обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств контроля импульсивного поведения, привычки кусать ногти, онихофагии, расстройств сна, бессонницы, структуры фрагментированного сна, нарушения медленного сна, недержания мочи, психических расстройств, шизофрении, нервной анорексии, нервной булимии, болезни Альцгеймера, половой дисфункции, эректильной дисфункции, эпилепсии, двигательного расстройства, паркинсонизма, индуцированного нейролептиками двигательного расстройства, повышенного артериального давления, дислипидемии, неалкогольной жировой болезни печени, связанного с ожирением заболевания почек и приступов апноэ во сне, включающие в себя введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Также предложены способы снижения потребления пищи индивидуумом, нуждающимся в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Также предложены способы индуцирования чувства сытости у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соеди- 66 038219 нения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Также предложены способы лечения ожирения у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Также предложены способы профилактики ожирения у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Также предложены способы коррекции веса у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Также предложены способы профилактики диабета 2 типа у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Когда соединение, раскрытое в данном документе, вводят в виде комбинированной терапии с лекарственным средством для потери веса, указанное соединение и указанное лекарственное средство для потери веса могут быть составлены в виде отдельных фармацевтических композиций, вводимых в одно и то же время или в разное время; или соединение, раскрытое в данном документе, и фармацевтический агент могут быть составлены вместе в виде единичной дозированной формы.
Предложены соединения, описанные в данном документе, для применения в комбинации с лекарственным средством для потери веса для применения в способе лечения организма человека или животного посредством терапии.
Также предложены соединения, описанные в данном документе, для применения в комбинации с лекарственным средством для потери веса для коррекции веса, индуцирования чувства сытости, снижения потребления пищи, помощи в прекращении курения, а также для профилактики и лечения ожирения, индуцированного нейролептиками набора лишнего веса, диабета 2 типа, синдрома Прадера-Вилли, тяги, табачной зависимости, никотиновой зависимости, наркотической зависимости, алкогольной зависимости, патологического пристрастия к азартным играм, синдрома дефицита значимости, сексуальной зависимости, спектральных обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств контроля импульсивного поведения, привычки кусать ногти, онихофагии, расстройства сна, бессонницы, структуры фрагментированного сна, нарушения медленного сна, недержания мочи, психических расстройств, шизофрении, нервной анорексии, нервной булимии, болезни Альцгеймера, половой дисфункции, эректильной дисфункции, эпилепсии, двигательного расстройства, паркинсонизма, индуцированного нейролептиками двигательного расстройства, повышенного артериального давления, дислипидемии, неалкогольной жировой болезни печени, связанного с ожирением заболевания почек и приступов апноэ во сне, включающего в себя введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Также предложены соединения, описанные в данном документе, для применения их в комбинации с лекарственным средством для потери веса для снижения потребления пищи индивидуумом, нуждающимся в этом, причем указанное применение включает в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Также предложены соединения, описанные в данном документе, для применения в комбинации с лекарственным средством для потери веса для индуцирования чувства сытости у индивидуума, нуждающегося в этом, причем указанное применение включает в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Также предложены соединения, описанные в данном документе, для применения в комбинации с лекарственным средством для потери веса для лечения ожирения у индивидуума, нуждающегося в этом, причем указанное применение включает в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Также предложены соединения, описанные в данном документе, для применения в комбинации с лекарственным средством для потери веса для профилактики ожирения у индивидуума, нуждающегося в этом, причем указанное применение включает в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или
- 67 038219 большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Также предложены соединения, описанные в данном документе, для применения в комбинации с лекарственным средством для потери веса для коррекции веса у индивидуума, нуждающегося в этом, причем указанное применение включает в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Также предложены соединения, описанные в данном документе, для применения в комбинации с лекарственным средством для потери веса для лечения диабета 2 типа у индивидуума, нуждающегося в этом, причем указанное применение включает в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Также предложены соединения, описанные в данном документе, для применения в комбинации с лекарственным средством для потери веса для профилактики диабета 2 типа у индивидуума, нуждающегося в этом, причем указанное применение включает в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в данном документе, и лекарственное средство для потери веса вводят одновременно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в данном документе, и лекарственное средство для потери веса вводят раздельно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в данном документе, и лекарственное средство для потери веса вводят последовательно.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство для потери веса выбрано из ингибиторов котранспортера-2 натрия/глюкозы (SGLT2), ингибиторов липазы, ингибиторов обратного захвата моноаминов, противосудорожных средств, сенсибилизаторов глюкозы, миметиков инкретина, аналогов амилина, аналогов GLP-1, пептидов γ-рецептора, агонистов рецепторов 5-HT2C, антагонистов опиоидных рецепторов, препаратов для подавления аппетита, аноректиков и гормонов и т.п., конкретно раскрытых в данном документе либо конкретно раскрытых в любом из документов по ссылке, приведенной в данном документе, точно так же, как если бы любая и каждая комбинация была отдельно и явно указана. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство для потери веса выбрано из дапаглифлозина, канаглифлозина, ипраглифлозина, тофоглифлозина, эмпаглифлозина, ремоглифлозина этабоната, орлистата, цетилистата, алапроклата, циталопрама, дапоксетина, эсциталопрама, фемоксетина, флуоксетина, флувоксамина, ифоксетина, индалпина, омилоксетина, панурамина, пароксетина, пирандамина, сертралина, зимелидина, десметилциталопрама, десметилсертралина, дидесметилциталопрама, сепроксетина, цианопрамина, литоксетина, лубазодона, тразодона, вилазодона, вортиоксетина, декстрометорфана, дименгидрината, дифенгидрамина, мепирамина, пириламина, метадона, пропоксифена, мезембрина, роксиндола, амедалина, томоксетина, даледалина, эдивоксетина, эсребоксетина, лорталамина, мазиндола, низоксетина, ребоксетина, талопрама, талсупрама, тандамина, вилоксазина, мапротилина, бупропиона, циклазиндола, манифаксина, радафаксина, тапентадола, тенилоксазина, гинкго билоба, алтропана, дифлуоропина, иометопана, ваноксерина, медифоксамина, Chaenomeles speciosa, гиперфорина, адгиперфорина, бупропиона, прамипексола, каберголина, венлафаксина, десвенлафаксина, дулоксетина, милнаципрана, левомилнаципрана, бицифадина, аминптина, дезоксипипрадрола, дексметилфенидата, дифеметорекса, дифенилпролинола, этилфенидата, фенкамфамина, фенкамина, лефетамина, мезокарба, метилендиоксипировалерона, метилфенидата, номифензина, оксолиновой кислоты, пипрадола, пролинтана, пировалерона, таметралина, нефопама, амитифадина, тезофензина, тедатиоксетина, бицифадина, бразофензина, диклофензина, таксила, нафирона, гиперфорина, топирамата, зонисамида, метформина, розиглитазона, пиоглитазона, троглитазона, эксенатида, лираглутида, таспоглутида, обинепитида, прамлинтида, пептида YY, вабикасерина, налтрексона, налоксона, фентермина, диэтилпропиона, оксиметазолина, бенфлуорекса, бутенолид катина, фенметразина, фенилпропаноламина, пироглутамил-гистидил-глицина, амфетамина, бензфетамина, дексметилфенидата, декстроамфетамина, метилендиоксипировалерона, глюкагона, лиздексамфетамина, метамфетамина, метилфенидата, фендиметразина, фенэтиламина, кофеина, бромокриптина, эфедрина, псевдоэфедрина, римонабанта, суринабанта, миртазапина, Dietex®, MG Plus Protein™, инсулина и лептина, а также фармацевтически приемлемых солей и комбинаций вышеуказанных. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственным средством для потери веса является фентермин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя хирургическую процедуру потери веса.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя низкокалорийную диету.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя программу регулярных упражнений.
- 68 038219
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет исходный индекс массы тела >25 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет исходный индекс массы тела >27 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет по меньшей мере одно сопутствующее заболевание, связанное с весом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения связанное с весом сопутствующее заболевание выбрано из: повышенного артериального давления, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, непереносимости глюкозы и апноэ во сне.
В некоторых вариантах осуществления изобретения связанное с весом сопутствующее заболевание выбрано из повышенного артериального давления, дислипидемии и диабета 2 типа.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум имеет исходный индекс массы тела >30 кг/м2.
Также предложены способы лечения диабета 2 типа у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством лекарственных средств для потери веса, как описано в данном документе.
Типовые способы
Предложены способы снижения потребления пищи индивидуумом, нуждающимся в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы индуцирования чувства сытости у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения ожирения у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы профилактики ожирения у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы коррекции веса у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя хирургическую процедуру потери веса.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя хирургическую процедуру потери веса.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса включает в себя потерю веса.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса включает в себя поддержание потери веса.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя низкокалорийную диету.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя программу регулярных упражнений.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя как низкокалорийную диету, так и программу регулярных упражнений.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуумом, нуждающимся в коррекции веса, является пациент с ожирением с исходным индексом массы тела >30 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуумом, нуждающимся в коррекции веса, является пациент с избыточным весом с исходным индексом массы тела >27 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного сопутствующего заболевания, связанного с весом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения связанное с весом сопутствующее заболевание выбрано из повышенного артериального давления, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, непереносимости глюкозы и апноэ во сне.
Также предложены способы лечения вызванного нейролептиками набора лишнего веса у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения диабета 2 типа у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения диабета 2 типа у индивидуума, нуждающегося в этом, вклю- 69 038219 чающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе, в комбинации с одним или большим количеством медикаментов от диабета 2 типа.
В некоторых вариантах осуществления изобретения необходимость в одном или большем количестве способов лечения диабета 2 типа уменьшается.
В некоторых вариантах осуществления изобретения необходимость в одном или большем количестве способов лечения диабета 2 типа исключается.
Также предложены способы профилактики диабета 2 типа у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соеди нения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения синдрома Прадера-Вилли у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения зависимости у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения наркотической и алкогольной зависимости у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффек тивного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения алкогольной зависимости у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения наркотической зависимости у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство выбрано из амфетамина, замещенного амфетамина, бензодиазепина, лиганда атипичного бензодиазепинового рецептора, марихуаны, кокаина, декстрометорфана, GHB, LSD, кетамина, ингибитора обратного захвата моноамина, никотина, опиата, PCP, замещенного фенэтиламина, псилоцибина и анаболического стероида.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой никотин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой амфетамин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой замещенный амфетамин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой метамфетамин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой бензодиазепин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой лиганд атипичного бензодиазепинового рецептора.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой марихуану.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой кокаин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой декстрометорфан.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой эсзопиклон.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой GHB.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой LSD.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой кетамин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой ингибитор обратного захвата моноаминов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой опиат.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой PCP.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой
- 70 038219 замещенный фенэтиламин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой псилоцибин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой анаболический стероид.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой золпидем.
Также предложены способы оказания помощи в прекращении курения индивидуумом, нуждающимся в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения табачной зависимости у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения никотиновой зависимости у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения алкоголизма у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения патологической вовлеченности в азартные игры у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения синдрома дефицита значимости у нуждающегося в этом индивидуума, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения сексуальной зависимости у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения спектрального обсессивно-компульсивного расстройства у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения расстройства контроля импульсивного поведения у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения привычки кусать ногти у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения онихофагии у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения нарушения сна у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения бессонницы у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения структуры фрагментированного сна у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения нарушений медленного сна у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения недержания мочи у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения психического расстройства у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения шизофрении у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения нервной анорексии у индивидуума, нуждающегося в этом,
- 71 038219 включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения нервной булимии у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения болезни Альцгеймера у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения половой дисфункции у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения эректильной дисфункции у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения припадочного расстройства у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения эпилепсии у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения синдрома Драве у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения двигательного расстройства у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения паркинсонизма у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения индуцированного нейролептиками двигательного расстройства у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения повышенного артериального давления у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения дислипидемии у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения неалкогольной жировой болезни печени у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения связанного с ожирением заболевания почек у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены способы лечения апноэ во сне у индивидуума, нуждающегося в этом, включающие в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены направления применения предложенного в данном документе соединения для изготовления лекарственного препарата для уменьшения потребления пищи.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для индуцирования чувства сытости из соединения, предложенного в данном документе.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения ожирения.
Также предложены направления применения предложенного в данном документе соединения для изготовления лекарственного препарата для профилактики ожирения.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для коррекции веса.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя хирургическую процедуру потери веса.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса включает в себя потерю веса.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса включает в себя поддержание
- 72 038219 потери веса.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя низкокалорийную диету.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя программу регулярных упражнений.
В некоторых вариантах осуществления изобретения коррекция веса дополнительно включает в себя как низкокалорийную диету, так и программу регулярных упражнений.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуумом, нуждающимся в коррекции веса, является пациент с ожирением с исходным индексом массы тела >30 кг/м2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуумом, нуждающимся в коррекции веса, является пациент с избыточным весом с исходным индексом массы тела >27 кг/м2 при наличии по меньшей мере одного сопутствующего состояния, связанного с весом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения связанное с весом сопутствующее заболевание выбрано из повышенного артериального давления, дислипидемии, сердечно-сосудистого заболевания, непереносимости глюкозы и апноэ во сне.
Также предложены направления применения предложенного в данном документе соединения для изготовления лекарственного препарата для лечения индуцированного нейролептиками набора лишнего веса.
Также предложены направления применения предложенного в данном документе соединения для изготовления лекарственного препарата для лечения диабета 2 типа.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения диабета 2 типа в комбинации с одним или большим количеством лекарственных препаратов для лечения диабета 2 типа.
В некоторых вариантах осуществления изобретения потребность в одном или большем количестве способов лечения диабета 2 типа уменьшается.
В некоторых вариантах осуществления изобретения необходимость в одном или большем количестве способов лечения диабета 2 типа исключается.
Также предложены направления применения предложенного в данном документе соединения для изготовления лекарственного препарата для профилактики диабета 2 типа.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения синдрома Прадера-Вилли.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения зависимости.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения наркотической и алкогольной зависимости.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения алкогольной зависимости.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения наркотической зависимости.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство выбрано из амфетамина, замещенного амфетамина, бензодиазепина, лиганда атипичного бензодиазепинового рецептора, марихуаны, кокаина, декстрометорфана, GHB, LSD, кетамина, ингибитора обратного захвата моноамина, никотина, опиата, PCP, замещенного фенэтиламина, псилоцибина и анаболического стероида.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой никотин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой амфетамин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой замещенный амфетамин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой метамфетамин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой бензодиазепин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой лиганд атипичного бензодиазепинового рецептора.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой марихуану.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой кокаин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой декстрометорфан.
- 73 038219
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой эсзопиклон.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой GHB.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой LSD.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой кетамин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой ингибитор обратного захвата моноаминов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой опиат.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой PCP.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой замещенный фенэтиламин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой псилоцибин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой анаболический стероид.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство представляет собой золпидем.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата, способствующего прекращению курения.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения табачной зависимости.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения никотиновой зависимости.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения алкоголизма.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения патологического пристрастия к азартным играм.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения синдрома дефицита значимости.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения сексуальной зависимости.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения спектрального обсессивно-компульсивного расстройства.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения расстройства контроля импульсивного поведения.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения привычки кусать ногти.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения онихофагии.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения расстройства сна.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения бессонницы.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения структуры фрагментированного сна.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения нарушений медленного сна.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения недержания мочи.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения психического расстройства.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения шизофрении.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения нервной анорексии.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для
- 74 038219 изготовления лекарственного препарата для лечения нервной булимии.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения болезни Альцгеймера.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения половой дисфункции.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения эректильной дисфункции.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения припадочного расстройства.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения эпилепсии.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения синдрома Драве.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения двигательного расстройства.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения паркинсонизма.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения индуцированного нейролептиками двигательного расстройства.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения повышенного артериального давления.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения дислипидемии.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения неалкогольной жировой болезни печени.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения связанного с ожирением заболевания почек.
Также предложены направления применения соединения, предложенного в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения апноэ во сне.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидууму также будет назначен и/или вводиться дополнительный агент.
Также предложена композиция, содержащая соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также по меньшей мере один дополнительный агент.
Используемый в данном документе термин дополнительный агент относится к дополнительному лекарственному препарату, который дополняет активность агонистов 5-НТ2С, описанных в данном документе, поскольку он относится к способам уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака; способствует прекращению или уменьшению употребления табачных изделий индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребление табачных изделий; способствует прекращению курения и профилактике связанного с этим набора лишнего веса; контролированию набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака; уменьшению набора лишнего веса, связанного с прекращением курения табака индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака; лечению никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстиненцию; или снижению вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент не является фентермином.
Дополнительные агенты включают в себя никотинзаместительную терапию, антидепрессанты и анксиолитики, например селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, например циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и т.п. Также могут быть использованы ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, например, дулоксетин, венлафаксин и т.п. Также могут быть использованы ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина, например бупропион. Также могут быть использованы тетрациклические антидепрессанты, например миртазапин; комбинированные ингибиторы обратного захвата и блокаторы рецепторов, например тразодон, нефазодон, мапротилин; трициклические антидепрессанты, например амитриптилин, амоксапин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, нортриптилин, протриптилин и тримипрамин; ингибиторы моноаминоксидазы, например фенелзин, транилципромин, изокарбоксазид, селегилин; бензодиазепины, например лоразепам, клоназепам, алпразолам и диазепам; агонисты серотонинового рецептора 1А, например буспирон, арипипразол, кветиапин, тандоспирон и бифепрунокс; и блокатор бета-адренергических рецепторов, например пропранолол. Другие дополнительные агенты включают в себя другие медикаменты, например, УТФ (уридин трифосфат), амилорид, антибиотики, бронходилататоры, противовоспалительные препараты и муко- 75 038219 литики (например, N-ацетилцистеин).
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент выбран из никотинзаместительной терапии. В некоторых вариантах осуществления изобретения никотинзаместительная терапия выбрана из никотиновой жевательной резинки, трансдермальных терапевтических систем с никотином, никотиновых пастилок, никотиновых микропилюль и никотиновых спреев или ингаляторов. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент представляет собой электронную сигарету.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент представляет собой никотиновую жевательную резинку, причем указанная композиция представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также никотиновой жевательной резинки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент представляет собой трансдермальную терапевтическую систему с никотином, причем указанная композиция представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также трансдермальную терапевтическую систему с никотином.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент представляет собой никотиновые пастилки, причем указанная композиция представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также никотиновые пастилки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент представляет собой никотиновые микропилюли, причем указанная композиция представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также никотиновые микропилюли.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент представляет собой никотиновые спреи или ингаляторы, причем указанная композиция представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также никотиновые спреи или ингаляторы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент представляет собой электронную сигарету, причем указанная композиция представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также электронную сигарету.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент выбран из антидепрессантов, причем указанная композиция представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также дополнительный агент, выбранный из антидепрессантов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент представляет собой антидепрессант, причем указанная композиция представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также антидепрессанта.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также антидепрессант составлены в виде продукта с комбинацией фиксированных доз.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также антидепрессант составлены в виде совместно упакованного продукта.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также антидепрессант составлены для вспомогательной терапии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент представляет собой нортриптилин, причем указанная композиция представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также нортриптилин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также нортриптилин составлены в виде продукта с комбинацией фиксированных доз.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также нортриптилин составлены в виде совместно упакованного продукта.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также нортриптилин составлены для вспомогательной терапии.
- 76 038219
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент представляет собой нортриптилин, причем указанная композиция представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также бупропион.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также бупропион составлены в виде продукта с комбинацией фиксированных доз.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также бупропион составлены в виде совместно упакованного продукта.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также бупропион составлены для вспомогательной терапии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент представляет собой нортриптилин, причем указанная композиция представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также клонидин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также клонидин составлены в виде продукта с комбинацией фиксированных доз.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также клонидин составлены в виде совместно упакованного продукта.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также клонидин составлены для вспомогательной терапии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный агент представляет собой нортриптилин, причем указанная композиция представляет собой композицию, содержащую соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватови гидратов, а также варениклин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также варениклин составлены в виде продукта с комбинацией фиксированных доз.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также варениклин составлены в виде совместно упакованного продукта.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также варениклин составлены для вспомогательной терапии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум ранее подвергался лечению дополнительным агентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум был невосприимчив к предыдущему лечению дополнительным агентом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум ранее подвергался лечению никотинзаместительной терапией. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум был невосприимчив к предыдущему лечению с применением никотинзаместительной терапии.
Также предложена композиция, содержащая соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также по меньшей мере один дополнительный агент для уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака;
помощи в прекращении или уменьшении употребления табачного изделия индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребления табачного изделия;
помощи в прекращении курения и предотвращении связанного с этим набора лишнего веса;
контролирования набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака;
снижения набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака;
лечения никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абсистенцию; или снижения вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина.
Также предложена композиция, содержащая соединение, выбранное из соединений, предложенных
- 77 038219 в данном документе, и его солей, сольватов и гидратов, а также по меньшей мере один дополнительный агент для применения в качестве лекарственного препарата для уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака;
помощи в прекращении или уменьшении употребления табачного изделия индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребление табачного изделия;
помощи в прекращении курения и профилактике связанного с этим набора лишнего веса;
контролирования набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака;
снижения набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака;
лечения никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абсистенцию; или снижения вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина.
Также предложена композиция, содержащая соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, и по меньшей мере один дополнительный агент для изготовления лекарственного препарата для уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака; способствования прекращению или уменьшению употребления табачных изделий индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребление табачных изделий; способствования прекращению курения и профилактике связанного с этим набора лишнего веса; контролирования набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака; уменьшения набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака; лечения никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстиненцию; или снижения вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина.
Также предложена стандартная лекарственная форма из композиции, содержащей соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, и по меньшей мере один дополнительный агент.
Также предложено соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, для применения в комбинации с дополнительным агентом для уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака; способствования прекращению или уменьшению употребления табачных изделий индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребление табачных изделий; способствования прекращению курения и профилактике связанного с этим набора лишнего веса; контролирования набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака; уменьшения набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака; лечения никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстиненцию; или снижения вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина.
Также предложен дополнительный агент, выбранный из никотинзаместительной терапии, для применения в комбинации с соединением, выбранным из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов.
Также предложен дополнительный агент для применения в комбинации с соединением, выбранным из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов для уменьшения частоты курения табака индивидуумом, пытающимся уменьшить частоту курения табака; способствования прекращению или уменьшению употребления табачных изделий индивидуумом, пытающимся прекратить или уменьшить употребление табачных изделий; способствования прекращению курения и профилактике связанного с этим набора лишнего веса; контролирования набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака; уменьшения набора лишнего веса, связанного с прекращением курения индивидуумом, пытающимся прекратить курение табака; лечения никотиновой зависимости, наркомании и/или абстиненции у индивидуума, пытающегося лечить никотиновую зависимость, наркоманию и/или абстиненцию; или снижения вероятности рецидива употребления никотина индивидуумом, пытающимся прекратить употребление никотина.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение составлено в виде лекарственной формы с немедленным высвобождением, причем дополнительный агент также составлен в виде лекарственной формы с немедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления изобретения агонист 5-НТс составлен в виде лекарственной формы с немедленным высвобождением, а дополнительный агент составлен в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение составлено в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением, а дополнительный агент составлен в виде лекарственной формы с немед- 78 038219 ленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, составлено в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением, причем дополнительный агент также составлен в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением.
Соединение, выбранное из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, может быть введено последовательно или одновременно с одним или большим количеством других дополнительных агентов, указанных в данном документе. Количество состава и медикамента зависит, например, от того, какой тип медикамента(ов) используется, а также от графика и путей введения. Дополнительные агенты могут быть доставлены одновременно с соединениями, выбранными из соединений, предложенных в данном документе, а также его солей, сольватов и гидратов, или они могут быть введены независимо друг от друга. Доставка дополнительного агента может осуществляться любым подходящим способом, известным в данной области техники, включая пероральный, ингаляционный, инъекционный и т.д.
В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытые в данном документе способы дополнительно включают в себя стадию предложения индивидууму учебных материалов и/или консультирования. В некоторых вариантах осуществления изобретения консультирование относится к прекращению курения. В некоторых вариантах осуществления изобретения консультирование относится к коррекции веса, включая, без ограничения, консультирование относительно диеты и физических упражнений. В некоторых вариантах осуществления изобретения консультирование относится как к прекращению курения, так и к коррекции веса, включая, без ограничения, консультирование относительно диеты и физических упражнений.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные в данном документе способы дополнительно включают в себя стадию обеспечения индивидуума биохимической обратной связью; иглоукалывания; гипноза; поведенческого вмешательства; услуг по сопровождению; и/или психосоциального лечения.
Специалистам в данной области техники будет очевидно, что лекарственные формы, описанные в данном документе, могут содержать, в качестве активного компонента, соединение, описанное в данном документе, фармацевтически приемлемую соль соединения, описанного в данном документе, сольват или гидрат соединения, описанного в данном документе, либо сольват или гидрат фармацевтически приемлемой соли соединения, описанного в данном документе. Кроме того, различные гидраты и сольваты соединений, описанных в данном документе, и их соли найдут применение в качестве промежуточных соединений в изготовлении фармацевтических композиций. Типовые методики получения и идентификации подходящих гидратов и сольватов, помимо упомянутых в данном документе, хорошо известны специалистам в данной области техники; см., например, стр. 202-209 K.J. Guillory, Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids, в Polymorphism in Pharmaceutical Solids, под ред. Harry G. Britain, т. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999 г. Соответственно один аспект данного раскрытия относится к способам введения гидратов и сольватов соединений, описанных в данном документе, и/или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть выделены и охарактеризованы способами, известными в данной области, например, термогравиметрическим анализом (ТГА), ТГА-массспектроскопией, ТГА-инфракрасной спектроскопией, порошковой дифракцией рентгеновских лучей (ПДРЛ), титрованием по методу Карла Фишера, дифракцией рентгеновских лучей высокого разрешения и т.п. Существует несколько коммерческих организаций, которые предоставляют быстрые и эффективные услуги для выявления сольватов и гидратов на регулярной основе. Примеры компаний, предлагающих эти услуги, включают в себя: Wilmington Pharma Tech (г. Уилмингтон, штат Делавэр), AvantiumTechnologies (г. Амстердам) и Aptuit (г. Гринвич, штат Коннектикут).
Псевдополиморфизм
Полиморфизм - это способность вещества существовать в виде двух или большего количества кристаллических фаз, которые имеют различные расположения и/или конформации молекул в кристаллической решетке. Полиморфы проявляют одни и те же свойства в жидком или газообразном состоянии, но они могут вести себя по-разному в твердом состоянии.
Помимо однокомпонентных полиморфов, лекарственные средства также могут существовать в виде солей и других многокомпонентных кристаллических фаз. Например, сольваты и гидраты могут содержать носитель АФИ, а молекулы растворителя либо воды, соответственно, в качестве гостей. Аналогично, когда гостевое соединение представляет собой твердое вещество при комнатной температуре, полученную форму часто называют сокристаллом. Соли, сольваты, гидраты и сокристаллы также могут проявлять полиморфизм. Кристаллические фазы, которые совместно используют один и тот же носитель АФИ, но отличаются своими гостями, могут называться псевдополиморфами друг друга.
Сольваты содержат молекулы растворителя кристаллизации в определенной кристаллической решетке. Сольваты, в которых растворителем кристаллизации является вода, называются гидратами. Поскольку вода является составной частью атмосферы, гидраты лекарственных средств могут быть образованы довольно легко.
Совсем недавний скрининг 245 соединений полиморфов показал, что около 90% из них обладали
- 79 038219 множественными твердыми формами. В целом, приблизительно половина соединений была полиморфной, часто имеющей от одной до трех форм. Около трети соединений образовывали гидраты, и около трети образовывали сольваты. Данные скрининга 64 соединений сокристаллов показали, что 60% образовали кристаллы, за исключением гидратов или сольватов. (G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007
г.), 7(6), 1007-1026.)
Изотопы
Данное раскрытие включает в себя все изотопы атомов, встречающихся в представленных солях и их кристаллических формах. Изотопы включают в себя те атомы, которые имеют один и тот же атомный номер, но разные массовые числа. Один аспект данного изобретения включает в себя каждую комбинацию из одного или большего количества атомов в представленных солях и их кристаллических формах, которые заменяются атомом, имеющим тот же атомный номер, но другое массовое число. Одним из таких примеров является замена атома, который является наиболее распространенным в природе изотопом, например, Л или 12С, обнаруженным в одной из представленных солей и ее кристаллических формах, другим атомом, который не является наиболее распространенным в природе изотопом, например, 2Н или 3Н (заменяющими Л) или ПС, 13С или 14С (заменяющими 12С). Соль, в которой произошла такая замена, обычно называют изотопно меченной. Маркировка изотопными метками представленных солей и их кристаллических форм может быть выполнена с использованием любого из множества различных способов синтеза, известных специалистам в данной области техники, и им легко приписывают понимание способов синтеза и доступных реагентов, необходимых для проведения такой маркировки изотопными метками. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают в себя 2Н (дейтерий) и 3Н (тритий). Изотопы углерода включают в себя ПС, 13С и 14С. Изотопы азота включают в себя 13N и 15N. Изотопы кислорода включают в себя 15O, 17O и 8O. Изотоп фтора включает в себя 18F. Изотоп серы включает в себя 35S. Изотоп хлора включает в себя 36Cl. Изотопы брома включают в себя 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Изотопы йода включают в себя 123I, 124I, 125I и 131I. Другой аспект данного изобретения включает в себя композиции, например, композиции, полученные в процессе синтеза, композиции до придания им лекарственной формы и т.п., и фармацевтические композиции, например, композиции, полученные с целью применения на млекопитающем для лечения одного или большего количества расстройств, описанных в данном документе, содержащие одну или большее количество представленных солей и их кристаллических форм, при этом естественное распределение изотопов в композиции нарушено. Другой аспект данного изобретения включает в себя композиции и фармацевтические композиции, содержащие соли и их кристаллические формы, как описано в данном документе, при этом соль обогащена в одном или большем количестве положений изотопом, отличным от наиболее распространенного в природе изотопа. Легко доступны способы измерения таких изотопных перестроек или дополнительного внесения изотопов, например, масс-спектрометрия, а для изотопов, которые являются радиоактивными изотопами, доступны дополнительные способы, например, радиодетекторы, используемые вместе с ВЭЖХ или ГХ.
Улучшение свойств всасывания, распределения, метаболизма, выделения и токсичности (ADMET) при сохранении желаемого фармакологического профиля является основной задачей при разработке лекарственного средства. Структурные изменения для улучшения свойств ADMET часто изменяют фармакологию соединения-прототипа. Хотя влияние замещения дейтерия на свойства ADMET непредсказуемо, в некоторых случаях дейтерий может улучшить свойства ADMET соединения при минимальной перестройке его фармакологии. Два примера, где дейтерий позволил усовершенствовать терапевтические объекты: СТР-347 и СТР-354. СТР-347 представляет собой дейтерированную версию пароксетина с пониженной подверженностью основанной на механизме инактивации CYP2D6, которая клинически наблюдается с пароксетином. СТР-354 представляет собой дейтерированную версию представляющего интерес доклинического модулятора (L-838417) рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABAA), который не был разработан из-за плохих фармакокинетических (ФК) свойств. В обоих случаях замещение дейтерием привело к улучшению профилей ADMET, что обеспечивает потенциал для повышения безопасности, эффективности и/или переносимости без существенного изменения биохимической активности и селективности по сравнению с полностью водородными соединениями. Предложены замещенные дейтерием соединения по данному изобретению с улучшенными профилями ADMET и по существу аналогичной биохимической активностью и селективностью по сравнению с соответствующими полностью водородными соединениями.
Прочие способы применения
Предложенные в данном документе меченые радиоактивным изотопом соединения применимы не только для радиографии, но также и для анализов, как in vitro, так и in vivo, для локализации и количественного определения рецепторов 5-HT2C в образцах тканей, включая человека, и для идентификации лигандов рецепторов 5-HT2C посредством ингибирования связывания меченого радиоактивным изотопом соединения. Также предложены новые анализы рецепторов 5-HT2C, которые содержат такие меченые радиоактивным изотопом соединения.
Определенные меченые радиоактивным изотопом соединения, предложенные в данном документе, применимы в анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. В некоторых вариантах осуществления изобретения изотопы радионуклидов 3Н и/или 14С являются применимыми в этих иссле- 80 038219 дованиях. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, например, дейтерием (т.е. 2H), может давать определенную терапевтическую пользу в результате более высокой метаболической стабильности (например, увеличение полураспада in vivo или сниженные требования дозировки) и, следовательно, может быть предпочтительным в определенных обстоятельствах. Меченые радиоактивным изотопом соединения, предложенные в данном документе, в целом можно получить, следуя процедурам, аналогичным тем, которые описаны в графических материалах и примерах ниже, посредством замещения меченого изотопом реагента на немеченый изотопом реагент. Другие применимые способы синтеза описаны ниже.
Способы синтеза для включения радиоактивных изотопов в органические соединения применимы к соединениям, предложенным в данном документе, и хорошо известны в данной области техники. Эти способы синтеза, например, для включения уровней активности трития в молекулярные мишени, включают в себя следующее:
A. Каталитическое восстановление газообразным тритием: эта методика обычно дает продукты с высокой удельной активностью и требует использования галогенированных или ненасыщенных прекурсоров.
B. Восстановление боргидридом натрия [3Н]: эта методика довольно недорогая и требует использования прекурсоров, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, например, альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и т.п.
C. Восстановление литийалюминийгидридом [3Н]: эта методика предлагает продукты с почти теоретической удельной активностью. Также она требуют использования прекурсоров, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, например, альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и т.п.
D. Маркировка воздействия газообразного трития: эта методика включает в себя воздействие на прекурсоры, содержащие заменяемые газообразным тритием протоны в присутствии подходящего катализатора.
E. N-Метилирование с использованием йодистого метила [3Н]. Эту методику обычно используют для получения О-метил или N-метил (3H) продуктов посредством обработки соответствующих прекурсоров йодистым метилом высокой удельной активности (3H). Этот способ в целом допускает более высокую удельную активность, например, около 70-90 Ки/ммоль.
Способы синтеза для включения уровней активности 125I в молекулярные мишени включают в себя:
A. Реакцию Сандмейера и подобные реакции: эта методика превращает ариламин или гетероариламин в соль диазония, например, соль тетрафторбората диазония, а затем в меченое 125I соединение, с использованием Na125I. Представленная процедура была описана Zhu, G-D. и сотрудниками в J.Org.Chem., 2002 г., 67, 943-948.
B. Орто 125йодирование фенолов: эта методика позволяет включение 125I в орто-положение фенола, по данным Collier, T. L. и сотрудников в J. LabelledCompd.Radiopharm., 1999 г., 42, S264-S266.
C. Обмен арила и гетероарилбромида с 125I: этот способ, в целом, является двухстадийным процессом. Первой стадией является превращение арила или гетероарилбромида в соответствующее промежуточное соединение триалкилолова с использованием, например, реакции, катализируемой Pd [например, Pd(Ph3P)4], или через арил или гетероариллитий в присутствии триалкилоловогалогенида или гексаалкилдиолова [например, (СН3)3SnSn(СН3)3]. Типовую процедуру представили Le Bas, M.-D. и сотрудники в J. LabelledCompd.Radiopharm. 2001 г., 44, S280-S282.
Раскрытое в данном документе меченое радиоактивным изотопом соединение может быть использовано в скрининговом исследовании для идентификации/оценки соединений. В общих чертах, вновь синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. испытуемое соединение) может быть оценено по его способности уменьшать связывание меченого радиоактивным изотопом соединения с рецептором 5-HT2C. Способность испытуемого соединения конкурировать с раскрытым в данном документе меченым радиоактивным изотопом соединением за связывание с рецептором 5-HT2C напрямую коррелирует с его аффинностью связывания.
Определенные меченые соединения, предложенные в данном документе, связываются с определенными рецепторами 5-HT2C. В одном из вариантов осуществления изобретения меченое соединение имеет IC50 менее чем около 500 мкМ. В одном из вариантов осуществления изобретения меченое соединение имеет IC50 менее чем около 100 мкМ. В одном из вариантов осуществления изобретения меченое соединение имеет IC50 менее чем около 10 мкМ. В одном из вариантов осуществления изобретения осуществления меченое соединение имеет IC50 менее чем около 1 мкМ. В одном из вариантов осуществления изобретения меченое соединение имеет IC50 менее чем около 0,1 мкМ. В одном из вариантов осуществления изобретения меченое соединение имеет IC50 менее чем около 0,01 мкМ. В одном из вариантов осуществления изобретения меченое соединение имеет IC50 менее чем около 0,005 мкМ.
Другие способы применения раскрытых рецепторов и способов станут очевидными для специалистов в данной области техники с учетом, в частности, обзора данного раскрытия.
Композиции и составы
Составы могут быть получены любым подходящим способом, как правило, посредством равномерного смешивания активного(ых) соединения(й) с жидкостями или тонкоизмельченными твердыми носи- 81 038219 телями, или с тем и другим в требуемых пропорциях, а затем, при необходимости, формовкой полученной смеси в желаемую форму.
Обычные эксципиенты, например связующие агенты, наполнители, приемлемые смачивающие агенты, скользящие вещества для производства таблеток и разрыхлители могут быть использованы в таблетках и капсулах для перорального введения. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. В альтернативном варианте, пероральные препараты могут быть в форме сухого порошка, который может быть разведен водой или другим подходящим жидким носителем перед применением. К жидким препаратам могут быть добавлены дополнительные добавки, например, суспендирующие или эмульгирующие агенты, неводные носители (включая пищевые масла), консерванты и ароматизаторы и красители. Парентеральные лекарственные формы могут быть получены посредством растворения соединения, предложенного в данном документе, в подходящем жидком носителе и стерилизации раствора посредством фильтрации перед наполнением и укупоркой соответствующего флакона или ампулы. Это всего лишь несколько примеров многих подходящих способов, хорошо известных в данной области техники, для получения лекарственных форм.
Предложенное в данном документе соединение может быть составлено в фармацевтические композиции с применением методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. В данной области техники известны подходящие фармацевтически приемлемые носители, помимо упомянутых в данном документе; например, см. Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20-е издание, 2000 г., Lippincott Williams & Wilkins, (под редакцией: Gennaro и соавт.).
Хотя возможно, что для применения в профилактике или лечении соединение, предложенное в данном документе, при альтернативном применении может быть введено в виде сырого или чистого химического вещества, однако предпочтительно представлять соединение или активный ингредиент в виде фармацевтического состава или композиции, дополнительно содержащих фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические составы включают в себя составы, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (в том числе буккального и подъязычного), вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения или в форме, подходящей для введения посредством ингаляции, инсуффляции или посредством трансдермального пластыря. Трансдермальные пластыри дозируют лекарственное средство с контролируемой скоростью, представляя лекарственное средство для всасывания эффективным образом с минимальным разрушением лекарственного средства. Как правило, трансдермальные пластыри включают в себя непроницаемый покровный слой, единственный чувствительный к давлению адгезив и удаляемый защитный слой с высвобождающей подложкой. Специалист в данной области техники поймет и оценит методы, подходящие для изготовления желаемого эффективного трансдермального пластыря, исходя из потребностей специалиста.
Соединения, предложенные в данном документе, вместе с обычным адъювантом, носителем или разбавителем, таким образом, могут быть помещены в форму фармацевтических составов и их стандартную лекарственную форму и в такой форме могут использоваться в виде твердых веществ, например, таблеток или заполненных капсул, или жидкостей, например растворов, суспензий, эмульсий, эликсиров, гелей или капсул, наполненных вышеуказанными, все для перорального применения, в форме суппозиториев для ректального введения; или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального (в том числе подкожного) применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать обычные ингредиенты в обычных пропорциях с дополнительными активными соединениями или элементами или без них, причем такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное предполагаемому диапазону суточных дозировок, которые следует использовать.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическая композиция предпочтительно изготавливается в дозированной лекарственной форме, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких дозированных лекарственных форм являются капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензия, с обычными добавками, например лактозой, маннитом, кукурузным крахмалом или картофельным крахмалом; со связывающими веществами, например кристаллической целлюлозой, производными целлюлозы, аравийской камедью, кукурузным крахмалом или желатином; с разрыхлителями, например: кукурузным крахмалом, картофельным крахмалом или натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы; и со смазывающими веществами, например: тальком или стеаратом магния. Активный ингредиент также может быть введен посредством инъекции в виде композиции, в которой, например, физиологический раствор, декстроза или вода могут использоваться в качестве подходящего фармацевтически приемлемого носителя.
Предложенные в данном документе соединения могут быть использованы в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, а именно, в качестве модуляторов рецептора 5-HT2C. Термин активный ингредиент, определенный в контексте фармацевтической композиции, относится к компоненту фармацевтической композиции, который обеспечивает первичный фармакологический эф- 82 038219 фект, в отличие от неактивного ингредиента, который признается, в целом, как не обеспечивающий фармацевтической пользы.
Доза при применении соединений, предложенных в данном документе, может варьироваться в широких пределах и, как это принято и известно врачу, должна подбираться с учетом индивидуальных условий в каждом отдельном случае. Это зависит, например, от природы и тяжести заболевания, подлежащего лечению, от состояния пациента, например, пациента, применяющего соединение, от того, лечится ли острое или хроническое заболевание или проводится профилактика, или от того, вводятся ли дополнительные активные соединения в дополнение к соединениям, предложенным в данном документе. Типовые дозы включают в себя, но не ограничиваются ими: от около 0,001 до около 5000 мг, от около 0,001 до около 2500 мг, от около 0,001 до около 1000 мг, от около 0,001 до около 500 мг, от около 0,001 до около 250 мг, от около 0,001 до около 100 мг, от около 0,001 до около 50 мг и от около 0,001 до около 25 мг. Многократные дозы могут быть введены в течение дня, особенно когда считается, что необходимы относительно большие количества, например, 2, 3 или 4 дозы. В зависимости от индивидуума и, если это будет сочтено целесообразным, от поставщика медицинских услуг, может потребоваться отклонение в сторону увеличения или уменьшения дозировок, описанных в данном документе.
Все величины дозы, описанные в данном документе, рассчитаны по отношению к активному фрагменту, т.е. молекуле или иону, который оказывает желаемое фармакологическое или физиологическое действие.
Количество активного ингредиента или его активной соли или производного, необходимое для применения при лечении, будет варьироваться не только в зависимости от конкретной выбранной соли, но также от пути введения, природы состояния, подвергаемого лечению, а также возраста и состояния индивидуума и в конечном итоге будет назначено по усмотрению лечащего врача или врачаконсультанта. В целом, специалист в данной области техники понимает, как экстраполировать данные in vivo, полученные в модельной системе, как правило, на модели животного, на другую систему, например, на человека. В некоторых обстоятельствах эти экстраполяции могут быть просто основаны на весе модели животного по сравнению с другой моделью, например, млекопитающего, предпочтительно человека, однако чаще эти экстраполяции не просто основаны на весах, а скорее включают в себя множество факторов. Типовые факторы включают в себя вид, возраст, вес, пол, питание и состояние здоровья индивидуума, тяжесть заболевания, путь введения, фармакологические факторы, которые необходимо учитывать, например, активность, эффективность, фармакокинетические и токсикологические профили конкретного применяемого соединения, используется ли система доставки лекарственного средства, лечится ли острое или хроническое заболевание или проводится профилактика, или вводятся ли дополнительные активные соединения в дополнение к соединениям, предложенным в данном документе, например, как часть комбинированного лекарственного средства. Режим дозирования для лечения болезненного состояния с применением соединений и/или композиций, предложенных в данном документе, выбирают в соответствии с различными факторами, указанными выше. Таким образом, фактический используемый режим дозирования может широко варьироваться и, следовательно, может отличаться от предпочтительного режима дозирования, и специалист в данной области техники признает, что дозировка и режим дозирования, выходящие за пределы этих типовых диапазонов, могут быть испытаны и, где это целесообразно, могут применяться в способах, раскрытых в данном документе.
В целях удобства желаемая доза может быть представлена в виде одной дозы или в виде разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или большего количества частей дозы в день. Сама часть дозы может быть дополнительно разделена, например, на ряд отдельных введений с условными интервалами. Суточная доза может быть разделена, если это считается целесообразным, особенно когда вводят относительно большие количества, на несколько частей, например на 2, 3 или 4 части для введения. При необходимости, в зависимости от стиля реакции индивидуума может потребоваться отклонение в сторону увеличения или уменьшения указанной суточной дозы.
Соединения, предложенные в данном документе, могут быть введены в широком разнообразии пероральных и парентеральных лекарственных форм.
Для получения фармацевтических композиций из соединений, предложенных в данном документе, подходящий фармацевтически приемлемый носитель при выборе может быть твердым, жидким либо смесью того и другого. Препараты в твердой форме включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или большее количество веществ, которые также могут действовать как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие вещества, связывающие вещества, консерванты, вещества для улучшения распадаемости таблеток или инкапсулирующий материал.
В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент в подходящих пропорциях смешан с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, и спрессован до желаемой формы и размера.
Порошки и таблетки могут иметь различное процентное содержание активного соединения. Типо- 83 038219 вое количество в порошке или таблетке может составлять от 0,5 до около 90% активного соединения; однако специалист будет знать, когда необходимы количества за пределами этого диапазона. Подходящими носителями для порошков и таблеток являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, легкоплавкий воск, масло какао и т.п. Термин препарат относится к составу активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающего капсулу, в которой активный компонент с носителями или без них окружен носителем, который, таким образом, с ним связан. Аналогичным образом, данный термин включает в себя крахмальные капсулы и пастилки для рассасывания. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и пастилки для рассасывания могут быть использованы в виде твердых форм, подходящих для перорального введения.
Для получения суппозиториев сначала плавят легкоплавкий воск, например, смесь из глицеридов жирных кислот или какао-масла, и в нем гомогенно диспергируют активный компонент, как при перемешивании. Затем расплавленную гомогенную смесь разливают в формы удобного размера, дают остыть и тем самым затвердеть.
Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области техники как соответствующие требованиям.
Препараты жидкой формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например, воду или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентерального введения могут быть составлены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть составлены в соответствии с известными, используемыми в данной области техники подходящими диспергирующими или смачивающими веществами и суспендирующими средствами. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном подходящем для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое успокаивающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении препаратов для инъекций находят применение жирные кислоты, например, олеиновая кислота.
Соединения, предложенные в данном документе, таким образом, могут быть составлены для парентерального введения (например, посредством инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и могут быть представлены в форме стандартной дозы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, инфузиях небольшого объема или в многодозных контейнерах с добавленным консервантом. Указанные фармацевтические композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать вспомогательные вещества, например, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В альтернативном варианте, активный ингредиент может быть в форме порошка, полученного посредством асептического выделения стерильного твердого вещества или лиофилизации из раствора, для разбавления перед применением подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.
Водные составы, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены посредством растворения или суспендирования активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей, по желанию.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены посредством диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, например, с природными или синтетическими камедями, смолами, метилцеллюлозой, карбоксиметилцеллюлозой натрия или другими хорошо известными суспендирующими средствами.
Также включены препараты твердой формы, которые предназначены для превращения непосредственно перед применением в препараты жидкой формы для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие средства и т.п.
Для местного введения в эпидермис соединения, предложенные в данном документе, могут быть составлены в виде мазей, кремов или лосьонов, или в виде трансдермального пластыря.
Мази и кремы могут, например, быть составлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих средств. Лосьоны могут быть составлены на водной или масляной основе и, в целом, также содержат один или большее количество эмульгаторов, стабилизаторов, диспергаторов, суспендирующих средств, загустителей или красителей.
Композиции, подходящие для местного введения в рот, включают в себя пастилки для рассасывания, содержащие активный агент в ароматизированной основе, как правило, сахарозу и аравийскую камедь или трагакант; пастилки для рассасывания, содержащие активный ингредиент в инертной основе,
- 84 038219 например, в желатине и глицерине или сахарозе и аравийской камеди; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии применяют непосредственно в полости носа традиционными способами, например с использованием капельницы, пипетки или спрея. Композиции могут быть предложены в однодозировочной или многодозировочной форме. В последнем случае с капельницей или пипеткой это может быть достигнуто посредством введения пациентом соответствующего заранее определенного объема раствора или суспензии. В случае распыления это может быть достигнуто, например, с использованием дозирующего распыливающего насоса для орошения.
Введение в дыхательные пути также может быть достигнуто с использованием аэрозольного состава, в котором активный ингредиент находится в герметизированной упаковке с подходящим пропеллентом. Если соединения, предложенные в данном документе, или фармацевтические композиции, содержащие их, вводят в виде аэрозолей, например, в виде назальных аэрозолей или путем ингаляции, это можно осуществить, например, с использованием спрея, небулайзера, небулайзера с насосом, ингаляционного аппарата, ингалятора с дозатором или порошкового ингалятора. Фармацевтические формы для введения соединений, предложенных в данном документе, в виде аэрозоля могут быть приготовлены способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Для их приготовления можно использовать, например, растворы или дисперсии соединений, предложенных в данном документе, в воде, водно-спиртовых смесях или подходящих солевых растворах, с использованием обычных добавок, например, бензилового спирта или других подходящих консервантов, усилителей всасывания для повышения биодоступности, солюбилизаторов, диспергаторов и других и, при необходимости, традиционных пропеллентов, например, включая диоксид углерода, CFC (хлорфторуглероды), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан и т.п. В целях удобства аэрозоль может также содержать поверхностно-активное вещество, например, лецитин. Доза лекарственного средства может быть контролируемой с использованием дозирующего клапана.
В составах, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая составы для интраназального введения, соединение в целом будет иметь небольшой размер частиц, например, порядка 10 мкм или менее. Такой размер частиц может быть получен способами, известными в данной области техники, например, очень тонким измельчением. При желании могут быть использованы составы, выполненные с возможностью пролонгированного высвобождения активного ингредиента.
В альтернативном варианте активные ингредиенты могут быть предложены в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, например лактозе, крахмале, производных крахмала, например гидроксипропилметилцеллюлозе и поливинилпирролидоне (PVP). Удобно, чтобы порошковый носитель образовывал гель в полости носа. Порошковая композиция может быть представлена в форме стандартной дозы, например, в капсулах или инъекционных патронах, например, из желатина или блистерных упаковок, из которых порошок может быть введен с использованием ингалятора.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат подразделяется на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит отдельные количества препарата, например упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, крахмальную капсулу или пастилку для рассасывания, или это может быть соответствующее количество любого из вышеуказанных в упакованной форме.
Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения являются предпочтительными композициями.
Соединения, предложенные в данном документе, необязательно, могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, включая фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Типовые кислоты включают в себя, но не ограничиваются ими уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромистоводородную, соляную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и т.п. Некоторые соединения, предложенные в данном документе, которые содержат функциональную группу карбоновой кислоты, могут, необязательно, существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, содержащих нетоксичные, фармацевтически приемлемые катионы металлов и катионы, полученные из органических оснований. Типовые металлы включают в себя, но не ограничиваются ими: алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и т.п. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемым металлом является натрий. Типовые органические основания включают в себя, но не ограничиваются ими: бензатин (N1,N2-дибензилэтан-1,2-диамин), хлорпрокаин(2(диэтиламино)этил-4-(хлорамино)бензоат), холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин ((2R,3R,4R,5S)-6-(метиламино)гексан-1,2,3,4,5-пентаол), прокаин(2-(диэтиламино)этил-4 аминобензой- 85 038219 ной кислоты) и т.п. Некоторые фармацевтически приемлемые соли перечислены у Berge и соавт., JournalofPharmaceuticalSciences, 66:1-19 (1977 г.).
Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в виде прямых продуктов синтеза соединений. В альтернативном варианте свободное основание может быть растворено в подходящем растворителе, содержащем подходящую кислоту, и соль может быть выделена посредством выпаривания растворителя или иного разделения соли и растворителя. Предложенные в данном документе соединения могут образовывать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями, с использованием способов, известных специалисту в данной области техники.
Соединения, предложенные в данном документе, могут быть преобразованы в пролекарства. Термин пролекарства относится к соединениям, которые были модифицированы специальными химическими группами, известными в данной области техники, и при введении индивидууму эти группы подвергаются биотрансформации с получением исходного соединения. Таким образом, пролекарства могут рассматриваться как соединения, предложенные в данном документе, содержащие одну или большее количество специальных нетоксичных защитных групп, используемых временным образом для изменения или исключения свойства соединения. В одном общем аспекте подход пролекарства используется для облегчения перорального всасывания. Подробное описание приводится в Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems том 14 из A.C.S. Symposium Series; и в Bioreversible Carriers in Drug Design, подред. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987г.
Некоторые варианты осуществления изобретения включают в себя способ получения фармацевтической композиции для комбинированной терапии, включающий в себя примешивание по меньшей мере одного соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления изобретения, раскрытых в данном документе, по меньшей мере к одному из известных фармацевтических средств, как описано в данном документе, и фармацевтически приемлемому носителю.
Отмечено, что когда модуляторы рецептора 5-HT2C используются в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, они предназначены не только для людей, но и для млекопитающих, не являющихся людьми. Недавними достижениями в области охраны здоровья животных продиктовано рассмотрение использования активных агентов, например, модуляторов рецептора 5-НТ2С, для лечения заболеваний или расстройств, связанных с рецептором 5-НТ2С, У животных-компаньонов, (например, кошек, собак и т.д.) и сельскохозяйственных животных (например, лошадей, коров и т.д.). Специалисты в данной области техники понимают полезность таких соединений в таких условиях.
Как будет понятно, стадии способов, предложенных в данном документе, не должны быть выполнены какое-либо конкретное число раз или в какой-либо конкретной последовательности. Дополнительные цели, преимущества и новые особенности изобретения(й) станут очевидными для специалистов в данной области техники после изучения следующих ниже примеров, которые предназначены для иллюстрации и не предназначены для ограничения.
Примеры
Пример 1. Синтез соединений из таблицы А.
Соединения, раскрытые в данном документе, и способы их получения дополнительно проиллюстрированы следующими ниже примерами. Следующие ниже примеры предложены для дополнительного определения изобретения, однако не ограничивают данное изобретение подробными данными из этих примеров. Соединения, описанные в данном документе выше и ниже, названы в соответствии с ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076, за исключением соединений 101, 105, 108, 113, 114, 116, 129, 130, 133 и 134 в табл. А, для которых ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076 не служит источником химического названия. В некоторых случаях используются общие названия, и понятно, что эти общие названия будут признаны специалистами в данной области техники.
Химия: спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) были записаны на BrukerAvance III-400, оборудованном 5 мм зондом BBFO. Химические сдвиги приведены в миллионных долях (м.д.) с сигналом остаточного растворителя, используемым в качестве эталона. ЯМР-сокращения используются следующим образом: с=синглет, д=дублет, дд=дублет дублетов, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, ушир.с=уширенный синглет, сек=секстет. Проводили микроволновое облучение с использованием Smith Synthesizer™ или Emrys Optimizer™ (Biotage). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на силикагеле 60 F254 (Merck), препаративную тонкослойную хроматографию (преп. ТСХ) проводили на 1 мм пластинах силикагеля PK6F 60 A (Whatman) и колоночную хроматографию проводили на колонке с силикагелем с использованием Kieselgel 60, 0,063-0,200 мм (Merck). Выпаривание проводили при пониженном давлении на роторном испарителе Buchi. Для фильтрации палладия использовали Celite® 545.
ЖХМС спектр: ВЭЖХ-Agilent 1200; насосы: G1312A; DAD:G1315B; автодозатор: G1367B; массспектрометр - Agilent G1956A; источник ионизации: ESI; расход осушающего газа: 10 л/мин; давление распылителя: 40 фунтов на квадратный дюйм (275,8 кПа); температура осушающего газа: 350°С; капиллярное напряжение: 2500 В; программное обеспечение: Agilent Chemstation Rev.В.04.03.
- 86 038219
Пример 1.1. Получение (R)-N-(6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4ил)пирролидин-1-карбоксамида (соединение 131).
Стадия А. Получение (R)-бензил 4-(бензил(2-этокси-2-оксоэтил)амино)-3-((третбутоксикарбонил)амино)-4-оксобутаноата.
К охлажденному (на ледяной бане) раствору (R)-4-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)4-оксобутановой кислоты (15 г, 4 6,39 ммоль) и ДЦК (дициклогексилкарбодиимида)(9,575 г, 46,39 ммоль) в ДХМ (дихлорметане) (120 мл) добавили этил 2-(бензиламино)ацетат (8,9 65 г, 46,39 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь отфильтровали и промыли ДХМ. Фильтрат концентрировали. Остаток растворили в МТБЭ (метилтретбутиловом эфире) и оставили при комнатной температуре на 1 ч. Образовавшийся дополнительный осадок удалили фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (23,13 г, 100%) в виде бледно-желтого вязкого масла. ЖХМС m/z=499,4 [M+H]+.
Стадия В. Получение (R)-бензил 2-(4-бензил-3,6-диоксопиперазин-2-ил)ацетата.
К раствору (R)-бензил 4-(бензил(2-этокси-2-оксоэтил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4оксобутаноата (23,13 г, 46,39 ммоль) в ДХМ (80 мл) и добавили ТФУК (трифторуксусную кислоту) (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали. Остаток растворили в ИФК (изофталевой кислоте) (100 мл) и нагревали при 80°С в течение 1 ч и концентрировали. Добавили насыщенный бикарбонат натрия и воду. Почти белое твердое вещество собрали и промыли водой, получив указанное в заголовке соединение (15,838 г, 96,9%). ЖХМС m/z=353,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,86 (дд, J=17,5 и 9,0 Гц, 1Н), 3,16 (дд, J=17,6 и 3,2 Гц, 1Н), 3,84 (дд, J=3,6 и 1,0 Гц, 2Н), 4,40-4,46 (м, 1Н), 4,57 (АВ, J=27,6 и 14,5 Гц, 2Н), 5,10 (д, J=2,2 Гц, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 7,22-7, 42 (м, 10Н).
Стадия С. Получение (R)-трет-бутил 4-бензил-2-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата.
К раствору (R)-бензил 2-(4-бензил-3,6-диоксопиперазин-2-ил)ацетата (25,935 г, 73,60 ммоль) в THF (тетрагидрофуране) (150 мл) в атмосфере N2 на ледяной бане медленно добавили 2 М раствор LiAlH4 в THF (96,00 мл, 192,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. После охлаждения на ледяной бане реакцию осторожно погасили водой (7,28 мл), 15% NaOH (7,28 мл) и водой (3x7,28 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем отфильтровали через целит и промыли THF-MeOH. Фильтрат концентрировали. Остаток растворили в THF (80 мл), добавили насыщенный бикарбонат натрия (50 мл) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (19,28 г, 88,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои были сконцентрированы. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (17,22 г, 73,0%). ЖХМС m/z=321,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,48 (с, 9Н), 2,00-2,08 (м, 1Н), 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,70-2,80 (м, 2Н), 2,98-3,08 (м, 1Н), 3,34-3,54 (м, ЗН), 3,60-3,68 (м, 1Н), 3,78-4,05 (м, 2Н), 4,22-4,36 (м, 1Н), 7,24-7,40 (м, 5Н).
Стадия D. Получение (R)-6-бензилгексагидро-3Н-пиразино[1,2-с][1,2,3]оксатиазин 1,1-диоксида.
Раствор (R)-трет-бутил 4-бензил-2-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата (17,22 г, 53,74 ммоль) в ДХМ (100 мл)/ТФУК (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в ДХМ (200 мл), охладили на бане с ледяной водой и добавили имидазол (14,63 г, 215,0 ммоль) и триэтиламин (22,47 мл, 161,2 ммоль). Через 10 мин смесь обработали тионилхлоридом (5,866 мл, 80,61 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушили и концентрировали. Остаток растворили в смеси растворителей CH3CN-H2O (200 мл, 1:1) и охладили на ледяной бане. Добавили гидрат хлорида рутения (III) (0,111 г, 0,537 ммоль), а затем добавили периодат натрия (20,69 г, 96,73 ммоль).
Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои были сконцентрированы. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (3,207 г, 21,1%). ЖХМС m/z=283,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,38-1,45 (м, 1Н), 2,42-2,60 (м, 4Н), 2,65-2,72 (м, 1Н), 3,22-3,28 (м, 1Н), 3,39-3,46 (м, 1Н), 3,50 и 3,56 (АВ, J=13,1 Гц, 2Н), 3,84-3,92 (м, 1Н), 4,48-4,54 (м, 1Н), 4,70-4,78 (м, 1Н), 7,27-7,38 (м, 5Н).
Стадия Е. Получение (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (3,07 мл, 18,17 ммоль) в THF (80 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавили 2,5 М раствор н-бутиллития в гексанах (7,27 мл, 18,17 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавили раствор 4-бром-2-фторпиридина (3,198 г, 18,17 ммоль) в THF (10 мл), содержащий НМРА (гексаметилфосфорамид) (9,88 мл, 56,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в те- 87 038219 чение 1 ч. Добавили 1,1-диоксид (R)-6-бензилгексагидро-3H-пиразино[1,2-c][1,2,3]оксатиазина (3,207 г, 11,36 ммоль) в THF (10 мл). Охлаждающую баню переключили на ледяную баню. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь погасили раствором 1,25 М HCl в МеОН (20 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в МеОН (50 мл) и обработали 1 н. водной HCl (40 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток распределили между EtOAc и насыщенным NaHCO3. Объединенные органические слои были сконцентрированы. Остаток очистили методом хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2,33 г, 57,3%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХМС m/z=359,2 [M+H]+;
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,63-1,74 (м, 1Н), 1,84-1,95 (м, 2Н), 2,13-2,21 (м, 1Н), 2,58- 2,68 (м, 1Н), 2,84-2,97 (м, 4Н), 3,25-3,32 (м, 1Н), 3,48 и 3,58 (АВ, J=13,0 Гц, 2Н), 4,65-4,72 (м, 1Н), 6,76 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,26-7,37 (м, 5Н), 7,76 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Стадия F. Получение (R)-N-(8-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин4-ил)пирролидин-1-карбоксамида.
К дегазированной смеси (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (30 мг, 83,73 мкмоль), пирролидин-1-карбоксамида (10,51 мг, 92,11 мкмоль), димера хлорида аллилпалладия (II) (30 6,4 мкг, 0,8 37 мкмоль) и ди-трет-бутил(1-метил-2,2дифенилциклопропил)фосфина (1,181 мг, 3,3 мкмоль) в 2 мас.% TPGS-750M/H2O (0,25 мл) добавили трет-бутоксид калия (14,09 мг, 0,126 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Смесь разбавили Н2О и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (7,7 мг, 24%). ЖХ/МС m/z=392,4 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,58-1,72 (м, 1Н), 1,88-2,00 (м, 6Н), 2,12-2,23 (м, 1Н), 2,56-2,73 (м, 2Н), 2,78-2,88 (м, 1Н), 2,89-3,00 (м, 2Н), 3,18-3,28 (м, 1Н), 3,41-3,50 (м, 4Н), 3,52-3,62 (м, 2Н), 4,47-4,56 (м, 1Н), 6,92 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,23-7,40 (м, 5Н), 7,80 (д, J=5,7 Гц, 1Н).
Стадия G. Получение (R)-N-(6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4ил)пирролидин-1-карбоксамида (соединение 131).
К перемешиваемому раствору (R)-N-(8-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин-4-ил)пирролидин-1-карбоксамида (6,5 мг, 16,60 мкмоль) в CH2Cl2 (0,2 мл) при комнатной температуре медленно добавили триэтиламин (6,942 мкл, 49,81 мкмоль), а затем добавили 1хлорэтилкарбонохлоридат (5,395 мкл, 49,81 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Смесь разбавили ДХМ и добавили насыщенный NaHCO3. Объединенные органические экстракты высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток растворили в метаноле (1 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (5,2 мг, 59%). ЖХ/МС m/z=302,4 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,73-1,86 (м, 1Н), 2,00 (ушир.с, 4Н), 2,19-2,29 (м, 1Н), 2,64-2,75 (м, 1Н), 2,75-2,86 (м, 1Н), 3,04-3,12 (м, 1Н), 3,25-3,36 (м, 1Н), 3,44-3,65 (м, 7Н), 3,73-3,83 (м, 1Н), 4,36-4,45 (м, 1Н), 7,54 (д, J=1 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=1 Гц, 1Н).
Пример 1.2. Получение (R)-этил (6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4ил)карбамата (соединение 123).
Стадия А. Получение (R)-этил (8-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин-4-ил)карбамата.
К дегазированной смеси (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (68 мг, 0,190 ммоль), этилкарбамата (18,60 мг, 0,209 ммоль), димера хлорида аллилпалладия (II) (1,389 мг, 3,8 мкмоль) и ди-трет-бутил(1-метил-2,2-дифенилциклопропил)фосфина (5,352 мг, 15,18 мкмоль) в 2 мас.% TPGS-750M/H2O (0,6 мл) добавили трет-бутоксид калия (31,95 мг, 0,285 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавили Н2О и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (14,2 мг, 20%). ЖХ/МС m/z=367,4 [M+H]+.
Стадия В. Получение (R)-этил (6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4ил)карбамата (соединение 123).
К перемешиваемому раствору (R)-этил (8-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин-4-ил)карбамата (14 мг, 38,20 мкмоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) при комнатной температуре медленно добавили триэтиламин (15,97 мкл, 0,115 ммоль), а затем добавили 1-хлорэтилкарбонохлоридат (12,41 мкл, 0,115 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Смесь разбавили ДХМ и добавили насыщенный NaHCO3. Объединенные органические экстракты высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали, затем концентрировали. Остаток растворили в метаноле (1 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (15,6 мг, 81%). ЖХ/МС m/z=277,2 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,34 (т, J=1 Гц, 3Н), 1,72-1,85 (м, 1Н), 2,18-2,29 (м, 1Н), 2,60-2,73
- 88 038219 (м, 1Н), 2,79-2,90 (м, 1Н), 3,03-3,14 (м, 1Н), 3,26-3,37 (м, 1Н), 3,48-3,66 (м, 3Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 4,28 (кв,
J=1 Гц, 2Н), 4,34-4,42 (м, 1Н), 7,83-7,90 (м, 2Н).
Пример 1.3. Получение (R)-N-(2,2-дифторэтил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин-4-карбоксамида (соединение 140).
Стадия А. Получение (R)-8-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагugро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтириgин-4карбоновой кислоты.
К смеси (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (0,050 г, 0,140 ммоль), 2,2-дифторэтанамина (33,94 мг, 0,419 ммоль) и карбоната натрия (29,58 мг, 0,279 ммоль) в Н2О (1 мл) добавили катализатор Германна-Беллера (7,868 мг, 8,4 мкмоль), тетрафторборат три-третбутилфосфония (4,842 мг, 16,75 мкмоль) и молибденгексакарбонил (36,85 мг, 0,140 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 170°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Смесь подкислили 2 М HCl, разбавили МеОН и отфильтровали. Фильтрат очистили методом ВЭЖХ с получением указанных в заголовке соединений (29,7 мг, 38,6%) и (R)-8-бензил-N-(2,2-дифторэтил)-6,6а,7,8,9,10-гексагugро-5Hпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-карбоксамида (1,5 мг, 1,7%). жХ/МС m/z=324,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,67-1,81 (м, 1Н), 2,09-2,19 (м, 1Н), 2,91-3,01 (м, 1Н), 3,05 (т, J=12 Гц, 1Н), 3,20-3,27 (м, 2Н), 3,27-3,31 (м, 2Н), 3,52-3,80 (м, 3Н), 4,37-4,47 (м, 2Н), 7,12 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,48-7,59 (м, 5Н), 8, 04 (д, J=5,6 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение (R)-8-бензил-N-(2,2-дифторэтил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин-4-карбоксамида.
К смеси (R)-8-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-карбоновой кислоты (29,7 мг, 53,8 6 мкмоль), HATU (26,62 мг, 70,02 мкмоль) и триэтиламина (22,52 мкл, 0,162 ммоль) в MeCN (0,6 мл) добавили 2,2-дифторэтанамин (5,676 мг, 70,02 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом ВЭЖХ с получением соли ТФУК указанного в заголовке соединения. Вышеуказанную соль ТФУК растворили в ДХМ, добавили 10 мкл триэтиламина и очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением свободного основания указанного в заголовке соединения (9,3 мг, 44,7%). ЖХ/МС m/z=387,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,66-1,80 (м, 1Н), 2,06-2,16 (м, 1Н), 2,76-2,94 (м, 2Н), 2,95-3,23 (м, 3Н), 3,50-3,66 (м, 3Н), 3,66-3,79 (м, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 5,50 (д, J=14 Гц, 1Н), 5,83-6,18 (м, 1Н), 6,72 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,50-7,60 (м, 5Н), 8,05 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Стадия С. Получение (R)-N-(2,2-дифторэтил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин-4-карбоксамида (соединение 140).
К перемешиваемому раствору (R)-8-бензил-N-(2,2-дифторэтил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Hпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-карбоксамида (9,3 мг, 24,07 мкмоль) в CH2Cl2 (0,4 мл) при комнатной температуре медленно добавили триэтиламин (10,06 мкл, 72,20 мкмоль), а затем добавили 1хлорэтилкарбонохлоридат (7,820 мкл, 72,20 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Смесь разбавили ДХМ и добавили насыщенный NaHCO3. Объединенные органические экстракты высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали, затем концентрировали. Остаток растворили в метаноле (1 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали. К остатку добавили ДХМ (0,2 мл), триэтиламин (7,333 мкл, 52,61 мкмоль) и (ВОС)2О (5,741 мг, 26,31 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением (R)-трет-бутил 4-((2,2-дифторэтил)карбамоил)6а,7,9,10-тетрагиgро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтириgин-8(6H)-карбоксилата (7,7 мг, 80,7%). ЖХ/МС m/z=397,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,48 (с, 9Н), 1,60-1,73 (м, 1Н), 2,00-2,09 (м, 1Н), 2,61-2,88 (м, 4Н), 2,88-3,06 (м, 1Н), 3,22-3,30 (м, 1Н), 3,61-3,80 (м, 2Н), 4,02-4,15 (м, 2Н), 4,63-4,73 (м, 1Н), 5,84-6,18 (м, 1Н), 6,58 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
К вышеуказанному материалу добавили 1,2 5 М HCl в МеОН (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1 ч и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,8 мг, 22,2%). ЖХ/МС m/z=297,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,75-1,89 (м, 1Н), 2,20-2,32 (м, 1Н), 2,80-3,02 (м, 2Н), 3,17 (т, J=12 Гц, 1Н), 3,35-3,44 (м, 1Н), 3,54-3,85 (м, 5Н), 3,95-4,07 (м, 1Н), 4,49-4,58 (м, 1Н), 5,90-6,23 (м, 1Н), 7,01 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 1.4. Получение (R)-N-метил-6,6а,7,8,9,10-гексагugро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтириgин-4карбоксамида (соединение 102).
Стадия А. Получение (R)-8-бензил-N-метил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин-4-карбоксамида.
К смеси (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (0,050 г, 0,140 ммоль), метанамина в этаноле (0,434 мл, 3,489 ммоль) и карбоната натрия (29,58 мг, 0,279 ммоль) в Н2О (1 мл) добавили катализатор Германна-Беллера (7,868 мг, 8,4 мкмоль), тетрафторборат три-третбутилфосфония (4,842 мг, 16,75 мкмоль) и молибденгексакарбонил (25,79 мг, 97,69 мкмоль). Реакцион- 89 038219 ную смесь нагревали при 170°С в течение 20 мин при микроволновом облучении. Смесь отфильтровали.
Фильтрат разбавили 2 М HCl и очистили методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (5,9 мг, 12,6%). ЖХ/МС m/z=337,4 [M+H]+.
Стадия В. Получение (R)-N-метил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4карбоксамида (соединение 102).
К перемешиваемому раствору (R)-8-бензил-N-метил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин-4-карбоксамида (5,9 мг, 17,54 мкмоль) в CH2Cl2 (0,2 мл) при комнатной температуре медленно добавили триэтиламин (7,333 мкл, 52,61 мкмоль), а затем добавили 1хлорэтилкарбонохлоридат (5,698 мкл, 52,61 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Смесь разбавили ДХМ и добавили насыщенный NaHCO3. Объединенные органические экстракты высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток растворили в метаноле (1 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом ВЭЖХ. В полученный материал добавили ДХМ (0,2 мл), триэтиламин (7,333 мкл, 52,61 мкмоль) и (ВОС)2О (5,741 мг, 26,31 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с последующей очисткой методом ВЭЖХ с получением (R)-трет-бутил 4-(метилкарбамоил)-6а,7,9,10тетрагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-8(6Н)-карбоксилата (4,1 мг). ЖХ/МС m/z=347,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,49 (с, 9Н), 1,61-1,77 (м, 1Н), 2,13-2,24 (м, 1Н), 2,73-2,85 (м, 1Н), 2,85-3,04 (м, 4Н), 3,31-3,43 (м, 2Н), 3,68-3,80 (м, 1Н), 4,02-4,18 (м, 3Н), 6,85 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
В вышеуказанный материал добавили 1,25 М HCl в МеОН (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 1 ч и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,4 мг, 42,9%). ЖХ/МС m/z=247,0 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,74-1,88 (м, 1Н), 2,19-2,31 (м, 1Н), 2,78-3,00 (м, 5Н), 3,17 (т, J=12,5 Гц, 1Н), 3,33-3,44 (м, 1Н), 3,54-3,74 (м, 3Н), 3,95-4,06 (м, 1Н), 4,49-4,58 (м, 1Н), 6,99 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 1.5. Получение (R)-4-циклогексил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 127).
Стадия А. Получение (R)-8-бензил-4-циклогексил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина.
К смеси дихлорбис(п-диметиламинофенилди-трет-бутилфосфин)палладия (2,973 мг, 4,2 мкмоль) и цинковой пыли (27,37 мг, 0,419 ммоль) в 4% Brij™ 30 (2,397 мл, 0,251 ммоль) добавили N,N,N',N'тетраметилэтилендиамин (44,23 мкл, 0,293 ммоль), бромциклогексан (34,13 мг, 0,209 ммоль) и (R)-8бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин (30 мг, 83,73 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 96 ч. Смесь отфильтровали через шприцевой фильтр и промыли ACN (ацетонитрилом). Фильтрат очистили методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6,1 мг, 12,4%). ЖХ/МС m/z=362,6 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,26-1,56 (м, 5Н), 1,68-1,83 (м, 4Н), 1,83-1,95 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 2,72-2,92 (м, 2Н), 2,95-3,06 (м, 2Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 3,40-3,51 (м, 1Н), 3,51-3,66 (м, 2Н), 3,72-3,83 (м, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,45-4,55 (м, 1Н), 6,99 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,48-7,57 (м, 5Н), 7,86 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение (R)-4-циклогексил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 127).
К перемешиваемому раствору (R)-8-бензил-4-циклогексил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Hпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (2,6 мг, 7,2 мкмоль) в CH2Cl2 (0,2 мл) при комнатной температуре медленно добавили триэтиламин (3,007 мкл, 21,58 мкмоль), а затем добавили 1-хлорэтилкарбонохлоридат (2,337 мкл, 21,58 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Смесь разбавили ДХМ и добавили насыщенный NaHCO3. Объединенные органические экстракты высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток растворили в метаноле (1 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (2,2 мг, 61,2%). ЖХ/МС m/z=272,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,27-1,40 (м, 1Н), 1,40-1,57 (м, 4Н), 1,69-1,85 (м, 4Н), 1,85-1,96 (м, 2Н), 2,18-2,28 (м, 1Н), 2,73-2,92 (м, 2Н), 2,95-3,11 (м, 2Н), 3,23-3,32 (м, 1Н), 3,38-3,48 (м, 1Н), 3,50-3,62 (м, 2Н), 3,71-3,81 (м, 2Н), 4,47-4,56 (м, 1Н), 6,98 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=6,3 Гц, 1Н).
Пример 1.6. Получение 5-метил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 158).
Стадия А. Получение этил 4-(2-хлорпиридин-3-ил)-4-оксобут-2-еноата.
Диизопропиламин (2,178 мл, 15,54 ммоль) растворили в THF (15 мл) и охладили на ледяной бане. Осторожно добавили н-бутиллитий (6,217 мл, 15,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с образованием LDA (диизопропиламида лития). Раствор этилпропиолата (1,525 г, 15,54 ммоль) в THF (50 мл) охладили до -77°С (сухой лед/ИФК) и через канюлю добавили раствор LDA. После перемешивания в течение 30 мин добавили раствор 2-хлорникотинальдегида (2,0 г, 14,13 ммоль) в THF
- 90 038219 (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при -77°С в течение 1 ч. Баню с сухим льдом удалили и реакцию погасили насыщенным NH4Cl. После нагревания до комнатной температуры смесь экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением этил 4-(2-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксибут-2-иноата (2,6 г, 10,85 ммоль, 76,8%). ЖХМС m/z=240,0 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 2,78 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 4,26 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 5,89 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 8,07 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,41 (дд, J=4,7, 1,9 Гц, 1Н).
Этил 4-(2-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксибут-2-иноат, указанный выше, растворили в диоксане (30 мл) и добавили триэтиламин (3,151 мл, 22,61 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 10,85 ммоль, 76,8%). ЖХМС m/z=240,0 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,34 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 4,29 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 6,70 (д, J=15,7 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=15,7 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,56 (дд, J=4,8, 2,0 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение 6,6а,9,10-тетрагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-5,7(8Н)-диона.
К раствору этил 4-(2-хлорпиридин-3-ил)-4-оксобут-2-еноата (2,6 г, 10,85 ммоль) в ДМФА (диметилформамиде) добавили этан-1,2-диамин (0,717 г, 11,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очистили методом ВЭЖХ. Фракции концентрировали и нейтрализовали насыщенным NaHCO3. Смесь экстрагировали EtOAc (3х), высушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 1,841 ммоль, 17,0%) в виде твердого вещества. ЖХМС m/z=218,2 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,39 (дд, J=4,7, 2,0 Гц, 1Н), 8,12 (дд, J=7,7, 2,0 Гц, 1Н), 6,84 (дд, J=7,6, 4,7 Гц, 1Н), 4,93 (ddd, J=13,4, 4,3, 2,2 Гц, 1Н), 4,23 (дд, J=13,9, 4,0 Гц, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,16-3,08 (м, 2Н), 2,85 (дд, J=16,8, 13,9 Гц, 1Н).
Стадия С. Получение 5-метил-6,6а,9,10-тетрагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она.
К раствору метилтрифенилфосфонийбромида (0,329 г, 0,921 ммоль) в THF (1 мл) добавили третбутоксид калия (0,145 г, 1,289 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавили раствор 6,6а,9,10-тетрагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-5,7(8Н)-диона (80 мг, 0,368 ммоль) в THF (1 мл) и реакцию продолжали в течение 40 мин. Добавили воду и водный слой экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат упарили в вакууме, а остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 5-метилен-6,6а,9,10-тетрагидро-5Нпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (30 мг, 0,139 ммоль, 37,8%). ЖХМС m/z=216,2 [M+H]+.
К раствору 5-метилен-6,6а,9,10-тетрагидро-5H-пирαзино[1,2-а][1,8]нафтиридин-7(8H)-она в метаноле (3 мл) добавили палладий/С (3,919 мг, 36,83 мкмоль). Реакционную смесь поместили в атмосферу водорода и перемешивали в течение 2 ч. Смесь отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров 9:1. ЖХМС m/z=218,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,61 (м, 1Н), 2,55 (ддд, J=13,1, 4,8, 3,8 Гц, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 3,08 (ддд, J=13,4, 10,9, 3,8 Гц, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 4,08 (дд, J=11,6, 3,8 Гц, 1Н), 4,78 (ддд, J=13,4, 4,23, 2,5 Гц, 1Н), 6,63 (дд, J=7, 4, 5,0 Гц, 1Н), 7,42 (дт, J=7,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,89 (ддд, J=5,0, 1,7, 0,9 Гц, 1Н).
Стадия D. Получение 5-метил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 158).
К раствору 5-метил-6,6а,9,10-тетрагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-7(8H)-она (30 мг, 0,138 ммоль) в THF добавили литийалюминийгидрид (0,207 мл, 0,414 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем осторожно погасили солью Рошеля. Твердое вещество отфильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток подкислили 1 н. HCl и очистили методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 31,52 мкмоль, 22,8%) в виде твердого вещества. ЖХМС m/z=204,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,42 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,50 (м, 1Н), 2,23 (дт, J=13,3, 4,3 Гц, 1Н), 2,96 (м, 1 Н), 2,99 (дд, J=12,6, 11,6 Гц, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,46 (ддд, J=14,7, 12,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,60 (м, 2 Н), 3,90 (м, 1Н), 4,56 (дт, J=14,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,99 (дд, J=7,5, 5,9 Гц, 1Н), 7,85 (дт, J=7,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,92 (дт, J=5,8, 1,5 Гц, 1Н).
Пример 1.7. Получение (R)-4-хлор-2-(метилтио)-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагидропиримидо[5',4':5,6]пиридо[1,2-а][1,4]диазепина (соединение 159).
Стадия А. Получение (R)-грет-бутил 4-бензил-2-(2-оксоэтил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата.
К раствору оксалилхлорида (2,0 М в ДХМ) (5,980 мл, 11,96 ммоль) дополнительно разбавленного ДХМ (15 мл) при -78°С в атмосфере N2 по каплям добавили диметилсульфоксид (1,487 мл, 20,93 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин раствор (R)-трет-бутил 4-бензил-2-(2-гидроксиэтил)-1,4
- 91 038219 диазепан-1-карбоксилата (2,0 г, 5,980 ммоль) в ДХМ (12 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Добавили триэтиламин (6,251 мл, 44,85 ммоль) и через 15 мин смесь нагрели до 0°С и перемешивали в течение 45 мин. Добавили насыщенный раствор NH4Cl и разделили фазы. Органические слои промыли водой и солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 3,610 ммоль, 60,4%) в виде прозрачного масла. ЖХМС m/z=333,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 9,64 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 4Н), 7,26 (м, 1Н), 4,71 (м, 0,51Н), 4,49 (м, 0,49Н), 3,83 (м, 0,49Н), 3,74-3,63 (м, 2,51Н), 3,03-2,92 (м, 2Н), 2,87 (дт, J=8,2, 4,2 Гц, 1Н), 2,65-2,49 (м, 2Н), 2,45-2,34 (м, 2Н), 1,89 (м, 1Н), 1,56 (м, 1Н), 1,49 (с, 4,41Н), 1,48 (с, 4,59Н).
Стадия В. Получение (6aR)-8-бензил-4-хлор-2-(метилтио)-5,6,6а,7,8,9,10,11-окmагидропиримидо [5',4:5,6] пиридо [1,2-а][ 1,4]диазепин-5 -ола.
К раствору 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидина (0,50 г, 2,563 ммоль) в THF (5,0 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавили TMPMgCl-LiCl (1,0 М в THF/PhMe) (3,076 мл, 3,076 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавили (И)-трет-бутил 4-бензил-2-(2-оксоэтил)-1,4-диазепан-1карбоксилат (0,852 г, 2,563 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем погасили NH4Cl. Смесь экстрагировали EtOAc, высушили над MgSO4 и концентрировали с получением (7S)-трет-бутил 4-бензил-7-(2-(4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)-2гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата без дополнительной очистки. ЖХМС m/z=527,4 [M+H]+.
(7S)-трет-бутил 4-бензил-7-(2-(4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)-2-гидроксиэтил)-1,4диазепан-1-карбоксилат растворили в 4 н. HCl/диоксане и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и растворили в ДХМ (10 мл). Добавили DIEA (диизопропилэтиламин) (2,232 мл, 12,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (325 мг, 0,831 ммоль, 32,4%) в виде смеси диастереомеров. ЖХМС m/z=391,6 [M+H]+.
Стадия С. Получение (К)-8-бензил-4-хлор-2-(метилтио)-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагидропиримидо[5',4':5,6]пиридо[1,2-а][1,4]диазепина.
К (6aR)-8-бензил-4-хлор-2-(метилтио)-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагидропиримидо[5',4':5,6]пиридо[1,2а][1,4]диазепин-5-олу (325 мг, 0,831 ммоль), добавили триэтилсилан (2,656 мл, 16,63 ммоль) и ТФУК (2,546 мл, 33,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 45°С в течение ночи. Смесь концентрировали. Остаток растворили в EtOAc и промыли 1 М Na2CO3 и солевым раствором. Органический слой высушили и концентрировали с получением указанного соединения (0,31 г, 0,827 ммоль, 99,5%). ЖХМС m/z=37 4,6 [M+H]+.
Стадия D. Получение (К)-4-хлор-2-(метилтио)-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагцдропиримидо[5',4':5,6]пиридо[1,2-а][1,4]диазепина (соединение 159).
Из (К)-8-бензил-4-хлор-2-(метилтио)-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагидропиримидо[5',4':5,6]пиридо[1,2а][1,4]диазепина получили указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному в примере 1.1, стадия G. ЖХМС m/z=285,4 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 2,08-2,01 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,86 (дт, J=9,2, 4,4 Гц, 1Н), 2,97 (с, 3Н), 3,25-3,15 (м, 3Н), 3,46-3,40 (м, 2Н), 4,08 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н).
Пример 1.8. Получение (К)-4-хлор-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагидропиримидо[5',4':5,6]пиридо[1,2а][1,4]диазепина (соединение 160).
Стадия А. Получение (К)-8-бензил-4-хлор-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагидропиримидо[5',4':5,6]пиридо[1,2-а][1,4]диазепина.
К раствору (К)-8-бензил-4-хлор-2-(метилтио)-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагндропиримидо[5',4':5,6]пиридо[1,2-а][1,4]диазепина (50 мг, 0,133 ммоль) в THF добавили палладий/С (14,19 мг, 0,133 ммоль) и триэтилсилан (0,426 мл, 2,667 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь отфильтровали через целит и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС m/z=329,4 [М+Н]+.
Стадия В. Получение (К)-4-хлор-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагидропиримидо[5',4':5,6]пиридо[1,2а][1,4]диазепина (соединение 160).
Из (R)-8-бензил-4-хлор-5,6,6а,7,8,9,10,11-окmагидропиримидо[5',4':5,6]пиридо[l,2-a][l,4]диазепина получили указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному в примере 1.1, стадия G. ЖХМС m/z=239,0 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,98-2,06 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,93 (дт, J=9,4, 4,7 Гц, 1Н), 3,15-3,27 (м, 3Н), 3,38-3,48 (м, 2Н), 4,11 (м, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 8,21 (с, 1Н).
Пример 1.9. Получение (К)-4-хлор-2-(метилтио)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1',2':1,6]пиридо[2,3-d]пиримидина (соединение 169).
Стадия А. Получение (6aR)-8-бензил-4-хлор-2-(метилтио)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино [1',2':1,6] пиридо [2,3-d] пиримидин-5 -ола.
Из 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин и (К)-трет-бутил-4-бензил-2-(2-оксоэтил)пиперазин-1- 92 038219 карбоксилата получили указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров способом, аналогичным описанному в примере 1.7, стадия В. ЖХМС m/z=277,2 [М+Н]+.
Стадия В. Получение (R)-4-хлор-2-(метилmио)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1',2':1,6]пиридо[2,3-d]пиримидина (соединение 169).
Из (6aR)-8-бензил-4-хлор-2-(метилтио)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1',2':1,6]пиридо[2,3d]пиримидин-5-ола получили указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному в примере 1.1, стадия G. ЖХМС m/z=271,2 [M+H]+;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,76 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,66 (ддд, J=16,7, 11,4, 5,4 Гц, 1Н), 2,88 (дт, J=16,9, 4,7 Гц, 1 Н), 2,97 (дд, J=12,5, 11,8 Гц, 1Н), 3,05-3,20 (м, 2 Н), 3,45-3,56 (м, 2 Н), 3,65 (м, 1Н), 5,08 (м, 1Н).
Пример 1.10. Получение (R)-3-хлор-4-(3,3,3-трифторпропил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 167).
К раствору (R)-4-(3,3,3-трифторпропил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (15 мг, 52,57 мкмоль) в ДХМ добавили NCS (8,425 мг, 63,09 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию погасили водой и концентрировали. Остаток очистили методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (3,1 мг, 7,1 мкмоль, 13,6%). ЖХМС m/z=320,0 [M+H]+;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,81 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 2,29-2,46 (м, 2Н), 2,83 (ддд, J=16,5, 11,4, 5,1 Гц, 1Н), 2,87-3,02 (м, 5Н), 3,13 (тд, J=12,7, 3,6 Гц, 1Н), 3,41-3,53 (м, 3Н), 4,97 (ддд, J=14,3, 3,5, 1, 9 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н).
Пример 1.11. Получение (R)-8-метил-4-(3,3,3-трифторпропил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 168).
К раствору (R)-4-(3,3,3-трифторпропил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (15 мг, 52,57 мкмоль) в этаноле добавили параформальдегид (9,472 мг, 0,315 ммоль). Затем добавили боргидрид натрия (5,967 мг, 0,158 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакцию погасили водой и концентрировали. Остаток очистили методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (2,7 мг, 6,5 мкмоль, 12,4%). ЖХМС m/z=300,0 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,05-1,90 (ушир.с, 3Н), 1,68 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,44-2,60 (м, 3Н) 2,66-2,81 (м, 2Н), 2,90-2,99 (м, 3Н), 3,22-3,29 (м, 2Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н) 4,21 (м, 1Н) 6,14 (ушир.с, 1Н) 6,93 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=6,3 Гц, 1Н).
Пример 1.12. Получение (R)-4-(3-(трифторметокси)фенил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 105).
Стадия А. Получение (R)-8-бензил-4-хлор-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (промежуточное соединение 1) и (И)-3-бензил-7-бром-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Нпиразино[1,2-а][1,6]нафтиридина (промежуточное соединение 2).
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,132 мл, 0,781 ммоль) в THF (5,0 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавили н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 0,312 мл, 0,781 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавили раствор 2-бром-4-хлорпиридина (141 мг, 0,732 ммоль) в THF (2,5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, в это время добавили 1,1-диоксид (R)-6-бензилгексагидро-3Hпиразино[1,2-с][1,2,3]оксатиазина (145 мг, 0,488 ммоль) в THF (2,5 мл). Реакционную смесь немедленно нагрели до 0°С посредством переключения ее на ледяную баню. После перемешивания в течение 1 ч реакцию погасили добавлением 1,25 М HCl в МеОН (6 мл). Смесь нагрели до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в МеОН (5 мл) и обработали 1 н. водной HCl (5 мл). Затем реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч посредством микроволнового излучения. Смесь концентрировали и распределили между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Фазы разделили и органические слои промыли насыщенным водным NaHCO3, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением
Промежуточного соединения 1: (R)-8-бензил-4-хлор-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-πuразино[1,2а][1,8]нафтиридина (58 мг, 0,19 ммоль, выход 39%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС m/z=314,0 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д. 1,69 (м, 1Н), 1,96-1,84 (м, 2Н), 2,18 (тд, J=11,5, 3,3 Гц, 1Н), 2,63 (ддд, J=17,1, 12,3, 5,1 Гц, 1Н), 2,98-2,84 (м, 4Н), 3,28 (тт, J=10,4, 3,1 Гц, 1Н), 3,49 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,59 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 4,68 (ддд, J=12,8, 2,9, 1,8 Гц, 1Н), 6,59 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,37-7,31 (м, 4Н), 7,87 (д, J=5,3 Гц, 1Н) с последующим получением
Промежуточного соединения 2: (R)-3-бензил-7-бром-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пuразино[1,2а][1,6]нафтиридина (45 мг, 0,126 ммоль, выход 26%). ЖХМС m/z=360,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д. 1,69 (м, 1Н), 1,97-1,86 (м, 2Н), 2,19 (м, 1Н), 2,63 (ддд, J=17,2, 11,7, 5,9 Гц, 1Н), 3,01-2,80 (м, 4Н), 3,18 (тт, J=10,4, 3,1 Гц, 1Н), 3,51 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,56 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 6,52 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,36-7,31 (м, 4Н), 7,86 (д, J=5, 8 Гц, 1Н).
- 93 038219
Стадия В. Получение (R)-8-бензил-4-(3-(трифторметокси)фенил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина.
Смесь (R)-8-бензил-4-хлор-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (29 мг, 0,092 ммоль), (3-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты (38 мг, 0,19 ммоль), X-Phos (6,6 мг, 0,014 ммоль), Pd(OAc)2 (1,6 мг, 0,007 ммоль) и K3PO4 (49 мг, 0,23 ммоль) в смеси диоксан/вода (9:1, 1 мл) нагревали в микроволнах при 100°С в течение 10 ч. Смесь разбавили EtOAc, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 0,073 ммоль, выход 79%). ЖХМС m/z=440,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) : δ м.д. 1,60 (м, 1Н), 1,91-1,79 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 2,54 (ддд, J=16,2, 4,8, 3,9 Гц, 1Н), 2,63 (дд, J=11,9, 4,8 Гц, 1Н), 3,00-2,84 (м, 3Н), 3,37 (тт, J=10,2, 3,3 Гц, 1Н), 3,50 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 3,60 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 6,45 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 7,22-7,18 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 7,39-7,29 (м, 4Н), 7,43 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=5,3 Гц, 1Н).
Стадия С. Получение (R)-4-(3-(трифторметокси)фенил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 105).
К раствору (R)-8-бензил-4-(3-(трифторметокси)фенил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (31 мг, 0,073 ммоль) в МеОН (1,0 мл), добавили формиат аммония (92,2 мг, 1,46 ммоль) и 10% Pd/C (40 мг). Смесь нагревали до 65°С в течение 10 ч посредством микроволнового излучения. Смесь отфильтровали через целит и добавили триэтиламин (81,2 мкл, 0,583 ммоль) и (ВОС)2О (79,5 мг, 0,364 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением (R)трет-бутил 4-(3-(трифторметокси)фенил)-6а,7,9,10-тетрагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин8(6H)-карбоксилата. ЖХМС m/z=450,4 [М+Н]+.
Вышеуказанный (R)-трет-бутил 4-(3-(трифторметокси)фенил)-6а,7,9,10-тетрагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-8(6H)-карбоксилат обработали 4 н. HCl в диоксане (2,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования в вакууме полученный остаток растворили в воде, заморозили и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС m/z=350,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 1,78 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,90-2,73 (м, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 3,77-3,52 (м, 3Н), 4,07 (м, 1Н), 4,55 (д, J=10,9 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 7,50-7,34 (м, 3Н), 7,67 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=4,3 Гц, 1Н).
Пример 1.13. Получение (R)-4-(3,3,3-трифторпропил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 152).
Стадия А. Получение (R)-8-бензил-4-(3,3,3-трифторпропил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина.
Смесь (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (300 мг, 0,837 ммоль), калий 3,3,3-трифторпропан-1-трифторбората (342 мг, 1,68 ммоль), RuPhos (58,6 мг, 0,126 ммоль), Pd(OAc)2 (14,1 мг, 0,0628 ммоль) и K2CO3 (347 мг, 2,51 ммоль) в смеси PhMe/вода (9:1, 3 мл) нагревали в микроволнах при 115°С в течение 10 ч. Смесь разбавили EtOAc, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (272 мг, 0,725 ммоль, выход 87%). ЖХМС m/z=376,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д. 1,69 (м, 1Н), 1,97-1,84 (м, 2Н), 2,18 (тд, J=11,6, 3,4 Гц, 1Н), 2,372,23 (м, 2Н), 2,62 (ддд, J=17,3, 12,1, 5,6, Гц, 1Н), 2,78-2,68 (м, 3Н), 2,91-2,83 (м, 2Н), 2,96 (м, 1Н), 3,28 (тт, J=10,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,49 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,61 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 4,70 (ддд, J=12,5, 3,0, 2,7 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,38-7,31 (м, 4Н), 7,95 (д, J=5, 1 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение (R)-4-(3,3,3-τрифτорпропил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 152).
К раствору (R)-8-бензил-4-(3,3,3-трифторпропил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (272 мг, 0,725 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили 1-хлорэтилкарбонохлоридат (0,235 мл, 2,169 ммоль) и DIEA (0,378 мл, 2,169 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Концентрат растворили в МеОН (1,5 мл) и нагревали в микроволнах при 60°С в течение 2 ч. Материал загрузили на картридж Strata® SCX (5 г) . МеОН (прибл. 15 мл) пропустили через колонку для удаления несвязанных примесей. Затем продукт элюировали пропусканием раствора 2 н. NH3 в МеОН (15 мл) через колонку. Элюент концентрировали, а полученное свободное основание обработали водой (5 мл) и АсОН (2,0 эквив.). После перемешивания и встряхивания в течение 2 мин смесь отфильтровали, а фильтрат заморозили и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 0, 608 ммоль, выход 84%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС m/z=286,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) : δ м.д. 1,72 (м, 1Н), 1,99 (с, 3Н), 2,03 (м, 1Н), 2,39-2,23 (м, 2Н), 2,82-2,57 (м, 5Н), 2,97-2,83 (м, 2Н), 3,31-319 (м, 2Н), 3,38 (тт, J=10,5, 3,2 Гц, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 6,44 (д, J=5,1 Гц, 1Н),
- 94 038219
7,96 (д, J=5,3 Гц, 1Н).
Пример 1.14. Получение (R)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 148).
К раствору (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (14,0 мг, 15,6 мкмоль) в МеОН (1,5 мл) добавили 10% Pd/C (25 мг) и формиат аммония (14,8 мг, 0,234 ммоль). Смесь нагревали до 60°С посредством микроволнового излучения в течение 5 ч. Смесь отфильтровали через целит и к фильтрату добавили триэтиламин (21,8 мкл, 0,156 ммоль) и (ВОС)2О (17,1 мг, 78,2 мкмоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением (R)-трет-бутил 6а,7,9,10тетрагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-8(6H)-карбоксилата. ЖХМС m/z=2 90,4 [М+Н]+ .
Вышеуказанный полученный (R)-mрет-бутил 6а,7,9,10-тетрагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтuридин-8(6H)-карбоксилат обработали 4 н. раствором HCl/диоксана (2,5 мл) и перемешивали в течение 45 минт при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме материал растворили в воде и высушили сублимацией с получением указанного в заголовке соединения (2,0 мг, 6,5 мкмоль, выход 42%). ЖХМС m/z=190,2 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) : δ м.д. 1,87 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 3,24-3,09 (м, 1Н), 3,773,54 (м, 4Н), 3,98 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 7,94-7,81 (м, 2Н).
Пример 1.15. Получение (R)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а][1,6]нафтиридина (соединение 155).
Стадия А. Получение (R)-3-бензил-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а][1,6]нафтиридина.
К раствору (R)-3-бензил-7-бром-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1, 2-а][1,6]нафтиридина (23 мг, 64,2 мкмоль) в THF (0,75 мл) добавили бромид (циклобутилметил)цинка (II) (0,77 мл 0,5 М раствора в THF, 0,385 ммоль), а затем добавили аддукт Pd(dppf)Cl2·ДХМ (7,9 мг, 9,6 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в микроволнах при 100°С в течение 10 ч. Добавили насыщенный водный NaHCO3 и смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь экстрагировали EtOAc, а органические слои промыли насыщенным водным NaHCO3, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС m/z=280,2 [M+H]+.
Стадия В. Получение (R)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а][1,6]нафтиридина (соединение 155).
Из (R)-3-бензил-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1,2-а][1,6]нафтиридина получили указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному в примере 1.12, стадия С. ЖХМС m/z=190,2 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 1,84 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,93-2,78 (м, 2Н), 3,13 (т, J=12,3 Гц, 1Н), 3,76-3,49 (м, 4Н), 3,94 (м, 1Н), 4,50 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,16 (д, J=7,1 Гц, 1Н).
Пример 1.16. Получение (R)-7-(циклобутилметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пuразино[1,2а][1,6]нафтиридина (соединение 154).
Стадия А. Получение (R)-3-бензил-7-(циклобутилметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пuразино[1,2а][1,6]нафтиридина.
К раствору (R)-3-бензил-7-бром-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а][1,6]нафтиридина в THF (0,75 мл) добавили свежеприготовленный бромид (циклобутилметил)цинка (II) (0,770 мл 0,5 М раствора в THF, 0,385 ммоль), а затем добавили аддукт Pd(dppf)Cl2·ДХМ (7,9 мг, 9,6 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в микроволнах при 100°С в течение 10 ч. Добавили насыщенный водный NaHCO3 и смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь экстрагировали EtOAc и органические слои промыли насыщенным водным NaHCO3, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (6,0 мг, 17 мкмоль, выход 27%). ЖХМС m/z=348,2 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) : δ м.д. 1,95-1,48 (м, 7Н), 2,19 (м, 1Н), 2,63 (ддд, J=17,3, 12,1, 5,6, Гц, 1Н), 2,80-2,69 (м, 4Н), 2,97-2,83 (м, 3Н), 3,14 (тт, J=10,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,50 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,56 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 6,45 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,36-7,29 (м, 4Н), 8,06 (д, J=6,1 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение (R)-7-(цuклобутилметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пuразино[1,2-а][1,6]нафтиридина (соединение 154).
Из (R)-3-бензил-7-(циклобутилметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пuразино[1,2-а][1,6]нафтиридина получили указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному в примере 1.12, стадия С. ЖХМС m/z=2 58,4 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) : δ м.д. 1,97-1,75 (м, 4Н), 2,11-2,00 (м, 2Н), 2,26 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,78 (ддд, J=20,8, 10,7, 6,6 Гц, 1Н), 2,97-2,87 (м, 2Н), 3,11 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,78-3,46 (м, 5Н), 3.88 (м, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 7,14 (д, J=7, 3 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=7,3 Гц, 1Н).
Пример 1.17. Получение (R)-4-бром-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагцдро-[1,4]диазепин[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 156).
- 95 038219
Стадия А. Получение (R)-трет-буmил 3-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата.
К раствору (R)-трет-бутил 4-бензил-2-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (7,61 г, 22,8 ммоль) в диоксане (20 мл) добавили 4 н. HCl в диоксане (56,9 мл, 228 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и концентрировали в вакууме. Остаток распределили между EtOAc и 10% водным NaOH. Фазы разделили и органические слои промыли солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением (R)-2-(4-бензил-1,4-диазепан-2ил)этанола (5,33 г, 22,7 ммоль, выход 100%). ЖХМС m/z=235,4 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д. 1,33 (м, 1Н), 1,57 (м, 1Н), 1,77- 1,66 (м, 2Н), 2,33 (дд, J=13,4, 9,3 Гц, 1Н), 2,49 (ддд, J=12,9, 8,1, 5,1 Гц, 1Н), 2,89-2,76 (м, 3Н), 2,94 (ддд, J=14,3, 7,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,07 (м, 1Н), 3,63 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 3,85-3,72 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,36-7,28 (м, 4Н).
К раствору (R)-2-(4-бензил-1,4-диазепан-2-ил)этанола (5,33 г, 22,7 ммоль) в МеОН (50 мл) добавили 10% Pd/C (1,5 г). Смесь поместили в смеситель Парра при давлении Н2 75 фунтов на квадратный дюйм (517,1 кПа) в течение 18 ч. Смесь отфильтровали через целит и концентрировали с получением (R)-2(1,4-диазепан-2-ил)этанола (2,84 г, 19,7 ммоль, выход 87%) в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ м.д. 1,42-1,28 (м, 2Н), 1,63-1,51 (м, 2Н), 2,26 (дд, J=13,4, 9,1 Гц, 1Н), 2,70-2,59 (м, 3Н), 2,90-2,77 (м, 3Н), 3,28-3,00 (ушир.с, 3Н), 3,49 (т, J=6,3 Гц, 2Н). ЖХМС m/z=145,4 [M+H]+.
(R)-2-(1,4-диазепан-2-ил)этанол (2,84 г, 19,7 ммоль) растворили в МеОН (25 мл), охладили до 0°С и добавляли по каплям (ВОС)2О (4,221 г, 19,34 ммоль) в МеОН (25 мл) в течение 1 ч через поршневой насос. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и распределили между EtOAc и насыщенным водным NH4Cl. Добавили небольшое количество водной 1 н. HCl для обеспечения кислотности водной фазы. Фазы разделили и экстрагировали слой EtOAc насыщенным водным NH4Cl. Органическую фазу удалили. Водную фазу подщелочили 10% водным NaOH и экстрагировали ДХМ (3х). Органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,756 г, 15,37 ммоль, выход 68% из (R)-трет-бутил 4-бензил-2-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата) в виде прозрачного масла. ЖХМС m/z=245,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) : δ м.д. 1,46 (с, 9Н), 1,65-1,48 (м, 2Н), 1,88-1,64 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 3,22-2,94 (м, 3Н), 3,68 (м, 1Н), 3,89-3,74 (м, 3Н).
Стадия В. Получение 1,1-диоксида (R)-трет-бутил гексагидро-[1,2,3]оксаимазин[3,4а] [ 1,4]диазепин-6(7Н)-карбоксилата.
К охлажденному льдом раствору имидазола (7,82 г, 115 ммоль) в ДХМ (150 мл) по каплям добавили тионилхлорид (2,794 мл, 38,31 ммоль) в ДХМ (40 мл) . Ледяную баню убрали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охладили до -78°С и по каплям добавили (R)-трет-бутил 3(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (3,74 г, 15,3 ммоль) в ДХМ (50 мл). Смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавили насыщенный водный NH4Cl и разделили слои. Водную фазу подвергли обратной экстракции ДХМ и объединенные органические слои промыли насыщенным водным NH4Cl (2х) и солевым раствором. Органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением 1-оксида (4aR)-трет-бутилгексагидро[1,2,3]оксатиазин[3,4-а][1,4]диазепин-6(7H)-карбоксилата (3,506 г, 13,32 ммоль, выход 87%), прозрачного масла, в виде смеси диастереомеров (1,12 : 1). ЖХМС m/z=291,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д. 1,45 (м, 9Н), 1,55 (м, 1Н), 2,05-1,69 (м, 3Н), 2,79 (м, 0,47Н), 3,292,32 (м, 3Н), 4,29-3,51 (м, 4,53Н), 4,37 (дт, J=12,1, 4,2 Гц, 0,47Н), 4,87 (м, 0,53Н).
RuCl3-гидрат (7,5 мг, 33 мкмоль) растворили в воде (7,0 мл). Добавили небольшие порции периодата натрия (добавили приблизительно 1,00 г периодата натрия, который полностью растворился в водном растворе). Водный раствор и оставшийся периодат натрия добавили к силикагелю (15 г) в круглодонную колбу объемом 500 мл, содержащую мешалку. Через 5 мин добавили EtOAc (60 мл) и смесь охладили на ледяной бане. К суспензии из силикагеля/окислителя добавили по каплям раствор 1-оксида (4aR)-третбутил гексагидро-[1,2,3]оксатиазин[3,4-а][1,4]диазепин-6(7H)-карбоксилата (3,506 г вышеуказанных, 13,29 ммоль) в EtOAc (60 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Суспензию отфильтровали через слой силикагеля. Фильтрат высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,396 г, 7,820 ммоль, выход 59%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС m/z=307,6 [М+Н]+;
1H ЯМР (1 : 1 смесь Вос-ротамеров, 400 МГц, CDCl3): δ м.д. 1,46 (с, 4,5Н), 1,47 (с, 4,5Н), 1,56 (м, 1Н), 2,02-1,74 (м, J=3H), 2,93 (м, 0,5Н), 3,29-2,99 (м, 2,5Н), 3,80-3,62 (м, 1,5Н), 3,98-3,81 (м, 1,5Н), 4,49432 (м, 2Н), 4,70 (м, 1Н).
Стадия С. Получение (R)-трет-бутил 4-бром-5,6,6а,7,10,11-гексагидро-[1,4]диазепин[1,2а][1,8]нафтиридин-8(9Н)-карбоксилата.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,397 мл, 2,350 ммоль) в THF (6 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавили н-бутиллитий (0,940 мл 2,5 М раствора в гексанах, 2,350 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавили раствор 4-бром-2-фторпиридина (414 мг, 2,35 ммоль) в THF (3 мл), со
- 96 038219 держащий НМРА (1,29 мл, 7,34 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 1 ч и в течение этого времени добавили 1,1-диоксид (R)-трет-бутил гексагидро-[1,2,3]оксатиазин[3,4-а][1,4]диазепин-6(7H)карбоксилата (450 мг, 1,47 ммоль) в THF (3 мл). Смесь немедленно нагрели до 0°С, переключив ее на ледяную баню. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи и в течение этого времени добавили уксусную кислоту (1,5 мл) и воду (1,5 мл). Реакционную смесь переместили в герметичную пробирку и нагревали до 80°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме и распределили между EtOAc и 10% водным NaOH. Фазы разделили и органические слои промыли солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, 0,230 ммоль, выход 16%). ЖХМС m/z=384,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (1,8 : 1 смесь Вос-ротамеров, 400 МГц, CDCl3) : δ м.д. 1,41 (с, 3,24Н), 1,46 (с, 5,76Н), 2,051,79 (м, 3Н), 2,17 (м, 1Н), 3,10 (м, 0,64Н), 3,21-2,55 (м, 5Н), 3,72-3,53 (м, 2,36Н), 3,95 (дд, J=13,5, 3,7 Гц, 0,64Н), 4,61 (м, 1Н), 6,70 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=5,3 Гц, 1Н).
Стадия D. Получение (R)-4-бром-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагидро-[1,4]диазепин[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 156).
Раствор (R)-трет-бутил 4-бром-5,6,6а,7,10,11-гексагидро-[1,4]диазепин[1,2-а][1,8]нафтиридин8(9H)-карбоксилата (9,6 мг, 0,025 ммоль) в ДХМ/ТФУК (1:1, 1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, очистили методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6,8 мг, 17 мкмоль, выход 68%) после лиофилизации.
ЖХМС m/z=282,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 2,14-2,01 (м, 2Н), 2,38-2,15 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 3,30-3,20 (м, 2Н), 3,55-3,41 (м, 3Н), 4,24 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 7,09 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=6,2 Гц, 1Н).
Пример 1.18. Получение (R)-4-(3,3,3-трифторпропил)-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагидро[1,4]диазепин[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 157).
Стадия А. Получение (R)-грет-бутил 4-(3,3,3-трифторпропил)-5,6,6а,7,10,11-гексагидро[1,4]диазепин[1,2-а][1,8]нафтиридин-8(9Н)-карбоксилата.
Из (R)-трет-бутил 4-бром-5,6,6а,7,10,11-гексагидро-[1,4]диазепин[1,2-а][1,8]нафтиридин-8(9H)карбоксилата получили указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному в примере 1.13, стадия А. ЖХМС m/z=400,2 [M+H]+;
1H ЯМР (2 : 1 смесь Вос-ротамеров, 400 МГц, CDCl3): δ м.д. 1,44 (с, 9Н), 2,05-1,78 (м, 3Н), 2,18 (м, 1Н), 2,42-2,25 (м, 2Н), 2,80-2,56 (м, 4Н), 3,14-2,80 (м, 3Н), 3,79-3,56 (м, 2,33 Н), 3,90 (дд, J=13,5, 3,9 Гц, 0,66Н), 4,65 (ддд, J=14,3, 6,3, 1,4 Гц, 1Н), 6,33 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=5,3 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение (R)-4-(3,3,3-трифторпропил)-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагидро-[1,4]диазепин[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 157).
Из (R)-трет-бутил 4-(3,3,3-трифторпропил)-5,6,6а,7,10,11-гексагидро-[1,4]диазепин[1,2а][1,8]нафтиридин-8(9H)-карбоксилата получили указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному в примере 1.17, стадия D. ЖХМС m/z=300,4 [М+Н]+;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 2,19-2,02 (м, 2Н), 2,41-2,25 (м, 2Н), 2,62-2,48 (м, 2Н), 2,82 (ддд, J=17,4, 11,8, 5,6 Гц, 1Н), 3,03-2,94 (м, 3Н), 3,42-3,32 (м, 2Н), 3,51 (дд, J=14,0, 3,8 Гц, 1Н), 3,55 (ддд, J=13,8, 7,8, 3,4 Гц, 1Н), 3,66 (ддд, J=14,5, 8,0, 4,8 Гц, 1Н), 4,06 (ддд, J=14,5, 6,1, 5,2 Гц, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 6,96 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=6,6 Гц, 1Н).
Пример 1.19. Получение (R)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина (соединение 153).
Стадия А. Получение (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина.
К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,136 мл, 0,807 ммоль) в THF (4,0 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавили н-бутиллитий (0,323 мл 2,5 М раствора в гексанах, 0,807 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавили раствор 3-бром-5-фторпиридина (133 мг, 0,757 ммоль) в THF (1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 45 мин, в это время добавили 1,1-диоксид (R)-6-бензилгексагидро-3Hпиразино[1,2-с][1,2,3]оксатиазина (142 мг, 0,505 ммоль) в THF (1,5 мл). Смесь немедленно нагрели до 0°С, переключив ее на ледяную баню. После перемешивания в течение 2 ч смесь погасили добавлением 1,25 М HCl в МеОН (5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в МеОН (4 мл), обработали 1 н. водной HCl (2 мл) и нагревали до 60°С в течение 2 ч с использованием микроволнового излучения. Смесь очистили методом ВЭЖХ. Объединенные фракции концентрировали и распределили между ДХМ и насыщенным водным NaHCO3. Фазы разделили и водную фазу подвергли обратной экстракции ДХМ. Объединенные органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением (R)-1-бензил-3-(2-(3-бром-5-фторпиридин-4ил)этил)пиперазина. ЖХМС m/z=380,2 [M+H]+.
К раствору (R)-1-бензил-3-(2-(3-бром-5-фторпиридин-4-ил) этил) пиперазина в ДМФА (2,0 мл) добавили K2CO3 (31 мг, 0,275 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С с использованием микроволнового излучения и перемешивали в течение 6 ч. Остаток очистили методом колоночной хроматографии
- 97 038219 на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (9,4 мг, 26 мкмоль, выход 5%). ЖХМС m/z=360,4 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д. 1,72 (м, 1Н), 1,97-1,86 (м, 2Н), 2,26 (м, 1Н), 2,66 (ддд, J=17,9, 11,7, 6,7 Гц, 1Н), 3,00-2,81 (м, 4Н), 3,05 (тт, J=10,4, 2,9 Гц, 1Н), 3,51 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,57 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,60-7,30 (м, 4Н), 8, 03 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н).
Стадия В. Получение (R)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина (соединение 153).
Из (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина получили указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному в примере 1.12, стадия С. ЖХМС m/z=190,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 1,86 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 3,17-2,98 (м, 3Н), 3,39 (м, 1Н), 3,60-3,49 (м, 2Н), 3,72-3,63 (м, 2Н), 4,23 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=5, 8 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н).
Пример 1.20. Получение 4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 136).
Стадия А. Получение этил 4-(4-бром-2-фторпиридин-3-ил)-4-гидроксибут-2-иноата.
К раствору этилпроп-2-иноата (2,92 г, 29,8 ммоль) в THF (100 мл) при -78°С в атмосфере N2 по каплям добавили LDA (14,9 мл 2М раствора в THF/гептане/этилбензоле, 29,8 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и добавили раствор 4-бром-2-фторпиридин-3-карбальдегида (5,79 г, 28,38 ммоль) в THF. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и реакцию погасили добавлением насыщенного водного NH4Cl (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3x100 мл) и объединенные органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,47 г, 4,87 ммоль, выход 17%) в виде красного масла. ЖХМС m/z=302,0 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) : δ м.д. 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 3,08 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 4,26 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 6,04 (дд, J=9,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,49-7,44 (м, 1Н), 8,05 (дд, J=5,3, 0,8 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение (Е)-этил 4-(4-бром-2-фторпиридин-3-ил)-4-оксобут-2-еноата.
К раствору этил 4-(4-бром-2-фторпиридин-3-ил)-4-гидроксибут-2-иноата (1,30 г, 4,30 ммоль) в диоксане (40 мл) при 15°С добавили Et3N (653 мг, 6,45 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (903 мг, 2,99 ммоль, выход 69%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.д. 1,34 (т, J=7, 2 Гц, 3Н), 4,30 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,58 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=5,3 Гц, 1Н).
Стадия С. Получение 4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 136).
К раствору этил (Е)-4-(4-бром-2-фтор-3-пиридил)-4-оксо-бут-2-еноата (200 мг, 0,662 ммоль) в THF (10 мл) при комнатной температуре добавили этан-1,2-диамин (35,8 мг, 0,596 ммоль) и K2CO3 (183 мг, 1,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время смесь отфильтровали и фильтрат концентрировали с получением 4-бром-6,6а,9,10-тетрагидро-5Hпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-5,7(8H)-диона. ЖХМС m/z=296,0 [M+H]+.
К раствору 4-бром-6,6а,9,10-тетрагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-5,7(8H)-дион (вышеуказанному) в THF (10 мл) одной порцией при 15°С добавили BH3-Me2S (0,338 мл 10 М раствора, 3,3 8 ммоль). Смесь перемешивали при 15-20°С в течение 15 ч.
Реакционную смесь нагревали до 60-80°С и перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Реакционную смесь охладили до 0°С и погасили добавлением МеОН (20 мл) при 0°С. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очистили методом ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения(19 мг, 0,071 ммоль, выход 11%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС m/z=2 68,1 [М+Н]+;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 1,69 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,59 (тд, J=12,0, 6,0 Гц, 1Н), 2,70 (ддд, J=17,6, 12,0, 5,6 Гц, 1Н), 2,82 (тд, J=13,2, 3,2 Гц, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 3,25-3,12 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 4,73 (ддд, J=14,0, 3,6, 1,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=5,6 Гц, 1Н).
Пример 1.21. Получение 4-(циклобутилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8] нафтиридина (соединение 137).
Стадия А. Получение трет-бутил 4-бром-6а,7,9,10-тетрагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин8(6Н)-карбоксилата.
К раствору 4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (17 мг, 0,063 ммоль) и Et3N (13 мкл, 0,095 ммоль) в THF (0,5 мл) при комнатной температуре добавили Boc2O (21 мг, 0,095 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, в это время добавили дополнительное количество Boc2O (28 мг, 0,126 ммоль) и Et3N (13 мкл, 0,095 ммоль). Смесь перемешивали в течение дополнительных 66 ч. Смесь дополнительно разбавили МеОН (0,5 мл) и добавили дополнительное количество Boc2O (21 мг, 0,095 ммоль) и Et3N (26 мкл, 0,126 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 10 ч с использованием микроволнового излучения. Смесь концентрировали и очистили мето- 98 038219 дом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, мкмоль, выход 63%). ЖХМС m/z=370,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) : δ м.д. 1,48 (с, 9Н), 1,70 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 2,72-2,57 (м, 2Н), 2,79 (тд, J=12,8, 3,2 Гц, 1Н), 3,00-2,88 (м, 2Н), 3,20 (тт, J=10,5, 3,3 Гц, 1Н), 4,22-3,96 (м, 1Н), 4,72 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=5,3 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение 4-(циклобутилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8] нафтиридина (соединение 137).
Трет-бутил 4-бром-6а,7,9,10-тетрагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-8(6H)карбоксилат (16,2 мг, 39,6 мкмоль) растворили в растворе бромида (циклобутилметил)цинка (II) в THF (0,396 мл 0,5 М раствора, 0,198 ммоль). Добавили аддукт Pd(dppf)Cl2·ДХМ (3,2 мг, 4,0 мкмоль) и смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч с использованием микроволнового излучения. Добавили дополнительное количество аддукта Pd(dppf)Cl2·ДХМ (6,4 мг, 8,0 мкмоль) и свежий бромид (циклобутилметил)цинка (II) в THF (0,396 мл 0,5 М раствора, 0,198 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 10 ч. Смесь очистили методом ВЭЖХ с получением трет-бутил 4-бром-6а,7,9,10-тетрагидро-5H-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин-8(6H)-карбоксилата. ЖХМС m/z=358,4 [M+H]+.
трет-Бутил-4-бром-6а,7,9,10-тетрагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-8(6H)карбоксилат перемешивали в 4 н. HCl/диоксане (2,5 мл) в течение 2,5 ч при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Остаток растворили в воде, заморозили и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (2,0 мг, 5,3 мкмоль, выход 13%). ЖХМС m/z=258,4 [M+H]+.
Пример 1.22. Получение (R)-4-хлор-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 150).
К перемешиваемому раствору (R)-8-бензил-4-хлор-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (20 мг, 63,7 мкмоль) в ДХМ (1,5 мл) при комнатной температуре медленно добавили DIEA (33,3 мкл, 0,191 ммоль), а затем добавили 1-хлорэтилкарбонохлоридат (20,7 мкл, 0,191 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворили в метаноле (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом полупрепаративной ВЭЖХ. Объединенные фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 41,7%). ЖХМС m/z=224,0 [M+H+];
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,72-1,84 (м, 1Н), 2,14-2,21 (м, 1Н), 2,71-2,81 (м, 1Н), 2,96 (дд, J=12,4 и 11,7 Гц, 1Н), 3,00-3,22 (м, 3Н), 3,45-3,62 (м, 3Н), 4,88-4,94 (м, 1Н), 6,83 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=5, 6 Гц, 1Н).
Пример 1.23, Получение (R)-4-циклопропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 151).
Стадия А. Получение (R)-8-бензил-4-циклопропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина.
К раствору (R)-8-бензил-4-хлор-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (26 мг, 82,85 мкмоль) в THF (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавили бис(три-третбутилфосфин)палладий (8,5 мг, 16,57 мкмоль) и 0,5 М раствор бромида циклопропилцинка в THF (0,331 мл, 0,166 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. К реакционной смеси добавили 0,2 экв. дополнительного бис(три-трет-бутилфосфин)палладия и 2 экв. дополнительного 0,5 М раствора бромида циклопропилцинка в THF. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч при микроволновом облучении. Реакцию погасили насыщенным NH4Cl. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои были сконцентрированы. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 71,8%). ЖХМС m/z=320,0 [М+Н]+.
Стадия В. Получение (R)-4-циклопропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 151).
К перемешиваемому раствору (R)-8-бензил-4-циклопропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Hпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (19 мг, 59,48 мкмоль) в ДХМ (1,5 мл) при комнатной температуре медленно добавили DIEA (32,7 мкл, 0,188 ммоль), а затем добавили 1-хлорэтилкарбонохлоридат (20,3 мкл, 0,188 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворили в метаноле (1,5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом полупрепаративной ВЭЖХ. Объединенные фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 45,4%). ЖХМС m/z=230,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,88-0,98 (м, 2Н), 1,22-1,28 (м, 2Н), 1,78-1,90 (м, 1Н), 2,11-2,17 (м, 1Н), 2,24-2,32 (м, 1Н), 2,84-2,94 (м, 1Н), 3,10 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н), 3,16 (дт, J=16,4 и 4,9 Гц, 1Н), 3,253,35 (м, 1Н), 3,50-3,65 (м, 3Н), 3,80-3,88 (м, 1Н), 4,36-4,43 (м, 1Н), 6,57 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=6,7 Гц, 1Н).
Пример 1.24. Получение (R)-4-циклобутил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 149).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.23, с
- 99 038219 использованием (R)-8-бензил-4-хлор-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида циклобутилцинка. ЖХМС m/z=244,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,72-1,82 (м, 1Н), 1,86-1,94 (м, 1Н), 2,08-2,27 (м, 4Н), 2,38-2,46 (м,
2Н), 2,64-2,74 (м, 1Н), 2,87 (дт, J=16,4 и 4,9 Гц, 1Н), 3,07 (дд, J=12,4 и 11,7 Гц, 1Н), 3,25-3,35 (м, 1Н), 3,453,63 (м, 3Н), 3,73-3,83 (м, 2Н), 4,42-4,48 (м, 1Н), 7,04 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 1.25. Получение (R)-4-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 106).
Стадия А. Получение (R)-4,8-дибензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина.
К раствору (R)-8-бензил-4-хлор-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (424 мг, 1,351 ммоль) в THF (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавили бис(три-третбутилфосфин)палладий (138 мг, 0,270 ммоль) и 0,5 М раствор бромида бензилцинка в THF (5,404 мл, 2,702 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 62°С в течение ночи. Реакцию погасили насыщенным NH4Cl, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои были сконцентрированы. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (422 мг, 84,5%). ЖХМС m/z=370,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,62-1,73 (м, 1Н), 1,83-1,95 (м, 2Н), 2,20-2,29 (м, 1Н), 2,50-2,62 (м, 1Н), 2,71-2,78 (м, 1Н), 2,87-3,04 (м, 3Н), 3,24-3,32 (м, 1Н), 3,53 и 3,63 (АВ, J=13,1 Гц, 2Н), 3,87 (д, J=2,5 Гц, 2Н), 4,71-4,78 (м, 1Н), 6,40 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,08-7,12 (м, 2Н), 7,17-7,22 (м, 1Н), 7,25-7,38 (м, 7Н), 7,98 (д, J=5,1 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение (R)-4-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 106).
К перемешиваемому раствору (R)-4,8-дибензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (470 мг, 1,272 ммоль) в ДХМ (10 мл) при комнатной температуре медленно добавили DIEA (0,665 мл, 3,816 ммоль), а затем меденно добавили 1-хлорэтилкарбонохлоридат (0,413 мл, 3,816 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч и концентрировали. Остаток растворили в метаноле (10 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом препаративной ВЭЖХ. Объединенные фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК (трифторуксусной кислоты), которое растворили в растворе 1,25 М HCl в метаноле (5 мл), затем концентрировали. Этот процесс повторяли трижды с получением указанного в заголовке соединения в виде соли HCl (388 мг, 86,6%). ЖХМС m/z=280,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,72-1,84 (м, 1Н), 2,21-2,28 (м, 1Н), 2,71-2,81 (м, 1Н), 3,00 (дт, J=16,5 и 4,8 Гц, 1Н), 3,13 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,53-3,71 (м, 3Н), 3,89-3,98 (м, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 4,40-4,48 (м, 1Н), 6,92 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,18-7,27 (м, 3Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,84 (д, J=6,5 Гц, 1Н).
Пример 1.26. Получение (R)-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 110).
Стадия А. Получение (R)-8-бензил-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина.
К раствору (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (25 мг, 69,78 мкмоль) в THF (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавили бис(три-третбутилфосфин)палладий (7,2 мг, 13,96 мкмоль) и 1 М раствор диэтилцинка в гексане (0,14 мл, 0,140 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 62°С в течение ночи. Смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 83%). ЖХМС m/z=308,2 [M+H]+.
Стадия В. Получение (R)-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 110)
К перемешиваемому раствору (R)-8-бензил-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина, полученному выше, в ДХМ (1,5 мл) при комнатной температуре медленно добавили DIEA (36,4 мкл, 0,209 ммоль), а затем добавили 1-хлорэтилкарбонохлоридат (22,6 мкл, 0,209 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворили в метаноле (1,5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом полупрепаративной ВЭЖХ. Объединенные фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 83,7%). ЖХМС m/z=218,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,77-1,87 (м, 1Н), 2,23-2,31 (м, 1Н), 2,72-2,82 (м, 1Н), 2,77 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,98 (дт, J=16,5 и 4,9 Гц, 1Н), 3,13 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,32-3,39 (м, 1Н), 3,55-3,66 (м, 3Н), 3,85-3,94 (м, 1Н), 4,42-4,48 (м, 1Н), 7,00 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=6,5 Гц, 1Н).
Пример 1.27. Получение (R)-4-(2-фторбензил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8] нафтиридина (соединение 116).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с
- 100 038219 использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида (2-фторбензил)цинка. ЖХМС m/z=298,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,75-1,85 (м, 1Н), 2,19-2,28 (м, 1Н), 2,72-2,82 (м, 1Н), 3,02 (дт, J=16,7 и 4,8 Гц, 1Н), 3,16 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,25-3,35 (м, 1Н), 3,38-3,47 (м, 1Н), 3,50-3,62 (м, 2Н), 3,72-3,80 (м, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 4,52-4,58 (м, 1Н), 6,73 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 7,08-7,24 (м, 3Н), 7,28-7,35 (м, 1Н), 7,85 (д, J=6,2 Гц, 1Н).
Пример 1.28. Получение (R)-4-(3-фторбензил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2a][1,8]нафтиридина (соединение 115).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида (3-фторбензил)цинка. ЖХМС m/z=298,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,70-1,80 (м, 1Н), 2,14-2,22 (м, 1Н), 2,63-2,75 (м, 1Н), 2,90-3,08 (м, 2Н), 3,22-3,30 (м, 1Н), 3,30-3,45 (м, 1Н), 3,47-3,62 (м, 2Н), 3,65-3,76 (м, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 4,54-4,65 (м, 1Н), 6,78-6,82 (м, 1Н), 6,88-6,93 (м, 1Н), 6,94-7,03 (м, 2Н), 7,30-7,36 (м, 1Н), 7,89 (д, J=5, 9 Гц, 1Н).
Пример 1.29. Получение (R)-4-(4-фторбензил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 128).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида (4-фторбензил) цинка. ЖХМС m/z=298,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,70-1,80 (м, 1Н), 2,15-2.23 (м, 1Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,95 (дт, J=16,6 и 4,8 Гц, 1Н), 3,03 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,22-3,30 (м, 1Н), 3,32-3,42 (м, 1Н), 3,48-3,62 (м, 2Н), 3,68-3,75 (м, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 4,55-4,62 (м, 1Н), 6,78 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,02-7,07 (м, 3Н), 7,16-7,22 (м, 1Н), 7,88 (д, J=6,0 Гц, 1Н).
Пример 1.30. Получение (R)-4-(циклогексилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8] нафтиридина (соединение 120).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида (циклогексилметил) цинка. ЖХМС m/z=286,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,00-1,15 (м, 2Н), 1,15-1,30 (м, 3Н), 1,55-1,83 (м, 7H), 2,19-2,27 (м, 1Н), 2,55-2,65 (м, 2Н), 2,72-2,80 (м, 1Н), 2,96 (дт, J=16,4 и 4,9 Гц, 1Н), 3,08 (дд, J=12,4 и 11,9 Гц, 1Н), 3,273,35 (м, 1Н), 3,45-3,62 (м, 3Н), 3,77-3,85 (м, 1Н), 4,45-4,52 (м, 1Н), 6,86 (дд, J=6,3 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=6,3 Гц, 1Н).
Пример 1.31. Получение (R)-4-неопентил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 121).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида неопенилцинка. ЖХМС m/z=260,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,01 (с, 9Н), 1,68-1,78 (м, 1Н), 2,18-2,26 (м, 1Н), 2,68 (с, 2Н), 2,722,80 (м, 1Н), 2,98-3,12 (м, 2Н), 3,20-3, 30 (м, 1Н), 3,49-3,62 (м, 3Н), 3,72-3,80 (м, 1Н), 4,45-4,52 (м, 1Н), 6,86 (дд, J=6,3 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=6,3 Гц, 1Н).
Пример 1.32. Получение (R)-4-пропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 113).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида н-пропилцинка. ЖХМС m/z=232,4 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,02 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,61-1,71 (м, 2Н), 1,75-1,85 (м, 1Н), 2,22-2,28 (м, 1Н), 2,68-2,82 (м, 3Н), 2,98 (дт, J=16,5 и 4,9 Гц, 1Н), 3,10 (дд, J=12,4 и 11,8 Гц, 1Н), 3,28-3,35 (м, 1Н), 3,54-3,64 (м, 3Н), 3,85-3,91 (м, 1Н), 4,40-4,46 (м, 1Н), 6,95 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 1.33. Получение (R)-4-изобутил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 114).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида изобутилцинка. ЖХМС m/z=246,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,98 (т, J=6,7 Гц, 2х3Н), 1,73-1,83 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,202,28 (м, 1Н), 2,55-2,65 (м, 2Н), 2,72-2,81 (м, 1Н), 2,98 (дт, J=16,4 и 4,9 Гц, 1Н), 3,09 (т, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,28-3,35 (м, 1Н), 3,52-3,63 (м, 3Н), 3,80-3,88 (м, 1Н), 4,45-4,49 (м, 1Н), 6,90 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=6,3 Гц, 1Н).
Пример 1.34. Получение (R)-4-изопропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 111).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и
- 101 038219 бромида изопропилцинка. ЖХМС m/z=232,2 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,24 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,27 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,75-1,85 (м, 1Н),
2,22-2,30 (м, 1Н), 2,76-2,84 (м, 1Н), 3,04 (дт, J=16,4 и 4,9 Гц, 1Н), 3,11 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,26-3,37 (м, 2Н), 3,52-3,64 (м, 3Н), 3,83-3,91 (м, 1Н), 4,39-4,45 (м, 1Н), 7,07 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 1.35. Получение (R)-4-бутил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 112).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида бутилцинка.
ЖХМС m/z=246,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,40-1,48 (м, 2Н), 1,55-1,65 (м, 2Н), 1,75-1,85 (м, 1Н), 2,21-2,28 (м, 1Н), 2,72 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,74-2,82 (м, 1Н), 2,97 (дт, J=16,5 и 4,9 Гц, 1Н), 3,10 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,28-3,35 (м, 1Н), 3,52-3,64 (м, 3Н), 3,82-3,90 (м, 1Н), 4,41-4,47 (м, 1Н), 6,95 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 1.36. Получение (R)-4-циклопентил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 147).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида циклопентилцинка. ЖХМС m/z=2 58,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,28-1,33 (м, 2Н), 1,53-1,68 (м, 2Н), 1,72-1,93 (м, 5Н), 1,99-2,12 (м, 1Н), 2,20-2,28 (м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), 3,26-3,35 (м, 1Н), 3,44-3,64 (м, 3Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 4,44-4,51 (м, 1Н), 7,00 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 1.37. Получение (R)-4-метил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 117).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и хлорида метилцинка.
ЖХМС m/z=204,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,77-1,87 (м, 1Н), 2,23-2,31 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,72-2,82 (м, 1Н), 2,95 (дт, J=16,7 и 4,8 Гц, 1Н), 3,13 (дд, J=12,7 и 11,8 Гц, 1Н), 3,32-3,39 (м, 1Н), 3,55-3,66 (м, 3Н), 3,87-3,94 (м, 1Н), 4,40-4,47 (м, 1Н), 6,98 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 1.38. Получение (R)-3-(6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4ил)пропаннитрила (соединение 142).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]афтиридина и бромида (2-цианоэтил) цинка. ЖХМС m/z=243,4 [М+Н]+;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,75-1,85 (м, 1Н), 2,20-2,28 (м, 1Н), 2,76-2,85 (м, 3Н), 2,95-3,08 (м, 4Н), 3,24-3,30 (м, 1Н), 3,35-3,44 (м, 1Н), 3,51-3,61 (м, 2Н), 3,74-3,81 (м, 1Н), 4,60-4,65 (м, 1Н), 6,91 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=6,0 Гц, 1Н).
Пример 1.39. Получение (R)-4-(пиридин-2-илметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 143)
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и хлорида 2-пиридинилметилцинка . ЖХМС m/z=281,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,75-1,85 (м, 1Н), 2,16-2,23 (м, 1Н), 2,68-2,78 (м, 1Н), 2,96 (дт, J=16,5 и 4,8 Гц, 1Н), 3,05 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н), 3,23-3,30 (м, 1Н), 3,32-3,42 (м, 1Н), 3,50-3,62 (м, 2Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,62-4,68 (м, 1Н), 6,75 (д, J=6, 0 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,58-7,63 (м, 1Н), 7,91 (д, J=6, 0 Гц, 1Н), 8,13 (тд, J=7,8 и 1,5 Гц, 1Н), 8,62 (дд, J=5,3 и 0,8 Гц, 1Н).
Пример 1.40. Получение (R,E)-4-(бут-2-ен-1-ил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8] нафтиридина (соединение 144).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида3-бутенилцинка. ЖХМС m/z=244,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,69 (дд, J=5,9 и 1,1 Гц, 3Н), 1,72-1,83 (м, 1Н), 2,19-2,27 (м, 1Н), 2,72-2,82 (м, 1Н), 2,95 (дт, J=16,5 и 4,8 Гц, 1Н), 3,09 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 3,38-3,42 (м, 2Н), 3,48-3,64 (м, 3Н), 3,79-3,88 (м, 1Н), 4,42-4,50 (м, 1Н), 5,48-5,64 (м, 2Н), 6,92 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 1.41. Получение (R)-4-изопентил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 118).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и
- 102 038219 бромида изопенилцинка. ЖХМС m/z=2 60,4 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,99 (д, J=7, 6 Гц, 2х3Н), 1,44-1,50 (м, 2Н), 1,62-1,72 (м, 1Н), 1,751,85 (м, 1Н), 2,22-2,28 (м, 1Н), 2,68-2,82 (м, 3Н), 2,95 (дт, J=16,4 и 4,9 Гц, 1Н), 3,08 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц,
1Н), 3,28-3,35 (м, 1Н), 3,55-3,66 (м, 3Н), 3,85-3,94 (м, 1Н), 4,42-4,48 (м, 1Н), 6,94 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,83 (д,
J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 1.42. Получение (R)-4-(тиофен-2-ил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 126).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида 2-тиенилцинка. ЖХМС m/z=272,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,70-1,80 (м, 1Н), 2,15-2,22 (м, 1Н), 2,92-3,11 (м, 3Н), 3,25-3,35 (м, 1Н), 3,38-3,46 (м, 1Н), 3,50-3,62 (м, 2Н), 3,77-3,85 (м, 1Н), 4,68-4,75 (м, 1Н), 7,01 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=5,1 и 3,7 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=3,6 и 1,1 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=5,1 и 1,1 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=6,0 Гц, 1Н).
Пример 1.43 и 44. Получение (6aR)-4-(пентан-2-ил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 109) и (R)-4-пентил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 108).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида пентан-2-илцинка.
(6aR)-4-(пентан-2-ил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин(соединение 109).
ЖХМС m/z=260,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,88-0,95 (м, 3Н), 1,22 (дд, J=7,8 и 6,8 Гц, 3Н), 1,18-1,38 (м, 2Н), 1,57-1,65 (м, 2Н), 1,74-1,84 (м, 1Н), 2,21-2,29 (м, 1Н), 2,73-2,84 (м, 1Н), 2,98- 3,19 (м, 3Н), 3,28-3,35 (м, 1Н), 3,50-3,63 (м, 3Н), 3,81-3,89 (м, 1Н), 4,42-4,48 (м, 1Н), 7,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
(R)-4-пентил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин (соединение 108).
ЖХМС m/z=260,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,90-0,95 (м, 3Н), 1,35-1,45 (м, 4Н), 1,55-1,65 (м, 2Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,21-2,28 (м, 1Н), 2,65-2,82 (м, 3Н), 2,92- 3,10 (м, 2Н), 3,28-3,35 (м, 1Н), 3,40-3,63 (м, 3Н), 3,75-3,83 (м, 1Н), 4,47-4,54 (м, 1Н), 6,90 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=6,3 Гц, 1Н).
Пример 1.45. Получение (R)-4-(изопропоксиметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 145)
К раствору (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (25 мг, 69,78 мкмоль) в смешанном растворителе THF (1,5 мл)-Н2О (0,15 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавили трифтор(изопропоксиметил)борат калия (25,2 мг, 0,14 ммоль), карбонат цезия (45,5 мг, 0,140 ммоль) и аддукт Pd(dppf)Cl2·ДХМ (11,4 мг, 13,96 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением (R)-8-бензил-4-(изопропоксиметил)6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина, который растворили в ДХМ (1,5 мл). При комнатной температуре добавили DIEA (36,4 мкл, 0,209 ммоль), затем добавили 1хлорэтилкарбонохлоридат (22,7 мкл, 0,209 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворили в метаноле (1,5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом полупрепаративной ВЭЖХ. Объединенные фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 43,9%). ЖХМС m/z=262,0 [М+Н]+;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,24 (д, J=6,2 Гц, 2х3Н), 1,76-1,85 (м, 1Н), 2,20-2,27 (м, 1Н), 2,682,78 (м, 1Н), 2,87 (дт, J=16,7 и 4,9 Гц, 1Н), 3,08 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,25-3,35 (м, 1Н), 3,47-3,64 (м, 3Н), 3,72-3,87 (м, 2Н), 4,47-4,53 (м, 1Н), 4,54 и 4,61 (АВ, J=14,9 Гц, 2Н), 7,18 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=6,3 Гц, 1Н).
Пример 1.46. Получение (R)-4-(метоксиметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 119).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.45, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и трифтор(метоксиметил)бората калия. ЖХМС m/z=234,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,77-1,87 (м, 1Н), 2,22-2,30 (м, 1Н), 2,70-2,78 (м, 1Н), 2,87 (дт, J=16,7 и 4,9 Гц, 1Н), 3,13 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,32-3,40 (м, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 3,55-3,68 (м, 3Н), 3,883,94 (м, 1Н), 4,42-4,48 (м, 1Н), 4,52 и 4,59 (АВ, J=15,2 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=6,5 Гц, 1Н).
Пример 1.47. Получение (R)-4-(2-метоксиэтил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2д][1,8]нафтиридина (соединение 107).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.45, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и
- 103 038219 трифтор (2-метоксиэтил) бората калия. ЖХМС m/z=248,4 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,20-2,27 (м, 1Н), 2,73-2,82 (м, 1Н), 2,94-3,12 (м,
4Н), 3,25-3,35 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,45-3,62 (м, 3Н), 3,66 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,77-3,84 (м, 1Н), 4,45-4,52 (м,
1Н), 6,96 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=6,3 Гц, 1Н).
Пример 1.48. Получение (6aR)-4-((теmрагиgро-2Н-пиран-2-ил)метил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 132).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.45, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]афтиридина и трифтор ((теmрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)бората калия. ЖХМС m/z=288,0 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,33-1,58 (м, 4Н), 1,67-1,88 (м, 3Н), 2,18-2,27 (м, 1Н), 2,70-3,15 (м, 5Н), 3,28-3,37 (м, 2Н), 3,52-3,64 (м, 4Н), 3,80-3,88 (м, 2Н), 4,40-4,48 (м, 1Н), 6,98 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 1.49. Получение (R)-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)метил)-6,6а,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 133).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.45, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагиgро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и трифтор((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)метил)бората калия. ЖХМС m/z=318,0 [M+H]+;
1H ЯМР (4 00 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,32-1,44 (м, 2Н), 1,65-1,73 (м, 2Н), 1,75-1,85 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,20-2,27 (м, 1Н), 2,68-2,78 (м, 1Н), 2,87 (дт, J=16,6 и 4,8 Гц, 1Н), 3,10 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,283,37 (м, 1Н), 3,40-3,48 (м, 4Н), 3,50-3,65 (м, 3Н), 3,82-3,88 (м, 1Н), 3,92-3,98 (м, 2Н), 4,46-4,52 (м, 1Н), 4,55 и 4,61 (АВ, J=14,9 Гц, 2Н), 7,17 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=6,3 Гц, 1Н).
Пример 1.50. Получение (R)-4-фенэтил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 161).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.45, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и трифтор(фенэтил)бората калия. ЖХМС m/z=294,0 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,56-1,66 (м, 1Н), 2,06-2,14 (м, 1Н), 2,55-2,65 (м, 1Н), 2,78 (дт, J=16,6 и 4,9 Гц, 1Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,00-3,08 (м, 1Н), 3,04 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,25-3,35 (м, 1Н), 3,50-3,62 (м, 3Н), 3,78-3,86 (м, 1Н), 4,40-4,47 (м, 1Н), 6,92 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,14-7,20 (м, 3Н), 7,20-7,28 (м, 2Н), 7,81 (д, J=6,3 Гц, 1Н).
Пример 1.51. Получение (R)-4-(циклопентилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 170).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.45, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и (циклопентилметил) трифторбората калия. ЖХМС m/z=272,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,22-1,33 (м, 2Н), 1,54-1,65 (м, 2Н), 1,67-1,85 (м, 5Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 2,23-2,31 (м, 1Н), 2,73-2,85 (м, 3Н), 3,01 (дт, J=16,6 и 4,9 Гц, 1Н), 3,12 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,303,38 (м, 1Н), 3,55-3,66 (м, 3Н), 3,86-3,93 (м, 1Н), 4,42-4,48 (м, 1Н), 6,98 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 1.52. Получение (R)-4-этил-3-пропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 129).
Стадия А. Получение (R)-8-бензил-3-бром-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагиgро-5Н-пиразино[1,2а][1,8] нафтиридина.
К раствору (R)-8-бензил-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (262 мг, 0,852 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавили NBS (N-бромсукцинимид) (0,167 г, 0,937 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили насыщенный водный NaHCO3. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои были сконцентрированы. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (289 мг, 87, 8%). ЖХМС m/z=387, 4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,10 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,62-1,72 (м, 1Н), 1,84-1,95 (м, 2Н), 2,14-2,22 (м, 1Н), 2,62-2,72 (м, 1Н), 2,68 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,78-2,97 (м, 4Н), 3,20-3,28 (м, 1Н), 3,48 и 3,58 (АВ, J=13,1 Гц, 2Н), 4,60-4,68 (м, 1Н), 7,25-7,34 (м, 5Н), 8,08 (с, 1Н).
Стадия В. Получение (R)-4-этил-3-пропил-6,6а,7,8,9,10-гексагuдро-5Н-пиразино[1,2-a][1,8]нафтиридина (соединение 129).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-3-бром-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида пропилцинка. ЖХМС m/z=260,2 [M+H]+;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,01 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,16 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,58-1,66 (м, 2Н), 1,73-1,84 (м, 1Н), 2,20-2,28 (м, 1Н), 2,58-2,63 (м, 2Н), 2,74-2,85 (м, 3Н), 2,95-3,10 (м, 2Н), 3,23-3, 35 (м, 1Н), 3,40-3,62 (м, 3Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 4,40-4,47 (м, 1Н), 7,71 (с, 1Н).
- 104 038219
Пример 1.53. Получение (R)-3-бензил-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 130).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-3-бром-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида бензилцинка. ЖХМС m/z=308,2 [M+H]+;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,96 (т, J=7, 6 Гц, 3Н), 1,73-1,84 (м, 1Н), 2,20-2,28 (м, 1Н), 2,71 (кв, J=7, 6 Гц, 2Н), 2,74-2,85 (м, 1Н), 2,97 (дт, J=16,4 и 4,9 Гц, 1Н), 3,08 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 3,47-3,62 (м, 3Н), 3,78-3,85 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,42-4,48 (м, 1Н), 7,16-7,25 (м, 3Н), 7,28-7,33 (м, 2Н), 7,68 (с, 1Н).
Пример 1.54. Получение (R)-3-(4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин3-ил) пропаннитрила (соединение 162).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-3-бром-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида (2-цианоэтил)цинка. ЖХМС m/z=271,2 [М+Н]+;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,73-1,85 (м, 1Н), 2,20-2,28 (м, 1Н), 2,74-2,87 (м, 5Н), 2,97-3,10 (м, 4Н), 3,25-3,32 (м, 1Н), 3,45-3,62 (м, 3Н), 3,76-3,85 (м, 1Н), 4,46-4,52 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н).
Пример 1.55. Получение (R)-4-этил-3-(изоnропоксиметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 163).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.45, с использованием (R)-8-бензил-3-бром-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и трифтор(изопропоксиметил)бората калия. ЖХМС m/z=290,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=6,2 Гц, 2х3Н), 1,73-1,84 (м, 1Н), 2,21-2,29 (м, 1Н), 2,74-2,85 (м, 3Н), 3,01 (дт, J=16,4 и 4,9 Гц, 1Н), 3,09 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 3,47-3,62 (м, 3Н), 3,73-3,80 (м, 1Н), 3,78-3,85 (м, 1Н), 4,45-4,50 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 7,86 (с, 1Н).
Пример 1.56. Получение (R)-3-(циклогексилметил)-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагиgро-5Нпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 164).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-3-бром-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида циклогексилметилцинка. ЖХМС m/z=314,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,97-1,10 (м, 2Н), 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,15-1,26 (м, 3Н), 1,42-1,52 (м, 1Н), 1,65-1,85 (м, 6Н), 2,21-2,29 (м, 1Н), 2,51 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 2,76-2,86 (м, 3Н), 3,01 (дт, J=16,4 и 4,9 Гц, 1Н), 3,10 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 3,52-3,65 (м, 3Н), 3,81-3,90 (м, 1Н), 4,37-4,42 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н).
Пример 1.57. Получение (6aR)-4-этил-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)-6,6а,7,8,9,10гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 165).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.45, с использованием (R)-8-бензил-3-бром-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и трифтор((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил)бората калия. ЖХМС m/z=316,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,14 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,30-1,40 (м, 1Н), 1,48-1,58 (м, 3Н), 1,67-1,87 (м, 3Н), 2,19-2,27 (м, 1Н), 2,72-2,85 (м, 5Н), 2,97 (дт, J=16,4 и 4,9 Гц, 1Н), 3,05 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н), 3,24-3,30 (м, 1Н), 3,32-3,38 (м, 1Н), 3,40-3,48 (м, 2Н), 3,50-3,62 (м, 2Н), 3,68-3,77 (м, 1Н), 3,85-3,91 (м, 1Н), 4,44-4,50 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н).
Пример 1.58. Получение (R)-3-циклобутил-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8] нафтиридина (соединение 166).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.26, с использованием (R)-8-бензил-3-бром-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бромида циклобутилцинка. ЖХМС m/z=272,2 [М+Н]+;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,15 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,72-1,91 (м, 2Н), 2,08-2,20 (м, 3Н), 2,20-2,28 (м, 1Н), 2,35-2,42 (м, 2Н), 2,74 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,78-2,85 (м, 1Н), 3,00 (дт, J=16,4 и 4,9 Гц, 1Н), 3,08 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 3,50-3,68 (м, 4Н), 3,78-3,88 (м, 1Н), 4,38-4,45 (м, 1Н), 7, 68 (с, 1Н).
Пример 1.59. Получение (R)-3-(циклопентилметил)-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 171).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.45, с использованием (R)-8-бензил-3-бром-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и (циклопентилметил)трифторбората калия. ЖХМС m/z=300,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,60 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,20-1,29 (м, 2Н), 1,53-1,64 (м, 2Н), 1,64-1,84 (м, 5Н), 2,05-2,13 (м, 1Н), 2,20-2,28 (м, 1Н), 2,64 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 2,76-2,86 (м, 3Н), 3,00 (дт, J=16,6 и 4,9 Гц, 1Н), 3,07 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,26-3,34 (м, 1Н), 3,46-3,63 (м, 3Н), 3,76-3,84 (м, 1Н), 4,38-4,44 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н).
- 105 038219
Пример 1.60. Получение (R)-N-(6,6а,7,8,9,10-гексαгидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4ил)бутирамида (соединение 125).
К смеси из 8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (20 мг, 55,82 мкмоль), бутирамида (7,3 мг, 83,73 мкмоль), Pd2dba3 (8 мг, 8,7 мкмоль) и карбоната цезия (27,3 мг, 83,73 мкмоль) в диоксане (1,5 мл) добавили BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) (11 мг, 17,67 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь отфильтровали и промыли этилацетатом. Фильтрат концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-(8-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексαгидро-5H-пuразuно[1,2-а][1,8]нафтuрuдин-4ил)бутирамида, который растворили в ДХМ (1,5 мл). При комнатной температуре медленно добавили DIEA (21,5 мкл, 0,123 ммоль), а затем добавили 1-хлорэтилкарбонохлоридат (13,4 мкл, 0,123 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворили в метаноле (1,5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом полупрепаративной ВЭЖХ. Объединенные фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (9,1 мг, 44,0%). ЖХМС m/z=275,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,68-1,84 (м, 3Н), 2,18-2,25 (м, 1Н), 2,48 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,65-2,74 (м, 1Н), 2,84 (дт, J=16,5 и 4,8 Гц, 1Н), 3,05 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н), 3,22-3,35 (м, 1Н), 3,36-3,44 (м, 1Н), 3,50-3,61 (м, 2Н), 3,70-3,78 (м, 1Н), 4,51-4,58 (м, 1Н), 7,54 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=6,6 Гц, 1Н).
Пример 1.61. Получение (R)-N-(6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пuрαзино[1,2-а][1,8]нафтuридин-4-ил)2-фенилацетамида (соединение 124).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.60, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагuдро-5H-пuразино[1,2-а][1,8]нафтuрuдина и 2фенилацетамида.
ЖХМС m/z=323,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,68-1,80 (м, 1Н), 2,14-2,20 (м, 1Н), 2,59-2,69 (м, 1Н), 2,75 (дт, J=16,5 и 4,8 Гц, 1Н), 3,02 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н), 3,20-3,28 (м, 1Н), 3,35-3,38 (м, 1Н), 3,48-3,59 (м, 2Н), 3,65-3,73 (м, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 4,55-4,62 (м, 1Н), 7,25-7,37 (м, 5Н), 7,43 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=6,5 Гц, 1Н).
Пример 1.62. Получение (R)-N-(6,6а,7,8,9,10-гексαгцдро-5Н-пuразино[1,2-а][1,8]нафтuрuдин-4ил)циклопропанкарбоксамида (соединение 141).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.60с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагuдро-5H-пuразино[1,2-а][1,8]нафтuрuдина и циклопропанкарбоксамида. ЖХМС m/z=273,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,92-1,03 (м, 4Н), 1,73-1,84 (м, 1Н), 1,95-2,02 (м, 1Н), 2,19-2,26 (м, 1Н), 2,67-2,77 (м, 1Н), 2,89 (дт, J=16,5 и 4,8 Гц, 1Н), 3,05 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н), 3,22-3,35 (м, 1Н), 3,353,43 (м, 1Н), 3,50-3,62 (м, 2Н), 3,70-3,77 (м, 1Н), 4,51-4,57 (м, 1Н), 7,58 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=6,7 Гц, 1Н).
Пример 1.63. Получение (R)-N-(6,6а,7,8,9,10-гексагuдро-5Н-пuразино[1,2-а][1,8]нафтuрuдин-4ил)бензамида (соединение 139).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.60 с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагuдро-5H-пuразино[1,2-а][1,8]нафтuрuдина и бензамида. ЖХМС m/z=309,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,75-1,85 (м, 1Н), 2,21-2,28 (м, 1Н), 2,74-2,84 (м, 1Н), 2,89 (дт, J=16,5 и 4,8 Гц, 1Н), 3,10 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н), 3,29-3,36 (м, 1Н), 3,50-3,65 (м, 3Н), 3,81-3,89 (м, 1Н), 4,50-4,56 (м, 1Н), 7,50 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,53-7,57 (м, 2Н), 7,62-7,67 (м, 1Н), 7,94 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,957,99 (м, 2Н).
Пример 1.64. Получение (R)-2,3-дифтор-N-(6,6а,7,8,9,10-гексагuдро-5Н-пuрαзино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)бензамида (соединение 138).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.60, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексαгuдро-5H-пuрαзино[1,2-а][1,8]нафтuридина и 2,3дифторбензамида. ЖХМС m/z=345,2 [M+H]+;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,77-1,87 (м, 1Н), 2,23-2,30 (м, 1Н), 2,74-2,84 (м, 1Н), 2,92 (дт, J=16,5 и 4,8 Гц, 1Н), 3,10 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н), 3,28-3,35 (м, 1Н), 3,49-3,65 (м, 3Н), 3,81-3,88 (м, 1Н), 4,50-4,56 (м, 1Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,49-7,57 (м, 1Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,73 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=6,8 Гц, 1Н).
Пример 1.65. Получение (R)-2-хлор-N-(6,6а,7,8,9,10-гексагцдро-5Н-пuразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)бензамида (соединение 104).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.60, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагuдро-5H-пuразино[1,2-а][1,8]нафтuрuдина и 2хлорбензамида.
ЖХМС m/z=343,4 [М+Н]+;
- 106 038219
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,60-1,70 (м, 1Н), 1,97-2,04 (м, 1Н), 2,54 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н),
2,64-2,74 (м, 1Н), 2,76-2,87 (м, 3Н), 3,03-3,13 (м, 2Н), 3,19-3,26 (м, 1Н), 4,61-4,66 (м, 1Н), 6,96 (м, 1Н),
7,40-7,54 (м, 3Н), 7,58-7,62 (м, 1Н), 7,91 (д, J=5,4 Гц, 1Н).
Пример 1.66. Получение (R)-4-(5-хлорпиридин-2-ил)-6,6α,7,8,9,10-гексαгидро-5Н-пирαзино[1,2а][1,8] нафтиридина (соединение 146).
Смесь из (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (25 мг, 69,78 мкмоль), аддукта Pd(dppf)Cl2·ДХМ (11,4 мг, 13,96 мкмоль), (5-хлорпиридин-2-ил)борной кислоты (22 мг, 0,14 ммоль) и карбоната калия (19,3 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (100 мкл) перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение ночи. Смесь отфильтровали через шприцевой фильтр. Фильтрат концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением (R)-8-бензил-4-(5-хлорпиридин-2-ил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина, который растворили в ДХМ (1,5 мл). Медленно добавили DIEA (36,4 мкл, 0,209 ммоль), а затем добавили 1-хлорэтилкарбонохлоридат (22,7 мкл, 0,209 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворили в метаноле (1,5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом полупрепаративной ВЭЖХ. Объединенные фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 21,7%). ЖХМС m/z=301,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,67-1,77 (м, 1Н), 2,08-2,16 (м, 1Н), 2,72-2,88 (м, 2Н), 3,03 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,21-3,45 (м, 2Н), 3,46-3,52 (м, 1Н), 3,55-3,60 (м, 1Н), 3,70-3,78 (м, 1Н), 4,85-4,90 (м, 1Н), 6,88 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=5,4 и 2,0 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=2,0 и 0,4 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,62 (дд, J=5,5 и 0,4 Гц, 1Н).
Пример 1.67. Получение (R)-4-(2-(трифторметил)фенил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 134).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.66, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и 2(трифторметил)фенилбороновой кислоты. ЖХМС m/z=334,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,58-1,82 (м, 1Н), 2,02-2,16 (м, 1Н), 2,28-2,60 (м, 2Н), 2,98-3,14 (м, 1Н), 3,25-3,35 (м, 1Н), 3,40-3,55 (м, 2Н), 3,57-3,64 (м, 1Н), 3,74-3,86 (м, 1Н), 4,68-4,77 (м, 1Н), 6,77-6,81 (м, 1Н), 7,31 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,64-7,70 (м, 1Н), 7,71-7,77 (м, 1Н), 7,85-7,89 (м, 1Н), 7,98 (д, J=5,9 Гц, 1Н).
Пример 1.68. Получение (R)-4-(4-метоксифенил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 135).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.66, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и (4метоксифенил)борной кислоты. ЖХМС m/z=296,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,66-1,76 (м, 1Н), 2,13-2,20 (м, 1Н), 2,83-2,88 (м, 2Н), 3,11 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,35-3,39 (м, 1Н), 3,53-3,58 (м, 1Н), 3,59-3,67 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,86-3,96 (м, 1Н), 4,51-4,56 (м, 1Н), 6,97 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,06-7,09 (м, 2Н), 7,36-7,38 (м, 2Н), 7,93 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 1.69. Получение (R)-4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Нпиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 101).
Указанное в заголовке соединение получили способом, аналогичным описанному в примере 1.66, с использованием (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и бензо[d][1,3]диоксол-5-илбороновой кислоты. ЖХМС m/z=310,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,66-1,76 (м, 1Н), 2,13-2,20 (м, 1Н), 2,83-2,88 (м, 2Н), 3,12 (дд, J=12,6 и 11,8 Гц, 1Н), 3,35-3,39 (м, 1Н), 3,53-3,58 (м, 1Н), 3,60-3,68 (м, 2Н), 3,90-3,96 (м, 1Н), 4,48-4,55 (м, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 6,89-6,93 (м, 2Н), 6,96-6,99 (м, 2Н), 7,92 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 1.70. Получение циклобутил ((R)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридин-4-ил)метанола (соединение 122).
Стадия А. Получение 8-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина и (8бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)(циклобутил)метанола.
К раствору 8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (100 мг, 0,279 ммоль) в THF (4 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавили 2,5 М раствор н-бутиллития в гексанах (0,123 мл, 0,307 ммоль). Через 5 мин добавили циклобутанкарбальдегид (25,8 мг, 0,307 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при ее нагревании до комнатной температуры. Реакцию погасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои были сконцентрированы. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 8-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (44 мг, 56,4%) и (8-бензил6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)(циклобутил)метанола (15 мг, 14,8%) в виде двух диастереомеров (13 мг и 2 мг).
8-Бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин.
ЖХМС m/z=280,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 2,15-2,22 (м, 1Н), 2,62-2,69 (м,
- 107 038219
1Н), 2,73-2,83 (м, 1Н), 2,86-2,99 (м, 3Н), 3,28-3,36 (м, 1Н), 3,49 и 3,59 (АВ, J=13,0 Гц, 2Н), 4,68-4,73 (м,
1Н), 6,50 (дд, J=7,1 и 5,0 Гц, 1Н), 7,10-7,13 (м, 1Н), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 4Н), 7,97-8,00 (м, 1Н).
(8-Бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)(циклобутил)метанол.
Основной изомер: ЖХМС m/z=364,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,60-1,70 (м, 1Н), 1,80-2,05 (м, 7H), 2,17-2,24 (м, 1Н), 2,56-2,66 (м, 2Н), 2,86-2,99 (м, 5Н), 3,26-3,33 (м, 1Н), 3,51 и 3,61 (АВ, J=13,0 Гц, 2Н), 4,69-4,77 (м, 2Н), 6,63 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,26-7,40 (м, 5Н), 7,98 (д, J=5,3 Гц, 1Н).
Минорный изомер: ЖХМС m/z=364,4 [M+H]+;
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,63-1,73 (м, 1Н), 1,80-2,05 (м, 7Н), 2,17-2,24 (м, 1Н), 2,63-2,75 (м, 2Н), 2,80-3,00 (м, 5Н), 3,22-3,30 (м, 1Н), 3,50 и 3,60 (АВ, J=13,0 Гц, 2Н), 4,66-4,72 (м, 1Н), 4,74 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 6,62 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,26-7,40 (м, 5Н), 7,98 (д, J=5,3 Гц, 1Н).
Стадия В. Получение циклобутил((R)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин4-ил)метанола (соединение 122).
К перемешиваемому раствору полученного выше основного изомера (13 мг, 35,76 мкмоль) в ДХМ (1,5 мл) при комнатной температуре медленно добавили DIEA (18,7 мкл, 0,107 ммоль), а затем добавили 1-хлорэтилкарбонохлоридат (11,6 мкл, 0,107 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворили в метаноле (1,5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом полупрепаративной ВЭЖХ. Объединенные фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУК (7,6 мг, 42,4%). ЖХМС m/z=274,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,70-1,90 (м, 5Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,04-2,13 (м, 1Н), 2,22-2,29 (м, 1Н), 2,56-2,65 (м, 1Н), 2,70-2,80 (м, 1Н), 3,03-3,12 (м, 2Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 3,52-3,64 (м, 3Н), 3,83-3,91 (м, 1Н), 4,43-4,49 (м, 1Н), 4,80-4,90 (погружен в пик воды, 1Н), 7,15 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=6,5 Гц, 1Н).
Пример 1.71. Получение (R)-3-пропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пuразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 103).
Стадия А. Получение (R)-8-бензил-3-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина.
К раствору (R)-8-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (44 мг, 0,157 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавили N-бромсукцинимид (30,8 мг, 0,173 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили насыщенный NaHCO3. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои были сконцентрированы. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 60,3%). ЖХМС m/z=259,2 [M+H]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,75-1,82 (м, 2Н), 2,04-2,11 (м, 1Н), 2,52-2,59 (м, 1Н), 2,63-2,73 (м, 1Н), 2,76-2,89 (м, 3Н), 3,18-3,26 (м, 1Н), 3,41 и 3,51 (АВ, J=13,0 Гц, 2Н), 4,52-4,57 (м, 1Н), 7,12-7,13 (м, 1Н), 7,16-7,28 (м, 5Н), 7, 90-7, 92 (м, 1Н).
Стадия В. Получение (R)-3-пропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (соединение 103).
К смеси из (R)-8-бензил-3-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина (30 мг, 83,73 мкмоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (8,6 мг, 16,75 мкмоль) в THF (1,5 мл) в атмосфере N2 при комнатной температуре добавили бромид пропилцинка (II) (0,335 мл, 0,167 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением (R)-8-бензил-3пропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина, который растворили в ДХМ (1,5 мл) при комнатной температуре. Добавили DIEA (32,5 мкл, 0,187 ммоль), а затем добавили 1хлорэтилкарбонохлоридат (20 мкл, 0,187 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворили в метаноле (1,5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток очистили методом полупрепаративной ВЭЖХ. Объединенные фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 56,0%). ЖХМС m/z=232,2 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,58-1,66 (м, 2Н), 1,76-1,86 (м, 1Н), 2,18-2,25 (м, 1Н), 2,55 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,85-2,93 (м, 2Н), 3,05 (дд, J=12,5 и 11,8 Гц, 1Н), 3,23-3,35 (м, 1Н), 3,40-3,62 (м, 3Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 4,46-4,54 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н).
Пример 1.72. Получение (R)-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина (соединение 172).
Из (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина получили указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному в примере 1.13, стадия В, кроме того, продукт очистили методом ВЭЖХ. ЖХМС m/z=268,0 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 1,68 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 2,55 (дд, J=12,2, 10,7 Гц, 1Н), 3,19-2,67 (м, 8Н), 3,88 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
- 108 038219
Пример 1.73. Получение (R)-4-пропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина (соединение 173).
Стадия А. Получение (R)-8-бензил-4-пропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,7]нафтиридина.
К раствору (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина (139 мг, 0,387 ммоль) и пропилбороновой кислоты (170 мг, 1,93 ммоль) в толуоле (5 мл) и H2O (1 мл) при 15°С в атмосфере N2 добавили [2-(2-аминофенил)фенил]хлорпалладий, дициклогексил-[2-(2,6диметоксифенил)фенил]фосфан (прекатализатор Sphos Biphenyl Pd) (27,9 мг, 0,0387 ммоль) и Cs2CO3 (379 мг, 1,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, разбавили EtOAc (20 мл) и промыли солевым раствором. Органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили методом препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 0,325 ммоль, выход 84%) в виде желтого масла. ЖХМС m/z=322,2 [M+H]+.
Стадия В. Получение (R)-4-пропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина (соединение 173).
Из (R)-8-бензил-4-пропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина получили указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному в примере 1.13, стадия В, кроме того, продукт очистили методом ВЭЖХ. ЖХМС m/z=232,0 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,74-1,53 (м, 3Н), 2,02-1,93 (м, 1Н), 2,612,5- (м, 3Н), 2,96-2,88 (м, 4Н), 3,14-2,99 (м, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н).
Пример 1.74. Получение (R)-4-(циклогексилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,7]нафтиридина (соединение 174).
Стадия А. Получение (R)-8-бензил-4-(циклогексилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,7]нафтиридина.
Из (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина получили указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному в примере 1.73, стадия А. ЖХМС m/z=376,4 [M+H]+.
Стадия В. Получение (R)-4-(циклогексилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,7]нафтиридина (соединение 174).
Из (R)-8-бензил-4-(циклогексилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина получили указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному в примере 1.13, стадия В, кроме того, продукт очистили методом ВЭЖХ. ЖХМС m/z=286,1 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ м.д. 1,08-0,94 (м, 2Н), 1,22 (ушир.с, 3Н), 1,49 (м, 1Н), 1,77-1,59 (м, 6Н), 1,96 (дд, J=7,5, 3,5 Гц, 1Н), 2,50-2,36 (м, 2Н), 2,54 (т, J=11,4 Гц, 1Н), 2,66-2,80 (м, 3Н), 2,94-2,84 (м, 2Н), 2,99 (д, J=12,2 Гц, 1Н), 3,09 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 3,82 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н).
Пример 1.75. Получение (R)-4-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина (соединение 175).
Стадия А. Получение (R)-4,8-дибензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина.
К раствору (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина (139 мг 0,387 ммоль) и бензил(трифтор)борануида калия (BnBF3K, 307 мг, 1,55 ммоль) в диоксане (5 мл) и Н2О (1 мл) при 15°С в атмосфере N2 добавили Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (63,2 мг, 0,0774 ммоль) и Cs2CO3 (378 мг, 1,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавили соляным раствором (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили методом препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 0,143 ммоль, выход 37%) в виде желтого масла. ЖХМС m/z=37 0,1 [M+H]+.
Стадия В. Получение (R)-4-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина (соединение 175).
Из (R)-4,8-дибензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридина получили указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному в примере 1.13, стадия В, кроме того, продукт очистили методом ВЭЖХ. ЖХМС m/z=280,0 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) : δ м.д. 1,60 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 2,60-2,47 (м, 2Н), 2,78-2,66 (м, 2Н), 2,91-2,80 (м, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 7,11 (м, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 8, 01 (с, 1Н).
Пример 1.76. Получение (R)-4-(циклобутилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 176).
Стадия А. Получение (R)-8-бензил-4-(циклобутилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8] нафтиридина.
К беспримесному (R)-8-бензил-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридину (40 мг, 0,11 ммоль) добавили свежеприготовленный бромид (циклобутилметил)цинка (II) (1,12
- 109 038219 мл 0,5 М раствора в THF, 0,558 ммоль), а затем добавили аддукт Pd(dppf)Cl2·ДХМ (9,1 мг, 11 мкмоль). Смесь нагревали в микроволнах при 100°С в течение 5 ч. Добавили насыщенный водный NaHCO3 и смесь экстрагировали EtOAc. Органические слои промыли насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором. Органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Концентрат содержал значительное количество (>30 мас.% по данным 1H ЯМР) исходного материала [(R)-8-бензил-4бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина], поэтому материал повторно растворили в бромиде (циклобутилметил)цинка (II) (1,12 мл 0,5 М раствора в THF, 0,558 ммоль) и добавили аддукт Pd(dppf)Cl2·ДХМ (9,1 мг, 11 мкмоль). Смесь нагревали в микроволнах при 110°С в течение 12 ч. Реакцию провели, как описано выше. Смесь очистили методом обращенно-фазовой ВЭЖХ [колонка Phenomenex® Luna С18 (10 мк, 250x21,2 мм), 5% (об./об.) CH3CN (содержащая 1% об./об. ТФУК) в Н2О (содержащей 1% об./об. ТФУК) градиент до 95% Н2О, 20 мл/мин, λ=214 нм]. Фракции, содержащие желаемое промежуточное соединение, концентрировали и распределили между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Фазы разделили и органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали.
Дальнейшая очистка методом хроматографии на силикагеле (2% EtOAc, содержащий 0,5% Et3N в гексанах, с градиентом 0,5% Et3N до 35% EtOAc в гексанах с добавкой Et3N) дала (R)-8-бензил-4(циклобутилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин (6,8 мг, 20 мкмоль, выход 18%). ЖХМС m/z=348,6 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,89 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 4Н), 7,27 (м, 1Н), 6,37 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 3,59 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,49 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,25 (тт, J=10,4, 3,0 Гц, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 2,91-2,82 (м, 2Н), 2,74 (ддд, J=16,2, 5,2, 3,2 Гц, 1Н), 2,63-2,43 (м, 4Н), 2,19 (тд, J=11,6, 3,2 Гц, 1Н), 2,09-1,98 (м, 2Н), 1,92-1,78 (м, 3Н), 1,74-1,62 (м, 3Н).
Стадия В. Получение (R)-4-(циклобутилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2а][1,8]нафтиридина (соединение 176).
Из (R)-8-бензил-4-(циклобутилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридина получили указанное в заголовке соединение способом, аналогичным описанному в примере 1.13, стадия В, кроме того, продукт очистили методом ВЭЖХ. ЖХМС m/z=258,4 [М+Н]+;
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,85 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 6,54 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,44-3,25 (м, 3Н), 3,06 (тд, J=12,6, 3,5 Гц, 1Н), 2,95-2,78 (м, 3Н), 2,74-2,51 (м, 4Н), 2,11-2,00 (м, 3Н), 1,92-1,82 (м, 2Н), 1,79-1,66 (м, 3Н).
Пример 2 . Создание стабильных клеточных линий.
Плазмидную ДНК, кодирующую интересующий рецептор, получают с использованием стандартных инструментов молекулярной биологии. Плазмида, как правило, содержит сайт множественного клонирования, в который вставлена кодирующая последовательность для интересующего рецептора, промотор для управления экспрессией рецептора при введении в клетку-хозяина и последовательность резистентных генов, которая заставляет клетку-хозяина продуцировать белок, который придает устойчивость к антибиотикам. Общеиспользуемый промотор представляет собой промотор цитомегаловируса (CMV), а общеиспользуемый резистентный ген представляет собой neo ген, который придает устойчивость к неомицину. Плазмидную ДНК вводят в родительские клетки (общеиспользуемые клеточные линии включают в себя Сно-Κι и НЕК293) с использованием таких способов, как липофекция или электропорация. Затем клетки оставляют для восстановления в культуре клеток в течение 1-2 дней. В этот момент селективный агент (например, неомицин, если экспрессионная плазмида содержала пео ген) добавляют в среду для культивирования клеток в концентрации, достаточной для уничтожения любых клеток, которые не поглощают плазмидную ДНК и, следовательно, не становятся устойчивыми к неомицину.
Поскольку транзиентная трансфекция является эффективным способом введения плазмидной ДНК в клетки, многие клетки в культуре первоначально будут проявлять устойчивость к неомицину. В течение нескольких клеточных делений экспрессия белков, кодируемых плазмидой, как правило, теряется, и большинство клеток в конечном итоге погибает от антибиотика. Однако в небольшом количестве клеток плазмидная ДНК может случайно интегрироваться в хромосомную ДНК. Если плазмидная ДНК становится интегрированной таким образом, что обеспечивает непрерывную экспрессию пео гена, эти клетки становятся постоянно устойчивыми к неомицину. Как правило, после культивирования трансфицированных клеток в течение двух недель, большинство оставшихся клеток являются теми, которые интегрировали плазмиду таким образом.
Результирующий стабильный пул клеток является высоко гетерогенным и может экспрессировать совершенно разные уровни рецептора (или вообще никакого рецептора). Хотя эти типы клеточных популяций могут обеспечивать функциональные ответы при стимуляции соответствующими агонистами на интересующий рецептор, они, как правило, не подходят для тщательных фармакологических исследований ввиду эффектов рецепторного резерва, вызванных высокими уровнями экспрессии.
Следовательно клональные клеточные линии выделяют из этой клеточной популяции. Клетки высевают в многолуночные планшеты с плотностью одна клетка на лунку. После высевания клеток планшеты осматривают и отбраковывают лунки, содержащие более одной клетки. Затем клетки культивиру- 110 038219 ют в течение определенного периода времени и те, которые продолжают делиться в присутствии неомицина, в конечном итоге размножают в более крупных сосудах для культивированя до тех пор, пока не будет достаточного количества клеток для оценки.
Оценка клеток
Могут быть использованы многочисленные способы оценки клеток. Исследование в функциональных анализах может обнаружить, что некоторые клетки преувеличивают потенциальность и эффективность агонистов, что, вероятно, указывает на наличие рецепторного резерва. Подготовка клеточных мембран для оценки в анализах связывания радиолигандов позволяет количественно определять плотности мембранных рецепторов. Оценка плотности рецептора на поверхности клетки также может быть выполнена методом проточной цитометрии с использованием антител к рецептору или метки эпитопа, которые могут быть встроены в рецептор, как правило, на N-конце для GPCR. Метод проточной цитометрии позволяет определить, экспрессирует ли популяция клональных клеток рецептор гомогенным образом (что и следовало ожидать), и количественно определить относительные уровни экспрессии между каждой популяцией клональных клеток. Однако он не обеспечивает абсолютных уровней экспрессии рецептора.
Если предполагается, что клеточная линия не содержит эффектов рецепторного резерва, то экспрессия рецептора должна быть низкой (по сравнению с другими оцененными клонами) и однородной (если возможна оценка проточной цитометрией). В функциональных анализах подходящий клон будет производить потенциальность агонистов, которая ниже, чем у других клонов (т.е. более высокие значения ЕС50). Если доступны частичные агонисты, то отсутствие рецепторного резерва будет отражаться в низкой эффективности по сравнению с полными агонистами, тогда как клетки с более высоким уровнем рецепторной экспрессии будут преувеличивать эффективность частичных агонистов. В клетках, экспрессирующих высокие уровни рецепторов, частичные агонисты могут более не проявлять эффективности ниже, чем полные агонисты.
Если доступны агенты, которые необратимо связываются или ковалентно взаимодействуют с интересующим рецептором, то обработка клеточных линий, которые не содержат рецепторного резерва, должна уменьшить доступную плотность рецептора, измеренную связыванием радиолиганда, и может уменьшить величину функциональных ответов на агонисты. Однако снижение плотности рецепторов должно происходить без продуцирования снижения потенциальности агонистов или частичной эффективности агонистов.
Пример 3. Мембранные препараты для анализов связывания радиолиганда.
Для соединений таблицы А использовали следующую процедуру. Клетки НЕК293, стабильно экспрессирующие рекомбинантные рецепторы 5-НТ2, собрали, суспендировали в охлажденном льдом фосфатно-солевом буфере, рН 7,4 (PBS), а затем центрифугировали с ускорением 48000 g в течение 20 мин при 4°С. Полученный осадок клеток затем повторно суспендировали в промывочном буфере, содержащем 20 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновую кислоту) рН 7,4 и 0,1 мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту), гомогенизировали на льду с использованием политрона Бринкмана и центрифугировали (48000 g в течение 20 мин при 4°С). Затем осадок повторно суспендировали в 20 мМ HEPES, рН 7,4, гомогенизировали на льду и центрифугировали (48000 g в течение 20 мин при 4°С). Сырые мембранные гранулы хранили при -80°С до использования для анализов связывания радиолиганда.
Пример 4. Анализ связывания радиолиганда.
Для соединений табл. А использовали следующую процедуру. Анализы связывания радиолиганда проводили с использованием коммерчески доступного агониста 5-НТ2 рецептора [125I]DOI в качестве радиолиганда, причем неспецифическое связывание определяли в присутствии немеченого DOI при насыщающей концентрации, составляющей 10 мкМ. В конкурентных экспериментах использовали клеточные мембраны НЕК293, экспрессирующие рецептор 5-НТ2, полученные, как описано в примере 3 (15-25 мкг мембранного белка/на лунку), и радиолиганд при конечных концентрациях для анализа, составляющих от 0,4 до 0,6 нМ. Эксперименты включали в себя добавление 95 мкл буфера для анализа (20 мМ HEPES, рН 7,4, 10 мМ MgCl2), 50 мкл мембран, 50 мкл исходного радиолиганда и 5 мкл испытуемого соединения, разведенного в буфере для анализа, в 96-луночные планшеты для микротитрования, которые затем инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Инкубацию анализа прекращали быстрой фильтрацией через фильтрующие планшеты PerkinElmer F/C при пониженном давлении с использованием 96-луночного фильтрационного устройства Packard с последующей трехкратной промывкой ледяным буфером для анализа. Затем планшеты сушили при 45°С в течение минимум 2 ч. Наконец, в каждую лунку добавили 25 мкл сцинтилляционного коктейля BetaScint™ и планшеты подсчитывали в сцинтилляционном счетчике Packard TopCount®. В каждом конкурентном исследовании испытуемые соединения дозировали в десяти концентрациях с трехкратным определением для каждой испытуемой концентрации.
Наблюдаемые значения KI связывания DOI для соединений табл. А, которые были испытаны на рецепторах 5-HT2C, 5-HT2B и 5-HT2A, приведены в табл. В.
- 111 038219
Таблица В
Соедин ение № Связыва Связыва Связыва Соедин ение № Связывай ие DOI 5НТ2С Связыва Связывай ие DOI 5НТ2а
ние 5НТ2 DOI ние 5НТ2Е DOI ние 5НТ2й DOI ние 5НТ2Е DOI
103 2,5 нМ 35,4 нМ 22,1 нМ 144 54 8 пМ 16, 3 нМ 5,01 нМ
106 277 пМ 25,3 нМ 1,19 нМ 145 13,8 нМ 209 нМ 222 нМ
107 7,76 нМ 177 нМ 99,5 нМ 146 3,11 мкМ 1,02 мкМ 5,39 мкМ
108 401 пМ 9,53 нМ 2,3 нМ 147 9,89 нМ 29,3 нМ 41,2 нМ
109 4,45 нМ 37,7 нМ 25,9 нМ 149 1,41 нМ 2,27 нМ 10,3 нМ
110 562 пМ 19,3 нМ 16, 1 нМ 152 1,65 нМ 210 нМ 47,6 нМ
111 874 пМ 12,5 нМ 32,3 нМ 156 55,2 нМ 127 нМ 1,39 мкМ
112 500 пМ 14,5 нМ 10,6 нМ 157 4 6 нМ 721 нМ 1,14 мкМ
113 162 пМ 10,8 нМ 6, 85 нМ 158 52,5 нМ 66, 9 нМ 1,08 мкМ
114 587 пМ 33 нМ 28,5 нМ 159 1,6 мкМ 272 нМ 12,3 мкМ
115 195 пМ 16, 7 нМ 506 пМ 160 5,56 мкМ 1,83 мкМ 100 мкМ
116 304 пМ 35,6 нМ 2,65 нМ 161 5,52 нМ 29,9 нМ 10,8 нМ
117 2,47 нМ 2,95 нМ 44,9 нМ 162 71,4 нМ 251 нМ 1,26 мкМ
118 1,28 нМ 29,9 нМ 28,8 нМ 163 29,4 нМ 47,5 нМ 4 68 нМ
119 10,5 нМ 138 нМ 106 нМ 164 233 нМ 21,1 нМ 7 03 нМ
120 1,39 нМ 58,7 нМ 43,4 нМ 165 57 0 нМ 65,2 нМ 890 нМ
121 5,2 нМ 60,9 нМ 118 нМ 166 90,4 нМ 47,7 нМ 958 нМ
122 7,42 нМ 97,3 нМ 58,9 нМ 167 3,67 нМ 39,7 нМ 34,1 нМ
126 22,9 нМ 122 тМ 68,8 нМ 168 3,71 нМ 331 нМ 5 8 нМ
128 1, 65 нМ 4 9 нМ 2,15 нМ 169 11,2 нМ 36, 9 нМ 12 9 нМ
Не
129 2,14 нМ испытан 24,4 нМ 170 7 90 пМ 23,8 нМ 11,4 нМ
130 49,2 нМ 11,4 нМ 36,7 нМ 171 52 нМ 6,35 нМ 351 нМ
132 16, 1 нМ 1,09 мкМ 212 нМ 172 1,9 нМ 13 нМ 72,3 нМ
133 1,25 мкМ 844 тМ 1,67 мкМ 173 1,93 нМ 126 нМ 4 4 нМ
136 365 нМ 966 яМ 3,92 мкМ 174 9,55 нМ 140 нМ 107 нМ
137 7,9 нМ 311 яМ 134 нМ 175 52 0 пМ 270 нМ 2,75 нМ
142 64,8 нМ 665 тМ 840 нМ 176 52 3 пМ 36, 3 нМ 14,1 нМ
143 9,48 нМ 376 яМ 66, 9 нМ
Пример 5. Анализы накопления IP.
Клетки НЕК293, экспрессирующие рекомбинантные рецепторы 5-НТ2, добавили в стерильные 96луночные планшеты для микротитрования, покрытые поли-D-лизином (35000 клеток/лунку), и помечали в течение 18 ч [3Н]инозитолом 0,6 мкКи/лунку в DMEM (минимальной эссенциальной среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко), не содержащей миоинозитола.
Незадействованный [3Н]инозитол удалили аспирацией и заменили свежей DMEM, не содержащей миоинозитола, с добавлением LiCl (10 мМ конечный) и паргилина (10 мкМ конечный). Затем добавили серийно разбавленные испытуемые соединения и проводили инкубацию в течение 2 ч при 37°С (5-HT2B и 5-НТ2А) и RT (5-HT2C). Затем инкубационный период завершили лизисом клеток с добавлением 0,1 М охлажденной на льду муравьиной кислоты с последующим замораживанием при -80°С. После оттаивания общее количество [3Н]инозитолфосфатов отделили от [3Н]инозитола с применением ионообменной смолы AG1-X8 (Bio-Rad) и [3Н]инозитолфосфаты измерили сцинтилляционным счетчиком с использованием сцинтилляционного счетчика Perkin ElmerTopCount®. Все определения ЕС50 были выполнены с использованием 10 различных концентраций, а три определения были сделаны при каждой тестовой концентрации. Наблюдаемые значения IP накопления ЕС50 для соединений из табл. А, которые были испытаны для рецепторов 5-HT2C, 5-HT2B и 5-HT2A, приведены в табл. С.
- 112 038219
Таблица С
Соедин ение № ес50 5НТ2с ес50 5НТ2в ес50 5НТ2а
101 7,51 мкМ 100 мкМ 100 мкМ
102 100 мкМ 100 мкМ 100 мкМ
104 100 мкМ 100 мкМ 100 мкМ
105 3,07 мкМ 100 мкМ 100 мкМ
106 116 пМ 758 нМ 53,2 нМ
113 65,6 пМ 181 нМ Не испытано
114 424 пМ 351 нМ Не испытано
115 190 пМ 115 нМ 37,2 нМ
116 314 пМ 4 85 нМ 152 нМ
117 2,14 нМ 43,3 нМ Не испытано
119 5,46 нМ 876 нМ Не испытано
120 12,5 нМ 9,44 мкМ 3,04 мкМ
121 5,84 нМ 478 нМ 1,31 мкМ
123 8 98 нМ 100 мкМ 100 мкМ
124 3,66 мкМ 100 мкМ 100 мкМ
125 100 мкМ 100 мкМ 100 мкМ
127 1,51 мкМ 919 нМ 9,07 мкМ
128 7,5 нМ 3 07 нМ 99,9 нМ
131 100 мкМ 100 мкМ 100 мкМ
134 5,61 мкМ 1,73 мкМ 100 мкМ
- 113 038219
Соедине ние № ес50 5НТ2с ес50 5НТ2в ес50 5НТ2а
135 5,41 мкМ 100 мкМ 100 мкМ
136 33,6 нМ 489 нМ 2,88 мкМ
137 12,3 нМ 4,02 мкМ 2,51 мкМ
138 5,82 мкМ 100 мкМ 100 мкН
139 100 мкМ 100 мкМ 100 мкН
140 4,62 мкМ 100 мкМ 100 мкМ
141 100 мкМ 100 мкМ 100 мкМ
143 6,76 нМ 13, 1 мкМ Не испытан о
148 93,4 нМ 61,2 нМ 100 мкМ
149 1,14 нМ 21,7 нМ 236 нМ
150 5,19 нМ 45,4 нМ 1,33 мкМ
151 6,22 нМ 15 нМ 435 нМ
152 1,33 нМ 1,29 мкМ 98 0 нМ
153 32 9 нМ 77 9 нМ 100 мкМ
154 5,58 мкМ 100 мкМ 100 мкН
155 100 мкМ 100 мкМ 100 мкМ
173 1,17 нМ 1,29 мкМ Не испытан о
175 622 пМ 19, 9 мкМ Не испытан о
176 108 пМ 165 нМ Не испытан о
Пример 6. Влияние соединений на потребление пищи у самцов крыс Спрег-Доули (Sprague Dawley).
Самцов крыс Спрег-Доули (225-300 г) содержали по три на клетку в контролируемой температуре и влажности окружающей среды (12 ч:12 ч цикл свет/темнота, свет включали в 06:00 ч). В 16:00 ч за день до испытания крыс помещали в свежие клетки и убирали корм. В день испытаний крыс помещали в отдельные клетки с решетчатым металлическим настилом в 10:00 ч без доступа к пище. В 11:30 ч крысам (n=8) вводили носитель (20% гидроксипропил-в-циклодекстрин) либо испытуемое соединение через желудочный зонд (РО, 1 мл/кг, в количестве, 2 или 5 мг/кг испытуемого соединения) за 30 мин до предоставления пищи. Потребление пищи измеряли через 60 мин после введения лекарственного средства (через 30 мин после предоставления пищи).
Как проиллюстрировано на фиг. 9, совокупное потребление пищи значительно уменьшилось по сравнению с плацебо через 1 ч после введения соединения 152.
Другие направления использования раскрытых способов станут очевидными для специалистов в данной области техники, основываясь, в частности, на обзоре этого патентного документа.

Claims (44)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из соединений формулы А и их фармацевтически приемлемых солей
    Ra
    Формула А где n равно 1 или 2;
    каждый из R6, R7 и R8 независимо выбирают из водорода и C1-C6 алкила;
    R9 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
    X2 представляет собой N или CR2;
    X3 представляет собой N или CR3;
    - 114 038219
    X4 представляет собой N или CR4;
    причем каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбирают из
    а) водорода;
    b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждую из которых независимо выбирают из
    С6-С1О арила, необязательно замещенного галогеном;
    C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом;
    С3-С8 циклоалкила;
    ОН;
    CN;
    3-8-членного гетероциклоалкила;
    5-10-членного гетероарила и галогена;
    c) С2-С6 алкенила;
    d) C3-C8 циклоалкила;
    e) 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного галогеном;
    f) С6-С10 арила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, которые независимо выбирают из галогена, C1-C6 алкокси, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, при этом С6-С10 арил необязательно конденсирован с гетероциклическим кольцом;
    g) CONHC1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном;
    h) NH(CO)R5, причем R5 выбирают из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного С6-С10 арилом, С6-С10 арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3-С8 циклоалкила;
    i) галогена и
    j) C1-C6 алкилтио;
    при этом по меньшей мере одна, но не более чем две из X2, X3 и X4 представляют собой N, и (i) только одна из X2, X3 и X4 представляет собой N и по меньшей мере одна из R1, R2, R3 и R4 представляет собой водород; либо (ii) только X2 и X4 представляют собой N и где
    3-8- членный гетероциклоалкил относится к насыщенному кольцевому радикалу, содержащему от 3 до 8 атомов, в котором один, два или три атома кольца представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо представляет собой О, N или S;
    5-1 0-членный гетероарил относится к кольцевой системе, содержащей от 5 до 10 атомов кольца, которая может содержать одно кольцо или два конденсированных кольца, и при этом по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и по меньшей мере один кольцевой атом ароматического кольца представляет собой гетероатом, выбранный из О, S и N;
    гетероциклическое кольцо относится к насыщенному кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов, в котором один, два или три атома кольца представляют собой гетероатомы, каждый из которых независимо представляет собой О, N или S.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что n равно 1.
  3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что n равно 2.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-C6 алкил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, каждую из которых независимо выбирают из
    С6-С10 арила, замещенного галогеном,
    C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом,
    С3-С8 циклоалкила,
    ОН,
    CN,
    3-8-членного гетероциклоалкила,
    5-10-членного гетероарила и галогена.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R1 представляет собой С6-С10 арил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, каждую из которых независимо выбирают из галогена, C1-C6 алкокси, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, при этом С6-С10 арил необязательно конденсирован с гетероциклическим кольцом.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R1 представляет собой CONHC1-C6 алкил, CONHC1-C6 алкил, замещенный галогеном, галоген или C1-C6 алкилтио.
    - 115 038219
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R1 представляет собой NH(CO)R5, при этом R5 выбирают из группы, состоящей из C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, необязательно замещенного С6C10 арилом, C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном, 3-8-членного гетероциклоалкила и С3С8 циклоалкила.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что R1 выбирают из группы, состоящей из бензо[d][1,3]диоксол-5-ила, метилкарбамоила, водорода, 2-хлорбензамидо, 3-(трифторметокси)фенила, бензила, 2-метоксиэтила, пентила, пентан-2-ила, этила, изопропила, бутила, пропила, изобутила, 3фторбензила, 2-фторбензила, метила, изопентила, метоксиметила, циклогексилметила, неопентила, циклобутил(гидрокси)метила, (этоксикарбонил)амино, 2-фенилацетамидо, бутирамидо, тиофен-2-ила, циклогексила, 4-фторбензила, пирролидин-1-карбоксамидо, (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метила, ((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)метила, 2-(трифторметил)фенила, 4-метоксифенила, брома, циклобутилметила, 2,3-дифторбензамидо, бензамидо, (2,2-дифторэтил)карбамоила, циклопропанкарбоксамидо, 2цианоэтила, пиридин-2-илметила, бут-2-ен-1-ила, изопропоксиметила, 5-хлорпиридин-2-ила, циклопентила, циклобутила, хлора, циклопропила, 3,3,3-трифторпропила, фенэтила и циклопентилметила.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что X2 представляет собой CR2.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что X2 представляет собой CR2, a R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 алкила, замещенного C6-Ci0 арилом, C1-C6 алкила, замещенного C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила, замещенного С3-С8 циклоалкилом, C1-C6 алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом, С3-С8 циклоалкила, галогена или C1-C6 алкилтио.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что X2 представляет собой CR2, a R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, пропила, бензила, 2-цианоэтила, изопропоксиметила, циклогексилметила, (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метила, циклобутила, хлора и циклопентилметила.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что X3 представляет собой CR3.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что X3 представляет собой CR3, a R3 представляет собой водород или C1-G6 алкилтио.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что X3 представляет собой CR3, a R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и метилтио.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-16, отличающееся тем, что X4 представляет собой CR4.
  18. 18. Соединение по любому из пп.1-16, отличающееся тем, что X4 представляет собой CR4, a R4 представляет собой водород.
  19. 19. Соединение по любому из пп.1-18, отличающееся тем, что R6 представляет собой водород.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-18, отличающееся тем, что R6 представляет собой C1-C6 алкил.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1-18, отличающееся тем, что R6 выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.
  22. 22. Соединение по любому из пп.1-21, отличающееся тем, что R7 представляет собой водород.
  23. 23. Соединение по любому из пп.1-21, отличающееся тем, что R8 представляет собой водород.
  24. 24. Соединение по любому из пп.1-23, отличающееся тем, что R9 представляет собой водород.
  25. 25. Соединение по любому из пп.1-23, отличающееся тем, что R9 представляет собой C1-C6 алкил.
  26. 26. Соединение по любому из пп.1-23, отличающееся тем, что R9 выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.
  27. 27. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
    R1 выбирают из группы, состоящей из бензо[d][1,3]диоксол-5-ила, метилкарбамоила, водорода, 2хлорбензамидо, 3-(трифторметокси)фенила, бензила, 2-метоксиэтила, пентила, пентан-2-ила, этила, изопропила, бутила, пропила, изобутила, 3-фторбензила, 2-фторбензила, метила, изопентила, метоксиметила, циклогексилметила, неопентила, циклобутил(гидрокси)метила, (этоксикарбонил)амино, 2фенилацетамидо, бутирамидо, тиофен-2-ила, циклогексила, 4-фторбензила, пирролидин-1-карбоксамидо, (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метила, ((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)метила, 2-(трифторметил)фенила, 4-метоксифенила, брома, циклобутилметила, 2,3-дифторбензамидо, бензамидо, (2,2дифторэтил)карбамоила, циклопропанкарбоксамидо, 2-цианоэтила, пиридин-2-илметила, бут-2-ен-1-ила, изопропоксиметила, 5-хлорпиридин-2-ила, циклопентила, циклобутила, хлора, циклопропила, 3,3,3трифторпропила, фенэтила и циклопентилметила;
    X2 представляет собой N или X2 представляет собой CR2, причем R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, пропила, бензила, 2-цианоэтила, изопропоксиметила, циклогексилметила, (тетрагидро2Н-пиран-2-ил)метила, циклобутила, хлора и циклопентилметила;
    X3 представляет собой N или X2 представляет собой CR3, причем R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и метилтио;
    X4 представляет собой N или X4 представляет собой CR4, причем R4 представляет собой водород;
    R6 выбирают из группы, состоящей из водорода и метила; и
    R9 выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.
  28. 28. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы А выбирают из соединений формулы Ia-i и их фармацевтически приемлемых солей
    - 116 038219
    где
    R1 выбирают из
    а) водорода;
    b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждую из которых независимо выбирают из
    C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном; C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 38-членным гетероциклоалкилом;
    С3-С8 циклоалкила;
    ОН;
    CN;
    3-8-членного гетероциклоалкила;
    5-10-членного гетероарила и галогена;
    c) С3-С8 циклоалкила и
    d) галогена; а также
    R2 представляет собой водород.
  29. 29. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы А выбирают из соединений формулы IIa-i и их фармацевтически приемлемых солей
    где
    R1 выбирают из
    a) водорода;
    b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждую из которых независимо выбирают из
    C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном;
    C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом;
    С3-С8 циклоалкила;
    ОН;
    CN;
    3-8-членного гетероциклоалкила;
    5-10-членного гетероарила и галогена;
    c) С3-С8 циклоалкила и
    d) галогена.
  30. 30. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы А выбирают из соединений формулы IIIa-i и их фармацевтически приемлемых солей
    Формула IIIa-i.
    где
    R1 выбирают из
    a) водорода;
    b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или большим количеством групп, каждую из которых независимо выбирают из
    C6-C1o арила, необязательно замещенного галогеном, C1-C6 алкокси, необязательно замещенного 3- 117 038219
    8-членным гетероциклоалкилом;
    С3-С8 циклоалкила;
    ОН;
    CN;
    3-8-членного гетероциклоалкила;
    5-10-членного гетероарила и галогена;
    c) С3-С8 циклоалкила и
    d) галогена.
  31. 31. Соединение по п.1, выбранное из следующих ниже соединений и их фармацевтически приемлемых солей:
    (R)-4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-N-метил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-карбоксамид;
    (R)-3-пропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-2-хлор-N-(6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)бензамид;
    (R)-4-(3-(трифторметокси)фенил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-(2-метоксиэтил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-пентил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (6aR)-4-(пентан-2-ил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-изопропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-бутил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-пропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-изобутил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-(3-фторбензил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-(2-фторбензил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-метил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-изопентил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-(метоксиметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-(циклогексилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-неопентил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    циклобутил((R)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)метанол;
    (R)-этил(6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)карбамат;
    (R)-N-(6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)-2-фенилацетамид;
    (R)-N-(6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)бутирамид;
    (R)-4-(тиофен-2-ил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-циклогексил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-(4-фторбензил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-этил-3-пропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-3-бензил-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-N-(6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)пирролидин-1-карбоксамид;
    (6aR)-4-((теΊрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-(((теΊрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)метил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-(2-(трифторметил)фенил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-(4-метоксифенил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    4-(циклобутилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-2,3-дифтор-N-(6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)бензамид;
    (R)-N-(6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)бензамид;
    (R)-N-(2,2-дифторэтил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-карбоксамид;
    (R)-N-(6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид; (R)-3-(6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-4-ил)пропаннитрил;
    (R)-4-(пиридин-2-илметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R,E)-4-(бут-2-ен-1-ил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-(изопропоксиметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-(5-хлорпиридин-2-ил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-циклопентил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-циклобутил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    - 118 038219 (R)-4-хлор-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-циклопропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-(3,3,3-трифторпропил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридин;
    (R)-7-(циклобутилметил)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а][1,6]нафтиридин;
    (R)-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1H-пиразино[1,2-а][1,6]нафтиридин;
    (R)-4-бром-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагидро-[1,4]диазепин[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-(3,3,3-трифторпропил)-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагидро-[1,4]диазепин[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    5-метил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-хлор-2-(метилтио)-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагидропиримидо[5',4':5,6]пиридо[1,2-а][1,4]диазепин;
    (R)-4-хлор-5,6,6а,7,8,9,10,11-октагидропиримидо[5',4':5,6]пиридо[1,2-а][1,4]диазепин;
    (R)-4-фенэтил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-3-(4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин-3-ил)пропаннитрил;
    (R)-4-этил-3-(изопропоксиметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-3-(циклогексилметил)-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (6аК)-4-этил-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5Н-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-3-циклобутил-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-3-хлор-4-(3,3,3-трифторпропил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-8-метил-4-(3,3,3-трифторпропил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-хлор-2-(метилтио)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1',2':1,6]пиридо[2,3-d]пиримидин;
    (R)-4-(циклопентилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-3-(циклопентилметил)-4-этил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин;
    (R)-4-бром-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридин;
    (R)-4-пропил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридин;
    (R)-4-(циклогексилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридин;
    (R)-4-бензил-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,7]нафтиридин; а также (R)-4-(циклобутилметил)-6,6а,7,8,9,10-гексагидро-5H-пиразино[1,2-а][1,8]нафтиридин.
  32. 32. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-31 и фармацевтически приемлемый носитель.
  33. 33. Способ снижения потребления пищи индивидуумом, нуждающимся в этом, включающий в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-31 или композиции по п.32.
  34. 34. Способ индуцирования чувства сытости у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-31 или композиции по п.32.
  35. 35. Способ лечения или профилактики ожирения у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-31 или композиции по п.32.
  36. 36. Способ коррекции веса у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-31 или композиции по п.32.
  37. 37. Способ лечения или профилактики диабета 2 типа, наркотической и алкогольной зависимости или эпилепсии у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий в себя введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-31 или композиции по п.32.
  38. 38. Применение соединения по любому из пп.1-31 для изготовления лекарственного препарата для снижения потребления пищи.
  39. 39. Применение соединения по любому из пп.1-31 для изготовления лекарственного препарата для индуцирования чувства сытости.
  40. 40. Применение соединения по любому из пп.1-31 для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики ожирения.
  41. 41. Применение соединения по любому из пп.1-31 для изготовления лекарственного препарата для коррекции веса.
  42. 42. Применение соединения по любому из пп.1-31 для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики диабета 2 типа, наркотической и алкогольной зависимости или эпилепсии.
  43. 43. Способ лечения судорожного расстройства у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-31 или композиции по п.32, отличающийся тем, что указанное судорожное расстройство представляет собой эпилепсию или синдром Драве.
  44. 44. Способ получения фармацевтической композиции по п.32, включающий смешивание соединения по любому из пп.1-31 с фармацевтически приемлемым носителем.
EA201990527A 2016-08-19 2017-08-18 Агонисты рецептора 5-ht2c и композиции, а также способ их применения EA038219B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662377119P 2016-08-19 2016-08-19
PCT/US2017/047644 WO2018035477A1 (en) 2016-08-19 2017-08-18 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201990527A1 EA201990527A1 (ru) 2019-07-31
EA038219B1 true EA038219B1 (ru) 2021-07-26

Family

ID=59799461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201990527A EA038219B1 (ru) 2016-08-19 2017-08-18 Агонисты рецептора 5-ht2c и композиции, а также способ их применения

Country Status (14)

Country Link
US (2) US10836764B2 (ru)
EP (1) EP3500570B1 (ru)
JP (1) JP6977024B2 (ru)
KR (1) KR20190049732A (ru)
CN (1) CN109952301B (ru)
AU (1) AU2017313908C1 (ru)
BR (1) BR112019003142A2 (ru)
CA (1) CA3033142A1 (ru)
EA (1) EA038219B1 (ru)
IL (1) IL264682B (ru)
MA (1) MA45987A (ru)
MX (1) MX2019002020A (ru)
NZ (1) NZ750469A (ru)
WO (1) WO2018035477A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10836764B2 (en) * 2016-08-19 2020-11-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-HT2C receptor agonists and compositions and methods of use
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE
WO2020072675A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2c (5-ht2c)
CA3138008A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Compass Pathfinder Limited Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation
EP4178569A1 (en) * 2020-07-10 2023-05-17 Eleusis Therapeutics US, Inc. Method of treatment for psilocybin or psilocin infusion
US11312684B1 (en) 2021-02-10 2022-04-26 Eleusis Therapeutics Us, Inc. Pharmaceutically acceptable salts of psilocin and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015066344A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4597961A (en) 1985-01-23 1986-07-01 Etscorn Frank T Transcutaneous application of nicotine
US4920989A (en) 1985-04-25 1990-05-01 Regents Of The University Of California Method and apparatus for aiding in the reduction of incidence of tobacco smoking
IL86170A (en) 1987-05-01 1992-12-01 Elan Transdermal Ltd Preparations and compositions comprising nicotine for percutaneous administration
US5004610A (en) 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
WO1992001029A1 (en) 1990-07-03 1992-01-23 Quaker Chemical Corporation Aqueous coolant
AU1919592A (en) 1991-04-16 1992-11-17 National Institutes Of Health Method of treating trichotillomania and onychophagia
CA2482195A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 The University Of Chicago Farnesoid x-activated receptor agonists
WO2009063992A1 (ja) * 2007-11-15 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリジン誘導体およびその用途
US8518933B2 (en) * 2009-04-23 2013-08-27 Abbvie Inc. Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof
KR101913442B1 (ko) * 2010-09-01 2018-10-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태
WO2015161288A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use as anti-neoplastic and anti-proliferative agents
US10836764B2 (en) * 2016-08-19 2020-11-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-HT2C receptor agonists and compositions and methods of use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015066344A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GUY A. HIGGINS, EDWARD M. SELLERS, PAUL J. FLETCHER: "From obesity to substance abuse: therapeutic opportunities for 5-HT2C receptor agonists", TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, ELSEVIER CURRENT TRENDS, vol. 34, no. 10, 1 October 2013 (2013-10-01), pages 560 - 570, XP055162077, ISSN: 01656147, DOI: 10.1016/j.tips.2013.08.001 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3500570B1 (en) 2022-10-05
US10836764B2 (en) 2020-11-17
MX2019002020A (es) 2019-11-25
JP2019524844A (ja) 2019-09-05
EP3500570A1 (en) 2019-06-26
CN109952301B (zh) 2022-03-25
CN109952301A (zh) 2019-06-28
NZ750469A (en) 2023-03-31
CA3033142A1 (en) 2018-02-22
KR20190049732A (ko) 2019-05-09
WO2018035477A1 (en) 2018-02-22
BR112019003142A2 (pt) 2019-05-21
JP6977024B2 (ja) 2021-12-08
MA45987A (fr) 2019-06-26
AU2017313908A1 (en) 2019-02-28
EA201990527A1 (ru) 2019-07-31
US11608339B2 (en) 2023-03-21
IL264682B (en) 2021-08-31
AU2017313908C1 (en) 2022-06-09
US20190225612A1 (en) 2019-07-25
US20210214355A1 (en) 2021-07-15
AU2017313908B2 (en) 2021-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11608339B2 (en) 5-HT2C receptor agonists and compositions and methods of use
CA3002544C (en) 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
US11395824B2 (en) 5-HT2C receptor agonists and compositions and methods of use
TW201605856A (zh) ５－ＨＴｃ受體促效劑
NZ739883B2 (en) 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
NZ737412B2 (en) 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM