KR101913442B1 - 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태 - Google Patents

체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 염 및 그의 결정질 형태를 포함하는 변형-방출 투여 형태를 이용한 체중 관리 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 염, 그의 결정질 형태, 및 이를 포함하는 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.

Description

체중 관리에 유용한 5-ＨＴ2Ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태{MODIFIED-RELEASE DOSAGE FORMS OF 5-HT2C AGONISTS USEFUL FOR WEIGHT MANAGEMENT}
본 발명은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 염 및 그의 결정질 형태를 포함하는 변형-방출 투여 형태를 이용한 체중 관리 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 염, 그의 결정질 형태, 및 이를 포함하는 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
비만증은 생명을 위협하는 장애로서, 이는 제II형 당뇨병, 고혈압, 뇌졸중, 암 및 담낭 질환과 같은 동반되는 질환으로부터 발생하는 이환 및 사망의 위험성을 증가시킨다.
비만증은 현재 서양 세계에서 주요 건강관리 문제가 되고 있으며, 일부 제3 세계 국가에서 증가하고 있다. 비만인의 수의 증가는 고 지방 함량 식품에 대한 선호도 증가 뿐만 아니라 대부분의 사람들의 일상 생활에서의 활동 감소에 주로 기인한다. 일반적으로, 현재 미국 인구의 약 30％가 비만인 것으로 간주된다.
어떤 사람이 과체중 또는 비만으로 분류되는지 여부는 통상 체중 (kg)을 키의 제곱 (m2)으로 나누어 계산되는 체질량 지수 (BMI)에 기초하여 결정된다. 따라서, BMI의 단위는 kg/m2이며, 각 세대별 최소 사망률과 관련된 BMI 범위를 계산하는 것이 가능하다. 과체중은 25-30 kg/m2 범위의 BMI로 정의되며, 비만증은 30 kg/m2를 초과하는 BMI로 정의된다 (하기 표 참조).
Figure 112013028194338-pct00001
BMI가 증가함에 따라, 다른 위험 인자와 독립적인 다양한 원인으로 인한 사망 위험성이 증가한다. 비만증과 관련된 가장 보편적인 질환은 심혈관 질환 (특히, 고혈압), 당뇨병 (비만증은 당뇨병의 발생을 악화시킴), 담낭 질환 (특히, 암) 및 생식 질환이다. 비만증과 특정 병태 사이의 연관성의 정도는 다양하다. 가장 강력한 것 중 하나는 제II형 당뇨병과의 연관성이다. 과잉 체지방은 남성 당뇨병 사례의 64％ 및 여성 당뇨병 사례의 77％의 원인이 된다 (문헌 [Seidell, Semin. Vasc. Med., 5:3-14 (2005)]). 연구 결과, 적당한 체중 감소라도 관상동맥 심질환의 발생 위험성의 유의한 감소와 관련될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
그러나, 지방 (지방 조직)과 관련하여 근육인 체질량의 비율을 고려하지 않은 BMI 정의에는 문제가 있다. 이를 고려하여, 비만증은 또한 체지방량에 기초하여 정의될 수 있다: 남성의 경우 25％ 초과 및 여성의 경우 30％ 초과.
비만증은 또한 심혈관 질환의 발생 위험성을 상당히 증가시킨다. 관상동맥부전증, 아테롬성 질환 및 심부전증이 비만에 의해 유발된 심혈관 합병증의 선두에 있다. 전체 인구가 이상적인 체중을 갖는다면, 관상동맥부전증의 위험성은 25％만큼 감소하고, 심부전증 및 뇌혈관 사고의 위험성은 35％만큼 감소할 것으로 추정된다. 관상동맥 질환의 발병률은 30％ 과체중의 50세 미만의 대상체에서 2배가 된다. 당뇨병 환자는 30％ 감소된 수명에 직면한다. 45세 이후, 당뇨병을 가진 사람은 당뇨병을 갖지 않은 사람에 비해 심각한 심질환을 가질 가능성이 약 3배 더 높고, 뇌졸중을 가질 가능성이 최대 5배 더 높다. 이러한 연구 결과는 당뇨병과 관상동맥 심질환에 대한 위험 인자와 비만증의 예방에 기초한 이들 병태의 예방에 대한 통합적인 접근법의 잠재적 가치 사이의 상관 관계를 강조한다 (문헌 [Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)]).
또한, 당뇨병은 신장 질환, 안 질환 및 신경계 문제의 발생과 연관된다. 신장병증으로도 불리는 신장 질환은 신장의 "여과 메카니즘"이 손상되고, 단백질이 소변으로 과량 누출되어 결국 신장이 작동하지 않게 되는 경우에 발생한다. 당뇨병은 또한 안구 후방에서의 망막 손상의 주요 원인이며, 백내장 및 녹내장의 위험성을 증가시킨다. 마지막으로, 당뇨병은 신경 손상, 특히 다리와 발에서의 신경 손상과 관련이 있으며, 이는 통증을 감지하는 능력을 방해하여 심각한 감염증의 원인이 된다. 종합해 보면, 당뇨 합병증이 전인류의 주요 사망 원인 중 하나이다.
첫번째 치료 방향은 환자에게 그의 식이 지방 함량을 감소시키고 그의 신체 활동을 증가시키라는 것과 같은 식이 및 생활 양식 충고를 제공하는 것이다. 그러나, 많은 환자는 이것이 어렵다는 것을 알게 되고, 이러한 노력의 결과를 지속하기 위해 약물 요법의 도움을 추가로 필요로 한다.
대부분 현재 시판되는 제품들은 효능의 부족 또는 허용될 수 없는 부작용 프로파일로 인해 비만증에 대한 치료제로서 성공적이지 않다. 지금까지 가장 성공적인 약물은 간접적으로 작용하는 5-히드록시트립타민 (5-HT) 작동제인 d-펜플루라민 (레덕스(Redux)TM)이지만, 환자의 1/3 이하에서의 심장 판막 결함의 보고로 인해 1998년에 FDA에 의해 사용 중지되었다.
또한, 다음의 2가지 약물이 미국 및 유럽에서 출시되었다: 췌장 리파제의 억제에 의해 지방의 흡수를 방지하는 약물인 오를리스타트 (제니칼(Xenical)TM) 및 5-HT/노르아드레날린 재흡수 억제제인 시부트라민 (리덕틸(Reductil)TM). 그러나, 이들 제품과 관련된 부작용이 이들의 장기 사용을 제한할 수 있다. 제니칼TM을 이용한 치료는 일부 환자에서 위장관 질환을 유발하는 것으로 보고되었으며, 시부트라민은 일부 환자에서 혈압 상승과 관련되었다.
세로토닌 (5-HT) 신경전달은 신체적 및 정신의학적 장애 둘 다에서의 다수의 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 5-HT는 섭식 행동의 조절과 연관된다. 5-HT는 포만감을 유도함으로써, 증진된 5-HT를 가진 대상체가 먹는 것을 보다 일찍 멈추고 보다 적은 칼로리를 먹도록 작용하는 것으로 알려져 있다. 5-HT2C 수용체에 대한 5-HT의 자극 작용은 d-펜플루라민의 섭식 제어와 항-비만증 효과에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 5-HT2C 수용체는 뇌에서 (특히, 변연 구조, 추체외로 경로, 시상 및 시상하부, 즉, PVN 및 DMH에서, 및 주로 맥락막층에서) 고밀도로 발현되고, 말초 조직에서 저밀도로 발현되거나 부재하므로, 선택적인 5-HT2C 수용체 작동제는 보다 효과적이고 안전한 항-비만증 작용제일 수 있다. 또한, 5-HT2C 녹아웃 마우스는 인지 손상 및 발작 감수성을 수반한 과체중이다.
5-HT2C 수용체가 강박 장애, 일부 형태의 우울증 및 간질에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것이 알려져 있다. 따라서, 작동제는 항-공황 특성 및 성 기능장애의 치료에 유용한 특성을 가질 수 있다.
요컨대, 5-HT2C 수용체는 비만증 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 수용체 표적이며, 식품 섭취 및 체중을 안전하게 감소시키는 선택적인 5-HT2C 작동제가 필요하다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 염 및 제형은 선택적인 5-HT2C-수용체 작동제인 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (화합물 1)을 포함하며, 이는 특히 체중 감소 및 체중 감소의 유지를 포함한 체중 관리에 유용하다. 화합물 1은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된 PCT 특허 공보 WO2003/086303에 개시되어 있다.
Figure 112013028194338-pct00002
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 그의 관련 염, 거울상이성질체, 결정질 형태 및 중간체에 대한 다양한 합성 경로가 PCT 공보 WO 2005/019179, WO 2006/069363, WO 2007/120517, WO 2008/070111, WO 2009/111004 및 미국 가출원 61/396,752에서 보고된 바 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀과 다른 작용제, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 펜터민과의 조합물, 및 요법에서의 이러한 조합물의 용도는 그의 전문이 본원에 참조로 포함된 WO 2006/071740에 기재되어 있다.
하기 미국 가출원은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 관한 것이다: 61/402,578; 61/403,143; 61/402,580; 61/402,628; 61/403,149; 61/402,589; 61/402,611; 61/402,565; 61/403,185 (이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함됨).
하기 출원은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 관한 것이고, 본 출원과 출원일이 동일하다: 변호사 참조 번호 181.WO1, 미국 가출원 61/402,580을 우선권 주장하는 PCT 출원; 변호사 참조 번호 186.WO1, 미국 가출원 61/402,628 및 61/403,149를 우선권 주장하는 PCT 출원; 변호사 참조 번호 187.WO1, 미국 가출원 61/402,589를 우선권 주장하는 PCT 출원; 변호사 참조 번호 188.WO1, 미국 가출원 61/402,611을 우선권 주장하는 PCT 출원; 및 변호사 참조 번호 192.WO1, 미국 가출원 61/402,565 및 61/403,185를 우선권 주장하는 PCT 출원 (이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함됨).
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (로카세린 히드로클로라이드)는 5-HT2C 수용체의 작동제이며, 동물 모델 및 인간에서 비만증을 감소시키는 데 효과를 나타낸다. 2009년 12월에 아레나 파마슈티칼스(Arena Pharmaceuticals)는 로카세린에 대한 신약 승인신청서 또는 NDA를 FDA에 제출하였다. NDA 제출은 총 8,576명의 환자에 이르는 18번의 임상 실험을 포함하는 로카세린의 임상 개발 프로그램으로부터의 대규모 데이터 패키지에 기초한다. 중추적인 3상 임상 실험 프로그램은 최대 2년 동안 치료된 대략 7,200명의 환자를 평가하였고, 그 결과 로카세린은 우수한 내약성과 함께 유의한 체중 감소를 일관되게 유발하는 것으로 나타났다. 환자의 약 2/3는 5％ 이상의 체중 감소를 달성하였고, 1/3 이상은 10％ 이상의 체중 감소를 달성하였다. 평균적으로, 환자는 17 내지 18 파운드 또는 그의 체중의 약 8％를 감량하였다. 체성분, 지질, 심혈관 위험 인자 및 혈당 파라미터를 포함한 2차 평가지표도 위약군에 비해 개선되었다. 또한, 심박수 및 혈압은 감소하였다. 로카세린은 심장 판막 질환의 위험을 증가시키지 않았다. 로카세린은 삶의 질을 개선시켰으며, 우울증 또는 자살성 사고(suicidal ideation)에 대한 신호도 존재하지 않았다. 플라시보 속도를 5％ 만큼 초과하는 유일한 이상 반응은 일반적으로 경증 또는 중등도의 일시적인 두통이었다. 정상 BMI 25를 기준으로, 제1의 3상 실험에서의 환자들은 그들의 초과 체중의 약 1/3을 감량하였다. 평균 체중 감소량은 35 파운드 또는 제2의 3상 실험에서의 환자의 상위 사분위수에 대한 체중의 16％였다.
즉시-방출 필름-코팅된 10-mg 정제를 3상 임상 실험 및 로카세린의 상업적 출시를 위해 개발하였지만, 여전히 연장된 기간 동안 지연 및/또는 연속 약물-방출을 제공하기 위한 변형-방출 제형이 요구되고 있다. 변형-방출 투여 형태는 트로프 혈장 수준을 증가시키고, 1일 1회 (q.d.) 투여 처방계획에 사용하기에 적합하다. 또한, 변형-방출 투여 형태는 약물 혈장 농도 피크:트로프 비를 감소시키고, 이에 따라 간헐적 투여의 역효과의 발생 빈도와 정도를 감소시킬 수 있다.
변형-방출 기술의 선택은 목적하는 혈장 농도 프로파일 및 활성 제약 성분 (API) 용해도에 따라 달라진다. 약물 분자는 성공적인 변형-방출 제형을 위해 위장관 전체에 걸쳐 적합한 약동학, 및 충분한 용해도, 투과도 및 안정성을 가져야 한다. 본원에 기재된 염 및 제형은 이러한 요구 및 기타 요구를 충족시키는 데 도움을 준다.
<발명의 개요>
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 체중 관리가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염; 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-아세트아미도벤조에이트 염-공결정; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염; 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염; 및 이들의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 본 발명의 염 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 치료 유효량의 본 발명의 염 또는 제약 조성물을 체중 관리가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체의 체중 관리용 의약 제조에서의 본 발명의 염 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태, 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태, 염 및 제약 조성물에 관한 것이며; 여기서 체중 관리는 체중 감소 및 체중 감소의 유지 중 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태, 염 및 제약 조성물에 관한 것이며; 여기서 체중 관리는 체중 감소, 체중 감소의 유지, 감소된 식품 소비, 식사-관련 포만감 증가, 식전 허기 감소 및 식사 중 식품 섭취 감소 중 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리를 위한 식이 및 운동의 보조로서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태, 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태, 염 및 제약 조성물에 관한 것이며; 여기서 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자; 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자; 및 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
본 발명의 한 측면은 제2 항-비만제와 조합하여 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태, 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 클로르펜터민, 클로르터민, 펜펜터민(phenpentermine) 및 펜터민, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 제2 항-비만제와 조합하여 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태, 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 항-당뇨제와 조합하여 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태, 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 메트포르민과 조합하여 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태, 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 본 발명의 염, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 화합물을 제약상 허용되는 부형체와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 화합물을 제공하는 단계; 및 상기 화합물을 변형-방출 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 변형-방출 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 치료 유효 용량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 변형-방출 투여 형태를 체중 관리가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효 용량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 치료 유효 용량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 염을 포함하는 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (화합물 1)의 특정 염, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (화합물 1)의 특정 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 본 발명의 염 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 본 발명의 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 체중 관리용 투여 형태의 제조에 적합한 벌크 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 본 발명의 염 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 체중 관리용 투여 형태의 제조에 적합한 벌크 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 치료 유효량의 본 발명의 염 또는 제약 조성물을 체중 관리가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체의 체중 관리용 의약 제조에서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
도 1: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 PXRD.
도 2: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 DSC.
도 3: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 TGA.
도 4: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 DMS.
도 5: 화합물 1 히드로아이오다이드 염 형태 I의 PXRD.
도 6: 화합물 1 히드로아이오다이드 염 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 7: 화합물 1 히드로아이오다이드 염 형태 I의 DMS.
도 8: 화합물 1 말레에이트 염 형태 I의 PXRD.
도 9: 화합물 1 말레에이트 염 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 10: 화합물 1 말레에이트 염 형태 I의 DMS.
도 11: 화합물 1 푸마레이트 염 형태 I의 PXRD.
도 12: 화합물 1 푸마레이트 염 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 13: 화합물 1 푸마레이트 염 형태 I의 DMS.
도 14: 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 I의 PXRD.
도 15: 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 16: 화합물 1 헤미푸마레이트 염 형태 I의 DMS.
도 17: 화합물 1 오로테이트 염 형태 I의 PXRD.
도 18: 화합물 1 오로테이트 염 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 19: 화합물 1 오로테이트 염 형태 I의 DMS.
도 20: 화합물 1 오로테이트 염 수화물 형태 I의 PXRD.
도 21: 화합물 1 오로테이트 염 수화물 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 22: 화합물 1 오로테이트 염 수화물 형태 I의 DMS.
도 23: 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물 형태 I의 PXRD.
도 24: 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 25: 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물 형태 I의 DMS.
도 26: 화합물 1 트랜스-신나메이트 염 형태 I의 PXRD.
도 27: 화합물 1 트랜스-신나메이트 염 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 28: 화합물 1 트랜스-신나메이트 염 형태 I의 DMS.
도 29: 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 형태 I의 PXRD.
도 30: 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 31: 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 형태 I의 DMS.
도 32: 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1 형태 I의 PXRD.
도 33: 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 34: 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2 형태 I의 PXRD.
도 35: 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 36: 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물 형태 I의 PXRD.
도 37: 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 38: 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물 형태 I의 DMS.
도 39: 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물 형태 I의 PXRD.
도 40: 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물 형태 I의 DSC 및 TGA.
도 41: 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물 형태 I의 DMS.
도 42: 변형-방출 제형으로부터의 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 방출의 상한치.
도 43: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 20-mg 변형-방출 제형 및 10-mg 즉시-방출 (IR) 정제의 약동학 시뮬레이션.
도 44: 슈어리즈(Surelease)®/오파드라이(Opadry)® (85/15)로 코팅된 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III 정제의 용해 프로파일.
도 45: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III 방출에 대한 슈어리즈®/오파드라이® 비율의 효과.
도 46: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III 방출에 대한 HPMC K4M 수준의 효과.
도 47: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III 방출에 대한 슈어리즈®/오파드라이®의 코팅 수준의 효과.
도 48: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III 로딩의 효과.
도 49: 급식된 수컷 SD 래트에서의 24 mg/kg/일로 PO 투여, 또는 15.1 mg/kg/일 (주입 속도, 0.63 mg/kg/시)로 삼투 펌프 주입 후의 화합물 1의 제26일째의 효능.
도 50: 급식된 수컷 SD 래트에서의 24 mg/kg/일로 PO 투여, 또는 15.1 mg/kg/일 (주입 속도, 0.63 mg/kg/시)로 삼투 펌프 주입 후의 화합물 1의 평균 혈장 농도.
도 51: 급식된 수컷 SD 래트에서의 24 mg/kg/일로 PO 투여, 또는 15.1 mg/kg/일 (주입 속도, 0.63 mg/kg/시)로 삼투 펌프 주입 후의 화합물 1의 평균 AUClast.
도 52: 급식된 수컷 SD 래트에서의 24 mg/kg/일로 PO 투여, 또는 15.1 mg/kg/일 (주입 속도, 0.63 mg/kg/시)로 삼투 펌프 주입 후의 화합물 1의 평균 Cmax.
도 53: 급식된 수컷 SD 래트에서의 PO (24 mg/kg/일) 또는 SC 삼투 펌프 주입 (15.1 mg/kg/일, 주입 속도, 0.63 mg/kg/시) 후의 개별 화합물 1의 노출 값.
도 54: 급식된 수컷 SD 래트에서의 24 mg/kg/일로 PO 투여, 또는 15.1 mg/kg/일 (주입 속도, 0.63 mg/kg/시)로 삼투 펌프 주입 후의 화합물 1의 제1일-제26일째의 효능.
도 55: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 가용성 코팅된 20-mg 변형-방출 제형의 용해 프로파일.
도 56: 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물 형태 III의 기능성 중합체 코팅된 20-mg 변형-방출 제형의 용해 프로파일.
도 57: 인간에서의 제1일째의 즉시-방출 평균 혈장 화합물 1의 농도 대 시간.
도 58: 인간에서의 제14일째의 즉시-방출 평균 혈장 화합물 1의 농도 대 시간.
명확성을 위해 각각의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정한 특징은 또한 단일 실시양태의 조합으로 제공될 수 있음을 알아야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
정의
명확성 및 일관성을 위해, 하기의 정의들이 본 특허 문서 전반에 걸쳐 사용될 것이다.
용어 "작동제"는, 수용체, 예컨대 5-HT2C 세로토닌 수용체와 상호작용하여 이를 활성화시키고 상기 수용체의 생리학적 또는 약리학적 반응 특징을 개시하는 잔기를 나타낸다.
용어 "AUC"는 혈장 농도 대 시간 곡선 하 면적을 나타낸다.
용어 "AUC0 -t"는 투여 시점으로부터 시간 t까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 하 면적을 나타낸다.
용어 "AUC0 - inf"는 외삽 투여 시점으로부터 무한대까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 하 면적을 나타낸다.
용어 "AUCtau"는 주어진 투여 간격 (tau) 동안의 혈장 농도 대 시간 곡선 하 면적을 나타낸다.
용어 "AUClast"는 투여 시점으로부터 마지막 샘플링 시점까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 하 면적을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, AUClast는 특정 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 의약의 임의의 두 연속적인 투여 사이의 간격 동안 (최대 마지막 샘플링 시점까지) 특정 화합물의 투여 시점으로부터 그의 마지막 샘플링 시점까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 하 면적을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 화합물 1이다. 몇몇 실시양태에서, 의약은 변형-방출 투여 형태이다.
용어 "Cmax"는 특정 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 의약의 임의의 두 연속적인 투여 사이의 간격 동안 특정 화합물의 최대 (피크) 혈장 농도를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 화합물 1이다. 몇몇 실시양태에서, 의약은 변형-방출 투여 형태이다.
용어 "Cmin"은 특정 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 의약의 임의의 두 연속적인 투여 사이의 간격 동안 특정 화합물의 최소 (트로프) 혈장 농도를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 화합물 1이다. 몇몇 실시양태에서, 의약은 변형-방출 투여 형태이다.
용어 "기능성 코팅"은 정제로의 물 침투를 제한하는 메카니즘 및 API의 후속적인 확산을 제공하는 정제 상의 필름 코팅을 나타낸다.
용어 "개체"는 인간 및 비-인간 포유동물 둘 다를 나타낸다. 비-인간 포유동물에는, 이들로 한정되지는 않지만, 설치류, 예컨대 마우스 및 래트 등, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 및 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이 및 유인원 등이 포함된다.
용어 "즉시-방출 투여 형태"는 인간 또는 기타 동물에게 경구 투여시 빠르게 붕해되어 제형으로부터 활성 제약 성분 (API)을 방출하는 제형을 나타낸다. 화합물 1을 포함하는 즉시 방출 투여 형태의 예에는, 이들로 한정되지는 않지만, 본원 실시예 5의 즉시-방출 제형이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 즉시-방출 투여 형태의 T80％는 3시간 미만이다. 몇몇 실시양태에서, 즉시-방출 투여 형태의 T80％는 1시간 미만이다. 몇몇 실시양태에서, 즉시-방출 투여 형태의 T80％는 30분 미만이다. 몇몇 실시양태에서, 즉시-방출 투여 형태의 T80％는 10분 미만이다.
"체중 관리를 위한 즉시-방출 방법"은 즉시-방출 투여 형태를 체중 관리가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
용어 "변형-방출 투여 형태"는 인간 또는 기타 동물에게 경구 투여시 API의 즉시-방출 투여 형태에 비해 연장된 기간에 걸쳐 보다 느린 속도로 API를 방출하는 임의의 제형을 나타낸다. 예를 들어, 인간 또는 기타 동물에게 경구 투여된 화합물 1을 포함하는 변형-방출 정제는 인간 또는 기타 동물에게 경구 투여된 화합물 1을 포함하는 즉시-방출 정제보다 느리게 및 긴 기간에 걸쳐 화합물 1을 방출하며; 인간 또는 기타 동물에게 경구 투여된 화합물 1을 포함하는 변형-방출 현탁액은 인간 또는 기타 동물에게 경구 투여된 화합물 1을 포함하는 즉시-방출 현탁액보다 느리게 및 긴 기간에 걸쳐 화합물 1을 방출한다.
용어 "총 혈장 노출"은 명시된 기간에 걸친 약물 혈장 농도 대 시간 곡선 하 총 면적을 나타낸다.
용어 "제약 조성물"은, 이들로 한정되지는 않지만, 화합물 1, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 비롯한 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 조성물을 나타내며, 따라서 조성물은 포유동물 (예를 들어, 비제한적으로 인간)에서의 상술한 효과적인 결과를 위해 조사될 수 있다. 당업자는, 활성 성분이 당업자의 요구에 기초하여 목적하는 효과적인 결과를 갖는지 여부를 결정하는 데 적합한 기술을 이해하고 알 것이다.
용어 "속도-제어 막"은 약물이 이를 통해 제어된 속도로 확산하는 비활성 막 배리어를 나타낸다.
용어 "속도-제어 중합체"는, 변형-방출 정제의 한 성분으로서 투여시 수화되어 정제의 주변부 상에 겔을 형성함으로써, 추가적인 수분 침투, 및 후속적인 약물 확산 및 방출을 조절하는 부형제를 나타낸다.
용어 "T80％"는 API를 포함하는 특정 제형으로부터 API의 80％ 누적 방출을 달성하는 데 필요한 시간을 나타낸다.
용어 "tmax"는 특정 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 의약의 임의의 두 연속적인 투여 사이의 간격 동안 특정 화합물의 최대 농도에 대한 시간을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 화합물 1이다. 몇몇 실시양태에서, 의약은 변형-방출 투여 형태이다.
용어 "치료 유효량"은, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의 또는 간병인에 의해 또는 개체에 의해 요구되는, 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 약물 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 나타내며, 이는 다음 중 하나 이상을 포함한다:
(1) 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 상기 질환의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내지 않은 개체에서 상기 질환을 예방하는 양, 예를 들어 상기 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 양;
(2) 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타낸 개체에서 상기 질환을 억제하는 양, 예를 들어 상기 질환, 병태 또는 장애를 억제하는 양 (즉, 병리 및/또는 징후의 추가 발병을 중지시키는 양); 및
(3) 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타낸 개체에서 상기 질환을 완화시키는 양, 예를 들어 상기 질환, 병태 또는 장애를 완화시키는 양 (즉, 병리 및/또는 징후를 역전시키는 양).
본원에서 사용된 용어 "치료"는 다음 중 하나 이상을 나타낸다:
(1) 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 상기 질환의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내지 않은 개체에서 상기 질환을 예방하는 것, 예를 들어 상기 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것;
(2) 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타낸 개체에서 상기 질환을 억제하는 것, 예를 들어 상기 질환, 병태 또는 장애를 억제하는 것 (즉, 병리 및/또는 징후의 추가 발병을 중지시키는 것); 및
(3) 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타낸 개체에서 상기 질환을 완화시키는 것, 예를 들어 상기 질환, 병태 또는 장애를 완화시키는 것 (즉, 병리 및/또는 징후를 역전시키는 것).
개체가 치료를 필요로 하는지 여부는, 개체 또는 동물이 치료를 필요로 하거나 치료로 인해 이점을 얻을 것이라는 간병인 (예를 들어, 인간의 경우, 임상 간호사, 의사, 의사 보조원, 간호사 등; 비-인간 포유동물을 비롯한 동물의 경우, 수의사)의 판단이다. 이러한 판단은 간병인의 전문 지식의 범위 내에서 다양한 요소에 기초하여 이루어지지만, 개체 또는 동물이 화합물 1, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 치료가능한 질환, 병태 또는 장애의 결과로서 아프거나 또는 아플 것이라는 지식을 포함한다. 따라서, 화합물 1, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 보호적 또는 예방적 방식으로 사용할 수 있거나; 또는 화합물 1, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 질환, 병태 또는 장애를 경감시키거나, 억제하거나 또는 완화시키는 데 사용할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "체중 관리"는 체중을 제어하는 것을 나타내며, 본 발명과 관련하여 체중 감소 및 체중 감소의 유지 (본원에서 체중 유지라고도 칭함)를 나타낸다. 체중을 제어하는 것 뿐만 아니라, 체중 관리는 체중과 관련된 파라미터, 예를 들어 BMI, 체지방％ 및 허리 둘레를 제어하는 것을 포함한다. 예를 들어, 과체중이거나 비만인 개체에 대한 체중 관리는 보다 건강한 범위 내 체중 유지를 목적으로 체중을 감소시키는 것을 의미할 수 있다. 또한, 예를 들어 과체중이거나 비만인 개체에 대한 체중 관리는 체중 감소를 수반하거나 수반하지 않으면서 체지방 또는 허리 둘레를 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "체중 감소의 유지" 또는 "체중 유지"는 체중 감소 후 체중 증가를 예방하거나, 감소시키거나 또는 제어하는 것을 나타낸다. 체중 감소 후 종종 체중 증가가 일어난다는 것은 널리 공지되어 있다. 체중 감소는, 예를 들어 다이어트, 운동, 질병, 약물 치료, 수술 또는 이들 방법의 임의의 조합으로 인해 일어날 수 있지만, 종종 체중이 감소한 개체는 감소한 체중의 일부 또는 전부를 회복할 것이다. 따라서, 체중이 감소한 개체에서의 체중 관리는 체중 감소 후 체중 증가의 예방, 체중 감소 후 증가한 체중의 양의 감소, 체중 감소 후 체중 증가의 제어, 또는 체중 감소 후 체중 증가의 속도 저하를 포함할 수 있다.
생체 내 약동학 및 효능
이들로 한정되지는 않지만, 연장-방출 투여 형태를 포함한 변형-방출 투여 형태의 약동학적 거동 및 효능은 미니펌프 주입 (예를 들어, 래트의 복강내 또는 피하 공간으로 주입)을 통한 투여로 모의실험할 수 있다. 즉시 방출 정제는 경구 위관영양법을 통한 투여로 모의실험할 수 있다. 투여 비교는 노출량 또는 절대량에 따라 달라질 수 있다. 연구는 체중 변화의 최후 종점과 함께 장기간 또는 덜 장기간 진행될 수 있다.
증가된 효능은 간헐적 노출에 상대적인 연속적인 정상-상태 노출로 관찰되며, 절대량 또는 AUC를 매칭하고, 이는 인간에서의 연장 방출 제형이 절대량의 증가 없이 효능을 개선하는 실행가능한 방법임을 나타낸다.
또한, Cmax의 감소 및 AUC의 유지에 의해, 간헐적 노출에 상대적인 연속적인 정상-상태 노출을 갖는 약물 혈장 농도에서의 감소된 피크-대 트로프 변화량은, 인간에서의 연장 방출 제형이 간헐적 치료와 관련된 역효과의 발생 빈도와 정도를 감소시킬 것임을 나타낸다 (문헌 [Tompson et al., Epilepsia 2008;49:410-417] 참조).
성공적인 약물 요법을 위해 달성되어야 하는 최적의 약물 농도 범위가 존재한다. 이는 치료 적정 범위(therapeutic window)이다. 상기 치료 농도 초과의 결과는 바람직하지 않은 부작용의 가능성을 증가시킨다. 약물 혈장 농도가 치료 범위보다 낮다면 임상 효능은 제한된다. 약물의 경구 투여 후, 혈장 농도는 최대 농도로 증가한다 (Cmax, 피크). 시간이 경과한 후, 혈장 농도는 최소 (트로프) 농도로 감소한다 (Cmin, 트로프). 치료학적으로, 약물 피크-대-트로프 농도 차를 감소시켜 치료 효과를 유지하면서 역효과를 감소시키는 것이 바람직하다. 이는 혈장 노출 (AUC)을 안정적으로 유지하면서 Cmax를 감소시켜 달성된다 (문헌 [Rowland and Tozer, Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications 3d ed., Williams and Wilkins. 1995]; [Privitera, Epilepsy Currents, Vol. 8, No. 5, 2008 pp. 113-117]). 화합물 1을 포함하는 변형-방출 투여 형태는, AUC를 유지하면서 약물 피크-대-트로프 농도 차를 감소시켜 간헐적 치료와 관련된 역효과의 발생 빈도와 정도를 감소시킬 것이다.
치료학적으로, Cmax 및/또는 약물 농도 증가 속도를 감소시켜 치료 효과를 유지하면서 역효과를 감소시키는 것이 바람직하다. 혈장에 대한 뇌 노출 비가 1보다 큰 약물의 경우, 혈장에서의 Cmax의 감소 또는 약물 농도 증가 속도의 감소는 뇌에서 보다 큰 상응하는 감소를 유발한다. 이러한 보다 큰 감소는 뇌 약물-농도와 관련된 역효과, 예를 들어 두통을 감소시키는 데 있어 중요하다. 화합물 1 히드로클로라이드 염 10 mg을 1일 2회 6.5일 동안 투여받은 건강한 비만 지원자에서 혈장 및 요추 뇌척수액 (CSF) 농도를 측정하는 임상 실험을 수행하였다. 제1일에 제1 용량의 투여 후, 화합물 1에 대한 인간 뇌-대-혈장 노출 비는 1 미만이었다. 정상 상태는 대략 4 내지 6일 동안 투여 후 각 대상체에서 얻어졌다. 정상 상태에서, 화합물 1에 대한 인간 뇌-대-혈장 노출 비는 1.7이었다. 화합물 1을 포함하는 변형-방출 투여 형태는, AUC를 유지하면서 혈장 및 뇌에서 Cmax 및/또는 약물 농도 증가 속도를 감소시켜 간헐적 치료와 관련된 역효과의 발생 빈도와 정도를 감소시킬 것이다.
치료학적으로, tmax를 증가시켜 치료 효과를 유지하면서 역효과를 감소시키는 것이 바람직하다. 급식 및 단식 상태 하의 18 내지 60세 (포함)의 건강한 남성 및 여성 대상체에게 투여된 화합물 1 (10 mg)의 단일 경구 용량의 안전성 및 약동학적 프로파일을 평가하는 임상 실험을 수행하였다. 고-지방 아침 식사 후 화합물 1의 투여는 단식 상태에서의 투여에 비해 최대 혈장 농도의 시간을 통계학상 유의하게 지연시켰다. Cmax는 단식 상태에 비해 급식 상태에서 대략 10％만큼 감소하였지만, 식효의 결여는 입증되지 않았다. 화합물 1의 전체 노출에 대한 식효는 없었다. 화합물 1은 단식 상태에서 및 고-지방 아침 식사 후에 투여시 통상 잘 용인되었다. 단식 상태에서 투여시, 단일 대상체에서 일어나는 2종의 중등도 (구토 및 두통) 사례 및 1종의 중증 (구토증) 사례를 비롯하여 보다 많은 수의 이상 사례가 있었다 (6종에 비해 18종). 화합물 1을 포함하는 변형-방출 투여 형태는, AUC를 유지하면서 tmax를 증가시켜 간헐적 치료와 관련된 역효과의 발생 빈도와 정도를 감소시킬 것이다.
래트에게 고-지방 식이를 유지하면서 화합물 1 히드로클로라이드 염을 1일 2회 장기간 경구 투여한 결과, 식품 섭취 및 체중 증가에 있어서 용량-의존성 감소가 일어났고, 이는 4-주 연구 기간 동안 유지되었음이 입증된 바 있다 (문헌 [Thomsen et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008 325:577-587], 그의 전문이 참조로 포함됨).
수컷 스프라그-다우레이(Sprague-Dawley) 래트에서 다수의 실험을 수행하여 화합물 1의 연속적인 정상-상태 노출이 간헐적 노출에 비해 체중 증가에 달리 영향을 미치는지 여부를 측정하였다. 1일 1회 경구 위관영양법 또는 지속 주입에 의해 화합물 1을 래트에 투여하여 화합물 1의 변형-방출 제형의 투여 효과를 모의실험하였다. 본 목적은, AUC를 유지하면서 연속 주입을 통해 약물 혈장 농도 피크-대-트로프 비를 감소시키는 것이 간헐적 노출에 비해 체중 감소를 증가시키는 지를 측정하기 위한 것이었다. 장기간 실험을 개시하기 전에 예비 약동학적 실험을 수행하여, 6일 동안의 1일 1회 경구 투여 후 및 4일 동안의 지속 주입 후의 정상-상태에서의 화합물 1 혈장 노출을 측정하였다. 경구 투여 후 AUCtau 제6일, 및 지속 주입으로 인한 전신 청소율을 이용하여, 경구 투여 후 AUCtau 제6일과 유사한 AUCtau를 달성하는 데 필요한 피하 삼투성 미니펌프 용량을 계산하였다.
본 발명의 한 측면은, 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효 용량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 변형-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 체중 관리가 필요한 개체에게 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본 방법은 임의의 두 순차적인 투여 사이의 평균 간격이 적어도 약 24시간; 또는 약 24시간인 빈도로 변형-방출 투여 형태의 복수의 투여를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 방법은 변형-방출 투여 형태의 복수의 투여를 포함하고, 상기 변형-방출 투여 형태는 1일 1회 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 복수의 투여는 적어도 약 30회; 적어도 약 180회; 적어도 약 365회; 또는 적어도 약 730회이다.
몇몇 실시양태에서, 본 방법은 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법보다 효과적이며; 여기서 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법은 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 즉시-방출 투여 형태를 상기 빈도로 복수의 투여로 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 방법은 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법보다 효과적이며; 여기서 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법은 체중 관리가 필요한 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 즉시-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하고; 즉시-방출 방법의 과정에 걸친 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 대한 개체의 총 혈장 노출은 본 방법의 과정에 걸친 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 대한 개체의 총 혈장 노출과 동일하거나 이보다 크다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 60 ng/mL 미만; 약 40 ng/mL 미만; 약 20 ng/mL 미만; 또는 약 10 ng/mL 미만의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 1 × 10-5 mL-1 미만; 약 5 × 10-6 mL-1 미만; 약 1 × 10-6 mL-1 미만; 또는 약 5 × 10-7 mL-1 미만과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 30분 초과; 투여 후 1시간 초과; 또는 투여 후 2시간 초과에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 3시간 초과; 투여 후 6시간 초과; 또는 투여 후 12시간 초과에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도의 평균 피크 대 트로프 비는 약 3:1 미만; 약 2:1 미만; 약 1.5:1 미만; 또는 약 1.1:1 미만이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드로부터 선택된 염, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 필름 코팅을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 수용성 필름 코팅을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 에틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 에틸 셀룰로스 대 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스의 비는 약 75:25; 약 80:20; 또는 약 85:15이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 필름 코팅을 포함하고; 여기서 코어 정제는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 만니톨; (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 미세결정질 셀룰로스; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 필름 코팅은 수용성 필름 코팅을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 필름 코팅을 포함하고, 여기서 코어 정제 대 코팅의 중량 대 중량 비는 약 20:1이고; 코어 정제는 약 7％ (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 약 22.5％ 만니톨; 약 50％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 약 20％ 미세결정질 셀룰로스; 및 약 0.5％ 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 필름 코팅은 수용성 필름 코팅을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 필름 코팅을 포함하고; 여기서 코어 정제는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 만니톨; (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 미세결정질 셀룰로스; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 필름 코팅은 에틸 셀룰로스; 및 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 필름 코팅을 포함하고, 여기서 코어 정제 대 필름 코팅의 중량 대 중량 비는 약 20:1이고; 코어 정제는 약 7％ (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 약 22.5％ 만니톨; 약 50％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 약 20％ 미세결정질 셀룰로스; 및 약 0.5％ 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 필름 코팅은 약 85％ 에틸 셀룰로스; 및 약 15％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 또는 약 75％ 에틸 셀룰로스; 및 약 25％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 적어도 3시간; 적어도 6시간; 적어도 9시간; 또는 적어도 12시간의 T80％를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 염을 포함하고, 여기서 염은 약 실온에서 약 200 mg/mL 미만; 약 실온에서 약 100 mg/mL 미만; 약 실온에서 약 50 mg/mL 미만; 약 실온에서 약 25 mg/mL 미만; 약 실온에서 약 10 mg/mL 미만; 또는 약 실온에서 약 5 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염; 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-아세트아미도벤조에이트 염-공결정; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염; 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염; 및 이들의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 염을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 방법은 임의의 두 순차적인 투여 사이의 평균 간격이 적어도 약 24시간인 빈도로 변형-방출 투여 형태의 복수의 투여를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 방법은 임의의 두 순차적인 투여 사이의 평균 간격이 약 24시간인 빈도로 변형-방출 투여 형태의 복수의 투여를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 60 ng/mL 미만의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 40 ng/mL 미만의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 20 ng/mL 미만의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 10 ng/mL 미만의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 60 ng/mL 내지 약 5 ng/mL의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 60 ng/mL 내지 약 10 ng/mL의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 60 ng/mL 내지 약 20 ng/mL의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 60 ng/mL 내지 약 40 ng/mL의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 40 ng/mL 내지 약 5 ng/mL의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 40 ng/mL 내지 약 10 ng/mL의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 40 ng/mL 내지 약 20 ng/mL의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 20 ng/mL 내지 약 5 ng/mL의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 20 ng/mL 내지 약 10 ng/mL의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 10 ng/mL 내지 약 5 ng/mL의 Cmax를 갖는다.
본 발명의 임의의 방법에서, Cmax는 복수의 치료된 개체에 대한 평균이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 1 × 10-5 mL-1 미만과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 5 × 10-6 mL-1 미만과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 1 × 10-6 mL-1 미만과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 5 × 10-7 mL-1 미만과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 1 × 10-5 mL-1 내지 약 1 × 10-7 mL-1과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 1 × 10-5 mL-1 내지 약 5 × 10-7 mL-1과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 1 × 10-5 mL-1 내지 약 1 × 10-6 mL-1과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 1 × 10-5 mL-1 내지 약 5 × 10-6 mL-1과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 5 × 10-6 mL-1 내지 약 1 × 10-7 mL-1과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 5 × 10-6 mL-1 내지 약 5 × 10-7 mL-1과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 5 × 10-6 mL-1 내지 약 1 × 10-6 mL-1과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 1 × 10-6 mL-1 내지 약 1 × 10-7 mL-1과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 1 × 10-6 mL-1 내지 약 5 × 10-7 mL-1과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 5 × 10-7 mL-1 내지 약 1 × 10-7 mL-1과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 적어도 약 1 × 10-3 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 적어도 약 1 × 10-2 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 적어도 약 0.1 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 적어도 약 1 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 적어도 약 10 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 적어도 약 100 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
본 발명의 임의의 방법에서, AUClast는 복수의 치료된 개체에 대한 평균이다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 1 × 10-3 h·μg/mL 내지 약 200 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 1 × 10-3 h·μg/mL 내지 약 100 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 1 × 10-3 h·μg/mL 내지 약 10 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 1 × 10-3 h·μg/mL 내지 약 1 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 1 × 10-3 h·μg/mL 내지 약 0.1 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 1 × 10-3 h·μg/mL 내지 약 1 × 10-2 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 1 × 10-2 h·μg/mL 내지 약 200 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 1 × 10-2 h·μg/mL 내지 약 100 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 1 × 10-2 h·μg/mL 내지 약 10 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 1 × 10-2 h·μg/mL 내지 약 1 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 1 × 10-2 h·μg/mL 내지 약 0.1 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 0.1 h·μg/mL 내지 약 200 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 0.1 h·μg/mL 내지 약 100 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 0.1 h·μg/mL 내지 약 10 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 0.1 h·μg/mL 내지 약 1 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 1 h·μg/mL 내지 약 200 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 1 h·μg/mL 내지 약 100 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 1 h·μg/mL 내지 약 10 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 10 h·μg/mL 내지 약 200 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 10 h·μg/mL 내지 약 100 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 100 h·μg/mL 내지 약 200 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 적어도 약 1 × 10-6 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 적어도 약 1 × 10-5 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 적어도 약 1 × 10-4 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 적어도 약 1 × 10-3 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 적어도 약 1 × 10-2 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-6 h/mL 내지 약 0.1 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-6 h/mL 내지 약 1 × 10-2 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-6 h/mL 내지 약 1 × 10-3 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-6 h/mL 내지 약 1 × 10-4 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-6 h/mL 내지 약 1 × 10-5 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-5 h/mL 내지 약 0.1 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-5 h/mL 내지 약 1 × 10-2 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-5 h/mL 내지 약 1 × 10-3 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-5 h/mL 내지 약 1 × 10-4 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-4 h/mL 내지 약 0.1 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-4 h/mL 내지 약 1 × 10-2 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-4 h/mL 내지 약 1 × 10-3 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-3 h/mL 내지 약 0.1 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-3 h/mL 내지 약 1 × 10-2 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 약 1 × 10-2 h/mL 내지 약 0.1 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 5시간 이상과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 10시간 이상과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 15시간 이상과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 25시간 이상과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 5시간 내지 약 50시간과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 5시간 내지 약 25시간과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 5시간 내지 약 15시간과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 5시간 내지 약 10시간과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 10시간 내지 약 50시간과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 10시간 내지 약 25시간과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 10시간 내지 약 15시간과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 15시간 내지 약 50시간과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 15시간 내지 약 25시간과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 25시간 내지 약 50시간과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 투여는 약 5 ng/mL 이상의 Cmin 및 약 60 ng/mL 미만의 Cmax를 유발한다.
몇몇 실시양태에서, 투여는 약 5 ng/mL 이상의 Cmin 및 약 40 ng/mL 미만의Cmax를 유발한다.
몇몇 실시양태에서, 투여는 약 5 ng/mL 이상의 Cmin 및 약 20 ng/mL 미만의 Cmax를 유발한다.
몇몇 실시양태에서, 투여는 약 5 ng/mL 이상의 Cmin 및 약 10 ng/mL 미만의 Cmax를 유발한다.
몇몇 실시양태에서, Cmin 및 Cmax는 복수의 치료된 개체에 대한 평균이다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도의 평균 피크 대 트로프 비는 약 3:1 미만이다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도의 평균 피크 대 트로프 비는 약 2:1 미만이다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도의 평균 피크 대 트로프 비는 약 1.5:1 미만이다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도의 평균 피크 대 트로프 비는 약 1.1:1 미만이다.
본 발명의 임의의 방법에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도의 피크 대 트로프 비는 복수의 치료된 개체에 대한 평균이다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 30분 초과에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 1시간 초과에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 2시간 초과에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 3시간 초과에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 6시간 초과에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 12시간 초과에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 30분 초과 내지 1시간 미만에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 30분 초과 내지 2시간 미만에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 30분 초과 내지 3시간 미만에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 30분 초과 내지 6시간 미만에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 30분 초과 내지 12시간 미만에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 1시간 초과 내지 2시간 미만에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 1시간 초과 내지 3시간 미만에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 1시간 초과 내지 6시간 미만에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 1시간 초과 내지 12시간 미만에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 2시간 초과 내지 3시간 미만에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 2시간 초과 내지 6시간 미만에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 2시간 초과 내지 12시간 미만에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 3시간 초과 내지 6시간 미만에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 3시간 초과 내지 12시간 미만에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 6시간 초과 내지 12시간 미만에 일어난다.
본 발명의 임의의 방법에서, Cmax는 복수의 치료된 개체에 대한 평균이다.
몇몇 실시양태에서, 복수의 투여는 적어도 약 30회이다.
몇몇 실시양태에서, 복수의 투여는 적어도 약 180회이다.
몇몇 실시양태에서, 복수의 투여는 적어도 약 365회이다.
몇몇 실시양태에서, 복수의 투여는 적어도 약 730회이다.
몇몇 실시양태에서, 본 방법은 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법보다 효과적이고; 여기서 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법은 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 즉시-방출 투여 형태를 상기 빈도로 복수의 투여로 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 방법은 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법보다 효과적이고; 여기서 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법은 체중 관리가 필요한 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 즉시-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하고; 즉시-방출 방법에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 AUClast는 본 방법에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 AUClast와 동일하거나 이보다 크다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소의 유지를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 감소된 식품 소비를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 식사-관련 포만감의 증가를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 식전 허기의 감소를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 식사 중 식품 섭취의 감소를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 식이를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 식이 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 다를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자이다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관련 동반이환 병태는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 방법은 개체에게 펜터민을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 최초 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리 방법은 개체에게 펜터민을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 측면은, 5-HT2C 수용체 활성과 관련된 장애의 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 5-HT2C 수용체 활성과 관련된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 비만증의 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 비만증의 치료 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 비만증의 치료 방법은 펜터민의 투여 또는 처방을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 비만증의 치료 방법은 위 전기자극법을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 측면은, 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소의 유도가 필요한 개체에게 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 비만대사 수술을 위한 준비로 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소의 유도가 필요한 개체에게 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 비만대사 수술을 위한 개체의 준비로 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소의 유지가 필요한 개체에게 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유지하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 비만대사 수술 후 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소의 유지가 필요한 개체에게 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 비만대사 수술 후의 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유지하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 포만감의 유도가 필요한 개체에게 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 포만감을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 식품 섭취의 감소가 필요한 개체에게 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 식품 섭취를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 허기의 감소가 필요한 개체에게 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 허기를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 식욕의 감소가 필요한 개체에게 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 식욕을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 식사 간격의 증가가 필요한 개체에게 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 식사 간격을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 정신분열증, 불안증, 우울증, 정신병 및 알콜 중독으로부터 선택되는 장애의 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 불안증, 우울증, 정신병 및 알콜 중독으로부터 선택되는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 정신분열증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 불안증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 우울증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 정신병이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 알콜 중독이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드, 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스, 콜리돈(Kollidon)® SR, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 카르보폴(Carbopol)®, 왁스 및 크산탄 검으로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, (히드록시프로필)메틸 셀룰로스는 메토셀(Methocel)® K4M을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 필름 코팅을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 오파드라이® II 블루를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 에틸 셀룰로스, 콜리코트(Kollicoat)® SR30D, 유드라짓(Eudragit)® 또는 셀룰로스 아세테이트를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 에틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 에틸 셀룰로스는 슈어리즈®를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, (히드록시프로필)메틸 셀룰로스는 오파드라이®를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 에틸 셀룰로스 대 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스는 약 75:25이다.
몇몇 실시양태에서, 에틸 셀룰로스 대 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스는 약 80:20이다.
몇몇 실시양태에서, 에틸 셀룰로스 대 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스는 약 85:15이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 코팅을 포함하고; 여기서 코어 정제는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 만니톨; (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 미세결정질 셀룰로스; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하고; 코팅은 오파드라이® II 블루를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 코팅을 포함하고, 여기서 코어 정제 대 코팅의 중량 대 중량 비는 약 20:1이고; 코어 정제는 약 7％ (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 약 22.5％ 만니톨; 약 50％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 약 20％ 미세결정질 셀룰로스; 및 약 0.5％ 마그네슘 스테아레이트를 포함하고; 코팅은 오파드라이® II 블루를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 코팅을 포함하고; 여기서 코어 정제는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 만니톨; (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 미세결정질 셀룰로스; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하고; 코팅은 에틸 셀룰로스; 및 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 코팅을 포함하고, 여기서 코어 정제 대 코팅의 중량 대 중량 비는 약 20:1이고; 코어 정제는 약 7％ (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 약 22.5％ 만니톨; 약 50％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 약 20％ 미세결정질 셀룰로스; 및 약 0.5％ 마그네슘 스테아레이트를 포함하고; 코팅은 약 85％ 에틸 셀룰로스; 및 약 15％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 코팅을 포함하고, 여기서 코어 정제 대 코팅의 중량 대 중량 비는 약 20:1이고; 코어 정제는 약 7％ (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 약 22.5％ 만니톨; 약 50％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 약 20％ 미세결정질 셀룰로스; 및 약 0.5％ 마그네슘 스테아레이트를 포함하고; 코팅은 약 75％ 에틸 셀룰로스; 및 약 25％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 적어도 3시간의 T80％를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 적어도 6시간의 T80％를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 적어도 9시간의 T80％를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 적어도 12시간의 T80％를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 염을 포함하며, 여기서 염은 약 실온에서 약 200 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 100 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 50 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 25 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 10 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 5 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 0.0001 mg/mL 초과 내지 약 200 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 0.0001 mg/mL 초과 내지 약 100 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 0.0001 mg/mL 초과 내지 약 50 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 0.0001 mg/mL 초과 내지 약 25 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 0.0001 mg/mL 초과 내지 약 10 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 0.0001 mg/mL 초과 내지 약 5 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염, 및 이들의 제약상 허용되는 수화물 및 용매화물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염; 및 이들의 제약상 허용되는 수화물 및 용매화물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물이다.
유해 사건
화합물 1의 안정성을 3가지 무작위 위약 대조군 이중 맹검 시험으로 평가하였다 (이들 중 하나는 2년 기간이고 ("BLOOM" 시험), 이들 중 2개는 1년 기간임 ("BLOSSOM" 및 "BLOOM-DM" 시험)). 총 3451명의 환자를 최대 1년 동안 1일 2회 화합물 1 10 mg에 노출시켰으며, 571명의 환자를 최대 2년 동안 노출시켰으며, 추가의 896명의 환자를 최대 1년 동안 1일 1회 화합물 1 10 mg에 노출시켰다. BLOOM-DM 연구는 2형 당뇨병을 갖는 환자만을 포함하였으며, BLOOM 및 BLOSSOM은 당뇨병을 갖는 환자를 배제하였다.
유해 반응으로 인한 중단 비율은 화합물 1을 받는 비-당뇨병 환자에 대해 7.1％였으며, 2형 당뇨병을 갖는 환자에 대해 8.6％였다. 위약에 비해 화합물 1 치료된 환자에서 보다 자주 중단을 유발하는 가장 흔한 유해 반응은 두통 (1.3％ 대 0.8％), 우울증 (0.9％ 대 0.5％) 및 현기증 (0.7％ 대 0.2％)이었다.
임상 시험이 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 약물의 임상 시험에서 관찰되는 유해 반응 비율은 또 다른 약물의 임상 시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제로 관찰된 비율을 반영할 수 없다.
위약과 비교하여 화합물 1로 치료된 비-당뇨병 환자에 대한 가장 흔한 유해 반응은 두통, 상기도 감염, 비인두염, 현기증 및 구토였다. 당뇨병 환자에 대한 가장 흔한 유해 반응은 저혈당증, 두통, 등통(back pain), 비인두염 및 구토였다. 환자 중 5％ 이상으로 보고되며, 위약과 비교하여 화합물 1을 취한 환자에 의해 보다 빈번히 보고되는 유해 사건을 하기 표 A (BLOOM 및 BLOSSOM) 및 표 B (BLOOM DM)에서 요약하였다.
<표 A>
BLOOM 및 BLOSSOM 에서 화합물 1 환자 중 5％ 이상 보고되며 위약보다 흔히 보고되는 유해 사건
Figure 112013028194338-pct00003
<표 B>
BLOOM - DM 에서 화합물 1 환자 중 5％ 이상 보고되며 위약보다 흔히 보고되는 유해 사건 (2형 당뇨병을 갖는 환자)
Figure 112013028194338-pct00004
본 발명의 한 측면은 본 발명의 변형-방출 투여 형태가 투여되는 개체가 표 A 및 표 B에서 나타낸 유해 사건으로부터 선택되는 적어도 하나의 유해 사건을 경험하고 있는 것인 본 발명의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염 또는 제약 조성물이 투여되는 개체가 표 A 및 표 B에서 나타낸 유해 사건으로부터 선택되는 적어도 하나의 유해 사건을 경험하고 있는 것인 본 발명의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체의 체중 관리용 의약의 제조에서의 본 발명의 염 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기서 본 발명의 염 또는 제약 조성물이 투여되는 개체는 표 A 및 표 B에서 나타낸 유해 사건으로부터 선택되는 적어도 하나의 유해 사건을 경험하고 있다.
본 발명의 한 측면은 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태, 염 또는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 본 발명의 변형-방출 투여 형태, 염 또는 제약 조성물이 투여되는 개체는 표 A 및 표 B에서 나타낸 유해 사건으로부터 선택되는 적어도 하나의 유해 사건을 경험하고 있다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 두통, 피로, 구토, 변비, 구강 건조 및 현기증으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 두통이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 상기도 감염이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 현기증이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 구토이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 피로이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 요로 감염이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 설사이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 등통이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 변비이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 구강 건조이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 비인두염이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 저혈당증 (무증상성 포함)이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 기침이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 증상성 저혈당증이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 바이러스성 위장염이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 인플루엔자이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 시술 통증이다.
몇몇 실시양태에서, 유해 사건은 고혈압이다.
본 발명의 염
본 발명은 특히 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 소정의 안정하며 쉽게 단리가능한 고체 염 및 그의 결정질 형태에 대한 것이다. 본 발명의 결정질 형태의 고체 상태 특성을 하기에 요약한다.
본 발명의 염의 제조 과정에서, 제약 산업에서 흔히 사용되는 많은 반대이온 (예를 들어, 문헌 [Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)] 참조)을 조사하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 아세테이트, DL-락테이트, 아스코르베이트, D-글루코네이트, 베실레이트, 납실레이트, 토실레이트, 이세티오네이트, 디클로로아세테이트, 벤조에이트, 에실레이트, 겐티세이트, 히푸레이트, 락토비오네이트, 시나포에이트 및 세바케이트 염이 제조되었지만, 본 발명의 결정질 염과는 달리, 이들 모두는 결정화에 실패하였다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염, 및 이들의 제약상 허용되는 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염, 및 이들의 제약상 허용되는 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물로부터 선택되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서 사용되는 용어 "(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물" 및 "(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물"은 하기 염 중 어느 하나, 또는 하기 염의 임의의 조합물을 포함하는 마쿠쉬 그룹을 포함한다:
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (1S)-(+)-10-캄실레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-L-말레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-글루타메이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-아스파르테이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미무케이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 피로글루타메이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글루쿠로네이트 염; 및
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-캄포레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-에디실레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 포스페이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 시트레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-옥살레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 숙시네이트 염; 및
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 옥소글루타레이트 염; 및
이들의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물.
몇몇 실시양태에서, 본원에서 사용되는 용어 "(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물" 및 "(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물"은 하기 염 중 어느 하나, 또는 하기 염의 임의의 조합물을 포함하는 마쿠쉬 그룹을 포함한다:
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (1S)-(+)-10-캄실레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-L-말레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-글루타메이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-아스파르테이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미무케이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 피로글루타메이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글루쿠로네이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-캄포레이트 염 용매화물;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염 수화물;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염 반수화물;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-에디실레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 포스페이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 시트레이트 염 반수화물;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-옥살레이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 숙시네이트 염;
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 옥소글루타레이트 염; 및
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 옥소글루타레이트 염 용매화물.
상기 염은 하기 실험 절차 및 물리화학적 데이터를 사용하여 제조 및 특성화되었다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (1S)-(+)-10-캄실레이트 염은, 격렬히 교반하면서 1 몰당량의 대략 3.6 M 수성 (1S)-(+)-10-캄포르술폰산을 아세토니트릴 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 적가하여 제조하였다. 즉각적인 침전이 관찰되었으며, 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로필 알콜로 세척하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (1S)-(+)-10-캄실레이트 염은 약 176℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-L-말레이트 염은, 고온 MeOH 중의 용액 또는 고체로서의 L-말산 (0.5 eq.)을 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 적가하여 제조하였다. 혼합물을 대략 60℃로 가열하고, 이 온도에서 대략 1시간 동안 유지시켰다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 1 내지 3일 동안 교반하였다. 고체 생성물을 진공 여과에 의해 단리시키고, 40℃에서의 오븐 또는 필터에서 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-L-말레이트 염은 155-156℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-글루타메이트 염은, 고온 EtOH/H2O (대략 2:1) 중의 L-글루탐산 (0.5-1 eq.)을 이소프로필 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하고, 이어서 용매를 밤새 증발시켜 고체를 생성하여 제조하였다. 고체를 이소프로필 아세테이트 중에서 슬러리화하고, 이후 여과에 의해 단리시켰다. 다르게는, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-글루타메이트 염은, 고온 H2O 중의 L-글루탐산 (1 eq.)의 용액을 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 제조하였다. 생성물은 용매의 증발의 필요없이 결정화되었다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-글루타메이트 염은 약 187℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-아스파르테이트 염은, 아세톤 또는 아세토니트릴 중 하나 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액을 1 당량의 아스파르트산 고체에 첨가하여 제조하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 이후 서서히 냉각시키고 밤새 교반하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 L-아스파르테이트 염은 약 174℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미무케이트 염은, 4％ 물을 갖는 THF, 아세톤 또는 IPA (대략 10 mg/mL) 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (2 당량) 및 점액산 (1 당량)으로부터 합성하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미무케이트 염은 약 208℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글루쿠로네이트 염은, 1 몰당량의 D-글루쿠론산을 60℃에서 이소프로판올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 아세톤 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 제조하였다. 60℃에서 상응하는 용매 중에 용해된 D-글루쿠론산을 격렬히 교반하면서 적가하였다. 침전이 즉각적으로 일어났으며, 현탁액밤새 냉각 및 교반되도록 하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고, 밤새 흄 후드(fume hood)에서 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글루쿠로네이트 염은 약 164℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 피로글루타메이트 염은, 1 당량의 피로글루탐산을 60℃에서 에틸 아세테이트 중 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀과 합하고, 이후 서서히 냉각시키고, 밤새 교반하여 제조하였다. 얻어진 백색 고체를 여과에 의해 단리시키고, 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 피로글루타메이트 염은 약 139℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-캄포레이트 염 용매화물은, 4％ 물을 갖는 에틸 아세트산 중 등몰량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 및 (1R,3S)-(+)-캄포르산을 합하여 제조하였다. 용액을 50℃로 가열하고, 이후 서서히 냉각시켰다. 냉각시, 샘플은 투명 용액이 되었으며, MTBE의 첨가 후 변화하지 않았다. 샘플을 투명한 오일로 증발시켰으며, 이는 실온에서 방치 이후 백색 고체를 형성하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-캄포레이트 염은 약 90℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염은, 격렬히 교반하면서 1 몰당량의 진한 황산을 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴 중 하나 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 적가하여 제조하였다. 침전이 즉각적으로 일어났으며, 현탁액이 1 내지 2일 동안 교반되도록 하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 비술페이트 염은 약 162℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염은, 격렬히 교반하면서 0.5 몰당량의 진한 황산을 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴 중 하나 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 적가하여 제조하였다. 침전이 즉각적으로 일어났으며, 현탁액을 1 내지 2일 동안 교반되도록 하였다. 얻어진 황색 고체를 여과에 의해 회수하였다. 아세톤, 이어서 충분한 물을 고체에 첨가하여 분산을 유발하였다 (< 5％). 이 혼합물을 4시간 동안 슬러리화하고, 고체를 원심분리 여과 (1분 동안 10,000 rpm)에 의해 수집하였다. 오일 액적 및 필터 케이크를 함유하는 여액은 저부에 소량의 색을 가졌다. 필터 케이크의 백색 상부 부분을 제거하고, 밤새 공기 건조시켜, 백색 고체로서 표제 염이 남았다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미술페이트 염은 약 79℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염은, 격렬히 교반하면서 1 당량의 메탄술폰산 (99.5％)을 아세토니트릴 또는 이소프로필 아세테이트 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 적가하여 제조하였다. 결정화는 용액을 대략 60℃로 가열한 후 즉각적으로 또는 24시간 이내에 일어났으며, 이후 교반하면서 실온으로 냉각되도록 하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 메실레이트 염은 약 178℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염 반수화물은, 격렬히 교반하면서 1 당량의 수성 HBr (대략 48％)을 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 적가하여 제조하였다. 생성물은 이소프로필 아세테이트 중의 반응물로부터 쉽게 침전되었다. 아세토니트릴 중에서, 용매를 거의 진공 하에 증발시켜 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트 중에서, 시드를 첨가하고, 반응물을 마개를 열고 교반되도록 하여 결정화를 개시하였다. 이후 반응물을 밀폐시키고, 계속 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 냉 에틸 아세테이트로 세척하였다. 얻어진 백색 고체는 질소 하에 대략 38℃였으며, 25℃/75％ RH에서 밤새 유지시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로브로마이드 염 반수화물은 약 72.5℃의 TGA에 의한 추정 탈수 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염은, 격렬히 교반하면서 수성 HNO3을 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 적가하여 제조하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 니트레이트 염은 약 124℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정은, 옥살산 (0.5 eq.)을 이소프로필 아세테이트 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 제조하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 세스퀴-옥살레이트 염-공결정은 약 105℃의 DSC에 의한 추정 개시 온도의 최초 흡열을 가졌으며, 약 111℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도의 제2 흡열을 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염은, 아세톤 중 아디프산 (0.5-1 eq.)을 대략 62℃에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 제조하였다. 침전이 5분 내에 일어났으며, 현탁액을 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 아디페이트 염은 104℃ 내지 107℃의 개시 온도에서 출발하는 DSC에 의한 다수의 흡열 사건을 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염은, 말론산 (1 eq.)을 이소프로필 아세테이트 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 제조하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말로네이트 염은 약 143℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염은, 말론산 (0.5 eq.)을 이소프로필 아세테이트 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 제조하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미말로네이트 염은 135-136℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염은, 1 당량의 글리콜산을 60℃에서 에틸 아세테이트 또는 아세톤 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 제조하였다. 60℃에서의 상응하는 용매 중의 글리콜산을 격렬히 교반하면서 적가하였다. 침전이 즉각적으로 일어났으며, 현탁액을 밤새 냉각 및 교반되도록 하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고, 밤새 흄 후드에서 공기 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 글리콜레이트 염은 약 138℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-에디실레이트 염은, 격렬히 교반하면서 0.5 당량의 수성 1,2-에탄디술폰산 2수화물 (대략 3.7 M)을 아세토니트릴 또는 이소프로필 아세테이트 중 하나 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 적가하여 제조하였다. 즉각적인 침전이 관찰되었다. 얻어진 고체를 이소프로필 알콜로 세척하고, 필터에서 건조되도록 하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-에디실레이트 염은 약 298℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 포스페이트 염은, 격렬히 교반하면서 오르토-인산 (85％) (0.5-1 몰당량)을 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액에 적가하여 제조하였다. 즉각적인 침전이 모든 실험에서 관찰되었다. 최초의 무정형 물질을 아세톤 중에 슬러리화시키고, 최초의 결정질 물질을 3일 동안 n-프로판올 중에서 슬러리화/숙성시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 포스페이트 염은 약 208℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 시트레이트 염 반수화물은, 고온 MeOH 중의 1 몰당량의 시트르산을 이소프로필 아세테이트 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 적가하여 제조하였다. 침전이 자발적으로 일어났다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 시트레이트 염 반수화물은 약 80℃의 DSC에 의한 탈수 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-옥살레이트 염은, 고체 또는 MeOH (대략 2.5 M) 중의 용액으로서의 1 몰당량의 옥살산을 이소프로필 아세테이트 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 적가하여 제조하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미-옥살레이트 염은 약 212℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 숙시네이트 염은, 고온 EtOH 중의 숙신산 (0.5-1 eq.)을 이소프로필 아세테이트 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 제조하였다. 밤새 교반한 후, 고체를 흡인 여과에 의해 회수하고, 이소프로필 아세테이트 중에서 세척하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 숙시네이트 염은 약 179.1℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 옥소글루타레이트 염은, 1 당량의 α-옥소-글루타르산을 60℃에서 에틸 아세테이트 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 제조하였다. 60℃에서의 에틸 아세테이트 중의 α-옥소-글루타르산을 격렬히 교반하면서 적가하였다. 침전이 즉각적으로 일어났으며, 현탁액이 밤새 냉각 및 교반되도록 하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고, 밤새 흄 후드에서 공기 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 옥소글루타레이트 염은 약 115℃의 DSC에 의한 추정 용융 개시 온도를 가졌다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 옥소글루타레이트 염 용매화물은, 1 몰당량의 α-옥소-글루타르산을 60℃에서 아세토니트릴 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액에 첨가하여 제조하였다. 60℃에서의 아세토니트릴 중의 α-옥소-글루타르산을 격렬히 교반하면서 적가하였다. 침전이 즉각적으로 일어났으며, 현탁액이 밤새 냉각 및 교반되도록 하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고, 밤새 흄 후드에서 공기 건조시켰다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 옥소글루타레이트 염 용매화물은 약 91℃의 DSC에 의한 추정 탈용매화 개시 온도를 가졌으며, 약 113℃의 DSC에 의한 추정 개시 온도의 제2 흡열을 가졌다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 본 발명의 염을 체중 관리가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체의 체중 관리용 의약의 제조에서의 본 발명의 염 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소, 및 체중 감소의 유지 중 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소, 체중 감소의 유지, 식품 소비 감소, 식사-관련 포만감 증가, 식전 허기 감소, 및 식사 중 식품 섭취 감소 중 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 의약은 식이 및 운동의 보조로서 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자; 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자; 및 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 의약은 본 발명의 방법에서 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 의약은 본 발명의 변형-방출 투여 형태이다.
몇몇 실시양태에서, 의약은 제2 항-비만제와 조합하여 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 제2 항-비만제는 클로르펜터민, 클로르터민, 펜펜터민 및 펜터민, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 의약은 항-당뇨제와 조합하여 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 의약은 메트포르민과 조합하여 사용된다.
본 발명의 한 측면은 개체의 체중 관리용 의약의 제조에서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소의 유지 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식품 소비 감소 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사-관련 포만감 증가 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식전 허기 감소 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사 중 식품 섭취 감소 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 식이를 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 식이 및 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 펜터민과 조합하여 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
제제
경구 약물 제품에 대하여, 원하는 약동학적 프로파일을 생성하기 위하여 약물 방출 속도를 감소시키며 그에 의해 약물의 체순환으로의 공급 속도를 감소시키는 제제의 설계에 의해 투여 빈도를 감소시킬 수 있다. 환자 순응성의 향상 이외에, 이러한 변형-방출 투여 형태는 치료 효능의 증진, 부작용의 감소, 및 제품 차별화의 가능성의 이점을 제공한다. 따라서, 지난 수십년에 걸쳐, 변형-방출 기법은 임상 개발에서 약물-후보체 진행을 가능하게 하는 기법으로서 점점 더 사용되어 왔다. 처방된 투여 요법에 대한 환자의 엄수가 특히 만성 질환의 관리에 대하여 투여 빈도와 역으로 관련된다는 것이 보고되었다 (문헌 [Saini S.D. et al. Effect Of Medication Dosing Frequency On Adherence In Chronic Diseases. Am. J. Managed Care. 2009;15(6):e22-e33]).
흔히 사용되며 상업적으로 실행가능한 변형-방출 기법에는 친수성/소수성 매트릭스; API로 미리 로딩된 중합체-코팅된 펠렛 및 비드; 및 다층 정제가 포함된다. 삼투압 펌프 정제는 보다 더 일관성있는 펌프-유사 방출 프로파일을 달성할 수 있다. 이들은 약물 층 및 푸쉬 층(push layer)에서 폴리옥스(POLYOX)™ (더 도우 케미칼 컴퍼니(The Dow Chemical Company))를 사용할 수 있으며, 셀룰로스 아세테이트 및 PEG로 코팅할 수 있다.
이러한 기법으로부터의 약물 방출은 하기 메커니즘 중 하나 또는 조합에 의해 제어된다: 확산 (장벽 코팅 층, 또는 얽혀진 중합체쇄의 점성 겔 층의 공극을 통함), 삼투, 및 중합체 팽윤/침식. 각 기법은 생체내 성능, 방출-제어 메커니즘, 개발 시간 및 가격, 제조가능성, API의 본질적인 생물학적약제학 특성에 대한 적용가능성에 대하여 상이하다. 특정 약물에 대한 변형-방출 기법의 선택은 용량, 용해도, 약동학, 원하는 시험관내 방출 프로파일, 및 또한 임상 및 마케팅 요건 (예를 들어, 투여 형태 유형, 크기, 강도의 수)에 따를 것이다.
약동학 시뮬레이션을 변형-방출 제제 개발의 설계 및 평가에서 사용할 수 있다. 치료 용량 및 인간 약동학 파라미터가 관심있는 약물 분자에 대하여 이용가능한 경우에, 변형-방출 제제로부터의 방출 프로파일을 시뮬레이션을 통해 계획할 수 있으며, 이는 변형-방출 전달 기법, 제제 및 예상되는 방출 프로파일의 선택을 용이하게 한다.
친수성 팽윤 부형제
변형-방출 기법 중에서, 친수성 중합체 매트릭스가 특히 널리 사용되는데, 그의 방출-제어 메커니즘의 철저한 이해, 견고한 제제화, 통상적인 제조 방법, 광범위한 중합체의 이용가능성, 및 맞춤 설계 방출 프로파일에 대한 융통성 때문이다. 흔히 사용되는 중합체에는 HPMC, 고-분자량 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐피롤리돈, 및 천연산 폴리사카라이드, 예컨대 크산탄 검 및 메뚜기 콩 검이 포함된다.
통상적으로, 친수성 중합체 매트릭스 시스템은 약물, 속도-제어 중합체, 및 다른 부형제로 이루어져 있으며, 이는 균질하게 혼합되고 정제로 압축된다. 수성 매질에의 노출시, 중합체는 수화되어 정제의 둘레에 겔 층을 형성하게 되며, 이는 추가의 물 침투, 및 후속적인 약물 확산 및 방출을 조절한다. 약물 방출 속도 및 역학이 대부분 겔 형성 및 침식 속도, 겔 층 두께 및 강도, 추가된 부형제의 용해도, 및 또한 전달되는 약물의 용해도에 의존한다는 것이 입증되었다 (문헌 [Siepmann J. and Peppas N.A., Modeling Of Drug Release From Delivery Systems Based On Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC). Adv. Drug Deliv. Rev., 2001; 48,139-157]). HMPC 정제로부터의 약물 방출은 정제를 둘러싸는 겔 층을 통한 확산에 의해 제어된다. 겔 층 두께 및 강도는 HPMC의 점도 및 농도에 의해 결정된다. HPMC 수준의 증가는 보다 강한 겔 층의 형성을 유발하며, 따라서 물 진입 및 약물 확산을 지연시킨다.
정제 코팅
수성 매질에의 노출시, 친수성 중합체 매트릭스 정제로의 물 침투는 오직 친수성 중합체의 팽윤에 의해서만 조절된다. 매우 가용성인 API의 방출은 팽윤 및 확산 메커니즘 단독에 의해 적절하게 제어되지 않을 수 있다. 추가의 메커니즘이 정제로의 물 진입 및 후속적인 API의 확산을 제한하기 위해 요구될 수 있다. 흔히 사용되는 전략에는 압축 코팅, 다층 정제, 및 기능성 필름 코팅 (예컨대, 장용성 코팅, 불용성 코팅 및 pH-의존성 중합체 코팅)이 포함된다.
기능성 필름 코팅은, 다른 시판품 (예를 들어, 웰부트린(Wellbutrin) XL®)에서의 생체내 성능이 입증된, 견고한 제제화 및 가공의 이점을 제공한다. 코팅은 물 침투, 코어 정제 수화 및 API 확산을 조절한다. 첨가제, 예컨대 저점도 HPMC를 공극 형성제로서 코팅에 첨가할 수 있다. 첨가제는 수성 매질에의 노출시 용해되며 코팅 막의 외부로 침출되며, 이에 따라 코팅 막에서 공극을 형성한다. 이러한 공극은 물이 코팅을 통해 투고되며, 코어 정제와 접촉되도록 한다.
API 용해도
GI-관 pH 범위에 걸쳐 보다 적절한 수용해도를 갖는 활성 약제 성분 (API)에 대하여, 변형-방출 투여 형태 내의 API의 용해는 하기 노예스-휘트니(Noyes-Whitney) 식에 따라 빠를 것이다:
Figure 112013028194338-pct00005
식 중, dW/dt는 용해 속도 (mg/s)이고; D는 확산 계수 (cm2/s)이고; A는 API의 표면적 (cm2)이고; CS는 API 주위의 확산 층에서의 포화 농도 (또는 용해도)이고; C는 벌크 용매 농도 (mg/mL)이고; L은 확산 층 두께 (cm)이다. 투과성 약물에 대하여, CS >> C인데, GI 벌크 매질로 확산하는 약물 분자가 빠르게 흡수되기 때문이다. 이 경우에서, C는 노예스-휘트니 식에서 무시될 수 있으며, 용해 속도는 API의 용해도에 비례하게 된다.
친수성 팽윤 부형제와 함께 제제화되는 경우에, 높은 수용해도를 갖는 염 형태를 변형-방출 투여 형태에서 사용할 수 있다. 또한, 중합체 코팅을 사용하여 이들 투여 형태로부터 API의 방출을 추가로 조절할 수 있다.
친수성 팽윤 및/또는 기능성 필름 코팅에 의존하지 않는 화합물 1의 변형-방출 제제의 개발을 위해, 낮은 수용해도를 갖는 신규 염 형태에 대한 필요가 있다.
즉시 방출 정제
즉시-방출, 필름 코팅된 10-mg 정제를 화합물 1의 3상 임상 시험 및 시판을 위해 개발하였다 (실시예 5). 즉시 방출 정제, 화합물 1, 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III (하기 기재되는 것과 같음)에서의 API의 용해도는 1 내지 7의 pH 범위에서 400 mg/mL를 초과하며, 생물학적약제학 분류 시스템 하에서 "매우 가용성"으로 분류된다. 약물 물질은 최대 용량 농도가 1 내지 7.5의 pH 범위에서 250 mL이하의 수성 매질에서 가용성인 경우에 매우 가용성으로 고려된다. 추가적으로, 화합물 1, 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III은 생물학적약제학 분류 시스템 하에 "매우 투과성"으로 분류된다. 위장관에서의 불안정성을 시사하는 증거의 부재에서, 약물 물질은 인간에서의 흡수 정도가 물질 수지 측정을 기초로 또는 정맥내 참조 용량과 비교하여 투여된 용량의 90％ 이상인 것으로 측정된 경우에 매우 투과성으로 고려된다.
변형-방출 제제로부터의 Cmax (피크 혈장 농도) 값은 즉시-방출 10-mg 정제 1일 2회 (b.i.d.)의 Cmax 값을 초과하면 않되며, 이러한 안정성을 위한 제제는 3상 임상 시험에서 확립되었다. 변형-방출 제제로부터의 방출은 그의 흡수에 대하여 제한 단계이어야 한다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 정제이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 개체의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 방법은 임의의 두 순차적인 투여 사이의 평균 간격이 적어도 약 24시간 또는 약 24시간인 빈도로 변형-방출 투여 형태를 복수의 투여로 투여한다.
몇몇 실시양태에서, 복수의 투여는 적어도 약 30회; 적어도 약 180회; 적어도 약 365회; 또는 적어도 약 730회이다.
몇몇 실시양태에서, 방법은 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법보다 효과적이며, 여기서 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법은 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 즉시-방출 투여 형태를 상기 빈도로 복수의 투여로 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 방법은 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법보다 효과적이며, 여기서 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법은 체중 관리가 필요한 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 즉시-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 즉시-방출 방법의 과정에 걸친 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 대한 개체의 총 혈장 노출은 방법의 과정에 걸쳐 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 대한 개체의 총 혈장 노출과 동일하거나 이보다 크다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 60 ng/mL 미만; 약 40 ng/mL 미만; 약 20 ng/mL 미만; 또는 약 10 ng/mL 미만의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 1×10-5 mL-1 미만; 약 5×10-6 mL-1 미만; 약 1×10-6 mL-1 미만; 또는 약 5×10-7 mL-1 미만과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 30분 초과; 투여 후 1시간 초과; 또는 투여 후 2시간 초과에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 3시간 초과; 투여 후 6시간 초과; 또는 투여 후 12시간 초과에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도의 평균 피크 대 트로프 비는 약 3:1 미만; 약 2:1 미만; 약 1.5:1 미만; 또는 약 1.1:1 미만이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 염을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 필름 코팅을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 수용성 필름 코팅을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 에틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 에틸 셀룰로스 대 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스의 비는 약 75:25; 약 80:20; 또는 약 85:15이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 필름 코팅을 포함하며, 여기서 코어 정제는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 만니톨; (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 미세결정질 셀룰로스; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 필름 코팅은 수용성 필름 코팅을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 필름 코팅을 포함하며, 여기서 코어 정제 대 코팅의 중량 대 중량 비는 약 20:1이며, 코어 정제는 약 7％ (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 약 22.5％ 만니톨; 약 50％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 약 20％ 미세결정질 셀룰로스; 및 약 0.5％ 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 필름 코팅은 수용성 필름 코팅을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 필름 코팅을 포함하며; 여기서 코어 정제는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 만니톨; (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 미세결정질 셀룰로스; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 필름 코팅은 에틸 셀룰로스; 및 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 필름 코팅을 포함하며, 여기서 코어 정제 대 코팅의 중량 대 중량 비는 약 20:1이며; 코어 정제는 약 7％ (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 약 22.5％ 만니톨; 약 50％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 약 20％ 미세결정질 셀룰로스; 및 약 0.5％ 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 필름 코팅은 약 85％ 에틸 셀룰로스; 및 약 15％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 또는 약 75％ 에틸 셀룰로스; 및 약 25％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 적어도 3시간; 적어도 6시간; 적어도 9시간; 또는 적어도 12시간의 T80％를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 염을 포함하며, 여기서 염은 약 실온에서 약 200 mg/mL 미만; 약 실온에서 약 100 mg/mL 미만; 약 실온에서 약 50 mg/mL 미만; 약 실온에서 약 25 mg/mL 미만; 약 실온에서 약 10 mg/mL 미만; 또는 약 실온에서 약 5 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염; 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-아세트아미도벤조에이트 염-공결정; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염; 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염; 및 이들의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 염을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효 용량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 치료 유효 용량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 정제이다.
몇몇 실시양태에서, 방법은 임의의 두 순차적인 투여 사이의 평균 간격이 적어도 약 24시간인 빈도로 변형-방출 투여 형태의 복수의 투여를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 방법은 임의의 두 순차적인 투여 사이의 평균 간격이 약 24시간인 빈도로 변형-방출 투여 형태의 복수의 투여를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 60 ng/mL 미만의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 40 ng/mL 미만의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 20 ng/mL 미만의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 약 10 ng/mL 미만의 Cmax를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 1×10-5 mL-1 미만과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 5×10-6 mL-1 미만과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 1×10-6 mL-1 미만과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 Cmax는 약 5×10-7 mL-1 미만과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 적어도 약 1×10-3 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 적어도 약 1×10-2 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 적어도 약 0.1 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 적어도 약 1 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 적어도 약 10 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도는 적어도 약 100 h·μg/mL의 AUClast를 갖는다.
본 발명의 방법 중 어느 하나에서, AUClast는 복수의 치료된 개체에 대한 평균이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 적어도 약 1×10-6 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 적어도 약 1×10-5 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 적어도 약 1×10-4 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 적어도 약 1×10-3 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 치료 유효량으로 나눈 AUClast는 적어도 약 1×10-2 h/mL와 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 5시간 이상과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 10시간 이상과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 15시간 이상과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, Cmax로 나눈 AUClast는 약 25시간 이상과 동일하다.
몇몇 실시양태에서, 투여는 약 5 ng/mL 이상의 Cmin 및 약 60 ng/mL 미만의 Cmax를 유발한다.
몇몇 실시양태에서, 투여는 약 5 ng/mL 이상의 Cmin 및 약 40 ng/mL 미만의Cmax를 유발한다.
몇몇 실시양태에서, 투여는 약 5 ng/mL 이상의 Cmin 및 약 20 ng/mL 미만의 Cmax를 유발한다.
몇몇 실시양태에서, 투여는 약 5 ng/mL 이상의 Cmin 및 약 10 ng/mL 미만의 Cmax를 유발한다.
몇몇 실시양태에서, Cmin 및 Cmax는 복수의 치료된 개체에 대한 평균이다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도의 평균 피크 대 트로프 비는 약 3:1 미만이다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도의 평균 피크 대 트로프 비는 약 2:1 미만이다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도의 평균 피크 대 트로프 비는 약 1.5:1 미만이다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도의 평균 피크 대 트로프 비는 약 1.1:1 미만이다.
본 발명의 방법 중 어느 하나에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 혈장 농도의 피크 대 트로프 비는 복수의 치료된 개체에 대한 평균이다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 30분 초과에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 1시간 초과에 일어난다.
몇몇 실시양태에서, Cmax는 투여 후 2시간 초과에 일어난다.
본 발명의 방법 중 어느 하나에서, Cmax는 복수의 치료된 개체에 대한 평균이다.
몇몇 실시양태에서, 복수의 투여는 적어도 약 30회이다.
몇몇 실시양태에서, 복수의 투여는 적어도 약 180회이다.
몇몇 실시양태에서, 복수의 투여는 적어도 약 365회이다.
몇몇 실시양태에서, 복수의 투여는 적어도 약 730회이다.
몇몇 실시양태에서, 방법은 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법보다 효과적이며; 여기서 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법은 체중 관리가 필요한 개체에게 치료 유효 용량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 즉시-방출 투여 형태를 상기 빈도로 복수의 투여로 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 방법은 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법보다 효과적이며; 여기서 체중 관리를 위한 즉시-방출 방법은 체중 관리가 필요한 개체에게 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 즉시-방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 즉시-방출 방법에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 AUClast는 상기 방법에서의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 AUClast와 동일하거나 이보다 크다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소의 유지를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 식품 소비의 감소를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 식사-관련 포만감의 증가를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리 식전 허기의 감소를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 식사 중 식품 섭취의 감소를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 식이를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 식이 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 다를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자이다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관련 동반이환 병태는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리 방법은 개체에게 펜터민을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 5-HT2C 수용체 활성과 관련된 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 비만증의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 비만증의 치료 방법은 펜터민의 투여 또는 처방을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 비만증의 치료 방법은 위 전기자극법을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소를 유도하기 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 베리아트릭 수술(bariatric surgery)을 위한 개체의 준비로 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소를 유도하기 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소를 유지하기 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 베리아트릭 수술 후의 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방률 감소를 유지하기 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 포만감을 유도하기 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 식품 섭취를 감소시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 허기를 감소시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 식욕을 감소시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 식간 간격을 증가시키기 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 정신분열증, 불안증, 우울증, 정신병 및 알콜 중독으로부터 선택되는 장애의 치료를 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 정신분열증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 불안증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 우울증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 정신병이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 알콜 중독이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드, 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스, 콜리돈® SR, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 카르보폴®, 왁스, 및 크산탄 검으로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, (히드록시프로필)메틸 셀룰로스는 메토셀® K4M을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 필름 코팅을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 오파드라이® II 블루를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 에틸 셀룰로스, 콜리코트® SR30D, 유드라짓® 또는 셀룰로스 아세테이트를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 에틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 에틸 셀룰로스는 슈어리즈®를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, (히드록시프로필)메틸 셀룰로스는 오파드라이®를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 에틸 셀룰로스 대 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스의 비는 약 75:25이다.
몇몇 실시양태에서, 에틸 셀룰로스 대 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스의 비는 약 80:20이다.
몇몇 실시양태에서, 에틸 셀룰로스 대 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스의 비는 약 85:15이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 코팅을 포함하며, 여기서 코어 정제는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 만니톨; (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 미세결정질 셀룰로스; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 코팅은 오파드라이® II 블루를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 코팅을 포함하며, 여기서 코어 정제 대 코팅의 중량 대 중량 비는 약 20:1이며; 코어 정제는 약 7％ (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 약 22.5％ 만니톨; 약 50％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 약 20％ 미세결정질 셀룰로스; 및 약 0.5％ 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 코팅은 오파드라이® II 블루를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 코팅을 포함하며, 여기서 코어 정제는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 만니톨; (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 미세결정질 셀룰로스; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 코팅은 에틸 셀룰로스; 및 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 코팅을 포함하며, 여기서 코어 정제 대 코팅의 중량 대 중량 비는 약 20:1이며; 코어 정제는 약 7％ (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 약 22.5％ 만니톨; 약 50％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 약 20％ 미세결정질 셀룰로스; 및 약 0.5％ 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 코팅은 약 85％ 에틸 셀룰로스; 및 약 15％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 코어 정제 및 코팅을 포함하며, 여기서 코어 정제 대 코팅의 중량 대 중량 비는 약 20:1이며; 코어 정제는 약 7％ (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III; 약 22.5％ 만니톨; 약 50％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 약 20％ 미세결정질 셀룰로스; 및 약 0.5％ 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 코팅은 약 75％ 에틸 셀룰로스; 및 약 25％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 적어도 3시간의 T80％를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 적어도 6시간의 T80％를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 적어도 9시간의 T80％를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 적어도 12시간의 T80％를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 염을 포함하며, 여기서 염은 약 실온에서 약 200 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 100 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 50 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 25 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 10 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 약 실온에서 약 5 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염, 및 이들의 제약상 허용되는 수화물 및 용매화물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염; 및 이들의 제약상 허용되는 수화물 및 용매화물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물이다.
몇몇 실시양태에서, 염은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 개체에의 경구 투여를 위한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 정제, 캡슐, 환제, 카세제 및 로렌지제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 정제이다.
몇몇 실시양태에서, 변형-방출 투여 형태는 펜터민과 조합하여 투여하기 위한 것이다.
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 화합물을 제공하고; 화합물을 변형-방출 투여 형태로 제제화하는 것을 포함하는, 변형-방출 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 변형-방출 투여 형태의 제조 방법은 예를 들어 하기 중 하나 이상을 포함한다: (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 화합물을 속도-제어 중합체 매트릭스에 분산시키는 것; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는 정제를 기능성 코팅으로 코팅하는 것; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는 층을 기능성 코팅의 층과 교호시키는 것; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 화합물을 갖는 비드를 로딩하는 것; (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 화합물을 수불용성 중합체 수지에 결합시키는 것; 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 화합물을 포함하는 저장소를 속도-제어 막으로 둘러싸는 것.
본 발명의 변형-방출 투여 형태 중 어느 하나는 본 출원에서의 특정 제제 특성 중 어느 하나에 의해 더 제한될 수 있다.
변형-방출 메커니즘
팽윤성 친수성 매트릭스로부터의 약물 방출은 여러 물리적 방법, 예컨대 매트릭스로의 물 또는 생물학적 유체 침투, 중합체 쇄 이완 및 풀림, 매트릭스 기하구조 변형, 및 중합체 겔 용해/침식을 수반하는 복잡한 현상이다 (문헌 [Hopfenberg HB, Hsu KC Swelling-controlled, constant rate delivery systems Polym. Eng. Sci. 1978;18(15):1186-1191]; [Lee PI Diffusional release of a solute from a polymeric matrix - approximate analytical solutions J. Membrane Sci. 1980;7(3):255-275]; [Lee PI, Peppas NA Prediction of polymer dissolution in swellable controlled-release systems J. Control. Release. 1987;6(1):207-215]; [Harland RS, Gazzaniga A, Sangalli ME, Colombo P, Peppas NA Drug/polymer matrix swelling and dissolution Pharm. Res. 1988;5(8):488-494]). 수용액 또는 위장관액에의 노출시, 정제의 표면은 습윤화되며 중합체 수화물은 팽윤으로 인해 매트릭스 주위에 겔 층을 형성한다. 이 겔 층은 정제로의 물 진입을 둔화시킨다. 동시에, 겔 층 내부의 약물은 용해되어 확산된다. 매우 가용성인 약물의 경우에, 이는 보통 매트릭스 정제의 표면 상의 약물의 존재로 인해 초기 파열 방출을 유발한다. 물이 계속적으로 매트릭스의 코어로 침투하기 때문에 겔 층은 시간에 따라 성장하여, 이에 의해 겔 층의 두께가 증가하며 약물 방출에 대한 확산 장벽을 제공한다. 겔 층의 주위가 완전히 수화되게 되는 경우에, 중합체 쇄는 완전히 이완되게 되며 겔 층의 보전이 더 이상 유지될 수 없고, 이는 매트릭스의 표면의 풀림 및 침식을 유발한다. 비록 약물 및 추가 부형제의 존재가 팽윤성의 전면에서 팽윤 삼투압을 증가 또는 억제시키며 이에 따라 첨가제의 용해도에 따라 중합체 겔의 기계적 보전성을 조절할 수 있지만, 농도-구배 유도된 확산 및 중합체 이완이 약물 방출의 조절에서 가장 중요한 속도-제한 단계라는 점이 잘 알려져 있다. 본질적으로, 확산 및 중합체 이완은 약물 방출의 제어에서 경쟁하여, 보통 관찰되는 비-피키안(Fickian) 방출 역학을 유발한다.
지난 수십년 동안, 일반적으로 중합체의 팽윤 및 용해를 생성하며 특히 팽윤성 친수성 매트릭스로부터의 약물-방출 방법을 정량하기 위해 큰 노력이 시도되어 왔다 (문헌 [Fan LT, Singh SK Controlled release, a quantitative treatment New York, NY: Springer-Verlag, 1989]; [Siepmann J, Peppas NA Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) Adv. Drug Deliv. Rev. 2001;48(2-3):139-157]; [Costa P, Lobo JMS Modeling and comparison of dissolution profiles Eur. J. Pharm. Sci. 2001;13(2):123-133]). 팽윤성 친수성 매트릭스의 용해 동안의 많은 현상의 동시 발생으로 인해, 개발된 수학적 모델은 보다 정교하며, 대부분의 경우에서 수치 알고리즘 또는 유한 요소 방법에 의해 해결되어야 하며, 이는 이러한 방법의 일반적인 적용을 제한한다 (문헌 [Paul DR, McSpadden SK Diffusional release of a solute from a polymeric matrix J. Membrane Sci. 1976;1:33-48]; [Tu YO A multi-phase Stefan problem describing the swelling and the dissolution of glassy polymer Quar. Appl. Math. 1977;XXXV:269-285]; [Siepmann J, Streubel A, Peppas NA Understanding and predicting drug delivery from hydrophilic matrix tablets using the "sequential layer" model Pharm. Res. 2002;19(3):306-314]). 하기 수학식 1은 팽윤성 친수성 매트릭스로부터의 약물 방출 모델링에서 가장 널리 사용되는 식 중 하나이다.
<수학식 1>
Figure 112013028194338-pct00006
식 중, Mt는 시간 t에서 방출된 약물의 양이고, M∞는 총 약물 로딩이고, Mt/M∞는 시간 t에서 방출된 약물의 분율이다 (문헌 [Korsmeyer RW, Gurny R, Doelker E, Buri P, Peppas NA Mechanisms of solute release from porous hydrophilic polymers. Int. J. Pharm. 1983;15(1):25-35]; [Ritger PL, Peppas NA A simple equation for description of solute release I. Fickian and non-fickian release from non-swellable devices in the form of slabs, spheres, cylinders or discs J. Control. Release. 1987;5(1):23-36]). 수학식 1에서, k는 매트릭스 시스템의 구조 및 기하학적 특성을 도입하는 상수이고, n은 방출 메커니즘을 특성화하는 지수이다. 일반적으로, 상기 식은 Mt/M∞ ≤ 80％에 대해서만 적용가능하다. 원통형 매트릭스 정제의 경우에서, 약물-방출 메커니즘은 n = 0.45인 경우에 피키안 확산이다. 0.45 < n < 0.89인 경우에, 메커니즘은 비-피키안 또는 변칙적 확산이다. n ≥ 0.89인 경우에, 방출은 경우-II 수송을 나타내거나 또는 0차 방출로 통칭된다. n > 1인 경우, 방출은 슈퍼 경우-II 수송인 것으로 고려된다.
결정질 형태
다형성은 결정 격자에서 분자의 상이한 배열 및/또는 형태를 갖는 둘 이상의 결정질 상으로 존재하는 물질의 능력이다. 다형체는 액체 상태 또는 기체 상태에서 동일한 특성을 나타내지만, 이들은 종종 고체 상태에서 상이하게 행동할 수 있다.
단일-성분 다형체 이외에도, 약물은 또한 염 및 다른 다성분 결정질 상으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화물 및 수화물은 활성 약제 성분 (API) 호스트, 및 게스트로서의 용매 또는 물 분자 중 하나를 각각 함유할 수 있다. 유사하게는, 게스트 화합물이 실온에서 고체인 경우, 생성된 형태는 종종 공결정이라고 명명된다. 염, 용매화물, 수화물 및 공결정은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 동일한 API 호스트를 공유하지만 이들의 게스트에 대해 상이한 결정질 상은, 서로의 유사다형체로 지칭될 수 있다.
용매화물은 분명한 결정 격자에서 결정화된 용매 분자를 함유한다. 결정화된 용매가 물인 용매화물은 수화물로 지칭된다. 물은 대기 중의 구성물이기 때문에, 약물의 수화물은 보다 쉽게 형성될 수 있다.
최근에, 245개의 화합물의 다형체 스크리닝은 그들 중 약 90％가 다수의 고체 형태를 나타내는 것을 밝혀냈다. 전반적으로, 대략 화합물의 절반은 다형성이었으며, 이들은 종종 1개 내지 3개의 형태를 가졌다. 화합물 중 약 1/3은 수화물을 형성하였고, 약 1/3은 용매화물을 형성하였다. 64개의 화합물의 공결정 스크리닝으로부터의 데이터는 수화물 또는 용매화물 이외에 60％가 공결정을 형성함을 나타내었다 (문헌 [G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026]).
본 발명은 특히 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 및 그의 수화물 및 용매화물의 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명의 결정질 형태는, 예를 들어 시차 주사 열량측정 (DSC), X-선 분말 회절 (PXRD) 및 다른 고체 상태 방법에 관한 고유한 고체 상태 특징에 의해 확인될 수 있다. 본 발명의 결정질 형태의 물 또는 용매 함량에 관한 추가의 특징화는, 예를 들어 열중량 분석 (TGA), DSC 등의 방법 중 어느 하나에 의해 측정될 수 있다. DSC에 대해, 관찰된 온도는 샘플 순도, 온도 변화의 속도뿐만 아니라 샘플 제조 기술 및 사용된 특정 기기에 따라 달라질 것으로 인지되었다. 따라서, DSC 열분석도에 관해 본원에 기록된 값은 약 ± 6℃까지 달라질 수 있다. 또한, DSC 열분석도에 관해 본원에 기록된 값은 1 그램 당 약 ± 20 줄(joule)까지 달라질 수 있다. PXRD에 대해, 피크의 상대 강도는 샘플 제조 기술, 샘플 탑재 절차 및 사용된 특정 기기에 따라 달라질 수 있다. 게다가, 기기 편차 및 다른 요인은 종종 2θ 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 회절 패턴의 피크 할당은 약 ± 0.2 ° 2θ까지 달라질 수 있다. 또한, 기록된 피크의 상대 강도도 달라질 수 있다. TGA에 대해, 본원에 기록된 특성은 약 ± 5℃까지 달라질 수 있다. 또한, 본원에 기록된 TGA 특성은, 예를 들어 샘플 편차에 의해 약 ± 2％ 중량 변화까지 달라질 수 있다. 결정질 형태의 흡습성에 관한 추가의 특징화는, 예를 들어 동적 수분 수착 (DMS)에 의해 측정될 수 있다. 본원에 기록된 DMS 특성은 약 ± 5％ 상대 습도까지 달라질 수 있다. 또한, 본원에 기록된 DMS 특성은 약 ± 5％ 중량 변화까지 달라질 수 있다. 수분 활성도 미터에 의한 조해 상대 습도(deliquescence relative humidity; DRH) 측정값은 샘플 품질 및 양에 민감하다. 본원에 기록된 DRH 측정값은 약 ± 5％ RH까지 달라질 수 있다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물의 형태 III의 물리적 특성은 하기 표 1에서 요약된다.
<표 1>
Figure 112013028194338-pct00007
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III은 3.7％ 중량 감소로 계산된 탈수 특성을 나타내고, 이는 반수화물에 대한 3.7％의 이론적인 중량 감소와 일치한다. 추가로, DSC에 의한 분석은, 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III이 약 95℃에서의 탈수 현상 및 약 200-201℃에서의 용융/분해 흡열을 나타내는 TGA 결과를 확인한다.
DMS 데이터는, 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III이 25℃에서의 90％ RH 홀드(hold)까지 0.5 wt％ 미만의 물을 흡수하는 실질적으로 비흡습성임을 나타내고, XRPD 패턴은 DMS 주기 후에 염의 결정질 형태가 변하지 않음을 나타낸다.
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 2에서 제시된다.
<표 2>
Figure 112013028194338-pct00008
화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물의 형태 III은 실시예 4에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 1 히드로아이오다이드 염
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염 (화합물 1 히드로아이오다이드 염)의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염의 결정질 형태는 형태 I (화합물 1 히드로아이오다이드 염, 형태 I)이다. 화합물 1 히드로아이오다이드 염의 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 3에서 요약된다.
<표 3>
Figure 112013028194338-pct00009
TGA는 화합물 1 히드로아이오다이드 염이 무수물임을 나타내며, 이는 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의해 확인되었다. DSC에 의한 용융 개시는 121℃였으며; 용융은 약 200℃까지의 큰 중량 감소 (> 30％)의 시작을 동반하였다.
DMS 분석은 표제 염이 비-흡습성임을 나타내었다. 과량의 고체를 갖는 포화 수용액의 수분 활성도 측정값을 기초로 DRH는 25℃에서 99％ RH였다.
화합물 1 히드로아이오다이드 염의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 4에 나타내었다.
<표 4>
Figure 112013028194338-pct00010
Figure 112013028194338-pct00011
본 발명의 한 측면은 약 23.73 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 히드로아이오다이드 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 19.62 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 23.73 ° 및 약 19.62 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 23.73 ° 및 약 18.46 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 23.73 °, 약 19.62 ° 및 약 18.46 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 23.73 °, 약 19.62 °, 약 18.46 °, 약 17.19 °, 약 26.70 °, 약 28.91 ° 및 약 23.07 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 23.73 °, 약 19.62 °, 약 18.46 °, 약 17.19 °, 약 26.70 °, 약 28.91°, 약 23.07 °, 약 13.32 °, 약 29.87 ° 및 약 29.37 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 4에 열거된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 히드로아이오다이드 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 5에서 나타낸 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2 ° 2θ까지 달라질 수 있으며 또한 기록된 피크의 상대적 강도가 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 히드로아이오다이드 염의 결정질 형태는 약 105℃ 및 약 135℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 히드로아이오다이드 염의 결정질 형태는 약 121℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 히드로아이오다이드 염의 결정질 형태는 약 88 줄/그램의 관련된 열 유량의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 히드로아이오다이드 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 6에서 나타낸 것과 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특징이 약 ± 5℃ 및 약 ± 2％의 중량 변화까지 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 히드로아이오다이드 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 6에서 나타낸 것과 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특징이 약 ± 6℃ 및 약 ± 20 줄/그램까지 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 히드로아이오다이드 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 7에서 나타낸 것과 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DMS 특징이 약 ± 5％ 상대 습도 및 약 ± 5％ 중량 변화까지 달라질 수 있음을 의미한다.
화합물 1 히드로아이오다이드 염의 형태 I은 결정질 다형체의 제조에 대해 당업계에 알려진 적합한 절차 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 히드로아이오다이드 염의 형태 I은 실시예 3.1에 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 히드로아이오다이드 염의 형태 I은 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 히드로아이오다이드 염을 슬러리화하여 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 히드로아이오다이드 염의 결정질 형태는 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 히드로아이오다이드 염을 재결정화하여 제조할 수 있다.
화합물 1 말레에이트 염
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염 (화합물 1 말레에이트 염)의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트 염의 결정질 형태는 형태 I (화합물 1 말레에이트 염, 형태 I)이다. 화합물 1 말레에이트 염의 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 5에서 요약된다.
<표 5>
Figure 112013028194338-pct00012
화합물 1 말레에이트 염의 형태 I은 약 166℃의 용융 개시 온도를 갖는다. TGA는 무수 염과 부합하였다. 이는 흡습성이 아니었으며, 25℃에서 90％ RH 홀드까지 단지 0.15％ 중량이 상승하였다.
화합물 1 말레에이트 염의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 6에 나타낸다.
<표 6>
Figure 112013028194338-pct00013
본 발명의 한 측면은 약 11.93 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 말레에이트 염의 결정질 형태에 대한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 23.88 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 11.93 ° 및 약 23.88 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 11.93 ° 및 약 26.31 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 11.93 °, 약 23.88 ° 및 약 26.31 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 11.93 °, 약 23.88 °, 약 26.31 °, 약 24.46 °, 약 19.32 °, 약 15.07 ° 및 약 16.23 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 11.93 °, 약 23.88 °, 약 26.31 °, 약 24.46 °, 약 19.32 °, 약 15.07 °, 약 16.23 °, 약 26.58 °, 약 22.04 ° 및 약 17.95 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 6에 열거된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 말레에이트 염의 결정질 형태에 대한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 8에서 나타낸 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 ± 0.2 ° 2θ까지 달라질 수 있으며, 또한 기록된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 말레에이트 염의 결정질 형태는 약 150℃ 및 약 180℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 말레에이트 염의 결정질 형태는 약 166℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 말레에이트 염의 결정질 형태는 약 81 줄/그램의 관련된 열 유량의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 말레에이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 9에서 나타낸 것과 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특징이 약 ± 5℃ 및 약 ± 2％ 중량 변화까지 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 말레에이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 9에서 나타낸 것과 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특징이 약 ± 6℃ 및 약 ± 20 줄/그램까지 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 말레에이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 10에서 나타낸 것과 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DMS 특징이 약 ± 5％ 상대 습도 및 약 ± 5％ 중량 변화까지 달라질 수 있음을 의미한다.
화합물 1 말레에이트 염의 형태 I은 결정질 다형체의 제조에 대해 당업계에 알려진 적합한 절차 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 말레에이트 염의 형태 I은 실시예 3.2에 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 말레에이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 말레에이트 염을 슬러리화하여 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 말레에이트 염의 결정질 형태는 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 말레에이트 염을 재결정화하여 제조할 수 있다.
화합물 1 푸마레이트 염
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염 (화합물 1 푸마레이트 염)의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 푸마레이트 염의 결정질 형태는 형태 I (화합물 1 푸마레이트 염, 형태 I)이다. 화합물 1 푸마레이트 염의 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 7에서 요약되었다.
<표 7>
Figure 112013028194338-pct00014
화합물 1 푸마레이트 염, 형태 I은 분석되는 샘플에 따라서 218-219℃의 매우 높은 용융 개시를 나타내었다. TGA는 염이 무수물임을 나타내었으며, 용융 개시 이전의 유의한 중량 감소가 있었는데, 아마도 그의 성분의 염의 증발 때문이다. 화합물 1 푸마레이트 염, 형태 I은 25℃에서 90℃ RH 홀드까지 DMS 분석에 의해 비-흡습성이었으며, 수분 활성도 미터에 의한 DRH는 25℃에서 99％ RH였다.
화합물 1 푸마레이트 염의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크를 하기 표 8에서 나타낸다.
<표 8>
Figure 112013028194338-pct00015
Figure 112013028194338-pct00016
본 발명의 한 측면은 약 13.08 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 푸마레이트 염의 결정질 형태에 대한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 17.99 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 13.08 ° 및 약 17.99 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 13.08 ° 및 약 19.82 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 13.08 °, 약 17.99 ° 및 약 19.82 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 13.08 °, 약 17.99 °, 약 19.82 °, 약 26.98 °, 약 25.89 °, 약 25.50 ° 및 약 18.36 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 13.08 °, 약 17.99 °, 약 19.82 °, 약 26.98 °, 약 25.89 °, 약 25.50 °, 약 18.36 °, 약 17.11 °, 약 27.36 ° 및 약 23.21 ° 2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 8에 열거된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 푸마레이트 염의 결정질 형태에 대한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 11에서 나타낸 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 ± 0.2 ° 2θ까지 달라질 수 있으며, 또한 기록된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 염의 결정질 형태는 약 205℃ 및 약 235℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 염의 결정질 형태는 약 219℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 12에서 나타낸 것과 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특징이 약 ± 5℃ 및 약 ± 2％ 중량 변화까지 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 12에서 나타낸 것과 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특징이 약 ± 6℃ 및 약 ± 20 줄/그램까지 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 13에서 나타낸 것과 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DMS 특징이 약 ± 5％ 상대 습도 및 약 ± 5％ 중량 변화까지 달라질 수 있음을 의미한다.
화합물 1 푸마레이트 염의 형태 I은 결정질 다형체의 제조에 대해 당업계에 알려진 적합한 절차 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 염의 형태 I은 실시예 3.3에서 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 푸마레이트 염을 슬러리화하여 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 푸마레이트 염의 결정질 형태는 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 푸마레이트 염을 재결정화하여 제조할 수 있다.
화합물 1 헤미푸마레이트 염
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염 (화합물 1 헤미푸마레이트 염)의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태는 형태 I (화합물 1 헤미푸마레이트 염, 형태 I)이다. 화합물 1 헤미푸마레이트 염의 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 9에 요약하였다.
화합물 1 헤미푸마레이트 염, 형태 I
PXRD 도 14: 11.21, 13.12, 14.41, 14.60, 18.00, 19.85, 20.54, 21.47, 22.15, 23.24, 25.34, 25.57, 25.98 및 27.60 °2θ에서의 10％ 이상의 상대 강도의 피크
TGA 도 15: 약 160 ℃까지 약 27％ 중량 손실
DSC 도 15: 약 158 ℃의 추정 개시 온도; 51 J/g의 융합 엔탈피
DMS 도 16: 약 50％ RH에서 약 8％ 중량 증가
화합물 1 헤미푸마레이트 염, 형태 I은 DSC에 의하면 158 ℃의 용융 개시점을 갖지만, TGA 데이터에 근거하면 이러한 용융 개시에 앞서 유의한 중량 손실이 발생하였다. 중량 손실은 무수 헤미푸마레이트 염에 대한 푸마르산의 이론량보다 약간 더 많았다 (27.0％ 대 22.9％).
화합물 1 헤미푸마레이트 염, 형태 I은 DMS 분석 동안 수화물을 형성하였으며, 이는 25 ℃에서 탈착 시 수분을 손실하여 5％ RH로 되기에 충분히 불안정하였다. 약 8％ 중량 증가는 모노히드레이트에 대한 이론적 중량 증가％ (7.1％)보다 약간 더 높다.
화합물 1 헤미푸마레이트 염의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 10에 나타내었다.
<표 10>
Figure 112013028194338-pct00017
본 발명의 한 측면은 약 20.54 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 11.21 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 20.54 °및 약 11.21 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 20.54 °및 약 18.00 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 20.54 °, 약 11.21 ° 및 약 18.00 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 20.54 °, 약 11.21 °, 약 18.00 °, 약 25.98 °, 약 22.15 °, 약 14.41 ° 및 약 14.60 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 20.54 °, 약 11.21 °, 약 18.00 °, 약 25.98 °, 약 22.15 °, 약 14.41 °, 약 14.60 °, 약 25.57 °, 약 13.12 ° 및 약 19.85 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 10에 열거된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 14에서 나타낸 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 달라질 수 있으며, 또한 기록된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태는 약 140 ℃ 내지 약 170 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태는 약 158 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태는 약 51 줄/그램의 관련된 열 유량의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 15에서 나타낸 것과 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특징이 약 ± 5 ℃만큼 그리고 약 ± 2％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 15에서 나타낸 것과 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특징이 약 ± 6 ℃ 및 약 ± 20 줄/그램만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 16에서 나타낸 것과 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DMS 특징이 약 ± 5％ 상대 습도만큼 그리고 약 ± 5％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
화합물 1 헤미푸마레이트 염의 형태 I은 결정질 다형체의 제조를 위한 당업계에 알려진 적합한 절차 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미푸마레이트 염의 형태 I은 실시예 3.4에 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미푸마레이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 헤미푸마레이트 염을 슬러리화하여 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미푸마레이트 염의 결정질 형태는 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 헤미푸마레이트 염을 재결정화하여 제조할 수 있다.
화합물 1 오로테이트 염
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 (화합물 1 오로테이트 염)의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염의 결정질 형태는 형태 I (화합물 1 오로테이트 염, 형태 I)이다. 화합물 1 오로테이트 염의 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 11에 요약하였다.
화합물 1 오로테이트 염, 형태 I
PXRD 도 17: 6.30, 12.44, 14.59, 14.86, 16.96, 19.62, 19.71, 24.07, 24.55, 25.02, 26.64, 및 28.64 °2θ에서의 20％ 이상의 상대 강도의 피크
TGA 도 18: 약 200 ℃까지 유의한 중량 손실 없음
DSC 도 18: 약 236 ℃의 초기 흡열에 대한 추정 개시 온도 (다수의 열적 반응이 이어짐)
DMS 도 19: 약 90％ RH에서 약 0.15％ 중량 증가
화합물 1 오로테이트 염, 형태 I은 TGA에 의하면 무수물이었다. DSC에 의한 초기 용융 개시점은 236 ℃였다. 하지만, 초기 흡열은 적었고, 즉시 이어서 적은 흡열이 발생하였으며, 직후에 보다 큰 흡열 반응들이 이어졌다. TGA 결과에 근거하면, 이러한 열적 반응들 전체에 걸쳐 유의한 중량 손실이 발생하였으며, 이는 염이 분해되며 용융되었음을 나타낸다. 화합물 1 오로테이트 염은 DMS 분석에 의하면 비흡습성이었으며, 25 ℃에서 90％ RH 홀드까지 약 0.15％가 상승하였다.
화합물 1 오로테이트 염의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 12에 나타내었다.
<표 12>
Figure 112013028194338-pct00018
본 발명의 한 측면은 약 24.07 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 오로테이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 6.30 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 24.07 ° 및 약 6.30 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 24.07 ° 및 약 19.71 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 24.07 °, 약 6.30 ° 및 약 19.71 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 24.07 °, 약 6.30 °, 약 19.71 °, 약 19.62 °, 약 12.44 °, 약 28.64 ° 및 약 16.96 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 24.07 °, 약 6.30 °, 약 19.71 °, 약 19.62 °, 약 12.44 °, 약 28.64 °, 약 16.96 °, 약 25.02 °, 약 24.55 ° 및 약 14.86 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 12에 열거된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 오로테이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 17에서 나타낸 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 달라질 수 있으며, 또한 기록된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염의 결정질 형태는 약 220 ℃ 내지 약 250 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염의 결정질 형태는 약 236 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 18에서 나타낸 것과 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특징이 약 ± 5 ℃ 만큼 그리고 약 ± 2％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 18에서 나타낸 것과 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특징이 약 ± 6 ℃ 및 약 ± 20 줄/그램만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 19에서 나타낸 것과 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DMS 특징이 약 ± 5％ 상대 습도만큼 그리고 약 ± 5％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
화합물 1 오로테이트 염의 형태 I은 결정질 다형체의 제조에 대해 당업계에 알려진 적합한 절차 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염의 형태 I은 실시예 3.5에서 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 오로테이트 염을 슬러리화하여 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염의 결정질 형태는 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 오로테이트 염을 재결정화하여 제조할 수 있다.
화합물 1 오로테이트 염 수화물
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물 (화합물 1 오로테이트 염 수화물)의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물의 결정질 형태는 형태 I (화합물 1 오로테이트 염 수화물, 형태 I)이다. 화합물 1 오로테이트 염 수화물의 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 13에 요약하였다.
화합물 1 오로테이트 염 수화물, 형태 I
PXRD 도 20: 7.43, 7.6774, 13.35, 15.25, 16.28, 18.31, 21.47, 22.60, 24.31, 24.61 및 26.67 °2θ에서의 28％ 이상의 상대 강도의 피크
TGA 도 21: 약 147 ℃까지 약 2.7％ 중량 손실 및 약 147 ℃ 내지 약 179 ℃에 약 0.9％ 중량 손실
DSC 도 21: 약 173 ℃의 용융/재결정화에 상응하는 추정 개시 온도; 약 234 ℃의 용융 분해에 상응하는 추정 개시 온도
DMS 도 22: 약 90％ RH에서 약 0.14％ 중량 증가
화합물 1 오로테이트 염 수화물은 두 단계에서 질량 손실이 관찰되었다 (약 147 ℃까지 제1 질량 손실 (2.7％)이 측정되었으며, 약 179 ℃까지 제2 질량 손실 (0.9％)이 발생함). 총 질량 손실량 (약 3.6％)은 0.75 (3:4) 수화물에 대한 이론량 (3.7％)에 근사하였다. 두 단계의 중량 손실은 결정 격자 내 제3 H2O 분자와는 상이하며 서로 유사한 결합 에너지를 갖는 2개의 H2O 분자와 부합하였다. 10℃/분으로 주사된 DSC에 의한 약 234℃의 용융 개시점에 이어서, 약 173℃에서 흡열/발열성 용융/재결정이 일어났다. 이러한 열적 반응들은 수화된 격자의 무수 격자로의 전환 및 무수 화합물 1 오로테이트의 용융/분해와 부합하며, 이는 200 ℃로의 주사 후 TGA로부터 샘플을 꺼낸 다음 PXRD를 실행하여 확인되었다.
화합물 1 오로테이트 염 수화물, 형태 I은 DMS 분석에 의하면 비흡습성이었으며, 25℃에서 90％ RH 홀드까지 약 0.14％가 상승하였다.
화합물 1 오로테이트 염 수화물의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 14에 나타내었다.
<표 14>
Figure 112013028194338-pct00019
Figure 112013028194338-pct00020
본 발명의 한 측면은 약 16.28 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 오로테이트 염 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 21.47 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 16.28 ° 및 약 21.47 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 16.28 ° 및 약 7.43 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 16.28 °, 약 21.47 ° 및 약 7.43 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 16.28 °, 약 21.47 °, 약 7.43 °, 약 26.67 °, 약 13.35 °, 약 7.6774 ° 및 약 18.31 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 16.28 °, 약 21.47 °, 약 7.43 °, 약 26.67 °, 약 13.35 °, 약 7.6774 °, 약 18.31 °, 약 15.25 °, 약 24.31 ° 및 약 24.61 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 14에 열거된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 오로테이트 염 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 20에서 나타낸 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 달라질 수 있으며, 또한 기록된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염 수화물의 결정질 형태는 약 160 ℃ 내지 약 190 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염 수화물의 결정질 형태는 약 173 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염 수화물의 결정질 형태는 약 220 ℃ 내지 약 250 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염 수화물의 결정질 형태는 약 234 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염 수화물의 결정질 형태는 실질적으로 도 21에서 나타낸 것과 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특징이 약 ± 5 ℃만큼 그리고 약 ± 2％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염 수화물의 결정질 형태는 실질적으로 도 21에서 나타낸 것과 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특징이 약 ± 6 ℃만큼 그리고 약 ± 20 줄/그램만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염 수화물의 결정질 형태는 실질적으로 도 22에서 나타낸 것과 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DMS 특징이 약 ± 5％ 상대 습도만큼 그리고 약 ± 5％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
화합물 1 오로테이트 염 수화물의 형태 I은 결정질 다형체의 제조에 대해 당업계에 알려진 적합한 절차 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염 수화물의 형태 I은 실시예 3.6에서 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염 수화물의 형태 I은 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 오로테이트 염 수화물을 슬러리화하여 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 오로테이트 염 수화물의 결정질 형태는 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 오로테이트 염 수화물을 재결정화하여 제조할 수 있다.
화합물 1 디-4- 아세트아미도벤조에이트 염- 공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물 (화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물)의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 결정질 형태는 형태 I (화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물, 형태 I)이다. 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 15에 요약하였다.
화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물, 형태 I
PXRD 도 23: 5.19, 6.38, 7.46, 10.98, 12.31, 15.92, 16.92, 17.11, 19.60, 22.73, 23.84 및 24.26 °2θ에서의 7％ 이상의 상대 강도의 피크
TGA 도 24: 약 115 ℃까지 약 2.7％ 중량 손실
DSC 도 24: 약 113 ℃의 추정 용융/탈용매화 개시 온도; 89 J/g의 융합 엔탈피
DMS 도 25: 약 90％ RH에서 약 9％ 중량 증가
화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 DSC 분석은 113 ℃의 용융/탈용매화 개시 온도 및 89 J/g의 융합 엔탈피를 나타냈다. TGA에 의하면, 샘플은 용융 동안 대략 2.7％의 중량이 손실되었고, 용융 후에 지속적으로 중량이 감소하였다.
화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물, 형태 I은 70％ RH 미만에서는 유의한 중량 증가가 없었다. 상기 샘플은 70％ RH 초과에서 흡습성이었으며, 25 ℃에서 80％ RH에서는 2.6％ 중량이 증가하였으며, 90％ RH 홀드까지는 9％ 초과의 중량이 상승하였다. 탈착 등온선 상에서의 이력현상(Hysteresis)은 가능한 고체 상 전이를 나타냈다. 샘플은 탈착 상태의 완료 시 2.4％ 초과의 중량 (이는 40 ℃ 및 약 1％ RH에서의 건조 단계 동안 손실된 것이 아님)을 손실하였다. 이는 용융 시 TGA에서 나타난 중량 손실과 부합하며, 용매화물 용매가 DMS 실험 동안 손실되었음을 제시한다. DMS 분석 후, 샘플은 백색 고체로 남았지만, PXRD 패턴은 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염보다는 4-아세트아미도벤조산과 부합하는 유의한 무정형 특성 및 결정질 피크를 나타냈다.
화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 16에 나타내었다.
<표 16>
Figure 112013028194338-pct00021
Figure 112013028194338-pct00022
Figure 112013028194338-pct00023
본 발명의 한 측면은 약 10.98 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 5.19 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 10.98 ° 및 약 5.19 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 10.98 ° 및 약 7.46 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 10.98 °, 약 5.19 ° 및 약 7.46 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 10.98 °, 약 5.19 °, 약 7.46 °, 약 12.31 °, 약 6.38 °, 약 22.73 ° 및 약 23.84 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 10.98 °, 약 5.19 °, 약 7.46 °, 약 12.31 °, 약 6.38 °, 약 22.73 °, 약 23.84 °, 약 24.26 °, 약 17.11 ° 및 약 19.60 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 16에 열거된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 23에서 나타낸 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 달라질 수 있으며, 또한 기록된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 결정질 형태는 약 100 ℃ 내지 약 130 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 결정질 형태는 약 113 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 결정질 형태는 약 89 줄/그램의 관련된 열 유량의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 결정질 형태는 실질적으로 도 24에서 나타낸 것과 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특징이 약 ± 5 ℃만큼 그리고 약 ± 2％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 결정질 형태는 실질적으로 도 24에서 나타낸 것과 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특징이 약 ± 6 ℃ 및 약 ± 20 줄/그램만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 결정질 형태는 실질적으로 도 25에서 나타낸 것과 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DMS 특징이 약 ± 5％ 상대 습도만큼 그리고 약 ± 5％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 형태 I은 결정질 다형체의 제조에 대해 당업계에 알려진 적합한 절차 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 형태 I은 실시예 3.7에서 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 형태 I은 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물을 슬러리화하여 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 결정질 형태는 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염-공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물을 재결정화하여 제조할 수 있다.
화합물 1 트랜스- 신나메이트 염
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염 (화합물 1 트랜스-신나메이트 염)의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 트랜스-신나메이트 염의 결정질 형태는 형태 I (화합물 1 트랜스-신나메이트 염, 형태 I)이다. 화합물 1 트랜스-신나메이트 염의 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 17에 요약하였다.
화합물 1 트랜스-신나메이트 염, 형태 I
PXRD 도 26: 8.10, 12.30, 13.02, 16.20, 17.81, 18.85, 20.14, 21.13, 23.51, 24.05, 24.44 및 27.21 °2θ에서의 15％ 이상의 상대 강도의 피크
TGA 도 27: 약 106 ℃ 미만에서 최소의 중량 손실
DSC 도 27: 약 106 ℃의 추정 개시 온도; 106 J/g의 융합 엔탈피
DMS 도 28: 약 90％ RH에서 약 1.2％ 중량 증가
화합물 1 트랜스-신나메이트 염, 형태 I은 106 ℃에서의 용융 개시를 나타내고, 106 J/g의 융합 열을 나타냈다. 용융 개시 전에는 중량 손실이 최소였고 용융됨에 따라 점차적이고 완전한 중량 손실이 발생하였으며, 이는 단리된 결정 상이 용매화되지 않음을 나타낸다.
화합물 1 트랜스-신나메이트 염은 80％ RH까지 비흡습성이었으며, 25 ℃에서 90％ RH 홀드까지 단지 1.2％의 수분만이 상승하였으며, 90％ RH에서 2시간 후에 여전히 수분이 상승하였다. 후속적으로 샘플은 80％ RH에서, 흡수한 수분 거의 모두를 손실하였다.
화합물 1 트랜스-신나메이트 염의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 18에 나타내었다.
<표 18>
Figure 112013028194338-pct00024
Figure 112013028194338-pct00025
본 발명의 한 측면은 약 17.81 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 트랜스-신나메이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 20.14 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 17.81 ° 및 약 20.14 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 17.81 ° 및 약 24.44 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 17.81 °, 약 20.14 ° 및 약 24.44 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 17.81 °, 약 20.14 °, 약 21.13 °, 약 8.10 °, 약 24.44 °, 약 16.20 ° 및 약 13.02 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 17.81 °, 약 20.14 °, 약 24.44 °, 약 21.13 °, 약 8.10 °, 약 16.20 °, 약 13.02 °, 약 12.30 °, 약 27.21 ° 및 약 23.51 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 18에 열거된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 트랜스-신나메이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 26에서 나타낸 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 달라질 수 있으며, 또한 기록된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 트랜스-신나메이트 염의 결정질 형태는 약 90 ℃ 내지 약 120 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 트랜스-신나메이트 염의 결정질 형태는 약 106 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 트랜스-신나메이트 염의 결정질 형태는 약 106 줄/그램의 관련된 열 유량의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 트랜스-신나메이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 27에서 나타낸 것과 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특징이 약 ± 5 ℃만큼 그리고 약 ± 2％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 트랜스-신나메이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 27에서 나타낸 것과 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특징이 약 ± 6 ℃만큼 그리고 약 ± 20 줄/그램만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 트랜스-신나메이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 28에서 나타낸 것과 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DMS 특징이 약 ± 5％ 상대 습도만큼 그리고 약 ± 5％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
화합물 1 트랜스-신나메이트 염의 형태 I은 결정질 다형체의 제조에 대해 당업계에 알려진 적합한 절차 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 트랜스-신나메이트 염의 형태 I은 실시예 3.8에서 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 트랜스-신나메이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 트랜스-신나메이트 염을 슬러리화하여 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 트랜스-신나메이트 염의 결정질 형태는 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 트랜스-신나메이트 염을 재결정화하여 제조할 수 있다.
화합물 1 헤미나파디실레이트 염
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 (화합물 1 헤미나파디실레이트 염)의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염의 결정질 형태는 형태 I (화합물 1 헤미나파디실레이트 염, 형태 I)이다. 화합물 1 헤미나파디실레이트 염의 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 19에 요약하였다.
화합물 1 헤미나파디실레이트 염, 형태 I
PXRD 도 29: 6.89, 11.47, 11.96, 13.20, 15.37, 16.35, 17.79, 20.56, 22.96, 23.19, 23.50 및 24.16 °2θ에서의 12％ 이상의 상대 강도의 피크
TGA 도 30: 약 250 ℃까지 중량 손실은 무시할 만함
DSC 도 30: 약 266 ℃의 추정 개시 온도; 90 J/g의 융합 엔탈피
DMS 도 31: 약 90％ RH에서 약 0.68％ 중량 증가
화합물 1 헤미나파디실레이트, 형태 I은 TGA에 의하면 무수염이었다. DSC에 의한 용융 개시점은 266 ℃였다.
화합물 1 헤미나파디실레이트는 DMS 분석에 의하면 비흡습성이었으며, 25 ℃에서 90％ RH 홀드까지 약 0.68％가 상승하였다. 소량의 이력현상이 관찰되었다.
화합물 1 헤미나파디실레이트 염의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 20에 나타내었다.
<표 20>
Figure 112013028194338-pct00026
Figure 112013028194338-pct00027
본 발명의 한 측면은 약 23.50 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 헤미나파디실레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 15.37 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 23.50 ° 및 약 15.37 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 23.50 ° 및 약 11.47 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 23.50 °, 약 15.37 ° 및 약 11.47 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 23.50 °, 약 15.37 °, 약 11.47 °, 약 11.96 °, 약 23.19 °, 약 16.35 ° 및 약 13.20 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 23.50 °, 약 15.37 °, 약 11.47 °, 약 11.96 °, 약 23.19 °, 약 16.35 °, 약 13.20 °, 약 6.89 °, 약 20.56 °및 약 22.96 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 20에 열거된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 헤미나파디실레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 29에서 나타낸 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 달라질 수 있으며, 또한 기록된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염의 결정질 형태는 약 250 ℃ 내지 약 280 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염의 결정질 형태는 약 266 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염의 결정질 형태는 약 90 줄/그램의 관련된 열 유량의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 30에서 나타낸 것과 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특징이 약 ± 5 ℃만큼 그리고 약 ± 2％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 30에서 나타낸 것과 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특징이 약 ± 6 ℃ 및 약 ± 20 줄/그램만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염의 결정질 형태는 실질적으로 도 31에서 나타낸 것과 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DMS 특징이 약 ± 5％ 상대 습도만큼 그리고 약 ± 5％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
화합물 1 헤미나파디실레이트 염의 형태 I은 결정질 다형체의 제조에 대해 당업계에 알려진 적합한 절차 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염의 형태 I은 실시예 3.9에서 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염의 형태 I은 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 헤미나파디실레이트 염을 슬러리화하여 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염의 결정질 형태는 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 헤미나파디실레이트 염을 재결정화하여 제조할 수 있다.
화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1 (화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1)의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 결정질 형태는 형태 I (화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1, 형태 I)이다. 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 21에 요약하였다.
화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1, 형태 I
PXRD 도 32: 9.81, 17.39, 17.89, 19.62, 21.82, 23.56, 23.72, 23.96, 24.77, 25.03 및 28.56 °2θ에서의 18％ 이상의 상대 강도의 피크
TGA 도 33: 약 140 ℃까지 약 5.7％ 중량 손실
DSC 도 33: 약 101 ℃의 추정 탈용매화 개시 온도
화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1, 형태 I은 DSC에 의하면 약 101 ℃의 탈용매화 개시점을 갖는 용매화된 결정질 물질이었다.
화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1은 10 ℃/분으로 주사된 TGA에 의하면 약 140 ℃까지 약 5.7％의 중량이 손실되었다. 이러한 중량 손실은 0.25 에틸 아세테이트 용매화물에 대한 이론값 (6.1％)보다 약간 더 낮았다. 탈용매화에 이어서, 분해로 인한 추가의 중량 손실이 이어졌다.
화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 22에 나타내었다.
<표 22>
Figure 112013028194338-pct00028
본 발명의 한 측면은 약 17.39 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 17.89 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 17.39 ° 및 약 17.89 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 17.39 ° 및 약 19.62 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 17.39 °, 약 17.89 ° 및 약 19.62 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 17.39 °, 약 17.89 °, 약 19.62 °, 약 21.82 °, 약 23.56 °, 약 23.96 ° 및 약 23.72 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 17.39 °, 약 17.89 °, 약 19.62 °, 약 21.82 °, 약 23.56 °, 약 23.96 °, 약 23.72 °, 약 9.81 °, 약 25.03 ° 및 약 24.77 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 22에 열거된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 32에서 나타낸 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 달라질 수 있으며, 또한 기록된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 결정질 형태는 약 85 ℃ 내지 약 115 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 결정질 형태는 약 101 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 결정질 형태는 실질적으로 도 33에서 나타낸 것과 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특징이 약 ± 5 ℃만큼 그리고 약 ± 2％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 결정질 형태는 실질적으로 도 33에서 나타낸 것과 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특징이 약 ± 6 ℃ 및 약 ± 20 줄/그램만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 형태 I은 결정질 다형체의 제조에 대해 당업계에 알려진 적합한 절차 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 형태 I은 실시예 3.10에서 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 형태 I은 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1을 슬러리화하여 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 결정질 형태는 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1을 재결정화하여 제조할 수 있다.
화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2 (화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2)의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 결정질 형태는 형태 I (화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2, 형태 I)이다. 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 23에 요약하였다.
화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2, 형태 I
PXRD 도 34: 12.35, 12.62, 13.40, 14.61, 16.17, 22.10, 23.01, 24.65, 24.72, 24.87, 24.99, 25.90 및 27.89 °2θ에서의 7％ 이상의 상대 강도의 피크
TGA 도 35: 약 175 ℃까지 약 4.6％ 중량 손실
DSC 도 35: 약 129 ℃의 추정 탈용매화 개시 온도; 약 264 ℃의 추정 용융 개시 온도 (용매화되지 않은 염의 추정 용융 개시 온도와 대략적으로 매칭됨)
화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2, 형태 I은 약 175 ℃까지 약 4.6％의 중량이 손실되었다 (약 129 ℃의 탈용매화 개시점). 이러한 중량 손실은 0.25 용매화물 2에 대한 이론값 (4.1％)보다 약간 더 높았다. 탈용매화에 이어서 약 264 ℃의 용융 개시가 일어났으며, 이는 용매화되지 않은 염의 용융 개시점과 대략적으로 매칭된다.
화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 24에 나타내었다.
<표 24>
Figure 112013028194338-pct00029
Figure 112013028194338-pct00030
본 발명의 한 측면은 약 12.35 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 12.62 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 12.35 ° 및 약 12.62 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 12.35 ° 및 약 14.61 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 12.35 °, 약 12.62 ° 및 약 14.61 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 12.35 °, 약 12.62 °, 약 14.61 °, 약 24.87 °, 약 13.40 °, 약 24.99 ° 및 약 24.72 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 12.35 °, 약 12.62 °, 약 14.61 °, 약 24.87 °, 약 13.40 °, 약 24.99 °, 약 24.72 °, 약 23.01 °, 약 24.65 ° 및 약 22.10 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 24에 열거된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 34에서 나타낸 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 ± 0.2 °2θ만큼 달라질 수 있으며, 또한 기록된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 결정질 형태는 약 110 ℃ 내지 약 140 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 결정질 형태는 약 129 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 결정질 형태는 약 250 ℃ 내지 약 280 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 결정질 형태는 약 264 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 결정질 형태는 약 110 ℃ 내지 약 140 ℃의 추정 개시 온도의 흡열 및 약 250 ℃ 내지 약 280 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 결정질 형태는 약 129 ℃의 추정 개시 온도의 흡열 및 약 264 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 결정질 형태는 실질적으로 도 35에서 나타낸 것과 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특징이 약 ± 5 ℃만큼 그리고 약 ± 2％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 결정질 형태는 실질적으로 도 35에서 나타낸 것과 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특징이 약 ± 6 ℃ 및 약 ± 20 줄/그램만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 형태 I은 결정질 다형체의 제조에 대해 당업계에 알려진 적합한 절차 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 형태 I은 실시예 3.11에서 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 형태 I은 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2를 슬러리화하여 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 결정질 형태는 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2를 재결정화하여 제조할 수 있다.
화합물 1 (±)- 만델레이트 염 수화물
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물 (화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물)의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (±)-만델레이트 염 수화물의 결정질 형태는 형태 I (화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물, 형태 I)이다. 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물의 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 25에 요약하였다.
화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물, 형태 I
PXRD 도 36: 5.97, 11.91, 12.13, 15.26, 16.15, 19.49, 21.45, 22.06, 22.29, 23.90, 24.76, 36.13 및 36.21 °2θ에서의 18％ 이상의 상대 강도의 피크
TGA 도 37: 약 100 ℃까지 약 4.8％ 중량 손실
DSC 도 37: 약 74 ℃의 추정 탈용매화 개시 온도
DMS 도 38: 비흡습성임
화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물, 형태 I은 약 100 ℃까지 약 4.8％의 중량이 손실되었다 (약 74 ℃의 탈용매화 개시점). 이러한 중량 손실은 모노히드레이트에 대한 이론값 (4.9％)과 잘 일치하였다. DSC 탈용매화 흡열은 이에 즉시 후속되는 또다른 흡열과 중복되었으며, 이는 염의 분해 전의 화합물 1 만델레이트의 무수 형태의 용융에 부합한다.
화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물은 DMS 분석에 의하면 비흡습성이었으며, 25 ℃에서 90％ RH 홀드까지 약 0.039％가 상승하였다.
화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 26에 나타내었다.
<표 26>
Figure 112013028194338-pct00031
Figure 112013028194338-pct00032
본 발명의 한 측면은 약 11.91 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 22.29 °2θ에서의 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 11.91 ° 및 약 22.29 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 11.91 ° 및 약 5.97 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 11.91 °, 약 22.29 ° 및 약 5.97 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 11.91 °, 약 22.29 °, 약 5.97 °, 약 23.90 °, 약 16.15 °, 약 24.76 ° 및 약 22.06 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 11.91 °, 약 22.29 °, 약 5.97 °, 약 23.90 °, 약 16.15 °, 약 24.76 °, 약 22.06 °, 약 15.26 °, 약 12.13 ° 및 약 21.45 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 26에 열거된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 36에서 나타낸 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 달라질 수 있으며, 또한 기록된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물의 결정질 형태는 약 60 ℃ 내지 약 90 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물의 결정질 형태는 약 74 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물의 결정질 형태는 실질적으로 도 37에서 나타낸 것과 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특징이 약 ± 5 ℃만큼 그리고 약 ± 2％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물의 결정질 형태는 실질적으로 도 37에서 나타낸 것과 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특징이 약 ± 6 ℃ 및 약 ± 20 줄/그램만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물의 결정질 형태는 실질적으로 도 38에 나타나 바와 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DMS 특징이 약 ± 5％ 상대 습도만큼 그리고 약 ± 5％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물의 형태 I은 결정질 다형체의 제조에 대해 당업계에 알려진 적합한 절차 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물의 형태 I은 실시예 3.12에서 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물의 형태 I은 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물을 슬러리화하여 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물의 결정질 형태는 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물을 재결정화하여 제조할 수 있다.
화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물
본 발명의 한 측면은 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물 (화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물)의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물의 결정질 형태는 형태 I (화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물, 형태 I)이다. 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 형태 I의 물리적 특성은 하기 표 27에 요약하였다.
화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물, 형태 I
PXRD 도 39: 12.30, 14.29, 14.61, 15.70, 16.60, 17.63, 18.68, 20.16, 22.46, 22.88, 24.19 및 24.52 °2θ에서의 11％ 이상의 상대 강도의 피크
TGA 도 40: 약 160 ℃ 미만에서 약 5.3％ 중량 손실; 약 101 ℃의 추정 탈용매화 개시 온도;
DSC 도 40: 약 244 ℃의 추정 용융/분해 개시 온도
DMS 도 41: 약 90％ RH에서 약 1.472％ 중량 증가
화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물, 형태 I은 약 160 ℃까지 약 5.3％의 중량이 손실되었다 (TGA에 의하면 약 101 ℃의 탈용매화 개시점). 이러한 중량 손실은 모노히드레이트에 대한 이론값 (4.4％)보다 약간 더 높았지만 비교적 잘 일치하였다. 탈용매화에 이어서 분해가 일어났다. 용융/분해 개시점은 DSC에 의하면 약 244 ℃였다.
화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물, 형태 I은 DMS 분석에 의하면 약간 흡습성이었으며, 25 ℃에서 90％ RH 홀드까지 약 1.472％가 상승하였다.
화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 형태 I에 대한 특정 X-선 분말 회절 피크는 하기 표 28에 나타내었다.
<표 28>
Figure 112013028194338-pct00033
본 발명의 한 측면은 약 14.29 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 12.30 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 14.29 ° 및 약 12.30 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 14.29 ° 및 약 24.52 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 14.29 °, 약 12.30 ° 및 약 24.52 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 14.29 °, 약 12.30 °, 약 24.52 °, 약 22.88 °, 약 14.61 °, 약 16.60 ° 및 약 17.63 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 약 14.29 °, 약 12.30 °, 약 24.52 °, 약 22.88 °, 약 14.61 °, 약 16.60 °, 약 17.63 °, 약 18.68 °, 약 15.70 ° 및 약 22.46 °2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 본 발명의 한 측면은 표 28에 열거된 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 39에서 나타낸 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 피크가 약 ± 0.2 °2θ만큼 달라질 수 있으며, 또한 기록된 피크의 상대 강도가 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 결정질 형태는 약 85 ℃ 내지 약 115 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 결정질 형태는 약 101 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 결정질 형태는 약 230 ℃ 내지 약 260 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 결정질 형태는 약 244 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 결정질 형태는 약 85 ℃ 내지 약 115 ℃의 추정 개시 온도의 흡열 및 약 230 ℃ 내지 약 260 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 결정질 형태는 약 101 ℃의 추정 개시 온도의 흡열 및 약 244 ℃의 추정 개시 온도의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정 열분석도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 결정질 형태는 실질적으로 도 40에서 나타낸 것과 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 TGA 특징이 약 ± 5 ℃만큼 그리고 약 ± 2％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 결정질 형태는 실질적으로 도 40에서 나타낸 것과 같은 시차 주사 열량측정 열분석도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DSC 특징이 약 ± 6 ℃ 및 약 ± 20 줄/그램만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 결정질 형태는 실질적으로 도 41에서 나타낸 것과 같은 동적 수분 수착 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 기록된 DMS 특징이 약 ± 5％ 상대 습도만큼 그리고 약 ± 5％ 중량 변화만큼 달라질 수 있음을 의미한다.
화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 형태 I은 결정질 다형체의 제조에 대해 당업계에 알려진 적합한 절차 중 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 형태 I은 실시예 3.13에서 기재된 것과 같이 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 형태 I은 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물을 슬러리화하여 제조할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물의 결정질 형태는 형태 I 이외의 하나 이상의 결정질 형태를 함유하는 결정질 화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물을 재결정화하여 제조할 수 있다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 결정질 형태를 포함하는 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 결정질 형태를 체중 관리가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체의 체중 관리용 의약 제조에서의 본 발명의 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소의 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소의 유지의 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식품 소비를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사-관련 포만감을 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식전 허기를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사 중 식품 섭취를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 식이를 추가로 포함함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 식이 및 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자 에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 결정질 형태에 관한 것이다.
제약 조성물
본 발명의 추가의 측면은 본원에 개시된 임의의 염 실시양태에 따른 1종 이상의 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태는 본원에 개시된 임의의 염 실시양태에 따른 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태는 본원에 개시된 임의의 염 실시양태에 따른 염의 임의의 하위조합을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 본원에 개시된 임의의 염 실시양태에 따른 1종 이상의 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태는 본원에 개시된 임의의 염 실시양태에 따른 염 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태는 본원에 개시된 임의의 염 실시양태에 따른 염의 임의의 하위조합 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염 및 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 염 및 결정질 형태는 제약 조성물 중의 활성 성분으로서, 특히 5-HT2C-수용체 조절자로서 사용될 수 있다. "제약 조성물"의 문맥에서 정의된 용어 "활성 성분"은, 일반적으로 제약적 이점을 제공하지 않는 것으로서 인정되는 "불활성 성분"과는 반대로, 주요한 약리학적 효과를 제공하는 제약 조성물의 성분을 의미하도록 한다.
본 발명의 염을 사용하는 경우의 용량은 넓은 한계 범위 내에서 달라질 수 있고, 통상적이며 의사에게 공지된 것과 같이, 각각의 개별 경우에서 개체의 상태에 맞춰서 조절되어야 한다. 예를 들어, 치료하고자 하는 병의 본질 및 중증도, 환자의 상태, 허용되는 염에 좌우되거나, 또는 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는지 또는 예방을 실시하는지 여부에 좌우되거나, 또는 본 발명의 염에 더하여 추가의 활성 화합물을 투여하는지 여부에 좌우된다. 대표적인 용량은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 2500 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 0.001 mg 내지 약 500 mg, 0.001 mg 내지 약 250 mg, 약 0.001 mg 내지 100 mg, 약 0.001 mg 내지 약 50 mg, 및 약 0.001 mg 내지 약 25 mg을 포함한다. 특히 비교적 다량이 필요한 것으로 간주될 때, 다중 용량, 예를 들어 2, 3 또는 4 용량을 1일 중에 투여할 수 있다. 개체에 따라, 그리고 환자의 의사 또는 간병인으로부터의 적절한 판단에 따라, 본원에 기재된 용량으로부터 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시양태는 본원에 개시된 임의의 염 실시양태에 따른 1종 이상의 염을 본원에 기재된 1종 이상의 공지된 제약 제제 및 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, "조합-요법"을 위한 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 염이 제약 조성물 중의 활성 성분으로서 이용되는 경우에, 이들은 단지 인간에서만 사용되는 것이 아니라 다른 비-인간 동물에서도 사용되기 위한 것임을 주목해야 한다. 사실상, 동물 건강-관리 분야에서의 최근의 진보는, 반려 동물 (예를 들어, 고양이, 개 등) 및 가축 (예를 들어, 소, 닭, 어류 등)에서의 5-HT2C-수용체-관련 질환 또는 장애의 치료를 위한 활성 성분, 예컨대 5-HT2C-수용체 조절자의 사용이 고려되는 것을 요구한다. 당업자라면, 이러한 환경에서 이러한 염의 유용성을 이해할 것으로 생각된다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 염 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소의 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소의 유지의 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식품 소비를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사-관련 포만감을 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식전 허기를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사 중 식품 섭취를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 식이를 추가로 포함함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 식이 및 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자 에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물에 관한 것이다.
수화물 및 용매화물
어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물"이 본원에 기재된 화합물을 지칭하여 사용되는 경우, 이는 화합물의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물, 화합물의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 화합물의 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포괄하는 것으로 이해된다. 또한, 어구 "제약상 허용되는 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물"이 본원에 기재된 염인 화합물에 대해 사용되는 경우, 이는 이러한 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포괄하는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 투여 형태가 본원에 기재된 그의 염 또는 결정질 형태, 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 활성 성분으로서 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 게다가, 본원에 기재된 그의 염 또는 결정질 형태의 다양한 수화물 및 용매화물은 제약 조성물의 제조에 있어서 중간체로서의 용도를 가질 것이다. 본원에 언급된 것 이외에, 적합한 수화물 및 용매화물을 제조하고 확인하기 위한 통상의 절차는 당업자에게 널리 공지되어 있다; 예를 들어, 문헌 [pages 202-209 of K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]을 참조한다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 그의 염 또는 결정질 형태의 수화물 및 용매화물 및/또는 이들의 제약상 허용되는 염의 수화물 및 용매화물 (당업계에 공지된 방법, 예컨대 열중량 분석 (TGA), TGA-질량 분광, TGA-적외선 분광, 분말 X-선 회절 (XRPD), 칼 피셔(Karl Fisher) 적정, 고해상도 X-선 회절 등에 의해 단리하고 특성화할 수 있음)의 투여 방법에 관한 것이다. 통상의 기준으로 용매화물 및 수화물을 확인하기 위한 신속하고 효율적인 서비스를 제공하는 다수의 기업이 존재한다. 이러한 서비스를 제공하는 회사의 예로는 윌밍턴 파마테크(Wilmington PharmaTech, 미국 델라웨어주 윌밍턴 소재), 아반티움 테크놀로지즈(Avantium Technologies, 네덜란드 암스테르담 소재) 및 앱투이트(Aptuit, 미국 코네티컷트주 그린위치 소재)가 포함된다.
동위원소
본 개시내용은 본 발명의 염 및 그의 결정질 형태에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자들을 포함한다. 본 발명의 한 측면은 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자로 대체된, 본 발명의 염 및 그의 결정질 형태에 존재하는 1종 이상의 원자의 모든 조합을 포함한다. 이러한 예 중 하나는 본 발명의 염 및 그의 결정질 형태 중 하나에서 발견되는 천연적으로 가장 풍부한 동위원소, 예컨대 1H 또는 12C인 원자를 천연적으로 가장 풍부한 것이 아닌 동위원소, 예컨대 2H 또는 3H (1H를 대체함), 또는 11C, 13C 또는 14C (12C를 대체함)인 상이한 원자로 대체하는 것이다. 이러한 대체가 일어난 염은 통상적으로 동위원소-표지된 것으로 지칭된다. 본 발명의 염 및 그의 결정질 형태의 동위원소-표지화는 당업자에게 공지된 다양한 여러 합성 방법 중 어느 하나를 이용하여 달성될 수 있고, 이것들은 이러한 동위원소-표지화 수행에 필요한 합성 방법 및 시판 시약에 대한 이해로 쉽게 확인된다. 일반적인 예로서 (이에 제한되지 않음), 수소의 동위원소는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 11C, 13C 및 14C를 포함한다. 질소의 동위원소는 13N 및 15N을 포함한다. 산소의 동위원소는 15O, 17O 및 18O를 포함한다. 플루오린의 동위원소는 18F를 포함한다. 황의 동위원소는 35S를 포함한다. 염소의 동위원소는 36Cl을 포함한다. 브로민의 동위원소는 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다. 아이오딘의 동위원소는 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 또다른 측면은 1종 이상의 본 발명의 염 및 그의 결정질 형태를 포함하는, 합성, 사전제제화 등 동안에 제조된 것과 같은 조성물, 및 포유동물에서 본원에 기재된 장애 중 1종 이상을 치료하기 위해 사용하도록 제조된 것과 같은 제약 조성물을 포함하고, 여기서 상기 조성물 중 동위원소의 천연 발생 분포는 변화된다. 본 발명의 또다른 측면은 염이 1개 이상의 위치에서 천연적으로 가장 풍부한 동위원소 이외의 동위원소로 대체된, 본원에 기재된 바와 같은 염 및 그의 결정질 형태를 포함하는 조성물 및 제약 조성물을 포함한다. 이러한 동위원소의 변화 또는 풍부화를 측정하는 방법, 예컨대 질량 분광측정법은 쉽게 이용가능하고, 방사성-동위원소인 동위원소인 경우에는 추가의 방법, 예컨대 HPLC 또는 GC와 관련하여 사용되는 방사성-검출기가 이용가능하다.
증세
비만증은 생명을 위협하는 장애로서, 이는 이에 제한되는 것은 아니지만 제II형 당뇨병, 고혈압, 졸중, 특정 형태의 암 및 담낭 질환과 같은 동반되는 질환으로부터 발생하는 이환 및 사망의 위험성을 증가시킨다.
비만증은 서양 세계에서 주요한 건강관리 문제가 되고 있으며, 일부 제3세계 국가에서 증가하고 있다. 비만인의 수의 증가는 고 지방 함량 식품에 대한 선호도 증가 뿐만 아니라 대부분의 사람들의 일상 생활에서의 활동 감소에 주로 기인한다. 비만증과 연관된 건강상의 염려가 점점 더 인식되고 있음에도 불구하고, 과체중이거나 비만인 개체의 퍼센트는 계속 증가하고 있다. 공중 보건 시각에서 볼 때 가장 심각한 염려는, 과체중인 어린이가 과체중 또는 비만인 어른으로 성장하고, 따라서 주요 건강 문제에서 더 위험한 상태에 있게 된다는 것이다. 따라서, 과체중 또는 비만인 개체의 수가 계속 증가할 것으로 보인다.
어떤 사람이 과체중 또는 비만으로 분류되는 지 여부는 통상 체중 (kg)을 키의 제곱 (m2)으로 나누어 계산되는 체질량 지수 (BMI)에 기초하여 결정된다. 따라서, BMI의 단위는 kg/m2이다. BMI은 키 및 체중의 임의의 다른 지표에 비해 체지방과 더욱 상관관계가 높다. 25-30 kg/m2 범위의 BMI를 가진 사람은 과체중으로 간주되며, 30 kg/m2 초과의 BMI를 가진 사람은 비만증으로 분류된다. 비만증은 3가지 부류로 추가적으로 나뉜다: 부류 I (약 30 내지 약 34.9 kg/m2의 BMI), 부류 II (약 35 내지 39.9 kg/m2의 BMI) 및 부류 III (약 40 kg/m2 초과) (온전한 분류에 대해서는 하기 표 참조).
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개체에 대해 BMI가 증가함에 따라, 정상적인 BMI를 가진 개체에 비하여 이환 및 사망의 위험성이 증가된다. 따라서, 과체중 및 비만 개체 (약 25 kg/m2 이상의 BMI)는, 이에 제한되지는 않지만 높은 혈압, 심혈관 질환 (특히, 고혈압), 높은 혈액 콜레스테롤, 이상지질혈증, 제II형 (비-인슐린 의존성) 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 불내증, 고인슐린혈증, 관상동맥 심질환, 협심증, 울혈성 심부전, 졸중, 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 일부 유형의 암 (예컨대, 자궁내막, 유방, 전립선 및 결장), 임신 합병증, 불량한 여성 생식기 건강 (예컨대, 월경 불순, 불임, 불규칙 배란), 생식 질환 (예컨대, 남성 발기 부전을 포함하여 남성 및 여성 모두에게서의 성 기능장애), 방광 제어 문제 (예컨대, 스트레스성 요실금), 요산 신결석증, 심리적 장애 (예컨대, 우울증, 섭식 장애, 왜곡된 신체상 및 낮은 자기 존중)을 포함하는 신체적 병에 대해 증가된 위험 상태에 있다. 연구 결과, 적당한 체중 감소라도 다른 질병, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 관상동맥 심질환의 발생 위험성의 유의한 감소와 관련될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
상기 언급한 바와 같이, 비만증은 심혈관 질환의 발생 위험성을 증가시킨다. 관상동맥부전증, 아테롬성 질환 및 심부전증이 비만에 의해 유발된 심혈관 합병증의 선두에 있다. 관상동맥 질환의 발병률은 30％ 과체중의 50세 미만의 대상체에서 2배가 된다. 당뇨병 환자는 30％ 감소된 수명에 직면한다. 45세 이후, 당뇨병을 가진 사람은 당뇨병을 갖지 않은 사람에 비해 심각한 심질환을 가질 가능성이 약 3배 이상이고, 졸중을 가질 가능성이 최대 5배이다. 이러한 연구 결과는 제2형 당뇨병과 관상동맥 심질환에 대한 위험 인자와 비만증의 예방에 기초한 이들 병태의 예방에 대한 통합적인 접근법의 잠재적 가치 사이의 상관 관계를 강조한다 (문헌 [Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)]). 전체 인구가 이상적인 체중을 갖는다면, 관상동맥부전증의 위험성은 25％만큼 감소하고, 심부전증 및 뇌혈관 사고의 위험성은 35％만큼 감소할 것으로 추정된다.
또한, 당뇨병은 신장 질환, 안 질환 및 신경계 문제의 발생과 연관된다. 신장병증으로도 불리는 신장 질환은 신장의 "여과 메카니즘"이 손상되고, 단백질이 소변으로 과량 누출되어 결국 신장이 작동하지 않게 되는 경우에 발생한다. 당뇨병은 또한 망막 손상의 주요 원인이며, 백내장 및 녹내장에 대한 위험성을 증가시킨다. 마지막으로, 당뇨병은 신경 손상, 특히 다리와 발에서의 신경 손상과 관련이 있으며, 이는 통증을 감지하는 능력을 방해하여 심각한 감염증의 원인이 된다. 종합해 보면, 당뇨 합병증이 전인류의 주요 사망 원인 중 하나이다.
과체중이거나 비만인 개체를 위한 첫번째 치료 방향은 그의 식이 지방 함량을 감소시키고 그의 신체 활동을 증가시키라는 것과 같은 식이 및 생활 양식 충고를 제공하는 것이다. 그러나, 많은 환자는 이것을 유지하는 것이 어렵다는 것을 알게 되고, 이러한 노력의 결과를 지속하기 위해 약물 요법의 도움을 추가로 필요로 한다.
대부분 현재 시판되는 제품들은 효능의 부족 또는 허용될 수 없는 부작용 프로파일로 인해 비만증에 대한 치료제로서 성공적이지 않다. 지금까지 가장 성공적인 약물은 간접적으로 작용하는 5-히드록시트립타민 (5-HT) 작동제인 d-펜플루라민 (레덕스(Redux)TM)이지만, 환자의 1/3 이하에서의 심장 판막 결함의 보고로 인해 1998년에 FDA에 의해 사용 중지되었다.
5-HT2C 수용체는 비만증, 정신의학적 장애 및 기타 장애의 치료를 위해 널리-용인된 수용체 표적으로서 인식되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Halford et al., Serotonergic Drugs Effects on Appetite Expression and Use for the Treatment of Obesity, Drugs 2007; 67 (1): 27-55]; [Naughton et al., A Review Of The Role Of Serotonin Receptors In Psychiatric Disorders. Human Psychopharmacology (2000), 15(6), 397-415]을 참조한다.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 (로카세린 히드로클로라이드)는 5-HT2C 수용체의 작동제이며, 동물 모델 및 인간에서 비만증을 감소시키는 데 효과를 나타낸다. 체중 관리를 위한 로카세린의 안전성 및 효능을 평가하는 3상 인간 임상 시험에서, 로카세린 대 플라시보로 치료한 환자에 대해, 계층적으로 순서화된 공동-1차 평가 변수 중 3가지 모두에서 통계적 유의성 (p < 0.0001)이 달성되었다. 로카세린을 이용한 치료는 일반적으로 내약성이 매우 좋았다. 초음파 심장진단도의 평가에 의하면, 미국 식품 의약국 (FDA)-규정된 판막질환의 발생에 대해 2년의 치료 기간에 걸쳐 명백한 약물-관련 효과가 없다고 나타났다. 계층적으로 순서화된 평가 변수는 12개월 후에 5％ 초과의 체중 감소를 달성한 환자의 비율, 12개월 후에 플라시보와 비교한 평균 체중 감소의 차이 및 12개월 후에 10％ 초과의 체중 감소를 달성한 환자의 비율이었다. 처리의향 마지막 관측값 선행 대체(intent-to-treat last observation carried forward) (ITT-LOCF) 분석을 사용하였을 때, 로카세린을 이용한 치료는 플라시보에 비해, 12개월 후에 통계적으로 매우 유의하며 (p < 0.0001), 기준선으로부터 명확하고 평균적인 체중 감소와 연관되었고; 로카세린 환자 중 47.5％는 플라시보 군에서의 20.3％에 비해, 기준선으로부터 그들의 체중의 5％ 이상을 감량하였다. 이러한 결과는 가장 최근의 FDA 지침서 초안 내의 효능 기준을 만족시켰다. 플라시보 군에서 평균 체중 감소량이 체중의 2.2％ 또는 4.7 파운드인 것에 비해, 로카세린 군에서는 체중의 5.8％ 또는 12.7 파운드의 평균 체중 감소량이 달성되었다. 플라시보로부터의 통계적 분리는 제1의 사후-측정 기준선인 2주까지 측정하였다. 로카세린 환자 중 22.6％는 플라시보 군에서는 7.7％인 것에 비해, 기준선으로부터 그들의 체중의 10％ 이상을 감량하였다. 상기 프로토콜에 따른 52주의 치료를 완료한 로카세린 환자는 플라시보 군에서는 3.4％ 또는 7.3 파운드인 것에 비해, 평균적으로 체중의 8.2％ 또는 17.9 파운드를 감량하였다 (p < 0.0001).
비만증 외에, 5-HT2C 수용체는 또한 다른 질환, 병태 및 장애, 예컨대 강박성 장애, 일부 형태의 우울증 및 간질에도 관련된다. 따라서, 5-HT2C 수용체 작동제는 항-공황 성질, 및 성 기능장애의 치료에 유용한 성질을 가질 수 있다. 또한, 5-HT2C 수용체 작동제는 섭식 장애, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 신경성 거식증 및 신경성 폭식증을 가진 개체에서의 정신의학적 증상 및 행동의 치료에 유용하다. 신경성 거식증을 가진 개체는 종종 사회적 고립을 나타낸다. 거식증 개체는 우울증, 근심, 망상, 완벽주의 성향 및 완고한 인지 방식 뿐만 아니라 성적 무관심의 증상을 종종 나타낸다. 다른 섭식 장애는 신경성 거식증, 신경성 폭식증, 폭식 장애 (강박 섭식) 및 ED-NOS (즉, 달리 규정되지 않은 섭식 장애 - 공식 진단)를 포함한다. ED-NOS로 진단된 개체는, 특정한 진단을 위한 몇몇 기준 이외에는 전부를 충족하는 상황을 포함하여 비정형적인 섭식 장애를 갖는다. 개체가 식품 및 체중에 대해 행동하는 것은 정상적이지도 않고 건강하지도 않다.
5-HT2C 수용체는 알츠하이머 질환 (AD)에서 기능한다. 알츠하이머 질환 (AD)에 대해 현재 처방되는 치료제는, 효소 아세틸콜린에스테라제를 억제함으로써 작용하는 콜린유사성 작용제이다. 얻어지는 효과는 증가된 수준의 아세틸콜린이고, 이것은 AD를 가진 환자에서 뉴런 기능 및 인지를 적당히 개선시킨다. 비록, 콜린성 뇌 뉴런의 기능부전이 AD의 초기 소견이긴 하지만, 아마도 투여가능한 용량은 떨림, 구토, 구역질 및 건조한 입과 같은 말초 콜린성 부작용에 의해 제한되기 때문에, 이러한 작용제로 질환의 진행을 느리게 하는 시도는 단지 약간의 성공만을 이루었다. 또한, AD가 진행됨에 따라, 이러한 작용제는 계속된 콜린성 뉴런 손실로 인하여 그들의 효능을 잃는 경향이 있다.
따라서, AD에서, 특히 현재의 치료법에서 관찰되는 부작용을 갖지 않으면서 인지를 개선시키고 질환 진행을 느리게 하거나 억제함으로써 증상을 경감시키는데 유리한 효과를 가진 작용제가 요구되고 있다. 따라서, 뇌에서 독점적으로 발현되는 세로토닌 5-HT2C 수용체가 매력적인 표적이다.
5-HT2c 수용체의 기능과 연관되는 또다른 질환, 장애 또는 병태는 발기 부전 (ED)이다. 발기 부전은 성교, 사정 또는 둘 모두를 위해 충분히 단단하게 발기를 달성하거나 또는 유지할 수 없는 것이다. 미국에서 대략 2-3천만 명의 남성이 그들의 삶의 어느 시기에서 이러한 병태를 갖는다. 연령에 따라 이러한 병태의 이환율이 증가된다. 40세 남성의 5％가 ED를 보고한다. 이러한 비율은 65세까지 15％ 내지 25％로 증가되고, 75세 초과의 남성에서 55％로 증가된다.
발기 부전은 다수의 구별되는 문제로부터 비롯될 수 있다. 이들은 욕망 또는 성적충동의 소실, 발기를 유지하는 능력이 없음, 조기 사정, 방출 부족 및 오르가즘에 이르는 능력이 없음을 포함한다. 종종, 하나 초과의 이러한 문제들이 동시에 나타난다. 병태는 다른 질환 상태 (전형적으로 만성 병태)에 속발성이거나, 비뇨생식기계 또는 내분비계의 특정한 장애의 결과이거나, 약제로의 치료에 속발성이거나 (예를 들어, 항고혈압 약물, 항우울증 약물, 항정신병 약물 등) 또는 정신의학적 문제의 결과일 수도 있다. 발기 부전은, 기질적일 때, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병 및 고혈압과 연관된 혈관 불규칙성에 주로 기인한다.
남성 및 여성에서 성 기능장애의 치료를 위해 세로토닌 5-HT2c 작동제를 사용하는 증거가 존재한다. 세로토닌 5-HT2c 수용체는 지각 정보의 처리 및 통합, 중추 모노아민성 시스템(monoaminergic system)의 조절, 및 신경내분비 반응, 불안, 급식 행동 및 뇌척수액 생성의 조정과 관련이 있다 (문헌 [Tecott,L.H., et. al. Nature 374: 542-546 (1995)]). 또한, 세로토닌 5-HT2c 수용체는 래트, 원숭이 및 인간에서 음경 발기의 조정에 연루되었다.
요약하면, 5-HT2c 수용체는 5-HT2c 매개 수용체 질환 및 장애, 예를 들어 비만, 섭식 장애, 정신의학적 장애, 알츠하이머 질환, 성 기능장애 및 이에 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 유효하고 널리 용인되는 수용체 표적이다. 이러한 요구를 안전하게 해결할 수 있는 선택적인 5-HT2c 수용체 작동제에 대한 필요성이 존재함을 알 수 있다. 본 발명은 상기 및 기타 중요한 목적에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 본 발명의 염 또는 제약 조성물을 체중 관리가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소 및 체중 감소의 유지 중 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소, 체중 감소의 유지, 감소된 식품 소비, 식사-관련 포만감 증가, 식전 허기 감소 및 식사 중 식품 섭취 감소 중 하나 이상을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 감소는 식이 및 운동의 보조로서의 것이다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자; 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자; 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 제2 항-비만제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함함한다.
몇몇 실시양태에서, 제2 항-비만제는 클로르펜터민, 클로르터민, 펜펜터민 및 펜터민, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 개체에게 항-당뇨제를 투여하는 것을 추가로 포함함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-당뇨제는 메트포르민이다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소의 유지를 추가로 포함함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 식이를 추가로 포함함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 식이 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 모두를 추가로 포함함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자이다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리 방법은 펜터민을 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함함한다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량 본 발명의 염 또는 제약 조성물을 5-HT2C 수용체 활성과 관련된 장애의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 5-HT2C 수용체 활성과 관련된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 치료 유효량의 염 또는 제약 조성물을 비만증의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 비만증의 치료 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 비만증의 치료 방법은 펜터민의 투여 또는 처방을 추가로 포함함한다.
몇몇 실시양태에서, 비만증의 치료 방법은 위 전기자극법을 추가로 포함함한다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 치료 유효량의 염 또는 제약 조성물을 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소의 유도가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만대사 수술을 위한 준비로 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소의 유도가 필요한 개체에게 본 발명의 치료 유효량의 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비만대사 수술을 위한 개체의 준비로 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 치료 유효량의 염 또는 제약 조성물을 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소의 유지가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유지하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 비만대사 수술 후 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소의 유지가 필요한 개체에게 치료 유효량의 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비만대사 수술 후의 상기 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유지하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 치료 유효량의 염 또는 제약 조성물을 포만감의 유도가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 포만감을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 치료 유효량의 염 또는 제약 조성물을 식품 섭취의 감소가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 식품 섭취를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 치료 유효량의 염 또는 제약 조성물을 허기의 감소가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 허기를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 치료 유효량의 염 또는 제약 조성물을 식욕의 감소가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 식욕을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 치료 유효량의 염 또는 제약 조성물을 식사 간격의 증가가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 식사 간격을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 치료 유효량의 염 또는 제약 조성물을 정신분열증, 불안증, 우울증, 정신병 및 알콜 중독으로부터 선택되는 장애의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 정신분열증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 불안증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 우울증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 정신병이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 알콜 중독이다.
본 발명의 한 측면은 개체의 체중 관리용 의약 제조에서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소의 유지를 추가로 포함함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 식품 소비의 감소를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 식사-관련 포만감의 증가를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 식전 허기의 감소를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 식사 중 식품 섭취의 감소를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 식이를 추가로 포함함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함함한다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 식이 및 규칙적인 운동 프로그램 둘 모두를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 개체는 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자이다.
몇몇 실시양태에서, 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
몇몇 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자이다.
몇몇 실시양태에서, 개체는 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체는 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체는 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리용 의약은 펜터민과 조합하여 사용된다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 5-HT2C 수용체 활성과 관련된 장애를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 비만증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 비만증의 치료는 펜터민의 투여 또는 처방을 추가로 포함함한다.
몇몇 실시양태에서, 비만증의 치료 방법은 위 전기자극법을 추가로 포함함한다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유도하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만대사 수술을 위해 개체를 준비시킬 때 상기 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유도하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 상기 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유지하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만대사 수술 후의 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유지하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 포만감을 유도하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 식품 섭취를 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 식욕을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 식욕을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 식사 간격을 증가시키기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 정신분열증, 불안증, 우울증, 정신병, 및 알콜 중독으로부터 선택된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 정신분열증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 불안증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 우울증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 정신병이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 알콜 중독이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인체 또는 동물체의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소의 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소의 유지의 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식품 소비를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사-관련 포만감을 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식전 허기를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사 중 식품 섭취를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 식이를 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 식이 및 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자 에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 펜터민과 함께 사용되는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인체 또는 동물체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소의 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 감소의 유지 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식품 소비를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사-관련 포만감을 증가시키는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식전 허기를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 식사 중 식품 섭취를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 식이를 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 저칼로리 식이 및 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자 에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 개체에서의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 20 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 20 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 21 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 21 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 22 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 22 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 23 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 23 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 24 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 24 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 25 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 26 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 26 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 28 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 28 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 29 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 29 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 31 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 31 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 32 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 32 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 33 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 33 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 34 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 34 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 35 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 35 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 36 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 36 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 37 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 37 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 38 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 38 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 39 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 39 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 40 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 체중 관리가 필요한 개체는 고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡증으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 약 40 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는다.
본 발명의 한 측면은 펜터민과 함께 사용되는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 5-HT2C 수용체 활성과 관련된 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 비만증의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 비만증의 치료 방법은 펜터민의 투여 또는 처방을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 비만증의 치료 방법은 위의 전기 자극을 추가로 포함한다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유도하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만대사 수술을 위한 개체의 준비로 상기 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유도하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유지하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 비만대사 수술 후의 개체에서 체중 감소, BMI 감소, 허리 둘레 감소 또는 체지방％ 감소를 유지하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 포만감을 유도하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 식품 섭취를 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 식욕을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 식욕을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 식사 간격을 증가시키는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 정신분열증, 불안증, 우울증, 정신병, 및 알콜 중독으로부터 선택된 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 염 및 제약 조성물에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 정신분열증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 불안증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 우울증이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 정신병이다.
몇몇 실시양태에서, 장애는 알콜 중독이다.
조합 요법
본 발명의 변형-방출 투여 형태는 적합한 약제와 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 변형-방출 투여 형태는 제2 항-비만증 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 항-비만증 작용제에는, 예를 들어 아드레날린 재흡수 억제제, 아포지질단백질-B 분비물/마이크로좀 트리글리세리드 전달 단백질 억제제, β3 아드레날린 수용체 작동제, 봄베신 작동제, 칸나비노이드 1 수용체 길항제, 콜레스시스토키닌-A 작동제, 모양체 신경 추성 인자, 도파민 작동제, 갈라닌 길항제, 그렐린 수용체 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 작동제, 글루코코르티코이드 수용체 작동제 또는 길항제, 히스타민-3 수용체 길항제 또는 역작동제, 인간 아구티-관련 단백질, 렙틴 수용체 작동제, 리파제 억제제, MCR-4 작동제, 멜라닌 응집 호르몬 길항제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 모노아민 재흡수 억제제, 뉴로메딘 U 수용체 작동제, 신경펩티드-Y 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 자극제, 교감신경 흥분제, 갑상샘모사제 및 우로코르틴 결합 단백질 길항제가 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 제2 항-비만증 작용제는 4-메틸암페타민, 5-HTP, 암페클로랄, 암페펜토렉스, 암페프라몬, 아미노렉스, 암페타민, 암페타미닐, 아토목세틴, 벤플루오렉스, 벤즈페타민, 브로모크립틴, 부프로피온, 카틴, 카티논, 세틸리스타트, 클로르펜터민, 시클라진돌, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클롤테르민, 다피클레르민, 데히드로에피안드로스테론, 데히드로에피안드로스테론 유사체, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 덱스트로메트암페타민, 디페메토렉스, 디메틸카티논, 디니트로페놀, 디페메톡시딘, 마황, 에페드린, 에틸암페타민, 에톨로렉스, 펜부트라제이트, 펜캄파민, 페네틸린, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르페노렉스, 갈락토만난, 글루코만난, 이비피나반트, 인다노렉스, 크하트, L-도파, 렙틴, 렙틴 유사체, 레보프로필헥세드린, 리스덱삼페타민, L-페닐알라닌, L-트립토판, L-티로신, N-[[트랜스-4-[(4,5-디히드로[1]벤조티에피노[5,4-d]티아졸-2-일)아미노]시클로헥실]메틸]메탄술폰아미드, 마니팍신, 마진돌, 메페노렉스, 메트포르민, 메트암페타민, 메틸페니데이트, 날록손, 날트렉손, 올레오일-에스트론, 오를리스타트, 오테나반트, 옥신토모둘린, P57, 페몰린, 펩티드 YY, 펜디메트라진, 페네틸아민, 펜메트라진, 펜펜테르민, 펜터민, 페닐프로판올아민, 핍라드롤, 프롤린탄, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 피로발레론, 라다팍신, 레복세틴, 리모나반트, 세타진돌, 시부트라민, 심몬드신, 스테르쿨리아, 수리나반트, 시네프린, 타라나반트, 테소펜신, 토피라메이트, 빌록사진, 실로프로파민, 요힘빈, 조니사미드 및 질로푸라민, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 제2 항-비만증 작용제는 4-메틸암페타민, 암페클로랄, 암페펜토렉스, 암페프라몬, 아미노렉스, 암페타민, 암페타미닐, 아토목세틴, 벤플루오렉스, 벤즈페타민, 부프로피온, 카틴, 카티논, 클로르펜터민, 시클라진돌, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클롤테르민, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 덱스트로메트암페타민, 디페메토렉스, 디메틸카티논, 디페메톡시딘, 마황, 에페드린, 에틸암페타민, 에톨로렉스, 펜부트라제이트, 펜캄파민, 페네틸린, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르페노렉스, 인다노렉스, 크하트, 레보프로필헥세드린, 리스덱삼페타민, 마니팍신, 마진돌, 메페노렉스, 메트암페타민, 메틸페니데이트, 페몰린, 펜디메트라진, 페네틸아민, 펜메트라진, 펜펜테르민, 펜터민, 페닐프로판올아민, 핍라드롤, 프롤린탄, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 피로발레론, 라다팍신, 레복세틴, 세타진돌, 시부트라민, 시네프린, 타라나반트, 테소펜신, 빌록사진, 실로프로파민 및 질로푸라민, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 제2 항-비만증 작용제는 클로르펜터민, 클롤테르민, 펜펜테르민 및 펜터민, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 변형-방출 투여 형태는 항-당뇨병 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 항-당뇨병 작용제에는, 예를 들어 DPP-IV 억제제, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 유사체, 술포닐우레아, SGLT2 억제제, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, 항-당뇨병 펩티드 유사체 및 GPR119 작동제가 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민, 프로구아닐, 아카보스, 미글리톨, 보글리보스, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로로프로파미드, 글리피지드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리클라지드, 다파글리플로진, 레미글리플로진, 세르글리플로진 및 4-[6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 하기 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 DPP-IV 억제제이다: 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온; 1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴; (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴; 2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴; 8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴; 1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산; 4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴; 1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온; (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸) 에틸아미노]아세틸피롤리딘; 8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5디플루오로피페리딘-2-온; (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴; 5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드; ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메탄온; (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴; 6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온; 2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴; (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴; (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴; (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메탄온; (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴; (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴; 및 (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민.
몇몇 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 하기 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 알파-글루코시다제 억제제이다: (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날; (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올; 및 (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올.
몇몇 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 하기 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 술포닐우레아이다: N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드); 5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드; 및 3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드.
몇몇 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 하기 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 SGLT2 억제제이다: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올; 에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트; 및 에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트.
몇몇 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 하기 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 메글리티니드이다: (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산; (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; 및 (S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산.
몇몇 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 하기 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 비구아니드이다: 메트포르민, 펜포르민, 부포르민, 및 프로구아닐.
몇몇 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 메트포르민이다.
몇몇 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 하기 PCT 출원에 개시된 GPR119 작동제로부터 선택된 GPR119 작동제이다: WO2006083491, WO2008081204, WO2009123992, WO2010008739, WO2010029089 및 WO2010149684.
몇몇 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 4-[6-(6-메탄술포닐-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메톡시-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르이다.
몇몇 실시양태에서, 항-당뇨병 작용제는 5-(4-(4-(3-플루오로-4-(메틸술포닐)페녹시)부탄-2-일)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸이다.
하기 제시된 작용제를 비롯한 다른 항-비만증 작용제 및 항-당뇨병 작용제는 널리 공지되어 있거나, 또는 본 발명의 개시내용으로 보아 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. 다른 항-비만증 작용제 및 항-당뇨병 작용제와의 본 발명의 변형-방출 투여 형태의 조합 요법의 범위는 원칙적으로 과체중, 비만 및 당뇨병의 개체의 치료에 유용한 임의의 약제 또는 제약 조성물과의 임의의 조합물이 포함되나, 상기 열거된 것에 한정되지는 않는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 한 측면은 변형-방출 투여 형태가 상기 기재된 제2 항-비만증 작용제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 변형-방출 투여 형태가 상기 기재된 항-당뇨병 작용제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리에 사용하기 위한 제2 항-비만증 작용제와 함께 사용하기 위한, 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 및 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 항-당뇨병 작용제와 함께 사용하기 위한, 본 발명의 변형-방출 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 변형-방출 투여 형태 및 제2 항-비만증 작용제를 개체에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리가 필요한 개체에서의 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 변형-방출 투여 형태 및 항-당뇨병 작용제를 개체에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리 및 당뇨병의 치료가 필요한 개체에서의 체중 관리 및 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료상 유효량의 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 제2 항-비만증 작용제로 치료를 받았거나, 또는 치료 중에 있는, 체중 관리가 필요한 개체에서의 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료상 유효량의 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 항-당뇨병 작용제로 치료를 받았거나, 또는 치료 중에 있는, 체중 관리 및 당뇨병의 치료가 필요한 개체에서의 체중 관리 및 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 변형-방출 투여 형태와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 항-비만증 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 변형-방출 투여 형태와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 항-당뇨병 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리에 사용하기 위해 본 발명의 변형-방출 투여 형태와 함께 사용하기 위한 항-비만증 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리 및 당뇨병의 치료에 사용하기 위해 본 발명의 변형-방출 투여 형태와 함께 사용하기 위한 항-당뇨병 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 항-비만증 작용제 및 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 개체에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 항-당뇨병 작용제 및 본 발명의 변형-방출 투여 형태를 개체에게 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리 및 당뇨병의 치료를 필요로 하는 개체에서의 체중 관리 및 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료상 유효량의 제2 항-비만증 작용제를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 본 발명의 변형-방출 투여 형태로 치료를 받았거나, 또는 치료 중에 있는, 체중 관리가 필요한 개체에서의 체중 관리 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료상 유효량의 항-당뇨병 작용제를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 본 발명의 변형-방출 투여 형태로 치료를 받았거나, 또는 치료 중에 있는, 체중 관리 및 당뇨병의 치료가 필요한 개체에서의 체중 관리 및 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특정 실시예의 방식으로 더욱 상세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 실례를 위한 목적으로 제공되었으며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 당업자는 중요하지 않은 여러 파라미터를 변화 또는 변형시켜 본질적으로 동일한 결과를 얻게 된다는 것을 쉽게 인식할 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 추가로 규명하기 위해 제공되는 것이지 본 발명을 이들 특정 실시예로 제한하려는 것이 아니다. 상기 및 하기에서 본원에 기재된 화합물 및 이의 염은 CS 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 버전 7.0.1, 오토놈(AutoNom) 버전 2.2 또는 CS 켐드로우 울트라 버전 9.0.7에 따라 명명된다. 특정 예에서, 일반명이 사용되고, 이들 일반명은 당업자에 의해 인식되는 것으로 이해된다.
분말 X-선 회절 (PXRD) 연구는 45 kV 및 40 mA로 설정된 Cu 공급원, Cu(Kα) 방사선 및 엑스'켈러레이터(X'Celerator) 검출기가 장착된 엑스'퍼트(X'Pert) PRO MPD 분말 회절계 (피애널리티칼, 인크.(PANalytical, Inc.); EQ0233)를 사용하여 수행하였다. 샘플을 그대로, 또는 거대 입자 또는 결정의 크기를 감소시키기 위해 약간 분쇄하여 PXRD 샘플 플레이트 상에 놓았다. 5 ° 내지 40 ° 2θ 범위의 샘플에 대해 데이터를 수집하였다. 데이터를 엑스'퍼트 데이터 뷰어 소프트웨어, 버전 1.0a로 분석하여 결정화도 및/또는 결정 형태를 측정하였고, 엑스'퍼트 하이스코어(X'Pert HighScore) 소프트웨어, 버전 1.0b로 분석하여 PXRD 피크 표를 생성하였다.
시차 주사 열량측정 (DSC) 연구는 가열 속도 10℃/분으로 TA 인스트러먼츠(TA Instruments), Q2000 (EQ1980)을 사용하여 수행하였다. 상기 기기는 판매업체에 의해 인듐 표준 융합물의 융점 및 엔탈피를 사용하여 온도 및 에너지에 대해 보정되었다.
열중량 분석 (TGA)은 가열 속도 10℃/분으로 TA 인스트러먼츠 TGA Q5000 (EQ1982)을 사용하여 수행하였다. 상기 기기는 판매업체에 의해 노(furnace) 온도에 대해 알루멜 및 니켈 퀴리점(Nickel Curie point)을 사용하고 잔량에 대해 표준 중량을 사용하여 보정되었다.
동적 수분 수착 (DMS) 연구는 동적 수분 수착 분석기 (브이티아이 코포레이션(VTI Corporation), SGA-100, 장비 # 0228)를 사용하여 수행하였다. 샘플 5 mg 내지 20 mg을 비어있는 샘플 홀더에 놓아 DMS 분석용 샘플을 준비하였다. 상기 샘플을 VTI 저울의 매달려 있는(hang-down) 와이어에 두었다. 건조 단계는 전형적으로 40℃에서 0.5％ 내지 1％ RH에서 1시간 내지 2시간 동안 수행하였다. 등온 온도는 25℃였다. ％ RH 홀드(hold)는 전형적으로, 10 내지 20％ RH 간격을 두고 10％ RH 내지 90％ RH 또는 95％ RH 범위로 정의되었다. 명시된 얼마간의 분 (전형적으로 10분 내지 20분) 동안의 0.010％ 미만의 중량 변화(％) 또는 최대 2시간(먼저 일어나는 것)이 다음 ％ RH 홀드로 이어지기 전에 요구된다. 상기 기재된 바와 같이 평형화된 샘플의 함수량을 각각의 ％ RH 홀드에서 측정하였다.
폐쇄계에서 주어진 온도에서 평형화된 조해된 화합물 또는 이의 염이 물에서 초과량의 고체와 포화되는 경우, 상기 폐쇄계에서 상기 온도에서의 조해％ RH (DRH)와 동등한 ％ RH를 생성하였다. 부분 상대 습도는 기체상에서의 및 폐쇄계에서의 평형 상태에 있는 수분 활성도 (aw)와 동등하고, 수용액에서의 상기 aw는 상기 용액의 기체상에서의 aw와 동등하다 (방정식 1 참조).
방정식 1
Figure 112013028194338-pct00035
수분 활성도 측정기를 사용하여, 상기 기재된 염을 선택하기 위해 DRH를 측정하였다. 본 연구에서 사용된 상기 기기는 데카곤 디바이스 아쿠아랩 (Decagon Devices AquaLab) 4TE 수분 활성도 측정기, 장비 # 2169이었다. 상기 기기는 상기 개시된 샘플이 액상 및 기체상 사이에서 빠르게 평형을 이루도록 온도 조절 및 작은 헤드스페이스(headspace)가 고안되어 있다. 초과량의 고체와 수성-포화된 로카세린 염의 샘플에 대한 25℃에서 측정된 aw 값에 100％를 곱하여, DRH 값 (％ RH)을 얻었다.
용해도 및 화학량론 측정을 위해 워터스(Waters)의 액쿼티(Acquity) 초고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC)를 사용하였다. 기기 번호는 SY-EQ 1889이었다. UPLC에 액쿼티 PDA 검출기를 장착시켰다. UPLC 이동상 용매 A는 DI-물 중의 0.1％ TFA이었고, 용매 B는 아세토니트릴 중의 0.1％ TFA이었다. 이동상 구배는 하기 표에 제시된 바와 같았다.
Figure 112013028194338-pct00036
컬럼 온도는 40 ± 5℃이었다. 액쿼티 UPLC® HSS T3 1.8μm, 2.1 × 50 mm 컬럼을 사용하였다.
샘플의 공지된 양을 물에 용해시키고, UPLC로 분석하였다. 표준 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 또는 화합물 1 유리 염기의 UV 신호와 비교하여 염 샘플에서의 화합물 1의 중량％를 측정하였다. 측정된 화합물 1의 ％ 또는 반대이온의 ％를 이론값과 비교하여, 화학량론을 확립하였다.
실시예 1: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 , 형태 III 과 비교한 변형-방출 정제.
변형-방출 정제 제형의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III을 제조하였다. 약동학 시뮬레이션에 의해 확립된 목적하는 방출 프로파일의 상한치를 10-mg 즉시-방출 정제 b.i.d 투여한 경우 관찰된 Cmax 이하의 Cmax로 정의하였다.
시약 및 물질
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III
히드록시프로필 메틸 셀룰로스 K4M, 칼라콘(Colorcon)
미세결정질 셀룰로스 (아비셀(Avicel) PH102), FMC
만니톨, 펄리톨 200SD, 로케트(Roquette)
만니톨, 만노겜 EZ, SPI 파르마
만니톨, 만노겜 2080, SPI 파르마
마그네슘 스테아레이트, 식물 등급, 말링크로트(Mallinckrodt)
슈어리즈® (에틸 셀룰로스 분산액), 칼라콘
오파드라이® (YS-1-7472), 칼라콘
오파드라이® II 블루 (89F90951), 칼라콘
제조
하기 뱃치를 제조하였다:
Figure 112013028194338-pct00037
하기에 따라 300 g 내지 500 g의 뱃치 크기에서 직접 압축 공정으로 모든 변형-방출 정제를 제조하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, HPMC, 만니톨 및 MCC를 2-퀄드 V 블렌더 (글로브 파르마 막시블렌드®)에서 12분간 블렌딩하였다. 혼합물을 체 (#20)를 통해 스크리닝하였다. 체질된 혼합물을 추가로 5-10분간 블렌딩하고, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 블렌딩을 추가로 5분간 지속하였다. 혼합물을 피콜라 PLC 회전 정제 프레스 (10-20 rpm; 10 kp)를 사용하여 정제로 압축시키고, 상기 정제를 11.5''-직경 팬으로 벡터 LDCS 하이-코터®을 사용하여 코팅하였다.
용해 시험
37℃ 및 100 rpm의 900 mL 0.1 N HCl 용액에서 USP 장치 I (바스켓 방법)을 사용하여 용해 시험을 수행하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 농도를 HPLC 방법을 사용하여 분석하였다. 용해 프로파일로부터 80％ 누계 방출 (T80％)을 달성하기 위해 요구된 시간을 추정하였다.
방출 프로파일의 상한치의 확립
가스트로플러스TM 소프트웨어 (시뮬레이션즈 플러스, 인크., 미국 캘리포니아주 랜캐스터 소재)를 사용하여, 즉시-방출 및 변형-방출 정제로부터의 화합물 1의약동학을 시뮬레이션하였다. 약동학 시뮬레이션을 통하여, 방출 프로파일의 상한치를 도 42에 나타낸 바와 같이 확립하였다. 해당 약동학 시뮬레이션을 도 43에 나타내었다. 방출 프로파일은 1차 방출 반응속도론을 따르고, T80％은 대략 8시간이었다. 최소 한계는 정의되지 않았다. 급식 및 금식 상태에서의 개방 표지, 단일 용량, 교차 임상 연구로부터 화합물 1의 약동학 파라미터를 수득하였다. 가스트로플러스TM 시뮬레이션에 대한 입력 변수 및 디폴트 값은 하기와 같다.
화합물 1 파라미터
LogP: 2.56
pKa: 9.53
투여 형태: a) 조절된 방출 정제 (20-mg q.d. 투여) 또는
b) 즉시-방출 정제 (10-mg b.i.d. 투여)
용해도: 400 mg/mL
입자 밀도: 1.2 g/mL
실효 투과율: 3.54 × 10-6 cm/s
생리학상 파라미터 ( 디폴트 값 )
위 체류 시간: 0.25 h
용량 부피: 250 mL
소장 체류 시간: 3.3 h
소장 반경: 1.2 cm
소장 길이: 300 cm
결장 부피: 1200 mL
약동학 파라미터
체중: 94 kg
혈장에 대한 혈액 농도 비율: 1.3
소실율: 19.56 L/시
분포의 겉보기 부피: 307.36 L
슈어리즈 ® / 오파드라이 ® 코팅의 효과
85/15의 슈어리즈®/오파드라이® 비율을 평가하였다. 도 44는 상이한 코팅 중량 증가와 함께 뱃치 2 및 3의 용해 프로파일을 나타내었다. 비교를 위해 오파드라이® II 블루로 코팅된 뱃치 1의 용해 프로파일을 포함하였다.
도 44는 슈어리즈®/오파드라이® (85/15) 코팅의 적용이 실질적으로 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III의 방출 속도를 감소시키는 것을 나타내었다. 2.6％ (뱃치 2)의 코팅 중량 증가에서, ％ 방출이 뱃치 1로부터의 방출과 비교하여, 1시간의 지체 시간 후에 20％ 내지 30％ 만큼 감소되었다. 더 높은 코팅 중량 증가 (4.6％) (뱃치 2)에서 방출이 추가로 지연되었다. 뱃치 2의 T80％은 9시간이었고, 뱃치 3의 T80％은 12시간이었다. 뱃치 3에서 2시간의 지체 시간이 관찰되었다. 또한, 도 44로부터 방출 반응속도가 특히 4.6％의 코팅 중량 증가에서 1차로부터 더 많은 상수 방출로 변경된 것이 관찰되었다.
슈어리즈 ® / 오파드라이 ® 비율의 효과
도 45는 대략 5％의 코팅 중량 증가에서 상이한 슈어리즈®/오파드라이® 비율로 코팅된 정제의 방출 프로파일을 비교하였다. 오파드라이® II 블루로 코팅된 뱃치 1 정제를 대조군으로 포함시켰다. 코어 정제의 제형은 모든 뱃치에 대해 동일하였다. 슈어리즈®/오파드라이®의 비율이 75/25에서 85/15로 증가하면서, 화합물 1의 방출 속도가 점진적으로 감소하였다.
코어 정제의 HPMC K4M 수준의 효과
40％ HPMC K4M를 함유하는 코어 정제를 제조하여, 방출 프로파일에 대한 코어 정제에서의 HPMC K4M 수준의 감소 효과를 평가하였다. 만니톨의 양을 증가시켜, 300 mg 정제 중량을 유지하였다. 대략 3％ (뱃치 6) 및 5％ (뱃치 7)의 코팅 중량 증가에서 정제를 슈어리즈®/오파드라이® (85/15)로 코팅하였다. 용해 프로파일을 도 46에 나타내었다.
50％ HPMC K4M을 함유하는 뱃치 2 및 3의 유사하게 코팅된 정제와 비교하였을 때, 40％ HPMC K4M을 함유하는 뱃치 6 및 7에서의 API의 방출이 10％ 내지 15％ 만큼 더 빨라졌다.
슈어리즈 ® / 오파드라이 ® 코팅 수준의 효과
상이한 코팅 중량 증가에서 뱃치 8, 4 및 9를 슈어리즈®/오파드라이® (75/25)로 코팅하여, 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III의 방출 속도에 대한 코팅 중량의 효과를 평가하였다.
도 47은 더 높은 코팅 중량 증가가 방출의 속도를 감소시키는 것을 나타내었다. T80％는 2.5％, 5.4％ 및 9.9％ 코팅 중량 증가에 상응하여, 각각 7시간, 8시간 및 10시간이었다.
API 로딩의 효과
뱃치 10 및 11을 제작하여, 방출 속도에 대한 정제에서의 API 로딩 수준의 영향을 평가하였다. 동일한 양에 의해 만니톨의 양을 감소시켜서, API의 증가를 보상하였다.
6.93％에서 10.4％로의 코어 정제에서의 API 로딩의 증가는 방출 프로파일에 대한 제한된 영향을 나타내었다. 도 48에서 나타낸 바와 같이, 용해 동안에 뱃치 10으로부터 가속화된 API 방출은 제1의 6시간에서 발생하였고, 뱃치 11부터의 가속화된 API 방출은 제1의 8시간에서 발생하였다. 이 후에, 방출 프로파일을 6.63％ 로딩을 갖는 정제 (뱃치 2 및 3)와 본질적으로 수렴하였다. 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III의 방출에 대한 더 높은 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III 로딩의 영향은 5％의 코팅 중량 증가에서보다 3％의 코팅 중량 증가에서 더 현저성이 낮았다.
요약하자면, 유연하고 단단한 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III의 변형-방출 제형을 두가지의 조절 메카니즘 (HPMC 스웰링(팽윤) 및 에틸 셀룰로스 코팅)을 사용하여 제작하였다. 중요한 제형 파라미터로서 슈어리즈®/오파드라이® 비율, 코팅 중량 증가 및 HPMC 수준을 확인하였다.
실시예 2: 변형-방출 투여 형태의 생체내 약동학 및 효능.
실시예 2.1: 용량 계산.
만성 실험을 착수하기 전에, 예비 약동학적 실험은 수행하여, 6일간의 1일-1회의 경구 투여 및 4일간의 지속적인 주입 후에, 정상 상태에서의 화합물 1의 혈장 노출을 측정하였다.
경구 위관영양법을 통한 화합물 1의 반복된 투여 후의 24시간 AUC
화합물 1 히드로클로라이드 염의 경구 위관영양법을 통해 6일 동안 연속적으로 24 mg/kg/일의 1일 용량을 수컷 스프라그-돌리 래트에게 투여하였다. 10 mL/kg에서 0.9％ NaCl 중에 제제화된 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물의 용액으로 화합물 1을 투여하였다. 제제화를 위해 화합물 1 히드로클로라이드 염 반수화물을 칭량하기 위한 양을 1.233의 보정 계수를 사용하여 조정하였다. 투여 전에 동물을 금식시기지 않았다.
교대 시점에서 4마리 래트/군의 4개의 집단을 채혈하였다. 투여-전 (0), 투여-후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 3, 5, 8, 및 24 시간에서 가벼운 이소플루란 마취 하에 경정맥 부비강을 통해 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액을 칼륨 EDTA를 사용하여 처리하고, 혈장을 원심분리에 의해 분리하였다. 혈장 샘플을 냉동시키고, 분석시까지 대략 -70℃에서 저장하였다. 6일 동안 약물 혈장 약동학적 파라미터를 하기 표에서 요약하였다. 약동학적 파라미터를 복합물 농도 대 시간 프로파일로부터 측정하였고, 따라서 표준 편차를 계산하지 않았다.
Figure 112013028194338-pct00038
삼투 미니펌프를 통한 화합물 1의 반복된 투여 후의 24 h AUC
알제트 펌프를 4마리의 수컷 SD 래트에서 피하 이식하였다. 화합물 1을 4일간 1 mg/kg/시의 속도로 주입하였다. 주입 부피 속도는 5 μL/시였다. 래트 혈장 샘플을 이식-후 18, 42, 66, 및 90시간에서 수집하고 분석하였다. 약물 혈장 약동학적 파라미터를 하기 표에 요약하였다.
Figure 112013028194338-pct00039
생분석학적 분석
K2EDTA 처리된 수컷 래트 혈장 샘플을 화합물 1 및 내부 표준 (d6-화합물 1)에 대해 분석하였다. 상기 방법은 5.00 μL 래트 혈장의 분석에 기초하여, 1.00 내지 최대 3000 ng/mL의 범위에서 검증하였다. 4:1 (아세토니트릴:혈장)의 비율의 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 혈장으로부터 제거한 후, 원심분리를 하였다. 처리된 결장 샘플로부터의 상층액을 API 5000 질량 분광계를 장착한 HPLC 시스템으로 주입하였다. 양성 이온 다중 반응 모니터링 (MRM) 방식에서, 내부 표준의 생성물 이온의 m/z 202.1 → 149.1에 대한 화합물 1의 생성물 이온의 전이 (196.1 → 144.2)에 대한 피크 면적을 측정하였다. 교정 표준기로부터 생성된 회귀 분석을 사용하여 정량화를 수행하였다.
약동학적 데이터 분석
시판되는 소프트웨어 팩키지 (윈논린 프로페셔널(WinNonlin Professional) 버젼 5.2., 팔사이트, 마운틴 뷰, CA 발리데이션 레포트 CSV-0004-SM-R1(Pharsight, Mountain View, CA validation report CSV-0004-SM-R1))를 사용하여, 하기 파라미터를 계산하여 비구획 약동학적 분석을 수행하였다:
Figure 112013028194338-pct00040
만성 연구를 위한 주입 속도 계산
경구 투여 또는 지속적 주입의 개시에서 혈장 농도의 점근적 상승이 발생하여, 정상 상태에서의 혈장 농도를 확립하였다. 정상 상태로의 접근을 조절하는 인자는 약물의 반감기이다. 실제로, 3.3 반감기 (이론값의 90％) 후에 정상 상태를 달성하였다. 화합물 1의 반감기는 4.0시간이다. 6일간의 1일 1회의 투여는 화합물 1의 혈장 농도가 정상 상태에서 존재할 것이라는 것을 보장하였다 (문헌 [Rowland and Tozer, Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications 3d ed., Williams and Wilkins. 1995, pp 69 and 85])
만성 연구를 위한 주입 속도를 하기와 같이 측정하였다:
방정식 1: Css = AUC24 시간 ÷ 투여 간격
AUC24 시간 (위관영양법) = 5210 시간·ng/mL
투여 간격 = 24 h
Css = 5210 ÷ 24 = 213 ng/mL
방정식 2: 주입 속도 = Css × Cl
Cl전신 = 2.96 ± 0.29 L/시/kg (피하 미니펌프)
Css = 213 ng/mL
주입 속도 = 0.630 mg/시/kg = 15.1 mg/일/kg
요약하자면, 경구 투여 후의 AUCtau, 및 지속적인 주입 후의 유도된 전신 손실을 사용하여, 24 mg/kg/일 경구 용량의 AUCtau와 대략적으로 동등한 AUCtau를 달성하기 위해 요구되는 피하 삼투 미니펌프 용량이 0.63 mg/kg/시 또는 15.1 mg/일/kg인 것을 측정하였다.
실시예 2.2: 약리학
무게가 275-320 g인 30마리의 수컷 스프라그 돌리 래트를 개별적으로 수용하고, 12시간:12사간의 낮-밤 주기 (23:00 시에 빛을 비춤)로 유지하였다. 펌프 이식 후 제1일 동안을 제외하고 모든 시간에서 식품 및 물이 원하는 대로 이용가능하였다 (하기 참조). 모든 래트를 주입에 길들이고, 연구 개시 전 1주일 동안 절차를 처리하였다.
용량 계산의 목적을 위해, 연구의 시작에서 각 래트를 무게가 320 g으로 가정하였다. 화합물 1 히드로클로라이드 염을 PO 투여받은 래트에게 7.68 mg의 고정된 일일 용량을 제공한 반면, 펌프 군의 래트에게 총 4.84 mg의 고정된 일일 용량을 제공하였다 (계산에 대하여는 실시예 2.1 참조).
삼투 미니펌프 (알제트® 모델 2ML4, 듀렉트 코포레이션, 미국 캘리포니아주 소재)를 비히클 (0.9％ 식염수, n = 20), 또는 화합물 1 히드로클로라이드 염 용액으로 채우고, 평형에 이르게 하기 위해 0.9％ 식염수 용액에 밤새 담가두었다. 이어서, 래트를 3개의 실험 군 (n = 10: 식염수 (VEH), 화합물 1 히드로클로라이드 염 PO QD (PO), 및 화합물 1 히드로클로라이드 염 펌프 (펌프)) 중 하나로 배치하고, 각 군에 대한 평균 체중이 실질적으로 상이한 것을 확이하였다. 모든 대상체를 이어서 미니펌프를 사용하여 이식하였다. 간략하게, 이소플루레인 마취 하에, 뒷목을 깍고, 중간-견갑골을 절개하고, 미니펌프를 위해 피하 주머니를 만들었다. 이어서 미니펌프를 주머니 안으로 삽입하고, 수술 스테이플을 사용하여 절재 부위를 봉했다. 이어서, 회복을 위해 래트를 홈케이지로 돌려보냈다. VEH 및 PO 군의 래트는 펌프로 된 비히클을 투여받았고; 반면에 펌프 군의 래트는 화합물 1 히드로클로라이드 염으로 채워진 펌프를 투여받았다. 이식-후 적어도 24시간까지 펌프 군에서의 생체내 화합물 1의 정상 상태 수준이 도달하지 않는 것으로 예측하였기 때문에, 수술 후 대략 1일 동안 모든 래트로부터 식품을 제거하였다. 다음날 (제1일) 10:30시에 및 모든 후일 동안에, 식품 및 체중을 모든 대상체에 대해 측정하였고, 경구 위관영양법을 통하여 모든 대상체에게 식염수 (VEH 및 펌프 군에 대해), 또는 화합물 1 히드로클로라이드 염 (PO 군)을 투여하였다. 식품 섭취 및 체중을 총 26일 동안 측정하였다.
연구의 26일에 걸쳐, 식염수를 투여받은 대상체의 체중은 대략 22％ 만큼 증가하였다. 상기 체중 증가는 화합물 1 히드로클로라이드 염이 삼투 미니펌프 또는 경구 위관영양법에 의해 투여되는 경우, 유의하게 감소하였다 (도 49 및 54). 전반적으로, PO 군에서보다 펌프 군에서 더 적은 중량 증가가 있었고, 이는 통계적인 유의성에 매우 접근한 효과이다 (p = 0.0501). 또한 선형 모델을 개별 체중 데이터로 적합화시키고, 각 대상체에 대해 분석하였다. 이는 PO 및 펌프 군 사이에서 기울기에서의 차이를 나타내고 (p < 0.01), 체중 증가를 나타내어, PO 및 펌프 군에 대한 연구에 걸쳐 차이를 나타내었다. AUClast에 기초하여, 연구의 진행에 걸쳐 화합물 1에 대한 총 노출이 펌프 군과 PO 군 둘 다에 대해 동일하고 (도 51), PO 군에서의 Cmax 값이 펌프 군에서보다 유의하게 더 높다 (p < 0.01) (도 52)는 사실에도 불구하고, PO 군과 비교하여 펌프 군에서 더 낮은 중량 증가가 발생하였다.
실시예 2.3: 약동학
혈액 수집 2일 전에, 경동맥 카눌라를 사용하여 실시예 2.2에 기재된 동물을 이식하였다. 제28일째, 자동화 혈액 수집을 위해 동물을 쿨렉스® 케이지에 두었다. 제28번째 투여 후의 PO 투여를 위해 0, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 및 21 시간에 혈액 샘플을 수집하였고, SC 주입 투여를 위해 제28일 10:00 am에 시작하였다. LC/MS/MS로 분석물 혈장 농도를 측정하였다. 윈논린® (팔사이트®, 마운틴 뷰, 미국 캘리포니아주 소재)을 이용하여 비구획 PK 분석을 수행하여, t1 /2, Cmaxss, Css 및 AUClast를 측정하였다.
결과를 하기 표 및 도 50 내지 53에 나타내었다.
Figure 112013028194338-pct00041
실시예 3: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀의 염의 제조.
실시예 3.1: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로아이오다이드 염의 형태 I (화합물 1 히드로아이오다이드 염, 형태 I)의 제조.
이소프로필 아세테이트 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액으로 1 당량의 수성 HI (약 57％)를 적가하여 표제 염을 제조하였다. 증발과 함께 교반시키면서, 7일 후에 침전물이 형성되었다. 5시간 동안 첨가된 약 3％의 물을 사용하여 에틸 아세테이트에서 고체를 슬러리화하였다. 상기 고체를 원심분리기 여과 (1 분 동안 10,000 rpm, 나일론 필터)에 의해 회수하였다.
슬러리로부터 꺼내진 때, 표제 염은 본질적으로 백색이었으나, 빛에 노출된 때에는 수시간 이내에 현저하게 황색이었다. TGA는 무수인 표제 염을 나타내었고, 이는 KF 분석에 의해 확인되었다. 초과량의 고체와 포화된 수용액의 수분 활성도 측정을 기초하여, DRH는 25℃에서 99％이었다.
공지된 양의 표제 염을 MeOH에 용해시키고, UPLC로 분석하였다. 샘플 중의 화합물 1의 양은 64.6％인 것으로 측정되었다. 이것은 1:1의 화합물 1 히드로아이오다이드 염에 대해 계산된 양 (60.5％)보다 약간 더 높았다. 27℃의 물 중의 용해도는 중량분석기에 의해 측정되었고 (UPLC에 의해 확인됨), 최종 pH 8.9에서 5.5 mg/mL인 것으로 밝혀졌다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴은 도 5에 나타내었다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)은 도 6에 나타내었다. 표제 염의 DMS 분석은 도 7에 나타내었다.
실시예 3.2: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 말레에이트 염의 형태 I (화합물 1 말레에이트 염, 형태 I)의 제조.
격렬하게 교반하면서 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 유리 염기의 용액으로 메탄올 중의 1 또는 2 당량의 말레산의 용액을 적가하여 표제 염을 제조하였다. 생성된 슬러리를 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각되기 전에 약 1시간 동안 상기 온도에서 유지하였고, 밤새 교반하였다. 여과에 의해 표제 염을 회수하고, 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴을 사용하여 세척하고, 특성화 전에 필터 위에서 건조시켰다.
1 또는 2 당량의 말레산을 사용하여 동일한 결정질 형태를 수득하였다: 용융 개시 온도 약 166℃를 사용하여 1:1 염. TGA 무수염과 일치하였다. 이는 흡습성이 아니고, 단지 0.15％ 중량이고, 25℃에서 유지된 90％ RH를 포함한다. 25℃에서 99％ RH인 초과량의 고체와 포화된 수용액의 수분 활성도 측정에 의해 DRH를 측정하였다.
공지된 양의 표제 염을 물 중에 용해시키고, UPLC로 분석하였다. 샘플 중의 화합물 1의 양은 66.5％였다. 이것은 1:1 염의 이론적인 양 (62.8％)보다 약간 더 높았지만, 헤미말레이트 염에 대한 이론적인 양 (77.1％)의 훨씬 아래였다. 물 중의 표제 염의 용해도를 UPLC에 의해 측정하였고, 최종 pH 3.96에서 33 mg/mL인 것으로 밝혀졌다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 8에 나타내었다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)을 도 9에 나타내었다. 표제 염의 DMS 분석을 도 10에 나타내었다.
실시예 3.3: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 푸마레이트 염의 형태 I (화합물 1 푸마레이트 염, 형태 I)의 제조.
방법 1
격렬하게 교반하면서 이소프로필 아세테이트 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액으로 1:1 물:EtOH (약 0.6 M) 중의 동몰량의 푸마르산을 적가하여 표제 염을 제조하였다. 생성된 현탁액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 상기 온도에서 유지하고, 이어서 밤새 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 필터 위에서 건조시켰다.
방법 2
이소프로필 아세테이트 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액으로 1/2 몰농도 또는 동몰량의 건조한 고체의 푸마르산을 첨가하여 표제 염을 제조하였다. 혼합물을 약 60℃에서 슬러리화하고, 약 2시간 동안 교반하였다. 열 공급원을 제거하고, 혼합물을 약 26℃에서 3일간 교반되도록 두었다. 상기 고체 침전물을 여과에 의해 제거하고, 이어서 물 또는 에탄올에서 약 24시간 동안 다시 슬러리화하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, n-프로판올, 아세토니트릴 또는 물에서 추가의 4일 동안 슬러리화하였다.
방법 1 및 2 모두는 1:1 염을 제조하였다.
수분 활성도 측정기에 의한 표제 화합물의 DRH는 25℃에서 99％ RH이었다.
공지된 양의 표제 염을 물에 용해시키고, UPLC로 분석하였다. 샘플 중의 화합물 1의 양은 66.8％이었다. 이것은 무수 1:1 푸마레이트 염의 이론적인 값 (62.8％)보다 약간 더 높았지만, 무수 2:1 염에 대한 이론적인 값 (77.1％)보다 훨씬 아래였다. 물 중의 표제 염의 용해도를 UPLC에 의해 측정하였고, 최종 pH 3.7에서 4.8 mg/mL인 것으로 밝혀졌다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 11에 나타내었다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)을 도 12에 나타내었다. 표제 염의 DMS 분석을 도 13에 나타내었다.
실시예 3.4: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 헤미푸마레이트 염의 형태 I (화합물 1 헤미푸마레이트 염, 형태 I)의 제조.
격렬하게 교반하면서 이소프로필 아세테이트 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액으로 1:1의 물:EtOH (약 0.6 M) 중의 1/2 몰농도 양의 푸마르산을 적가하여 표제 염을 제조하였다. 현탁액이 생성되었다. 60℃로 가열하고, 상기 온도에서 1시간 동안 유지하였고, 이후에 열 공급원을 제거하고 샘플을 밤새 교반하면서 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 필터 위에서 건조시켰다.
표제 염은 DSC에 의해 158℃에서 용융 개시가 있었으나, TGA 데이터를 기준으로 용융 개시 전에 상당한 체중 감소가 발생하였다. 체중 감소는 무수 헤미푸마레이트 염에 대한 푸마르산의 이론적인 양보다 약간 더 많았다 (27.0％ 대 22.9％).
표제 염은 DMS 분석 중에 수화물을 형성하였고, 이는 25℃에서 5％ RH로 탈착시 물을 잃을 만큼 충분히 불안정하였다. 약 8％의 중량 증가는 모노히드레이트에 대한 이론적인 ％ 중량 증가 (7.1％)보다 약간 더 높았다. 25℃에서 93％ RH인 초과량의 고체와 포화된 수용액의 수분 활성도 측정에 의해 DRH를 측정하였다.
공지된 양의 표제 염을 물 중에 용해시키고, UPLC로 분석하였다. 샘플 중의 화합물 1의 양은 76.0％였다. 이것은 이론적인 양 (77.1％)과 허용가능한 범위에서 일치하였다. 물 중의 표제 염의 용해도를 UPLC에 의해 측정하였고, 최종 pH 5.8에서 99.7 mg/mL였다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 14에 나타내었다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)을 도 15에 나타내었다. 표제 염의 DMS 분석을 도 16에 나타내었다.
실시예 3.5: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 오로테이트 염의 형태 I (화합물 1 오로테이트 염, 형태 I)의 제조.
60℃에서 이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 아세톤 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액으로 1 당량의 오로트산을 첨가하여 표제 염을 제조하였다. 60℃의 해당 용매에서, 격렬하게 교반하면서 오로트산을 적가하였다. 침전이 즉시 발생하였고, 현탁액이 밤새 냉각되고 교반되도록 두었다. 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고, 퓸(fume) 후드에서 밤새 공기 건조시켰다.
수화물 중에 생성된 표제 염의 수성 슬러리화 후에 화학량론을 결정하였다 (실시예 3.6). 화합물 1 및 오로테이트 이온에 관하여 1:1 염인 것으로 측정되었다. 무수 형태와 수화된 형태가 상호전환이 가능하기 때문에, 화합물 1 대 오로테이트의 비율은 무수 및 수화된 염 형태와 동일하다.
화합물 1 오로테이트 염의 용해도는 물에서의 무수 형태의 수화물로의 전환으로 인해 측정하지 않았다. 수화된 형태의 용해도는 실시예 3.6에 제공된다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 17에 나타내었다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)을 도 18에 나타내었다. 표제 염의 DMS 분석을 도 19에 나타내었다.
실시예 3.6: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 오로테이트 염 수화물의 형태 I (화합물 1 오로테이트 염 수화물, 형태 I)의 제조.
60℃에서 아세토니트릴 또는 이소프로판올 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액으로 1 당량의 오로트산을 첨가하여 표제 염을 제조하였다. 60℃의 해당 용매에서, 격렬하게 교반하면서 오로트산을 적가하였다. 침전이 즉시 발생하였고, 현탁액이 밤새 냉각되고 교반되도록 두었다. 이소프로판올 중에 제조된 화합물 1 오로테이트 염 수화물은, 2일 동안 이소프로판올 중에서 슬러리화하여 수화된 형태로 전환되는 무수 및 수화된 형태의 혼합물로 이루어져 있었다.
또한, 물에서 무수 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 오로테이트 염을 슬러리화하여, 표제 염을 제조하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고, 퓸 후드에서 밤새 공기 건조시켰다.
화합물 1 오로테이트 수화물은 10℃/분에서의 TGA 주사에 의해 탈수 개시 온도 약 60℃를 갖는 수화된 결정질 물질이었다.
공지된 양의 화합물 1 오로테이트 수화물을 메탄올에 용해시키고, UPLC로 분석하였다. 염 샘플 중의 화합물 1의 ％는 51.2％인 것으로 측정되었다. 이것은 0.75 화합물 1 오로테이트 염의 수화물에서의 화합물 1의 이론적인 ％ (53.6％)보다 약간 더 낮았다.
물에서의 화합물 1 오로테이트 수화물의 용해도는 UPLC에 의해 0.001 mg/mL 미만인 것으로 측정되었고, 최종 pH는 2.88이었다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 20에 나타내었다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)을 도 21에 나타내었다. 표제 염의 DMS 분석을 도 22에 나타내었다.
실시예 3.7: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 디-4-아 세트아미도벤조에이 트 염- 공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물의 형태 I (화합물 1 디-4- 아세트아미도벤조에이트 염- 공결정 메틸 에틸 케톤 용매화물, 형태 I)의 제조.
50℃의 n-프로판올 또는 메탄올에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀과 1 당량의 4-아세트아미도벤조산을 배합하여 표제 염을 제조하였고, 이후에 천천히 냉각시키고 밤새 교반하였다. 생성된 투명한 용액을 오일 및 고체 혼합물로 증발시켰다. MEK로 분쇄시, 형성된 백색 고체를 여과하고 건조시켰다.
표제 염은 113℃의 용융 개시를 갖는 결정질 물질이었고, 80％ RH 초과의 상대 습도에서 흡습성이었다.
동적 수분-흡수 분석 후에 공지된 양의 표제 염을 메탄올에 용해시키고, UPLC로 분석하였다. 화합물 1의 ％는 35-37％인 것으로 측정되었다. 이것은 비-용매화된 화합물 1 디-4-아세트아미도벤조에이트 염에서의 화합물 1의 이론적인 ％ (35.3％)와 일치하였다. TGA, DMS 및 화학량론 데이터에 기초하여, 결정질 형태는 1개의 화합물 1 분자, 2개의 4-아세트아미도벤조에이트 분자 및 0.2-0.25 몰의 메틸 에틸 케톤으로 이루어져 있었다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 23에 나타내었다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)을 도 24에 나타내었다. 표제 염의 DMS 분석을 도 25에 나타내었다.
실시예 3.8: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 트랜스- 신나메이트 염의 형태 I (화합물 1 트랜스- 신나메이트 염, 형태 I)의 제조.
50℃의 아세토니트릴에서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀과 1 당량의 트랜스-신남산을 배합하여 표제 염을 제조하였다. 샘플을 천천히 냉각시키고 밤새 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 단리하고, 건조시켰다. 이소프로판올, 아세톤 또는 THF에서 제조된 유사한 샘플은 용매의 제거 및 MTBE를 사용한 분쇄 후에 유일하게 백색 고체를 생성하였다.
화합물 1 트랜스-신나메이트 염은 106℃의 용융 개시를 가진 결정질 물질이었고, 약간 흡습성이었고, 25℃에서 90％ RH 홀드를 포함하였다.
공지된 양의 화합물 1 트랜스-신나메이트 염을 메탄올에 용해시키고, UPLC로 분석하였다. 염 샘플 중의 화합물 1의 ％는 62.5％인 것으로 측정되었다. 이것은 1:1 화합물 1 트랜스-신나메이트 염에서의 화합물 1의 이론적인 ％ (56.9％)보다 약간 더 높았다.
화합물 1 트랜스-신나메이트의 수성 용해도는 pH 7.0에서 11.8 mg/mL인 것으로 측정되었다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 26에 나타내었다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)을 도 27에 나타내었다. 표제 염의 DMS 분석을 도 28에 나타내었다.
실시예 3.9: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염의 형태 I (화합물 1 헤미나파디실레이트 염, 형태 I)의 제조.
60℃의 이소프로판올 또는 아세토니트릴 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액으로 1 몰당량의 나프탈렌-1,5-디술폰산을 첨가하여 표제 염을 제조하였다. 60℃의 해당 용매에서, 격렬하게 교반하면서 나프탈렌-1,5-디술폰산을 적가하였다. 아세토니트릴에서 침전이 즉시 발생하였고, 현탁액이 밤새 냉각되고 교반되도록 두었다. 물의 첨가는 이소프로판올에서 염을 침전시켰고, 현탁액이 밤새 냉각되고 교반되도록 두었다. 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고, 퓸 후드에서 밤새 공기 건조시켰다.
화합물 1 헤미나파디실레이트는 약 266℃의 용융 개시를 갖는 무수 결정질 물질이었다. 이것은 DMS에 의해 비-흡습성이었다.
공지된 양의 화합물 1 헤미나파디실레이트를 메탄올에 용해시키고, UPLC로 분석하였다. 염 샘플 중의 화합물 1의 ％는 59.7％인 것으로 측정되었다. 이것은 무수 화합물 1 헤미나파디실레이트 염에서의 화합물 1의 이론적인 ％ (57.6％)보다 약간 더 높았다.
물 중의 화합물 1 헤미나파디실레이트의 용해도는 UPLC에 의해 최종 pH 3.23에서 2.37 mg/mL인 것으로 측정되었다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 29에 나타내었다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)을 도 30에 나타내었다. 표제 염의 DMS 분석을 도 31에 나타내었다.
실시예 3.10: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1의 형태 I (화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 1, 형태 I)의 제조.
60℃에서 에틸 아세테이트 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액으로 1 당량의 나프탈렌-1,5-디술폰산을 첨가하여 표제 염을 제조하였다. 격렬하게 교반하면서 60℃의 에틸 아세테이트 중의 나프탈렌-1,5-디술폰산을 적가하였다. 침전이 즉시 발생하였고, 현탁액이 밤새 냉각되고 교반되도록 두었다. 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고, 퓸 후드에서 밤새 공기 건조시켰다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 32에 나타내었다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)을 도 33에 나타내었다.
실시예 3.11: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2의 형태 I (화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2, 형태 I)의 제조.
60℃에서 아세톤 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액으로 1 당량의 나프탈렌-1,5-디술폰산을 첨가하여 표제 염을 제조하였다. 격렬하게 교반하면서 60℃의 아세톤 중의 나프탈렌-1,5-디술폰산을 적가하였다. 황색 오일이 침전되었고, 현탁액이 밤새 냉각되고 교반되도록 두었다. 밤새 교반한 후에 백색 침전물이 관찰되었다. 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고, 퓸 후드에서 밤새 공기 건조시켰다.
화합물 1 헤미나파디실레이트 염 용매화물 2는 DSC에 의해 약 129℃의 탈용매화 개시를 갖는 용매화된 결정질 물질이었다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 34에 나타내었다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)을 도 35에 나타내었다.
실시예 3.12: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 (±)- 만델레이트 염 수화물의 형태 I (화합물 1 (±)- 만델레이트 염 수화물, 형태 I)의 제조.
60℃에서 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 아세톤 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액으로 1 당량의 (±)-만델산을 첨가하여 표제 염을 제조하였다. 격렬하게 교반하면서 60℃의 해당 용매에서 (±)-만델산을 적가하였다. 상기 3개의 샘플로의 물의 첨가는 염을 침전시켰고, 이를 밤새 냉각되고 교반되도록 두었다. 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고, 퓸 후드에서 밤새 공기 건조시켰다.
화합물 1 (±)-만델레이트 염은 DMS에 의해 약 74℃의 탈용매화 개시를 갖는 수화물을 형성하였다. 이것은 DMS에 의해 비-흡습성이었다.
공지된 양의 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물을 메탄올에 용해시키고, UPLC로 분석하였다. 염 샘플 중의 화합물 1의 ％는 50.0％인 것으로 측정되었다. 이것은 모노히드레이트 화합물 1 만델레이트 염에서의 화합물 1의 이론적인 ％ (53.5％)보다 약간 더 낮았다.
물 중의 화합물 1 (±)-만델레이트 염 수화물의 용해도는 UPLC에 의해 최종 pH 7.47에서 5.74 mg/mL인 것으로 측정되었다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 36에 나타내었다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)을 도 37에 나타내었다. 표제 염의 DMS 분석을 도 38에 나타내었다.
실시예 3.13: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 헤미파모에이트 염 수화물의 형태 I (화합물 1 헤미파모에이트 염 수화물, 형태 I)의 제조.
60℃에서 이소프로판올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 아세톤 중의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 용액으로 0.25 몰당량의 파모산을 첨가하여 표제 염을 제조하였다. 격렬하게 교반하면서 60℃의 해당 용매에서 파모산을 적가하였다. 침전이 즉시 발생하였고, 현탁액이 밤새 냉각되고 교반되도록 두었다. 생성된 고체를 여과에 의해 회수하고, 퓸 후드에서 밤새 공기 건조시켰다.
화합물 1 헤미파모에이트 염은 약 244℃의 탈용매화 한참 후에 용융 개시를 갖는 수화물 결정질 물질을 형성하였다.
표제 염을 메탄올에 용해시키고, UPLC로 분석하였다. 염 샘플 중의 화합물 1의 ％는 46.52％인 것으로 측정되었다. 이것은 모노히드레이트 화합물 1 헤미파모에이트 염에서의 화합물 1의 이론적인 ％ (47.98％)보다 약간 더 낮았다.
물 중의 화합물 1 헤미파모에이트 수화물의 용해도는 UPLC에 의해 최종 pH 9.10에서 0.024 mg/mL인 것으로 측정되었다.
표제 염의 분말 X-선 회절 패턴을 도 39에 나타내었다. 표제 염의 열 분석 (TGA 및 DSC)을 도 40에 나타내었다. 표제 염의 DMS 분석을 도 41에 나타내었다.
실시예 4: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 , 형태 III 의 제조.
방법 1
단계 A: 8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀의 제조.
가성 스크러버(caustic scrubber)로 벤팅된 용기에 2-클로로-N-(4-클로로펜에틸)프로판-1-아민 히드로클로라이드 (약 460 kg, 1.71 kmol, 1.00 당량), 알루미늄 클로라이드 (약 336 kg, 2.52 kmol, 1.47 당량) 및 1,2-디클로로벤젠 (약 1321 kg)을 충전하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 약 16시간 동안 질소 하에 약 126℃로 가열하였다. 이어서, 생성된 프리겔-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응 혼합물을 냉각시켰다. 실리카 겔 및 정제수 (약 736 kg)를 제2 용기에 충전하였다. 이어서, 냉각된 프리겔-크라프츠 반응 혼합물을, 제2 용기에서 교반되고 냉각된 수성 실리카 겔 슬러리에 첨가하였다. 교반된 켄칭 혼합물을 약 55℃에서 여과하였고, 실리카 겔 필터 케이크를 정제수 (약 368 kg)로 세척하였다. 임의로 약간의 또는 모든 상기 정제수를 사용하여, 필터 내의 켄칭 용기를 세정하였다. 모액(mother) 및 세척 액체 여과물을 용기에 합치고, 교반하면서 약 22℃로 냉각시켰다. 이어서 교반을 중지하고, 침강시 3개의 상으로 분리되었다. 갈색의 최하의 상은 대부분 1,2-디클로로벤젠으로 이루어져 있었으며, 이를 배출시켰다. 남아있는 2개의 상 중 하부 상 (원래 3개의 상 혼합물 중 가운데 상임)은 대부분 생성물을 함유하였다. 가장 상부 상은 더 적은 양의 생성물을 함유하는 탁한 물 상이었다. 이들 상부의 2개의 상을 시클로헥산 (약 506 kg) 및 충분한 수성 나트륨 히드록시드 용액 (대략 30 중량％) 사이에 분배하여, 적어도 pH 12의 수성상을 달성하였다. 약 57℃에서 시클로헥산 상을 물 (적어도 300 kg)로 세척하고, 이어서 감압에서 증발시키고, 오일로서 조질의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 수득하였다.
단계 B: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 헤미타르트레이트의 제조.
단계 A에서 제조된 조질의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 아세톤 (약 848 kg)을 첨가하였다. 용기의 내용물을 교반하고, 약 45℃로 가열하였다. 교반되는 용기의 내용물을 약 45℃에서 유지하면서, 정제수 (약 98.0 kg) 중의 L-(+)-타르타르산 (약 57.0 kg, 380 mol, 0.222 당량)의 용액을 생성된 용액으로 첨가하였다. 약 20분간 교반을 지속하였다. 이어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트 염 시드 결정을 임의로 첨가하여, 핵형성(nucleation)을 개시하였다. 교반을 지속하고, 추가의 아세톤을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 이어서 약 2℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 원심분리에 의해 수집하고, 아세톤 (약 440 kg)으로 세척하였고, 이의 일부를 임의로 사용하여, 원심분리기 내의 결정화 용기를 세정하였다. 세척한 고체를 원심분리기로부터 배출시키고, 아세톤 (약 874 kg)과 혼합하였고, 혼합물을 교반하고, 가열 환류시켰다. 환류를 유지하면서, 환류에서 완전한 용해를 달성할 때까지 정제수 (적어도 329 kg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 교반하였고, 이어서 약 2.5 시간에 걸쳐 약 2℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 원심분리에 의해 수집하고, 아세톤 (약 184 kg)으로 세척하였고, 이의 일부를 임의로 사용하여, 원심분리기 내의 결정화 용기를 세정하였다. 세척한 고체를 원심분리기로부터 배출시키고, 감압하의 승온에서 건조시켜, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트를 수득하였다. 수율의 범위는 100 kg 내지 158 kg이었다.
단계 C: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 , 형태 III 의 제조.
단계 B로부터의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트 (분석을 위한 보정 후 약 247 kg, 912 mol, 1.00 당량), 칼륨 카르보네이트 (약 151 kg, 1093 mol, 1.20 당량) 및 에틸 아세테이트 (약 663 kg)의 교반되는 혼합물로 정제수 (약 740 kg)를 첨가하였다. 첨가 중에 혼합물을 약 15℃에서 유지하였고, 이후에 이를 교반하고, 침전되도록 하였다. 하부 (수성) 상을 폐기물 처리로 배출시켰다. 정제수 (약 740 kg)를 상부 (유기) 상에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 22℃에서 교반하고, 이어서 침전되도록 하였다. 하부 (수성) 상을 폐기물 처리로 배출시켰다.
약 40℃에서 진공 증류에 의해 용매를 상부 (유기) 상으로부터 제거하여, 증류 잔류물로서 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (약 1050 kg)를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 용해시켰다. 생성된 용액의 함수량이 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의해 1.51 중량％를 초과하는 것으로 확인된 경우, 상기 단락의 절차를 반복하였다.
폴리싱 필터를 통해 대략적으로 계산된 양의 정제수를 결정화 용기 내로 첨가하여, 최종 에틸 아세테이트 희석 후에 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 용액 중의 1.0 중량％의 물 농도를 수득하였다. 이어서, 결정화 용기 내의 동일한 폴리싱 필터를 통해 용액을 여과하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 제조한 용기를 추가의 새로운 에틸 아세테이트 (약 644 kg)로 세정하였고, 동일한 폴리싱 필터를 통해 세정액을 결정화 용기 내로 여과하였다.
결정화 용기 내의 용액의 함수량을 칼 피셔 분석에 의해 측정하였다. 함수량이 약 0.8 중량％ 내지 약 1.2 중량％ (0.5 중량％ 내지 1.5 중량％ 비중요 범위)인 경우, 절차를 다음 단락의 초입에서 재시작하였다. 함수량이 매우 낮은 경우, 추가의 정제수를 폴리싱 필터를 통해 첨가하였다. 함수량이 매우 높은 경우, 용매를 진공 증류에 의해 제거하고, 정제수 (약 18 kg)를 폴리싱 필터를 통해 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (약 1800 kg)를 폴리싱 필터를 통해 첨가하였다. 어떤 경우든, 함수량에 대해 생성된 용액을 시험하였다.
결정화 용기의 내용물을 교반하면서, 수소 클로라이드 기체 (약 3.3 kg, 91 mol, 0.10 당량)를 용기 헤드스페이스로 첨가하였다. 이어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 시드 결정을 첨가하여, 핵형성을 개시하였다. 이어서, 반응 혼합물의 pH가 약 5 이하로 떨어지고 유지될 때까지 추가의 수소 클로라이드 기체를 용기 헤드스페이스로 첨가하였다. 침전된 생성물을 원심분리에 의해 수집하고, 여과된 에틸 아세테이트 (약 552 kg)로 세척하였다. 침전물을 감압하에 건조시켜, 표제 염을 수득하였다. 수율 범위는 184 kg to 217 kg이었고, 이는 시드 충전에 대한 이론적인 비보정 값의 84％ 내지 99％이고, 시드 충전에 대한 이론적인 보정 값의 83％ 내지 98％이었다.
방법 2
단계 A: 8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀의 제조.
가성 스크러버로 벤팅된 용기에 1,2-디클로로벤젠 (약 1522 kg), 2-클로로-N-(4-클로로펜에틸)프로판-1-아민 히드로클로라이드 (약 530 kg, 1.97 kmol, 1.00 당량), 및 알루미늄 클로라이드 (약 387 kg, 2.90 kmol, 1.47 당량)를 충전하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 약 16시간 동안 질소 하에 약 126℃로 가열하였다. 이어서, 생성된 프리겔-크라프츠 반응 혼합물을 냉각시켰다. 정제수 또는 상수 (약 1060 kg) 및 실리카 겔을 제2 용기에 충전하였다. 이어서, 냉각된 프리겔-크라프츠 반응 혼합물을, 제2 용기에서 교반되고 냉각된 수성 실리카 겔 슬러리에 첨가하였다. 교반된 켄칭 혼합물을 약 58℃에서 여과하였고, 실리카 겔 필터 케이크를 정제수 또는 상수 (약 212 kg)로 세척하였다. 임의로 약간의 또는 모든 상기 물을 사용하여, 필터 내의 켄칭 용기를 세정하였다. 모액 및 세척 액체 여과물을 용기에 합치고, 교반하면서 약 22℃로 냉각시켰다. 이어서 교반을 중지하고, 침강시 3개의 상으로 분리되었다. 갈색의 최하의 상은 대부분 1,2-디클로로벤젠으로 이루어져 있었으며, 이를 용매 재생으로 배출시켰다. 남아있는 2개의 상 중 하부 상 (원래 3개의 상 혼합물 중 가운데 상임)은 대부분 생성물을 함유하였다. 가장 상부 상은 더 적은 양의 생성물을 함유하는 탁한 물 상이었다. 이들 상부의 2개의 상을 시클로헥산 (약 583 kg) 및 충분한 수성 나트륨 히드록시드 용액 (대략 30 중량％) 사이에 분배하여, 적어도 pH 13의 수성상을 달성하였다. 약 57℃에서 시클로헥산 상을 정제수 또는 상수 (약 1272 kg)로 세척하고, 이어서 감압에서 증발시켜, 용매를 제거하고, 증류 잔류물로서 오일의 조질의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 헤미타르트레이트의 제조.
단계 A에서 제조된 조질의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 아세톤 (약 977 kg)을 첨가하였다. 용기의 내용물을 교반하고, 약 45℃로 가열하였다. 교반되는 용기의 내용물을 약 45℃에서 유지하면서, 정제수 또는 상수 (약 113 kg) 중의 L-(+)-타르타르산 (약 66 kg, 440 mol, 0.223 당량)을 생성된 용액으로 첨가하였다. 타르타르산을 첨가하면서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트 시드 결정을 용액에 첨가하여, 혼탁(cloudiness)을 달성하고 핵형성을 개시하였다. 교반을 지속하고, 추가의 아세톤을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 이어서 약 2℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 원심분리에 의해 수집하고, 아세톤 (약 508 kg)으로 세척하였고, 이의 일부를 임의로 사용하여, 원심분리기 내의 결정화 용기를 세정하였다. 세척한 고체를 아세톤 (약 1007 kg)과 혼합하였고, 혼합물을 교반하고, 가열 환류시켰다. 환류를 유지하면서, 환류에서 완전한 용해를 달성할 때까지 정제수 또는 상수 (적어도 약 392 kg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 교반하였고, 이어서 약 2.5 시간에 걸쳐 약 2℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 원심분리에 의해 수집하고, 아세톤 (약 212 kg)으로 세척하였고, 이의 일부를 임의로 사용하여, 원심분리기 내의 결정화 용기를 세정하였다. 세척한 고체를 원심분리기로부터 배출시키고, 감압하의 승온에서 건조시켜, 표제 염을 수득하였다.
단계 C: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 , 형태 III 의 제조.
약 15℃에서 교반하면서, 단계 B로부터의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트 (분석을 위한 보정 후 약 260 kg, 960 mol, 1.00 당량), 칼륨 카르보네이트 (약 159 kg, 1150 mol, 1.20 당량), 및 에틸 아세테이트 (약 698 kg)와 정제수 (약 740 kg)를 배합하였다. 첨가 중에 혼합물을 약 15℃에서 유지하였고, 이후에 이를 교반하고, 침전되도록 하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 이어서 침전되도록 하였다. 하부 (수성) 상을 폐기물 처리로 배출시켰다. 정제수 (약 779 kg)를 상부 (유기) 상에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 22℃에서 교반하고, 이어서 침전되도록 하였다. 하부 (수성) 상을 폐기물 처리로 배출시켰다.
재킷 온도를 약 60℃로 증가시키면서, 진공 증류에 의해 용매를 상부 (유기) 상으로부터 제거하였다. 증류 잔류물로서 오일의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (약 1105 kg)를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 용해시켰다. 생성된 용액의 함수량이 칼 피셔 분석에 의해 1.51 중량％를 초과하는 것으로 확인된 경우, 상기 단락의 절차를 반복하였다.
이어서, 용액을 폴리싱 필터를 통해 결정화 용기 내로 여과하였다. 이어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀을 제조한 용기를 추가의 에틸 아세테이트 (약 122 kg)로 동일한 폴리싱 필터를 통해 결정화 용기 내로 세정하였다. 이어서, 대략적으로 계산된 양의 정제수를 결정화 용기 내로 첨가하여, 최종 에틸 아세테이트 희석 후에 용액 중의 1.0 중량％의 물 농도를 수득하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (약 556 kg)를 결정화 용기로 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하였다. 결정화 용기 내의 용액의 함수량을 칼 피셔 분석에 의해 측정하였다. 함수량이 약 0.8 중량％ 내지 약 1.2 중량％ (0.5 중량％ 내지 1.5 중량％ 정성화된 범위)인 경우, 절차를 다음 단락의 초입에서 재시작하였다. 함수량이 매우 낮은 경우, 추가의 정제수를 첨가하였다. 함수량이 매우 높은 경우, 용매를 진공 증류에 의해 제거하고, 정제수 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 어떤 경우든, 함수량에 대해 생성된 용액을 재시험하였다.
결정화 용기의 내용물을 교반하면서, 수소 클로라이드 기체 (약 3.5 kg, 96 mol, 0.10 당량)를 용기 헤드스페이스로 첨가하였다. 이어서, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 시드 결정을 첨가하고, 핵형성을 개시하였다. 이어서, 반응 혼합물의 pH가 약 3 이하로 떨어지고 유지될 때까지 추가의 수소 클로라이드 기체를 용기 헤드스페이스로 첨가하였다. 침전된 생성물을 원심분리에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (약 580 kg)로 세척하여, 표제 염 (약 221 kg)을 수득하였고, 이는 약 26℃의 재킷 온도에서 감압하에 트레이 또는 텀블 건조기 (예를 들어 이중 콘 건조기)에서 건조되었다.
방법 3
단계 A: 8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀의 제조.
오버헤드 교반, 자켓 온도 조절, 질소 유입구, 및 가성 스크러버 벤트를 장착한 반응기에, 정해진 순서로 2-클로로-N-(4-클로로펜에틸)프로판-1-아민 히드로클로라이드 (1.00 kg, 3.72 mol), 알루미늄 클로라이드 (0.745 kg, 5.58 mol), 및 1,2-디클로로벤젠 (2.88 kg)을 충전하였다. 교반된 반응기 내용물을 125-130℃로 가열하고, 이 온도에서 14-18 시간 동안 교반을 계속하였다. 60-70℃에서, 어두운 색상의 용액이 얻어졌다. 반응 완료 (HPLC 피크 면적에 의한 1.0％ 미만의 출발 물질)가 확인된 후, 교반된 반응기 내용물을 30-35℃로 냉각시켰다. 가성 스크러버로 벤팅된 제2 반응기에, 정제수 (1.60 L) 및 실리카 겔 (0.160 kg)을 충전하였다. 프리겔-크라프츠 반응 혼합물을 제1 반응기로부터 제2 반응기로 충분히 느리게 전달하여 60℃ 미만에서 제2 반응기의 교반된 내용물을 유지하였다. 전달이 완료된 후, 다음 단계를 임의의 보유 기간 없이 수행할 수 있다. 실리카 겔을 55-60℃에서 매질 상에서 조질의 필터 구성성분으로 여과하고, 이어서 여과된 고체를 50-60℃로 예비가열된 정제수 (800 mL)로 세척하였다. 모아진 모액 및 세척 액체 여과물을 강력 교반하면서 20-25℃로 냉각시켰다. 이어서, 교반을 중단하고, 20-25℃에서 상이 분리되도록 하였다. (처리 부피는 이 지점에서 5.68 L로 피크였음). 정치 1-2 시간 후 세 가지 상이 분리되었다. 최하층을 폐기물 처리로 배출하였다. 이 어두운 층은 pH 3-4에서 대부분 1, 2 디클로로벤젠 (1.64 kg, 1.33 L)으로 구성되었다. 생성물 약 1％를 상기 층으로 버렸다. 나머지 두 가지 상은 교반 없이 2-4 시간 더 정치되도록 하였다. 하부 층을 배출 및 저장시켰다 (층 A). 이 밝은 색상의 상 (2.64 kg, 2.00 L, pH 2-3)은 약 90％의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀을 함유하였다. 상부 층 (pH 0-1에서 혼탁 수 상 2.24 kg)은 약 1-4％의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀을 함유하며, 역-추출(back-extraction)을 위해 반응기 내에 남아 있었다. 반응기에 시클로헥산 (1.10 kg)에 이어서 30％ 수성 NaOH (2.44 kg, 18.3 mol)를 충전하였다. 생성된 혼합물 (5.60 L)을 실온에서 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 교반을 중단하고, 상들이 25-40 분 동안 분리되도록 하였다. 하부 (수성) 상의 pH가 ≥ 13인 경우, 폐기물 처리로 배출시켰다. 그렇지 않다면, 추가의 30％ 수성 NaOH를 첨가하고, 이 추출을 반복하였다. pH 14에서, 수성 상은 0.1％ 미만의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 유리 염기를 함유한다. 반응기로부터의 나머지 상부 (유기) 상을 배출 및 저장하였다 (층 B). 반응기를 정제수로 세정한 다음, 적합한 유기 용매로 세정하여 잔류 염을 제거하였다. 하부의 밝은 색상의 생성물 상 (세 가지 유기 상들의 중간, 층 A) 및 상부의 상 (유기, 층 B)을 반응기로 리턴시켰다. 교반된 반응기 내용물에 30％ 수성 NaOH (1.60 kg, 12.0 mol)를 첨가하였다. 반응기 내용물을 0.5 시간 동안 강력 교반하였다. 교반을 중단하고, 상이 15-30 분에 걸쳐 분리되도록 하였다. 하부 (수성) 층을 폐기물 처리로 배출시켰다. 반응기에 남아 있는 상부 (유기) 상에 정제수 (2.40 kg)를 첨가하였다. 반응기 내용물을 60-65℃에서 5 시간 동안 강력 교반하였다. 교반을 중단하고, 상들이 60-65℃에서 1.5-2 시간에 걸쳐 분리되도록 하였다. 하부 (수성) 층을 폐기물 처리로 배출시켰다. 55-60℃의 반응기 자켓 온도에서, 상부 (유기) 층으로부터의 용매를 115-152 torr에서 시작해서 40 torr로 떨어지는 압력에서 진공 증류에 의해 제거하였다. 조질의 생성물인, 유리 염기로서의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀을 황색 내지 갈색 오일 증류 잔류물로서 얻었다.
단계 B: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 헤미타르트레이트의 제조.
단계 A로부터의 증류 잔류물 (유리 염기로서 조질의 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀)을 아세톤 (0.400 kg) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 배출 및 칭량하여 HPLC에 의해 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 함량을 검정하였다. 검정의 결과를 사용해서 아세톤, L-타르타르산, 및 물의 충전량을 계산하였다. 하기에 나타낸 양은 시드(seed) 결정의 첨가에 앞서 1.00 : 9.6 : 0.25 : 3.6의 표적 8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 : 아세톤 : L-타르타르산 : 물의 몰 비율의 달성에 있어서 전형적인 것이다. 더 많은 아세톤 (1.415 kg)을 반응기에 첨가하고, 교반된 반응기 내용물을 47-52℃로 가열하였다. 생성된 용액에, 정제수 (0.211 kg) 중 L-타르타르산 (0.1223 kg, 0.815 mol)의 용액을 5-15 분에 걸쳐 안정한 속도로 첨가하였다. 첨가 동안 묽은 현탁액이 형성되었으며, 이후 혼합물 온도가 50℃에서 재확립되었을 때 상기 현탁액을 재용해시켰다. 헤미타르트레이트 시드 결정 (0.80 g)을 50℃ 용액에 첨가하여 혼탁을 달성하고 핵형성을 개시하였다. 47-52℃에서 교반하면서 핵형성이 2-3 시간 동안 계속되도록 하였다. 아세톤 (0.473 kg)을 반응기에 첨가하되, 교반된 반응기 내용물을 50℃에서 유지하였다. 생성된 현탁액을 3-5 시간에 걸쳐 0-5℃로 서서히 냉각시켰다. 0℃에서 1-3 시간 더 교반을 계속하였다. 생성된 백색 침전물을 중간-내지-미세(medium-to-fine) 필터 요소 상에서 수집하고, 이어서 아세톤 (0.900 kg) 및 정제수 (0.054 kg)의 혼합물로 세척하였다. 습윤 케이크의 거울상이성질체 과량 (ee)을 결정하였다.
ee가 < 98％인 경우, 습윤 케이크를 반응기로 다시 전달하고, 55-60℃에서 0.5-1 시간 동안 아세톤 (1.90 kg) 및 정제수 (0.400 kg)의 혼합물 중에서 재슬러리화하였다. 1 시간 후에 용해가 달성되지 않은 경우, 이후 투명한 용액이 얻어질 때까지 물 (대략 0.160 kg)을 첨가하였다. 이후, 생성된 혼합물을 2-3 시간에 걸쳐 0-5℃로 서서히 냉각시켰다. 0℃에서의 교반을 3-5 시간 더 계속하였다. 생성된 백색 침전물을 중간-내지-미세 필터 요소 상에서 수집한 다음, 0-4℃에서 아세톤 (0.400 kg)으로 세척하였다.
세척된 고체 생성물 (296 g 습윤)을 완전 진공 하에서 15-20 시간 동안 60-65℃에서 건조하였다. 약 99.7％ ee 및 7.5 중량％ 함수량을 갖는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트의 수율은 295 g이었다 (라세미 2-클로로-N-(4-클로로펜에틸)프로판-1-아민 히드로클로라이드를 기준으로 27.1％이고, 생성물 함수량에 대해 교정됨).
단계 C: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 , 형태 III 의 제조.
오버헤드 교반 및 질소 유입구가 장착된 반응기에 정해진 순서로 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 헤미타르트레이트 (7.5 중량％ 물을 함유하는 1.00 kg, 1.71 mol), 탄산칼륨 (0.508 kg, 3.68 moles), 에틸 아세테이트 (2.68 kg), 및 정제수 (2.68 kg)를 충전하였다. 생성된 혼합물을 20-25℃에서 30-40 분 동안 교반한 다음, 상들이 0.5-1 시간에 걸쳐 분리되도록 하였다. 하부 (수성) 상을 폐기물 처리로 배출시켰다. 정제수 (2.68 kg)를 반응기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10-20 분 동안 강력 교반하였다. 상들이 1-1.5 시간에 걸쳐 분리되도록 하였다. 하부 (수성) 상을 폐기물 처리로 배출시켰다. 40-45℃의 온도에서의 반응기 내용물에서, 153 torr에서 46 torr로 떨어지는 압력에서 진공 증류에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 20-25℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (3.81 kg)를 반응기에 충전하고, 교반하면서 증류 잔류물을 용해시켰다. 생성된 용액의 함수량은 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의해 0.8 중량％ 미만인 것으로 확인되었다. 폴리싱 필터를 통해 용액을 여과하였다. 칼 피셔 분석에 의해 함수량이 0.05 중량％ 미만인 것으로 사전에 확인된 에틸 아세테이트 (2.33 kg)를 사용해서 필터를 통해 반응기를 세정하였다. 용액 및 세정 여과물 모두를 반응기에 다시 충전하였다. 정제수 (39.9 g)를 반응기에 첨가하였다. 교반된 반응기 내용물을 0-5℃로 냉각시킨 다음, HCl 가스 (19.0 g, 0.521 mol)를 첨가하되, 교반된 반응기 내용물을 0-5℃에서 유지하였다. (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 반수화물 시드 결정 (1.33 g)을 교반된 반응기 내용물에 첨가하여 0-5℃에서 핵형성을 개시하였다. 나머지 HCl 가스 (107.6 g, 2.95 mol)를 1.5-2 시간 이상에 걸쳐 안정한 속도로 반응기에 충전하되, 교반된 반응기 내용물을 0-5℃에서 유지하였다. 생성된 현탁액을 0-5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 중간-내지-미세 필터 요소 상에서 수집하였다. 반응기에 이어서 여과된 고체 생성물을 에틸 아세테이트 (1.33 kg)로 세척하였다. 습윤 케이크 (약 867 g)를 완전 진공 및 33-37℃에서 20 시간 동안 또는 케이크 온도가 4 시간 동안 안정해질 때까지 (어느 것이든 먼저 일어나는 것) 건조하였다. 생성된 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 (3.7 중량％ 함수량, 14.7％ 클로라이드 함량, <0.01％ ROI, > 99.6％ ee, > 99％ HPLC 순도, 및 < 0.1％ 오류(wrong) 이성질체 함량)이 약 741 g (89.9％)의 수율로 얻어졌다.
실시예 5: (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물 , 형태 III (10 mg )을 포함하는 즉시 방출 정제.
(R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III (10 mg)을 포함하는 즉시 방출 정제를 표준 제조 공정 (제약 산업에서 일반적으로 이용할 수 있는 장비를 사용하는 사전-블렌딩, 롤러 압착, 분쇄, 블렌딩, 최종 블렌딩, 정제로의 압축, 및 필름 코팅을 포함함)에 의해 제조하였다. 전형적인 600-kg 뱃치 (6,000,000 정제)에 대한 뱃치 조성을 하기 표에 제공하였다.
<표>
Figure 112013028194338-pct00042
대략 1 mm 개구부를 갖는 스크린을 이용하여 스크리닝 분쇄기 (예를 들어, 글라트(Glatt))를 통해, 대략 40％의 규화된 미세결정질 셀룰로스 (SMCC) 및 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물, 형태 III (API)을 확산 혼합기로 충전하였다. 혼합물을 대략 100 회전 동안 블렌딩하였다. 뱃치 양 1/2의 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 뱃치 양 1/2의 크로스카르멜로스 나트륨 및 남아있는 (약 60％) SMCC를 스크리닝 분쇄기를 통해 확산 혼합기로 충전하였다. 상기 제2의 혼합물을 대략 180 회전 동안 블렌딩하였다. 다음에는, 뱃치 양 1/2의 마그네슘 스테아레이트를 스크린 (20-메쉬(mesh) 또는 보다 미세한)을 통해 확산 혼합기로 충전하였다. 상기 제3의 혼합물을 대략 50 회전 동안 블렌딩하고, 이어서 롤러 압착을 사용하여 압착하였다. 대략 1 mm 개구부를 갖는 스크리닝 분쇄기 (예를 들어, 알렉산데르베르크(Alexanderwerk) 과립화 분쇄기)를 이용하여, 생성된 압착물을 과립으로 분쇄하였다. 분쇄된 과립을 확산 혼합기로 재충전하고, 남아있는 HPC 및 크로스카르멜로스 나트륨을 (스크리닝 분쇄기를 통해) 첨가하였고, 상기 제4의 혼합물을 대략 160 회전 동안 블렌딩하였다. 다음에는, 남아있는 1/2의 마그네슘 스테아레이트를 20 메쉬 스크린을 통해 확산 혼합기로 충전하고, 상기 제5의 혼합물을 대략 60 회전 동안 블렌딩하였다. 생성된 최종 혼합물을 회전 정제 프레스 상에 압축하였다. 정제를 오파드라이® II 블루 85F90951 및 정제수의 균질하게 분산된 현탁액으로 코팅하였다.
평균 정제 중량 및 평균 정제 경도를 제조하는 동안 모니터링하였다. 또한, 파쇄도 및 붕해 시간을 압축 시작시에 및 압축 완료 후에 복합물 샘플을 이용하여 모니터링하였다. 압축의 시작에서 및 압축 공정 중의 적절한 시간 간격에서, 평균 정제 중량을 측정하였다.
실시예 6: 방정식 1을 기준으로 용해 프로파일 모델링을 사용한 변형-방출 제형으로부터의 (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀의 방출 메카니즘의 특성화.
하기 방정식 2는 상기 방정식 1에 대수를 취하여 수득하였다.
<방정식 2>
Figure 112013028194338-pct00043
하기 표에서 제시된 바와 같은 제형으로부터 용해 데이터의 선형 회귀를 수행하여 n 및 k의 값을 계산하였다.
<가용성 코팅을 갖는 변형-방출 제형>
Figure 112013028194338-pct00044
<기능성 중합체 코팅을 갖는 변형-방출 제형>
Figure 112013028194338-pct00045
마이크로소프트 엑셀을 이용하여 선형 회귀를 수행하였다. 방출 메카니즘을 특징규명짓기 위해 사용한 방정식 1의 조건과 일치하는, 분석을 위해 약 80％까지의 방출 데이터를 사용하였다. 그러나, 화합물 1의 방출의 지체 시간이 존재하는 경우, 데이터 범위를 이에 따라 조정하였다.
앞선 표에서의 제형의 용해 프로파일을 도 55 및 도 56에 나타내었다. 각 제형에 대해 계산된 값을 하기 표에 나열하였다.
<방정식 1에 따른 (R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 20- mg 변형-방출 제형의 방출 메카니즘의 특성화>
Figure 112013028194338-pct00046
계산된 n 값은 오파드라이® II 블루로 코팅된 제형에 대해 0.61-0.67의 범위에서 일치하였고, 이는 화합물 1의 방출이 확산 및 HPMC 팽윤 (즉, 비-피키안 반응속도론)에 의해 조절된다는 것을 나타낸다. 코어 정제 중의 HPMC 분자량 및 ％는 화합물 1의 방출 반응속도의 차수에 거의 영향을 받지 않았다. 그러나, k 값은 코어 정제 중의 HPMC 분자량 및 ％에 대해 반비례하였다. 화합물 1의 방출 및 k 값은 증가된 HPMC의 분자량 및 ％로서 점진적으로 감소하였다 (도 55).
코어 정제를 슈어리즈®/오파드라이®로 코팅하는 경우, 모든 경우에 대하여 n 값이 0.89 초과인 것으로 계산되었고, 이는 화합물 1의 방출의 메카니즘이 확산 및 HPMC 팽윤으로부터 주로 HPMC 팽윤으로 변경한다는 것을 나타낸다. 제형 7의 경우에, 초기의 화합물 1의 느린 방출의 존재로 인해, n의 값이 1.47인 것 같았다. 도 56에 제시된 바와 같이, 화합물 1의 방출이 3시간의 시점 후에 가속화되었다. 제형 7에 대한 n을 계산하기 위해, 마지막 시점 (14시간)을 통한 4시간의 방출 데이터를 선택하여, n 값에 대한 초기의 느린 방출의 효과를 최소화하였다. 또한, k 값이 슈어리즈®/오파드라이® 비율에 따라 달라지는 것이 관찰되었다. 코팅 필름은 더 낮은 슈어리즈®/오파드라이® 비율에서 더 다공성이었고, 이는 화합물 1의 방출에서의 증가를 초래하였고, 따라서 더 큰 k 값을 가졌다. 기계론적으로, 슈어리즈®/오파드라이® 코팅은 용해 과정 동안에 코어 정제의 습윤 및 초기 화합물 1의 방출을 방해하였다. 오파드라이®의 용해 및 코팅막 밖으로의 침출의 결과로서 기공이 생성되는 동안의 지체 시간에 따라, 코어 정제는 점차적으로 습윤해지고, 화합물 1을 방출하였다. 따라서, 슈어리즈®/오파드라이® 코팅의 적용은 코어 정제의 수화 속도 및 화합물 1의 방출의 패턴을 변경하였고, 이는 0차 방출 반응 속도를 초래하였다.
널리 허용되는 실험 방정식에 따라, 2가지의 변형-방출 플랫폼으로부터의 화합물 1의 방출 메카니즘을 분석하였다. 상기 결과는 오파드라이® II 블루 및 슈어리즈®/오파드라이®로 코팅된 정제로부터의 화합물 1의 방출은 비-피키안 및 0차 또는 수퍼-케이스(Super-Case) II 반응속도론을 각각 나타내는 것을 보여주었다. 2가지의 프랫폼 사이의 중요한 차이는 코팅의 용해도이었다: 오파드라이® II 블루 코팅은 가용성인 반면, 슈어리즈®/오파드라이® 코팅은 불용성이나 침식가능하였다. 따라서, 코어 정제의 수화율 (즉, 팽윤) 및 화합물 1의 방출의 패턴을 후자의 경우에서 조절하였다. 이러한 관찰은, 약물 방출 조절이 매트릭스 팽윤의 물리적 제한에 의해 달성할 수 있다는, 문헌에서 보고된 연구 결과와 일치하였다 (문헌 [Colombo P, Conte U, Gazzaniga A, et al. Drug release modulation by physical restrictions of matrix swelling. Int. J. Pharm. 1990;63(1):43-48]).
실시예 7: 이온-교환 결합을 통한 붕해제 -(R)-8- 클로로 -1- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀의 상호작용.
V-블렌더를 이용하여, 다양한 양의 4가지의 상이한 부형제를 함유하는 하기의 뱃치를 제조하였다:
Figure 112013028194338-pct00047
100 mL 플라스크에서 상기 각각의 부형제 혼합물과 함께, 물 중의 화합물 1 히드로클로라이드 용액 (5 mL, 0.2 mg/mL)을 30분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 물을 사용하여 100 mL로 희석하고, 각각의 분취량을 5분간 14,000 rpm에서 원심분리하였다. HPLC에 의해 상층액을 분석하여, 화합물 1의 회수율을 측정하였다
Figure 112013028194338-pct00048
회수 결과의 통계 평가는 히드록시프로필 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨이 화합물 1의 회수율에 영향을 미친다는 것을 나타내었다. 히드록시프로필 셀룰로스는 화합물 1의 회수율을 약간 개선시킨 반면, 크로스카르멜로스 나트륨은 회수율을 약간 감소시켰다. 마그네슘 스테아레이트는 이러한 효과를 나타내지 않았고, 쌍방의 상호작용이 확인되지 않았다.
실시예 8: 건강한 인간 지원자에서의 화합물 1의 즉시-방출 투여 형태의 정상 상태 약동학.
BMI ≥ 25 kg/m2을 갖는 건강한 인간 남성 및 여성 대상체에게 투여된 화합물 1의 반복된 경구 용량에 따라, 특히 정상 상태 약동학을 평가하기 위해 연구를 고안하였다. 3개의 처치 군은 각각 6명의 대상체를 포함하였다. 처치 A (3 mg), 처치 B (10 mg) 및 처치 C (20 mg)에게 14일 동안 1일 1회 겔 캡슐로서 투여하였다. 본 임상 연구에서 사용된 즉시-방출 제형은, 화합물 1, 및 미세결정질 셀룰로스, 희석제로서의 NF (엠코셀(Emcocel)® 50M)를 함유하는 백색, 불투명, 4개의 크기, 경질의 젤라틴 캡슐로 이루어졌다. 미세결정질 셀룰로스는 부형제였고, 어떠한 약리학적 활성을 갖지 않는다.
투여 전 및 제1일 및 제14일에서의 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 6, 8, 12, 16 및 24시간에서 혈액 샘플을 수집하였다. 또한, 투여 전 및 제3, 5, 7, 9, 11 및 13일에서의 투여 후 2시간에서뿐만 아니라, 제17, 19 및 21일에서의 명목상 투여 시간 (± 5분)에서 수득하였다. 각 수집에서, 7 mL의 혈액을 나트륨 헤파린 (그린 톱(green top))을 함유하는 베큐테이너(vacutainer) 튜브로 수집하였고, 즉시 냉동시켰다 (동결 블록(cryoblock)). 수집 후 30분 이내에, 혈장 분획을 4℃에서 15분간 2,000 rpm에서의 원심분리에 의해 분리하였다. 혈장 분획을 분리하고, 2개의 표지된 5 mL 폴리프로필렌 튜브로 옮기고, 대략 -20℃에서 동결시켰다. 제1일에서의 각 치료 군에 대한 화합물 1의 평균 혈장 농도 대 시간을 도 57에 나타내었다. 정상 상태 (제14일)에서의 각 치료 군에 대한 화합물 1의 평균 혈장 농도 대 시간은 도 58에 나타내었다.
당업계의 숙련자라면, 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 본원에 기재된 예시적인 실시예에 대해 다양한 변형, 추가, 치환, 및 변화가 수행될 수 있으며, 따라서 이들은 본 발명의 범위 내인 것으로 고려될 수 있음을 알 것이다.

Claims (66)

  1. 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염, 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물을 포함하는 변형-방출 투여 형태로서,
    상기 변형-방출 투여 형태가 정제이고,
    상기 변형-방출 투여 형태가 (i) 상기 염 및 (ii) 속도-제어 중합체를 포함하는 코어 정제를 포함하고, 상기 속도-제어 중합체가 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스이며,
    상기 변형-방출 투여 형태가 에틸 셀룰로스 및 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 포함하는 수-불용성 필름 코팅을 추가로 포함하고,
    상기 변형-방출 투여 형태는 37℃ 및 100 rpm에서 900 mL 0.1 N HCl 용액 중 USP 장치 I 바스켓 방법으로 측정 시, (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀의 80％ 방출을 달성하는 시간(T80％)이 적어도 3시간인 시험관내(in vitro) 방출 속도를 제공하는 것인,
    변형-방출 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 체중 관리가 필요한 개체에게 투여하기 위한 변형-방출 투여 형태.
  3. 제2항에 있어서, 임의의 두 순차적인 투여 사이의 평균 간격이
    적어도 24시간; 또는
    24시간
    인 빈도로 복수로 투여하기 위한 변형-방출 투여 형태.
  4. 제2항에 있어서, 1일 1회 투여하기 위한 변형-방출 투여 형태.
  5. 제2항에 있어서, 체중 관리를 위한 즉시-방출 형태보다 효과적인 변형-방출 투여 형태이며; 여기서 상기 체중 관리를 위한 즉시-방출 형태는 체중 관리가 필요한 개체에게 투여되는 상기 치료 유효량의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염, 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물을 포함하는 것인 변형-방출 투여 형태.
  6. 제2항에 있어서, 체중 관리를 위한 즉시-방출 형태보다 효과적인 변형-방출 투여 형태이며; 여기서 상기 체중 관리를 위한 즉시-방출 형태는 체중 관리가 필요한 개체에게 투여되는 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염, 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물을 포함하며; 상기 즉시-방출 형태의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 대한 상기 개체의 총 혈장 노출은 상기 변형-방출 투여 형태의 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀에 대한 상기 개체의 총 혈장 노출과 동일하거나 이보다 큰 것인 변형-방출 투여 형태.
  7. 제1항에 있어서, 상기 히드로클로라이드 염이 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물인 변형-방출 투여 형태.
  8. 제1항에 있어서, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 변형-방출 투여 형태.
  9. 제1항에 있어서, 상기 에틸 셀룰로스 대 상기 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스의 비가
    75:25;
    80:20; 또는
    85:15
    인 변형-방출 투여 형태.
  10. 제1항에 있어서, 상기 코어 정제가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물; 만니톨; (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 미세결정질 셀룰로스; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것인 변형-방출 투여 형태.
  11. 제1항에 있어서, 상기 코어 정제 대 상기 코팅의 중량 대 중량 비가 20:1이고; 상기 코어 정제가 7％ (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물; 50％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 및 20％ 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 것인 변형-방출 투여 형태.
  12. 제1항에 있어서, 상기 코어 정제가 (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물; 만니톨; (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 미세결정질 셀룰로스; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하고; 상기 필름 코팅이 에틸 셀룰로스; 및 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스를 포함하는 것인 변형-방출 투여 형태.
  13. 제1항에 있어서, 상기 코어 정제 대 상기 코팅의 중량 대 중량 비가 20:1이고; 상기 코어 정제가 7％ (R)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드 염 반수화물; 50％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 및 20％ 미세결정질 셀룰로스를 포함하고; 상기 필름 코팅이
    85％ 에틸 셀룰로스; 및 15％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스; 또는
    75％ 에틸 셀룰로스; 및 25％ (히드록시프로필)메틸 셀룰로스
    를 포함하는 것인 변형-방출 투여 형태.
  14. 제1항에 있어서,
    적어도 6시간;
    적어도 9시간; 또는
    적어도 12시간
    의 T80％를 갖는 변형-방출 투여 형태.
  15. 제1항에 있어서, 체중 감소, 체중 감소의 유지, 감소된 식품 소비, 식사-관련 포만감 증가, 식전 허기 감소 및 식사 중 식품 섭취 감소 중 하나 이상을 포함하는 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 변형-방출 투여 형태.
  16. 제1항에 있어서, 체중 관리를 위한 식이 및 운동의 보조로서 사용하기 위한 변형-방출 투여 형태.
  17. 제1항에 있어서,
    30 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 비만 환자;
    하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자; 및
    고혈압, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 글루코스 불내증 및 수면 무호흡으로부터 선택되는 하나 이상의 체중 관련 동반이환 병태의 존재 하에 27 kg/m2 이상의 최초 체질량 지수를 갖는 과체중 환자
    로부터 선택되는 개체의 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 변형-방출 투여 형태.
  18. 제1항에 있어서, 제2 항-비만제와 조합하여 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 변형-방출 투여 형태.
  19. 제1항에 있어서, 클로르펜터민, 클로르터민, 펜펜터민 및 펜터민, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택되는 제2 항-비만제와 조합하여 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 변형-방출 투여 형태.
  20. 제1항에 있어서, 항-당뇨제와 조합하여 체중 관리 방법에서 사용하기 위한 변형-방출 투여 형태.
  21. 제20항에 있어서, 항-당뇨제가 메트포르민인 변형-방출 투여 형태.
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KR1020137008319A 2010-09-01 2011-08-31 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태 KR101913442B1 (ko)

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