JP2019163336A - 体重管理のために有用な５−ｈｔ２ｃアゴニストの改変放出剤形 - Google Patents

体重管理のために有用な５−ｈｔ２ｃアゴニストの改変放出剤形 Download PDF

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Abstract

【課題】体重を管理する方法を提供すること【解決手段】本件の発明は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩、ならびに、その結晶の形態を含有しているものである改変された放出の製剤形態を利用している、体重を管理するための方法に関しているものである。本件の発明は、さらに、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩、ならびに、その結晶の形態、ならびに、これらを含有している改変された放出の製剤形態に関しているものである。【選択図】図１

Description

（発明の分野）
本発明は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩およびその結晶形態を含有する改変放出剤形を利用する、体重管理の方法に関する。本発明はさらに、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩、およびその結晶形態、ならびにこれらを含有する改変放出剤形に関する。
（発明の背景）
肥満症は、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、脳卒中、がんおよび胆嚢疾患などの共存疾患から生じる罹病率および死亡率が増加している、生命を脅かす障害である。
肥満症は現在、西洋世界における主要な健康管理の問題であり、そしていくつかの第三世界の国々において、次第に主要な健康管理の問題になっている。肥満の人々の数の増加は、脂肪含有量が高い食物を次第に好むことに大いに起因するが、ほとんどの人々の人生における活動の減少にもまた起因する。現在、米国の人口のうちの約３０％が、肥満であるとみなされている。
ある人が過体重または肥満であると分類されるか否かは一般に、その人のボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。ボディマス指数は、体重（ｋｇ）を身長の二乗（ｍ２）で割ることにより計算される。従って、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２であり、そして人生の１０年ごとの最低の死亡率に関連するＢＭＩ範囲を計算することが可能である。過体重は、２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩとして定義され、そして肥満症は、３０ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩとして定義される（以下の表を参照のこと）。
Figure 2019163336
ＢＭＩが増大するにつれて、種々の原因による死の危険性が増大し、これは、他の危険因子とは無関係である。肥満症に関連する最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に、高血圧症）、糖尿病（肥満症は、糖尿病の発症を悪化させる）、胆嚢疾患（特に、がん）および生殖の疾患である。肥満症と特定の状態との間の関連の強度は、様々である。最も強いものの１つは、２型糖尿病との関連である。過剰な体脂肪が、男性の糖尿病の症例のうちの６４％、および女性の症例のうちの７７％の根底にある（Ｓｅｉｄｅｌｌ，Ｓｅｍｉｎ．Ｖａｓｃ．Ｍｅｄ．，５：３−１４（２００５））。研究は、体重の穏やかな減少でさえも、冠状脈心臓病を発症する危険性のかなりの低下に対応し得ることを示している。
しかし、ＢＭＩの定義は、脂肪（脂肪組織）に対する、筋肉であるボディマスの割合を考慮しない点で、ＢＭＩの定義には問題がある。これを考慮に入れるために、肥満症はまた、体脂肪率（男性において２５％より高い、および女性において３０％より高い）に基づいて定義され得る。
肥満症は、心臓血管疾患も発症させる危険性を、かなり増大させる。冠状動脈不全、アテロームの疾患、および心不全は、肥満症により誘導される心臓血管合併症の、最前線にある。全人口が理想体重を有するならば、冠状動脈不全の危険性は２５％低下し、そして心不全および脳血管障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｃｉｄｅｎｔ）の危険性は３５％低下すると推定されている。冠状脈疾患の発生数は、３０％過体重である５０歳未満の被験体において、２倍である。糖尿病患者は、３０％減少した寿命に直面する。４５歳を過ぎると、糖尿病を罹患する人々は、糖尿病を罹患しない人々よりも、重大な心臓病を約３倍有しやすく、そして発作を最大で５倍有しやすい。これらの知見は、糖尿病および冠状脈心臓病の危険因子と、これらの状態の予防のための統合されたアプローチの潜在値との間の、相互関係を、糖尿病の予防に基づいて強調する（非特許文献１）。
糖尿病はまた、腎疾患、眼疾患および神経系の問題の発症に関連している。腎疾患（腎症とも呼ばれる）は、腎臓の「フィルター機能」が損傷され、そしてタンパク質が尿内に過剰量で漏出し、そして最終的に、この腎臓が不全になる場合に起こる。糖尿病はまた、眼の後方の網膜の損傷の主要な原因であり、そして白内障および緑内障の危険性を増大させる。最後に、糖尿病は、神経損傷に関連しており（特に、脚および足において）、これは、疼痛を感じる能力を妨害し、そして重篤な感染に寄与する。一緒に考慮すると、糖尿病の合併症は、国民の主要な死因の１つである。
処置の第一線は、食および生活様式の助言（例えば、患者の食の脂肪含有量を減少させること、および患者の身体活動を増加させること）を患者に与えることである。しかし、多くの患者は、このことが困難であることに気付き、そしてこれらの努力からもたらされる結果を維持するために、薬物治療によるさらなる助けを必要とする。
現在市場に出ているほとんどの製品は、効力の欠如、または認容不可能な副作用プロフィールに起因して、糖尿病の処置剤として成功していない。現在までに最も成功している薬物は、間接的に作用する５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニストであるｄ−フェンフルラミン（ＲｅｄｕｘＴＭ）であったが、患者の３分の１に上る心臓弁欠損症の報告により、１９９８年に、ＦＤＡにより撤回された。
さらに、２つの薬物が、米国および欧州において発売された。すなわち、オルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）（ＸｅｎｉｃａｌＴＭ）（膵性リパーゼの阻害により、脂肪の吸収を妨げる薬物）およびシブトラミン（ＲｅｄｕｃｔｉｌＴＭ）（５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込みインヒビター）である。しかし、これらの製品に関連する副作用は、これらの長期間の有用性を制限し得る。ＸｅｎｉｃａｌＴＭでの処置は、患者によっては胃腸疾患を誘導することが報告されており、一方で、シブトラミンは、患者によっては上昇した血圧に関連付けられている。
セロトニン（５−ＨＴ）の神経伝達は、身体的障害と精神医学的障害との両方における、多数の生理学的プロセスにおいて、重要な役割を果たす。５−ＨＴは、摂食挙動の調節に関連している。５−ＨＴは、満腹を感じることを誘導することにより働くと考えられており、その結果、５−ＨＴが増強された患者は、食べることをより早くやめ、そしてより少ないカロリーが消費される。５−ＨＴ２Ｃレセプターに対する５−ＨＴの刺激作用は、食べることの制御およびｄ−フェンフルラミンの抗肥満症効果において、重要な役割を果
たすことが示されている。５−ＨＴ２Ｃレセプターは、脳において（辺縁構造、錐体外路、視床および視床下部（すなわち、ＰＶＮおよびＤＭＨ）において顕著に、そして脈絡叢において優勢に）高密度で発現し、そして末梢組織においては低密度で発現するかまたは存在しないので、選択的な５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは、より効果的かつ安全な抗肥満剤であり得る。また、５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスは、過体重であり、認知障害および発作に対する感受性を伴う。
５−ＨＴ２Ｃレセプターは、強迫性障害、いくつかの形態のうつ病、および癲癇において役割を果たし得ると考えられている。従って、アゴニストは、抗パニック特性、および性機能障害の処置のために有用な特性を有し得る。
要約すると、５−ＨＴ２Ｃレセプターは、肥満症および精神医学的障害の処置のためのレセプター標的であり、そして食物摂取量および体重を安全に減少させる選択的な５−ＨＴ２Ｃアゴニストが必要とされていることがわかり得る。
本発明の塩および処方物は、選択的な５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストである（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（化合物１）を含有し、そしてとりわけ、体重管理（体重減少および体重減少の維持を含む）のために有用である。化合物１は、特許文献１に開示されており、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
Figure 2019163336
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、その関連する塩、エナンチオマー、結晶形態、および中間体への種々の合成経路が、ＰＣＴ出願公開ＷＯ ２００５／０１９１７９、ＷＯ ２００６／０６９３６３、ＷＯ ２００７／１２０５１７、ＷＯ ２００８／０７０１１１、ＷＯ ２００９／１１１００４、および米国仮出願６１／３９６，７５２において報告されており、これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンと他の剤（フェンテルミンが挙げられるが、これらに限定されない）との組み合わせ物、および治療におけるこのような組み合わせ物の使用は、ＷＯ ２００６／０７１７４０に記載されており、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
以下の米国仮出願は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する：６１／４０２，５７８；６１／４０３，１４３；６１／４０２，５８０；６１／４０２，６２８；６１／４０３，１４９；６１／４０２，５８９；６１／４０２，６１１；６１／４０２，５６５；６１／４０３，１８５。これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
以下の出願は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連し、そして本願と同じ出願日を有する：代理人参照番号１８１．ＷＯ１（米国特許仮出願番号６１／４０２，５８０に対する優先権を主張するＰＣ
Ｔ出願）；代理人参照番号１８６．ＷＯ１（米国特許仮出願番号６１／４０２，６２８および６１／４０３，１４９に対する優先権を主張するＰＣＴ出願）；代理人参照番号１８７．ＷＯ１（米国特許仮出願番号６１／４０２，５８９に対する優先権を主張するＰＣＴ出願）；代理人参照番号１８８．ＷＯ１（米国特許仮出願番号６１／４０２，６１１に対する優先権を主張するＰＣＴ出願）；ならびに代理人参照番号１９２．ＷＯ１（米国特許仮出願番号６１／４０２，５６５および６１／４０３，１８５に対する優先権を主張するＰＣＴ出願）。これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（塩酸ロルカセリン）は、５−ＨＴ２Ｃレセプターのアゴニストであり、そして動物モデルおよびヒトにおいて肥満症を減少させることに有効性を示す。２００９年１２月に、Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ロルカセリンについての新薬申請（すなわち、ＮＤＡ）をＦＤＡに行った。このＮＤＡ申請は、ロルカセリンの臨床開発プログラム（合計８，５７６人の患者での１８の臨床試験を含む）からの大規模なデータパッケージに基づく。中枢となる第３相臨床試験プログラムは、最大で２年間処置されたほぼ７，２００人の患者を評価し、そしてロルカセリンが、優れた許容性で一貫して有意な体重減少をもたらすことを示した。患者のうちの約３分の２が、少なくとも５％の体重減少を達成し、そして３分の１より多くが、少なくとも１０％の体重減少を達成した。平均すると、患者は、１７ポンド〜１８ポンド、すなわち、体重の約８％を減少させた。二次的なエンドポイント（身体組成、脂質、心臓血管危険因子および血糖パラメータが挙げられる）は、プラシーボと比較して改善された。さらに、心拍数および血圧が低下した。ロルカセリンは、心臓弁形成術の危険性を増大させなかった。ロルカセリンは生活の質を改善させ、そしてうつ病または自殺の観念化の徴候がなかった。５％の率でプラシーボを上回った唯一の有害事象は、一般に穏やかまたは中度の、一過性の頭痛であった。２５という正常なＢＭＩに基づいて、第一の第３相試験の患者は、過剰な体重のうちの約３分の１を減少させた。平均体重減少は、第二の第３相試験の患者の上位四分位数について、３５ポンド、すなわち、体重の１６％であった。
即時放出型のフィルムコーティングされた１０ｍｇの錠剤を、第３相臨床試験およびロルカセリンの市場での発売のために開発したが、放出の遅延、および／または長期間にわたる連続的な薬物放出を与えるために、放出が改変された処方物に対する必要性が残っている。改変放出剤形は、谷血漿レベルを上昇させ、従って、１日１回（ｑ．ｄ．）の投薬計画において使用するために適している。さらに、改変放出剤形は、薬物の血漿濃度の山：谷の比を減少させ、これによって、断続的な投薬の有害な影響の発生数および重篤度を減少させ得る。
改変放出技術の選択は、望まれる血漿濃度プロフィールおよび活性薬学的成分（ＡＰＩ）の溶解度に依存する。薬物分子は、首尾よい改変放出処方物のために、ＧＩ路全体にわたって、適切な薬物動態ならびに充分な溶解度、透過性、および安定性を有さなければならない。本明細書中に記載される塩および処方物は、これらおよび他の必要性に適うことを補助する。
国際公開第２００３／０８６３０３号
Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら，ＢＭＪ ３１０，５６０−５６４（１９９５）
（発明の要旨）
本発明の１つの局面は、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する、改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法に関し、この方法は、体重管理を必要とする個体に、本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジアセトアミド安息香酸塩共結晶；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩；ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される塩に関する。
本発明の１つの局面は、本発明の塩および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、薬学的組成物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、本発明の塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法に関し、この方法は、体重管理を必要とする個体に、治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体における体重管理のための医薬の製造における、本発明の塩または薬学的組成物の使用に関する。
本発明の１つの局面は、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法において使用するための、本発明の塩、および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法において使用するための、本発明の改変放出剤形、塩、および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法において使用するための、本発明の改変放出剤形、塩、および薬学的組成物に関し；この体重管理は、体重減少、および体重減少の維持のうちの１つ以上を含む。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法において使用するための、本発明の改変放出剤形、塩、および薬学的組成物に関し；この体重管理は、体重減少、体重減少の維持、食物
消費の減少、食事関連満腹の増大、食事前空腹の減少、および食事中の食物摂取量の減少のうちの１つ以上を含む。
本発明の１つの局面は、体重管理のための食および運動に対する補助として使用するための、本発明の改変放出剤形、塩、および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法において使用するための、本発明の改変放出剤形、塩、および薬学的組成物に関し；この体重管理を必要とする個体は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者；過体重少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者；および少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者から選択され；この体重関連共存状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法において、第二の抗肥満剤と組み合わせて使用するための、本発明の改変放出剤形、塩、および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法において、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される第二の抗肥満剤と組み合わせて使用するための、本発明の改変放出剤形、塩、および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法において、抗糖尿病剤と組み合わせて使用するための、本発明の改変放出剤形、塩、および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法において、メトホルミンと組み合わせて使用するための、本発明の改変放出剤形、塩、および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、薬学的組成物を製造する方法に関し、この方法は、本発明の塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤と混合する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、改変放出剤形を製造する方法に関し、この方法は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を提供する工程；ならびにこの化合物を改変放出剤形に製剤化する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法に関し、この方法は、体重管理を必要とする個体に、治療有効用量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する改変放出剤形を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、治療有効用量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する、改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、治療有効用量の、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される塩を含有し、個体における体重管理の方法において使用するための、改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（化合物１）の特定の塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（化合物１）の特定の塩に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩水和物の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩水和物の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、本発明の塩を含有する薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、薬学的組成物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、本発明の塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、体重管理のための剤形の製造のために適切なバルク薬学的組成物に関し、このバルク薬学的組成物は、本発明の塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
本発明の１つの局面は、体重管理のための剤形の製造のために適切な、バルク薬学的組成物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、本発明の塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法に関し、この方法は、体重管理を必要とする個体に、治療有効量の本発明の塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体における体重管理のための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
本発明の１つの局面は、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
図１：化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩのＰＸＲＤ。 図２：化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩのＤＳＣ。 図３：化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩのＴＧＡ。 図４：化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩのＤＭＳ。 図５：化合物１のヨウ化水素酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。 図６：化合物１のヨウ化水素酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。 図７：化合物１のヨウ化水素酸塩の形態ＩのＤＭＳ。 図８：化合物１のマレイン酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。 図９：化合物１のマレイン酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。 図１０：化合物１のマレイン酸塩の形態ＩのＤＭＳ。 図１１：化合物１のフマル酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。 図１２：化合物１のフマル酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。 図１３：化合物１のフマル酸塩の形態ＩのＤＭＳ。 図１４：化合物１のヘミフマル酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。 図１５：化合物１のヘミフマル酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。 図１６：化合物１のヘミフマル酸塩の形態ＩのＤＭＳ。 図１７：化合物１のオロチン酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。 図１８：化合物１のオロチン酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。 図１９：化合物１のオロチン酸塩の形態ＩのＤＭＳ。 図２０：化合物１のオロチン酸塩水和物の形態ＩのＰＸＲＤ。 図２１：化合物１のオロチン酸塩水和物の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。 図２２：化合物１のオロチン酸塩水和物の形態ＩのＤＭＳ。 図２３：化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の形態ＩのＰＸＲＤ。 図２４：化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。 図２５：化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の形態ＩのＤＭＳ。 図２６：化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。 図２７：化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。 図２８：化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の形態ＩのＤＭＳ。 図２９：化合物１のヘミナパジシル酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。 図３０：化合物１のヘミナパジシル酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。 図３１：化合物１のヘミナパジシル酸塩の形態ＩのＤＭＳ。 図３２：化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の形態ＩのＰＸＲＤ。 図３３：化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。 図３４：化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の形態ＩのＰＸＲＤ。 図３５：化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。 図３６：化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の形態ＩのＰＸＲＤ。 図３７：化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。 図３８：化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の形態ＩのＤＭＳ。 図３９：化合物１のヘミパモ酸塩水和物の形態ＩのＰＸＲＤ。 図４０：化合物１のヘミパモ酸塩水和物の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。 図４１：化合物１のヘミパモ酸塩水和物の形態ＩのＤＭＳ。 図４２：改変放出処方物からの化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの放出の上限。 図４３：化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの２０ｍｇの改変放出処方物および１０ｍｇの即時放出（ＩＲ）錠剤の薬物動態学的シミュレーション。 図４４：Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（８５／１５）でコーティングされた化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの錠剤の拡散プロフィール。 図４５：化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの放出に対するＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の比の影響。 図４６：化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの放出に対するＨＰＭＣ Ｋ４Ｍレベルの影響。 図４７：化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの放出に対するＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングレベルの影響。 図４８：化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの負荷の影響。 図４９：食事を与えられた雄性ＳＤラットにおける２４ｍｇ／ｋｇ／日でのＰＯ投薬または１５．１ｍｇ／ｋｇ／日での浸透圧ポンプ注入（注入速度：０．６３ｍｇ／ｋｇ／ｈ）後の、化合物１の２６日目の効力。 図５０：食事を与えられた雄性ＳＤラットにおける２４ｍｇ／ｋｇ／日でのＰＯ投薬または１５．１ｍｇ／ｋｇ／日での浸透圧ポンプ注入（注入速度：０．６３ｍｇ／ｋｇ／ｈ）後の、化合物１の平均血漿濃度。 図５１：食事を与えられた雄性ＳＤラットにおける２４ｍｇ／ｋｇ／日でのＰＯ投薬または１５．１ｍｇ／ｋｇ／日での浸透圧ポンプ注入（注入速度：０．６３ｍｇ／ｋｇ／ｈ）後の、化合物１の平均ＡＵＣｌａｓｔ。 図５２：食事を与えられた雄性ＳＤラットにおける２４ｍｇ／ｋｇ／日でのＰＯ投薬または１５．１ｍｇ／ｋｇ／日での浸透圧ポンプ注入（注入速度：０．６３ｍｇ／ｋｇ／ｈ）後の、化合物１の平均Ｃｍａｘ。 図５３：食事を与えられた雄性ＳＤラットにおけるＰＯ（２４ｍｇ／ｋｇ／日）またはＳＣ浸透圧ポンプ注入（１５．１ｍｇ／ｋｇ／日、注入速度：０．６３ｍｇ／ｋｇ／ｈ）後の個々の化合物１の曝露値。 図５４：食事を与えられた雄性ＳＤラットにおける２４ｍｇ／ｋｇ／日でのＰＯ投薬または１５．１ｍｇ／ｋｇ／日での浸透圧ポンプ注入（注入速度：０．６３ｍｇ／ｋｇ／ｈ）後の、化合物１の１日目〜２６日目の効力。 図５５：可溶性コーティングを有する２０ｍｇの改変放出処方物の、化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの拡散プロフィール。 図５６：機能性ポリマーコーティングを有する２０ｍｇの改変放出処方物の、化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの拡散プロフィール。 図５７：ヒトにおける１日目の、即時放出平均血漿化合物１濃度対時間。 図５８：ヒトにおける１４日目の、即時放出平均血漿化合物１濃度対時間。
（詳細な説明）
本発明の特定の特徴（これらは、明りょうにするために、別々の実施形態の文脈で記載される）はまた、１つの実施形態において組み合わせで提供され得ることが理解されるべきである。逆に、本発明の種々の特徴（これらは、簡潔さのために、１つの実施形態の文脈で記載される）はまた、別々にか、または任意の適切な部分組み合わせで提供され得る。
（定義）
明りょうさおよび一貫性のために、以下の定義が、本特許文献全体にわたって使用される。
用語「アゴニスト」とは、レセプター（例えば、５−ＨＴ２Ｃセロトニンレセプター）と相互作用してそれを活性化させ、そしてこのレセプターに特徴的な生理学的応答または薬理学的応答を開始させる部分をいう。
用語「ＡＵＣ」とは、血漿濃度対時間曲線の下の面積をいう。
用語「ＡＵＣ０−ｔ」とは、投薬時から時間ｔまでの、血漿濃度対時間曲線の下の面積をいう。
用語「ＡＵＣ０−ｉｎｆ」とは、投薬時から無限まで外挿した時間の血漿濃度対時間曲線の下の面積をいう。
用語「ＡＵＣｔａｕ」とは、所定の投薬間隔（τ）での血漿濃度対時間曲線の下の面積をいう。
用語「ＡＵＣｌａｓｔ」とは、投薬時から最後のサンプリング時間までの血漿濃度対時間曲線の下の面積をいう。いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔとは、化合物あるいはその塩、溶媒和物、または水和物を含有する医薬の、最後のサンプリング時間までの任意の２回の連続する投薬の合間における、特定の化合物の投薬時から最後のサンプリング時間までの血漿濃度対時間曲線の下の面積をいう。いくつかの実施形態において、この化合物は化合物１である。いくつかの実施形態において、この医薬は改変放出剤形である。
用語「Ｃｍａｘ」とは、化合物あるいはその塩、溶媒和物、または水和物を含有する医薬の任意の２回の連続する投薬の合間における、特定の化合物の極大（山）血漿濃度をいう。いくつかの実施形態において、この化合物は化合物１である。いくつかの実施形態において、この医薬は改変放出剤形である。
用語「Ｃｍｉｎ」とは、化合物あるいはその塩、溶媒和物、または水和物を含有する医
薬の任意の２回の連続する投薬の合間における、特定の化合物の極小（谷）血漿濃度をいう。いくつかの実施形態において、この化合物は化合物１である。いくつかの実施形態において、この医薬は改変放出剤形である。
用語「機能的コーティング」とは、水が錠剤に入ること、およびその後のＡＰＩの拡散を制限する機構を提供する、錠剤上のフィルムコーティングをいう。
用語「個体」とは、ヒトと非ヒト哺乳動物との両方をいう。非ヒト哺乳動物としては、齧歯類（例えば、マウスおよびラットなど）、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ならびに非ヒト霊長類（例えば、サルおよび尾なし猿など）が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「即時放出剤形」とは、ヒトまたは他の動物への経口投与の際に迅速に分解して、活性薬学的成分（ＡＰＩ）を処方物から放出する、処方物をいう。化合物１を含有する即時放出剤形の例としては、本明細書中の実施例５の即時放出処方物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、この即時放出剤形のＴ８０％は、３時間未満である。いくつかの実施形態において、この即時放出剤形のＴ８０％は、１時間未満である。いくつかの実施形態において、この即時放出剤形のＴ８０％は、３０分未満である。いくつかの実施形態において、この即時放出剤形のＴ８０％は、１０分未満である。
「体重管理のための即時放出法」は、体重管理を必要とする個体に即時放出剤形を投与することを包含する。
用語「改変放出剤形」とは、ヒトまたは他の動物への経口投与の際に、あるＡＰＩの即時放出剤形と比較して、より遅い速度で長期間にわたってそのＡＰＩを放出する任意の処方物をいう。例えば、ヒトまたは他の動物に経口投与される、化合物１を含有する改変放出錠剤は、ヒトまたは他の動物に経口投与される、化合物１を含有する即時放出錠剤よりも遅く、より長期間にわたって、化合物１を放出する。ヒトまたは他の動物に経口投与される、化合物１を含有する改変放出懸濁物は、ヒトまたは他の動物に経口投与される、化合物１を含有する即時放出懸濁物よりも遅く、より長期間にわたって、化合物１を放出する。
用語「全血漿曝露」とは、特定の期間にわたる、薬物血漿濃度対時間曲線の下の全面積をいう。
用語「薬学的組成物」とは、少なくとも１種の活性成分（化合物１ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物が挙げられるが、これらに限定されない）を含有する組成物であって、これによって、この組成物が哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における特定の効力のある結果についての調査に耐えられる、組成物をいう。当業者は、ある活性成分が所望の効力のある結果を有するか否かを、技術者の要求に基づいて決定するために適切な技術を理解し、そして評価する。
用語「速度制御膜」とは、不活性な膜障壁であって、薬物がこれを通って制御された速度で拡散する、不活性な膜障壁をいう。
用語「速度制御ポリマー」とは、改変放出錠剤の成分として投与されると、水和されてこの錠剤の外周にゲル層を形成し、このゲル層が、さらなる水の侵入ならびにその後の薬物の拡散および放出を調節する、賦形剤をいう。
用語「Ｔ８０％」とは、ＡＰＩを含有する特定の処方物からの、ＡＰＩの８０％累積放出を達成するために必要とされる時間をいう。
用語「ｔｍａｘ」とは、化合物あるいはその塩、溶媒和物、または水和物を含有する医薬の任意の２回の連続する投薬の合間における、特定の化合物の最大濃度になるまでの時間をいう。いくつかの実施形態において、この化合物は化合物１である。いくつかの実施形態において、この医薬は改変放出剤形である。
用語「治療有効量」とは、研究者、獣医、内科医師または他の医者もしくは治療奉仕者によって、あるいは個体によって求められる、生物学的応答または医薬応答を、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて惹起する、活性化合物または薬剤の量をいう。この生物学的応答または医薬応答は、以下のもののうちの１つ以上を含む：
（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、その疾患の病理も徴候もまた経験も示しもしていない個体において、疾患、状態または障害を予防すること；
（２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、その病理および／あるいは症状のさらなる発症を止めること）；ならびに
（３）疾患を改善すること、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、その病理および／あるいは症状を逆転させること）。
用語「処置」とは、本明細書中で使用される場合、以下のもののうちの１つ以上をいう：
（１）疾患の予防、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、その疾患の病理も徴候もまた経験も示しもしていない個体における、疾患、状態または障害の予防；
（２）疾患の阻害、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体における、疾患、状態または障害の阻害（すなわち、その病理および／あるいは症状のさらなる発症を止めること）；ならびに
（３）疾患の改善、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体における、疾患、状態または障害の改善（すなわち、その病理および／あるいは症状を逆転させること）。
個体に処置の必要があるか否かは、治療奉仕者（例えば、ヒトの場合にはナースプラクティショナー、医師、医師の助手、看護師など；非ヒト哺乳動物を含めた動物の場合には獣医）によりなされる、その個体または動物が、処置を必要とするか、または処置から利益を得るという判断である。この判断は、治療奉仕者の経験の領域内である種々の要因に基づいてなされるが、化合物１ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物により処置可能な疾患、状態または障害の結果として、その個体または動物が病気であること、または病気になることの知識を含む。従って、化合物１ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物は、保護的もしくは予防的な様式で使用され得るか、または化合物１ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物は、疾患、状態もしくは障害を軽減するか、阻害するか、もしくは改善するために使用され得る。
用語「体重管理」とは、本明細書中で使用される場合、体重を制御することをいい、そして本発明の状況において、体重減少および体重減少の維持（本明細書中で体重維持とも呼ばれる）に関する。体重を制御することに加えて、体重管理は、体重に関連するパラメータ（例えば、ＢＭＩ、体脂肪率および腰囲）を制御することを包含する。例えば、過体
重または肥満である個体のための体重管理は、体重をより健常な範囲に維持することを目的とした、体重の減少を意味し得る。また、例えば、過体重または肥満である個体のための体重管理は、体重の減少ありまたはなしでの、体脂肪または腰囲の減少を包含し得る。
用語「体重減少の維持」または「体重維持」とは、本明細書中で使用される場合、体重減少後の体重増加を予防すること、減少させること、または制御することをいう。体重増加が体重減少後に頻繁に起こることは公知である。体重減少は、例えば、食事療法、運動、疾病、薬物処置、外科手術またはこれらの方法の任意の組み合わせにより起こり得るが、体重を減少させた個体は頻繁に、減少させた体重のうちのいくらかまたは全てを回復する。従って、体重を減少させた個体における体重維持は、体重減少後の体重増加を予防すること、体重減少後に増加する体重の量を減少させること、体重減少後の体重増加を制御すること、または体重減少後の体重増加の速度を遅くすることを包含し得る。
（インビボ薬物動態学および効力）
改変放出剤形（長期放出剤形が挙げられるが、これらに限定されない）の薬物動態学的挙動および効力は、ミニポンプ注入による（例えば、腹腔内または皮下空間のいずれかへのラットへの）投薬によって、シミュレーションされ得る。即時放出錠剤は、経口摂食による投薬によって、シミュレーションされ得る。用量の比較は、曝露用量または絶対用量に基づいてなされ得る。研究は、体重変化の最終的なエンドポイントを用いて、慢性的または亜慢性的に行われ得る。
断続的な曝露と比較して、連続的な定常状態の曝露を用いると増大した効力が観察され、そして絶対用量またはＡＵＣが一致する場合、このことは、ヒトにおける延長放出処方物が実現可能な方法であり、絶対用量を増加させることなく効力を改善することを示す。
さらに、断続的な曝露と比較して、連続的な定常状態の曝露を用いた場合の、薬物の血漿濃度の減少した山対谷の変化は、ヒトにおける延長放出処方物が、Ｃｍａｘを低下させてＡＵＣを維持することによって、断続的な処置に付随するあらゆる有害な影響の発生数および重篤度を減少させることを示す（Ｔｏｍｐｓｏｎら，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２００８；４９：４１０−４１７を参照のこと）。
薬物治療が成功するために、達成されなければならない最適な薬物濃度範囲が存在する。これは、治療ウィンドウである。治療濃度より高い結果として、都合の悪い副作用の可能性が増大する。薬物の血漿濃度が治療範囲より低い場合、臨床効力が制限される。薬物の経口投与の後に、血漿濃度は最大濃度（Ｃｍａｘ，山）まで上昇する。時間が経つにつれて、この血漿濃度は最小（谷）濃度（Ｃｍｉｎ，谷）まで低下する。治療的には、治療効果を維持しながら有害な影響を減少させるために、薬物の山対谷の濃度差を減少させることが望ましい。このことは、血漿曝露（ＡＵＣ）を安定に維持しながら、Ｃｍａｘを低下させることによって達成される（ＲｏｗｌａｎｄおよびＴｏｚｅｒ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ第３版，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ．１９９５；Ｐｒｉｖｉｔｅｒａ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｃｕｒｒｅｎｔｓ，第８巻，第５号，２００８ ｐｐ．１１３−１１７）。化合物１を含有する改変放出剤形は、ＡＵＣを維持しながら、薬物の山対谷の濃度差を減少させることによって、断続的な処置に付随する有害な影響の発生数および重篤度を低下させる。
治療的には、治療効果を維持しながら有害な影響を減少させる目的で、Ｃｍａｘおよび／または薬物濃度が増大する速度を低下させることが望ましい。１より大きい脳対血漿の曝露比を示す薬物については、Ｃｍａｘの減少または血漿中での薬物濃度上昇の速度の低下は、脳において、対応するより大きい低下をもたらす。このより大きい低下は、脳の薬
物濃度に関連する有害な影響（例えば、頭痛）を減少させるために重要である。化合物１の血漿および腰部脳脊髄液（ＣＳＦ）濃度を、１０ｍｇの化合物１の塩酸塩を１日２回６．５日間服用した健常な肥満症のボランティアにおいて測定する臨床試験が行われた。１日目の１回目の用量の投与の際に、化合物１についてのヒトの脳対血漿曝露比は１より小さかった。定常状態は、各被験体において、およそ４日間〜６日間の投薬後に達成された。定常状態において、化合物１についてのヒトの脳対血漿曝露比は１．７であった。化合物１を含有する改変放出剤形は、ＡＵＣを維持しながら、Ｃｍａｘならびに／または血漿中および脳内で薬物濃度が上昇する速度を低下させることによって、断続的な処置に付随する有害な影響の発生数および重篤度を低下させる。
治療的には、治療効果を維持しながら有害な影響を減少させるために、ｔｍａｘを増大させることが望ましい。健常な男性および女性の１８歳〜６０歳（１８歳および６０歳を含む）の被験体に、食事を与えた条件下および絶食条件下で投与された、化合物１の単回経口用量（１０ｍｇ）の安全性および薬物動態学的プロフィールを評価するための臨床試験が行われた。高脂肪の朝食後の化合物１の投与は、絶食状態での投与と比較して、最大血漿濃度までの時間に、統計学的に有意な遅延をもたらした。絶食状態と比較して、食事を与えた状態においてＣｍａｘはおよそ１０％低下したが、食物の効果の欠如は示されなかった。化合物１への曝露全体に対して、食物の影響はなかった。化合物１は一般に、絶食状態および高脂肪の朝食後に投与される場合に、充分に許容された。絶食状態で投与された場合、より多い数の有害事象（６と比較して１８）が存在し、１人の被験体において起こった、２つの中度の強度の事象（悪心および頭痛）ならびに１つの重篤な強度の事象（嘔吐）を含んだ。化合物１を含有する改変放出剤形は、ＡＵＣを維持しながらｔｍａｘを増大させることによって、断続的な処置に付随する有害な影響の発生数および重篤度を低下させる。
高脂肪の食事で維持されたラットへの、化合物１の塩酸塩の慢性的な１日２回の経口投与は、食物摂取量および体重増加の用量依存低下をもたらし、これらは、４週間の研究にわたり維持されることが実証された（Ｔｈｏｍｓｅｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００８ ３２５：５７７−５８７，その全体が本明細書中に参考として援用される）。
化合物１の連続的な定常状態の曝露が、断続的な曝露と比較して、体重増加に異なるように影響を与えるか否かを決定する目的で、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて多数の実験が行われた。ラットに化合物１を、１日１回の経口摂食によってか、または化合物１の改変放出処方物の投与の効果をシミュレートするための一定の注入によってかのいずれかで、投与した。その目的は、ＡＵＣを維持しながら薬物の血漿濃度の山対谷の比を連続的な注入によって減少させることが、断続的な曝露と比較して体重の減少を増大させるか否かを決定することであった。慢性実験を開始する前に、予備的な薬物動態学的実験を行って、１日１回の経口投与を６日間行った後、および一定の注入を４日間行った後の、定常状態での化合物１の血漿曝露を決定した。経口投薬後のＡＵＣｔａｕ Ｄａｙ ６および一定の注入によりもたらされた全身クリアランス（皮下浸透圧ミニポンプ投与を計算するために使用された）は、経口投薬後のＡＵＣｔａｕ Ｄａｙ ６と類似のＡＵＣｔａｕを達成する必要があった。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法に関し、この方法は、体重管理を必要とする個体に、治療有効用量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する改変放出剤形を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法に関し、この方法は、体重管理を必要とする個
体に、本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、この方法は、任意の２回の連続する投与間の平均の間隔が少なくとも約２４時間；または約２４時間である頻度での、この改変放出剤形の複数回の投与を包含する。
いくつかの実施形態において、この方法は、この改変放出剤形の複数回の投与を包含し、そしてこの改変放出剤形は、１日１回投与される。
いくつかの実施形態において、複数回の投薬は、少なくとも約３０回；少なくとも約１８０回；少なくとも約３６５回；または少なくとも約７３０回である。
いくつかの実施形態において、この方法は、体重管理のための即時放出法より効力があり；この体重管理のための即時放出法は、体重管理を必要とする個体に、上記頻度で、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する即時放出剤形の複数回の投与を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、この方法は、体重管理のための即時放出法より効力があり；この体重管理のための即時放出法は、体重管理を必要とする個体に、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する即時放出剤形を投与する得工程を包含し；そして即時放出法の経過中の、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンへのこの個体の全血漿曝露は、上記方法の経過中の、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンへのこの個体の全血漿曝露以上である。
いくつかの実施形態において、この個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約６０ｎｇ／ｍＬ未満；約４０ｎｇ／ｍＬ未満；約２０ｎｇ／ｍＬ未満；または約１０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、このＣｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−５ｍＬ−１未満；約５×１０−６ｍＬ−１未満；約１×１０−６ｍＬ−１未満；または約５×１０−７ｍＬ−１未満に等しい。
いくつかの実施形態において、このＣｍａｘは、投与の３０分後より後；投与の１時間後より後；または投与の２時間後より後で起こる。
いくつかの実施形態において、このＣｍａｘは、投与の３時間後より後；投与の６時間後より後；または投与の１２時間後より後で起こる。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの平均の山対谷の比は、約３：１未満；約２：１未満；約１．５：１未満；または約１．１：１未満である。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩである。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、微結晶性セルロース、マンニトール、およびステアリン酸マグネシウムから選択される１種以上の成分をさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、フィルムコーティングをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、水溶性フィルムコーティングを含む。
いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、エチルセルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、エチルセルロース対（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースの比は、約７５：２５；約８０：２０；または約８５：１５である。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびフィルムコーティングを含有し；このコア錠剤は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；マンニトール；（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；微結晶性セルロース；およびステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのフィルムコーティングは、水溶性フィルムコーティングを含む。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびフィルムコーティングを含有し、このコア錠剤対このコーティングの重量対重量の比は約２０：１であり；そしてこのコア錠剤は、約７％の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；約２２．５％のマンニトール；約５０％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；約２０％の微結晶性セルロース；および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのフィルムコーティングは、水溶性フィルムコーティングを含む。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびフィルムコーティングを含有し；このコア錠剤は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；マンニトール；（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；微結晶性セルロース；およびステアリン酸マグネシウムを含有し、そしてこのフィルムコーティングは、エチルセルロース；および（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびフィルムコーティ
ングを含有し、このコア錠剤対このコーティングの重量対重量の比は約２０：１であり；そしてこのコア錠剤は、約７％の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；約２２．５％のマンニトール；約５０％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；約２０％の微結晶性セルロース；および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのフィルムコーティングは、約８５％のエチルセルロース；および約１５％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；または約７５％のエチルセルロース；および約２５％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、少なくとも３時間；少なくとも６時間；少なくとも９時間；または少なくとも１２時間のＴ８０％を有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの薬学的に受容可能な塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される塩を含有し、そしてこの塩は、およそ室温で約２００ｍｇ／ｍＬ未満；およそ室温で約１００ｍｇ／ｍＬ未満；およそ室温で約５０ｍｇ／ｍＬ未満；およそ室温で約２５ｍｇ／ｍＬ未満；およそ室温で約１０ｍｇ／ｍＬ未満；またはおよそ室温で約５ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジアセトアミド安息香酸塩共結晶；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩；ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物
から選択される塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この方法は、任意の２回の連続する投与間の平均間隔が少なくとも約２４時間である頻度での、この改変放出剤形の複数回の投与を包含する。
いくつかの実施形態において、この方法は、任意の２回の連続する投与間の平均間隔が約２４時間である頻度での、この改変放出剤形の複数回の投与を包含する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約６０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約４０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。
本発明の方法の任意のものにおいて、Ｃｍａｘは、処置された複数の個体の平均である
。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−５ｍＬ−１未満に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約５×１０−６ｍＬ−１未満に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−６ｍＬ−１未満に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約５×１０−７ｍＬ−１未満に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−５ｍＬ−１〜約１×１０−７ｍＬ−１に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−５ｍＬ−１〜約５×１０−７ｍＬ−１に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−５ｍＬ−１〜約１×１０−６ｍＬ−１に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−５ｍＬ−１〜約５×１０−６ｍＬ−１に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約５×１０−６ｍＬ−１〜約１×１０−７ｍＬ−１に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約５×１０−６ｍＬ−１〜約５×１０−７ｍＬ−１に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約５×１０−６ｍＬ−１〜約１×１０−６ｍＬ−１に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−６ｍＬ−１〜約１×１０−７ｍＬ−１に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−６ｍＬ−１〜約５×１０−７ｍＬ−１に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約５×１０−７ｍＬ−１〜約１×１０−７ｍＬ−１に等しい。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、少なくとも約１×１０−３ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、少なくとも約１×１
０−２ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、少なくとも約０．１ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、少なくとも約１ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、少なくとも約１０ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、少なくとも約１００ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
本発明の方法の任意のものにおいて、ＡＵＣｌａｓｔは、処置された複数の個体の平均である。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１×１０−３ｈ・μｇ／ｍＬ〜約２００ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１×１０−３ｈ・μｇ／ｍＬ〜約１００ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１×１０−３ｈ・μｇ／ｍＬ〜約１０ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１×１０−３ｈ・μｇ／ｍＬ〜約１ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１×１０−３ｈ・μｇ／ｍＬ〜約０．１ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１×１０−３ｈ・μｇ／ｍＬ〜約１×１０−２ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１×１０−２ｈ・μｇ／ｍＬ〜約２００ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１×１０−２ｈ・μｇ／ｍＬ〜約１００ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１×１０−２ｈ・μｇ／ｍＬ〜約１０ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１×１０−２ｈ・μｇ／ｍＬ〜約１ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１×１０−２ｈ・μｇ／ｍＬ〜約０．１ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約０．１ｈ・μｇ／ｍＬ〜約２００ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約０．１ｈ・μｇ／ｍＬ〜約１００ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約０．１ｈ・μｇ／ｍＬ〜約１０ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約０．１ｈ・μｇ／ｍＬ〜約１ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１ｈ・μｇ／ｍＬ〜約２００ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１ｈ・μｇ／ｍＬ〜約１００ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１ｈ・μｇ／ｍＬ〜約１０ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１０ｈ・μｇ／ｍＬ〜約２００ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１０ｈ・μｇ／ｍＬ〜約１００ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１００ｈ・μｇ／ｍＬ〜約２００ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、少なくとも約１×１０−６ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、少なくとも約１×１０−５ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、少なくとも約１×１０−４ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、少なくとも約１×１０−３ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、少なくとも約１×１０−２ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−６ｈ／ｍＬ〜約０．１ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−６ｈ／ｍＬ〜約１×１０−２ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−６ｈ／ｍＬ〜約１×１０−３ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−６ｈ／ｍＬ〜約１×１０−４ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−６ｈ／ｍＬ〜約１×１０−５ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−５ｈ／ｍＬ〜約０．１ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−５ｈ／ｍＬ〜約１×１０−２ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−５ｈ／ｍＬ〜約１×１０−３ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−５ｈ／ｍＬ〜約１×１０−４ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−４ｈ／ｍＬ〜約０．１ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−４ｈ／ｍＬ〜約１×１０−２ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−４ｈ／ｍＬ〜約１×１０−３ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−３ｈ／ｍＬ〜約０．１ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−３ｈ／ｍＬ〜約１×１０−２ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−２ｈ／ｍＬ〜約０．１ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、少なくとも約５時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、少なくとも約１０時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、少なくとも約１５時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、少なくとも約２５時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、約５時間〜約５０時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、約５時間〜約２５時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、約５時間〜約１５時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、約５時間〜約１０時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、約１０時間〜約５０時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、約１０時間〜約２５時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、約１０時間〜約１５時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、約１５時間〜約５０時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、約１５時間〜約２５時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、約２５時間〜約５０時間に等しい。
いくつかの実施形態において、上記投与は、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎおよび約６０未満のＣｍａｘをもたらす。
いくつかの実施形態において、上記投与は、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎおよび約４０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘをもたらす。
いくつかの実施形態において、上記投与は、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎおよび約２０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘをもたらす。
いくつかの実施形態において、上記投与は、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎおよび約１０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘをもたらす。
いくつかの実施形態において、ＣｍｉｎおよびＣｍａｘは、処置された複数の個体の平均である。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度の平均の山対谷の比は、約３：１未満である。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度の平均の山対谷の比は、約２：１未満である。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度の平均の山対谷の比は、約１．５：１未満である。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度の平均の山対谷の比は、約１．１：１未満である。
本発明の方法の任意のものにおいて、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度の山対谷の比は、処置された複数の個体の平均である。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の３０分後より後で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の１時間後より後で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の２時間後より後で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の３時間後より後で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の６時間後より後で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の１２時間後より後で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の３０分後より後であるが１時間より前で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の３０分後より後であるが２時間より前で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の３０分後より後であるが３時間より前で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の３０分後より後であるが６時間より前で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の３０分後より後であるが１２時間より前で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の１時間後より後であるが２時間より前で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の１時間後より後であるが３時間より前で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の１時間後より後であるが６時間より前で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の１時間後より後であるが１２時間より前で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の２時間後より後であるが３時間より前で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の２時間後より後であるが６時間より前で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の２時間後より後であるが１２時間より前で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の３時間後より後であるが６時間より前で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の３時間後より後であるが１２時間より前で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の６時間後より後であるが１２時間より前で起こる。
本発明の方法の任意のものにおいて、Ｃｍａｘは、処置された複数の個体の平均である
。
いくつかの実施形態において、複数回の投与は、少なくとも約３０回である。
いくつかの実施形態において、複数回の投与は、少なくとも約１８０回である。
いくつかの実施形態において、複数回の投与は、少なくとも約３６５回である。
いくつかの実施形態において、複数回の投与は、少なくとも約７３０回である。
いくつかの実施形態において、この方法は、体重管理のための即時放出法より効力があり；この体重管理のための即時放出法は、体重管理を必要とする個体に、上記頻度で、治療有効用量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する即時放出剤形の複数回の投与を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、この方法は、体重管理のための即時放出法より効力があり；この体重管理のための即時放出法は、体重管理を必要とする個体に、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する即時放出剤形を投与する工程を包含し；そしてこの即時放出法における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのＡＵＣｌａｓｔは、上記方法における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのＡＵＣｌａｓｔ以上である。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、体重減少を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、体重減少の維持をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、食物消費の減少を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、食事関連満腹の増大を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、食事前空腹の減少を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、食事中の食物摂取量の減少を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、減カロリー食をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、定期的な運動のプログラムをさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、減カロリー食と定期的な運動のプログラムとの両方をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者である。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関
連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者である。
いくつかの実施形態において、この体重関連共存状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される。
いくつかの実施形態において、この方法は、フェンテルミンを上記個体に投与する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理の方法は、フェンテルミンを上記個体に投与する工程をさらに包含する。
本発明の１つの局面は、個体における、５−ＨＴ２Ｃレセプター活性に関連する障害の処置の方法に関し、この方法は、その処置を必要とする個体に、本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、肥満症の処置の方法に関し、この方法は、肥満症の処置を必要とする個体に、本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、この肥満症の処置の方法は、フェンテルミンの投与または処方をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この肥満症の処置の方法は、胃の電気刺激をさらに包含する。
本発明の１つの局面は、体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を誘導する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、本発明の改変放出剤形を投与する工
程を包含する。
本発明の１つの局面は、肥満学的外科手術のための個体の準備において、個体において体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を誘導する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体において体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を維持する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、肥満学的外科手術の後に、個体において体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を維持する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体において満腹を誘導する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体において食物摂取量を減少させる方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体において空腹を減少させる方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体において食物の切望を減少させる方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体において食間の間隔を増大させる方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、精神分裂病、不安、うつ病、精神病、およびアルコール嗜癖から選択される障害の処置の方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、この障害は精神分裂病である。
いくつかの実施形態において、この障害は不安である。
いくつかの実施形態において、この障害はうつ病である。
いくつかの実施形態において、この障害は精神病である。
いくつかの実施形態において、この障害はアルコール嗜癖である。
いくつかの実施形態において、上記改変放出剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩あるいはその薬学的に受容可能な溶媒和物または水和物を含有する。
いくつかの実施形態において、上記改変放出剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物を含有する。
いくつかの実施形態において、上記改変放出剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、蝋、およびキサンタンガムから選択される賦形剤をさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍを含む。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、微結晶性セルロース、マンニトール、およびステアリン酸マグネシウムから選択される１種以上の成分をさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、フィルムコーティングをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅを含有する。
いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、エチルセルロース、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、または酢酸セルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、エチルセルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、このエチルセルロースは、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を含有する。
いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含む。
いくつかの実施形態において、エチルセルロース対（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースは、約７５：２５である。
いくつかの実施形態において、エチルセルロース対（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースは、約８０：２０である。
いくつかの実施形態において、エチルセルロース対（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースは、約８５：１５である。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびコーティングを備え；このコア錠剤は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；マンニトール；（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；微結晶性セルロース；およびステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびコーティングを備え、このコア錠剤対このコーティングの重量対重量の比は約２０：１であり；そしてこのコア錠剤は、約７％の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；約２２．５％のマンニトール；約５０％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；約２０％の微結晶性セルロース；および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびコーティングを備え；このコア錠剤は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；マンニトール；（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；微結晶性セルロース；およびステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのコーティングは、エチルセルロース；および（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびコーティングを備え、このコア錠剤対このコーティングの重量対重量の比は約２０：１であり；そしてこのコア錠剤は、約７％の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；約２２．５％のマンニトール；約５０％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；約２０％の微結晶性セルロース；および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのコーティングは、約８５％のエチルセルロース；および約１５％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびコーティングを備え、このコア錠剤対このコーティングの重量対重量の比は約２０：１であり；そしてこのコア錠剤は、約７％の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；約２２．５％のマンニトール；約５０％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；約２０％の微結晶性セルロース；および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのコーティングは、約７５％のエチルセルロース；および約２５％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、少なくとも３時間のＴ８０％を有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、少なくとも６時間のＴ８０％を有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、少なくとも９時間のＴ８０％を有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、少なくとも１２時間のＴ８０％を
有する。
いくつかの実施形態において、上記改変放出剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの薬学的に受容可能な塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される塩を含有し、この塩は、およそ室温で約２００ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約１００ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約５０ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約２５ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約１０ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約５ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約２００ｍｇ／ｍＬ未満であるが約０．０００１ｍｇ／ｍＬより高い水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約１００ｍｇ／ｍＬ未満であるが約０．０００１ｍｇ／ｍＬより高い水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約５０ｍｇ／ｍＬ未満であるが約０．０００１ｍｇ／ｍＬより高い水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約２５ｍｇ／ｍＬ未満であるが約０．０００１ｍｇ／ｍＬより高い水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約１０ｍｇ／ｍＬ未満であるが約０．０００１ｍｇ／ｍＬより高い水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約５ｍｇ／ｍＬ未満であるが約０．０００１ｍｇ／ｍＬより高い水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩ならびにその薬学的に受容可能な水和物および溶媒和物から選択される。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；ならびにその薬学的に受容可能な水和物および溶媒和物から選択される。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物１；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物２；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩水和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩水和物から選択される。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物１；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物２；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩水和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩水和物から選択される。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物１である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物２である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩水和物である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩水和物である。
（有害事象）
化合物１の安全性を、３つの無作為化された二重盲検の、プラシーボをコントロールとする試験（１つの２年の期間のもの（「ＢＬＯＯＭ」試験）ならびに２つの１年の期間のもの（「ＢＬＯＳＳＯＭ」試験および「ＢＬＯＯＭ−ＤＭ」試験））において評価した。合計３４５１人の患者を１０ｍｇの化合物１に１日２回１年間曝露し、５７１人の患者を２年間曝露し、そしてさらに８９６人の患者を１０ｍｇの化合物１に１日１回１年間曝露した。ＢＬＯＯＭ−ＤＭ研究は、２型真性糖尿病を罹患する患者のみを含んだ。ＢＬＯＯＭおよびＢＬＯＳＳＯＭは、糖尿病を罹患する患者を排除した。
有害な反応に起因する投薬中止の率は、非糖尿病患者について７．１％であり、そして化合物１を受けた２型糖尿病を罹患する患者について８．６％であった。プラシーボで処置された患者よりも化合物１で処置された患者においてより頻繁に投薬中止をもたらした、最も一般的な有害反応は、頭痛（１．３％対０．８％）、うつ病（０．９％対０．５％）および眩暈感（０．７％対０．２％）であった。
臨床試験は広く変化する条件下で行われるので、ある薬物の臨床試験において観察される有害反応の率を、別の薬物の臨床試験における率と直接比較することはできず、そして実際に観察される率を反映しないかもしれない。
プラシーボと比較して、化合物１で処置された非糖尿病患者についての最も一般的な有害反応は、頭痛、上気道感染症、鼻咽頭炎、眩暈感、および悪心であった。糖尿病患者についての最も一般的な有害反応は、低血糖症、頭痛、背痛、鼻咽頭炎、および悪心であった。５％以上の患者により報告され、プラシーボと比較して化合物１を服用した患者によってより多く報告された有害事象を、表Ａ（ＢＬＯＯＭおよびＢＬＯＳＳＯＭ）ならびに表Ｂ（ＢＬＯＯＭ ＤＭ）に要約する。
Figure 2019163336
Figure 2019163336
本発明の１つの局面は、本発明の改変放出剤形を投与される個体が、表Ａおよび表Ｂに示される有害事象から選択される少なくとも１つの有害事象を経験している、本発明の処置の方法に関する。
本発明の１つの局面は、本発明の薬学的組成物を投与される個体が、表Ａおよび表Ｂに示される有害事象から選択される少なくとも１つの有害事象を経験している、本発明の処置の方法に関する。
本発明の１つの局面は、個体における体重管理のための医薬の製造における、本発明の塩または薬学的組成物に関し、ここでこの本発明の薬学的組成物を投与される個体は、表Ａおよび表Ｂに示される有害事象から選択される少なくとも１つの有害事象を経験している。
本発明の１つの局面は、処置の方法において使用するための、本発明の改変放出剤形、
塩、または薬学的組成物に関し、ここでこの本発明の改変放出剤形、塩、または薬学的組成物を投与される個体は、表Ａおよび表Ｂに示される有害事象から選択される少なくとも１つの有害事象を経験している。
いくつかの実施形態において、この有害事象は、頭痛、疲労、悪心、便秘症、口内乾燥症、および眩暈感から選択される。
いくつかの実施形態において、この有害事象は頭痛である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は上気道感染症である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は眩暈感である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は悪心である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は疲労である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は尿路感染症である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は下痢である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は背痛である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は便秘症である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は口内乾燥症である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は鼻咽頭炎である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は低血糖症（無症候性を含む）である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は咳である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は症候性の低血糖症である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は胃腸炎ウイルスである。
いくつかの実施形態において、この有害事象はインフルエンザである。
いくつかの実施形態において、この有害事象は処置痛である。
いくつかの実施形態において、この有害事象は高血圧症である。
（本発明の塩）
本発明はとりわけ、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの、特定の固体の安定な容易に単離可能な塩、およびその結晶形態に関する。本発明の結晶形態の固相特性を、以下に要約する。
本発明の塩の調製の過程において、製薬産業において一般的に使用される多くの対イオン（例えば、Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）を調査した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸塩、ＤＬ−乳酸塩、アスコルビン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、ベシル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、安息香酸塩、エタンジスルホン酸塩、ゲンチシン酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオン酸、キシナホ酸塩（ｘｉｎａｆｏａｔｅ）、およびセバシン酸塩を調製したが、調製したこれらの塩は、本発明の結晶性塩とは対照的に、結晶化しなかった。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩、ならびにその薬学的に受容可能な水和物および溶媒和物から選択される塩に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；ならびにその薬学的に受容可能な水和物および溶媒和物から選択される塩に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物１；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物２；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩水和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩水和物から選択される塩に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物１；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物２；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩水和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩水和物に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物１に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物２に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩水和物に関する。
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩水和物に関する。
いくつかの実施形態において、用語「（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物」および「（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物」は、本明細書中で使用される場合、以下の塩、または以下の塩の任意の組み合わせを含むマーカッシュ群のうちのいずれか１つを包含する：
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩；および
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−ショウノウ酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン重硫酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメタンスルホン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキシュウ酸（ｓｅｓｑｕｉ−ｏｘａｌａｔｅ）塩−共結晶；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾ
アゼピンヘミエタンジスルホン酸（ｈｅｍｉ−ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンリン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンクエン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミシュウ酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンコハク酸塩；および
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオキソグルタル酸塩；ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物。
いくつかの実施形態において、用語「（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物」および「（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物」は、本明細書中で使用される場合、以下の塩、または以下の塩の任意の組み合わせを含むマーカッシュ群のうちのいずれか１つを包含する：
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシレート塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−ショウノウ酸塩溶媒和物；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン重硫酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩水和物；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメタンスルホン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩半水和物；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキシュウ酸塩−共結晶；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミエタンジスルホン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンリン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンクエン酸塩半水和物；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミシュウ酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンコハク酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオキソグルタル酸塩；および
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオキソグルタル酸塩溶媒和物。
上記塩を、以下の実験手順を使用して調製し、そして以下の物理化学データを使用して特徴付けた。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシレート塩を、１モル当量の約３．６Ｍの水性（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのアセトニトリル中の溶液に激しく撹拌しながら滴下により添加することにより、調製した。即時の沈殿が観察され、その固体を濾過により集め、そしてイソプロピルアルコールで洗浄した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシレート塩は、ＤＳＣによれば、約１７６℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩を、Ｌ−リンゴ酸（０．５当量）を、熱ＭｅＯＨ中の溶液としてに滴下により、または固体としてのいずれかで、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル添加することにより、調製した。この混合物を約６０℃まで加熱し、そしてこの温度で約１時間保持した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして１〜３日間撹拌した。その固体生成物を減圧濾過により単離し、そしてそのフィルタ上で、４０℃のオーブン内で乾燥させた。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩は、ＤＳＣによれば、１５５〜１５６℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩を、熱ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（約２：１）中のＬ−グルタミン酸（０．５〜１当量）を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル中の溶液に添加することにより調製し、続いてその溶媒を一晩エバポレートして、固体を得た。その固体を酢酸イソプロピル中でスラリー化させ、次いで濾過により単離した。あるいは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩を、
Ｌ−グルタミン酸（１当量）の熱Ｈ２Ｏ中の溶液を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの溶液に添加することにより、調製した。その生成物は、溶媒のエバポレーションを必要とせずに、結晶化した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩は、ＤＳＣによれば、約１８７℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのアセトンまたはアセトニトリル中の溶液を１当量の固体のアスパラギン酸に添加することにより、調製した。この混合物を５０℃まで加熱し、次いでゆっくりと冷却し、そして一晩撹拌した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩は、ＤＳＣによれば、約１７４℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩を、ＴＨＦ、アセトンまたはＩＰＡ（約１０ｍｇ／ｍＬ）中（４％の水を含む）の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（２当量）および粘液酸（１当量）から合成した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩は、ＤＳＣによれば、約２０８℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩を、１モル当量のＤ−グルクロン酸を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのイソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、またはアセトン中の溶液に６０℃で添加することにより、調製した。対応する溶媒に６０℃で溶解させたＤ−グルクロン酸を、激しく撹拌しながら滴下により添加した。沈殿が即座に起こり、その懸濁物を冷却し、そして一晩撹拌した。生じた固体を濾過により回収し、そして換気フード内で一晩乾燥させた。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩は、ＤＳＣによれば、約１６４℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩を、１当量のピログルタミン酸と（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンとを酢酸エチル中で６０℃で合わせ、次いでゆっくりと冷却し、そして一晩撹拌することにより、調製した。得られた白色固体を濾過により単離し、そして乾燥させた。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩は、ＤＳＣによれば、約１３９℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−ショウノウ酸塩溶媒和物を、当モル量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンと（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸とを酢酸エチル（４％の水を含む）中で合わせることにより、調製した。この溶液を５０℃まで加熱し、次いでゆっくりと冷却した。冷却すると、このサンプルは透明な溶液になり、そしてＭＴＢＥの添加後に変化しなかった。このサンプルをエバポレートして透明な油状物にし、これは、室温で静置した後に白色固体を形成した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−ショウノウ酸塩は、ＤＳＣによれば、約９０℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾ
アゼピン重硫酸塩を、１モル当量の濃硫酸を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基の酢酸イソプロピルまたはアセトニトリルのいずれか中の溶液に激しく撹拌しながら滴下により添加することにより、調製した。沈殿が即座に起こり、その懸濁物を１〜２日間撹拌した。生じた固体を濾過により回収した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン重硫酸塩は、ＤＳＣによれば、約１６２℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩を、０．５モル当量の濃硫酸を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基の酢酸イソプロピルまたはアセトニトリルのいずれか中の溶液に激しく撹拌しながら滴下により添加することにより、調製した。沈殿が即座に起こり、その懸濁物を１〜２日間撹拌した。生じた黄色固体を濾過により回収した。アセトンをこの固体に添加し、その後、分散を起こすために充分な水（＜５％）を添加した。この混合物を４時間スラリー化させ、そしてその固体を遠心濾過（１０，０００ｒｐｍで１分間）により集めた。その濾液を濃縮して油滴にすると、そのフィルターケーキはその底部に少量の色を有した。そのフィルターケーキの白色の上部を除き、そして一晩風乾すると、表題の塩が白色固体として残った。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩は、ＤＳＣによれば、約７９℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメタンスルホン酸塩を、１当量のメタンスルホン酸（９９．５％）を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基のアセトニトリルまたは酢酸イソプロピル中の溶液に激しく撹拌しながら滴下により添加することにより、調製した。結晶化が、即座にか、またはこの溶液を約６０℃まで加熱し、次いで撹拌しながら室温まで冷却した後２４時間以内のいずれかで、起こった。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメタンスルホン酸塩は、ＤＳＣによれば、約１７８℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩半水和物を、１当量の水性ＨＢｒ（約４８％）を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基の酢酸イソプロピル、アセトニトリル、または酢酸エチル中の溶液に激しく撹拌しながら滴下により添加することにより、調製した。その生成物は、酢酸イソプロピル中での反応からは容易に沈殿した。アセトニトリルにおいては、その溶媒をエバポレートしてほぼ乾燥させて、固体を得た。酢酸エチルにおいては、種晶を添加し、そしてこの反応物を栓をせずに撹拌して、結晶化を開始させた。次いで、この反応系を閉じ、そして撹拌を続けて、黄色懸濁物を得た。この懸濁物を濾過し、そしてその固体を冷酢酸エチルで洗浄した。生じた白色固体を約３８℃で窒素下に置き、そして２５℃／７５％ＲＨで一晩保持した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩半水和物は、ＴＧＡによれば、約７２．５℃の外挿脱水開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩を、水性ＨＮＯ３を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基の酢酸イソプロピルまたはアセトニトリル中の溶液に激しく撹拌しながら滴下により添加することにより、調製した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩は、ＤＳＣによれば、約１２４℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキシュウ酸塩−共結晶を、シュウ酸（０．５当量）を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル中の溶液に添加することにより、調製した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキシュウ酸塩−共結晶は、ＤＳＣによれば約１０５℃の外挿開始温度を有する第一の吸熱、およびＤＳＣによれば約１１１℃の外挿融解開始温度を有する第二の吸熱を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩を、アセトン中のアジピン酸（０．５〜１当量）を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの溶液に約６２℃で添加することにより、調製した。沈殿が５分以内に起こり、その懸濁物を撹拌しながら周囲温度まで冷却した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩は、ＤＳＣによれば、１０４℃〜１０７℃の開始温度で開始する複数の吸熱事象を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩を、マロン酸（１当量）を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル中の溶液に添加することにより、調製した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩は、ＤＳＣによれば、約１４３℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩を、マロン酸（０．５当量）を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル中の溶液に添加することにより、調製した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩は、ＤＳＣによれば、１３５〜１３６℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩を、１当量のグリコール酸を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸エチルまたはアセトン中の溶液に６０℃で添加することにより、調製した。対応する溶媒中の６０℃のグリコール酸を、激しく撹拌しながら滴下により添加した。沈殿が即座に起こり、その懸濁物を冷却し、そして一晩撹拌した。生じた固体を濾過により回収し、そして換気フード内で一晩風乾した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩は、ＤＳＣによれば、約１３８℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミエタンジスルホン酸塩を、０．５当量の水性１，２−エタンジスルホン酸二水和物（約３．７Ｍ）を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基のアセトニトリルまたは酢酸イソプロピルのいずれか中の溶液に激しく撹拌しながら滴下により添加することにより、調製した。即座の沈殿が観察された。得られた固体をイソプロピルアルコールで洗浄し、そしてそのフィルタ上で乾燥させた。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミエタンジスルホン酸塩は、ＤＳＣによれば、約２９８℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンリン酸塩を、オルトリン酸（８５％）（０．５〜１モル当量）を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基の酢酸イソプロピルまたはアセトニトリル中の溶液に激しく撹拌しながら滴下により添加することにより、調製した。即座の沈殿が、全ての実験において観察された。最初に非晶質であった物質をアセトン中でスラリー化させた。最初に結晶性であった物質をｎ−プロパノール中で３日間スラリー化／成熟させた。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンリン酸塩は、ＤＳＣによれば、約２０８℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンクエン酸塩半水和物を、熱ＭｅＯＨ中の１モル当量のクエン酸を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル中の溶液に滴下により添加することにより、調製した。沈殿が自発的に起こった。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンクエン酸塩半水和物は、ＤＳＣによれば、約８０℃の脱水開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミシュウ酸塩を、１モル当量のシュウ酸を固体として、またはＭｅＯＨ中の溶液（約２．５Ｍ）として、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル中の溶液に滴下により添加することにより、調製した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミシュウ酸塩は、ＤＳＣによれば、約２１２℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンコハク酸塩を、熱ＥｔＯＨ中のコハク酸（０．５〜１当量）を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル中の溶液に添加することにより、調製した。一晩撹拌した後に、固体を吸引濾過により回収し、そして酢酸イソプロピル中で洗浄した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンコハク酸塩は、ＤＳＣによれば、約１７９．１℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオキソグルタル酸塩を、１当量のα−オキソ−グルタル酸を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸エチル中の溶液に６０℃で添加することにより、調製した。６０℃の酢酸エチル中のα−オキソ−グルタル酸を激しく撹拌しながら滴下により添加した。沈殿が即座に起こり、その懸濁物を冷却し、そして一晩撹拌した。生じた固体を濾過により回収し、そして換気フード内で一晩風乾した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオキソグルタル酸塩は、ＤＳＣによれば、約１１５℃の外挿融解開始温度を有した。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオキソグルタル酸塩溶媒和物を、１モル当量のα−オキソ−グルタル酸を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのアセトニトリル中の溶液に６０℃で添加することにより、調製した。６０℃のアセトニトリル中のα−オキソ−グルタル酸を激しく撹拌しながら滴下により添加した。沈殿が即座に起こり、その懸濁物を冷却して一晩撹拌した。生じた固体を濾過により回収し、そし
て換気フード内で一晩風乾した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオキソグルタル酸塩溶媒和物は、ＤＳＣによれば、約９１℃の外挿脱溶媒開始温度、およびＤＳＣによれば、約１１３℃の外挿開始温度を有する第二の吸熱を有した。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法に関し、この方法は、体重管理を必要とする個体に、治療有効量の本発明の塩を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体における体重管理のための医薬の製造における、本発明の塩または薬学的組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、体重減少、および体重減少の維持のうちの１つ以上を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、体重減少、体重減少の維持、食物消費の減少、食事関連満腹の増大、食事前空腹の減少、および食事中の食物摂取量の減少のうちの１つ以上を包含する。
いくつかの実施形態において、この医薬は、食および運動に対する補助として使用される。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者；少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者；および少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者から選択され；この体重関連共存状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される。
いくつかの実施形態において、この医薬は、本発明の方法において使用される。
いくつかの実施形態において、この医薬は、本発明の改変放出剤形である。
いくつかの実施形態において、この医薬は、第二の抗肥満剤と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態において、この第二の抗肥満剤は、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
いくつかの実施形態において、この医薬は、抗糖尿病剤と組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態において、この医薬は、メトホルミンと組み合わせて使用される。
本発明の１つの局面は、個体における体重管理のための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
本発明の１つの局面は、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する
。
本発明の１つの局面は、体重減少の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、体重減少の維持の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、食物消費の減少の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、食事関連満腹の増大の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、食事前空腹の減少の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、食事中の食物摂取量の減少の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、減カロリー食をさらに包含する、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、定期的な運動のプログラムをさらに包含する、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムをさらに包含する、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、フェンテルミンと組み合わせた体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
（処方物）
経口用薬物製品について、投薬頻度は、所望の薬物動態学的プロフィールをもたらす目的で、薬物放出速度を減少させ、これによって全身循環内への薬物の投入の速度を減少させる処方物を設計することによって、減少させられ得る。患者のコンプライアンスを改善することに加えて、このような改変放出剤形は、治療効力の増強、有害な影響の減少、および製品の区別を可能にすることの利点を与える。従って、過去数十年にわたって、改変放出技術が、薬物候補の進歩を可能にする技術として、臨床開発において次第に使用されるようになっている。患者の処方された投薬計画の固守は、慢性疾患の管理については特に、投薬頻度に逆比例することが報告されている（Ｓａｉｎｉ Ｓ．Ｄ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｄｏｓｉｎｇ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｏｎ Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ Ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｍａｎａｇｅｄ Ｃａｒｅ．２００９；１５（６）：ｅ２２−ｅ３３）。
一般に使用され、市販で入手可能な改変放出技術としては、親水性／疎水性マトリックス；ポリマーコーティングされＡＰＩを予め負荷されたペレットおよびビーズ；ならびに多層錠剤が挙げられる。浸透圧ポンプ錠剤は、より一貫したポンプ様の放出プロフィールを達成し得る。これらは、ＰＯＬＹＯＸＴＭ（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を薬物層およびプッシュ層（ｐｕｓｈ ｌａｙｅｒ）において使用し得、そして酢酸セルロースおよびＰＥＧでコーティングされ得る。
これらの技術からの薬物放出は、以下の機構のうちの１つまたは組み合わせによって、制御される：拡散（絡み合ったポリマー鎖の障壁コーティング層または粘性ゲル層の細孔を通して）、浸透、およびポリマーの膨潤／侵食。各技術は、インビボでの性能、放出制御機構、開発の時間および費用、製造性、ＡＰＩの固有の生物薬学的特性への応用性に関して異なる。特定の薬物についての改変放出技術の選択は、用量、溶解度、薬物動態、所望のインビトロ放出プロフィール、ならびに医師および市場の要求（例えば、剤形の型、サイズ、強度の数値）に依存する。
薬物動態学的シミュレーションは、改変放出処方物開発の設計および評価において使用
され得る。治療用量およびヒト薬物動態パラメータが目的の薬物分子について利用可能である場合、改変放出処方物からの放出プロフィールは、シミュレーションにより予測され得、このことは、改変放出送達技術、処方物、および予測される放出プロフィールの選択を容易にする。
（親水性膨潤賦形剤）
改変放出技術のうちでもとりわけ、親水性ポリマーマトリックスは、その放出制御機構の徹底的な理解、丈夫な処方物、従来の製造プロセス、広範なポリマーが利用可能であること、および所望の放出プロフィールを調整する融通性に起因して、特に広く使用されている。一般的に使用されるポリマーとしては、ＨＰＭＣ、高分子量ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ならびに天然起源の多糖類（例えば、キサンタンガムおよびイナゴマメガム）が挙げられる。
代表的に、親水性ポリマーマトリックス系は、薬物、速度制御ポリマー、および他の賦形剤からなり、これらは、均質に混合されて錠剤に圧縮される。水性媒体に曝露すると、このポリマーは水和されて、この錠剤の外周にゲル層を形成し、この層が、さらなる水の侵入ならびに引き続く薬物の拡散および放出を調節する。薬物放出の速度および速度論は、主として、ゲルの形成および侵食の速度、ゲル層の厚さおよび強度、添加される賦形剤の溶解度、ならびに送達されるべき薬物の溶解度に依存することが実証されている（Ｓｉｅｐｍａｎｎ Ｊ．およびＰｅｐｐａｓ Ｎ．Ａ．，Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇ
Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｒｏｍ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｂａｓｅｄ Ｏｎ Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＰＭＣ）．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，２００１；４８，１３９−１５７）。ＨＭＰＣ錠剤からの薬物放出は、この錠剤を囲むゲル層を通しての拡散により制御される。このゲル層の厚さおよび強度は、ＨＰＭＣの粘度および濃度により決定される。ＨＰＭＣレベルの増大は、より強いゲル層の形成をもたらし、従って、水の侵入および薬物の拡散を遅くする。
（錠剤コーティング）
水性媒体に曝露されるときに、親水性ポリマーマトリックス錠剤への水の侵入は、この親水性ポリマーの膨潤のみによって調節される。溶解度が高いＡＰＩの放出は、膨潤および拡散の機構単独によっては充分に制御されないかもしれない。錠剤への水の侵入およびその後のＡＰＩの拡散を制限するために、さらなる機構が必要とされ得る。一般的に使用されるストラテジーとしては、圧縮コーティング、多層錠剤、ならびに機能的フィルムコーティング（例えば、腸溶コーティング、不溶性コーティング、およびｐＨ依存性ポリマーコーティング）が挙げられる。
機能的フィルムコーティングは、丈夫な処方物および加工、他の市販製品（例えば、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ ＸＬ（登録商標））における改善されたインビボ性能の利点を与える。このコーティングは、水の侵入、コア錠剤の水和、およびＡＰＩの拡散を調節する。低粘性ＨＰＭＣなどの添加剤が、細孔形成剤として、このコーティングに添加され得る。この添加剤は、水性媒体に曝露されると溶解してコーティング膜から浸出し、従って、このコーティング膜に細孔を発生させる。これらの細孔は、水がこのコーティングを通って侵入し、そしてコア錠剤と接触することを可能にする。
（ＡＰＩの溶解度）
ＧＩ路のｐＨ範囲全体にわたって充分すぎる水溶解度を有する活性薬学的成分（ＡＰＩ）については、改変放出剤形の内側のＡＰＩの溶解は、Ｎｏｙｅｓ−Ｗｈｉｔｎｅｙの式：
Figure 2019163336
により、速い。この式において、ｄＷ／ｄｔは溶解速度（ｍｇ／ｓ）であり；Ｄは拡散係数（ｃｍ２／ｓ）であり；ＡはＡＰＩの表面積（ｃｍ２）であり；ＣＳはＡＰＩの周囲の拡散層における飽和濃度（または溶解度）であり；Ｃはバルク溶媒の濃度（ｍｇ／ｍＬ）であり；そしてＬは拡散層の厚さ（ｃｍ）である。透過性の薬物について、ＣＳ＞＞Ｃである。なぜなら、ＧＩのバルク媒体内に拡散する薬物分子は、迅速に吸収されるからである。この場合、ＣはＮｏｙｅｓ−Ｗｈｉｔｎｅｙの式において無視され得、そして溶解速度は、ＡＰＩの溶解度に比例するようになる。
高い水溶解度を有する塩形態は、親水性膨潤賦形剤と一緒に製剤化される場合に、改変放出剤形において使用され得る。ポリマーコーティングもまた、これらの剤形からのＡＰＩの放出をさらに改変するために、使用され得る。
親水性膨潤および／または機能的フィルムコーティングに依存しない化合物１の改変放出処方物を開発する目的で、低い水溶解度を有する新たな塩形態が必要とされている。
（即時放出錠剤）
即時放出型の、フィルムコーティングされた１０ｍｇの錠剤を、第３相臨床試験および化合物１の市販のために開発した（実施例５）。即時放出錠剤におけるＡＰＩ（化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ（以下に記載されるような））の溶解度は、１〜７のｐＨ範囲において４００ｍｇ／ｍＬを超え、そして生物薬剤学分類系において「高度に可溶性」と分類される。最高用量強度が１〜７．５のｐＨ範囲にわたって２５０ｍＬ以下の水性媒体に可溶性である場合に、薬物物質は高度に可溶性であるとみなされる。化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩは、生物薬剤学分類系においてさらに、「高度に透過性」と分類される。胃腸路内での不安定性を示唆する証拠がない場合に、質量の釣り合いの決定に基づいて、または静脈内参照用量と比較して、ヒトにおける吸収の程度が投与された用量の９０％以上であると決定される場合、薬物物質は高度に透過性であるとみなされる。
改変放出処方物からのＣｍａｘ（山血漿濃度）の値は、即時放出型の１０ｍｇの錠剤の１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）（第３相臨床試験において安全性が確立された処方物）の値を超えるべきではない。改変放出処方物からの放出は、その吸収の制限工程であるべきである。
本発明の１つの局面は、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する改変放出剤形に関する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は錠剤である。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、個体における体重管理の方法において使用するためのものである。
いくつかの実施形態において、この方法は、任意の２回の連続する投与間の平均の間隔が少なくとも約２４時間；または約２４時間である頻度での、この改変放出剤形の複数回の投与を包含する。
いくつかの実施形態において、上記複数回の投与は、少なくとも約３０回；少なくとも約１８０回；少なくとも約３６５回；または少なくとも約７３０回である。
いくつかの実施形態において、この方法は、体重管理のための即時放出法より効力があり；この体重管理のための即時放出法は、体重管理を必要とする個体に、上記頻度で、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する即時放出剤形の複数回の投与を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、この方法は、体重管理のための即時放出法より効力があり；この体重管理のための即時放出法は、体重管理を必要とする個体に、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する即時放出剤形を投与する工程を包含し；そしてこの即時放出法の経過にわたる（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンへの個体の全血漿曝露は、上記方法の経過にわたる（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンへの個体の全血漿曝露以上である。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約６０ｎｇ／ｍＬ未満；約４０ｎｇ／ｍＬ未満；約２０ｎｇ／ｍＬ未満；または約１０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−５ｍＬ−１未満；約５×１０−６ｍＬ−１未満；約１×１０−６ｍＬ−１未満；または約５×１０−７ｍＬ−１未満に等しい。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の３０分後より後；投与の１時間後より後；または投与の２時間後より後で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の３時間後より後；投与の６時間後より後；または投与の１２時間後より後で起こる。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度の平均の山対谷の比は、約３：１未満；約２：１未満；約１．５：１未満；または約１．１：１未満である。
いくつかの実施形態において、上記改変放出剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される塩を含有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩである。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、微結晶性セルロース、マンニトール、およびステアリン酸マグネシウムから選択される１種以上の成分をさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、フィルムコーティングをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、水溶性フィルムコーティングを含む。
いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、エチルセルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、エチルセルロース対（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースの比は、約７５：２５；約８０：２０；または約８５：１５である。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびフィルムコーティングを含有し；このコア錠剤は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；マンニトール；（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；微結晶性セルロース；およびステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのフィルムコーティングは、水溶性フィルムコーティングを含む。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびフィルムコーティングを含有し、このコア錠剤対このコーティングの重量対重量の比は約２０：１であり；そしてこのコア錠剤は、約７％の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；約２２．５％のマンニトール；約５０％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；約２０％の微結晶性セルロース；および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのフィルムコーティングは、水溶性フィルムコーティングを含む。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびフィルムコーティングを含有し；このコア錠剤は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；マンニトール；（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；微結晶性セルロース；およびステアリン酸マグネシウムを含有し、そしてこのフィルムコーティングは、エチルセルロース；および（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびフィルムコーティングを含有し、このコア錠剤対このコーティングの重量対重量の比は約２０：１であり；そしてこのコア錠剤は、約７％の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；約２２．５％のマンニトール；約５０％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；約２０％の微結晶性セルロース；および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有し；このフィルムコーティングは、約８５％のエチルセルロース；および約１５％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；または約７５％のエチルセルロース；および約２５％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、少なくとも３時間；少なくとも６時間；少なくとも９時間；または少なくとも１２時間のＴ８０％を有する。
いくつかの実施形態において、上記改変放出剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの薬学的に受容可能な塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される塩を含有し、そしてこの塩は、およそ室温で約２００ｍｇ／ｍＬ未満；およそ室温で約１００ｍｇ／ｍＬ未満；およそ室温で約５０ｍｇ／ｍＬ未満；およそ室温で約２５ｍｇ／ｍＬ未満；およそ室温で約１０ｍｇ／ｍＬ未満；またはおよそ室温で約５ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジアセトアミド安息香酸塩共結晶；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される塩を含有する。
本発明の１つの局面は、治療有効用量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、個体における体重管理の方法において使用するための、治療有効用量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する改変放出剤形に関する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は錠剤である。
いくつかの実施形態において、この方法は、任意の２回の連続する投与間の平均間隔が少なくとも約２４時間である頻度での、この改変放出剤形の複数回の投与を包含する。
いくつかの実施形態において、この方法は、任意の２回の連続する投与間の平均間隔が約２４時間である頻度での、この改変放出剤形の複数回の投与を包含する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約６０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約４０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約２０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、約１０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを有する。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−５ｍＬ−１未満に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約５×１０−６ｍＬ−１未満に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約１×１０−６ｍＬ−１未満に等しい。
いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘを上記治療有効量で割ったものは、約５×１０−７ｍＬ−１未満に等しい。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、少なくとも約１×１０−３ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、少なくとも約１×１０−２ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、少なくとも約０．１ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、少なくとも約１ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、少なくとも約１０ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度は、少なくとも約１００ｈ・μｇ／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔを有する。
本発明の方法の任意のものにおいて、ＡＵＣｌａｓｔは、処置された複数の個体の平均である。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、少なくとも約１×１０−６ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、少なくとも約１×１０−５ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、少なくとも約１×１０−４ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、少なくとも約１×１０−３ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔを上記治療有効量で割ったものは、少なくとも約１×１０−２ｈ／ｍＬに等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、少なくとも約５時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、少なくとも約１０時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、少なくとも約１５時間に等しい。
いくつかの実施形態において、ＡＵＣｌａｓｔをＣｍａｘで割ったものは、少なくとも約２５時間に等しい。
いくつかの実施形態において、上記投与は、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎおよび約６０未満のＣｍａｘをもたらす。
いくつかの実施形態において、上記投与は、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎおよび約４０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘをもたらす。
いくつかの実施形態において、上記投与は、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎおよび約２０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘをもたらす。
いくつかの実施形態において、上記投与は、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎおよび約１０ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘをもたらす。
いくつかの実施形態において、ＣｍｉｎおよびＣｍａｘは、処置された複数の個体の平均である。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度の平均の山対谷の比は、約３：１未満である。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度の平均の山対谷の比は、約２：１未満である。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度の平均の山対谷の比は、約１．５：１未満である。
いくつかの実施形態において、個体における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度の平均の山対谷の比は、約１．１：１未満である。
本発明の方法の任意のものにおいて、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度の山対谷の比は、処置された複数の個体の平均である。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の３０分後より後で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の１時間後より後で起こる。
いくつかの実施形態において、上記Ｃｍａｘは、投与の２時間後より後で起こる。
本発明の方法の任意のものにおいて、Ｃｍａｘは、処置された複数の個体の平均である。
いくつかの実施形態において、複数回の投与は、少なくとも約３０回である。
いくつかの実施形態において、複数回の投与は、少なくとも約１８０回である。
いくつかの実施形態において、複数回の投与は、少なくとも約３６５回である。
いくつかの実施形態において、複数回の投与は、少なくとも約７３０回である。
いくつかの実施形態において、この方法は、体重管理のための即時放出法より効力があり；この体重管理のための即時放出法は、体重管理を必要とする個体に、上記頻度で、治療有効用量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する即時放出剤形の複数回の投与を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、この方法は、体重管理のための即時放出法より効力があり；この体重管理のための即時放出法は、体重管理を必要とする個体に、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する即時放出剤形を投与する工程を包含し；そしてこの即時放出法における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのＡＵＣｌａｓｔは、上記方法における（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのＡＵＣｌａｓｔ以上である。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、体重減少を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、体重減少の維持をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、食物消費の減少をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、食事関連満腹の増大をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、食事前空腹の減少をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、食事中の食物摂取量の減少をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、減カロリー食をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、定期的な運動のプログラムをさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、減カロリー食と定期的な運動のプログラムとの両方をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者である。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者である。
いくつかの実施形態において、この体重関連共存状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、この体重管理の方法は、フェンテルミンを個体に投与す
る工程をさらに包含する。
本発明の１つの局面は、個体における５−ＨＴ２Ｃレセプター活性に関連する障害の処置の方法において使用するための、本発明の改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、個体における肥満症の処置の方法において使用するための、本発明の改変放出剤形に関する。
いくつかの実施形態において、この肥満症の処置の方法は、フェンテルミンの投与または処方をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この肥満症の処置の方法は、胃の電気刺激をさらに包含する。
本発明の１つの局面は、個体において体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を誘導する方法において使用するための、本発明の改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、肥満学的外科手術のための個体の準備において、個体において体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を誘導する方法において使用するための、本発明の改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、個体において体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を維持する方法において使用するための、本発明の改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、肥満学的外科手術後に、個体において体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を維持する方法において使用するための、本発明の改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、個体において満腹を誘導する方法において使用するための、本発明の改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、個体において食物摂取量を減少させる方法において使用するための、本発明の改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、個体において空腹を減少させる方法において使用するための、本発明の改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、個体において食物の切望を減少させる方法において使用するための、本発明の改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、個体において食間の間隔を増大させる方法において使用するための、本発明の改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、個体において精神分裂病、不安、うつ病、精神病、およびアルコール嗜癖から選択される障害を処置する方法において使用するための、本発明の改変放出剤形に関する。
いくつかの実施形態において、この障害は精神分裂病である。
いくつかの実施形態において、この障害は不安である。
いくつかの実施形態において、この障害はうつ病である。
いくつかの実施形態において、この障害は精神病である。
いくつかの実施形態において、この障害はアルコール嗜癖である。
いくつかの実施形態において、上記改変放出剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩あるいはその薬学的に受容可能な溶媒和物または水和物を含有する。
いくつかの実施形態において、上記改変放出剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物を含有する。
いくつかの実施形態において、上記改変放出剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、蝋、およびキサンタンガムから選択される賦形剤をさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースはＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ４Ｍを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、微結晶性セルロース、マンニトール、およびステアリン酸マグネシウムから選択される１種以上の成分をさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、フィルムコーティングをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅを含有する。
いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、エチルセルロース、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、または酢酸セルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、エチルセルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、このエチルセルロースは、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を含有する。
いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、（ヒドロキシプロピル）
メチルセルロースをさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含有する。
いくつかの実施形態において、エチルセルロース対（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースの比は、約７５：２５である。
いくつかの実施形態において、エチルセルロース対（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースの比は、約８０：２０である。
いくつかの実施形態において、エチルセルロース対（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースの比は、約８５：１５である。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびコーティングを備え；このコア錠剤は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；マンニトール；（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；微結晶性セルロース；およびステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびコーティングを備え、このコア錠剤対このコーティングの重量対重量の比は約２０：１であり；そしてこのコア錠剤は、約７％の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；約２２．５％のマンニトール；約５０％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；約２０％の微結晶性セルロース；および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびコーティングを備え；このコア錠剤は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；マンニトール；（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；微結晶性セルロース；およびステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのコーティングは、エチルセルロース；および（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびコーティングを備え、このコア錠剤対このコーティングの重量対重量の比は約２０：１であり；そしてこのコア錠剤は、約７％の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；約２２．５％のマンニトール；約５０％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；約２０％の微結晶性セルロース；および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのコーティングは、約８５％のエチルセルロース；および約１５％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、コア錠剤およびコーティングを備え、このコア錠剤対このコーティングの重量対重量の比は約２０：１であり；そしてこのコア錠剤は、約７％の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；約２２．５％のマンニトール；約５０％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；約２０％の微結晶性セルロース
；および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有し；そしてこのコーティングは、約７５％のエチルセルロース；および約２５％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースを含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、少なくとも３時間のＴ８０％を有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、少なくとも６時間のＴ８０％を有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、少なくとも９時間のＴ８０％を有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、少なくとも１２時間のＴ８０％を有する。
いくつかの実施形態において、上記改変放出剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの薬学的に受容可能な塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される塩を含有し、この塩は、およそ室温で約２００ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約１００ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約５０ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約２５ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約１０ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、およそ室温で約５ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩ならびにその薬学的に受容可能な水和物および溶媒和物から選択される。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；ならびにその薬学的に受容可能な水和物および溶媒和物から選択される。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物１；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物２；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩水和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩水和物から選択される。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物１；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物２；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩水和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩水和物から選択される。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物１である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物２である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩水和物である。
いくつかの実施形態において、この塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩水和物である。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含有する。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、個体への経口投与のためのものである。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、錠剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は錠剤である。
いくつかの実施形態において、この改変放出剤形は、フェンテルミンと組み合わせての投与のためのものである。
本発明の１つの局面は、改変放出剤形を製造する方法に関し、この方法は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を提供する工程；ならびにこの化合物を改変放出剤形に製剤化する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明の改変放出剤形を製造する方法は、例えば、以下のうちの１つ以上を包含する：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される化合物を速度制御ポリマーマトリックス中に分散させること；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される化合物を含有する錠剤を機能的コーティングでコーティングすること；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される化合物を含有する層と機能的コーティングの層とを交互にすること；ビーズに（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される化合物を負荷すること；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される化合物を水溶性ポリマー樹脂に結合させること；ならびに（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される化合物を含有するレザバを速度制御膜で囲むこと。
本発明の改変放出剤形の任意のものは、本願の他の箇所の特定の処方特性のいずれかによって、さらに限定され得る。
（改変放出機構）
膨潤性親水性マトリックスからの薬物の放出は、多数の物理プロセス（例えば、水または生物学的流体のマトリックスへの侵入、ポリマー鎖の弛緩および絡み合いがほどけること、マトリックスの幾何学的変化、ならびにポリマーゲルの溶解／侵食）が関与する複雑な現象である（Ｈｏｐｆｅｎｂｅｒｇ ＨＢ，Ｈｓｕ ＫＣ Ｓｗｅｌｌｉｎｇ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｏｎｓｔａｎｔ ｒａｔｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｏｌｙｍ．Ｅｎｇ．Ｓｃｉ．１９７８；１８（１５）：１１８６−１１９１； Ｌｅｅ ＰＩ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎａｌ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａ ｓｏｌｕｔｅ ｆｒｏｍ ａ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍａｔｒｉｘ − ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉ．１９８０；７（３）：２５５−２７５；Ｌｅｅ ＰＩ，Ｐｅｐｐａｓ ＮＡ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｓｗｅｌｌａｂｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍｓ Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ．１９８７；６（１）：２０７−２１５；Ｈａｒｌａｎｄ ＲＳ，Ｇａｚｚａｎｉｇａ Ａ，Ｓａｎｇａｌｌｉ ＭＥ，Ｃｏｌｏｍｂｏ Ｐ，Ｐｅｐｐａｓ ＮＡ Ｄｒｕｇ／ｐｏｌｙｍｅｒ ｍａｔｒｉｘ ｓｗｅｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９８８；５（８）：４８８−４９４）。水溶液または胃腸流体に曝露されると、錠剤の表面が濡れ、そしてポリマーが水和して、膨潤に起因してマトリックスの周囲にゲル層を形成する。このゲル層は、錠剤への水の侵入を遅くする。同時に、このゲル層の
内側の薬物が溶解して拡散により出る。高度に可溶性の薬物の場合、このことは通常、マトリックス錠剤の表面の薬物の存在に起因して、最初のバースト放出を引き起こす。このゲル層は、時間と共に水がこのマトリックスのコアに連続的に浸透するにつれて成長し、これによって、このゲル層の厚さを増大させ、そして薬物放出に対する拡散障壁を提供する。このゲル層の外周が完全に水和されると、ポリマー鎖が完全に弛緩し、そしてもはや、このゲル層の一体性を維持し得ず、これによって、絡み合いを解き、そしてこのマトリックスの表面の侵食を引き起こす。濃度勾配により駆動される拡散およびポリマーの弛緩は、約物放出を調節する際の最も重要な律速工程であることが充分に確立されているが、薬物およびさらなる賦形剤の存在は、膨潤の前端において膨潤浸透圧を増強または抑制し得、従って、ポリマーゲルの機械的強度を、添加剤の溶解度に依存して改変し得る。本質的に、拡散とポリマーの弛緩とは、薬物放出を制御する際に競合し、通常観察される、フィックに従わない放出速度論をもたらす。
過去数十年間にわたって、一般にはポリマーの膨潤および溶解を一般化すること、ならびに具体的には膨潤性親水性マトリックスからの薬物放出プロセスを定量することを試みる、かなりの努力がなされている（Ｆａｎ ＬＴ，Ｓｉｎｇｈ ＳＫ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ，ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８９；Ｓｉｅｐｍａｎｎ Ｊ，Ｐｅｐｐａｓ ＮＡ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＰＭＣ）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００１；４８（２−３）：１３９−１５７；Ｃｏｓｔａ Ｐ，Ｌｏｂｏ ＪＭＳ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００１；１３（２）：１２３−１３３）。膨潤性親水性マトリックスの溶解中に多数の減少が同時に起こることに起因して、開発された数学モデルはかなり複雑であり、そしてほとんどの場合において、多数のアルゴリズムまたは有限要素法により解かれなければならず、このことは、これらのモデルの慣用的な応用を制限する（Ｐａｕｌ ＤＲ，ＭｃＳｐａｄｄｅｎ ＳＫ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎａｌ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａ ｓｏｌｕｔｅ ｆｒｏｍ ａ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ
ｍａｔｒｉｘ Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉ．１９７６；１：３３−４８；Ｔｕ ＹＯ Ａ ｍｕｌｔｉ−ｐｈａｓｅ Ｓｔｅｆａｎ ｐｒｏｂｌｅｍ ｄｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ｔｈｅ ｓｗｅｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌａｓｓｙ ｐｏｌｙｍｅｒ Ｑｕａｒ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．１９７７；ＸＸＸＶ：２６９−２８５；Ｓｉｅｐｍａｎｎ Ｊ，Ｓｔｒｅｕｂｅｌ Ａ，Ｐｅｐｐａｓ ＮＡ Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ
ｆｒｏｍ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｍａｔｒｉｘ ｔａｂｌｅｔｓ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ”ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｌａｙｅｒ” ｍｏｄｅｌ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００２；１９（３）：３０６−３１４）。等式１は、膨潤性親水性マトリックスからの薬物放出をモデル化する際に最も広く使用される等式のうちの１つである：
Figure 2019163336
ここでＭｔは、時間ｔにおいて放出される薬物の量であり、Ｍ∞は、総薬物負荷であり、そしてＭｔ／Ｍ∞は、時間ｔにおいて放出される薬物の割合である（Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ
ＲＷ，Ｇｕｒｎｙ Ｒ，Ｄｏｅｌｋｅｒ Ｅ，Ｂｕｒｉ Ｐ，Ｐｅｐｐａｓ ＮＡ Ｍ
ｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｓｏｌｕｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｐｏｒｏｕｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８３；１５（１）：２５−３５；Ｒｉｔｇｅｒ ＰＬ，Ｐｅｐｐａｓ ＮＡ Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ Ｉ．Ｆｉｃｋｉａｎ ａｎｄ ｎｏｎ−ｆｉｃｋｉａｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ
ｎｏｎ−ｓｗｅｌｌａｂｌｅ ｄｅｖｉｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｒｍ ｏｆ ｓｌａｂｓ，ｓｐｈｅｒｅｓ，ｃｙｌｉｎｄｅｒｓ ｏｒ ｄｉｓｃｓ Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ．１９８７；５（１）：２３−３６）。等式１において、ｋは、マトリックス系の構造特性および幾何学的特性を組み込む定数であり、そしてｎは、放出機構を特徴付ける指数である。一般に、この等式は、Ｍｔ／Ｍ∞≦８０％についてのみ応用可能である。円柱形のマトリックス錠剤の場合、その薬物放出機構は、ｎ＝０．４５の場合にフィックの拡散である。０．４５＜ｎ＜０．８９の場合、その機構は、非フィック拡散または異常な拡散である。ｎ≧０．８９の場合、放出は、ケース−ＩＩ輸送を示すか、または一般にゼロ次放出と称される。ｎ＞１の場合、放出は、スーパーケース−ＩＩ輸送とみなされる。
（結晶形態）
多型とは、ある物質が、結晶格子中の分子の異なる配置および／または配座を有する２つ以上の結晶相として存在する能力である。多型は、液相または気相においては同じ特性を示すが、固相においては異なる挙動をし得る。
一成分の多型に加えて、薬物はまた、塩および他の多成分結晶相として存在し得る。例えば、溶媒和物および水和物は、活性薬学的成分（ＡＰＩ）ホストと、ゲストとしての溶媒分子または水分子をそれぞれ含み得る。同様に、このゲスト化合物が室温で固体である場合、得られる形態はしばしば、共結晶と呼ばれる。塩、溶媒和物、水和物、および共結晶は、同様に多型を示し得る。同じＡＰＩホストを共有するがそのゲストに関して異なる結晶相は、互いの擬似多型と称され得る。
溶媒和物は、結晶化の溶媒の分子を、限定された結晶格子内に含む。結晶化の溶媒が水である溶媒和物は、水和物と称される。水は大気の成分であるので、薬物の水和物は、かなり容易に形成され得る。
最近、２４５の化合物の多型スクリーンは、これらのうちの約９０％が複数の固体形態を示すことを明らかにした。全体として、これらの化合物のおよそ半分が多型であり、しばしば、１個〜３個の形態を有する。これらの化合物のうちの約３分の１が水和物を形成し、そして約３分の１が溶媒和物を形成した。６４の化合物の共結晶スクリーンからのデータは、６０％が、水和物でも溶媒和物でもない共結晶を形成することを示した（Ｇ．Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ（２００７），７（６），１００７−１０２６）。
本発明はとりわけ、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンならびにその水和物および溶媒和物の、塩の結晶形態に関する。本発明の結晶形態は、例えば、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）、および他の固相方法に関する、独特の固相シグネチャーによって同定され得る。本発明の結晶形態の水または溶媒の含有量に関するさらなる特徴付けは、以下の方法（例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、およびＤＳＣなど）のいずれかによって、測定され得る。ＤＳＣについては、観察される温度は、サンプルの純度、温度変化の速度、ならびにサンプル調製技術および使用される特定の器具に依存することが公知である。従って、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書中で報告される値は、約±６℃変わり得る。ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書中で報告される値はまた、１グラムあたり約±２０ジュール変わ
り得る。ＰＸＲＤについては、ピークの相対強度は、サンプル調製技術、サンプル設置手順および使用される特定の器具に依存して変わり得る。さらに、器具の変更および他の要因がしばしば、２θ値に影響を与え得る。従って、回折パターンのピークの帰属は、約±０．２°２θ変わり得る。報告されるピークの相対強度もまた変わり得る。ＴＧＡについては、本明細書中に報告される特徴は、約±５℃変わり得る。本明細書中に報告されるＴＧＡの特徴はまた、例えば、サンプルの変化に起因して、約±２％重量変化だけ変わり得る。結晶形態の吸湿性に関するさらなる特徴付けは、例えば、動的水分吸着（ＤＭＳ）によって測定され得る。本明細書中に報告されるＤＭＳの特徴は、約±５％相対湿度だけ変わり得る。本明細書中に報告されるＤＭＳの特徴はまた、約±５％重量変化だけ変わり得る。水活性計器による潮解相対湿度（ＤＲＨ）測定は、サンプルの質および量に感受性である。本明細書中に報告されるＤＲＨ測定は、約±５％ ＲＨだけ変わり得る。
（化合物１の塩酸塩半水和物）
化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの物理特性を、以下の表１に要約する。
Figure 2019163336
化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩは、３．７％の重量減少として計算される脱水特徴を示し、これは、半水和物についての３．７％という理論的重量減少に一致する。ＤＳＣによる分析は、これらのＴＧＡ結果をさらに確認し、ここで化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩは、約９５℃における脱水事象および約２００〜２０１℃における融解／分解吸熱を示す。
ＤＭＳデータは、化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩが実質的に非吸湿性であり、２５℃で維持された最大９０％のＲＨ（９０％ ＲＨを含めて）で０．５重量％未満の水を吸着することを示し、そしてＸＲＰＤパターンは、ＤＭＳサイクル後の結晶形態の変化を示さなかった。
化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩについての特定のＸ線粉末回折ピークを、以下の表２に示す。
Figure 2019163336
化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩは、実施例４に記載されるように調製され得る。
（化合物１のヨウ化水素酸塩）
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩（化合物１のヨウ化水素酸塩）の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩の結晶形態は、形態Ｉ（化合物１のヨウ化水素酸塩の形態Ｉ）である。化合物１のヨウ化水素酸塩の形態Ｉの物理特性を、以下の表３に要約する。
Figure 2019163336
ＴＧＡは、化合物１のヨウ化水素酸塩が無水物であることを示し、このことを、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により確認した。ＤＳＣによる融解開始は１２１℃であった。融解は、約２００℃からの大きい重量減少（＞３０％）の開始を伴った。
ＤＭＳ分析は、表題の塩が非吸湿性であることを示した。過剰な固体を含む飽和水溶液の水活性測定に基づいて、ＤＲＨは２５℃において９９％ ＲＨであった。
化合物１のヨウ化水素酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを以下の表４に示す。
Figure 2019163336
Figure 2019163336
本発明の１つの局面は、２θの観点で、約２３．７３°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のヨウ化水素酸塩の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１９．６２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２３．７３°および約１９．６２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２３．７３°および約１８．４６°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２３．７３°、約１９．６２°および約１８．４６°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態
は、２θの観点で、約２３．７３°、約１９．６２°、約１８．４６°、約１７．１９°、約２６．７０°、約２８．９１°、および約２３．０７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２３．７３°、約１９．６２°、約１８．４６°、約１７．１９°、約２６．７０°、約２８．９１°、約２３．０７°、約１３．３２°、約２９．８７°、および約２９．３７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の１つの局面は、表４に列挙される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のヨウ化水素酸塩の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、実質的に図５に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θだけ変化し得ること、および報告されるピークの相対強度もまた変化し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヨウ化水素酸塩の結晶形態は、約１０５℃〜約１３５℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヨウ化水素酸塩の結晶形態は、約１２１℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヨウ化水素酸塩の結晶形態は、約８８ジュール／グラムの関連する熱流を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヨウ化水素酸塩の結晶形態は、実質的に図６に示されるような熱重量分析プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヨウ化水素酸塩の結晶形態は、実質的に図６に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラムだけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヨウ化水素酸塩の結晶形態は、実質的に図７に示されるような動的水分吸着プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
化合物１のヨウ化水素酸塩の形態Ｉは、当該分野において公知である、結晶多型を調製するために適切な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヨウ化水素酸塩の形態Ｉは、実施例３．１に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヨウ化水素酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のヨウ化水素酸塩をスラリー化させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヨウ化水素酸塩の結晶形態は、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のヨウ化水素酸塩を再結晶することにより調製され得る。
（化合物１のマレイン酸塩）
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩（化合物１のマレイン酸塩）の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩の結晶形態は、形態Ｉ（化合物１のマレイン酸塩の形態Ｉ）である。化合物１のマレイン酸塩の形態Ｉの物理特性を、以下の表５に要約する。
Figure 2019163336
化合物１のマレイン酸塩の形態Ｉは、約１６６℃の融解開始温度を有した。ＴＧＡは、無水物塩と一致した。これは吸湿性ではなく、ほんの０．１５％の重量を、２５℃で維持された最大９０％のＲＨ（９０％ ＲＨを含めて）で増大させた。
化合物１のマレイン酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを以下の表６に示す。
Figure 2019163336
本発明の１つの局面は、２θの観点で、約１１．９３°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のマレイン酸塩の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２３．８８°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１１．９３°および約２３．８８°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１１．９３°および約２６．３１°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１１．９３°、約２３．８８°、および約２６．３１°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１１．９３°、約２３．８８°、約２６．３１°、約２４．４６°、約１９．３２°、約１５．０７°、および約１６．２３°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１１．９３°、約２３．８８°、約２６．３１°、約２４．４６°、約１９．３２°、約１５．０７°、約１６．２３°、約２６．５８°、約２２．０４°、および約１７．９５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の１つの局面は、表６に列挙され
る１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のマレイン酸塩の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、実質的に図８に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θだけ変化し得ること、および報告されるピークの相対強度もまた変化し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩の結晶形態は、約１５０℃〜約１８０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩の結晶形態は、約１６６℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩の結晶形態は、約８１ジュール／グラムの関連する熱流を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩の結晶形態は、実質的に図９に示されるような熱重量分析プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩の結晶形態は、実質的に図９に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラムだけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩の結晶形態は、実質的に図１０に示されるような動的水分吸着プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
化合物１のマレイン酸塩の形態Ｉは、当該分野において公知である、結晶多型を調製するために適切な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩の形態Ｉは、実施例３．２に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のマレイン酸塩をスラリー化させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩の結晶形態は、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のマレイン酸塩を再結晶することにより調製され得る。
（化合物１のフマル酸塩）
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩（化合物１のフマル酸塩）の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩の結晶形態は、形態Ｉ（化合物１のフマル酸塩の形態Ｉ）である。化合物１のフマル酸塩の形態Ｉの物理特性を、以下の表７に要約する。
Figure 2019163336
化合物１のフマル酸塩の形態Ｉは、分析したサンプルに依存して、２１８〜２１９℃の非常に高い融解開始を示した。ＴＧＡは、この塩が無水物であることを示し、融解前に有意な重量減少を伴った。これはおそらく、その成分の塩の気化に起因する。化合物１のフマル酸塩の形態Ｉは、２５℃で維持された最大９０％のＲＨ（９０％ ＲＨを含めて）でのＤＭＳ分析によれば非吸湿性であり、そして水活性計器によるＤＲＨは、２５℃において９９％ ＲＨであった。
化合物１のフマル酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを以下の表８に示す。
Figure 2019163336
Figure 2019163336
本発明の１つの局面は、２θの観点で、約１３．０８°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のフマル酸塩の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１７．９９°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１３．０８°および約１７．９９°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１３．０８°および約１９．８２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１３．０８°、約１７．９９°、および約１９．８２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１３．０８°、約１７．９９°、約１９．８２°、約２６．９８°、約２５．８９°、約２５．５０°、および約１８．３６°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１３．０８°、約１７．９９°、約１９．８２°、約２６．９８°、約２５．８９°、約２５．５０°、約１８．３６°、約１７．１１°、約２７．３６°、および約２３．２１°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の１つの局面は、表８に列挙される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のフマル酸塩の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、実質的に図１１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θだけ変化し得ること、および報告されるピークの相対強度もまた変化し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のフマル酸塩の結晶形態は、約２０５℃〜約２３５℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のフマル酸塩の結晶形態は、約２１９℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のフマル酸塩の結晶形態は、実質的に図１２に示されるような熱重量分析プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のフマル酸塩の結晶形態は、実質的に図１２に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラムだけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のフマル酸塩の結晶形態は、実質的に図１３に示されるような動的水分吸着プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
化合物１のフマル酸塩の形態Ｉは、当該分野において公知である、結晶多型を調製するために適切な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のフマル酸塩の形態Ｉは、実施例３．３に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のフマル酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のフマル酸塩をスラリー化させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のフマル酸塩の結晶形態は、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のフマル酸塩を再結晶することにより調製され得る。
（化合物１のヘミフマル酸塩）
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩（化合物１のヘミフマル酸塩）の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩の結晶形態は、形態Ｉ（化合物１のヘミフマル酸塩の形態Ｉ）である。化合物１のヘミフマル酸塩の形態Ｉの物理特性を、以下の表９に要約する。
Figure 2019163336
化合物１のヘミフマル酸塩の形態Ｉは、ＤＳＣによれば、１５８℃の融解開始を有したが、ＴＧＡデータに基づけば、有意な重量減少が、この融解開始前に起こった。この重量減少は、無水ヘミフマル酸塩についてのフマル酸の理論量よりわずかに大きかった（２２．９％に対して２７．０％）。
化合物１のヘミフマル酸塩の形態Ｉは、ＤＭＳ分析中に水和物を形成し、この水和物は、脱着の際に２５℃で５％ ＲＨまで水を失うのに充分に不安定であった。約８％の重量増加は、一水和物についての理論％重量増加（７．１％）よりわずかに大きい。
化合物１のヘミフマル酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを以下の表１０に示す。
Figure 2019163336
本発明の１つの局面は、２θの観点で、約２０．５４°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のヘミフマル酸塩の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１１．２１°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２０．５４°および約１１．２１°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２０．５４°および約１８．００°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２０．５４°、約１１．２１°、および約１８．００°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２０．５４°、約１１．２１°、約１８．００°、約２５．９８°、約２２．１５°、約１４．４１°、および約１４．６０°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２０．５４°、約１１．２１°、約１８．００°、約２５．９８°、約２２．１５°、約１４．４１°、約１４．６０°、約２５．５７°、約１３．１２°、および約１９．８５
°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の１つの局面は、表１０に列挙される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のヘミフマル酸塩の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、実質的に図１４に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θだけ変化し得ること、および報告されるピークの相対強度もまた変化し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミフマル酸塩の結晶形態は、約１４０℃〜約１７０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミフマル酸塩の結晶形態は、約１５８℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミフマル酸塩の結晶形態は、約５１ジュール／グラムの関連する熱流を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミフマル酸塩の結晶形態は、実質的に図１５に示されるような熱重量分析プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミフマル酸塩の結晶形態は、実質的に図１５に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラムだけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミフマル酸塩の結晶形態は、実質的に図１６に示されるような動的水分吸着プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
化合物１のヘミフマル酸塩の形態Ｉは、当該分野において公知である、結晶多型を調製するために適切な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミフマル酸塩の形態Ｉは、実施例３．４に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミフマル酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のヘミフマル酸塩をスラリー化させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミフマル酸塩の結晶形態は、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のヘミフマル酸塩を再結晶することにより調製され得る。
（化合物１のオロチン酸塩）
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩（化合物１のオロチン酸塩）の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩の結晶形態は、形態Ｉ（化合物１のオロチン酸塩の形態Ｉ）である。化合物１のオロチン酸塩の形態Ｉの物理特性を、以下の表１１に要約する。
Figure 2019163336
化合物１のオロチン酸塩の形態Ｉは、ＴＧＡによれば無水物であった。ＤＳＣによる最初の融解開始は、２３６℃であった。しかし、この最初の吸熱は小さく、その直後に小さい発熱があり、その直後に、より大きい吸熱事象があった。ＴＧＡ結果に基づけば、これらの熱事象の全体にわたって有意な重量現象が起こっており、このことは、この塩が分解を伴って融解したことを示す。化合物１のオロチン酸塩は、ＤＭＳ分析によれば非吸湿性であり、２５℃で維持された最大９０％のＲＨ（９０％ ＲＨを含めて）で約０．１５％増大した。
化合物１のオロチン酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを以下の表１２に示す。
Figure 2019163336
本発明の１つの局面は、２θの観点で、約２４．０７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のオロチン酸塩の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約６．３０°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２４．０７°および約６．３０°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２４．０７°および約１９．７１°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２４．０７°、約６．３０°、および約１９．７１°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２４．０７°、約６．３０°、約１９．７１°、約１９．６２°、約１２．４４°、約２８．６４°、および約１６．９６°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２４．０７°、約６．３０°、約１９．７１°、約１９．６２°、約１２．４４°、約２８．６４°、約１６．９６°、約２５．０２°、約２４．５５°、および約１４．８６°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の１つの局面は、表１２に列挙される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のオロチン酸塩の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、実質的に図１７に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θだけ変化し得ること、および報告されるピークの相対強度もまた変化し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩の結晶形態は、約２２０℃〜約２５０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩の結晶形態は、約２３６℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩の結晶形態は、実質的に図１８に示されるような熱重量分析プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩の結晶形態は、実質的に図１８に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラムだけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩の結晶形態は、実質的に図１９に示されるような動的水分吸着プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
化合物１のオロチン酸塩の形態Ｉは、当該分野において公知である、結晶多型を調製するために適切な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩の形態Ｉは、実施例３．５に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のオロチン酸塩をスラリー化させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩の結晶形態は、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のオロチン酸塩を再結晶することにより調製され得る。
（化合物１のオロチン酸塩水和物）
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物（化合物１のオロチン酸塩水和物）の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物の結晶形態は、形態Ｉ（化合物１のオロチン酸塩水和物の形態Ｉ）である。化合物１のオロチン酸塩水和物の形態Ｉの物理特性を、以下の表１３に要約する。
Figure 2019163336
化合物１のオロチン酸塩水和物は、２段階で観察される重量減少を有した。第一のもの（２．７％）は、約１４７℃までで観察され、そして第二のもの（０．９％）は、約１７９℃までで起こった。全重量減少（約３．６％）は、０．７５（３：４）水和物についての理論量（３．７％）に近かった。この２段階の重量減少は、その結晶格子中で２つのＨ２Ｏ分子が類似の結合エネルギーを有し、これとは異なる結合エネルギーを第三のＨ２Ｏ分子が有することと一致した。１０℃／分で走査したＤＳＣによる約２３４℃の融解開始は、約１７３℃での吸熱／発熱の融解／結晶化の後に起こった。これらの熱事象は、水和物格子から無水物格子への転換、および化合物１のオロチン酸塩の無水物の融解／分解と一致する。これを、２００℃まで走査した後にＴＧＡからサンプルを取り出し、次いでＰＸＲＤを行うことにより、確認した。
化合物１のオロチン酸塩水和物の形態Ｉは、ＤＭＳ分析によれば非吸湿性であり、２５°で保持された最大９０％のＲＨ（９０％ ＲＨを含めて）で約０．１４％が増大した。
化合物１のオロチン酸塩水和物の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを以下の表１４に示す。
Figure 2019163336
Figure 2019163336
本発明の１つの局面は、２θの観点で、約１６．２８°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のオロチン酸塩水和物の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２１．４７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１６．２８°および約２１．４７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１６．２８°および約７．４３°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１６．２８°、約２１．４７°、および約７．４３°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１６．２８°、約２１．４７°、約７．４３°、約２６．６７°、約１３．３５°、約７．６７７４°、および約１８．３１°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１６．２８°、約２１．４７°、約７．４３°、約２６．６７°、約１３．３５°、約７．６７７４°、約１８．３１°、約１５．２５°、約２４．３１°、および約２４．６１°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の１つの局面は、表１４に列挙される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のオロチン酸塩水和物の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、実質的に図２０に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θだけ変化し得ること、および報告されるピークの相対強度もまた変化し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩水和物の結晶形態は、約１６０℃〜約１９０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩水和物の結晶形態は、約１７３℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いく
つかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩水和物の結晶形態は、約２２０℃〜約２５０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩水和物の結晶形態は、約２３４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩水和物の結晶形態は、実質的に図２１に示されるような熱重量分析プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩水和物の結晶形態は、実質的に図２１に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラムだけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩水和物の結晶形態は、実質的に図２２に示されるような動的水分吸着プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
化合物１のオロチン酸塩水和物の形態Ｉは、当該分野において公知である、結晶多型を調製するために適切な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩水和物の形態Ｉは、実施例３．６に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩水和物の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のオロチン酸塩水和物をスラリー化させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のオロチン酸塩水和物の結晶形態は、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のオロチン酸塩水和物を再結晶することにより調製され得る。
（化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物）
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物（化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物）の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形態は、形態Ｉ（化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の形態Ｉ）である。化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の形態Ｉの物理特性を、以下の表１５に要約する。
Figure 2019163336
化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物のＤＳＣ分析は、１１３℃の融解／脱溶媒開始温度および８９Ｊ／ｇの融解エンタルピーを示した。ＴＧＡによれば、このサンプルは、融解中に約２．７重量％を損失し、そして融解後も質量を損失し続けた。
化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の形態Ｉは、７０％ ＲＨ未満では有意な重量を増大させなかった。このサンプルは、この点より高湿度では吸水性であり、そして８０％ ＲＨにおいて２．６％の重量を増大させ、そして２５℃で維持された最大９０％のＲＨ（９０％ ＲＨを含めて）で９％を超える重量を増大させた。その脱着等温線のヒステリシスは、可能な固相転位を示した。このサンプルは、脱着段階が完了すると２．４％を超える重量を損失し、これは、４０℃および約１％ ＲＨでの乾燥工程中には除去されなかった。このことは、ＴＧＡにおいて融解の際に見られる重量減少に一致する。このことは、ＤＭＳ実験中に溶媒和物の溶媒が失われたことを示唆する。ＤＭＳ分析後、このサンプルは白色固体であるままであったが、そのＰＸＲＤパターンは、化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩よりもむしろ、４−アセトアミド安息香酸と一致する、かなりの非晶質特徴および結晶ピークを示した。
化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを以下の表１６に示す。
Figure 2019163336
Figure 2019163336
Figure 2019163336
本発明の１つの局面は、２θの観点で、約１０．９８°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約５．１９°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１０．９８°および約５．１９°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１０．９８°および約７．４６°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１０．９８°、約５．１９°、および約７．４６°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１０．９８°、約５．１９°、約７．４６°、約１２．３１°、約６．３８°、約２２．７３°、および約２３．８４°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１０．９８°、約５．１９°、約７．４６°、約１２．３１°、約６．３８°、約２２．７３°、約２３．８４°、約２４．２６°、約１７．１１°、および約１９．６０°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の１つの局面は、表１６に列挙される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、実質的に図２３に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θだけ変化し得ること、および報告されるピークの相対強度もまた変化し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形態は、約１００℃〜約１３０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形態は、約１１３℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形態は、約８９ジュール／グラムの関連する熱流を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形態は、実質的に図２４に示されるような熱重量分析プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形態は、実質的に図２４に示されるような示差走査熱量
測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラムだけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形態は、実質的に図２５に示されるような動的水分吸着プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の形態Ｉは、当該分野において公知である、結晶多型を調製するために適切な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の形態Ｉは、実施例３．７に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含有する、結晶性の化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物をスラリー化させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形態は、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含有する、結晶性の化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物を再結晶することにより調製され得る。
（化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩）
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩（化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩）の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の結晶形態は、形態Ｉ（化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の形態Ｉ）である。化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の形態Ｉの物理特性を、以下の表１７に要約する。
Figure 2019163336
化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の形態Ｉは、１０６℃の融解開始および１０６Ｊ／ｇの融解熱を示した。融解開始の前に、最小の重量減少があり、そして融解すると、緩やかな完全な重量減少があった。このことは、単離された結晶相が溶媒和されていないことを示す。
化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩は、８０％ ＲＨまで非吸湿性であり、そして２５℃で維持された最大９０％のＲＨ（９０％ ＲＨを含めて）で１．２％のみの水を得たが、９０％ ＲＨで２時間時間後にも依然として、水を得ていた。このサンプルはその後、８０％ ＲＨにおいて、吸収した水のほぼすべてを失った。
化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを以下の表１８に示す。
Figure 2019163336
Figure 2019163336
本発明の１つの局面は、２θの観点で、約１７．８１°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２０．１４°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１７．８１°および約２０．１４°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１７．８１°および約２４．４４°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１７．８１°、約２０．１４°、および約２４．４４°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１７．８１°、約２０．１４°、約２１．１３°、約８．１０°、約２４．４４°、約１６．２０°、および約１３．０２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１７．８１°、約２０．１４°、約２４．４４°、約２１．１３°、約８．１０°、約１６．２０°、約１３．０２°、約１２．３０°、約２７．２１°、および約２３．５１°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の１つの局面は、表１８に列挙される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、実質的に図２６に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θだけ変化し得ること、および報告されるピークの相対強度もまた変化し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の結晶形態は、約９０℃〜約１２０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の結晶形態は、約１０６℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の結晶形態は、約１０６ジュール／グラムの関連する熱流を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の結晶形態は、実質的に図２７に示されるような熱重量分析プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の結晶形態は、実質的に図２７に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラムだけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の結晶形態は、実質的に図２８に示されるような動的水分吸着プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の形態Ｉは、当該分野において公知である、結晶多型を調製するために適切な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の形態Ｉは、実施例３．８に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩をスラリー化させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の結晶形態は、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩を再結晶することにより調製され得る。
（化合物１のヘミナパジシル酸塩）
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩（化合物１のヘミナパジシル酸塩）の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩の結晶形態は、形態Ｉ（化合物１のヘミナパジシル酸塩の形態Ｉ）である。化合物１のヘミナパジシル酸塩の形態Ｉの物理特性を、以下の表１９に要約する。
Figure 2019163336
化合物１のヘミナパジシル酸塩の形態Ｉは、ＴＧＡによれば無水物であった。ＤＳＣによる融解開始は、２６６℃であった。
化合物１のヘミナパジシル酸塩は、ＤＭＳ分析によれば非吸湿性であり、２５℃で維持された最大９０％のＲＨ（９０％ ＲＨを含めて）で約０．６８％を増大させた。少量のヒステリシスが観察された。
化合物１のヘミナパジシル酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを以下の表２０に示す。
Figure 2019163336
Figure 2019163336
本発明の１つの局面は、２θの観点で、約２３．５０°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のヘミナパジシル酸塩の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１５．３７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２３．５０°および約１５．３７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２３．５０°および約１１．４７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２３．５０°、約１５．３７°、および約１１．４７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２３．５０°、約１５．３７°、約１１．４７°、約１１．９６°、約２３．１９°、約１６．３５°、および約１３．２０°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２３．５０°、約１５．３７°、約１１．４７°、約１１．９６°、約２３．１９°、約１６．３５°、約１３．２０°、約６．８９°、約２０．５６°、および約２２．９６°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の１つの局面は、表２０に列
挙される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のヘミナパジシル酸塩の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、実質的に図２９に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θだけ変化し得ること、および報告されるピークの相対強度もまた変化し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩の結晶形態は、約２５０℃〜約２８０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩の結晶形態は、約２６６℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩の結晶形態は、約９０ジュール／グラムの関連する熱流を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩の結晶形態は、実質的に図３０に示されるような熱重量分析プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩の結晶形態は、実質的に図３０に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラムだけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩の結晶形態は、実質的に図３１に示されるような動的水分吸着プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
化合物１のヘミナパジシル酸塩の形態Ｉは、当該分野において公知である、結晶多型を調製するために適切な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩の形態Ｉは、実施例３．９に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のヘミナパジシル酸塩をスラリー化させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩の結晶形態は、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含む、結晶性の化合物１のヘミナパジシル酸塩を再結晶することにより調製され得る。
（化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１）
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物１（化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１）の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の結晶形態は、形態Ｉ（化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の形態Ｉ）である。化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の形態Ｉの物理特性を、以下の表２１に要約する。
Figure 2019163336
化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の形態Ｉは、ＤＳＣによれば約１０１℃の脱溶媒開始を有する、溶媒和された結晶性物質であった。
化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１は、１０℃／分で約１４０℃まで走査されたＴＧＡにより、約５．７％の重量減少を有した。この重量減少は、０．２５酢酸エチル溶媒和物についての理論値（６．１％）よりわずかに低かった。この脱溶媒の後に、分解に起因するさらなる重量減少が起こった。
化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを以下の表２２に示す。
Figure 2019163336
本発明の１つの局面は、２θの観点で、約１７．３９°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１７．８９°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１７．３９°および約１７．８９°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１７．３９°および約１９．６２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１７．３９°、約１７．８９°、および約１９．６２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１７．３９°、約１７．８９°、約１９．６２°、約２１．８２°、約２３．５６°、約２３．９６°、および約２３．７２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１７．３９°、約１７．８９°、約１９．６２°、約２１．８２°、約２
３．５６°、約２３．９６°、約２３．７２°、約９．８１°、約２５．０３°、および約２４．７７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の１つの局面は、表２２に列挙される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、実質的に図３２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θだけ変化し得ること、および報告されるピークの相対強度もまた変化し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の結晶形態は、約８５℃〜約１１５℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の結晶形態は、約１０１℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の結晶形態は、実質的に図３３に示されるような熱重量分析プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の結晶形態は、実質的に図３３に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラムだけ変わり得ることを意味する。
化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の形態Ｉは、当該分野において公知である、結晶多型を調製するために適切な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の形態Ｉは、実施例３．１０に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含有する、結晶性の化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１をスラリー化させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の結晶形態は、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含有する、結晶性の化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１を再結晶することにより調製され得る。
（化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２）
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物２（化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２）の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の結晶形態は、形態Ｉ（化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の形態Ｉ）である。化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の形態Ｉの物理特性を、以下の表２３に要約する。
Figure 2019163336
化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の形態Ｉは、約１７５℃から約４．６％の重量減少（脱溶媒開始約１２９℃）を有した。この重量減少は、０．２５溶媒和物２についての理論値（４．１％）よりわずかに大きかった。この脱溶媒の後に、約２６４℃の融解開始が起こった。これは、溶媒和していない塩の融解開始とおよそ一致した。
化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを以下の表２４に示す。
Figure 2019163336
Figure 2019163336
本発明の１つの局面は、２θの観点で、約１２．３５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１２．６２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１２．３５°および約１２．６２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１２．３５°および約１４．６１°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１２．３５°、約１２．６２°、および約１４．６１°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１２．３５°、約１２．６２°、約１４．６１°、約２４．８７°、約１３．４０°、約２４．９９°、および約２４．７２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１２．３５°、約１２．６２°、約１４．６１°、約２４．８７°、約１３．４０°、約２４．９９°、約２４．７２°、約２３．０１°、約２４．６５°、および約２２．１０°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の１つの局面は、表２４に列挙される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、実質的に図３４に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θだけ変化し得ること、および報告されるピークの相対強度もまた変化し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の結晶形態は、約１１０℃〜約１４０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグ
ラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の結晶形態は、約１２９℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の結晶形態は、約２５０℃〜約２８０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の結晶形態は、約２６４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の結晶形態は、約１１０℃〜約１４０℃の外挿開始温度を有する吸熱、および約２５０℃〜約２８０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の結晶形態は、約１２９℃の外挿開始温度を有する吸熱、および約２６４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の結晶形態は、実質的に図３５に示されるような熱重量分析プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の結晶形態は、実質的に図３５に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラムだけ変わり得ることを意味する。
化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の形態Ｉは、当該分野において公知である、結晶多型を調製するために適切な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の形態Ｉは、実施例３．１１に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含有する、結晶性の化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２をスラリー化させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の結晶形態は、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含有する、結晶性の化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２を再結晶することにより調製され得る。
（化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物）
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩水和物（化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物）の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩水和物の結晶形態は、形態Ｉ（化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の形態Ｉ）である。化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の形態Ｉの物理特性を、以下の表２５に要約する。
Figure 2019163336
化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の形態Ｉは、約１００℃から約４．８％の重量減少（脱溶媒開始約７４℃）を有した。この重量減少は、一水和物についての理論値（４．９％）とよく一致した。ＤＳＣの脱溶媒吸熱は、その直後の別の吸熱（無水形態の化合物１のマンデル酸塩の分解前の、この塩の融解に対応する）と重なった。
化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物は、ＤＭＳ分析によれば非吸湿性であり、２５℃で維持された最大９０％のＲＨ（９０％ ＲＨを含めて）で約０．０３９％を増大させた。
化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを以下の表２６に示す。
Figure 2019163336
Figure 2019163336
本発明の１つの局面は、２θの観点で、約１１．９１°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約２２．２９°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１１．９１°および約２２．２９°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１１．９１°および約５．９７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１１．９１°、約２２．２９°、および約５．９７°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１１．９１°、約２２．２９°、約５．９７°、約２３．９０°、約１６．１５°、約２４．７６°、および約２２．０６°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１１．９１°、約２２．２９°、約５．９７°、約２３．９０°、約１６．１５°、約２４．７６°、約２２．０６°、約１５．２６°、約１２．１３°、および約２１．４５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の１つの局面は、表２６に列挙される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、実質的に図３６に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θだけ変化し得ること、および報告されるピークの相対強度もまた変化し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の結晶形態は、約６０℃〜約９０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の結晶形態は、約７４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の結晶形態は、実質的に図３７に示されるような熱重量分析プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の結晶形態は、実質的に図３７に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラムだけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の結晶形態は、実質的に図３８に示されるような動的水分吸着プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の形態Ｉは、当該分野において公知である、結晶多型を調製するために適切な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の形態Ｉは、実施例３．１２に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含有する、結晶性の化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物をスラリー化させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の結晶形態は、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含有する、結晶性の化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物を再結晶することにより調製され得る。
（化合物１のヘミパモ酸塩水和物）
本発明の１つの局面は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩水和物（化合物１のヘミパモ酸塩水和物）の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩水和物の結晶形態は、形態Ｉ（化合物１のヘミパモ酸塩水和物の形態Ｉ）である。化合物１のヘミパモ酸塩水和物の形態Ｉの物理特性を、以下の表２７に要約する。
Figure 2019163336
化合物１のヘミパモ酸塩水和物の形態Ｉは、約１６０℃から約５．３％（ＴＧＡによる脱溶媒開始約１０１℃）の重量減少を有した。この重量減少は、一水和物についての理論値（４．４％）よりわずかに大きかったが、よく一致した。この脱溶媒の後に、分解が起こった。融解／分解の発生は、ＤＳＣによれば約２４４℃であった。
化合物１のヘミパモ酸塩水和物の形態Ｉは、ＤＭＳ分析によればわずかに吸湿性であり、２５℃で維持された最大９０％のＲＨ（９０％ ＲＨを含めて）で約１．４７２％を増大させた。
化合物１のヘミパモ酸塩水和物の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを以下の表２８に示す。
Figure 2019163336
本発明の１つの局面は、２θの観点で、約１４．２９°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のヘミパモ酸塩水和物の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１２．３０°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１４．２９°および約１２．３０°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１４．２９°および約２４．５２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１４．２９°、約１２．３０°、および約２４．５２°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１４．２９°、約１２．３０°、約２４．５２°、約２２．８８°、約１４．６１°、約１６．６０°、および約１７．６３°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、２θの観点で、約１４．２９°、約１２．３０°、約２４．５２°、約２２．８８°、約１４．６１°、約１６．６０°、約１７．６３°、約１８．６８°、約１５．７０°、および約２２．４６°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の１つの局面は、表２８に列挙される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、化合物１のヘミパモ酸塩水和物の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、この結晶形態は、実質的に図３９に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるピークが約±０．２°２θだけ変化し得ること、および報告されるピークの相対強
度もまた変化し得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミパモ酸塩水和物の結晶形態は、約８５℃〜約１１５℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミパモ酸塩水和物の結晶形態は、約１０１℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミパモ酸塩水和物の結晶形態は、約２３０℃〜約２６０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミパモ酸塩水和物の結晶形態は、約２４４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミパモ酸塩水和物の結晶形態は、約８５℃〜約１１５℃の外挿開始温度を有する吸熱、および約２３０℃〜約２６０℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミパモ酸塩水和物の結晶形態は、約１０１℃の外挿開始温度を有する吸熱、および約２４４℃の外挿開始温度を有する吸熱を含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミパモ酸塩水和物の結晶形態は、実質的に図４０に示されるような熱重量分析プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミパモ酸塩水和物の結晶形態は、実質的に図４０に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラムだけ変わり得ることを意味する。
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミパモ酸塩水和物の結晶形態は、実質的に図４１に示されるような動的水分吸着プロフィールを有し、ここで「実質的に」とは、報告されるＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化だけ変わり得ることを意味する。
化合物１のヘミパモ酸塩水和物の形態Ｉは、当該分野において公知である、結晶多型を調製するために適切な手順のいずれかによって調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミパモ酸塩水和物の形態Ｉは、実施例３．１３に記載されるように調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミパモ酸塩水和物の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含有する、結晶性の化合物１のヘミパモ酸塩水和物をスラリー化させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミパモ酸塩水和物の結晶形態は、形態Ｉ以外の１つ以上の結晶形態を含有する、結晶性の化合物１のヘミパモ酸塩水和物を再結晶することにより調製され得る。
本発明の１つの局面は、本発明の結晶形態および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、薬学的組成物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、本発明の結晶形態と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、本発明の結晶形態を含有する改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法に関し、この方法は、体重管理を必要とする個体に、本発明の結晶形態を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体における体重管理のための医薬の製造における、本発明の
結晶形態の使用に関する。
本発明の１つの局面は、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、体重減少の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、体重減少の維持の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、食物消費の減少の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、食事関連満腹の増大の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、食事前空腹の減少の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、食事中の食物摂取量の減少の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、減カロリー食をさらに包含する、体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、定期的な運動のプログラムをさらに包含する、体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムをさらに包含する、体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶形態に関する。
（薬学的組成物）
本発明のさらなる局面は、本明細書中に開示される塩の実施形態のいずれかによる１種以上の塩、および１種以上の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本明細書中に開示される塩の実施形態のいずれかによる塩および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本明細書中に開示される塩の実施形態のいずれかによる塩の任意の部分組み合わせを含有する薬学的組成物に関する。
本発明の別の局面は、薬学的組成物を製造する方法に関し、この方法は、本明細書中に開示される塩の実施形態のいずれかによる１種以上の塩と、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する。いくつかの実施形態は、薬学的組成物を製造する方法に関し、この方法は、本明細書中に開示される塩の実施形態のいずれかによる塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する。いくつかの実施形態は、薬学的組成物を製造する方法に関し、この方法は、本明細書中に開示される塩の実施形態のいずれかによる塩の任意の部分組み合わせと、薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、薬学的組成物を製造する方法に関し、この方法は、本発明の塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤と混合する工程を包含する。
本発明の塩および結晶形態は、薬学的組成物における活性成分として、特に、５−ＨＴ２Ｃ−レセプターモジュレーターとして、使用され得る。用語「活性成分」とは、「薬学的組成物」の文脈において定義される場合、「不活性成分」とは逆に、主要な薬理学的効果を提供する、薬学的組成物の成分を意味することを意図される。不活性成分は一般に、薬学的利点を与えないと認識される。
本発明の塩を使用する場合の用量は、広い範囲内で変わり得、そして慣用的であり医師に公知であるように、各個々の症例において、個々の条件に調整されるべきである。この用量は、例えば、処置されるべき疾病の性質および重篤度、患者の状態、使用される塩、または急性疾患状態であるのか慢性疾患状態であるのか、それが処置されるのか予防が行われるのか、または本発明の塩に加えてさらなる活性化合物が投与されるか否かに依存する。本発明の代表的な用量としては、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。比較的大きい量が必要であるとみなされる場合に特に、１日の間に複数の用量（例えば、２用量、３用量または４用量）が投与され得る。個体に依存して、患者の医師または医療奉仕者により適切であるとみなされる場合、本明細書中に記載される用量から上方または下方に偏向することが必要であり得る。
本発明のいくつかの実施形態は、「併用療法」のための薬学的組成物を製造する方法を包含し、この方法は、本明細書中に開示される塩のいずれかによる少なくとも１種の塩を、本明細書中に記載されるような少なくとも１種の公知の薬剤および薬学的に受容可能なキャリアと混合することを包含する。
本発明の塩が薬学的組成物において活性成分として利用される場合、これらはヒトにおいてのみの使用を意図されるのではなく、他の非ヒト哺乳動物における使用も同様に意図されることが留意される。実際に、動物健康管理の分野の最近の進歩は、親しめる動物（ｃｏｍｐａｎｉｏｎｓｈｉｐ ａｎｉｍａｌ）（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）における、５−ＨＴ２Ｃレセプターに関連する疾患または障害の処置のための、５−ＨＴ２Ｃレセプターモジュレーターなどの活性剤の使用について、考慮が与えられることを命令する。当業者は、このような状況におけるこのような塩の有用性を理解していると容易に考えられる。
本発明の１つの局面は、本発明の塩を含有する薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、薬学的組成物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、本発明の塩と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、体重減少の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、体重減少の維持の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、食物消費の減少の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、食事関連満腹の増大の方法において使用するための、本発明の
薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、食事前空腹の減少の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、食事中の食物摂取量の減少の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、減カロリー食をさらに包含する体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、定期的な運動のプログラムをさらに包含する体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムをさらに包含する体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
（水和物および溶媒和物）
語句「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物（複数形）」あるいは語句「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物（単数形）」が、本明細書中に記載される化合物をいう場合に使用される場合、その用語は、それらの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物、それらの化合物の薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの化合物の薬学的に受容可能な塩の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物を包含することが理解される。語句「薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物」あるいは語句「薬学的に受容可能な溶媒和物または水和物」が、塩である本明細書中に記載される化合物をいう場合に使用される場合、その用語は、このような塩の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物を包含することもまた、理解される。
本明細書中に記載される剤形は、その活性成分として、本明細書中に記載されるような塩またはその結晶形態、あるいはその溶媒和物または水和物のいずれかを含有し得ることが、当業者に明らかである。さらに、本明細書中に記載される塩またはその結晶形態の、種々の水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造における中間体として有用である。適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための代表的な手順が、本明細書中に記載されるものの他にも、当業者に周知である。例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ，編者Ｈａｒｒｙ Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ，第９５巻，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９のＫ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄｓ」の２０２頁〜２０９頁を参照のこと。
従って、本発明の１つの局面は、本明細書中に記載される塩またはその結晶形態および／あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩の、水和物および溶媒和物を投与する方法に関し、これらの水和物および溶媒和物は、当該分野において公知である方法（例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析、ＴＧＡ−赤外分光学、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、および高分解能Ｘ線回折など）によって単離および特徴付けされ得る。溶媒和物および水和物を慣用的なベースで同定するための、迅速かつ効率的なサービスを提供する、数個の商業体が存在する。これらのサービスを与える会社の例としては、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）が挙げられる。
（同位体）
本開示は、本発明の塩およびその結晶形態において存在する原子の全ての同位体を包含する。同位体としては、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が挙げられる。本発明の１つの局面は、本発明の塩およびその結晶形態における、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置き換えられた、１種以上の原子の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような例は、１つの本発明の塩およびその結晶形態において見出される、自然界で最も豊富な同位体である異なる原子（例えば、１Ｈまたは１２Ｃ）の、自然界で最も豊富ではない同位体である原子（例えば、２Ｈもしくは３Ｈ（１Ｈを置き換える）、または１１Ｃ、１３Ｃ、もしくは１４Ｃ（１２Ｃを置き換える））での置き換えである。このような交換が起こっている塩は一般に、同位体標識されていると称される。本
発明の塩およびその結晶形態の同位体標識は、当業者に公知である種々の異なる合成方法のうちのいずれか１つを使用して達成され得、そして当業者は、このような同位体標識を行うために必要とされる合成方法および利用可能な試薬を理解していると容易に考えられる。一般例として、限定ではなく、水素の同位体としては、２Ｈ（ジュウテリウム）および３Ｈ（トリチウム）が挙げられる。炭素の同位体としては、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃが挙げられる。窒素の同位体としては、１３Ｎおよび１５Ｎが挙げられる。酸素の同位体としては、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｃが挙げられる。フッ素の同位体としては、１８Ｆが挙げられる。硫黄の同位体としては、３５Ｓが挙げられる。塩素の同位体としては、３６Ｃｌが挙げられる。臭素の同位体としては、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒが挙げられる。ヨウ素の同位体としては、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが挙げられる。本発明の別の局面は、本発明の塩およびその結晶形態のうちの１種以上を含有する、組成物（例えば、合成中に調製されるもの、予備処方物など）、および薬学的組成物（例えば、本明細書中に記載される障害のうちの１つ以上の処置のために、哺乳動物における使用を意図されて調製されるもの）であって、ここでこの組成物中の同位体の天然に存在する分布が変動しているものを包含する。本発明の別の局面は、本明細書中に記載されるような塩およびその結晶形態を含有する組成物および薬学的組成物であって、この塩が、１つ以上の位置で、天然で最も豊富な同位体以外の同位体で富化されているものを包含する。数種の方法が、このような同位体の変動または富化を測定するために容易に利用可能であり（例えば、質量分析）、そして放射性同位体である同位体については、さらなる方法が利用可能である（例えば、ＨＰＬＣまたはＧＣに関連して使用される放射線検出器）。
（適応症）
肥満症は、生命を脅かす障害であり、肥満症において、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、脳卒中、特定の形態のがんおよび胆嚢疾患などであるがこれらに限定されない共存疾患から生じる、罹病率および死亡率の危険性が増大している。
肥満症は、西洋世界における主要な健康管理の問題になっており、そしていくつかの第三世界の国々において、次第に主要な健康管理の問題になっている。肥満の人々の数の増加は、脂肪含有量が高い食物を次第に好むことに大いに起因するが、ほとんどの人々の人生における活動の減少もまた、より重要な要因であり得る。肥満症に結び付けられた健康の懸念事項が次第に認識されているにもかかわらず、過体重または肥満である個体の割合は、増大し続けている。公衆衛生の観点から、最も重大な懸念事項は、過体重である小児が成長して過体重または肥満の成人になり、従って、多数の健康上の問題の危険性がより大きくなることである。従って、過体重または肥満である個体の数は、増大し続けるようである。
ある人が過体重または肥満であると分類されるか否かは一般に、その人のボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。ボディマス指数は、体重（ｋｇ）を身長の二乗（ｍ２）で割ることにより計算される。従って、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２である。ＢＭＩは、身長および体重の他のいずれの指標よりも、体脂肪により高度に相関付けられている。あるヒトが２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩを有する場合、そのヒトは過体重とみなされる。一方で、３０ｋｇ／ｍ２を超えるＢＭＩを有するヒトは、肥満であると分類される。肥満は、さらに３つのクラス（Ｉ度（約３０〜約３４．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ）、ＩＩ度（約３５〜３９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ）およびＩＩＩ度（約４０ｋｇ／ｍ２以上））に分割される。完全な分類については、以下の表を参照のこと。
Figure 2019163336
ある個体についてのＢＭＩが増大するにつれて、正常なＢＭＩを有する個体に対して、罹病率および死亡率の危険性が増大する。従って、過体重および肥満症の個体（約２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）は、身体の病気（例えば、高い血圧、心臓血管疾患（特に、高血圧症）、高い血液コレステロール、脂質異常症、ＩＩ型（インスリン非依存性）糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、高インスリン血症、冠状脈心臓病、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、胆石、胆嚢炎（ｃｈｏｌｅｓｃｙｓｔｉｔｉｓ）および胆石症、痛風、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸の問題、いくつかの型のがん（例えば、子宮内膜がん、乳がん、前立腺がん、および結腸がん）、妊娠の合併症、女性の生殖の乏しい健康（例えば、月経不順、不妊症、不規則な排卵）、生殖の疾患（例えば、男性と女性との両方の性機能障害（男性の勃起障害を含む））、嚢の制御の問題（例えば、腹圧性失禁）、尿酸腎石症、心理学的障害（例えば、うつ病、摂食障害、歪んだ身体像、および低い自己尊重）が挙げられるが、これらに限定されない）の危険性が増大している。研究は、体重の穏やかな減少でさえも、他の病気（例えば、冠状脈心臓病が挙げられるが、これらに限定されない）を発症する危険性のかなりの低下に対応し得ることを示している。
上記のように、肥満症は、心臓血管疾患を発症させる危険性を増大させる。冠状動脈不全、アテロームの疾患、および心不全は、肥満症により誘導される心臓血管合併症の、最前線にある。冠状脈疾患の発生数は、３０％過体重である５０歳未満の被験体において、２倍である。糖尿病患者は、３０％減少した寿命に直面する。４５歳を過ぎると、糖尿病を罹患する人々は、糖尿病を罹患しない人々よりも、重大な心臓病を約３倍有しやすく、そして発作を最大で５倍有しやすい。これらの知見は、２型糖尿病および冠状脈心臓病の危険因子と、これらの状態の予防のための統合されたアプローチの潜在値との間の、相互関係を、糖尿病の予防に基づいて強調する［Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら、ＢＭＪ ３１０，５６０−５６４（１９９５）］。全人口が理想体重を有するならば、冠状動脈不全の危険性は２５％低下し、そして心不全および脳血管障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｃｉｄｅｎｔ）の危険性は３５％低下すると推定されている。
糖尿病はまた、腎疾患、眼疾患および神経系の問題の発症に関連している。腎疾患（腎症とも呼ばれる）は、腎臓の「フィルター機能」が損傷され、そしてタンパク質が尿内に過剰量で漏出し、そして最終的に、この腎臓が不全になる場合に起こる。糖尿病はまた、網膜の損傷の主要な原因であり、そして白内障および緑内障の危険性を増大させる。最後に、糖尿病は、神経損傷に関連しており（特に、脚および足において）、これは、疼痛を感じる能力を妨害し、そして重篤な感染に寄与する。一緒に考慮すると、糖尿病の合併症は、国民の主要な死因の１つである。
過体重または肥満である個体に対する処置の第一線は、食および生活様式の助言（例えば、患者の食の脂肪含有量を減少させること、および患者の身体活動を増加させること）
を与えることである。しかし、多くの患者は、これらのことを維持することが困難であることに気付き、そしてこれらの努力からもたらされる結果を持続させるために、薬物治療によるさらなる助けを必要とする。
現在市場に出ているほとんどの製品は、効力の欠如、または認容不可能な副作用プロフィールに起因して、糖尿病の処置剤として成功していない。現在までに最も成功している薬物は、間接的に作用する５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニストであるｄ−フェンフルラミン（ＲｅｄｕｘＴＭ）であったが、患者集団の３分の１に上る心臓弁欠損症の報告により、１９９８年に、ＦＤＡにより撤回された。
５−ＨＴ２Ｃレセプターは、肥満症、精神医学的障害および他の障害の処置のための、充分に認容されたレセプター標的であると認識されている。例えば、Ｈａｌｆｏｒｄら，Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ Ｄｒｕｇｓ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ａｐｐｅｔｉｔｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｄｒｕｇｓ ２００７；６７（１）：２７−５５；Ｎａｕｇｈｔｏｎら，Ａ Ｒｅｖｉｅｗ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ Ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０００），１５（６），３９７−４１５を参照のこと。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（塩酸ロルカセリン）は、５−ＨＴ２Ｃレセプターのアゴニストであり、そして動物モデルおよびヒトにおいて肥満症を減少させることに、有効性を示す。ロルカセリンの安全性および体重管理に対する有効性を評価する第３相ヒト臨床試験において、プラシーボで処置された患者に対して、ロルカセリンで処置された患者について、階層で並べられたコプライマリー（ｃｏ−ｐｒｉｍａｒｙ）エンドポイントの３つ全てにおいて、統計学的有意性（ｐ＜０．０００１）が達成された。ロルカセリンでの処置は一般に、十二分に許容されている。心エコー図の評価は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により規定された弁形成術の開発に対して、２年間の処置期間にわたり、薬物に関連する明らかな影響を示さなかった。階層で並べられたエンドポイントは、１２か月後に５％以上の体重減少を達成した患者の割合、プラシーボと比較した１２か月後の平均体重減少の差、および１２か月後に１０％以上の体重減少を達成した患者の割合であった。プラシーボと比較して、インテント−トゥ−トリート ラストオブザベーションキャリードフォワード（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＩＴＴ−ＬＯＣＦ）分析を使用して、ロルカセリンでの処置は、１２か月後のベースラインからの、非常に統計学的に有意な（ｐ＜０．０００１）分類上および平均の体重減少に結び付けられた。すなわち、プラシーボ群における２０．３％と比較して、ロルカセリン患者のうちの４７．５％が、ベースラインから５％以上の体重を減少させた。この結果は、最も最近のＦＤＡドラフトガイダンスにおける効力基準を満たした。プラシーボ群における体重の２．２％、または４．７ポンドと比較して、体重の５．８％、または１２．７ポンドの平均体重減少が、ロルカセリン群において達成された。プラシーボからの統計学的分離は、２週間目（最初のベースライン後測定）までに観察された。プラシーボ群における７．７％と比較して、ロルカセリン患者のうちの２２．６％が、ベースラインから、体重の１０％以上を減少させた。このプロトコルによる５２週間の処置を完了したロルカセリン患者は、プラシーボ群における３．４％または７．３ポンドと比較して、体重の平均８．２％、または１７．９ポンドを減少させた（ｐ＜０．０００１）。
肥満症に加えて、５−ＨＴ２Ｃレセプターはまた、他の疾患、状態および障害（例えば、強迫性障害、いくつかの形態のうつ病、および癲癇）に関与する。従って、５−ＨＴ２
Ｃレセプターアゴニストは、抗パニック特性、および性機能障害の処置のために有用な特性を有し得る。さらに、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは、摂食障害（例えば、神経性食欲不振および神経性大食症であるが、これらに限定されない）を有する個体における精神医学的症状および挙動の処置のために有用である。神経性食欲不振を有する個体はしばしば、社会的隔離を示す。食欲不振の個体はしばしば、落胆、不安、脅迫、完全主義の特性、および厳格な認知方法、ならびに性的無関心の症状を示す。他の摂食障害としては、神経性食欲不振、神経性大食症、むちゃ食い障害（脅迫摂食）およびＥＤ−ＮＯＳ（すなわち、他に特定されない摂食障害−公定診断）が挙げられる。ＥＤ−ＮＯＳであると診断された個体は、非定型の摂食障害（個体が特定の診断の条件のうちの数個を除く全てに合う状況を含む）を有する。この個体が食および体重に関して行うことは、正常でも健常でもない。
５−ＨＴ２Ｃレセプターは、アルツハイマー病（ＡＤ）において役割を果たす。アルツハイマー病（ＡＤ）のために現在処方される治療剤は、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害することによって働く、コリン様作用剤である。得られる結果は、上昇したレベルのアセチルコリンであり、これは、ＡＤを有する患者における神経機能および認知を適度に改善する。それにもかかわらず、コリン作用性脳ニューロンの機能不全は、ＡＤの初期症状発現であり、これらの剤を用いてこの疾患の進行を遅くする試みは、穏やかな成功のみを有してきた。このことはおそらく、投与され得る用量が、末梢コリン作用性副作用（例えば、振せん、悪心、嘔吐、および口内乾燥症）により制限されることに起因する。さらに、ＡＤが進行するにつれて、これらの剤は、継続的なコリン作用性ニューロン損失に起因して、その有効性を失う傾向がある。
従って、ＡＤにおいて、特に、認知を改善させ、そして疾患の進行を遅くするかまたは抑止することによって、現在の治療において観察される副作用なしに、症状を軽減する際に、有利な効果を有する剤が必要とされている。従って、専ら脳内で発現するセロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターは、魅力的な標的である。
５−ＨＴ２Ｃレセプターの機能に関連付けられ得る別の疾患、障害または状態は、勃起障害（ＥＤ）である。勃起障害とは、性交、射精、または両方のために充分に硬い勃起を達成または維持することができないことである。米国において推定２千万〜３千万人の男性が、人生におけるいずれかの時点で、この状態を有する。この状態の有病率は、年齢と共に増大する。４０歳の男性のうちの５％が、ＥＤを報告する。この割合は、６５歳までに１５％〜２５％に増大し、そして７５歳を超える男性においては５５％に増大する。
勃起障害は、多数の異なる問題から生じ得る。これらとしては、性的要求または性的衝動の喪失、勃起を維持することができないこと、精液早漏、流出の欠如、およびオルガズムに達することができないことが挙げられる。頻繁に、これらの問題のうちの１つより多くが同時に起こる。これらの状態は、他の疾患状態（代表的には慢性状態）に対する二次的なもの、泌尿生殖器系または内分泌系の特定の障害の結果、薬理学的剤（例えば、抗高血圧症薬、抗うつ薬、抗精神病薬など）での処置に対する二次的なもの、あるいは精神医学的問題の結果であり得る。勃起障害は、組織的である場合、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、および高血圧症に関連する脈管の不規則性に主として起因する。
セロトニン５−ＨＴ２Ｃアゴニストを、男性および女性における性機能障害の処置のために使用することの証拠が存在する。セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターは、感覚情報のプロセシングおよび統合、中枢モノアミン作用系の調節、ならびに神経内分泌応答、不安、食事挙動、および脳脊髄液産生の調節に関与している［Ｔｅｃｏｔｔ，Ｌ．Ｈ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ ３７４：５４２−５４６（１９９５）］。さらに、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターは、ラット、サル、およびヒトにおける陰茎勃起の仲介に関連付けられてい
る。
要約すると、５−ＨＴ２Ｃレセプターは、５−ＨＴ２Ｃ媒介レセプター疾患および障害（例えば、肥満症、摂食障害、精神医学的障害、アルツハイマー病、性機能障害およびこれらに関連する障害）の予防および／または処置のための、妥当な充分に認容されたレセプター標的である。これらの必要性を安全に満たし得る選択的５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストが必要とされていることがわかる。本発明は、これらおよび他の重要な目的に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法に関し、この方法は、体重管理を必要とする個体に、治療有効量の本発明の塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、体重減少および体重減少の維持のうちの１つ以上を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、体重減少、体重減少の維持、食物消費の減少、食事関連満腹の増大、食事前空腹の減少、および食事中の食物摂取量の減少のうちの１つ以上を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重減少は、食および運動に対する補助である。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者；少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者；少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者から選択され；この体重関連共存状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される。
いくつかの実施形態において、この方法は、第二の抗肥満剤をこの個体に投与する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この第二の抗肥満剤は、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
いくつかの実施形態において、この方法は、抗糖尿病剤をこの個体に投与する工程をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤はメトホルミンである。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、体重減少を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、体重減少の維持をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、減カロリー食をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、定期的な運動のプログラムをさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、減カロリー食と定期的な運動のプログ
ラムとの両方をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者である。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者である。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者である。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理の方法は、フェンテルミンを個体に投与する工程をさらに包含する。
本発明の１つの局面は、個体における５−ＨＴ２Ｃレセプター活性に関連する障害の処置の方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、肥満症の処置の方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、この肥満症の処置の方法は、フェンテルミンの投与または処方をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この肥満症の処置の方法は、胃の電気刺激をさらに包含する。
本発明の１つの局面は、体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を誘導する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、肥満学的外科手術のための個体の準備において、個体において体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を誘導する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体において体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を維持する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、肥満学的外科手術の後に、個体において体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を維持する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体において満腹を誘導する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体において食物摂取量を減少させる方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体において空腹を減少させる方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体において食物の切望を減少させる方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体において食間の間隔を増大させる方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、精神分裂病、不安、うつ病、精神病、およびアルコール嗜癖から選択される障害の処置の方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、この障害は精神分裂病である。
いくつかの実施形態において、この障害は不安である。
いくつかの実施形態において、この障害はうつ病である。
いくつかの実施形態において、この障害は精神病である。
いくつかの実施形態において、この障害はアルコール嗜癖である。
本発明の１つの局面は、個体における体重管理のための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、体重減少を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、体重減少の維持をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、食物消費の減少を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、食事関連満腹の増大を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、食事前空腹の減少を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、食事中の食物摂取量の減少を包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、減カロリー食をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、定期的な運動のプログラムをさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この体重管理は、減カロリー食と定期的な運動のプログラムとの両方をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、この個体は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者である。
いくつかの実施形態において、この個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者である。
いくつかの実施形態において、この個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者である。
いくつかの実施形態おいて、この個体は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態おいて、この個体は、２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態おいて、この個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態おいて、この個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態おいて、この個体は、２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態おいて、この個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態おいて、この個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、この体重管理のための医薬は、フェンテルミンと組み合わせて使用される。
本発明の１つの局面は、個体における５−ＨＴ２Ｃレセプター活性に関連する障害のための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
本発明の１つの局面は、個体における肥満症の処置のための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
いくつかの実施形態において、肥満症の処置は、フェンテルミンの投与または処方をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、肥満症の処置は、胃の電気刺激をさらに包含する。
本発明の１つの局面は、個体において体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を誘導するための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
本発明の１つの局面は、肥満学的外科手術のための個体の準備において、個体における体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を誘導するための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
本発明の１つの局面は、個体における体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を維持するための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
本発明の１つの局面は、肥満学的外科手術の後に、個体における体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少を維持するための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
本発明の１つの局面は、個体における満腹を誘導するための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
本発明の１つの局面は、個体における食物摂取量を減少させるための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
本発明の１つの局面は、個体における空腹を減少させるための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
本発明の１つの局面は、個体における食物の切望を減少させるための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
本発明の１つの局面は、個体における食間の間隔を増大させるための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
本発明の１つの局面は、個体における精神分裂病、不安、うつ病、精神病、およびアルコール嗜癖から選択される障害の処置のための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
いくつかの実施形態において、この障害は精神分裂病である。
いくつかの実施形態において、この障害は不安である。
いくつかの実施形態において、この障害はうつ病である。
いくつかの実施形態において、この障害は精神病である。
いくつかの実施形態において、この障害はアルコール嗜癖である。
本発明の１つの局面は、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、体重減少の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、体重減少の維持の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、食物消費の減少の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、食事関連満腹の増大の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、食事前空腹の減少の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、食事中の食物摂取量の減少の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、減カロリー食をさらに包含する体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、定期的な運動のプログラムをさらに包含する体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムをさらに包含する体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、フェンテルミンと組み合わせた体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
本発明の１つの局面は、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、体重減少の方法において使用するための、本発明の塩および薬
学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、体重減少の維持の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、食物消費の減少の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、食事関連満腹の増大の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、食事前空腹の減少の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、食事中の食物摂取量の減少の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、減カロリー食をさらに包含する体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、定期的な運動のプログラムをさらに包含する体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムをさらに包含する体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡
眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２１ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２１ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２２ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２２ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２３ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２３ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２４ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２４ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２６ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２６ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２８ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２８ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２９ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約２９ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３１ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３１ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３２ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３２ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３３ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３３ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３４ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３４ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３５ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３６ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３６ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３８ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３８ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関
連共存状態の存在下で約３９ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約３９ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約４０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で約４０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する。
本発明の１つの局面は、フェンテルミンと組み合わせた体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、個体における５−ＨＴ２Ｃレセプター活性に関連する障害の処置の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、個体における肥満症の処置の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
いくつかの実施形態において、肥満症の処置の方法は、フェンテルミンの投与または処方をさらに包含する。
いくつかの実施形態において、肥満症の処置の方法は、胃の電気刺激をさらに包含する。
本発明の１つの局面は、個体における体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少の誘導の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、肥満学的外科手術のための個体の準備において、個体における体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少の誘導の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、個体における体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少の維持の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、肥満学的外科手術の後に、個体における体重減少、ＢＭＩ減少、腰囲減少または体脂肪率減少の維持の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、個体において満腹を誘導する方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、個体における食物摂取量を減少させる方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、個体における空腹の減少の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、個体における食物の切望の減少の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、個体における食間の間隔の増大の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
本発明の１つの局面は、個体における精神分裂病、不安、うつ病、精神病、およびアルコール嗜癖から選択される障害の処置の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
いくつかの実施形態において、この障害は精神分裂病である。
いくつかの実施形態において、この障害は不安である。
いくつかの実施形態において、この障害はうつ病である。
いくつかの実施形態において、この障害は精神病である。
いくつかの実施形態において、この障害はアルコール嗜癖である。
（併用療法）
本発明の改変放出剤形は、適切な薬剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の改変放出剤形は、第二の抗肥満剤と組み合わせて使用され得る。抗肥満剤としては、例えば、アドレナリン作動性再取り込みインヒビター、アポリポタンパク−Ｂ分泌／ミクロソームトリアシルグリセロール輸送タンパク質インヒビター、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ｃｈｏｌｅｓｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ−Ａ）アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ドパミンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、糖質コルチコイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、ヒスタミン−３レセプターアンタゴニストまたは逆アゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質、レプチンレセプターアゴニスト、リパーゼインヒビター、ＭＣＲ−４アゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアナログ、モノアミン再取り込みインヒビター、ニューロメジンＵレセプターアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、興奮剤、交感神経様作用剤、甲状腺模倣剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、およびウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニストが挙げられる。
いくつかの実施形態において、第二の抗肥満剤は、４−メチルアンフェンタミン、５−ＨＴＰ、アンフェクロラール、アンフェペントレクス、アンフェプラモン、アミノレックス、アンフェタミン、アンフェタミニル（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｉｌ）、アトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ベンフルオレクス、ベンズフェタミン、ブロモクリプチン、ブプロピオン、カチン、カチノン（ｃａｔｈｉｎｏｎｅ）、セチリスタット（ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ）、クロルフェンテルミン、シクラジンドール、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、ダピクレルミン（ｄａｐｉｃｌｅｒｍｉｎ）、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンアナログ、デクスメチルフェニデート（ｄｅｘｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、デキストロアンフェタミン、デキストロメタンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ジ
フェメトレクス、ジメチルカチノン、ジニトロフェノール、ジフェメトキシジン、マオウ、エフェドリン、エチルアンフェタミン、エトロレクス、フェンブトラザート、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフェノレクス、ガラクトマンナン、グルコマンナン、イビピナバント（ｉｂｉｐｉｎａｂａｎｔ）、インダノレクス、カート、Ｌ−ドパ、レプチン、レプチンアナログ、レボプロピルヘキセドリン、リスデキサンフェタミン（ｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｎ−［［ｔｒａｎｓ−４−［（４，５−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［５，４−ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ］シクロヘキシル］メチル］メタンスルホンアミド、マニファキシン（ｍａｎｉｆａｘｉｎｅ）、マチンドール、メフェノレックス、メトホルミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ナロキソン、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オルリスタット、オテナバント（ｏｔｅｎａｂａｎｔ）、オキシントモジュリン（ｏｘｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎ）、Ｐ５７、ペモリン、ペプチドＹＹ、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、フェンメトラジン、フェンペンテルミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピプラドロール、プロリンタン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、ピロバレロン、ラダファキシン（ｒａｄａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、セタジンドール、シブトラミン、シモンドシン（ｓｉｍｍｏｎｄｓｉｎ）、ステルキュリア（ｓｔｅｒｃｕｌｉａ）、スリナバント（ｓｕｒｉｎａｂａｎｔ）、シネフリン（ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ）、タラナバント（ｔａｒａｎａｂａｎｔ）、テソフェンシン（ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、トピラマート、ビロキサジン、キシロプロパミン（ｘｙｌｏｐｒｏｐａｍｉｎｅ）、ヨヒンビン、ゾニサミド、およびジロフラミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
いくつかの実施形態において、第二の抗肥満剤は、４−メチルアンフェンタミン、アンフェクロラール、アンフェペントレクス、アンフェプラモン、アミノレックス、アンフェタミン、アンフェタミニル、アトモキセチン、ベンフルオレクス、ベンズフェタミン、ブプロピオン、カチン、カチノン、クロルフェンテルミン、シクラジンドール、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デキストロメタンフェタミン、ジフェメトレクス、ジメチルカチノン、ジフェメトキシジン、マオウ、エフェドリン、エチルアンフェタミン、エトロレクス、フェンブトラザート、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフェノレクス、インダノレクス、カート、レボプロピルヘキセドリン、リスデキサンフェタミン、マニファキシン、マチンドール、メフェノレックス、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、フェンメトラジン、フェンペンテルミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピプラドロール、プロリンタン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、ピロバレロン、ラダファキシン、レボキセチン、セタジンドール、シブトラミン、シネフリン、タラナバント、テソフェンシン、ビロキサジン、キシロプロパミン、およびジロフラミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
いくつかの実施形態において、第二の抗肥満剤は、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の改変放出剤形は、抗糖尿病剤と組み合わせて使用され得る。抗糖尿病剤としては、例えば、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ビグアナイド、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリンアナログ、スルホニル尿素、ＳＧＬＴ２インヒビター、メグリチニド、チアゾリジンジオン、抗糖尿病ペプチドアナログ、およびＧ
ＰＲ１１９アゴニストが挙げられる。
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン、プログアニル、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、レミグリフロジン（ｒｅｍｉｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、セルグリフロジン（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、および４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルから選択される。
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるＤＰＰ−ＩＶインヒビターである：３（Ｒ）−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン；１−［２−（３−ヒドロキシアダマンタ−１−イルアミノ）アセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリル；（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２（Ｓ）−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル；２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］ベンゾニトリル；８−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（４−メチルキナゾリン−２−イルメチル）キサンチン；１−［Ｎ−［３（Ｒ）−ピロリジニル］グリシル］ピロリジン−２（Ｒ）−イルボロン酸；４（Ｓ）−フルオロ−１−［２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリル；１−［（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル］−４（Ｓ）−（フルオロメチル）ピロリジン−２−オン；（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジン；８−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−５，５ジフルオロピペリジン−２−オン；（Ｒ）−２−（（６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル；５−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−プロピル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２，８−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド；（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−イル）（チアゾリジン−３−イル）メタノン；（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル；６−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジメチル−１，５ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル］−１，３−ジメ
チル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メチル）−４−フルオロベンゾニトリル；（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル；（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル；（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−イル）メタノン；（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル；（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；および（１Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサ−３−エン−１−アミン。
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるα−グルコシダーゼインヒビターである：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル−５−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−２−エニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２，３，５，６−テトラヒドロキシヘキサナール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トリオール；および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，４−テトラオール。
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるスルホニル尿素である：Ｎ−（４−（Ｎ−（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェネチル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）；５−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェネチル）−２−メトキシベンズアミド；および３−エチル−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェネチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド。
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるＳＧＬＴ２インヒビターである：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；エチル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（４−（４−イソプロポキシベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルカーボネート；およびエチル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−（４−メトキシベンジル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルカーボネート。
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるメグリチニドである：（Ｓ）−２
−エトキシ−４−（２−（３−メチル−１−（２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）−２−オキソエチル）安息香酸；（Ｒ）−２−（（１ｒ，４Ｒ）−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−フェニルプロパン酸；および（Ｓ）−２−ベンジル−４−（（３ａＲ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−４−オキソブタン酸。
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるビグアナイドである：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、およびプログアニル。
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤はメトホルミンである。
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下のＰＣＴ出願：ＷＯ２００６０８３４９１、ＷＯ２００８０８１２０４、ＷＯ２００９１２３９９２、ＷＯ２０１０００８７３９、ＷＯ２０１００２９０８９、およびＷＯ２０１０１４９６８４に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストから選択される、ＧＰＲ１１９アゴニストである。
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルである。
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、５−（４−（４−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブタン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールである。
他の抗肥満剤、および上記剤を含めた抗糖尿病剤は、当業者に周知であるか、または本開示を考慮して当業者に容易に明らかになる。本発明の改変放出剤形と、他の抗肥満剤との併用療法および抗糖尿病剤との併用療法の範囲は、上に列挙されたものに限定されず、原則的に、過体重、肥満症、および糖尿病の個体の処置に有用な任意の薬剤または薬学的組成物との任意の組み合わせを包含することが理解される。
本発明の１つの局面は、改変放出剤形が本明細書中に記載されるような第二の抗肥満剤と一緒に投与されることを特徴とする、本発明の改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、改変放出剤形が本明細書中に記載されるような抗糖尿病剤と一緒に投与されることを特徴とする、本発明の改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理において使用するための、第二の抗肥満剤と組み合わせて使用するための本発明の改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理および糖尿病の処置において使用するための、抗糖尿病剤と組み合わせて使用するための本発明の改変放出剤形に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理を必要とする個体における体重管理の方法に関し、この方法は、この個体に本発明の改変放出剤形および第二の抗肥満剤を投与する工程を包含し、この改変放出剤形およびこの第二の抗肥満剤は、この個体に、同時に、別々に、または順番に投与される。
本発明の１つの局面は、体重管理および糖尿病の処置を必要とする個体における、体重管理および糖尿病の処置の方法に関し、この方法は、この個体に本発明の改変放出剤形お
よび抗糖尿病剤を投与する工程を包含し、この改変放出剤形およびこの抗糖尿病剤は、この個体に、同時に、別々に、または順番に投与される。
本発明の１つの局面は、体重管理を必要とする個体における体重管理の方法に関し、この個体は、第二の抗肥満剤で処置されたことがあるか、または第二の抗肥満剤で現在処置されており、この方法は、この個体に、治療有効量の本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、体重管理および糖尿病の処置を必要とする個体における、体重管理および糖尿病の処置の方法に関し、この個体は、抗糖尿病剤で処置されたことがあるか、または抗糖尿病剤で現在処置されており、この方法は、この個体に、治療有効量の本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、抗肥満剤が本発明の改変放出剤形と一緒に投与されることを特徴とする、抗肥満剤に関する。
本発明の１つの局面は、抗糖尿病剤が本発明の改変放出剤形と一緒に投与されることを特徴とする、抗糖尿病剤に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理において使用するための、本発明の改変放出剤形と組み合わせて使用するための抗肥満剤に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理および糖尿病の処置において使用するための、本発明の改変放出剤形と組み合わせて使用するための抗糖尿病剤に関する。
本発明の１つの局面は、体重管理を必要とする個体における体重管理の方法に関し、この方法は、この個体に、抗肥満剤および本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含し、この抗肥満剤およびこの改変放出剤形は、この個体に、同時に、別々に、または順番に投与される。
本発明の１つの局面は、体重管理および糖尿病の処置を必要とする個体における、体重管理および糖尿病の処置の方法に関し、この方法は、この個体に、抗糖尿病剤および本発明の改変放出剤形を投与する工程を包含し、この抗糖尿病剤およびこの改変放出剤形は、この個体に、同時に、別々に、または順番に投与される。
本発明の１つの局面は、体重管理を必要とする個体における体重管理の方法に関し、この個体は、本発明の改変放出剤形で処置されたことがあるか、または本発明の改変放出剤形で現在処置されており、この方法は、この個体に、治療有効量の第二の抗肥満剤を投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、体重管理および糖尿病の処置を必要とする個体における、体重管理および糖尿病の処置の方法に関し、この個体は、本発明の改変放出剤形で処置されたことがあるか、または本発明の改変放出剤形で現在処置されており、この方法は、この個体に、治療有効量の抗糖尿病剤を投与する工程を包含する。
本発明は、具体的な実施例によって、さらに詳細に説明される。以下の実施例は、説明の目的で与えられるのであり、本発明をいかなる方法でも限定することを意図されない。当業者は、本質的に同じ結果を得るために変更または改変され得る、種々の重要ではないパラメータを容易に認識する。
以下の実施例は、本発明をさらに規定するために提供されるが、本発明をこれらの実施例の特定のものに限定するために提供されるのではない。本明細書中で上記および下記に記載される化合物およびその塩は、ＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０．１，ＡｕｔｏＮｏｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．２、またはＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０．７に従って命名される。特定の例において、一般名が使用され、そしてこれらの一般名は、当業者により認識されることが理解される。
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）研究を、Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ粉末回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．；ＥＱ０２３３）を使用して、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定したＣｕ源、Ｃｕ（Ｋα）放射線およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて、実施した。サンプルをＰＸＲＤサンプルプレートに、そのままで、または大きい粒子もしくは結晶のサイズを減少させるためにわずかに砕いてのいずれかで、載せた。データを、５°から４０°２θまで回転させたサンプルを用いて収集した。データを、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒソフトウェア、バージョン１．０ａにより分析して、結晶化度および／または結晶形態を決定し、そしてＸ’Ｐｅｒｔ ＨｉｇｈＳｃｏｒｅソフトウェア、バージョン１．０ｂにより分析して、ＰＸＲＤピークの表を生成した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）研究を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｑ２０００（ＥＱ１９８０）を使用して、加熱速度１０℃／分で実施した。この器具は、インジウム標準物質の融点および融解エンタルピーを使用して、温度およびエネルギーについて、販売者により較正された。
熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５０００（ＥＱ１９８２）を使用して、加熱速度１０℃／分で実施した。この器具は、炉のためのアルメルキュリー点およびニッケルキュリー点、ならびに天秤の標準分銅を使用して、販売者により較正された。
動的水分吸着（ＤＭＳ）研究を、動的水分吸着分析器（ＶＴＩ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＳＧＡ−１００，設備番号０２２８）を使用して実施した。５ｍｇ〜２０ｍｇのサンプルを風袋を差し引いたサンプルホルダに入れることによって、サンプルをＤＭＳ分析のために調製した。このサンプルを、ＶＴＩ天秤の吊り下げワイヤに載せた。乾燥工程を、代表的に４０℃０．５〜１％ＲＨで１時間〜２時間実行した。等温温度は２５℃である。規定された％ ＲＨ保持は代表的に、１０％ＲＨから９０％ＲＨまたは９５％ＲＨの範囲であり、間隔は１０％ＲＨ〜２０％ＲＨであった。特定の秒数（代表的に１０〜２０）にわたる０．０１０％より小さい％重量変化または２時間までのうちの、先に起こる方を、次の％ＲＨ保持に続ける前に必要とする。上記のように平衡状態にしたサンプルの含水量を、各％ＲＨ保持において決定した。
水中で過剰な固体が飽和している場合、閉じた系内で所定の温度で平衡状態にある、潮解する化合物またはその塩は、その閉じた系内で、その温度でその化合物またはその塩が潮解する％ＲＨ（ＤＲＨ）に等しい％ＲＨをもたらす。部分相対湿度は、閉じた系内で平衡状態にあるその蒸気相における水活性（ａｗ）に等しく、水溶液中のａｗは、この溶液の上にある蒸気相中のａｗに等しい（等式１を参照のこと）。
Figure 2019163336
水活性計器を使用して、本明細書中に記載される選択された塩についてのＤＲＨを測定した。この研究において使用される器具は、Ｄｅｃａｇｏｎ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＡｑｕａＬａｂ ４ＴＥ水活性計器、設備番号２１６９である。この器具は、温度制御器を備え、そして溶液相と蒸気相との間の平衡が迅速に確立されるように、閉じ込められたサンプル上に小さいヘッドスペースを有するように設計される。過剰な固体を含む水で飽和したロルカセリン塩のサンプルについて２５℃で測定されたａｗ値に１００％を掛けて、ＤＲＨ値を％ＲＨとして得た。
Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ超性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）を、溶解度および化学量論の決定のために使用した。器具番号は、ＳＹ−ＥＱ １８８９である。ＵＰＬＣにＡｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ検出器を取り付けた。ＵＰＬＣ移動相の溶媒Ａは、ＤＩ水中０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ｂは、アセトニトリル中０．１％のＴＦＡであった。移動相の勾配は、以下の表に示すとおりである：
Figure 2019163336
カラム温度は４０±５℃であった。Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ，２．１×５０ｍｍカラムを使用した。
既知量のサンプルを水に溶解させ、そしてＵＰＬＣにより分析した。その塩サンプル中の化合物１の重量％を、そのＵＶシグナルを標準物質である化合物１の塩酸塩半水和物または化合物１の遊離塩基のＵＶシグナルと比較することによって、決定した。決定した化合物１の百分率または対イオンの百分率を、理論値と比較して、化学量論を確立した。
（実施例１：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩを含有する改変放出錠剤。）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの改変放出錠剤処方物を調製した。薬物動態シミュレーションにより確立された、所望の放出プロフィールの上限を、１０ｍｇの即時放出錠剤を１日１回投薬する場合に観察されるＣｍａｘを超えないＣｍａｘとして定義した。
（試薬および材料）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ４Ｍ，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２），ＦＭＣ
マンニトール，Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ２００ＳＤ，Ｒｏｑｕｅｔｔｅ
マンニトール，Ｍａｎｎｏｇｅｍ ＥＺ，ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ
マンニトール，Ｍａｎｎｏｇｅｍ ２０８０，ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ
ステアリン酸マグネシウム，植物等級，Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（エチルセルロース分散物），Ｃｏｌｏｒｃｏｎ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（ＹＳ−１−７４７２），Ｃｏｌｏｒｃｏｎ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅ（８９Ｆ９０９５１），Ｃｏｌｏｒｃｏｎ。
（製造）
以下のバッチを製造した：
Figure 2019163336
全ての改変放出錠剤を、３００ｇ〜５００ｇのバッチサイズで、以下のように直接圧縮プロセスで製造した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物、ＨＰＭＣ、マンニトールおよびＭＣＣを、２クォートＶブレンダー（Ｇｌｏｂｅ Ｐｈａｒｍａ ＭａｘｉＢｌｅｎｄ（登録商標））内で１２分間ブレンドした。この混合物を篩（＃２０）で篩い分けした。この篩い分けした混合物をさらに５分間〜１０分間ブレンドし、ステアリン酸マグネシウムを添加し、そしてブレンドをさらに５分間続けた。この混合物を、Ｐｉｃｃｏｌａ ＰＬＣ回転錠剤プレス（１０ｒｐｍ〜２０ｒｐｍ；１０ｋｐ）を使用して錠剤に圧縮し、そしてこれらの
錠剤を、Ｖｅｃｔｏｒ ＬＤＣＳ Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒ（登録商標）を使用して、１１．５インチの直径のパンを用いてコーティングした。
（溶解試験）
溶解試験を、ＵＳＰ装置Ｉ（バスケット法）を使用して、９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ溶液中３７℃１００ｒｐｍで実施した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの濃度を、ＨＰＬＣ法を使用して分析した。８０％の累積放出（Ｔ８０％）を達成するために必要とされる時間を、その拡散プロフィールから推定した。
（放出プロフィールの上限の確立）
ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓＴＭソフトウェア（Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｐｌｕｓ，Ｉｎｃ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＣＡ）を使用して、即時放出錠剤および改変放出錠剤からの化合物１の薬物動態をシミュレートした。薬物動態シミュレーションによって、放出プロフィールの上限を、図４２に示されるように確立した。対応する薬物動態シミュレーションを図４３に示す。この放出プロフィールは、一次放出速度論に従い、そしてＴ８０％はおよそ８時間である。下限は規定しなかった。化合物１の薬物動態パラメータを、食事を与えた状態および絶食状態における、オープンラベルの一用量交差臨床試験から得た。ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓＴＭシミュレーションのために入力変数およびデフォルト値は、以下のとおりであった
（化合物１のパラメータ）
ＬｏｇＰ： ２．５６
ｐＫａ： ９．５３
剤形： ａ）２０ｍｇの毎日投与の制御放出錠剤または
ｂ）１０ｍｇの１日２回投与の即時放出錠剤
溶解度： ４００ｍｇ／ｍＬ
粒子密度： １．２ｇ／ｍＬ
有効透過性： ３．５４×１０−６ｃｍ／ｓ
（生理学的パラメータ（デフォルト値））
胃での保持時間： ０．２５ ｈ
投与体積： ２５０ ｍＬ
小腸通過時間： ３．３ ｈ
小腸の半径： １．２ ｃｍ
小腸の長さ： ３００ ｃｍ
結腸の体積： １２００ ｍＬ
（薬物動態パラメータ）
体重： ９４ ｋｇ
血液対血漿の濃度比： １．３
クリアランス： １９．５６ Ｌ／ｈ
見掛けの分布体積： ３０７．３６ Ｌ
（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングの影響）
８５／１５のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）比を評価した。図４４は、異なる重量増加でのバッチ２および３の拡散プロフィールを示す。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅでコーティングされたバッチ１の拡散プロフィールを、比較のために含めた。
図４４は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（８５／１５）コーティングの塗布が、化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの放出速度をかなり低下させることを示す。２．６％のコーティングの重量増加（バッチ２）において、放出の百分率は、バッチ１からの放出と比較して、１時間の遅れ時間後に２０％〜３０％低下し
た。放出は、より高いコーティングの重量増加（４．６％）（バッチ２）において、さらに遅くなった。バッチ２のＴ８０％は９時間であり、そしてバッチ３のＴ８０％は１２時間であった。２時間の遅れ時間が、バッチ３について観察された。図４４から、放出速度論が、４．６％のコーティング重量増加において特に、一次からより一定の放出にシフトしたこともまた観察され得る。
（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の比の影響）
図４５は、およそ５％のコーティング重量増加での、様々なＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の比でコーティングされた錠剤の放出プロフィールを比較する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅでコーティングされたバッチ１の錠剤を、コントロールとして含めた。コア錠剤の製剤化は、全てのバッチについて同一である。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の比が７５／２５から８５／１５に増加するにつれて、化合物１の放出速度が次第に低下する。
（コア錠剤中のＨＰＭＣ Ｋ４Ｍレベルの影響）
コア錠剤中のＨＰＭＣ Ｋ４Ｍのレベルの低下の、放出プロフィールに対する影響を評価するために、４０％のＨＰＭＣ Ｋ４Ｍを含有するコア錠剤を調製した。マンニトールの量を増大させて、３００ｍｇの錠剤重量を維持した。これらの錠剤を、およそ３％（バッチ６）および５％（バッチ７）のコーティング重量増加で、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（８５／１５）でコーティングした。拡散プロフィールを図４６に示す。
ＡＰＩの放出は、５０％のＨＰＭＣ Ｋ４Ｍを含有するバッチ２および３からの同様にコーティングされた錠剤と比較して、４０％のＨＰＭＣ Ｋ４Ｍを含有するバッチ６および７において、１０％〜１５％速かった。
（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）のコーティングレベルの影響）
バッチ８、４および９を、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（７５／２５）で異なるコーティング重量増加でコーティングして、化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの放出速度に対するコーティング重量の影響を評価した。
図４７は、より高いコーティング重量増加が放出の速度を低下させたことを示す。Ｔ８０％は、７時間、８時間、および１０時間であり、それぞれ２．５％、５．４％、および９．９％のコーティング重量増加に対応する。
（ＡＰＩ負荷の影響）
バッチ１０および１１を、錠剤中のＡＰＩ負荷レベルの、放出速度に対する影響を評価するために開発した。ＡＰＩの増加を、同じ量だけマンニトールの量を減少させることによって、補償した。
コア錠剤におけるＡＰＩ負荷を６．９３％から１０．４％まで増大させることによって、放出プロフィールに対する制限された影響が示された。図４８に示されるように、バッチ１０からの加速されたＡＰＩ放出は、溶解中の最初の６時間で起こり、そしてバッチ１１からの加速されたＡＰＩ放出は、溶解中の最初の８時間で起こった。その後、これらの放出プロフィールは本質的に、６．６３％の負荷を有する錠剤（バッチ２および３）と一緒に収束する。より高い化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの負荷の、その放出に対する影響は、５％のコーティング重量増加においてよりも、３％のコーティング重量増加において、顕著さが低い。
要約すると、化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの、融通の利く頑丈な改変放出処方が、２つの制御機構（ＨＰＭＣ膨潤およびエチルセルロースコーティング）を使用して開発された。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の比、コーティング重量増加、およびＨＰＭＣレベルが、重大な製剤化パラメータであると識別された。
（実施例２：改変放出剤形のインビボ薬物動態および効力。）
（実施例２．１：用量計算。）
慢性実験を開始する前に、予備的な薬物動態学的実験を行って、６日間にわたる１日１回の経口投与および４日間にわたる持続注入の後の定常状態における、化合物１の血漿曝露を決定した。
（経口栄養による化合物１の反復投与後の２４時間ＡＵＣ）
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、経口摂食によって、化合物１の塩酸塩を２４ｍｇ／ｋｇ／日で連続する６日間にわたる毎日の用量を投与した。化合物１を、０．９％のＮａＣｌ中で１０ｍＬ／ｋｇで製剤化した化合物１の塩酸塩半水和物の溶液として投与した。製剤化のために秤量されるべき化合物１の塩酸塩半水和物の量を、１．２３３の補正因子を使用することにより調節した。動物を、投与前に絶食させなかった。
１群あたり４匹のラットの４つのコホートにおいて、交互の時点で血液を採取した。血液サンプルを、頚静脈洞を介して、軽いイソフルラン麻酔下で、投与前（０）、投与後０．０８３時間、投与後０．２５時間、投与後０．５時間、投与後１時間、投与後３時間、投与後５時間、投与後８時間、および投与後２４時間で収集した。血液をＥＤＴＡカリウムで処理し、そして血漿を遠心分離により分離した。血漿サンプルを凍結させ、そしてアッセイされるまでおよそ−７０℃で貯蔵した。６日目についての薬物血漿薬物動態パラメータを以下の表に要約する。薬物動態パラメータを複合体濃度対時間のプロフィールから決定したので、標準偏差は計算していない。
Figure 2019163336
ａ ＡＵＣ０−ｉｎｆ＝無限まで外挿した６日目のＡＵＣｔａｕ。
（浸透圧ミニポンプによる化合物１の反復投与後の２４時間ＡＵＣ）
Ａｌｚｅｔポンプを４匹の雄性ＳＤラットに皮下移植した。化合物１を、１ｍｇ／ｋｇ／ｈの速度で４日間注入した。注入体積速度は５μＬ／ｈであった。ラットの血漿サンプルを注入後１８時間、４２時間、６６時間、および９０時間で収集し、そしてアッセイした。薬物血漿薬物動態パラメータを以下の表に要約する。
Figure 2019163336
（生物分析的分析）
Ｋ２ＥＤＴＡで処置した雄性ラットの血漿サンプルを、化合物１および内部標準（ｄ６−化合物１）について分析した。この方法を、５．００μＬのラット血漿の分析に基づいて、１．００ｎｇ／ｍＬから３０００ｎｇ／ｍＬまでの範囲から確認した。アセトニトリルを４：１（アセトニトリル：血漿）の比で添加し、続いて遠心分離することにより、血漿からタンパク質を除去した。処理した血漿サンプルからの上清を、ＡＰＩ ５０００質量分析計を備え付けたＨＰＬＣシステムに注入した。化合物１の１９６．１→１４４．２生成物イオンについてのピーク面積を、内部標準のｍ／ｚ ２０２．１→１４９．１生成物イオンに対して、陽イオン多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで測定した。定量を、構成標準物質から生成した回帰分析により実施した。
（薬理学的データの分析）
非区画薬物動態分析を、市販のソフトウェアパッケージ（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．２．，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｒｅｐｏｒｔ ＣＳＶ−０００４−ＳＭ−Ｒ１）で、以下のパラメータの計算を用いて実施した：
Figure 2019163336
（慢性研究のための注入速度計算）
血漿濃度の漸近的な上昇は、経口投薬または持続注入の開始から、定常状態の血漿濃度を確立するまでの間に起こる。定常状態への接近を制御する因子は、薬物の半減期である。実用の目的で、定常状態は、３．３半減期（理論値の９０％）の後に達成される。化合物１の半減期は４．０時間である。１日１回６日間の投薬は、化合物１の血漿濃度が定常状態になることを確実にする（ＲｏｗｌａｎｄおよびＴｏｚｅｒ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ第３版，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ．１９９５，ｐｐ ６９および８５）。
慢性研究のための注入速度を以下のように決定した：
等式１： Ｃｓｓ ＝ ＡＵＣ２４ｈｒ ÷ 投薬間隔
ＡＵＣ２４ｈｒ （栄養） ＝ ５２１０ ｈ・ｎｇ／ｍＬ
投薬間隔 ＝ ２４ ｈ
Ｃｓｓ ＝ ５２１０ ÷ ２４ ＝ ２１３ｎｇ／ｍＬ
等式２： 注入速度 ＝ Ｃｓｓ×Ｃｌ
Ｃｌｓｙｓｔｅｍｉｃ ＝ ２．９６ ± ０．２９ Ｌ／ｈ／ｋｇ（皮下ミニポンプ）
Ｃｓｓ ＝ ２１３ｎｇ／ｍＬ
注入速度 ＝ ０．６３０ｍｇ／ｈ／ｋｇ ＝ １５．１ｍｇ／日／ｋｇ。
要約すると、経口投薬後のＡＵＣｔａｕおよび持続注入後の誘導された全身クリアランスを使用して、２４ｍｇ／ｋｇ／日の経口投薬におよそ等価なＡＵＣｔａｕを達成するために必要とされる皮下浸透圧ミニポンプ用量は、０．６３ｍｇ／ｋｇ／時間または１５．１ｍｇ／日／ｋｇであることが決定された。
（実施例２．２：薬理学）
３０匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（体重２７５ｇ〜３２０ｇ）を１箇所に収容し、そして１２ｈ：１２ｈの明暗サイクル（２３：００ｈに点灯）に維持した。ポンプ移植後の初日の間を除いて全ての時点において、食物および水を無制限に利用可能にした（以下を参照のこと）。研究の開始前１週間にわたって、全てのラットを注射および取り扱いの手順に慣らした。
用量の計算を目的として、各ラットを、研究の開始時に体重３２０ｇであると仮定した。化合物１の塩酸塩をＰＯで受けたラットに、７．６８ｍｇの一定の毎日の用量を与え、一方で、ミニポンプのラットは、合計４．８４ｍｇの一定の毎日の用量を受けた（計算については実施例２．１を参照のこと）。
浸透圧ミニポンプ（Ａｌｚｅｔ（登録商標）モデル２ＭＬ４，Ｄｕｒｅｃｔ Ｃｏｒｐ，ＣＡ）に、ビヒクル（０．９％生理食塩水，ｎ＝２０）または化合物１の塩酸塩溶液のいずれかを満たし、そして０．９％生理食塩水溶液に一晩浸漬して、平衡状態に達せさせた。次いで、ラットを、各群についての平均体重が大きくは異ならないことを確実にしながら、３つの実験群（ｎ＝１０：生理食塩水（ＶＥＨ）、化合物１の塩酸塩ＰＯ ＱＤ（ＰＯ）、および化合物１の塩酸塩ポンプ（ＰＵＭＰ））のうちの１つに割り当てた。次いで、全ての被験体にミニポンプを移植した。手短には、イソフルラン麻酔下で、首の後部の毛を剃り、肩甲骨間の切開を作製し、そしてミニポンプ用の皮下ポケットを作製した。次いで、ミニポンプをこのポケットに挿入し、そして外科手術用ステープルを使用してこの切開を閉じた。次いで、ラットを回復のためにホームケージに戻した。ＶＥＨ群およびＰＯ群のラットは、ビヒクルでプライミングしたポンプを受けた。一方で、ＰＵＭＰ群の
ラットは、化合物１の塩酸塩で満たしたポンプを受けた。ＰＵＭＰ群におけるインビボでの化合物１の定常状態レベルは、移植後の少なくとも２４時間まで到達しないと予測されたので、外科手術後およそ１日間にわたって、全てのラットから食物を除いた。翌日（１日目）およびその後の全ての日の１０：３０ｈに、食物および体重を全ての被験体について測定し、そして全ての被験体に、生理食塩水（ＶＥＨ群およびＰＵＭＰ群について）または化合物１の塩酸塩（ＰＯ群）のいずれかを、経口摂食により投与した。食物摂取量および体重を、合計２６日間にわたって測定した。
２６日間の研究にわたって、生理食塩水を受けた被験体の体重は、およそ２２％増加した。この体重増加は、化合物１の塩酸塩を浸透圧ミニポンプまたは経口摂食のいずれかにより投与した場合に、有意に減少した（図４９および図５４）。全体として、ＰＯ群においてよりもＰＵＭＰ群において、より低い体重増加があった。これは、統計学的有意性（ｐ＝０．０５０１）に近付いた効果である。直線モデルもまた、個々の体重データに当てはめて、各被験体について分析した。このことは、ＰＯ群とＰＵＭＰ群との間の傾斜の差を明らかにし（ｐ ＜ ０．０１）、ＰＯ群およびＰＵＭＰ群についての研究間で、体重増加が有意に異なることを示した。
ＰＯ群と比較してより低い、ＰＵＭＰ群における体重増加は、ＡＵＣｌａｓｔに基づけば、この研究の経過にわたる化合物１への全曝露が両方の群において同じであり（図５１）、そしてＰＯ群におけるＣｍａｘ値はポンプ群におけるＣｍａｘ値よりも有意に高い（ｐ ＜ ０．０１）（図５２）という事実にもかかわらず、起こった。
（実施例２．３：薬物動態）
血液収集の２日前に、実施例２．２に記載される動物に、頚動脈カニューレを移植した。２８日目に、動物を、自動血液収集のために、Ｃｕｌｅｘ（登録商標）ケージに入れた。血液サンプルを、ＰＯ投与については２８回目の投与後０時間、０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間、および２１時間に収集し、そしてＳＣ注入投与については、２８日目の午前１０：００に開始した。分析物の血漿濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定した。非区画ＰＫ分析を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ（登録商標），Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して実施して、ｔ１／２、Ｃｍａｘｓｓ、ＣｓｓおよびＡＵＣｌａｓｔを決定した。
これらの結果を以下の表および図５０〜図５３に与える。
Figure 2019163336
（実施例３：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの塩の調製。）
（実施例３．１：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩の形態Ｉ（化合物１のヨウ化水素酸塩の形態Ｉ）の調製。）
１当量の水性ＨＩ（約５７％）を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基の酢酸イソプロピル中の溶液に滴下により添加することにより、表題の塩を調製した。エバポレーションしながら７日間撹拌した後に、沈殿物が形成された。その固体を、約３％の水を添加した酢酸エチル中で５時間スラリー化させた。その固体を遠心濾過（１０，０００ｒｐｍで１分間，ナイロンフィルタ）により回収した。
表題の塩は、スラリーから取り出したときには本質的に白色であったが、光に曝露すると、数時間以内に顕著に黄色になった。ＴＧＡは、表題の塩が無水物であることを示し、このことを、ＫＦ分析により確認した。過剰な固体を含む飽和水溶液の水活性測定に基づいて、ＤＲＨは２５℃において９９％ＲＨであった。
既知量の表題の塩をＭｅＯＨに溶解させ、そしてＵＰＬＣにより分析した。このサンプル中の化合物１の量は、６４．６％であると決定された。これは、１：１の化合物１のヨウ化水素酸塩について計算された量である６０．５％よりわずかに高い。２７℃における水中への溶解度を重量測定により決定して（ＵＰＬＣにより確認した）、５．５ｍｇ／ｍＬであり、最終ｐＨは８．９であることがわかった。
表題の塩の粉末Ｘ線回折パターンを図５に示す。表題の塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を図６に示す。表題の塩のＤＭＳ分析を図７に示す。
（実施例３．２：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩の形態Ｉ（化合物１のマレイン酸塩の形態Ｉ）の調製。）
メタノール中１当量または２当量のマレイン酸の溶液を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基の酢酸イソプロ
ピルまたはアセトニトリル中の溶液に激しく撹拌しながらに滴下により添加することにより、表題の塩を調製した。得られたスラリーを６０℃まで加熱し、そしてこの温度で約１時間保持し、その後、これを室温まで冷却し、そして一晩撹拌した。表題の塩を濾過により回収し、酢酸イソプロピルまたはアセトニトリルで洗浄し、そしてフィルター上で乾燥させ、その後、特徴付けを行った。
１当量のマレイン酸を使用しても２当量のマレイン酸を使用しても、同じ結晶形態（融解開始温度約１６６℃を有する１：１塩）が得られた。このＴＧＡは、無水物塩と一致した。これは吸湿性ではなく、ほんの０．１５％の重量を２５℃で維持された最大９０％のＲＨ（９０％ ＲＨを含めて）で増大させた。ＤＲＨは、過剰な固体を含む飽和水溶液の水活性測定により、２５℃において９９％ ＲＨであると決定された。
既知量の表題の塩を水に溶解させ、そしてＵＰＬＣにより分析した。このサンプル中の化合物１の量は６６．５％であった。これは、１：１塩についての理論値である６２．８％よりわずかに高いが、ヘミマレイン酸塩についての理論値である７７．１％よりも充分に低い。表題の塩の水中への溶解度をＵＰＬＣにより決定して、３３ｍｇ／ｍＬであることを見出し、最終のｐＨは３．９６であることを見出した。
表題の塩の粉末Ｘ線回折パターンを図８に示す。表題の塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を図９に示す。表題の塩のＤＭＳ分析を図１０に示す。
（実施例３．３：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩の形態Ｉ（化合物１のフマル酸塩の形態Ｉ）の調製）
方法１
１：１の水：ＥｔＯＨ中の等モル量のフマル酸（約０．６Ｍ）を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル中の溶液に激しく撹拌しながら滴下により添加することにより、表題の塩を調製した。得られた懸濁物を６０℃まで加熱し、この温度で１時間保持し、次いで、一晩撹拌しながら周囲温度まで冷却した。この混合物を濾過し、そしてその固体を酢酸イソプロピルで洗浄し、そしてこのフィルター上で乾燥させた。
方法２
半モル量または等モル量のいずれかの、乾燥固体フマル酸を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル中の溶液に添加することによって、表題の塩を調製した。この混合物を約６０℃でスラリー化し、そしてそして約２時間撹拌した。熱源を除き、そしてこの混合物を約２６℃で３日間撹拌したままにした。固体の沈殿物を濾過により回収し、次いで水またはエタノール中で約２４時間再スラリー化した。その固体を濾過により回収し、そしてｎ−プロパノール、アセトニトリル、または水中でさらに４日間スラリー化した。
方法１と方法２との両方が、１：１塩を生成した。
水活性測定による表題化合物のＤＲＨは、２５℃において９９％ ＲＨであった。
既知量の表題の塩を水に溶解させ、そしてＵＰＬＣにより分析した。このサンプル中の化合物１の量は６６．８％であった。これは、無水１：１フマル酸塩についての理論値である６２．８％よりわずかに高かったが、無水２：１塩についての理論値である７７．１％よりかなり低かった。表題の塩の水中への溶解度をＵＰＬＣにより決定して、４．８ｍｇ／ｍＬであることを見出し、最終ｐＨは３．７であることを見出した。
表題の塩の粉末Ｘ線回折パターンを図１１に示す。表題の塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を図１２に示す。表題の塩のＤＭＳ分析を図１３に示す。
（実施例３．４：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩（化合物１のヘミフマル酸塩の形態Ｉ）の形態Ｉの調製。）
１：１の水：ＥｔＯＨ中半モル量のフマル酸（約０．６Ｍ）を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル中の溶液に激しく撹拌しながら滴下により添加することにより、表題の塩を調製した。懸濁物が得られた。これを６０℃まで加熱し、この温度で１時間保持し、次いで熱源を除き、そして一晩撹拌しながら、サンプルを周囲温度まで冷却した。この懸濁物を濾過し、そしてその固体を酢酸イソプロピルで洗浄し、そしてこのフィルター上で乾燥させた。
表題の塩は、ＤＳＣによれば１５８℃の融解開始を有したが、ＴＧＡデータに基づけば、有意な重量減少が、この融解開始の前に起こった。この重量減少は、無水ヘミフマル酸塩についてのフマル酸の理論量よりわずかに大きい（２２．９％に対して２７．０％）。
表題の塩は、ＤＭＳ分析中に水和物を形成し、この水和物は、脱着させると、２５℃で５％ ＲＨまで水を失うために充分に不安定であった。この約８％の重量増加は、一水和物についての理論％重量増加（７．１％）よりわずかに大きい。ＤＲＨは、過剰な固体を含む飽和水溶液の水活性測定により、２５℃において９３％ ＲＨであると決定された。
既知量の表題の塩を水に溶解させ、そしてＵＰＬＣにより分析した。このサンプル中の化合物１の量は７６．０％であった。これは、理論量である７７．１％と認容可能に一致する。水中への表題の塩の溶解度はＵＰＬＣにより、９９．７ｍｇ／ｍＬであると決定され、最終ｐＨは５．８であると決定された。
表題の塩の粉末Ｘ線回折パターンを図１４に示す。表題の塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を図１５に示す。表題の塩のＤＭＳ分析を図１６に示す。
（実施例３．５：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩の形態Ｉ（化合物１のオロチン酸塩の形態Ｉ）の調製。）
１当量のオロチン酸を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの、イソプロパノール、酢酸エチル、またはアセトン中の溶液に６０℃で添加することにより、表題の塩を調製した。オロチン酸を６０℃で、対応する溶媒に激しく撹拌しながら滴下により添加した。沈殿が即座に起こり、その懸濁物を冷却し、そして一晩撹拌した。生じた固体を濾過により回収し、そして換気フード内で一晩風乾した。
化学量論を、表題化合物の水性スラリー（これは、水和物をもたらした（実施例３．６））後に決定した。これは、化合物１およびオロチン酸イオンに関して、１：１塩であることが決定された。無水物形態と水和物形態とは相互変換し得るので、化合物１対オロチン酸の比は、無水塩形態と水和塩形態とについて、同じである。
化合物１のオロチン酸塩の溶解度は、水中での無水物形態から水和形態への転換に起因して、決定しなかった。水和形態の溶解度を実施例３．６に与える。
表題の塩の粉末Ｘ線回折パターンを図１７に示す。表題の塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤ
ＳＣ）を図１８に示す。表題の塩のＤＭＳ分析を図１９に示す。
（実施例３．６：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物の形態Ｉ（化合物１のオロチン酸塩水和物の形態Ｉ）の調製。）
１当量のオロチン酸を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのアセトニトリルまたはイソプロパノール中の溶液に６０℃で添加することにより、表題の塩を調製した。オロチン酸を６０℃で、対応する溶媒に激しく撹拌しながら滴下により添加した。沈殿が即座に起こり、その懸濁物を冷却し、そして一晩撹拌した。イソプロパノール中で調製した化合物１のオロチン酸塩水和物は、無水形態と水和形態との混合物からなり、これは、イソプロパノール中で２日間スラリー化することにより、水和形態に転換した。
無水（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩を水中でスラリー化することによってもまた、表題の塩を調製した。生じた固体を濾過により回収し、そして換気フード内で一晩風乾した。
化合物１のオロチン酸塩水和物は、１０℃／分で走査するＴＧＡによれば、約６０℃の脱水開始温度を有する水和結晶性物質であった。
既知量の化合物１のオロチン酸塩水和物をメタノールに溶解させ、そしてＵＰＬＣにより分析した。この塩サンプル中の化合物１の百分率は、５１．２％であると決定された。これは、化合物１のオロチン酸塩の０．７５水和物における化合物１の理論百分率（５３．６％）よりわずかに低い。
化合物１のオロチン酸水和物の水中への溶解度は、ＵＰＬＣにより、０．００１ｍｇ／ｍＬ未満であると決定され、最終ｐＨは２．８８であると決定された。
表題の塩の粉末Ｘ線回折パターンを図２０に示す。表題の塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を図２１に示す。表題の塩のＤＭＳ分析を図２２に示す。
（実施例３．７：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の形態Ｉ（化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物の形態Ｉ）の調製。）
１当量の４−アセトアミド安息香酸を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンとｎ−プロパノールまたはメタノール中で５０℃で合わせ、次いでゆっくりと冷却して一晩撹拌することによって、表題の塩を調製した。得られた透明な溶液をエバポレートして、油状物と固体との混合物にした。ＭＥＫで粉砕すると、白色の固体が形成されたので、濾過して乾燥させた。
表題の塩は、１１３℃の融解開始を有する結晶性の物質であり、８０％ ＲＨより高い相対湿度において吸湿性であった。
既知量の表題の塩（動的水分吸着分析後）をメタノールに溶解させ、そしてＵＰＬＣにより分析した。化合物１の百分率は、３５％〜３７％であると決定された。これは、溶媒和していない化合物１のジ−４−アセトアミド安息香酸塩中の化合物１の理論百分率（３５．３％）に一致する。ＴＧＡ、ＤＭＳおよび化学量論データに基づくと、その結晶形態は、１個の化合物１分子、２個の４−アセトアミド安息香酸分子および０．２モル〜０．２５モルのメチルエチルケトンからなる。
表題の塩の粉末Ｘ線回折パターンを図２３に示す。表題の塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を図２４に示す。表題の塩のＤＭＳ分析を図２５に示す。
（実施例３．８：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の形態Ｉ（化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の形態Ｉ）の調製。）
１当量のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンとアセトニトリル中で５０℃で合わせることによって、表題の塩を調製した。このサンプルをゆっくりと冷却し、そして一晩撹拌した。得られた白色固体を濾過により単離し、そして乾燥させた。イソプロパノール、アセトンまたはＴＨＦ中で調製した類似のサンプルは、溶媒の除去およびＭＴＢＥでの粉砕のみの後に、白色固体を生成した。
化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩は、１０６℃の融解開始を有する結晶性物質であり、そして２５℃で維持された最大９０％のＲＨ（９０％ ＲＨを含めて）でわずかに吸湿性であった。
既知量の化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩をメタノールに溶解させ、そしてＵＰＬＣにより分析した。この塩サンプル中の化合物１の百分率は、６２．５％であると決定された。これは、１：１の化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩中の化合物１の理論百分率（５６．９％）よりわずかに高い。
化合物１のｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩の水溶解度は、７．０のｐＨにおいて１１．８ｍｇ／ｍＬであると決定された。
表題の塩の粉末Ｘ線回折パターンを図２６に示す。表題の塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を図２７に示す。表題の塩のＤＭＳ分析を図２８に示す。
（実施例３．９：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩の形態Ｉ（化合物１のヘミナパジシル酸塩の形態Ｉ）の調製。）
１モル当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのイソプロパノールまたはアセトニトリル中の溶液に６０℃で添加することにより、表題の塩を調製した。ナフタレン−１，５−ジスルホン酸を、６０℃で、対応する溶媒に、激しく撹拌しながら滴下により添加した。アセトニトリル中で沈殿が即座に起こったので、その懸濁物を冷却して一晩撹拌した。水を添加すると、その塩がイソプロパノール中で沈殿したので、その懸濁物を冷却して一晩撹拌した。生じた固体を濾過により回収し、そして換気フード内で一晩風乾した。
化合物１のヘミナパジシル酸塩は、約２６６℃の融解開始を有する無水結晶性物質であった。これは、ＤＭＳによれば非吸湿性であった。
既知量の化合物１のヘミナパジシル酸塩をメタノールに溶解させ、そしてＵＰＬＣにより分析した。この塩サンプル中の化合物１の百分率は、５９．７％であると決定された。これは、無水の化合物１のヘミナパジシル酸塩中の化合物１の理論百分率（５７．６％）よりわずかに高い。
化合物１のヘミナパジシル酸塩の水中への溶解度は、ＵＰＬＣによって、２．３７ｍｇ
／ｍＬであると決定され、最終ｐＨは３．２３であると決定された。
表題の塩の粉末Ｘ線回折パターンを図２９に示す。表題の塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を図３０に示す。表題の塩のＤＭＳ分析を図３１に示す。
（実施例３．１０：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の形態Ｉ（化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物１の形態Ｉ）の調製。）
１当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸エチル中の溶液に６０℃で添加することにより、表題の塩を調製した。酢酸エチル中のナフタレン−１，５−ジスルホン酸を、６０℃で、激しく撹拌しながら滴下により添加した。沈殿が即座に起こり、その懸濁物を冷却し、そして一晩撹拌した。生じた固体を濾過により回収し、そして換気フード内で一晩風乾した。
表題の塩の粉末Ｘ線回折パターンを図３２に示す。表題の塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を図３３に示す。
（実施例３．１１：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の形態Ｉ（化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２の形態Ｉ）の調製）
１当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸を（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのアセトン中の溶液に６０℃で添加することにより、表題の塩を調製した。アセトン中のナフタレン−１，５−ジスルホン酸を６０℃で激しく撹拌しながら滴下により添加した。黄色油状物が沈殿したので、その懸濁物を冷却して一晩撹拌した。一晩撹拌した後に、白色沈殿物が観察された。生じた固体を濾過により回収し、そして換気フード内で一晩風乾した。
化合物１のヘミナパジシル酸塩溶媒和物２は、ＤＳＣによれば約１２９℃の脱溶媒開始を有する、溶媒和した結晶性物質であった。
表題の塩の粉末Ｘ線回折パターンを図３４に示す。表題の塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を図３５に示す。
（実施例３．１２：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩水和物の形態Ｉ（化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の形態Ｉ）の調製）
１当量の（±）−マンデル酸を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのアセトニトリル、酢酸エチル、またはアセトン中の溶液に６０℃で添加することにより、表題の塩を調製した。（±）−マンデル酸を、６０℃で、対応する溶媒に激しく撹拌しながら滴下により添加した。これらの３つのサンプルに水を添加すると塩が沈殿したので、それを冷却して一晩撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、そして換気フード内で一晩風乾した。
化合物１の（±）−マンデル酸塩は、ＤＳＣによれば約７４℃の脱溶媒開始を有する、水和物を形成した。これは、ＤＭＳによれば非吸湿性であった。
既知量の化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物をメタノールに溶解させ、そしてＵＰＬＣにより分析した。この塩サンプル中の化合物１の百分率は、５０．０％であると決定された。これは、一水和物の化合物１のマンデル酸塩中の化合物１の理論百分率５３．５
％よりわずかに低い。
化合物１の（±）−マンデル酸塩水和物の水中への溶解度は、ＵＰＬＣにより５．７４ｍｇ／ｍＬであると決定され、最終ｐＨは７．４７であると決定された。
表題の塩の粉末Ｘ線回折パターンを図３６に示す。表題の塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を図３７に示す。表題の塩のＤＭＳ分析を図３８に示す。
（実施例３．１３：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩水和物の形態Ｉ（化合物１のヘミパモ酸塩水和物の形態Ｉ）の調製。）
０．２５モル当量のパモ酸を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのイソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、またはアセトン中の溶液に６０℃で添加することにより、表題の塩を調製した。パモ酸を、６０℃で、対応する溶媒に激しく撹拌しながら滴下により添加した。沈殿が即座に起こり、その懸濁物を冷却し、そして一晩撹拌した。生じた固体を濾過により回収し、そして換気フード内で一晩風乾した。
化合物１のヘミパモ酸塩は、約２４４℃の脱溶媒の充分に後に融解を開始する、水和した結晶性物質を形成した。
表題の塩をメタノールに溶解させ、そしてＵＰＬＣにより分析した。この塩サンプル中の化合物１の百分率は、４６．５２％であると決定された。これは、一水和物の化合物１のヘミパモ酸塩中の化合物１の理論百分率（４７．９８％）よりわずかに低い。
化合物１のヘミパモ酸水和物の水中への溶解度は、ＵＰＬＣにより、０．０２４ｍｇ／ｍＬであると決定され、最終ｐＨは９．１０であると決定された。
表題の塩の粉末Ｘ線回折パターンを図３９に示す。表題の塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を図４０に示す。表題の塩のＤＭＳ分析を図４１に示す。
（実施例４：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの調製。）
方法１
工程Ａ：８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの調製。
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩（約４６０ｋｇ，１．７１ｋｍｏｌ，１．００当量）、塩化アルミニウム（約３３６ｋｇ，２．５２ｋｍｏｌ，１．４７当量）、および１，２−ジクロロ−ベンゼン（約１３２１ｋｇ）を、苛性スクラバー（ｃａｕｓｔｉｃ ｓｃｒｕｂｂｅｒ）に排気する容器に入れる。次いで、この混合物を窒素下約１２６℃で約１６時間撹拌および加熱する。次いで、得られたＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応混合物を冷却する。シリカゲルおよび精製水（約７３６ｋｇ）を第二の容器に入れる。次いで、冷却したＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応混合物を、この第二の容器中で撹拌および冷却した水性シリカゲルスラリーに添加する。この撹拌したクエンチ混合物を約５５℃で濾過し、そしてシリカゲルフィルターケーキを精製水（約３６８ｋｇ）で洗浄する。必要に応じて、この精製水のいくらかまたは全てを使用して、クエンチ容器をすすいでフィルターに入れる。その母液および洗浄液の濾液を容器内で合わせ、そして撹拌しながら約２２℃まで冷却する。次いで、撹拌をやめ、そして沈降させると、３つの相が分離する。褐色の最下相は、ほとんど１，２−ジクロロベンゼンか
らなり、これを排液する。残りの二相のうちの下のもの（これは、元の三相混合物の中間相である）は、ほとんどの生成物を含む。最上相は、より少量の生成物を含む、濁った水相である。これらの上の二相を、シクロヘキサン（約５０６ｋｇ）と、少なくとも１２の水相ｐＨを達成するために充分な水酸化ナトリウム水溶液（約３０重量％）との間で分配する。このシクロヘキサン相を約５７℃の水（少なくとも３００ｋｇ）で洗浄し、次いで減圧下でエバポレートして、粗製８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを油状物として得る。
工程Ｂ：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩の調製。
アセトン（約８４８ｋｇ）を、工程Ａにおいて調製した粗製８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンに添加する。この容器の内容物を撹拌し、そして約４５℃まで加熱する。得られた溶液に、撹拌している容器の内容物を約４５℃で維持しながら、Ｌ−（＋）−酒石酸（約５７．０ｋｇ，３８０ｍｏｌ，０．２２２当量）の精製水（約９８．０ｋｇ）中の溶液を添加する。撹拌を約２０分間続ける。次いで、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩の種結晶を必要に応じて添加して、核形成を開始させる。撹拌を続け、そしてさらなるアセトンを添加する。次いで、得られた懸濁物を約２℃まで冷却する。得られた沈殿物を遠心分離により集めてアセトン（約４４０ｋｇ）で洗浄し、その一部を必要に応じて使用して、結晶化容器をすすいで遠心機に入れる。洗浄した固体を遠心機から取り出し、アセトン（約８７４ｋｇ）と混合し、そしてこの混合物を撹拌して加熱還流する。還流を維持しながら、完全な溶解が還流中に達成されるまで、精製水（少なくとも３２９ｋｇ）を添加する。得られた混合物を還流しながら撹拌し、次いで約２．５時間かけて約２℃まで冷却する。得られた沈殿物を遠心分離により集めてアセトン（約１８４ｋｇ）で洗浄し、その一部を必要に応じて使用して、結晶化容器をすすいで遠心機に入れる。洗浄した固体を遠心機から取り出し、そして減圧下高温で乾燥させて、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩を得る。その収量の範囲は、１００ｋｇ〜１５８ｋｇである。
工程Ｃ：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの調製。
精製水（約７４０ｋｇ）を、工程Ｂからの（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩（アッセイのための補正後約２４７ｋｇ，９１２ｍｏｌ，１．００当量）、炭酸カリウム（約１５１ｋｇ，１０９３ｍｏｌ，１．２０当量）、および酢酸エチル（約６６３ｋｇ）の撹拌混合物に添加する。この添加中、この混合物を約１５℃に維持し、その後、これを撹拌し、次いで沈降させる。下（水）相を廃棄物処理のために排液する。精製水（約７４０ｋｇ）を上（有機）相に添加し、そして得られた混合物を約２２℃で撹拌し、次いで沈降させる。下（水）相を廃棄物処理のために排液する。
溶媒を約４０℃での減圧蒸留により上（有機）相から除去して、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを蒸留残渣として得る。酢酸エチル（約１０５０ｋｇ）を添加し、そしてこの混合物を撹拌して溶解を達成する。得られた溶液の含水量がＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により１．５１重量％を超えることがわかった場合、この段落の手順を繰り返す。
ポリッシングフィルターを通して結晶化容器内に、最後の酢酸エチルでの希釈後の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピ
ン溶液中で１．０重量％の水濃度を与えると計算されたおよその量の精製水を添加する。次いで、この溶液を同じポリッシングフィルターでその結晶化容器内に濾過する。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを調製するのに使用した容器をさらなる新しい酢酸エチル（約６４４ｋｇ）ですすぎ、そしてそのすすぎ液を同じポリッシングフィルターでその結晶化容器内に濾過する。
この結晶化容器内の溶液の含水量をＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により決定する。その含水量が約０．８重量％〜約１．２重量％（０．５重量％〜１．５重量％の非棄却範囲）である場合、処理は次の段落の最初から再開する。その含水量が低すぎる場合、さらなる精製水をそのポリッシングフィルターに通して添加する。その含水量が高すぎる場合、溶媒を減圧蒸留により除去し、精製水（約１８ｋｇ）をそのポリッシングフィルターに通して添加し、そして酢酸エチル（約１８００ｋｇ）をそのポリッシングフィルターに通して添加する。いずれの場合においても、得られる溶液の含水量を試験する。
この結晶化容器の内容物を撹拌するときに、塩化水素ガス（約３．３ｋｇ，９１ｍｏｌ，０．１０当量）をこの容器のヘッドスペースに加える。次いで、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の種結晶を添加して、核形成を開始させる。この反応混合物のｐＨが約５以下に低下し、約５以下のｐＨを維持するまでさらなる塩化水素ガスをこの容器のヘッドスペースに加える。沈殿した生成物を遠心分離により集め、そして濾過した酢酸エチル（約５５２ｋｇ）で洗浄する。その沈殿物を減圧下で乾燥させて、表題の塩を得る。その収量の範囲は１８４ｋｇ〜２１７ｋｇであり、これは、添加シードについて補正されていない理論値の８４％〜９９％であり、そして添加シードについて補正された理論値の８３％〜９８％である。
方法２
工程Ａ：８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの調製。
１，２−ジクロロ−ベンゼン（約１５２２ｋｇ）、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩（約５３０ｋｇ，１．９７ｋｍｏｌ，１．００当量）、および塩化アルミニウム（約３８７ｋｇ，２．９０ｋｍｏｌ，１．４７当量）を、苛性スクラバーに排気する容器に入れる。次いで、この混合物を窒素下約１２６℃で約１６時間撹拌および加熱する。次いで、得られたＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応混合物を冷却する。精製水または飲用水（約１０６０ｋｇ）およびシリカゲルを第二の容器に入れる。次いで、冷却したＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応混合物を、この第二の容器中で撹拌および冷却した水性シリカゲルスラリーに添加する。この撹拌したクエンチ混合物を約５８℃で濾過し、そしてそのシリカゲルフィルターケーキを精製水または飲用水（約２１２ｋｇ）で洗浄する。必要に応じて、この水のいくらかまたは全てを使用して、クエンチ容器をすすいでこのフィルターに入れてもよい。その母液および洗浄液の濾液を容器内で合わせ、そして撹拌しながら約２２℃まで冷却する。次いで、撹拌をやめ、そして沈降させると、３つの相が分離する。褐色の最下相はほとんどが１，２−ジクロロベンゼンからなり、これを溶媒再生のために排液する。残りの二相のうちの下のもの（これは、元の三相混合物の中間相である）は、ほとんどの生成物を含む。最上相は、より少量の生成物を含む、濁った水相である。これらの上の二相を、シクロヘキサン（約５８３ｋｇ）と、少なくとも約１３の水相ｐＨを達成するために充分な水酸化ナトリウム水溶液（約３０重量％）との間で分配する。そのシクロヘキサン相を精製水または飲用水（約１２７２ｋｇ）で約５７℃で洗浄し、次いで減圧下で蒸留して溶媒を除去し、そして蒸留残渣として、粗製表題化合物（油状物）を得る。
工程Ｂ：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩の調製。
アセトン（約９７７ｋｇ）を、工程Ａにおいて調製した粗製８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンに添加する。この容器の内容物を撹拌し、そして約４５℃まで加熱する。得られた溶液に、撹拌している容器の内容物を約４５℃で維持しながら、Ｌ−（＋）−酒石酸（約６６ｋｇ，４４０ｍｏｌ，０．２２３当量）の精製水または飲用水（約１１３ｋｇ）中の溶液を添加する。酒石酸の添加がおよそ半分終わったら、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩の種結晶をこの溶液に添加して曇らせ、そして核形成を開始させる。撹拌を続け、そしてさらなるアセトンを添加する。次いで、得られた懸濁物を約２℃まで冷却する。得られた沈殿物を遠心分離により集めてアセトン（約５０８ｋｇ）で洗浄し、その一部を必要に応じて使用して、結晶化容器をすすいで遠心機に入れる。この洗浄した固体をアセトン（約（１００７ｋｇ）と混合し、そしてこの混合物を撹拌して加熱還流する。還流を維持しながら、完全な溶解が還流中に達成されるまで、精製水または飲用水（少なくとも約３９２ｋｇ）を添加する。得られた混合物を還流しながら撹拌し、次いで約２℃まで約２．５時間かけて冷却する。得られた沈殿物を遠心分離により集めてアセトン（約２１２ｋｇ）で洗浄し、その一部を必要に応じて使用して、結晶化容器をすすいで遠心機に入れる。洗浄した固体を遠心機から取り出し、そして減圧下高温で乾燥させて、表題の塩を得る。
工程Ｃ：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの調製。
精製水（約７７９ｋｇ）を、工程Ｂからの（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩（アッセイのための補正後約２６０ｋｇ，９６０ｍｏｌ，１．００当量）、炭酸カリウム（約１５９ｋｇ，１１５０ｍｏｌ，１．２０当量）、および酢酸エチル（約６９８ｋｇ）と、約１５℃で撹拌しながら合わせる。得られた混合物を撹拌し、次いで沈降させる。下（水）相を廃棄物処理のために排液する。精製水（約７７９ｋｇ）を上（有機）相に添加し、そして得られた混合物を約２２℃で撹拌し、次いで沈降させる。下（水）相を廃棄物処理のために排液する。
溶媒を上（有機）相から、ジャケット温度を約６０℃まで上昇させながら減圧蒸留により除去する。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（油状物）を蒸留残渣として得る。酢酸エチル（約１１０５ｋｇ）を添加し、そしてこの混合物を撹拌して溶解を達成する。得られた溶液の含水量がＫａｒｌ
Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により１．５１重量％を超えることがわかった場合、この段落の手順を繰り返す。
次いで、内部の溶液をポリッシングフィルターで濾過して結晶化容器に入れる。次いで、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを調製するのに使用した容器を、さらなる酢酸エチル（約１２２ｋｇ）ですすぎ、同じポリッシングフィルターに通してこの結晶化容器に入れる。次いで、この結晶化容器に、最後の酢酸エチルでの希釈後の溶液中で１．０重量％の水濃度を与えると計算されたおよその量の精製水を添加する。次いで、酢酸エチル（約５５６ｋｇ）をこの結晶化容器に添加し、そして得られた混合物を撹拌する。この結晶化容器内の溶液の含水量をＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により決定する。その含水量が約０．８重量％〜約１．２重量％（０．５重量％〜１．５重量％の認定された範囲）である場合、処理は次の段落の最初から再開する。その含水量が低すぎる場合、さらなる精製水を添加する。その含水量が高すぎる場合、溶媒を減圧蒸留により除去し、そして精製水および酢酸エチルを添加する。
いずれの場合においても、得られた溶液の含水量を再度試験する。
この結晶化容器の内容物を撹拌するときに、塩化水素ガス（約３．５ｋｇ，９６ｍｏｌ，０．１０当量）をこの容器のヘッドスペースに加える。次いで、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の種結晶を添加して、核形成を開始させる。次いで、この反応混合物のｐＨが約３以下に低下し、約３以下のｐＨを維持するまで、さらなる塩化水素ガスをこの容器のヘッドスペースに加える。沈殿した生成物を遠心分離により集め、そして酢酸エチル（約５８０ｋｇ）で洗浄して、表題の塩（約２２１ｋｇ）を得、これをトレイまたはタンブル乾燥機（例えば、ダブルコーン乾燥機）で、減圧下約２６℃のジャケット温度で乾燥させる。
方法３
工程Ａ：８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの調製。
オーバーヘッド撹拌機、ジャケット温度制御器、窒素入口、および苛性スクラバーベントを備える反応器に、特定された順序で、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩（１．００ｋｇ，３．７２ｍｏｌ）、塩化アルミニウム（０．７４５ｋｇ，５．５８ｍｏｌ）、および１，２−ジクロロベンゼン（２．８８ｋｇ）を入れた。撹拌している反応器の内容物を１２５℃〜１３０℃まで加熱し、そして撹拌をこの温度で１４時間〜１８時間続けた。６０℃〜７０℃で、暗色の溶液が得られた。反応の完了（ＨＰＬＣピーク面積により１．０％未満の出発材料）が確認された後に、撹拌している反応器の内容物を３０℃〜３５℃まで冷却した。苛性スクラバーに排気する第二の反応器に、精製水（１．６０Ｌ）およびシリカゲル（０．１６０ｋｇ）を入れた。このＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応混合物を、第二の反応器の撹拌している内容物を６０℃未満に維持するために充分にゆっくりと、第一の反応器から第二の反応器に移した。この移動が完了した後に、保持期間を全く設けずに次の工程を実施し得る。このシリカゲルを、中程度〜粗めのフィルター要素で５５℃〜６０℃で濾過し、そして濾過した固体を引き続き、５０℃〜６０℃に予熱した精製水（８００ｍＬ）で洗浄した。合わせた母液および洗浄液濾液を激しく撹拌しながら２０℃〜２５℃まで冷却した。次いで、撹拌を止め、そして相を２０℃〜２５℃で分離させた。（プロセスの体積はこの時点で５．６８Ｌの最大になった）。３つの相が、１時間〜２時間の静置後に分離した。最下層を廃棄物処理のために排液した。この暗色の層は、ｐＨ３〜４でほとんどが１，２−ジクロロベンゼン（１．６４ｋｇ，１．３３Ｌ）からなった。生成物の約１％が、この層に失われた。残りの二相を撹拌せずにさらに２時間〜４時間静置した。その下層を排液し、取っておいた（層Ａ）。この淡色の相（２．６４ｋｇ，２．００Ｌ，ｐＨ２〜３）は、約９０％の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンを含んだ。その上層（２．２４ｋｇのｐＨ０〜１の濁った水相）は、約１％〜４％の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンを含み、逆抽出のために反応器に残される。この反応器にシクロヘキサン（１．１０ｋｇ）を入れ、次いで３０％水性ＮａＯＨ（２．４４ｋｇ，１８．３ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物（５．６０Ｌ）を室温で３０分間激しく撹拌した。撹拌を止め、そして相を２５分間〜４０分間分離させた。下（水）相のｐＨが１３以上である場合、これを廃棄物処理のために排液した。そうでなければ、さらなる３０％水性ＮａＯＨを添加し、そしてこの抽出を繰り返した。ｐＨ１４において、この水相は０．１％未満の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン遊離塩基を含む。この反応器からの残った上（有機）相を排液して取っておいた（層Ｂ）。この反応器を精製水ですすぎ、続いて適切な有機溶媒ですすいで、残留する塩を除去した。下の淡色の生成物相（元の三相の中間相、層Ａ）および上相（有機物、層Ｂ）を反応器に戻した。撹拌している反応器の内容物に、３０％水性ＮａＯＨ（１．６０ｋｇ，１２．０ｍｏｌ）を添加した。この反応器の内容物を０．５時間
激しく撹拌した。撹拌をやめ、そして１５分間〜３０分間かけて相を分離させた。その下（水）層を廃棄物処理のために排液した。反応器に残っているその上（有機）相に、精製水（２．４０ｋｇ）を添加した。この反応器の内容物を６０℃〜６５℃で０．５時間激しく撹拌した。撹拌をやめ、そして相を６０℃〜６５℃で１．５時間〜２時間かけて分離させた。その下（水）層を廃棄物処理のために排液した。反応器ジャケット温度を５５℃〜６０℃にして、上（有機）層からの溶媒を、１１５ｔｏｒｒ〜１５２ｔｏｒｒで開始して４０ｔｏｒｒまで低下する圧力での減圧蒸留により、除去した。粗製生成物である８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンを、遊離塩基として、黄色〜褐色の油状物蒸留残渣として得た。
工程Ｂ：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩の調製。
工程Ａからの蒸留残渣（遊離塩基としての粗製８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン）をアセトン（０．４００ｋｇ）に溶解させた。得られた溶液を排液し、そして秤量して、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの含有量をＨＰＬＣによりアッセイした。このアッセイの結果を使用して、アセトン、Ｌ−酒石酸、および水の分量を計算した。以下に示される量は、この目的を達成するために代表的なものである。種結晶の添加前の、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン：アセトン：Ｌ−酒石酸：水のモル比１．００：９．６：０．２５：３．６。さらなるアセトン（１．４１５ｋｇ）をこの反応器に添加し、そして撹拌している反応器の内容物を、４７℃〜５２℃まで加熱した。得られた溶液に、Ｌ−酒石酸（０．１２２３ｋｇ，０．８１５ｍｏｌ）の精製水（０．２１１ｋｇ）中の溶液を、一定速度で５分間〜１５分間かけて添加した。薄い懸濁物が添加中に形成されたが、この混合物の温度を５０℃に回復させると、再度溶解した。ヘミ酒石酸塩の種結晶（０．８０ｇ）をこの５０℃の溶液に添加して曇らせ、そして核形成を開始させた。４７℃〜５２℃で撹拌しながら、核形成を２時間〜３時間続けさせた。撹拌している反応器の内容物を５０℃に維持しながら、アセトン（０．４７３ｋｇ）をこの反応器に添加した。得られた懸濁物を０℃〜５℃まで、３時間〜５時間かけてゆっくりと冷却した。撹拌を０℃でさらに１時間〜３時間続けた。得られた白色沈殿物を、中程度〜微細なフィルター要素上に集め、次いで、アセトン（０．９００ｋｇ）と精製水（０．０５４ｋｇ）との混合物で洗浄した。この湿潤ケーキのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を決定した。
ｅｅが９８％未満であった場合、その湿潤ケーキを反応器に戻し、そしてアセトン（１．９０ｋｇ）と精製水（０．４００ｋｇ）との混合物中で、５５℃〜６０℃で０．５時間〜１時間再度スラリー化した。１時間後に溶解が達成されなかった場合、透明な溶液が達成されるまで、水（およそ０．１６０ｋｇ）を添加した。次いで、得られた混合物を０℃〜５℃まで、２時間〜３時間かけてゆっくりと冷却した。０℃での撹拌をさらに３時間〜５時間続けた。得られた白色沈殿物を、中程度〜微細なフィルター要素上に集め、次いでアセトン（０．４００ｋｇ）で０℃〜４℃で洗浄した。
洗浄した固体生成物（２９６ｇ、湿潤）を、完全真空下６０℃〜６５℃で１５時間〜２０時間乾燥させた。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩の収量（約９９．７％のｅｅおよび７．５重量％の含水量を有する）は、２９５ｇであった（ラセミ体２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩に基づき、生成物の含水量を考慮して、２７．１％）。
工程Ｃ：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの調製。
オーバーヘッド撹拌機および窒素入口を備える反応器に、特定された順序で、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩（７．５重量％の水を含めて１．００ｋｇ，１．７１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５０８ｋｇ，３．６８モル）、酢酸エチル（２．６８ｋｇ）、および精製水（２．６８ｋｇ）を入れた。得られた混合物を２０℃〜２５℃で３０分間〜４０分間撹拌し、次いで０．５時間〜１時間かけて相を分離させた。その下（水）相を廃棄物処理のために排液した。精製水（２．６８ｋｇ）をこの反応器に添加し、そして得られた混合物を１０分間〜２０分間激しく撹拌した。その相を、１時間〜１．５時間かけて分離させた。その下（水）相を廃棄物処理のために排液した。反応器の内容物を４０℃〜４５℃の温度にして、その溶媒を、１５３ｔｏｒｒから４６ｔｏｒｒに低下する圧力での減圧蒸留により除去した。その残渣を２０℃〜２５℃まで冷却した。酢酸エチル（３．８１ｋｇ）をこの反応器に入れ、そしてその蒸留残渣を撹拌により溶解させた。得られた溶液の含水量を、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により、０．８重量％未満であると確認した。この溶液をポリッシングフィルターで濾過した。この反応器を、酢酸エチル（２．３３ｋｇ）（Ｋａｒｌ
Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により０．０５重量％未満の含水量を有することを予め確認した）でこのフィルターに通してすすいだ。溶液とすすぎ濾液との両方を反応器に戻した。精製水（３９．９ｇ）をこの反応器に添加した。撹拌している反応器の内容物を０℃〜５℃まで冷却し、次いでＨＣｌガス（１９．０ｇ，０．５２１ｍｏｌ）を、撹拌している反応器の内容物を０℃〜５℃に維持しながら添加した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン半水和物の種結晶（１．３３ｇ）をこの撹拌している反応器の内容物に、０℃〜５℃で添加して、核形成を開始させた。残りのＨＣｌガス（１０７．６ｇ，２．９５ｍｏｌ）を、撹拌している反応器の内容物を０℃〜５℃に維持しながら、少なくとも１．５時間〜２時間かけて一定速度でこの反応器に入れた。得られた懸濁物を０℃〜５℃で２時間撹拌した。得られた白色沈殿物を、中程度〜微細なフィルター要素上に集めた。この反応器、次いで濾過した固体生成物を、酢酸エチル（１．３３ｋｇ）で洗浄した。この湿潤ケーキ（約８６７ｇ）を完全真空で３３℃〜３７℃で、２０時間、またはこのケーキの温度が４時間安定するまでの、いずれかの先に起こったほうで乾燥させた。得られた（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物（３．７重量％の含水量，１４．７％の塩化物含有量，０．０１％未満のＲＯＩ，９９．６％を超えるｅｅ，９９％を超えるＨＰＬＣ純度，および０．１％未満の他方の異性体含有量）を、約７４１ｇ（８９．９％）の収量で得た。
（実施例５：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ（１０ｍｇ）を含有する即時放出錠剤。）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ（１０ｍｇ）を含有する即時放出錠剤を、予備ブレンド、ローラ圧縮、粉砕、ブレンド、最終ブレンド、錠剤への圧縮、およびフィルムコーティングを包含する標準的な製造プロセスにより、製薬産業において一般的に利用可能な設備を使用して、製造する。代表的な６００ｋｇのバッチ（６，０００，０００個の錠剤）のためのバッチ処方を、以下の表に与える。
Figure 2019163336
およそ４０％のケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ（ＡＰＩ）を、スクリーニングミル（例えば、Ｇｌａｔｔ）に通して、およそ１ｍｍの開口部を有する篩を使用して、拡散ミキサーに入れる。この混合物をおよそ１００回転ブレンドする。バッチ量の半分のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、バッチ量の半分のクロスカルメロースナトリウムおよび残り（約６０％）のＳＭＣＣを、このスクリーニングミルに通してこの拡散ミキサーに入れる。この第二の混合物を、およそ１８０回転ブレンドする。次に、バッチ量の半分のステアリン酸マグネシウムを、篩（２０メッシュまたはそれより細かいもの）に通してこの拡散ミキサーに入れる。この第三の混合物をおよそ５０回転ブレンドし、次いでローラーコンパクトを使用して圧縮する。得られたコンパクトを、およそ１ｍｍの開口部を有するスクリーニングミル（例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ顆粒化ミル）を使用して粉砕して顆粒にする。粉砕した顆粒をこの拡散ミキサーに戻し、残りのＨＰＣおよびクロスカルメロースナトリウムを（スクリーニングミルを通して）添加し、そしてこの第四の混合物をおよそ１６０回転ブレンドする。次に、残りの半分のステアリン酸マグネシウムを、２０メッシュの篩に通してこの拡散ミキサーに入れ、そしてこの第五の混合物をおよそ６０回転ブレンドする。得られた最終ブレンドを回転錠剤プレスで圧縮する。これらの錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅ ８５Ｆ９０９５１および精製水の均質に分散した懸濁物でコーティングする。
平均錠剤重量および平均錠剤硬度を、製造中に監視する。破砕性および崩壊時間もまた、圧縮開始時および圧縮完了後に、複合サンプルを使用して観察する。圧縮の開始時および圧縮プロセス中の適切な間隔で、平均錠剤重量を決定する。
（実施例６：等式１に基づく拡散プロフィールモデリングを用いた、改変放出処方物からの（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの放出の機構の特徴付け。）
等式２を、上記等式１の対数を取ることにより得た。
Figure 2019163336
ｎおよびｋの値を、以下の表に示されるような処方物からの溶解データの直線回帰を行うことにより、計算した。
Figure 2019163336
Figure 2019163336
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して、直線回帰を行った。等式１を使用して放出機構を特徴付ける条件と一致して、約８０％までの放出データを、この分析のために使用した。しかし、化合物１の放出の遅延時間が存在する場合、そのデータ範囲をそれに従って調節した。
上記表の処方物における拡散プロフィールを、図５５および図５６に与える。各処方物
について計算されたｎ値を以下の表に列挙する。
Figure 2019163336
計算されたｎ値は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅでコーティングされた処方物について、０．６１〜０．６７の範囲で一貫していた。このことは、化合物１の放出が、拡散およびＨＰＭＣ膨潤により制御されたこと（すなわち、非フィック速度論）を示す。ＨＰＭＣの分子量およびコア錠剤中での百分率は、化合物１の放出速度論の次数にほとんど影響を有さなかった。しかし、ｋの値は、ＨＰＭＣの分子量およびコア錠剤中での百分率に反比例した。化合物１の放出およびｋの値は、ＨＰＭＣの分子量および百分率が増大するにつれて、次第に減少した（図５５）。
コア錠剤をＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）でコーティングすると、ｎ値は、全ての場合において０．８９より大きいと計算された。このことは、化合物１の放出の機構が、拡散およびＨＰＭＣ膨潤から、主としてＨＰＭＣ膨潤へとシフトしたことを示す。処方物７の場合、１．４７というｎ値はおそらく、化合物１の最初の遅い放出の存在に起因する。図５６に示されるように、化合物１の放出は、３時間の時点の後に加速した。処方物７についてのｎを計算するために、４時間から最後の時点（１４ｈ）までの放出データを選択して、ｎ値に対する、初期の遅い放出の影響を最小にした。ｋの値がＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の比に依存することもまた観察された。コーティングフィルムは、より低いＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の比においてより多孔性であり、化合物１の放出の増大、従ってより高いｋ値をもたらした。機構的に、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングは、溶解プロセス中にコア錠剤が濡れること、および初期の化合物１の放出を防止した。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）が溶解してコーティング膜から滲出する結果として細孔が生成される遅延時間の後に、このコア錠剤は次第に濡れ、そして化合物１が放出される。従って、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングを付けることにより、コア錠剤の水和速度および化合物１の放出パターンが変化し、０次の放出速度論をもたらした。
２つの改変放出プラットフォームからの化合物１の放出機構を、広く認容されている実験式に従って分析した。これらの結果は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ＢｌｕｅおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）でコーティングされた錠剤からの化合物１の放出が、それぞれ非フィックの０次速度論またはスーパーケース ＩＩ速度論を示すことを示した。これらの２つのプラットフォーム間の主要な差異は、コーティングの溶解度であった。すなわち、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｂｌｕｅコーテ
ィングは可溶性であり、一方でＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングは不溶性であったが腐食性であった。従って、コア錠剤の水和速度（すなわち、膨潤）および化合物１の放出パターンが、後者の場合において改変された。この観察は、薬物放出改変がマトリックス膨潤の物理的制限により達成され得るという、文献において報告された知見と一致する（Ｃｏｌｏｍｂｏ Ｐ，Ｃｏｎｔｅ Ｕ，Ｇａｚｚａｎｉｇａ Ａら、Ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｐｈｙｓｉｃａｌ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｓｗｅｌｌｉｎｇ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９９０；６３（１）：４３−４８）。
（実施例７：イオン交換結合を介する崩壊剤−（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン相互作用。）
種々の量の４種の異なる賦形剤を含有する以下のバッチを、Ｖ−ブレンダーを使用して調製した：
Figure 2019163336
化合物１の塩酸塩の水溶液（５ｍＬ，０．２ｍｇ／ｍＬ）を、１００ｍＬのフラスコ内での上記賦形剤混合物の各々と一緒に、３０分間超音波処理した。次いで、得られた懸濁物を１００ｍＬの水で希釈し、そして各々のアリコートを１４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。それらの上清をＨＰＬＣにより分析して、化合物１の回収を決定した。
Figure 2019163336
回収結果の統計学的評価は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムが、化合物１の回収に対して影響を有することを示した。ヒドロキシプロピルセルロースは、化合物１の回収をわずかに改善し、一方で、クロスカルメロースナトリウムは、回収を有意に低下させた。ステアリン酸マグネシウムは、このような効果を示さず、そして両側相互作用は同定されなかった。
（実施例８：健常なヒトボランティアにおける化合物１の即時放出剤形の定常状態薬物動態。）
研究をとりわけ、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する健常な男性および女性のヒト被験体に投与された、化合物１の反復経口投薬後の定常状態薬物動態を評価するために設計した。各々が６人の被験体を含む３つの処置群が存在した。処置Ａ（３ｍｇ）、処置Ｂ（１０ｍｇ）および処置Ｃ（２０ｍｇ）を、ゲルカプセルとして１日１回１４日間投与した。この臨床研究において使用した即時放出処方物は、化合物１、および希釈剤として微結晶性セルロース，ＮＦ（Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）５０Ｍ）を含有する、白色半透明のサイズ４の硬ゼラチンカプセルから構成された。微結晶性セルロースは賦形剤であるので、いかなる薬理学的活性も有さない。
血液サンプルを、１日目ならびに１４日目に、投薬前、ならびに投薬後の０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、および２４時間で収集した。血液サンプルをまた、３日目、５日目、７日目、９日目、１１日目、および１３日目に、投与前、ならびに投薬後の２時間、ならびに１７日目、１９日目、および２１日目の見掛けの投薬時間（±５分）に得た。各収集において、７ｍＬの血液を、ヘパリンナトリウムを含むバキュテイナ（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）チューブ（緑色トップ）に集め、そして即座に冷凍した（クリオブロック（ｃｒｙｏｂｌｏｃｋ））。収集の３０分以内に、血漿画分を２，０００ｒｐｍで１５分間の遠心分離により４℃で分離した。この血漿画分を分離し、そしてラベルを付けた２つの５ｍＬのポリプロピレンチューブに移し、そしておよそ−２０℃で凍結させた。各処置群についての、１日目の化合物１の平均血漿濃度対時間を図５７に示す。各処置群についての定常状態（１４日目）における化合物１の平均血漿濃度対時間を図５８に示す。
当業者は、本明細書中に記載された例示的実施例に対する種々の改変、付加、交換、お
よび変更が、本発明の趣旨から逸脱することなくなされ得ること、ならびに従って、本発明の範囲内であるとみなされることを、認識する。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する、改変放出剤形。
（項２）
前記改変放出剤形が錠剤である、上記項１に記載の改変放出剤形。
（項３）
体重管理の方法であって、体重管理の必要がある個体に、上記項１または２に記載の改変放出剤形を投与する工程を包含する、方法。
（項４）
任意の２回の連続した投与の平均間隔が、
少なくとも約２４時間；または
約２４時間
である頻度で、前記改変放出剤形の複数回の投与を包含する、上記項３に記載の方法。
（項５）
前記方法が、前記改変放出剤形の複数回の投与を包含し、該改変放出剤形が１日１回投与される、上記項３に記載の方法。
（項６）
前記複数回の投与が、
少なくとも約３０回；
少なくとも約１８０回；
少なくとも約３６５回；または
少なくとも約７３０回
である、上記項３または４に記載の方法。
（項７）
前記方法が、体重管理のための即時放出法より効力があり；該体重管理のための即時放出法は、体重管理を必要とする個体に、前記治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する即時放出剤形の複数回の投与を、前記頻度で投与する工程を包含する、上記項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項８）
前記方法が、体重管理のための即時放出法より効力があり；該体重管理のための即時放出法は、体重管理を必要とする個体に、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有する即時放出剤形を投与する工程を包含し；そして該即時放出法の経過中の、該個体の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンへの全血漿曝露は、前記方法の経過中の、該個体の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンへの全血漿曝露以上である、上記項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項９）
前記個体における前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの血漿濃度が、
約６０ｎｇ／ｍＬ未満；
約４０ｎｇ／ｍＬ未満；
約２０ｎｇ／ｍＬ未満；または
約１０ｎｇ／ｍＬ未満
のＣｍａｘを有する、上記項３〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項１０）
Ｃｍａｘを前記治療有効量で割ったものが、
約１×１０−５ｍＬ−１未満；
約５×１０−６ｍＬ−１未満；
約１×１０−６ｍＬ−１未満；または
約５×１０−７ｍＬ−１未満
に等しい、上記項３〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項１１）
Ｃｍａｘが、
前記投与の３０分後より後；
前記投与の１時間後より後；
前記投与の２時間後より後、
前記投与の３時間後より後；
前記投与の６時間後より後；または
前記投与の１２時間後より後
で起こる、上記項３〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項１２）
前記個体における前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの前記血漿濃度の平均の山対谷の比が、
約３：１未満；
約２：１未満；
約１．５：１未満；または
約１．１：１未満
である、上記項３〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項１３）
前記改変放出剤形が、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される塩を含有する、上記項３〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項１４）
前記塩が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物である、上記項１３に記載の方法。
（項１５）
前記改変放出剤形が（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースをさらに含有する、上記項３〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項１６）
前記改変放出剤形が、微結晶性セルロース、マンニトール、およびステアリン酸マグネシウムから選択される１種以上の成分をさらに含有する、上記項１５に記載の方法。
（項１７）
前記改変放出剤形がフィルムコーティングをさらに備える、上記項３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項１８）
前記フィルムコーティングが水溶性フィルムコーティングを含む、上記項１７に記載の方法。
（項１９）
前記フィルムコーティングがエチルセルロースを含有する、上記項１７に記載の方法。（項２０）
前記フィルムコーティングが（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースをさらに含有する、上記項１９に記載の方法。
（項２１）
前記エチルセルロース対前記（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースの比が、
約７５：２５；
約８０：２０；または
約８５：１５
である、上記項２０に記載の方法。
（項２２）
前記改変放出剤形が、コア錠剤およびフィルムコーティングを備え；該コア錠剤が、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；マンニトール；（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；微結晶性セルロース；およびステアリン酸マグネシウムを含有し；そして該フィルムコーティングが水溶性フィルムコーティングを含む、上記項１３に記載の方法。
（項２３）
前記改変放出剤形が、コア錠剤およびフィルムコーティングを備え、該コア錠剤対該コーティングの重量対重量の比が約２０：１であり；そして該コア錠剤が、約７％の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；約２２．５％のマンニトール；約５０％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；約２０％の微結晶性セルロース；および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有し；そして該フィルムコーティングが水溶性フィルムコーティングを含む、上記項１３に記載の方法。
（項２４）
前記改変放出剤形が、コア錠剤およびフィルムコーティングを備え；該コア錠剤が、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；マンニトール；（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；微結晶性セルロース；およびステアリン酸マグネシウムを含有し；そして該フィルムコーティングが、エチルセルロース；および（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースを含有する、上記項１３に記載の方法。
（項２５）
前記改変放出剤形が、コア錠剤およびフィルムコーティングを備え、該コア錠剤対該コーティングの重量対重量の比が約２０：１であり；該コア錠剤が、約７％の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ；約２２．５％のマンニトール；約５０％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；約２０％の微結晶性セルロース；および約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含有し；そして該フィルムコーティングが、
約８５％のエチルセルロース；および約１５％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース；または
約７５％のエチルセルロース；および約２５％の（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース
を含有する、上記項１３に記載の方法。
（項２６）
前記改変放出剤形が、
少なくとも３時間；
少なくとも６時間；
少なくとも９時間；または
少なくとも１２時間
のＴ８０％を有する、上記項３〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項２７）
前記改変放出剤形が、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの薬学的に受容可能な塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される塩を含有し、そして該塩が、
およそ室温で約２００ｍｇ／ｍＬ未満；
およそ室温で約１００ｍｇ／ｍＬ未満；
およそ室温で約５０ｍｇ／ｍＬ未満；
およそ室温で約２５ｍｇ／ｍＬ未満；
およそ室温で約１０ｍｇ／ｍＬ未満；または
およそ室温で約５ｍｇ／ｍＬ未満
の水溶解度を有する、上記項３〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項２８）
前記改変放出剤形が、
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジアセトアミド安息香酸塩共結晶；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩；および
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩；ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物
から選択される塩を含有する、上記項３〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項２９）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジアセトアミド安息香酸塩共結晶；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイ皮酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩；および
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択
される塩。
（項３０）
上記項２９に記載の塩および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。（項３１）
薬学的組成物を調製するプロセスであって、上記項２９に記載の塩と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する、プロセス。
（項３２）
体重管理の方法であって、体重管理を必要とする個体に、治療有効量の上記項２９に記載の塩、または上記項３０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項３３）
前記体重管理が、体重減少、体重減少の維持、食物消費の減少、食事関連満腹の増大、食事前空腹の減少、および食事中の食物摂取量の減少のうちの１つ以上を含む、上記項３〜２８、および３２のいずれか１項に記載の方法。
（項３４）
食および運動に対する補助としての、上記項３〜２８、３２、および３３のいずれか１項に記載の方法。
（項３５）
前記体重管理を必要とする個体が、
３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者；
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者；および
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者；
から選択され、該体重関連共存状態が、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される、上記項３〜２８、および３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項３６）
第二の抗肥満剤を前記個体に投与する工程をさらに包含する、上記項３〜２８、および３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
（項３７）
前記第二の抗肥満剤が、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、上記項３６に記載の方法。
（項３８）
抗糖尿病剤を前記個体に投与する工程をさらに包含する、上記項３〜２８、および３２〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項３９）
前記抗糖尿病剤がメトホルミンである、上記項３８に記載の方法。
（項４０）
個体における体重管理のための医薬の製造における、上記項２９に記載の塩または上記項３０に記載の薬学的組成物の使用。
（項４１）
前記体重管理が、体重減少、体重減少の維持、食物消費の減少、食事関連満腹の増大、食事前空腹の減少、および食事中の食物摂取量の減少のうちの１つ以上を含む、上記項４０に記載の使用。
（項４２）
前記医薬が、食および運動に対する補助として使用される、上記項４０または４１に記載の使用。
（項４３）
前記体重管理を必要とする個体が、
３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者；
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者；および
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者
から選択され；該体重関連共存状態が、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される、上記項４０〜４２のいずれか１項に記載の使用。
（項４４）
前記医薬が上記項４〜２８のいずれか１項に記載の方法において使用される、上記項４０〜４３のいずれか１項に記載の使用。
（項４５）
前記医薬が第二の抗肥満剤と組み合わせて使用される、上記項４０〜４４のいずれか１項に記載の使用。
（項４６）
前記第二の抗肥満剤が、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、上記項４５に記載の使用。
（項４７）
前記医薬が抗糖尿病剤と組み合わせて使用される、上記項４０〜４６のいずれか１項に記載の使用。
（項４８）
前記抗糖尿病剤がメトホルミンである、上記項４７に記載の使用。
（項４９）
治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法において使用するための、上記項１または２に記載の改変放出剤形、あるいは上記項２９に記載の塩、あるいは上記項３０に記載の薬学的組成物。
（項５０）
体重管理の方法において使用するための、上記項１または２に記載の改変放出剤形、あるいは上記項２９に記載の塩、あるいは上記項３０に記載の薬学的組成物。
（項５１）
体重管理の方法において使用するための、上記項１または２に記載の改変放出剤形、あるいは上記項２９に記載の塩、あるいは上記項３０に記載の薬学的組成物であって、該体重管理は、体重減少、体重減少の維持、食物消費の減少、食事関連満腹の増大、食事前空腹の減少、および食事中の食物摂取量の減少のうちの１つ以上を含む、改変放出剤形、あるいは塩、あるいは薬学的組成物。
（項５２）
体重管理のための食および運動に対する補助として使用するための、上記項１または２に記載の改変放出剤形、あるいは上記項２９に記載の塩、あるいは上記項３０に記載の薬学的組成物。
（項５３）
体重管理の方法において使用するための、上記項１または２に記載の改変放出剤形、あるいは上記項２９に記載の塩、あるいは上記項３０に記載の薬学的組成物であって、前記体重管理を必要とする個体が、
３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する肥満患者；
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者；および
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数を有する過体重患者
から選択され；該体重関連共存状態が、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低
下、および睡眠時無呼吸から選択される、改変放出剤形、あるいは塩、あるいは薬学的組成物。
（項５４）
体重管理の方法において、第二の抗肥満剤と組み合わせて使用するための、上記項１または２に記載の改変放出剤形、あるいは上記項２９に記載の塩、あるいは上記項３０に記載の薬学的組成物。
（項５５）
体重管理の方法において、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される第二の抗肥満剤と組み合わせて使用するための、上記項１または２に記載の改変放出剤形、あるいは上記項２９に記載の塩、あるいは上記項３０に記載の薬学的組成物。
（項５６）
体重管理の方法において、抗糖尿病剤と組み合わせて使用するための、上記項１または２に記載の改変放出剤形、あるいは上記項２９に記載の塩、あるいは上記項３０に記載の薬学的組成物。
（項５７）
前記抗糖尿病剤がメトホルミンである、上記項１または２に記載の改変放出剤形、あるいは上記項２９に記載の塩、あるいは上記項３０に記載の薬学的組成物。
（項５８）
薬学的組成物を製造する方法であって、上記項２９に記載の塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤と混合する工程を包含する方法。
（項５９）
改変放出剤形を製造する方法であって、
ａ．（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を提供する工程；ならびに
ｂ．該化合物を改変放出剤形に製剤化する工程
を包含する、方法。

Claims (1)

  1. 体重管理の方法。
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