CN107669687A - 用于体重控制的5‑ht2c激动剂的调节释放剂型 - Google Patents

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S·斯蒂尔恩
L·杨
W·H·尹
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Abstract

本发明涉及使用包含(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂盐及其晶型的调节释放剂型进行体重控制的方法。本发明还涉及(R)‑8‑氯‑1‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑3‑苯并氮杂

Description

用于体重控制的5-HT2C激动剂的调节释放剂型
本申请是中国申请号为201180052560.6、发明名称为“用于体重控制的5-HT2C激动剂的调节释放剂型”且申请日为2011年8月31日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2011/049914)的分案申请。
技术领域
本发明涉及使用包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐及其晶型的调节释放剂型进行体重控制的方法。本发明还涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐、其晶型和包含它们的调节释放剂型。
背景技术
肥胖是一种危及生命的病症，其中由诸如II型糖尿病、高血压、中风、癌症和胆囊疾病的并发疾病(concomitant disease)引起的患病率和死亡率的风险增加。
在西方世界，肥胖已经成为一个主要的健康问题，而在一些第三世界国家也日益成为一个主要问题。肥胖者数量的增加主要是由于对高脂肪含量食物的日益增加的偏爱，而且也因为多数人生活中的活动减少。目前约30％的美国人群被认为是肥胖的。
是否将某人归类为超重或者肥胖一般是基于通过将他们的体重(千克-kg)除以其身高的平方(平方米-m2)而计算的体重指数(BMI)来决定。因此，BMI的单位是kg/m2，并可能计算与在生命的每个十年中的最小死亡率相关的BMI范围。在25-30kg/m2范围内的BMI定义为超重，超过30kg/m2的BMI定义为肥胖(参见下表)。
表1依照体重指数(BMI)对体重的分类
随着BMI的增加，由不依赖于其它风险因素的多种原因引起死亡的风险也增加。与肥胖相关的最常见疾病为心血管疾病(具体是高血压)、糖尿病(肥胖加剧糖尿病的发展)、胆囊疾病(具体是癌症)和生殖疾病。肥胖和具体病症之间的联系紧密度是不同的。最紧密联系之一是与II型糖尿病的联系。过量的体脂肪是男性中64％的糖尿病病例以及女性中77％的糖尿病病例的根本原因(Seidell,Semin.Vasc.Med.,5:3-14(2005))。研究表明，甚至适度的体重减轻也可对应于发展冠心病的风险的显著降低。
然而，BMI定义的问题在于，其没有考虑到体重比例，即肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。为说明这一点，也可基于身体脂肪含量对肥胖进行定义：男性大于25％而女性大于30％。
肥胖也显著地增加发生心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化病和心功能不全处于由肥胖引发的心血管并发症的最前端。据估计，若整个人群都具有理想的体重，则冠状动脉功能不全的风险将下降25％，而心功能不全和脑血管意外的风险将下降35％。在超重30％的年龄低于50岁的受试者中，冠心病的发病率加倍。糖尿病患者面临30％的寿命缩减。45岁以后，患有糖尿病的人发生严重心脏病的可能比未患糖尿病的人发生严重心脏病的可能高约三倍，而发生中风的可能高达五倍。这些发现突出了糖尿病和冠心病的风险因子之间的内在联系以及基于预防肥胖而预防此病症的整合方法的潜在价值(Perry,I.J.,et al.,BMJ 310,560-564(1995))。
糖尿病也涉及肾脏疾病、眼病和神经系统问题的发生。当肾脏的“过滤机制”受损且蛋白质过量渗入尿液时，会发生也称作肾病的肾脏疾病且最终肾脏衰竭。糖尿病也是位于眼后的视网膜损害的主要原因，并且会增加白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病和神经损害有关，尤其是在腿和脚中，其干扰感觉疼痛的能力并促使严重感染。总而言之，糖尿病并发症是国民死亡的主要原因之一。
对患者的一线治疗是提供饮食和生活方式建议，诸如降低其饮食的脂肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现这是困难的并需要从药物治疗获得额外的帮助以保持这些努力结果。
多数现有的市售产品由于缺乏功效或者不可接受的副作用特征用于肥胖的治疗是不成功的。迄今最成功的药物是间接作用的5-羟色胺(5-HT)激动剂d-芬氟拉明(ReduxTM)，但是关于高达三分之一的患者人群心瓣膜缺陷的报导已导致其于1998年被FDA撤销。
另外，已经有两种药物在美国和欧洲上市：奥利斯他(Orlistat)(XenicalTM)，一种通过抑制胰脂肪酶来防止脂肪吸收的药物；和西布曲明(Sibutramine)(ReductilTM)，一种5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂。然而，与这些产品相关的副作用可限制其长期应用。据报导，XenicalTM治疗会在一些患者中引起肠胃不适，而西布曲明已与一些患者中的血压升高有关。
血清素(5-HT)神经传递在身体病症和精神病症的众多生理过程中起重要作用。5-HT已经牵涉进食行为的调节。5-HT据信通过导致饱胀感觉而发挥作用，从而使具有提高的5-HT的受试者饮食较早停止而摄入较少的卡路里。已经表明5-HT对5HT2C受体的刺激作用在控制饮食和d-芬氟拉明的抗肥胖效应中起重要作用。由于5HT2C受体在脑中高密度表达(特别在边缘结构、锥体外系通路、丘脑和下丘脑，即PVN和DMH中，且主要在脉络从中)并且在外周组织中低密度表达或缺失，选择性5HT2C受体激动剂可为更有效且安全的抗肥胖药剂。同样，5-HT2C敲除小鼠是超重的且具有认知缺损和癫痫发作易感性。
据信5HT2C受体可在强迫症、一些形式的抑郁和癫痫症中起重要作用。因此，5HT2C受体激动剂可具有抗惊恐特性和用于治疗性功能障碍的特性。
总而言之，5-HT2C受体是用于治疗肥胖症和精神病症的受体靶点，并且可看出，需要能安全降低食物摄取和体重的选择性5-HT2C激动剂。
本发明的盐和制剂包括选择性5-HT2C-受体激动剂(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(化合物1)，且具体用于体重控制，所述体重控制包括体重减轻和体重减轻的保持。化合物1披露于PCT专利公开WO2003/086303中，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂及其相关盐、对映异构体、晶型和中间体的各种合成途径已报道于PCT公开WO 2005/019179、WO 2006/069363、WO 2007/120517、WO 2008/070111、WO 2009/111004和美国临时申请61/396,752，将它们各自的全部内容通过引用的方式并入本申请。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂与其它药物包括但不限于芬特明(phentermine)的组合以及所述组合在疗法中的用途描述于WO 2006/071740中，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
以下美国临时申请涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂61/402,578；61/403,143；61/402,580；61/402,628；61/403,149；61/402,589；61/402,611；61/402,565；61/403,185；将它们各自的全部内容通过引用的方式并入本申请。
以下申请涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂且具有与本申请相同的提交日期：代理参考号码181.WO1，要求美国临时申请61/402,580的优先权的PCT申请；代理参考号码186.WO1，要求美国临时申请61/402,628和61/403,149的优先权的PCT申请；代理参考号码187.WO1，要求美国临时申请61/402,589的优先权的PCT申请；代理参考号码188.WO1，要求美国临时申请61/402,611的优先权的PCT申请；以及代理参考号码192.WO1，要求美国临时申请61/402,565和61/403,185的优先权的PCT申请；将它们的全部内容通过引用的方式并入本申请。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐(氯卡色林(lorcaserin)盐酸盐)为5-HT2C受体激动剂且显示降低动物模型和人类中的肥胖的有效性。2009年12月，Arena Pharmaceuticals向FDA提交了氯卡色林的新药申请(或者NDA)。该NDA提交是基于来自包括18个临床试验总计8,576个患者的氯卡色林临床开发程序的大量数据包。关键的III期临床试验程序评估了近7,200个接受治疗的患者达两年，且显示了氯卡色林持续产生具有优异耐受性的显著体重减轻。约三分之二的患者实现了至少5％的体重减轻且多于三分之一的患者实现了至少10％的体重减轻。平均而言，患者体重减轻了17至18磅或者约8％的体重。第二终末点(包括机体组成、脂质、心血管风险因子和血糖参数)相比于安慰剂而言得到改善。此外，心率和血压下降。氯卡色林并未增加心瓣病风险。氯卡色林改善了生活质量，且不存在抑郁或者自杀观念的信号。超过安慰剂比率达5％的唯一不良事件通常是轻度或者中度的短暂头痛。根据正常BMI为25，在第一个III期试验中的患者体重减轻了约三分之一的它们过量的体重。对于第二个III期试验中的上四分位数(topquartile)的患者，平均体重减轻为35磅或者16％的体重。
针对氯卡色林的III期临床试验以及商业启动，开发了立即释放膜包衣的10-mg片剂，但仍然需要调节释放制剂以提供延缓的药物释放和/或延长时间的连续药物释放。调节释放剂型提高了谷血浆水平并适用于每天一次(q.d.)给药方案。此外，调节释放剂型降低了药物的血浆浓度峰谷比，由此可降低间歇性给药的不良作用的发生率和严重性。
调节释放技术的选择取决于期望的血浆浓度分布和活性药物成分(API)溶解度。对于成功的调节释放制剂，药物分子必须具有适当的药代动力学和充足的溶解度、渗透性和在整个胃肠道的稳定性。本申请所述的盐和制剂有助于满足这些和其它需求。
发明内容
本发明的一个方面涉及调节释放剂型，其包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。
本发明的一个方面涉及包括本发明的盐和药用载体的药物组合物。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，其包括使本发明的盐和药用载体混合。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
本发明的一个方面涉及本发明的盐或药物组合物在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于体重控制方法中，其中所述体重控制包括以下的一种或者多种：体重减轻和保持体重减轻。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于体重控制方法中，其中所述体重控制包括以下的一种或者多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感、和减少进食中食物摄取。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用作用于体重控制的饮食和锻炼的辅助。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于体重控制方法中；其中需要体重控制的个体选自：具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；以及在存在至少一种体重相关共患病症(comorbid condition)的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于与第二抗肥胖药物组合的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于与选自下述的第二抗肥胖药物组合的体重控制方法中：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明，以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于与抗糖尿病药物组合的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐和药物组合物，用于与二甲双胍组合的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，包括：使选自本发明的盐及其药用溶剂化物和水合物的化合物与药用赋形剂混合。
本发明的一个方面涉及制备调节释放剂型的方法，包括：提供选自(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂及其药用盐、溶剂化物和水合物的化合物；以及将所述化合物配制成调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及体重控制方法，包括给予有此需要的个体调节释放剂型，其包含治疗有效剂量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或者水合物。
本发明的一个方面涉及调节释放剂型，其包含包含治疗有效剂量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或其药用盐、溶剂化物或者水合物。
本发明的一个方面涉及调节释放剂型，其包含治疗有效剂量的选自(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂和其药用盐、溶剂化物和水合物的盐，用于个体中体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(化合物1)的某些盐及其药用溶剂化物和水合物。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的某些盐(化合物1)。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐水合物的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐水合物的晶型。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐水合物的晶型。
本发明的一个方面涉及包含本发明的盐的药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于制备药物组合物的方法，包括使本发明的盐与药用载体混合。
本发明的一个方面涉及适于制备用于体重控制的剂型的散装药物组合物，其包含本发明的盐和药用载体。
本发明的一个方面涉及制造适于制备用于体重控制的剂型的散装药物组合物的方法，其包括使本发明的盐与药用载体混合。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
附图说明
图1：化合物1盐酸盐半水合物形式III的PXRD。
图2：化合物1盐酸盐半水合物形式III的DSC。
图3：化合物1盐酸盐半水合物形式III的TGA。
图4：化合物1盐酸盐半水合物形式III的DMS。
图5：化合物1氢碘酸盐形式I的PXRD。
图6：化合物1氢碘酸盐形式I的DSC和TGA。
图7：化合物1氢碘酸盐形式I的DMS。
图8：化合物1马来酸盐形式I的PXRD。
图9：化合物1马来酸盐形式I的DSC和TGA。
图10：化合物1马来酸盐形式I的DMS。
图11：化合物1富马酸盐形式I的PXRD。
图12：化合物1富马酸盐形式I的DSC和TGA。
图13：化合物1富马酸盐形式I的DMS。
图14：化合物1半富马酸盐形式I的PXRD。
图15：化合物1半富马酸盐形式I的DSC和TGA。
图16：化合物1半富马酸盐形式I的DMS。
图17：化合物1乳清酸盐形式I的PXRD。
图18：化合物1乳清酸盐形式I的DSC和TGA。
图19：化合物1乳清酸盐形式I的DMS。
图20：化合物1乳清酸盐水合物形式I的PXRD。
图21：化合物1乳清酸盐水合物形式I的DSC和TGA。
图22：化合物1乳清酸盐水合物形式I的DMS。
图23：化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物形式I的PXRD。
图24：化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物形式I的DSC和TGA。
图25：化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物形式I的DMS。
图26：化合物1反式-肉桂酸盐形式I的PXRD。
图27：化合物1反式-肉桂酸盐形式I的DSC和TGA。
图28：化合物1反式-肉桂酸盐形式I的DMS。
图29：化合物1半萘二磺酸盐形式I的PXRD。
图30：化合物1半萘二磺酸盐形式I的DSC和TGA。
图31：化合物1半萘二磺酸盐形式I的DMS。
图32：化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1形式I的PXRD。
图33：化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1形式I的DSC和TGA。
图34：化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2形式I的PXRD。
图35：化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2形式I的DSC和TGA。
图36：化合物1(±)-扁桃酸盐水合物形式I的PXRD。
图37：化合物1(±)-扁桃酸盐水合物形式I的DSC和TGA。
图38：化合物1(±)-扁桃酸盐水合物形式I的DMS。
图39：化合物1半扑酸盐水合物形式I的PXRD。
图40：化合物1半扑酸盐水合物形式I的DSC和TGA。
图41：化合物1半扑酸盐水合物形式I的DMS。
图42：从调节释放制剂中释出化合物1盐酸盐半水合物形式III的上限。
图43：化合物1盐酸盐半水合物形式III的20mg调节释放制剂和10mg立即释放(IR)片剂的药代动力学模拟。
图44：用(85/15)包衣的化合物1盐酸盐半水合物形式III片剂的溶出曲线。
图45：比例对化合物1盐酸盐半水合物形式III释放的影响。
图46：HPMC K4M水平对化合物1盐酸盐半水合物形式III释放的影响。
图47：包衣水平对化合物1盐酸盐半水合物形式III释放的影响。
图48：化合物1盐酸盐半水合物形式III载量(loading)的影响。
图49：在进食的雄性SD大鼠中以24mg/kg/天口服给药或者以15.1mg/kg/天(输注速率，0.63mg/kg/h)渗透泵输注之后化合物1的第26天的效能。
图50：在进食的雄性SD大鼠中以24mg/kg/天口服给药或者以15.1mg/kg/天(输注速率，0.63mg/kg/h)渗透泵输注之后化合物1的平均血浆浓度。
图51：在进食的雄性SD大鼠中以24mg/kg/天口服给药或者以15.1mg/kg/天(输注速率，0.63mg/kg/h)渗透泵输注之后化合物1的平均AUClast。
图52：在进食的雄性SD大鼠中以24mg/kg/天口服给药或者以15.1mg/kg/天(输注速率，0.63mg/kg/h)渗透泵输注之后化合物1的平均Cmax。
图53：在进食的雄性SD大鼠中在口服(24mg/kg/天)或者SC渗透泵输注(15.1mg/kg/天，输注速率，0.63mg/kg/h)之后单独的化合物1暴露值。
图54：在进食的雄性SD大鼠中以24mg/kg/天口服给药或者以15.1mg/kg/天(输注速率，0.63mg/kg/h)渗透泵输注之后化合物1的第1-26天的效能。
图55：化合物1盐酸盐半水合物形式III的20-mg具有可溶性包衣的调节释放制剂的溶出曲线。
图56：化合物1盐酸盐半水合物形式III的20-mg具有功能性聚合物包衣的调节释放制剂的溶出曲线。
图57：在人类中在第1天化合物1立即释放平均血浆浓度与时间的关系图。
图58：在人类中在第14天化合物1立即释放平均血浆浓度与时间的关系图。
具体实施方式
应当理解的是，出于清楚的目的而描述于分开的实施方案的上下文中的本发明的某些特征也可以在单一实施方案中组合地提供。相反，出于简洁的目的而描述于单一实施方案的上下文中的本发明的不同特征也可分开提供或者以任何适当的亚组合来提供。
定义
为达成明确性和一致性，将在此专利文件通篇使用以下定义。
术语“激动剂”意指作用于和激活诸如5HT2c受体等受体且启动此受体的生理和药理反应特性的部分。
术语“AUC”是指血浆浓度与时间关系曲线下的面积。
术语“AUC0-t”是指从给药时至时间t的血浆浓度与时间关系曲线下的面积。
术语“AUC0-inf”是指从给药时外推至无穷时间的血浆浓度与时间关系曲线下的面积。
术语“AUCtau”是指针对给定的给药间隔(tau)血浆浓度与时间关系曲线下的面积。
术语“AUClast”是指从给药时至最后取样时间的血浆浓度与时间关系曲线下的面积。在一些实施方案中，AUClast是指具体化合物在包含所述化合物或其盐、溶剂化物或水合物的药物的任何两次相继给药之间的间隔期间，直至最后取样时间，从给药时至最后取样时间的血浆浓度与时间关系曲线下的面积。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1。在一些实施方案中，所述药物是调节释放剂型。
术语“Cmax”是指具体化合物在包含所述化合物或其盐、溶剂化物或水合物的药物的任何两次相继给药之间的间隔期间的最大(峰)血浆浓度。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1。在一些实施方案中，所述药物是调节释放剂型。
术语“Cmin”是指具体化合物在包含所述化合物或其盐、溶剂化物或水合物的药物的任何两次相继给药之间的间隔期间的最小(谷)血浆浓度。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1。在一些实施方案中，所述药物是调节释放剂型。
术语“功能性包衣”是指提供限制水进入片剂中以及随后API的扩散的机制的片剂上的膜包衣(film coating)。
术语“个体”是指人类和非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括但不限于啮齿动物诸如小鼠和大鼠等、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马以及非人类灵长类动物诸如猴和猿等。
术语“立即释放剂型”是指在向人类或其它动物口服给药时快速崩解而从制剂中释出活性药物成分(API)的制剂。包含化合物1的立即释放剂型的实例包括但不限于本申请实施例5的立即释放制剂。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80％小于3小时。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80％小于1小时。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80％小于30分钟。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80％小于10分钟。
“体重控制的立即释放方法”包括向有此需要的个体给予立即释放剂型。
术语“调节释放剂型”是指在向人类或其它动物口服给药时以比API的立即释放剂型慢的速率在延长的时段释出活性药物成分的任何制剂。例如，向人类或其它动物口服给药的包含化合物1的调节释放片剂释出化合物1比向人类或其它动物口服给药的包含化合物1的立即释放片剂更慢且历经更长的时段；并且向人类或其它动物口服给药的包含化合物1的调节释放混悬剂释出化合物1比向人类或其它动物口服给药的包含化合物1的立即释放混悬剂更慢且历经更长的时段。
术语“总血浆暴露”是指在具体时段的药物血浆浓度与时间关系曲线下的总面积。
术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分的组合物，所述活性成分包括但不限于化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中所述组合物顺应于用于在哺乳动物(例如且不限于人类)中获得特定、有效的结果的研究。本领域的普通技术人员应理解且鉴定适于确定一种活性成分是否具有基于医师需要的所期望有效结果的技术。
术语“速率控制膜”是指药物通过其以受控的速率扩散的惰性膜屏障。
术语“速率控制聚合物”是指赋形剂，其在作为调节释放片剂的组分给药时变为水合物并在片剂的四周形成凝胶层，该凝胶层调节进一步的水渗透和随后的药物扩散和释放。
术语“T80％”是指达到API从包含API的具体制剂中的80％累积释放所需的时间。
术语“tmax”是指具体化合物在包含所述化合物或其盐、溶剂化物或水合物的药物的任何两次相继给药之间的间隔期间达到最大浓度的时间。在一些实施方案中，所述化合物是化合物1。在一些实施方案中，所述药物是调节释放剂型。
术语“治疗有效量”意指由研究者、兽医、医生或者其它临床医生或护理者探寻的在组织、系统、动物或者人类中引起生物学或者医学反应的活性化合物或者药剂的量，其包括以下的一种或者多种：
(1)预防疾病；例如，在可能易患所述疾病、病症或障碍但还未经历或者显示所述疾病的病理或者症状的个体中预防疾病、病症或者障碍；
(2)抑制疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病症或者障碍的病理或者症状的个体中抑制疾病、病症或者障碍(即阻止病理和/或症状的进一步发展)；以及
(3)改善疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病症或者障碍的病理或者症状的个体中改善疾病、病症或者障碍(即逆转病理和/或症状)。
本申请所用的术语“治疗”是指以下的一种或者多种：
(1)预防疾病；例如，在可能易患所述疾病、病症或障碍但还未经历或者显示所述疾病的病理或者症状的个体中预防疾病、病症或者障碍；
(2)抑制疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病症或者障碍的病理或者症状的个体中抑制疾病、病症或者障碍(即阻止病理和/或症状的进一步发展)；以及
(3)改善疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病症或者障碍的病理或者症状的个体中改善疾病、病症或者障碍(即逆转病理和/或症状)。
是否个体需要治疗是由护理者(例如在人的情形下为从业护士、医师、医师助理、护士等；在包括非人类哺乳动物的动物的情形下为兽医)所做的个体或者动物需要的或者将从预防或者治疗受益的判断。此判断是基于在护理者专业领域内的多种因素而做的，但是其包括所述个体或者动物生病或者将生病的知识，其作为可由化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物治疗的疾病、病症或者障碍的结果。因此，化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物可以以保护性或者预防性的方式使用，或者化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物可用于缓解、抑制或者改善疾病、病症或者障碍。
本申请使用的术语“体重控制”是指控制体重且在本公开的上下文中涉及体重减轻以及体重减轻的保持(本申请也称为体重保持)。除了控制体重之外，体重控制还包括控制与体重相关的参数例如BMI、体脂百分数和腰围。例如，对于超重或者肥胖的个体的体重控制可以意指以将体重保持在较健康范围内为目标的体重减轻。同样，例如，对于超重或者肥胖的个体的体重控制可包括减少体脂或者腰围，同时减轻体重或者不减轻体重。
本申请使用的术语“体重减轻的保持”或者“体重保持”是指在体重减轻后预防、降低或者控制体重增加。熟知的是体重增加通常在体重减轻之后发生。体重减轻可由例如节食、锻炼、疾病、药物治疗、手术或者这些方法的任何组合而发生，但是通常具有体重减轻的个体将重新获得一些或者所有减轻的体重。因此，在具有体重减轻的个体中的体重保持可包括在体重减轻后预防体重增加、在体重减轻后降低体重增加量、在体重减轻后控制体重增加或者在体重减轻后减缓体重增加速率。
体内药代动力学和效能
调节释放剂型(包括但不限于延长释放剂型)的药代动力学行为和效能可通过经微泵输注给药(例如给药于大鼠进入腹膜内或皮下空间)进行模拟。立即释放片剂可通过经口服强饲法给药进行模拟。剂量比较可基于暴露或绝对剂量进行。研究可随着体重变化的最终端点慢性地或亚慢性地运行。
当连续的稳态暴露相对于间歇性暴露观察到提高的效能并且绝对剂量或AUC匹配时，这表明延长释放制剂在人类中是可行的方法，其在未提高绝对剂量的情况下改善了效能。
此外，连续的稳态暴露相对于间歇性暴露的药物血浆浓度的峰/谷变化减小表明延长释放制剂在人类中将通过降低Cmax并保持AUC来减小与间歇性治疗相关的任何副作用的发生率和严重性(参见Tompson et al.,Epilepsia2008；49:410-417)。
为了获得药物疗法的成功，存在必须达到的最佳的药物浓度范围。这是治疗窗口。高于治疗浓度的后果是增大了麻烦的副作用的可能性。若药物血浆浓度低于治疗范围，临床效能受到限制。在口服给药之后，血浆浓度升至最大浓度(Cmax，峰)。血浆浓度随着时间降低至最小(谷)浓度(Cmin，谷)。治疗上，期望降低药物峰/谷浓度差异以降低副作用，同时保持治疗效果。这通过降低Cmax同时保持血浆暴露(AUC)稳定来实现(Rowland and Tozer,Clinical Pharmacokinetics:Concepts and Applications 3d ed.,Williams andWilkins.1995；Privitera,Epilepsy Currents,Vol.8,No.5,2008pp.113–117)。包含化合物1的调节释放剂型将通过降低药物峰/谷浓度差异并保持AUC来减小与间歇性治疗相关的副作用的发生率和严重性。
治疗上，期望降低Cmax和/或药物浓度提高的速率从而降低副作用同时保持治疗效果。对于显示脑与血浆暴露比大于1的药物，Cmax降低或者在血浆中药物浓度提高速率的降低导致在脑中更大的相应降低。该更大的降低对于降低与脑药物浓度相关的副作用(例如头痛)是重要的。进行测量化合物1在服用10mg化合物1盐酸盐每天两次达6.5天的健康肥胖志愿者中的血浆和脑脊液(CSF)浓度的临床试验。在第1天第一次给药之后，化合物1的人脑/血浆暴露比小于1。在给药约4至6天之后，在各受试者中达到稳态。在稳态时，化合物1的人脑/血浆暴露比为1.7。包含化合物1的调节释放剂型将通过降低Cmax和/或在血浆中和在脑中药物浓度提高的速率同时保持AUC来减小与间歇性治疗相关的副作用的发生率和严重性。
治疗上，期望提高tmax从而降低副作用同时保持治疗效果。进行临床试验来评价在进食和禁食条件下给药于18至60岁(包括端点)的健康男性和女性受试者单一口服剂量的化合物1(10mg)的安全性和药代动力学分布。在高脂肪早餐之后给予化合物1导致最大血浆浓度时间在统计上显著的延迟，这是与在禁食状态下给药相比。与在禁食状态下相比，在进食情况下Cmax降低了约10％，但是缺乏食物的效果未得到证明。关于化合物1的总暴露不存在食物效果。在禁食状态下和在高脂肪早餐之后给药时，化合物1通常是很好地耐受的。当在禁食状态下给药时，存在较高数量的不良事件(18相比于6)，包括在单一受试者中出现的两件中等强度事件(恶心和头痛)以及一件严重强度事件(呕吐)。包含化合物1的调节释放剂型将通过提高tmax同时保持AUC来减小与间歇性治疗相关的副作用的发生率和严重性。
已经证实保持在高脂肪饮食的大鼠的慢性每天两次口服化合物1盐酸盐产生了食物摄取和体重增加的剂量依赖性降低，该剂量依赖性降低在4周研究期间得到保持(Thomsen et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2008 325:577-587,通过参考以其整体并入本文)。
在雄性Sprague-Dawley大鼠中进行了大量实验，以确定与间歇性暴露相比，是否化合物1的连续的稳态暴露差别性影响了体重增加。通过每天一次口服强饲法或者通过恒量输注向大鼠给予化合物1，以模拟给予化合物1的调节释放制剂的效果。目的是决定经连续的输注降低药物血浆浓度峰/谷比是否提高了体重降低并维持AUC，这是与间歇性暴露相比。在启动慢性实验之前，进行初步的药代动力学实验以确定每天一次口服6天之后和在恒量输注4天之后稳态下的化合物1血浆暴露。在口服给药之后的AUCtau第6天和源于恒量输注的全身清除用于计算达到与在口服给药之后的AUCtau第6天类似的AUCtau所需要的皮下渗透微泵剂量。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括给予有此需要的个体调节释放剂型，其包含治疗有效剂量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予本发明的调节释放剂型。
在一些实施方案中，该方法包括多次给药所述调节释放剂型，多次给药具有这样的频率，其中任何两次相继的所述给药之间的平均间隔是：至少约24小时；或者约24小时。
在一些实施方案中，该方法包括多次给药所述调节释放剂型，并且其中所述调节释放剂型一天一次给药。
在一些实施方案中，所述多次给药是：至少约30次；至少约180次；至少约365次；或者至少约730次。
在一些实施方案中，该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括以所述频率向有此需要的个体给予立即释放剂型的多次给药，所述立即释放剂型包含所述治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括向有此需要的个体给予包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物的立即释放剂型；并且其中所述个体在所述立即释放方法期间(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的总血浆暴露等于或大于所述个体在本发明方法期间(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的总血浆暴露。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax：小于约60ng/mL；小于约40ng/mL；小于约20ng/mL；或者小于约10ng/mL。
在一些实施方案中，Cmax除以所述治疗有效量等于：小于约1×10-5mL-1；小于约5×10-6mL-1；小于约1×10-6mL-1；或者小于约5×10-7mL-1。
在一些实施方案中，Cmax出现的时间为：在所述给药之后超过30分钟；在所述给药之后超过1小时；或者在所述给药之后超过2小时。
在一些实施方案中，Cmax出现的时间为：在所述给药之后超过3小时；在所述给药之后超过6小时；或者在所述给药之后超过12小时。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比：小于约3:1；小于约2:1；小于约1.5:1；或者小于约1.1:1。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐及其药用溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包含(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包含选自下述的一种或多种成分：微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包括膜包衣。
在一些实施方案中，所述膜包衣包括水溶性膜包衣。
在一些实施方案中，所述膜包衣包含乙基纤维素。
在一些实施方案中，所述膜包衣还包含(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，乙基纤维素与(羟丙基)甲基纤维素之比是：约75:25；约80:20；或者约85:15。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯(core tablet)和膜包衣；其中所述片芯包含：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；并且所述膜包衣包括水溶性膜包衣。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7％(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5％甘露醇；约50％(羟丙基)甲基纤维素；约20％微晶纤维素；和约0.5％硬脂酸镁；并且所述膜包衣包括水溶性膜包衣。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣；其中所述片芯包含：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；并且所述膜包衣包含乙基纤维素和(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7％(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5％甘露醇；约50％(羟丙基)甲基纤维素；约20％微晶纤维素；和约0.5％硬脂酸镁；并且所述膜包衣包含：约85％乙基纤维素和约15％(羟丙基)甲基纤维素；或者约75％乙基纤维素和约25％(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80％为：至少3h；至少6h；至少9h；或者至少12h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的药用盐及其药用溶剂化物和水合物，并且其中所述盐的水中溶解度：在约室温时小于约200mg/mL；在约室温时小于约100mg/mL；在约室温时小于约50mg/mL；在约室温时小于约25mg/mL；在约室温时小于约10mg/mL；或者在约室温时小于约5mg/mL。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含选自下述的盐：
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，该方法包括多次给药所述调节释放剂型，多次给药具有这样的频率，其中任何两次相继的给药之间的平均间隔是至少约24小时。
在一些实施方案中，该方法包括多次给药所述调节释放剂型，多次给药具有这样的频率，其中任何两次相继的给药之间的平均间隔是约24小时。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax小于约60ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax小于约40ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax小于约20ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax小于约10ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约60ng/mL至约5ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约60ng/mL至约10ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约60ng/mL至约20ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约60ng/mL至约40ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约40ng/mL至约5ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约40ng/mL至约10ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约40ng/mL至约20ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约20ng/mL至约5ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约20ng/mL至约10ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax为约10ng/mL至约5ng/mL。
在本发明的方法中的任一种中，Cmax是在多个治疗个体中的平均值。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于小于约1×10-5mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于小于约5×10-6mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于小于约1×10-6mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于小于约5×10-7mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约1×10-5mL-1至约1×10-7mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约1×10-5mL-1至约5×10-7mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约1×10-5mL-1至约1×10-6mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约1×10-5mL-1至约5×10-6mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约5×10-6mL-1至约1×10-7mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约5×10-6mL-1至约5×10-7mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约5×10-6mL-1至约1×10-6mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约1×10-6mL-1至约1×10-7mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约1×10-6mL-1至约5×10-7mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于约5×10-7mL-1至约1×10-7mL-1。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约1×10-3h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约1×10-2h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约0.1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约10h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约100h·μg/mL。
在本发明的方法中的任一种中，AUClast是在多个治疗个体中的平均值。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10-3h·μg/mL至约200h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10-3h·μg/mL至约100h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10-3h·μg/mL至约10h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10-3h·μg/mL至约1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10-3h·μg/mL至约0.1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10-3h·μg/mL至约1×10-2h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10-2h·μg/mL至约200h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10-2h·μg/mL至约100h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10-2h·μg/mL至约10h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10-2h·μg/mL至约1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1×10-2h·μg/mL至约0.1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约0.1h·μg/mL至约200h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约0.1h·μg/mL至约100h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约0.1h·μg/mL至约10h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约0.1h·μg/mL至约1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1h·μg/mL至约200h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1h·μg/mL至约100h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约1h·μg/mL至约10h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约10h·μg/mL至约200h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约10h·μg/mL至约100h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为约100h·μg/mL至约200h·μg/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10-6h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10-5h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10-4h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10-3h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10-2h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-6h/mL至约0.1h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-6h/mL至约1×10-2h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-6h/mL至约1×10-3h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-6h/mL至约1×10-4h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-6h/mL至约1×10-5h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-5h/mL至约0.1h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-5h/mL至约1×10-2h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-5h/mL至约1×10-3h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-5h/mL至约1×10-4h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-4h/mL至约0.1h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-4h/mL至约1×10-2h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-4h/mL至约1×10-3h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-3h/mL至约0.1h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-3h/mL至约1×10-2h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于约1×10-2h/mL至约0.1h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于至少约5h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于至少约10h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于至少约15h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于至少约25h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约5h至约50h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约5h至约25h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约5h至约15h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约5h至约10h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约10h至约50h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约10h至约25h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约10h至约15h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约15h至约50h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约15h至约25h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于约25h至约50h。
在一些实施方案中，给药导致Cmin为至少约5ng/mL并且Cmax小于约60ng/mL。
在一些实施方案中，给药导致Cmin为至少约5ng/mL并且Cmax小于约40ng/mL。
在一些实施方案中，给药导致Cmin为至少约5ng/mL并且Cmax小于约20ng/mL。
在一些实施方案中，给药导致Cmin为至少约5ng/mL并且Cmax小于约10ng/mL。
在一些实施方案中，Cmin和Cmax是在多个治疗个体中的平均值。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比小于约3:1。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比小于约2:1。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比小于约1.5:1。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比小于约1.1:1。
在本发明的方法中的任一种中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的血浆浓度的峰谷比是在多个治疗个体中的平均值。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过30分钟的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过1小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过2小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过3小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过6小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过12小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过30分钟但小于1小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过30分钟但小于2小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过30分钟但小于3小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过30分钟但小于6小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过30分钟但小于12小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过1小时但小于2小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过1小时但小于3小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过1小时但小于6小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过1小时但小于12小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过2小时但小于3小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过2小时但小于6小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过2小时但小于12小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过3小时但小于6小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过3小时但小于12小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过6小时但小于12小时的时间。
在本发明的方法中的任一种中，Cmax是在多个治疗个体中的平均值。
在一些实施方案中，所述多次给药是至少约30次。
在一些实施方案中，所述多次给药是至少约180次。
在一些实施方案中，所述多次给药是至少约365次。
在一些实施方案中，所述多次给药是至少约730次。
在一些实施方案中，该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括以所述频率向有此需要的个体给予立即释放剂型的多次给药，所述立即释放剂型包含所述治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括向有此需要的个体给予包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物的立即释放剂型；并且其中(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在所述立即释放方法中的AUClast等于或大于(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在本发明方法中的AUClast。
在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括保持体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少食物消耗。
在一些实施方案中，所述体重控制包括增加进食相关饱腹感。
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少进食前的饥饿感。
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少进食中食物摄取。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括定期锻炼计划。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食和定期锻炼计划。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体是具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体是在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者。
在一些实施方案中，所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向所述个体给予芬特明。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体的初始体重指数≥30kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体的初始体重指数≥27kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥27kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥27kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体的初始体重指数≥25kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥25kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥25kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，用于体重控制的方法进一步包括向所述个体给予芬特明。
本发明的一个方面涉及治疗在个体中与5-HT2C受体活性相关的病症的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于治疗肥胖症的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括给予芬特明或者开具芬特明的处方。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括进行胃电刺激。
本发明的一个方面涉及用于诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体准备肥胖症治疗手术(bariatric surgery)期间诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于在肥胖症治疗手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中诱发饱腹感的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少食物摄取的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少饥饿感的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少对食物的渴求的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及在个体中增加进食间隔的方法，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于治疗在个体中选自下述的病症的方法：精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾，包括给予有此需要的个体本发明的调节释放剂型。
在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。
在一些实施方案中，所述病症为焦虑。
在一些实施方案中，所述病症为抑郁。
在一些实施方案中，所述病症为精神病。
在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐或其药用溶剂化物或者水合物。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型进一步包含选自下述的赋形剂：(羟丙基)甲基纤维素、SR、羧基甲基纤维素钠、蜡和黄原胶。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包含(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述(羟丙基)甲基纤维素包括K4M。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包含选自下述的一种或多种成分：微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包括膜包衣。
在一些实施方案中，所述膜包衣包含II Blue。
在一些实施方案中，所述膜包衣包含乙基纤维素、SR30D、或者乙酸纤维素。
在一些实施方案中，所述膜包衣包含乙基纤维素。
在一些实施方案中，所述乙基纤维素包括
在一些实施方案中，所述膜包衣还包含(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述(羟丙基)甲基纤维素包括
在一些实施方案中，乙基纤维素与(羟丙基)甲基纤维素之比为约75:25。
在一些实施方案中，乙基纤维素与(羟丙基)甲基纤维素之比为约80:20。
在一些实施方案中，乙基纤维素与(羟丙基)甲基纤维素之比为约85:15。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣；其中所述片芯包含：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；并且所述包衣包含II Blue。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7％(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5％甘露醇；约50％(羟丙基)甲基纤维素；约20％微晶纤维素；和约0.5％硬脂酸镁；并且所述包衣包含II Blue。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣；其中所述片芯包含：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；并且包衣包含：乙基纤维素；和(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7％(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5％甘露醇；约50％(羟丙基)甲基纤维素；约20％微晶纤维素；和约0.5％硬脂酸镁；并且包衣包含：约85％乙基纤维素；和约15％(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7％(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5％甘露醇；约50％(羟丙基)甲基纤维素；约20％微晶纤维素；和约0.5％硬脂酸镁；并且包衣包含：约75％乙基纤维素；和约25％(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80％为至少3h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80％为至少6h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80％为至少9h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80％为至少12h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的药用盐及其药用溶剂化物和水合物，其中所述盐在约室温时在水中溶解度小于约200mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约100mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约50mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约25mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约10mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约5mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约200mg/mL但超过约0.0001mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约100mg/mL但超过约0.0001mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约50mg/mL但超过约0.0001mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约25mg/mL但超过约0.0001mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约10mg/mL但超过约0.0001mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约5mg/mL但超过约0.0001mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐选自：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐以及它们的药用水合物和溶剂化物。
在一些实施方案中，所述盐选自：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐；以及它们的药用水合物和溶剂化物。
在一些实施方案中，所述盐选自：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐水合物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐水合物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐水合物。
在一些实施方案中，所述盐选自：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐水合物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐水合物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐水合物。
不良事件
在三组随机、双盲、安慰剂对照的试验中评价化合物1的安全性：一组为2年持续时间(“BLOOM”试验)，两组为1年持续时间(“BLOSSOM”和“BLOOM-DM”试验)。共3451位患者暴露于10mg化合物1每天2次达至多1年；571位患者暴露达至多2年；以及另外的896位患者暴露于10mg化合物1每天1次达至多1年。BLOOM-DM研究仅包括患有2型糖尿病的患者；BLOOM和BLOSSOM不包括患有糖尿病的患者。
由于副反应，接受化合物1的停药率是7.1％(非糖尿病患者)和8.6％(2型糖尿病患者)。在化合物1治疗的患者中比安慰剂更经常导致停药的最常见的副反应是头痛(1.3％相对于0.8％)、抑郁(0.9％相对于0.5％)和头晕(0.7％相对于0.2％)。
由于临床试验在广泛变化的条件下进行，因此在一种药物的临床试验中观察到的副反应率不能直接与另一药物的临床试验中的副反应率进行比较并且可能不能反映实际中观察到的副反应率。
与安慰剂相比，用化合物1治疗的非糖尿病患者的最常见的副反应是头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、头晕和恶心。糖尿病患者的最常见的副反应是低血糖、头痛、背痛、鼻咽炎和恶心。由≥5％的患者报道的、并且服用化合物1的患者比服用安慰剂的患者更频繁报道的不良事件总结于表A(BLOOM和BLOSSOM)和表B(BLOOM DM)中。
表A：在BLOOM和BLOSSOM中由≥5％的服用化合物1的患者报道的、并且比安慰剂更常见地被报道的不良事件
表B：在BLOOM-DM(患有2型糖尿病的患者)中由≥5％的服用化合物1的患者报道的、并且不良事件以及比安慰剂更常见地被报道的不良事件
本发明的一个方面涉及本发明的治疗方法，其中给予本发明的调节释放剂型的个体经历选自表A和表B中所示的不良事件中的至少一种不良事件。
本发明的一个方面涉及本发明的治疗方法，其中给予本发明的盐或药物组合物的个体经历选自表A和表B中所示的不良事件中的至少一种不良事件。
本发明的一个方面涉及本发明的盐或药物组合物在制备用于个体中体重控制的药物中的用途，其中给予本发明的盐或药物组合物的个体经历选自表A和表B中所示的不良事件中的至少一种不良事件。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型、盐或药物组合物在治疗方法中的用途，其中给予本发明的调节释放剂型、盐或药物组合物的个体经历选自表A和表B中所示的不良事件中的至少一种不良事件。
在一些实施方案中，所述不良事件选自头痛、疲劳、恶心、便秘、口干和头晕。
在一些实施方案中，所述不良事件是头痛。
在一些实施方案中，所述不良事件是上呼吸道感染。
在一些实施方案中，所述不良事件是头晕。
在一些实施方案中，所述不良事件是恶心。
在一些实施方案中，所述不良事件是疲劳。
在一些实施方案中，所述不良事件是尿路感染。
在一些实施方案中，所述不良事件是腹泻。
在一些实施方案中，所述不良事件是背痛。
在一些实施方案中，所述不良事件是便秘。
在一些实施方案中，所述不良事件是口干。
在一些实施方案中，所述不良事件是鼻咽炎。
在一些实施方案中，所述不良事件是低血糖(包括无症状的)。
在一些实施方案中，所述不良事件是咳嗽。
在一些实施方案中，所述不良事件是症状性低血糖。
在一些实施方案中，所述不良事件是病毒性胃肠炎。
在一些实施方案中，所述不良事件是流行性感冒。
在一些实施方案中，所述不良事件是操作性疼痛。
在一些实施方案中，所述不良事件是高血压。
本发明的盐
本发明具体涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的某些固态的、稳定的和易分离的盐及其晶型。本发明晶型的固态性质总结在下文中。
在制备本发明的盐期间，研究了常用于制药工业的多种抗衡离子(参见例如Berge,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977))。制备了(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的乙酸盐、DL-乳酸盐、抗坏血酸盐、D-葡萄糖酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、二氯乙酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、龙胆酸盐、马尿酸盐、乳糖醛酸盐、昔萘酸盐和癸二酸盐，但是与本发明的晶体盐不同，所有这些未能结晶。
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐以及它们的药用水合物和溶剂化物。
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐；以及它们的药用水合物和溶剂化物。
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐水合物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐水合物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐水合物。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐水合物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐水合物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐水合物。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐水合物。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐水合物。
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐水合物。
在一些实施方案中，本申请所用术语“(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物”和“(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂及其药用盐、溶剂化物和水合物”涵盖下述盐中任一种，或者涵盖包括下述盐的任意组合的马库什组：
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半L-苹果酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂L-谷氨酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂L-天冬氨酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半粘酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂焦谷氨酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂葡萄糖醛酸盐；和
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-樟脑酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂硫酸氢盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半硫酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢溴酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂硝酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂倍半草酸盐-共晶；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂己二酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂丙二酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半丙二酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乙醇酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半乙二磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂磷酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂柠檬酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半草酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂琥珀酸盐；和
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂酮戊二酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，本申请所用术语“(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物”和“(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂及其药用盐、溶剂化物和水合物”涵盖下述盐中任一种，或者涵盖包括下述盐的任意组合的马库什组：
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半L-苹果酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂L-谷氨酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂L-天冬氨酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半粘酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂焦谷氨酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂葡萄糖醛酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-樟脑酸盐溶剂化物；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂硫酸氢盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半硫酸盐水合物；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢溴酸盐半水合物；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂硝酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂倍半草酸盐-共晶；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂己二酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂丙二酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半丙二酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乙醇酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半乙二磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂磷酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂柠檬酸盐半水合物；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半草酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂琥珀酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂酮戊二酸盐；和
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂酮戊二酸盐溶剂化物。
制备并使用下述实验规程和物理化学数据表征了前述盐。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐通过如下方法制备：剧烈搅拌下，滴加1摩尔当量的约3.6M的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸水溶液至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙腈中的溶液中。观察到立即沉淀，固体通过过滤收集并用异丙醇洗涤。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐具有约176℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半L-苹果酸盐通过如下方法制备：滴加L-苹果酸(0.5当量)在热甲醇中的溶液或者固体至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中。将混合物加热至约60℃并保持在该温度约1h。然后使混合物冷却至室温并搅拌1-3天。固体产物通过减压过滤分离，在过滤器上干燥或者在40℃的烘箱中干燥。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半L-苹果酸盐具有155-156℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂L-谷氨酸盐通过如下方法制备：将L-谷氨酸(0.5-1当量)在热EtOH/H2O(约2:1)中的溶液加至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中，然后蒸发溶剂过夜得到固体。固体在乙酸异丙酯中浆化然后通过过滤分离。作为选择，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂L-谷氨酸盐通过如下方法制备：将L-谷氨酸(1当量)在热H2O中的溶液加入至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂溶液中。产物无需蒸发溶剂即结晶。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂L-谷氨酸盐具有约187℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂L-天冬氨酸盐通过如下方法制备：将(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在丙酮或乙腈中的溶液加入至1当量的天冬氨酸固体中。将混合物加热至50℃然后缓慢冷却并搅拌过夜。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂L-天冬氨酸盐具有约174℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半粘酸盐由(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(2当量)和粘酸(1当量)在含有4％水的THF、丙酮或IPA(约10mg/mL)中合成。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半粘酸盐具有约208℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂葡萄糖醛酸盐通过如下方法制备：在60℃将摩尔当量的D-葡萄糖醛酸加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在异丙醇、乙腈、乙酸乙酯或丙酮中的溶液中。在剧烈搅拌下滴加溶解在60℃的相应溶剂中的D-葡萄糖醛酸。立即出现沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。所得的固体通过过滤回收，在通风橱中干燥过夜。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂葡萄糖醛酸盐具有约164℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂焦谷氨酸盐通过如下方法制备：在60℃将1当量的焦谷氨酸与(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂合并在乙酸乙酯中然后缓慢冷却并搅拌过夜。所得的白色固体通过过滤分离，干燥。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂焦谷氨酸盐具有约139℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-樟脑酸盐溶剂化物通过如下方法制备：将等摩尔量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂和(1R,3S)-(+)-樟脑酸合并在含4％水的乙酸乙酯中。将溶液加热至50℃然后缓慢冷却。冷却后样品为透明溶液，在加入MTBE后没有变化。样品蒸发得到透明油状物，其在室温静置之后形成白色固体。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-樟脑酸盐具有约90℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂硫酸氢盐通过如下方法制备：在剧烈搅拌下滴加1摩尔当量的浓硫酸至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱在乙酸异丙酯或乙腈的溶液中。立即出现沉淀，使混悬液搅拌1至2天。所得的固体通过过滤收集。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂硫酸氢盐具有约162℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半硫酸盐通过如下方法制备：剧烈搅拌下滴加0.5摩尔当量的浓硫酸至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱在乙酸异丙酯或乙腈中的溶液中。立即出现沉淀，使混悬液搅拌1至2天。所得的黄色固体通过过滤回收。向固体加入丙酮然后加入充足的水以引起分散(<5％)。将该混合物浆化4h，固体通过离心过滤收集(10,000rpm，1min)。滤液包含小油滴，滤饼在底部具有少量颜色。移出滤饼的白色上部，空气干燥过夜，得到标题盐，其为白色固体。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半硫酸盐具有约79℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲磺酸盐通过如下方法制备：在剧烈搅拌下滴加1当量的甲磺酸(99.5％)至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱在乙腈或乙酸异丙酯中的溶液中。立即出现结晶，或者在将溶液加热至约60℃然后在搅拌下使其冷却至室温之后24小时内出现结晶。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲磺酸盐具有约178℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢溴酸盐半水合物通过如下方法制备：在剧烈搅拌下滴加1当量的含水HBr(约48％)至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱在乙酸异丙酯、乙腈或乙酸乙酯中的溶液中。产物易于从在乙酸异丙酯中的反应混合物中析出。在乙腈中将溶剂蒸发至接近干燥，得到固体。在乙酸乙酯中，加入晶种，不停地搅拌反应混合物以引发结晶。然后结束反应，继续搅拌以得到黄色混悬液。过滤混悬液，固体用冷乙酸乙酯洗涤。所得的白色固体在约38℃的氮气下，并在25℃/75％RH保持过夜。根据TGA，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢溴酸盐半水合物具有约72.5℃的外推脱水开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂硝酸盐通过如下方法制备：在剧烈搅拌下滴加HNO3水溶液至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱在乙酸异丙酯或乙腈中的溶液中。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂硝酸盐具有约124℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂倍半草酸盐-共晶通过如下方法制备：加入草酸(0.5当量)至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂倍半草酸盐-共晶具有外推开始温度为约105℃的初始吸热和外推融化开始温度为约111℃的第二吸热。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂己二酸盐通过如下方法制备：在约62℃加入己二酸(0.5-1当量)在丙酮中的溶液至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的溶液中。5分钟内出现沉淀，搅拌下使混悬液冷却至环境温度。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂己二酸盐具有多个吸热事件，始于104℃约107℃的开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂丙二酸盐通过如下方法制备：加入丙二酸(1当量)至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂丙二酸盐具有约143℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半丙二酸盐通过如下方法制备：加入丙二酸(0.5当量)至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半丙二酸盐具有135-136℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乙醇酸盐通过如下方法制备：在60℃添加1当量的乙醇酸至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸乙酯或丙酮中的溶液中。剧烈搅拌下，将乙醇酸在相应的溶剂中在60℃进行滴加。立即出现沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。所得的固体通过滤回收，在通风橱中空气干燥过夜。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乙醇酸盐具有约138℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半乙二磺酸盐通过如下方法制备：剧烈搅拌下滴加0.5当量的1,2-乙二磺酸二水合物(约3.7M)水溶液至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱在乙腈或乙酸异丙酯中的溶液中。观察到立即沉淀。所得的固体用异丙醇洗涤，使其在过滤器上干燥。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半乙二磺酸盐具有约298℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂磷酸盐通过如下方法制备：剧烈搅拌下滴加正磷酸(85％)(0.5-1摩尔当量)至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱在乙酸异丙酯或乙腈中的溶液中。在所有的实验中都观察到立即沉淀。初始无定形物质在丙酮中浆化；初始结晶性物质在正丙醇中浆化/熟化3天。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂磷酸盐具有约208℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂柠檬酸盐半水合物通过如下方法制备：滴加1摩尔当量的柠檬酸在热MeOH中的溶液至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中。沉淀自发析出。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂柠檬酸盐半水合物具有约80℃的脱水开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半草酸盐通过如下方法制备：将1摩尔当量的草酸以固体或者以在MeOH中的溶液(约2.5M)滴加至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半草酸盐具有约212℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂琥珀酸盐通过如下方法制备：将琥珀酸(0.5-1当量)在热EtOH中的溶液添加至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中。搅拌过夜之后，固体通过抽滤回收，并在乙酸异丙酯中洗涤。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂琥珀酸盐具有约179.1℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂酮戊二酸盐通过如下方法制备：在60℃将1当量的α-氧代-戊二酸加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸乙酯中的溶液中。剧烈搅拌下在60℃滴加α-氧代-戊二酸在乙酸乙酯中的溶液。立即出现沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。所得的固体通过滤回收，在通风橱中空气干燥过夜。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂酮戊二酸盐具有约115℃的外推融化开始温度。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂酮戊二酸盐溶剂化物通过如下方法制备：在60℃添加摩尔当量的α-氧代-戊二酸至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙腈中的溶液中。剧烈搅拌下在60℃滴加α-氧代-戊二酸在乙腈中的溶液。立即出现沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。所得的固体通过滤回收，在通风橱中空气干燥过夜。根据DSC，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂酮戊二酸盐溶剂化物具有约91℃的外推去溶剂化开始温度，并具有外推开始温度为约113℃的第二吸热。
本发明的一个方面涉及用于体重控制的方法，其包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐。
本发明的一个方面涉及本发明的盐或药物组合物在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻和保持体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感、以及减少进食中食物摄取。
在一些实施方案中，所述药物用作饮食和锻炼的辅助。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体选自：具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；以及在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，所述药物用于本发明方法中。
在一些实施方案中，所述药物是本发明的调节释放剂型。
在一些实施方案中，所述药物与第二抗肥胖药物组合使用。
在一些实施方案中，第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述药物与抗糖尿病药组合使用。
在一些实施方案中，所述药物与二甲双胍组合使用。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于保持体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少食物消耗的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于增加进食相关饱腹感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少进食前的饥饿感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少进食中食物摄取的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括卡路里降低的饮食的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括定期锻炼计划的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括卡路里降低的饮食和定期锻炼计划的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥25kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥25kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于与芬特明组合的体重控制的方法中。
制剂
对于口服药物产品，可通过设计如下的制剂降低给药频率，该制剂降低药物释放速率并由此降低药物输入体循环的速率从而产生期望的药代动力学曲线。除了改善患者的顺应性之外，所述调节释放剂型还提供提高治疗效能、降低副作用、以及能够实现产品差异化(product differentiation)的优点。因此，在过去的几十年，调节释放技术已经日益用于临床发展中作为药物候选进展的启动技术(enabling technology)。已经报道，患者对规定的给药方案的信奉与给药频率负相关，尤其用于控制慢性疾病时(Saini S.D.etal.Effect Of Medication Dosing Frequency On Adherence In ChronicDiseases.Am.J.Managed Care.2009；15(6):e22-e33)。
常用的并商业上可行的调节释放技术包括亲水性/疏水性基质；预先装入API的聚合物涂覆的团粒和珠子；和多层片剂。渗透泵片剂可实现更一致得多的泵样释放曲线。这些可在药物层和推动层(push layer)中使用POLYOXTM(The Dow Chemical Company)，并且可包衣有乙酸纤维素和PEG。
来自这些技术的药物释放通过下述机制中的一种或者组合得到控制：扩散(通过屏障包衣层或者缠绕聚合物链的粘性凝胶层的孔)、渗透和聚合物溶胀/侵蚀。各技术在以下方面不同：体内性能、控释机制、开发时间和成本、可制造性、对API的固有生物制药性的适用性。调节释放技术针对具体药物的选择将取决于剂量、溶解度、药代动力学、期望的体外释放曲线、以及临床和市场要求(例如，剂型、尺寸、强度数(number of strengths))。
药代动力学模拟可用于设计和评价调节释放制剂开发。若针对目标的药物分子可得到治疗剂量和人药代动力学参数，来自调节释放制剂的释放曲线可通过模拟进行规划，这有利于选择调节释放递送技术、制剂和预期的释放曲线。
亲水性溶胀赋形剂
在调节释放技术中，亲水性聚合物基质由于下述原因是尤其广泛使用的：其释放控制机制的透彻理解、坚固的制剂、常规的制造工艺、广泛可得的聚合物、以及配合期望释放曲线的灵活性。常用的聚合物包括HPMC、高分子量聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、以及天然来源诸如黄原胶和豆角胶的多糖。
通常，亲水性聚合物基质系统由药物、速率控制聚合物和其它赋形剂组成，这些物质均匀混合并压制成片剂。在暴露于含水介质时，聚合物发生水化并在片剂的四周形成凝胶层，该凝胶层进一步调节水渗透以及随后的药物扩散和释放。已经证实药物释放速率和动力学主要取决于凝胶形成和侵蚀的速率、凝胶层厚度和强度、加入的赋形剂的溶解度、以及待递送的药物的溶解度(Siepmann J.and Peppas N.A.,Modeling Of Drug ReleaseFrom Delivery Systems Based On Hydroxypropyl Methylcellulose(HPMC).Adv.DrugDeliv.Rev.,2001；48,139-157)。药物从HMPC片剂中释放经穿过包围片剂的凝胶层的扩散得到控制。凝胶层厚度和强度通过HPMC的粘度和浓度确定。HPMC水平的提高导致形成更强的凝胶层，由此延迟水的进入和药物的扩散。
片剂包衣
当暴露于水性介质时，水渗入亲水性聚合物基质片剂中仅仅通过亲水性聚合物的溶胀得到调节。高度可溶性API的释放可能通过单独的溶胀和扩散机制得不到适当的控制。可能需要额外的机制来限制水进入片剂以及随后的API扩散。常用的策略包括压缩包衣、多层片剂和功能性膜包衣(诸如肠溶包衣、不溶性包衣和pH依赖性聚合物包衣)。
功能性膜包衣在其它商业产品(例如，Wellbutrin)中提供了牢靠的制剂和加工、证实的体内性能的优点。包衣调节水渗透、片芯水化和API扩散。诸如低粘度HPMC等添加剂可作为成孔剂加入包衣中。当暴露于含水介质时，该添加剂溶解并从包衣膜中沥滤出，从而在包衣膜中产生孔。这些孔允许水渗透通过包衣并与片芯接触。
API溶解度
对于在整个胃肠道pH范围具有超过适当的水中溶解度的活性药物成分(API)，调节释放剂型内的API溶解将是迅速的，根据Noyes-Whitney方程：
其中dW/dt是溶解速率(mg/s)；D是扩散系数(cm2/s)；A是API的表面积(cm2)；CS是在API周围的扩散层内的饱和浓度(或溶解度)；C是体积溶剂浓度(bulk solventconcentration)(mg/mL)；L是扩散层厚度(cm)。对于可渗透性药物而言，CS>>C，因为扩散进入GI主体介质中的药物分子被快速吸收。在该情形中，在Noyes-Whitney方程中C可忽略，并且溶解速率变成与API的溶解度成正比。
当用亲水性溶胀赋形剂配制时，具有高水中溶解度的盐形式可用于调节释放剂型中。聚合物包衣也可用于进一步调节API从这些剂型中释放。
为了开发不依赖于亲水性溶胀和/或功能性膜包衣的化合物1的调节释放制剂，需要具有低的水中溶解度的新型盐形式。
立即释放片剂
已经开发了立即释放的膜包衣的10-mg片剂用于3期临床试验和化合物1的商业化(实施例5)。API在立即释放片剂化合物1盐酸盐半水合物形式III的溶解度(如下所述)在pH为1至7的范围内超过400mg/mL，并在生物制药学分类系统(BiopharmaceuticsClassification System)下归类为“高度可溶的”。当在250mL或更少的含水介质中在pH为1-7.5范围内的最高剂量强度可溶时，药物被认为是高度可溶的。化合物1盐酸盐半水合物形式III在生物制药学分类系统下进一步归类为“高度可渗透的”。若没有证据表明在胃肠道中的不稳定性，则当在人类中的吸收程度基于质量平衡测定或者与静脉参照剂量对比确定为给药剂量的90％或更多时，药物被认为是高度可渗透的。
来自调节释放制剂的Cmax(峰血浆浓度)的值不应超过立即释放10-mg片剂每天两次(b.i.d.)的Cmax，该立即释放10-mg片剂是在3期临床试验中已经建立了安全性的制剂。从调节释放制剂中释放应为其吸收的限速步骤。
本发明的一个方面涉及调节释放剂型，其包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型是片剂。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型是用于个体中体重控制的方法中。
在一些实施方案中，该方法包括多次给药所述调节释放剂型，多次给药具有这样的频率，其中任何两次相继的所述给药之间的平均间隔是：至少约24小时；或者约24小时。
在一些实施方案中，所述多次给药是：至少约30次；至少约180次；至少约365次；或者至少约730次。
在一些实施方案中，该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括以所述频率向有此需要的个体给予立即释放剂型的多次给药，所述立即释放剂型治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括向有此需要的个体给予包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物的立即释放剂型；并且其中所述个体在所述立即释放方法期间(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的总血浆暴露等于或大于所述个体在本发明方法期间(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的总血浆暴露。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax：小于约60ng/mL；小于约40ng/mL；小于约20ng/mL；或者小于约10ng/mL。
在一些实施方案中，Cmax除以所述治疗有效量等于：小于约1×10-5mL-1；小于约5×10-6mL-1；小于约1×10-6mL-1；或者小于约5×10-7mL-1。
在一些实施方案中，Cmax出现的时间为：在所述给药之后超过30分钟；在所述给药之后超过1小时；或者在所述给药之后超过2小时。
在一些实施方案中，Cmax出现的时间为：在所述给药之后超过3小时；在所述给药之后超过6小时；或者在所述给药之后超过12小时。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比：小于约3:1；小于约2:1；小于约1.5:1；或者小于约1.1:1。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐及其药用溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包含(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包含选自下述的一种或多种成分：微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包括膜包衣。
在一些实施方案中，所述膜包衣包含水溶性膜包衣。
在一些实施方案中，所述膜包衣包含乙基纤维素。
在一些实施方案中，所述膜包衣还包含(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，乙基纤维素与(羟丙基)甲基纤维素之比是：约75:25；约80:20；或者约85:15。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣；其中所述片芯包含：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；并且所述膜包衣包括水溶性膜包衣。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7％(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5％甘露醇；约50％(羟丙基)甲基纤维素；约20％微晶纤维素；和约0.5％硬脂酸镁；并且所述膜包衣包括水溶性膜包衣。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣；其中所述片芯包含：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；并且所述膜包衣包含乙基纤维素和(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7％(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5％甘露醇；约50％(羟丙基)甲基纤维素；约20％微晶纤维素；和约0.5％硬脂酸镁；所述膜包衣包含：约85％乙基纤维素和约15％(羟丙基)甲基纤维素；或者约75％乙基纤维素和约25％(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80％为：至少3h；至少6h；至少9h；或者至少12h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的药用盐及其药用溶剂化物和水合物，并且其中所述盐的水中溶解度：在约室温时小于约200mg/mL；在约室温时小于约100mg/mL；在约室温时小于约50mg/mL；在约室温时小于约25mg/mL；在约室温时小于约10mg/mL；或者在约室温时小于约5mg/mL。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。
本发明的一个方面涉及调节释放剂型，其包含治疗有效剂量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
本发明的一个方面涉及调节释放剂型，其包含治疗有效剂量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物，用于个体中体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及调节释放剂型，其包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型是片剂。
在一些实施方案中，该方法包括多次给药所述调节释放剂型，多次给药具有这样的频率，其中任何两次相继的给药之间的平均间隔是至少约24小时。
在一些实施方案中，该方法包括多次给药所述调节释放剂型，多次给药具有这样的频率，其中任何两次相继的给药之间的平均间隔是约24小时。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax小于约60ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax小于约40ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax小于约20ng/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的Cmax小于约10ng/mL。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于小于约1×10-5mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于小于约5×10-6mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于小于约1×10-6mL-1。
在一些实施方案中，Cmax除以治疗有效量等于小于约5×10-7mL-1。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约1×10-3h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约1×10-2h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约0.1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约1h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约10h·μg/mL。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的AUClast为至少约100h·μg/mL。
在本发明的方法中的任一种中，AUClast是在多个治疗个体中的平均值。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10-6h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10-5h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10-4h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10-3h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以治疗有效量等于至少约1×10-2h/mL。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于至少约5h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于至少约10h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于至少约15h。
在一些实施方案中，AUClast除以Cmax等于至少约25h。
在一些实施方案中，给药导致Cmin为至少约5ng/mL并且Cmax小于约60ng/mL。
在一些实施方案中，给药导致Cmin为至少约5ng/mL并且Cmax小于约40ng/mL。
在一些实施方案中，给药导致Cmin为至少约5ng/mL并且Cmax小于约20ng/mL。
在一些实施方案中，给药导致Cmin为至少约5ng/mL并且Cmax小于约10ng/mL。
在一些实施方案中，Cmin和Cmax是在多个治疗个体中的平均值。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比小于约3:1。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比小于约2:1。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比小于约1.5:1。
在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在个体中的血浆浓度的平均峰谷比小于约1.1:1。
在本发明的方法中的任一种中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的血浆浓度的峰谷比是在多个治疗个体中的平均值。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过30分钟的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过1小时的时间。
在一些实施方案中，Cmax出现在所述给药之后超过2小时的时间。
在本发明的方法中的任一种中，Cmax是在多个治疗个体中的平均值。
在一些实施方案中，所述多次给药是至少约30次。
在一些实施方案中，所述多次给药是至少约180次。
在一些实施方案中，所述多次给药是至少约365次。
在一些实施方案中，所述多次给药是至少约730次。
在一些实施方案中，该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括以所述频率向有此需要的个体给予立即释放剂型的多次给药，所述立即释放剂型包含所述治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括向有此需要的个体给予包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物的立即释放剂型；并且其中(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在所述立即释放方法中的AUClast等于或大于(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在本发明方法中的AUClast。
在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括保持体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括减少食物消耗
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括增加进食相关饱腹感。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括减少进食前的饥饿感。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括减少进食中食物摄取。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括定期锻炼计划。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食和定期锻炼计划。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体是具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体是在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者。
在一些实施方案中，所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体的初始体重指数≥30kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体的初始体重指数≥27kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥27kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥27kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体的初始体重指数≥25kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥25kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥25kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，用于体重控制的方法进一步包括向所述个体给予芬特明。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，用于在个体中治疗涉及5-HT2C受体活性的病症的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，用于在个体中治疗肥胖症的方法中。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括给予芬特明或者开具芬特明的处方。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括进行胃电刺激。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，用于在个体中诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，用于在个体准备肥胖症治疗手术期间诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，用于在肥胖症治疗手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，用于在个体中诱发饱腹感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，用于在个体中减少食物摄取的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，用于在个体中减少饥饿感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，用于在个体中减少对食物的渴求的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，用于在个体中增加进食间隔的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，用于在个体中治疗选自下述的病症的方法中：精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾。
在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。
在一些实施方案中，所述病症为焦虑。
在一些实施方案中，所述病症为抑郁。
在一些实施方案中，所述病症为精神病。
在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐或其药用溶剂化物或者水合物。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型进一步包含选自下述的赋形剂：(羟丙基)甲基纤维素、SR、羧基甲基纤维素钠、蜡和黄原胶。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包含(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述(羟丙基)甲基纤维素包括K4M。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包含选自下述的一种或多种成分：微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型还包括膜包衣。
在一些实施方案中，所述膜包衣包含II Blue。
在一些实施方案中，所述膜包衣包含乙基纤维素、SR30D、或者乙酸纤维素。
在一些实施方案中，所述膜包衣包含乙基纤维素。
在一些实施方案中，所述乙基纤维素包括
在一些实施方案中，所述膜包衣还包含(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述(羟丙基)甲基纤维素包括
在一些实施方案中，乙基纤维素与(羟丙基)甲基纤维素之比为约75:25。
在一些实施方案中，乙基纤维素与(羟丙基)甲基纤维素之比为约80:20。
在一些实施方案中，乙基纤维素与(羟丙基)甲基纤维素之比为约85:15。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣；其中所述片芯包含：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；并且所述包衣包含II Blue。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7％(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5％甘露醇；约50％(羟丙基)甲基纤维素；约20％微晶纤维素；和约0.5％硬脂酸镁；并且所述包衣包含II Blue。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣；其中所述片芯包含：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；并且包衣包含：乙基纤维素；和(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7％(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5％甘露醇；约50％(羟丙基)甲基纤维素；约20％微晶纤维素；和约0.5％硬脂酸镁；并且包衣包含：约85％乙基纤维素；和约15％(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包括片芯和包衣，其中片芯与包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7％(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5％甘露醇；约50％(羟丙基)甲基纤维素；约20％微晶纤维素；和约0.5％硬脂酸镁；并且包衣包含：约75％乙基纤维素；和约25％(羟丙基)甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80％为至少3h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80％为至少6h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80％为至少9h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型的T80％为至少12h。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型包含选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的药用盐及其药用溶剂化物和水合物，并且其中所述盐在约室温时在水中溶解度小于约200mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约100mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约50mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约25mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约10mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐在约室温时在水中溶解度小于约5mg/mL。
在一些实施方案中，所述盐选自：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐以及它们的药用水合物和溶剂化物。
在一些实施方案中，所述盐选自：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐；以及它们的药用水合物和溶剂化物。
在一些实施方案中，所述盐选自：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐水合物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐水合物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐水合物。
在一些实施方案中，所述盐选自：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐水合物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐水合物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐水合物。
在一些实施方案中，所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐水合物。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型进一步包含一种或多种药用赋形剂。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型用于口服给药于个体。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型选自下组：片剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型是片剂。
在一些实施方案中，所述调节释放剂型用于与芬特明组合给药。
本发明的一个方面涉及制备调节释放剂型的方法，包括：提供选自(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂及其药用盐、溶剂化物和水合物的化合物；以及将所述化合物配制成调节释放剂型。
在一些实施方案中，制备本发明的调节释放剂型的方法包括例如下述中的一种或多种：将选自(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂及其药用溶剂化物和水合物的化合物分散于速率控制聚合物基质中；用功能性包衣包覆包含选自(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂及其药用溶剂化物和水合物的化合物的片剂；使包含选自(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂及其药用溶剂化物和水合物的化合物的层与功能性包衣的层交替；使珠子装载选自(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂及其药用溶剂化物和水合物的化合物；使选自(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂及其药用溶剂化物和水合物的化合物与水不溶性聚合物树脂结合；以及用速率控制膜包围包含选自(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂及其药用溶剂化物和水合物的化合物的储库。
本发明的任一调节释放剂型可通过本申请任意处的具体制剂特性进行进一步限定。
调节释放机制
药物从可溶胀的亲水性基质中释放是复杂的现象，其涉及大量物理过程，例如水和生物流体渗入基质中、聚合物链松弛和解缠绕、基质几何形状变化、以及聚合物凝胶溶解/侵蚀(Hopfenberg HB,Hsu KC Swelling-controlled,constant rate deliverysystems Polym.Eng.Sci.1978；18(15):1186-1191；Lee PI Diffusional release of asolute from a polymeric matrix-approximate analytical solutions J.MembraneSci.1980；7(3):255-275；Lee PI,Peppas NA Prediction of polymer dissolution inswellable controlled-release systems J.Control.Release.1987；6(1):207-215；Harland RS,Gazzaniga A,Sangalli ME,Colombo P,Peppas NA Drug/polymer matrixswelling and dissolution Pharm.Res.1988；5(8):488-494)。在暴露于水溶液或者胃肠流体时，片剂的表面润湿，并且由于溶胀，聚合物水合物在基质的周围形成凝胶层。该凝胶层减缓了水进入片剂中。同时，在该凝胶层中的药物溶解并扩散出来。在高度可溶的药物情形中，由于在基质片剂的表面上存在药物，这常常导致初始突然释放(burst)。该凝胶层随着水继续渗入基质的片芯中而生长，由此增大了凝胶层的厚度和向药物释放提供扩散屏障。当凝胶层的周边变成完全水化时，聚合物链变成完全松弛，不再能够保持凝胶层的完整性，这导致基质表面的解缠绕和侵蚀。已经充分确认的是，浓度梯度驱动的扩散和聚合物松弛(polymer relaxation)是在调节药物释放中最重要的限速步骤，尽管存在药物和其它赋形剂可在溶胀前沿提高或抑制溶胀渗透压由此调节聚合物凝胶的机械完整性(取决于添加剂的溶解度)。本质上，扩散和聚合物松弛在控制药物释放中进行竞争，导致常常观察到的非Fickian释放动力学。
在过去几十年中，已经进行大量努力，试图总体概括聚合物的溶胀和溶出，以及特别是定量从可溶胀的亲水性基质中的药物释放过程(Fan LT,Singh SK Controlledrelease,a quantitative treatment New York,NY:Springer-Verlag,1989；Siepmann J,Peppas NA Modeling of drug release from delivery systems based onhydroxypropyl methylcellulose(HPMC)Adv.Drug Deliv.Rev.2001；48(2-3):139-157；Costa P,Lobo JMS Modeling and comparison of dissolution profilesEur.J.Pharm.Sci.2001；13(2):123-133)。由于在4可溶胀的亲水性基质溶出期间同步出现大量现象，开发的数学模型是相当复杂的，并且在多数情形中必须通过数字算法或有限元方法来解决，这限制了这些模型的常规应用(Paul DR,McSpadden SK Diffusionalrelease of a solute from a polymeric matrix J.Membrane Sci.1976；1:33-48；Tu YOA multi-phase Stefan problem describing the swelling and the dissolution ofglassy polymer Quar.Appl.Math.1977；XXXV:269-285；Siepmann J,Streubel A,PeppasNA Understanding and predicting drug delivery from hydrophilic matrix tabletsusing the“sequential layer”model Pharm.Res.2002；19(3):306-314)。等式1是在药物从可溶胀的亲水性基质中释放的建模中最广泛使用的等式中的一种：
等式1
其中Mt是在时间t时的药物释放量，M∞是总的药物载量，Mt/M∞是在时间t时药物释放的份额(fraction)(Korsmeyer RW,Gurny R,Doelker E,Buri P,Peppas NA Mechanismsof solute release from porous hydrophilic polymers.Int.J.Pharm.1983；15(1):25-35；Ritger PL,Peppas NA A simple equation for description of solute releaseI.Fickian and non-fickian release from non-swellable devices in the form ofslabs,spheres,cylinders or discs J.Control.Release.1987；5(1):23–36)。在等式1中，k是引入基质系统的结构和几何特征的常数，n是表征释放机制的指数。一般而言，该等式仅仅适用于Mt/M∞≤80％。圆柱形基质片剂的情形中，若n＝0.45则药物释放机制是Fickian扩散。若0.45<n<0.89，则该机制是非Fickian或异常扩散。若n≥0.89，释放表示Case-II运输或者通常称之为零级释放。若n>1，则释放被认为是超Case-II运输。
晶型
多晶型现象是物质以两种或多种结晶相存在的能力，在这些结晶相的晶格中，分子的排列和/或构象不同。液态或者气态的多晶型物显示相同性质，但它们可在固态时具有不同的行为。
除了单一组分多晶型物之外，药物也可作为盐和其它多组分结晶相存在。例如，溶剂化物和水合物可含有活性药物成分(API)主体以及分别作为客体的溶剂或者水分子。类似地，当客体化合物在室温为固体时，所得的形式通常称为共晶。盐、溶剂化物、水合物和共晶也可显示多晶型现象。共享相同API主体但它们的客体不同的结晶相可彼此称作为假多晶型物。
溶剂化物在确定的晶格中含有结晶的溶剂分子。其中结晶的溶剂为水的溶剂化物称为水合物。由于水是大气的组成成分，因此药物的水合物可相对容易地形成。
最近，245个化合物的多晶型物筛选显示了它们中约90％展现出多重固体形态。总体上，约一半所述化合物为多晶型，其通常具有一至三种形态。约三分之一的所述化合物形成水合物且约三分之一的所述化合物形成溶剂化物。来自64个化合物的共晶筛选数据显示60％的化合物形成了共晶而不是水合物或者溶剂化物(G.P.Stahly,Crystal Growth&Design(2007),7(6),1007-1026.)。
本发明特别涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂及其水合物和溶剂化物的晶型。本发明的晶型可通过独特的固态特征来鉴定，例如，差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(PXRD)以及其它固态方法。关于本发明晶型的水或者溶剂含量的进一步表征可通过下述方法中的任一种来测量：例如，热重量分析(TGA)、DSC等。对于DSC，已知的是所观察到的温度将取决于样品纯度、温度变化速率以及样品制备技术和采用的具体仪器。因此，涉及DSC热分析图的本申请报道的数值可变化约±6℃。涉及DSC热分析图的本申请报道的数值也可变化约±20焦耳/克。对于PXRD，峰的相对强度可取决于样品制备技术、样品固定操作以及采用的具体仪器而变化。此外，仪器差异以及其它因素常常可影响2θ值。因此，衍射图的峰分配可变化约±0.2°2θ。所报道的峰的相对强度也可变化。对于TGA，本申请报道的特征可变化约±5℃。本申请报道的TGA特征也可变化由于例如样品差异导致的约±2％重量变化。关于晶型的吸湿性的进一步表征可通过例如动态吸湿(DMS)来测量。本申请报道的DMS特征可变化约±5％相对湿度。本申请报道的DMS特征也可变化约±5％重量变化。由水活度测量仪进行的潮解相对湿度(DRH)测量对于样品的质和量是敏感的。本申请报道的DRH测量可变化约±5％RH。
化合物1盐酸盐半水合物
化合物1盐酸盐半水合物的形式III的物理性质汇总于下表1中。
表1
化合物1盐酸盐半水合物形式III
PXRD 图1:在13.7°、14.9°、15.4°、15.8°、16.7°、18.9°2θ的峰
DSC 图2:95℃(脱水)；200℃(融化)
TGA 图3:3.7％水分损失
DMS 图4:非吸湿性的
化合物1盐酸盐半水合物形式III显示出计算为3.7％重量损失的脱水特征，其与半水合物的3.7％的理论重量损失一致。DSC分析进一步证实了TGA结果，其中化合物1盐酸盐半水合物形式III显示了在约95℃的脱水事件以及在约200-201℃的融化/分解吸热。
DMS数据显示了化合物1盐酸盐半水合物形式III基本上为非吸湿性的，其吸附出小于0.5wt％的水且包含保持在25℃的90％RH，且XRPD图显示在DMS循环后的晶型未变化。
化合物1盐酸盐半水合物形式III的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表2中。
表2
化合物1盐酸盐半水合物的形式III可如实施例4中所述制备。
化合物1氢碘酸盐
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐(化合物1氢碘酸盐)的晶型。在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐的晶型是形式I(化合物1氢碘酸盐形式I)。化合物1氢碘酸盐的形式I的物理性质总结于下表3。
表3
TGA显示化合物1氢碘酸盐为无水的，这通过卡尔.费舍尔(Karl Fischer)分析得到确认。根据DSC，融化开始为121℃；融化伴随着开始大的重量损失(>30％)，直至约200℃。
DMS分析显示该标题盐为非吸湿性的。基于具有过量固体的饱和水溶液的水活度测量，在25℃的DRH为99％RH。
化合物1氢碘酸盐形式I的某些X-射线粉末衍射峰示于下表4。
表4
本发明的一个方面涉及化合物1氢碘酸盐的晶型，其具有包含在约23.73°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约19.62°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约23.73°和约19.62°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约23.73°和约18.46°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约23.73°、约19.62°和约18.46°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约23.73°、约19.62°、约18.46°、约17.19°、约26.70°、约28.91°和约23.07°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约23.73°、约19.62°、约18.46°、约17.19°、约26.70°、约28.91°、约23.07°、约13.32°、约29.87°和约29.37°。本发明的一个方面涉及化合物1氢碘酸盐的晶型，其具有包含表4中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图5中所示的X射线粉末衍射图案，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。
在一些实施方案中，化合物1氢碘酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约105℃和约135℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1氢碘酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约121℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1氢碘酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有约88焦耳/克的相关热流。在一些实施方案中，化合物1氢碘酸盐的晶型具有基本上如图6中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃以及约±2％的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1氢碘酸盐的晶型具有基本上如图6中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6℃以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1氢碘酸盐的晶型具有基本上如图7中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5％的相对湿度以及约±5％的重量变化。
化合物1氢碘酸盐的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何操作制备。在一些实施方案中，化合物1氢碘酸盐的形式I可如实施例3.1中所述制备。在一些实施方案中，化合物1氢碘酸盐的形式I可通过浆化包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1氢碘酸盐制备。在一些实施方案中，化合物1氢碘酸盐的晶型可通过重结晶包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1氢碘酸盐制备。
化合物1马来酸盐
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐(化合物1马来酸盐)的晶型。在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐的晶型是形式I(化合物1马来酸盐形式I)。化合物1马来酸盐的物理性质形式I总结于下表5。
表5
化合物1马来酸盐的形式I具有约166℃的融化开始温度。TGA与无水盐一致。它是非吸湿性的，其在25℃保持在至多并包括90％RH下仅增加0.15重量％。
化合物1马来酸盐的形式I的某些X-射线粉末衍射峰示于下表6。
表6
本发明的一个方面涉及化合物1马来酸盐的晶型，其具有包含在约11.93°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约23.88°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约11.93°和约23.88°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约11.93°和约26.31°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约11.93°、约23.88°和约26.31°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约11.93°、约23.88°、约26.31°、约24.46°、约19.32°、约15.07°和约16.23°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约11.93°、约23.88°、约26.31°、约24.46°、约19.32°、约15.07°、约16.23°、约26.58°、约22.04°和约17.95°。本发明的一个方面涉及化合物1马来酸盐的晶型，其具有包含表6中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图8中所示的X射线粉末衍射图案，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。
在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约150℃和约180℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约166℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有约81焦耳/克的相关热流。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的晶型具有基本上如图9中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃以及约±2％的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的晶型具有基本上如图9中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6℃以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的晶型具有基本上如图10中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5％的相对湿度以及约±5％的重量变化。
化合物1马来酸盐的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何操作制备。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的形式I可如实施例3.2中所述制备。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的形式I可通过浆化包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1马来酸盐制备。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐的晶型可通过重结晶包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1马来酸盐制备。
化合物1富马酸盐
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐(化合物1富马酸盐)的晶型。在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐的晶型是形式I(化合物1富马酸盐形式I)。化合物1富马酸盐的形式I的物理性质总结于下表7。
表7
化合物1富马酸盐形式I显示非常高的融化开始(218-219℃)，这取决于被分析的样品。TGA显示该盐为无水的，在融化开始之前具有显著的重量损失，可能由于其组分的盐的汽化。根据在25℃保持在至多并包括90％RH下的DMS分析，化合物1富马酸盐形式I是非吸湿性的，并且根据水活度测量仪在25℃的DRH为99％RH。
化合物1富马酸盐的形式I的某些X-射线粉末衍射峰示于下表8。
表8
本发明的一个方面涉及化合物1富马酸盐的晶型，其具有包含在约13.08°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约17.99°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约13.08°和约17.99°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约13.08°和约19.82°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约13.08°、约17.99°和约19.82°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约13.08°、约17.99°、约19.82°、约26.98°、约25.89°、约25.50°和约18.36°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约13.08°、约17.99°、约19.82°、约26.98°、约25.89°、约25.50°、约18.36°、约17.11°、约27.36°和约23.21°。本发明的一个方面涉及化合物1富马酸盐的晶型，其具有包含表8中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图11中所示的X射线粉末衍射图案，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。
在一些实施方案中，化合物1富马酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约205℃和约235℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约219℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐的晶型具有基本上如图12中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃以及约±2％的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1富马酸盐的晶型具有基本上如图12中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6℃以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1富马酸盐的晶型具有基本上如图13中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5％的相对湿度以及约±5％的重量变化。
化合物1富马酸盐的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何操作制备。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐的形式I可如实施例3.3中所述制备。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐的形式I可通过浆化包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1富马酸盐制备。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐的晶型可通过重结晶包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1富马酸盐制备。
化合物1半富马酸盐
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐(化合物1半富马酸盐)的晶型。在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐的晶型是形式I(化合物1半富马酸盐形式I)。化合物1半富马酸盐的物理性质形式I总结于下表9。
表9
根据DSC化合物1半富马酸盐形式I具有158℃的融化开始温度，然而基于TGA数据，在该融化开始之前发生显著的重量损失。该重量损失略微超过无水半富马酸盐的富马酸的理论量(27.0％相对于22.9％).
在DMS分析期间化合物1半富马酸盐形式I形成水合物，其在25℃解吸至5％RH时不稳定而足以失去水。约8％的重量增加略微高于一水化物的理论％的重量增加(7.1％)。
化合物1半富马酸盐的形式I的某些X-射线粉末衍射峰示于下表10。
表10
本发明的一个方面涉及化合物1半富马酸盐的晶型，其具有包含在约20.54°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约11.21°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约20.54°和约11.21°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约20.54°和约18.00°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约20.54°、约11.21°和约18.00°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约20.54°、约11.21°、约18.00°、约25.98°、约22.15°、约14.41°和约14.60°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约20.54°、约11.21°、约18.00°、约25.98°、约22.15°、约14.41°、约14.60°、约25.57°、约13.12°和约19.85°。本发明的一个方面涉及化合物1半富马酸盐的晶型，其具有包含表10中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图14中所示的X射线粉末衍射图案，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。
在一些实施方案中，化合物1半富马酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约140℃和约170℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半富马酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约158℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半富马酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有约51焦耳/克的相关热流。在一些实施方案中，化合物1半富马酸盐的晶型具有基本上如图15中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃以及约±2％的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1半富马酸盐的晶型具有基本上如图15中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6℃以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1半富马酸盐的晶型具有基本上如图16中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5％的相对湿度以及约±5％的重量变化。
化合物1半富马酸盐的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何操作制备。在一些实施方案中，化合物1半富马酸盐的形式I可如实施例3.4中所述制备。在一些实施方案中，化合物1半富马酸盐的形式I可通过浆化包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1半富马酸盐制备。在一些实施方案中，化合物1半富马酸盐的晶型可通过重结晶包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1半富马酸盐制备。
化合物1乳清酸盐
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐(化合物1乳清酸盐)的晶型。在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐的晶型是形式I(化合物1乳清酸盐形式I)。化合物1乳清酸盐的形式I的物理性质总结于下表11。
表11
根据TGA，化合物1乳清酸盐形式I是无水盐。根据DSC，初始融化开始为236℃。然而，初始吸热是小的，然后立即为小的放热，而后立即为较大的吸热事件。基于TGA结果，在整个这些热事件中发生显著的重量损失，这表明盐融化伴随着分解。根据DMS分析，化合物1乳清酸盐是非吸湿性的，其在25℃保持在至多并包括90％RH的情况下增重约0.15％重量。
化合物1乳清酸盐的形式I的某些X-射线粉末衍射峰示于下表12。
表12
本发明的一个方面涉及化合物1乳清酸盐的晶型，其具有包含在约24.07°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约6.30°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约24.07°和约6.30°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约24.07°和约19.71°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约24.07°、约6.30°和约19.71°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约24.07°、约6.30°、约19.71°、约19.62°、约12.44°、约28.64°和约16.96°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约24.07°、约6.30°、约19.71°、约19.62°、约12.44°、约28.64°、约16.96°、约25.02°、约24.55°和约14.86°。本发明的一个方面涉及化合物1乳清酸盐的晶型，其具有包含表12中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图17中所示的X射线粉末衍射图案，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。
在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约220℃和约250℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约236℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐的晶型具有基本上如图18中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃以及约±2％的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐的晶型具有基本上如图18中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6℃以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐的晶型具有基本上如图19中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5％的相对湿度以及约±5％的重量变化。
化合物1乳清酸盐的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何操作制备。在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐的形式I可如实施例3.5中所述制备。在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐的形式I可通过浆化包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1乳清酸盐制备。在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐的晶型可通过重结晶包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1乳清酸盐制备。
化合物1乳清酸盐水合物
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐水合物(化合物1乳清酸盐水合物)的晶型。在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐水合物的晶型是形式I(化合物1乳清酸盐水合物形式I)。化合物1乳清酸盐水合物的形式I的物理性质总结于下表13。
表13
化合物1乳清酸盐水合物观察到两步的重量损失：第一步(2.7％)测量为约147℃，以及第二步(0.9％)出现在约179℃。总的重量损失(约3.6％)接近于针对0.75(3:4)水合物的理论量(3.7％)。两步重量损失与具有类似结合能的两个H2O分子一致，这两个H2O分子的结合能与晶格中的第三个H2O分子不同。根据以10℃/min扫描的DSC，在约173℃的吸热/放热融化/结晶之后融化开始于约234℃。这些热事件与水合物晶格转化为无水晶格以及无水化合物1乳清酸盐的融化/分解一致，这通过在扫描至200℃之后从TGA移出样品然后进行PXRD得到确认。
根据DMS分析，化合物1乳清酸盐水合物形式I是非吸湿性的，其在25℃保持在至多并包括90％RH的情况下增重约0.14％。
化合物1乳清酸盐水合物的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表14。
表14
本发明的一个方面涉及化合物1乳清酸盐水合物的晶型，其具有包含在约16.28°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约21.47°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约16.28°和约21.47°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约16.28°和约7.43°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约16.28°、约21.47°和约7.43°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约16.28°、约21.47°、约7.43°、约26.67°、约13.35°、约7.6774°和约18.31°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约16.28°、约21.47°、约7.43°、约26.67°、约13.35°、约7.6774°、约18.31°、约15.25°、约24.31°和约24.61°。本发明的一个方面涉及化合物1乳清酸盐水合物的晶型，其具有包含表14中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图20中所示的X射线粉末衍射图案，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。
在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐水合物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约160℃和约190℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐水合物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约173℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐水合物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约220℃与约250℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐水合物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约234℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐水合物的晶型具有基本上如图21中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃以及约±2％的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐水合物的晶型具有基本上如图21中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6℃以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐水合物的晶型具有基本上如图22中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5％的相对湿度以及约±5％的重量变化。
化合物1乳清酸盐水合物的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何操作制备。在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐水合物的形式I可如实施例3.6中所述制备。在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐水合物的形式I可通过浆化包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1乳清酸盐水合物制备。在一些实施方案中，化合物1乳清酸盐水合物的晶型可通过重结晶包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1乳清酸盐水合物制备。
化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物(化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物)的晶型。在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的晶型是形式I(化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物形式I)。化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的形式I的物理性质总结于下表15。
表15
化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的DSC分析显示113℃的融化/去溶剂化开始温度和89J/g的熔化焓。根据TGA，样品在融化期间损失约2.7重量％并在融化之后继续损失重量。
化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的形式I在低于70％RH下未增加显著的重量。样品在该点以上是吸湿性的，并且在80％RH增加2.6重量％，以及在25℃保持在至多并包括90％RH的情况下增重超过9重量％。解吸等温线的滞后现象(Hysteresis)表明可能的固体相转变。样品在完成解吸阶段时损失超过2.4重量％，其在40℃和约1％RH的干燥步骤期间未变化。这与TGA中观察到在融化时的重量损失一致，这暗示溶剂化物溶剂在DMS实验期间丢失。在DMS分析之后，样品保持白色的固体，然而，PXRD图案显示显著的无定形特征以及与4-乙酰氨基苯甲酸一致而不是与化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐一致的结晶峰。
化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的形式I的某些X-射线粉末衍射峰示于下表16。
表16
本发明的一个方面涉及化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的晶型，其具有包含在约10.98°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约5.19°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约10.98°和约5.19°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约10.98°和约7.46°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约10.98°、约5.19°和约7.46°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约10.98°、约5.19°、约7.46°、约12.31°、约6.38°、约22.73°和约23.84°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约10.98°、约5.19°、约7.46°、约12.31°、约6.38°、约22.73°、约23.84°、约24.26°、约17.11°和约19.60°。本发明的一个方面涉及化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的晶型，其具有包含表16中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图23中所示的X射线粉末衍射图案，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。
在一些实施方案中，化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约100℃和约130℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约113℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有约89焦耳/克的相关热流。在一些实施方案中，化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的晶型具有基本上如图24中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃以及约±2％的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的晶型具有基本上如图24中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6℃以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的晶型具有基本上如图25中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5％的相对湿度以及约±5％的重量变化。
化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何操作制备。在一些实施方案中，化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的形式I可如实施例3.7中所述制备。在一些实施方案中，化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的形式I可通过浆化包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物制备。在一些实施方案中，化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的晶型可通过重结晶包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物制备。
化合物1反式-肉桂酸盐
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐(化合物1反式-肉桂酸盐)的晶型。在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐的晶型是形式I(化合物1反式-肉桂酸盐形式I)。化合物1反式-肉桂酸盐的形式I的物理性质总结于下表17。
表17
化合物1反式-肉桂酸盐形式I表现出在106℃的融化开始和106J/g的熔化热。在融化开始之前存在最小的重量损失，并且在融化时存在逐渐且完全的重量损失，这表明分离出的结晶相未发生溶剂化。
化合物1反式-肉桂酸盐是非吸湿性的，直至80％RH；并且在25℃保持在至多并包括90％RH的情况下仅增加1.2％水，尽管在90％RH下2小时之后它仍然增加水。样品随后在80％RH失去几乎所有的吸收的水。
化合物1反式-肉桂酸盐的形式I的某些X-射线粉末衍射峰示于下表18。
表18
本发明的一个方面涉及化合物1反式-肉桂酸盐的晶型，其具有包含在约17.81°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约20.14°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约17.81°和约20.14°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约17.81°和约24.44°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约17.81°、约20.14°和约24.44°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约17.81°、约20.14°、约21.13°、约8.10°、约24.44°、约16.20°和约13.02°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约17.81°、约20.14°、约24.44°、约21.13°、约8.10°、约16.20°、约13.02°、约12.30°、约27.21°和约23.51°。本发明的一个方面涉及化合物1反式-肉桂酸盐的晶型，其具有包含表18中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图26中所示的X射线粉末衍射图案，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。
在一些实施方案中，化合物1反式-肉桂酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约90℃和约120℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1反式-肉桂酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约106℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1反式-肉桂酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有约106焦耳/克的相关热流。在一些实施方案中，化合物1反式-肉桂酸盐的晶型具有基本上如图27中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃以及约±2％的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1反式-肉桂酸盐的晶型具有基本上如图27中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6℃以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1反式-肉桂酸盐的晶型具有基本上如图28中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5％的相对湿度以及约±5％的重量变化。
化合物1反式-肉桂酸盐的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何操作制备。在一些实施方案中，化合物1反式-肉桂酸盐的形式I可如实施例3.8中所述制备。在一些实施方案中，化合物1反式-肉桂酸盐的形式I可通过浆化包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1反式-肉桂酸盐制备。在一些实施方案中，化合物1反式-肉桂酸盐的晶型可通过重结晶包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1反式-肉桂酸盐制备。
化合物1半萘二磺酸盐
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐(化合物1半萘二磺酸盐)的晶型。在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐的晶型是形式I(化合物1半萘二磺酸盐形式I)。化合物1半萘二磺酸盐的形式I的物理性质总结于下表19。
表19
根据TGA，化合物1半萘二磺酸盐形式I是无水盐。根据DSC，融化开始为266℃。
根据DMS分析，化合物1半萘二磺酸盐是非吸湿性的，其在25℃保持在至多并包括90％RH的情况下增重约0.68％。观察到少量的滞后。
化合物1半萘二磺酸盐的形式I的某些X-射线粉末衍射峰示于下表20。
表20
本发明的一个方面涉及化合物1半萘二磺酸盐的晶型，其具有包含在约23.50°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约15.37°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约23.50°和约15.37°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约23.50°和约11.47°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约23.50°、约15.37°和约11.47°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约23.50°、约15.37°、约11.47°、约11.96°、约23.19°、约16.35°和约13.20°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约23.50°、约15.37°、约11.47°、约11.96°、约23.19°、约16.35°、约13.20°、约6.89°、约20.56°和约22.96°。本发明的一个方面涉及化合物1半萘二磺酸盐的晶型，其具有包含表20中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图29中所示的X射线粉末衍射图案，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。
在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约250℃和约280℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约266℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有约90焦耳/克的相关热流。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐的晶型具有基本上如图30中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃以及约±2％的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐的晶型具有基本上如图30中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6℃以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐的晶型具有基本上如图31中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5％的相对湿度以及约±5％的重量变化。
化合物1半萘二磺酸盐的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何操作制备。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐的形式I可如实施例3.9中所述制备。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐的形式I可通过浆化包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1半萘二磺酸盐制备。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐的晶型可通过重结晶包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1半萘二磺酸盐制备。
化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1(化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1)的晶型。在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1的晶型是形式I(化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1形式I)。化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1的形式I的物理性质总结于下表21。
表21
根据DSC，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1形式I是溶剂化的结晶物质，其具有约101℃的去溶剂化开始温度。
根据以10℃/min扫描直至约140℃的TGA，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1具有约5.7％的重量损失。该重量损失略微低于0.25乙酸乙酯溶剂化物的理论值(6.1％)。在去溶剂化之后，由于降解而发生进一步重量损失。
化合物1半萘二磺酸盐的溶剂化物1的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表22。
表22
本发明的一个方面涉及化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1的晶型，其具有包含在约17.39°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约17.89°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约17.39°和约17.89°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约17.39°和约19.62°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约17.39°、约17.89°和约19.62°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约17.39°、约17.89°、约19.62°、约21.82°、约23.56°、约23.96°和约23.72°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约17.39°、约17.89°、约19.62°、约21.82°、约23.56°、约23.96°、约23.72°、约9.81°、约25.03°和约24.77°。本发明的一个方面涉及化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1的晶型，其具有包含表22中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图32中所示的X射线粉末衍射图案，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。
在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约85℃和约115℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约101℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1的晶型具有基本上如图33中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃以及约±2％的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1的晶型具有基本上如图33中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6℃以及约±20焦耳/克。
化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何操作制备。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1的形式I可如实施例3.10中所述制备。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1的形式I可通过浆化包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1制备。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1的晶型可通过重结晶包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1制备。
化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2(化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2)的晶型。在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2的晶型是形式I(化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2形式I)。化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的形式I的物理性质总结于下表23。
表23
化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2形式I直至约175℃具有约4.6％的重量损失(去溶剂化开始于约129℃)。该重量损失略高于0.25溶剂化物2的理论值(4.1％)。在去溶剂化之后，融化开始于约264℃，这大致与非溶剂化的盐匹配。
化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表24。
表24
本发明的一个方面涉及化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的晶型，其具有包含在约12.35°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约12.62°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约12.35°和约12.62°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约12.35°和约14.61°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约12.35°、约12.62°和约14.61°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约12.35°、约12.62°、约14.61°、约24.87°、约13.40°、约24.99°和约24.72°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约12.35°、约12.62°、约14.61°、约24.87°、约13.40°、约24.99°、约24.72°、约23.01°、约24.65°和约22.10°。本发明的一个方面涉及化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的晶型，其具有包含表24中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图34中所示的X射线粉末衍射图案，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。
在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约110℃和约140℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约129℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约250℃和约280℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约264℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热为具有在约110℃和约140℃之间的外推开始温度的吸热以及具有在约250℃和约280℃之间的外推开始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热为具有在约129℃的外推开始温度的吸热和具有在约264℃的外推开始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的晶型具有基本上如图35中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃以及约±2％的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的晶型具有基本上如图35中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6℃以及约±20焦耳/克。
化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何操作制备。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的形式I可如实施例3.11中所述制备。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的形式I可通过浆化包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2制备。在一些实施方案中，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2的晶型可通过重结晶包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2制备。
化合物1(±)-扁桃酸盐水合物
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐水合物(化合物1(±)-扁桃酸盐水合物)的晶型。在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐水合物的晶型是形式I(化合物1(±)-扁桃酸盐水合物形式I)。化合物1(±)-扁桃酸盐水合物的形式I的物理性质总结于下表25。
表25
化合物1(±)-扁桃酸盐水合物形式I直至约100℃具有约4.8％的重量损失(去溶剂化开始于约74℃)。该重量损失与一水化物的理论值(4.9％)很好地吻合。DSC去溶剂化吸热与其紧接之后的另一吸热重叠，这对应于化合物1扁桃酸盐的无水形式在该盐降解之前的融化。
根据DMS分析，化合物1(±)-扁桃酸盐水合物是非吸湿性的，其在25℃保持在至多并包括90％RH的情况下增重约0.039％。
化合物1(±)-扁桃酸盐水合物的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表26。
表26
本发明的一个方面涉及化合物1(±)-扁桃酸盐水合物的晶型，其具有包含在约11.91°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约22.29°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约11.91°和约22.29°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约11.91°和约5.97°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约11.91°、约22.29°和约5.97°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约11.91°、约22.29°、约5.97°、约23.90°、约16.15°、约24.76°和约22.06°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约11.91°、约22.29°、约5.97°、约23.90°、约16.15°、约24.76°、约22.06°、约15.26°、约12.13°和约21.45°。本发明的一个方面涉及化合物1(±)-扁桃酸盐水合物的晶型，其具有包含表26中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图36中所示的X射线粉末衍射图案，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。
在一些实施方案中，化合物1(±)-扁桃酸盐水合物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约60℃与约90℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1(±)-扁桃酸盐水合物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约74℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1(±)-扁桃酸盐水合物的晶型具有基本上如图37中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃以及约±2％的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1(±)-扁桃酸盐水合物的晶型具有基本上如图37中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6℃以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1(±)-扁桃酸盐水合物的晶型具有基本上如图38中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5％的相对湿度以及约±5％的重量变化。
化合物1(±)-扁桃酸盐水合物的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何操作制备。在一些实施方案中，化合物1(±)-扁桃酸盐水合物的形式I可如实施例3.12中所述制备。在一些实施方案中，化合物1(±)-扁桃酸盐水合物的形式I可通过浆化包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1(±)-扁桃酸盐水合物制备。在一些实施方案中，化合物1(±)-扁桃酸盐水合物的晶型可通过重结晶包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1(±)-扁桃酸盐水合物制备。
化合物1半扑酸盐水合物
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐水合物(化合物1半扑酸盐水合物)的晶型。在一些实施方案中，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐水合物的晶型是形式I(化合物1半扑酸盐水合物形式I)。化合物1半扑酸盐水合物的形式I的物理性质总结于下表27。
表27
化合物1半扑酸盐水合物形式I直至约160℃具有约5.3％的重量损失(根据TGA，去溶剂化开始于约101℃)。该重量损失略微高于一水化物的理论值(4.4％)，但是与一水化物的理论值(4.4％)较好地吻合。在去溶剂化之后发生降解。根据DSC，融化/分解开始于约244℃。
根据DMS分析，化合物1半扑酸盐水合物形式I是略微吸湿性的，其在25℃保持在至多并包括90％RH的情况下增重约1.472％。
化合物1半扑酸盐水合物的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表28。
表28
本发明的一个方面涉及化合物1半扑酸盐水合物的晶型，其具有包含在约14.29°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约12.30°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约14.29°和约12.30°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约14.29°和约24.52°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约14.29°、约12.30°和约24.52°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约14.29°、约12.30°、约24.52°、约22.88°、约14.61°、约16.60°和约17.63°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图案：在约14.29°、约12.30°、约24.52°、约22.88°、约14.61°、约16.60°、约17.63°、约18.68°、约15.70°和约22.46°。本发明的一个方面涉及化合物1半扑酸盐水合物的晶型，其具有包含表28中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图39中所示的X射线粉末衍射图案，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。
在一些实施方案中，化合物1半扑酸盐水合物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约85℃和约115℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半扑酸盐水合物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约101℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半扑酸盐水合物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约230℃和约260℃之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半扑酸盐水合物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约244℃的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半扑酸盐水合物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热为具有在约85℃和约115℃之间的外推开始温度的吸热和在约230℃和约260℃之间的外推开始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1半扑酸盐水合物的晶型具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热为具有在约101℃的外推开始温度的吸热和具有在约244℃的外推开始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1半扑酸盐水合物的晶型具有基本上如图40中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃以及约±2％的重量变化。
在一些实施方案中，化合物1半扑酸盐水合物的晶型具有基本上如图40中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6℃以及约±20焦耳/克。
在一些实施方案中，化合物1半扑酸盐水合物的晶型具有基本上如图41中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5％的相对湿度以及约±5％的重量变化。
化合物1半扑酸盐水合物的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何操作制备。在一些实施方案中，化合物1半扑酸盐水合物的形式I可如实施例3.13中所述制备。在一些实施方案中，化合物1半扑酸盐水合物的形式I可通过浆化包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1半扑酸盐水合物制备。在一些实施方案中，化合物1半扑酸盐水合物的晶型可通过重结晶包含一种或多种不同于形式I的晶型的结晶型化合物1半扑酸盐水合物制备。
本发明的一个方面涉及包含本发明晶型和药用载体的药物组合物。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，其包括将本发明晶型与药用载体混合。
本发明的一个方面涉及包含本发明晶型的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及用于体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予本发明晶型。
本发明的一个方面涉及本发明晶型在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于保持体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于减少食物消耗的方法中
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于增加进食相关饱腹感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于减少进食前的饥饿感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于减少进食中食物摄取的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于进一步包括卡路里降低的饮食的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于进一步包括定期锻炼计划的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于进一步包括卡路里降低的饮食和定期锻炼计划的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥25kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明晶型，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥25kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
药物组合物
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含在本申请披露的任何盐的实施方案中的一种或者多种盐以及一种或者多种药用载体。一些实施方案涉及药物组合物，其包含在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐以及药用载体。一些实施方案涉及药物组合物，其包含在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐的任何亚组合。
本发明的另一方面涉及制备药物组合物的方法，包括使在本申请披露的任何盐的实施方案中的一种或者多种盐与一种或者多种药用载体混合。一些实施方案涉及制备药物组合物的方法，包括使在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐与药用载体混合。一些实施方案涉及制备药物组合物的方法，包括使在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐的任何亚组合与药用载体混合。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，包括：使选自本发明的盐及其药用溶剂化物和水合物的化合物与药用赋形剂混合。
本发明的盐和晶型可用作药物组合物中的活性成分，具体是5-HT2C-受体调节剂。在“药物组合物”的上下文中定义的术语“活性成分”意在表示提供主要药理学作用的药物组合物的组分，这与通常可认为不提供药物益处的“惰性成分”相反。
使用本发明的盐时的剂量可在宽限度内变化且对于医师而言是常规且已知的，在每个单独情况下将其针对个体情况进行调整。其取决于例如待治疗的疾病的性质和严重性、患者的病症、采用的盐、是否对急性或者慢性疾病状态进行治疗或者预防、或者是否给予除了本发明的盐之外的其他活性化合物。代表性的本发明剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg，约0.001mg至约2500mg，约0.001mg至约1000mg，0.001mg至约500mg，0.001mg至约250mg，约0.001mg至100mg，约0.001mg至约50mg以及约0.001mg至约25mg。多重剂量可在一天内给予，特别是当认为需要相对大的量时，例如2、3或者4次给药。取决于个体并且患者的医师或者护理者认为适当时，可能必要的是向上或者向下偏离本申请所述的剂量。
本发明的一些实施方案包括制备用于“组合疗法”的药物组合物的方法，包括使得本申请披露的任何盐的实施方案中的至少一种盐与本申请所述的至少一种已知的药剂以及药用载体混合。
应注意，当将本发明的盐用作药物组合物中的活性成分时，其并不旨在仅用于人类，而是也可用于其它非人类哺乳动物。实际上，最近在动物健康护理领域的进展要求考虑将活性剂诸如5HT2C受体调节剂用于在伴侣动物(例如猫和犬等)和家畜动物(例如牛、鸡、鱼等)中治疗5-HT2C-受体相关疾病或者病症。相信本领域的普通技术人员容易了解所述盐在所述环境下的应用。
本发明的一个方面涉及包含本发明的盐的药物组合物。
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，包括使本发明的盐与药用载体混合。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于保持体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于减少食物消耗的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于增加进食相关饱腹感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于减少进食前的饥饿感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于减少进食中食物摄取的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进一步包括卡路里降低的饮食的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进一步包括定期锻炼计划的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进一步包括卡路里降低的饮食和定期锻炼计划的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥25kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥25kg/m2的初始体重指数的患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
水合物和溶剂化物
应该理解的是当涉及本申请所述的化合物时使用短语“药用盐、溶剂化物和水合物”或者短语“药用盐、溶剂化物或者水合物”时，其涵盖化合物的药用溶剂化物和/或者水合物、化合物的药用盐以及化合物的药用盐的药用溶剂化物和/或者水合物。还应该理解的是当涉及作为盐的本申请所述的化合物时使用短语“药用溶剂化物和水合物”或者短语“药用溶剂化物或者水合物”时，其涵盖所述盐的药用溶剂化物和/或者水合物。
对于本领域技术人员显而易见的是，本申请所述的剂型可包含作为活性成分的本申请所述的盐或者其晶型，或者其溶剂化物或者水合物。此外，本申请所述的盐或者其晶型的不同水合物和溶剂化物可用作制备药物组合物的中间体。除了本申请提及之外的用于制备和鉴定适当的水合物和溶剂化物的典型的操作对于本领域技术人员而言是熟知的；参见例如，K.J.Guillory,“Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and AmorphousSolids,”in：Polymorphism in Pharmaceutical Solids,ed.Harry G.Britain,Vol.95,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999的第202-209页。
因此，本发明的一个方面涉及给予本申请所述的盐或者其晶型的水合物和溶剂化物和/或者它们的药用盐的方法，所述物质可通过本领域已知的方法进行分离和表征，诸如热重量分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X-射线衍射(XRPD)、卡尔.费舍尔滴定法、高分辨X-射线衍射等。存在若干商业实体，其提供常规鉴定溶剂化物和水合物的快速且有效的服务。提供这些服务的示例性公司包括Wilmington PharmaTech(Wilmington,DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich,CT)。
同位素
本发明包括存在于本发明盐及其晶型中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数而不同质量数的那些原子。本发明的一个方面包括被具有相同原子序数而不同质量数的原子代替的存在于本发明盐及其晶型中的一个或者多个原子的每种组合。一个所述实例为将存在于本发明盐及其晶型中的作为最天然富集(most naturally abundant)的同位素诸如1H或者12C的原子用作为非最天然富集的同位素诸如2H或3H(代替1H)或者11C、13C或14C(代替12C)的不同原子来代替。其中发生所述代替的盐通常称为同位素标记的。本发明盐及其晶型的同位素标记可使用本领域普通技术人员已知的多种不同合成方法来完成且所述技术人员容易地理解需要进行所述同位素标记的合成方法和可用试剂。作为一般性实例且不进行限制，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括11C、13C和14C。氮的同位素包括13N和15N。氧的同位素包括15O、17O和18O。氟的同位素包括18F。硫的同位素包括35S。氯的同位素包括36Cl。溴的同位素包括75Br、76Br、77Br和82Br。碘的同位素包括123I、124I、125I和131I。本发明的另一方面包括诸如在合成、处方设计等过程中制备的组合物，以及诸如意在用于在哺乳动物中治疗一种或者多种本申请所述的病症而制备的药物组合物，所述组合物以及药物组合物包含一种或者多种本发明盐及其晶型，其中干扰了组合物中同位素的天然存在的分布。本发明另一方面包括包含本申请所述的盐及其晶型的组合物以及药物组合物，其中所述盐在一个或者多个位置富集有除了最天然富集的同位素之外的同位素。存在易于测量所述同位素干扰或者富集的方法，诸如质谱法，且就作为放射性同位素的同位素而言，可使用其它方法，诸如与HPLC或者GC联用的放射性检测器。
适应症
肥胖是一种危及生命的病症，其中存在因诸如但不限于II型糖尿病、高血压、中风、某些形式的癌症和胆囊疾病的并发疾病而引起的患病率和死亡率的风险增加。
在西方世界，肥胖已经成为一个主要的健康问题，而在一些第三世界国家也日益成为一个主要问题。肥胖者数量的增加大部分是由于日益增加的对高脂肪含量食物的优先选择，而且也因为多数人生活中的活动减少，且此可能是更重要的因素。虽然越来越认识到与肥胖相关的健康问题，但是超重或者肥胖的个体的百分比持续增加。从公共健康的前景来看，最显著的问题是超重的儿童将长大成为超重或者肥胖的成人，且因此处于主要健康问题的更大风险中。因此，超重或者肥胖的个体的数量看起来将持续增长。
是否将某人归类为超重或者肥胖一般是基于通过将他或者她的体重(Kg)除以其身高的平方(m2)而计算的其体重指数(BMI)来决定。因此，BMI的单位是Kg/m2。与任何其它身高和体重的指标相比，BMI与体脂更加高度相关。当人们具有在25-30Kg/m2范围内的BMI时，视为超重，而将具有超过30kg/m2的人分类为肥胖。将肥胖进一步分为三类：I类(BMI为约30至约34.9kg/m2)、II类(BMI为约35至约39.9kg/m2)和III类(约40kg/m2或者以上)；参见以下用于完全分类的表。
依照体重指数(BMI)对重量的分类
BMI 分类
<18.5 体重不足
18.5-24.9 正常
25.0-29.9 超重
30.0-34.9 肥胖(I类)
35.0-39.9 肥胖(II类)
>40 极度肥胖(III类)
相对于具有正常BMI的个体，个体的BMI增加会增加患病率和死亡率的风险。因此，超重和肥胖的个体(BMI为约25kg/m2和以上)对于身体疾病具有增加的危险，诸如(但不限于)高血压、心血管疾病(具体高血压)、高血液胆固醇(high blood cholesterol)、血脂障碍、II型(非胰岛素依赖)糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、中风、胆结石、胆囊炎与胆石症、痛风、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停与呼吸问题、一些类型的癌症(诸如子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠癌症)、妊娠并发症、女性生殖健康不良(诸如月经不调、不孕、不规则排卵)、生殖疾病(诸如性功能障碍，为男性和女性的，包括男性勃起功能障碍)、膀胱控制问题(诸如应力性尿失禁)、尿酸性肾石病(uricacid nephrolithiasis)、心理病症(诸如抑郁、进食障碍、扭曲的身体形象和自尊心差(lowself esteem))。研究表明，甚至适度的体重降低也可对应于诸如(但不限于)冠心病的其它疾病发生风险的显著降低。
如上文所述，肥胖会增加发生心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化病和心功能不全处于由肥胖引发的心血管并发症的最前端。在超重30％的年龄低于50岁的受试者中，冠心病的发病率加倍。糖尿病患者面临30％的寿命缩减。45岁以后，患有糖尿病的人发生严重心脏病的可能比未患糖尿病的人发生严重心脏病的可能高约三倍，而发生中风的可能高达五倍。这些发现强调II型糖尿病和冠心病的风险因子之间的内在联系以及基于预防肥胖而预防这些病症的整合方法的潜在价值[Perry,I.J.,et al.BMJ 310,560-564(1995)]。估计如果全体人群具有理想体重，那么冠状动脉功能不全的风险将降低25％，而心功能不全和脑血管意外的风险将降低35％。
糖尿病也涉及肾脏疾病、眼病和神经系统问题的发展。当肾脏的“过滤机制”受损且蛋白质过量渗入尿液时，会发生也称作肾病的肾脏疾病且最终肾脏衰竭。糖尿病也是位于眼后的视网膜损害的主要原因且会增加白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病和神经损害有关，尤其是在腿和脚中，其干扰感觉疼痛的能力并且促使严重感染。总而言之，糖尿病并发症是国民死亡的主要原因之一。
对超重或肥胖的个体的一线治疗是提供饮食和生活方式建议，诸如降低其饮食的脂肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现这是困难的并需要自药物治疗获得额外帮助以保持这些努力结果。
多数现有的市售产品由于缺乏功效或者不可接受的副作用特征而用于肥胖的治疗是不成功的。迄今最成功的药物是间接作用的5-羟色胺(5-HT)激动剂d-芬氟拉明(ReduxTM)，但是关于高达三分之一的患者人群心瓣膜缺陷的报导已导致其于1998年被FDA撤销。
5-HT2C受体被识别为作为广泛接受的用于治疗肥胖症、精神病及其其它病症的受体靶标。参见，例如，Halford et al.,Serotonergic Drugs Effects on AppetiteExpression and Use for the Treatment of Obesity,Drugs 2007；67(1):27-55；Naughton et al.,A Review Of The Role Of Serotonin Receptors In PsychiatricDisorders.Human Psychopharmacology(2000),15(6),397-415。
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐(氯卡色林盐酸盐)为5-HT2C受体激动剂且在动物模型和人类中显示降低肥胖的效应。在评价氯卡色林在体重控制中的安全性和效能的III期人类临床试验中，统计显著性(p<0.0001)根据对于使用氯卡色林/安慰剂治疗的患者的所有三种分级排列的共同主要终末点来获得。使用氯卡色林的治疗通常为非常好地耐受的。超声心动图的判定表明历时两年治疗期对于美国食品与药品管理局(FDA)-定义的心瓣病的发展无明显的药物相关作用。分级排列的终末点为在12个月后实现5％或者更大的体重减轻的患者的比例、在12个月后相比于安慰剂而言的平均体重减轻的差异、以及在12个月后实现10％或者更大的体重减轻的患者的比例。与安慰剂相比，使用(意向治疗/实施的最后观察(intent-to-treat last observation carriedforward，ITT-LOCF)分析，在12个月后使用氯卡色林的治疗伴有高度统计学显著(p<0.0001)的明确的(categorical)且平均的自基线的体重减轻：47.5％的氯卡色林患者自基线减少了大于或者等于5％的其体重(相比于安慰剂组中的20.3％的患者而言)。该结果满足了在最近FDA起草的指导中的效能基准。5.8％体重或者12.7磅的平均体重减轻在氯卡色林组中得到实现(相比于安慰剂组中的2.2％体重或者4.7磅的平均体重减轻)。与安慰剂组的统计学分离通过第2周第一次基线后测量观察到。22.6％的氯卡色林患者自基线减少了大于或者等于10％的其体重(相比于安慰剂组中的7.7％的患者而言)。根据规程完成52周治疗的氯卡色林患者减少了平均8.2％的体重或者17.9磅(相比于安慰剂组中的3.4％的体重或者7.3磅)(p<0.0001)。
除了肥胖症之外，所述5-HT2C受体还涉及其它疾病、病症和障碍，诸如强迫症、一些形式的抑郁和癫痫症。因此，5-HT2C受体激动剂可具有抗惊恐特性和用于治疗性功能障碍的特性。另外，5HT2C受体激动剂在具有诸如(但不限于)神经性厌食症和神经性贪食症的进食障碍的个体中用于治疗精神病症状和行为。具有神经性厌食症的个体常常表现出社交性隔离。厌食症个体常常出现抑郁、焦虑、强迫、完美主义性格和固执的认知方式的症状以及性冷淡。其它饮食病症包括神经性厌食症、神经性贪食症、无节制进食障碍(强迫性进食)和ED-NOS(即没有另外指定的进食障碍-一种正式诊断)。经诊断患有ED-NOS的个体患有非典型的进食障碍，包括其中所述个体满足对一种特定诊断的除了少数之外的所有标准的情形。关于食物和体重的所述个体所为既不正常也不健康。
所述5HT2C受体在阿尔兹海默病(Alzheimer Disease)(AD)中起作用。现在对阿尔兹海默病(AD)的处方治疗药剂是通过抑制乙酰胆碱酯酶而起作用的类胆碱药剂。所得的效应是乙酰胆碱的水平增高，其在具有AD的患者中适当地改善神经元功能和认识力。尽管胆碱能脑神经元的功能障碍是AD的早期表现，但是以这些药剂减缓疾病的进程的尝试仅具有有限的成功，也许是因为可以给药的剂量受到诸如震颤、恶心、呕吐和口腔干燥等外周胆碱能副作用的限制。另外，当AD发展时，由于持续的胆碱能神经元丢失，此等药剂倾向于丢失其效能。
因此，需要在AD中具有有益效应的药剂，尤其是通过改善认知和减缓或抑制疾病进程来缓解症状，而不具有现有疗法的副作用。因此，专门表达于脑中的血清素5HT2C受体是吸引人的靶标。
另一种可与5HT2C受体的功能相关的疾病、障碍或者病症是勃起功能障碍(ED)。勃起功能障碍是不能达到或者维持足够坚硬的勃起用于交合、射精或者两者。估计2-3千万美国男性在其生命的一些时间具有此病症。所述病症的发病率随年龄而增加。百分之五的40岁男性报导ED。此比率在65岁时增加至15％和25％之间，并且在超过75岁的男性中达到55％。
勃起功能障碍可源自多种不同的问题。其包括欲望或者性欲的丧失、不能维持勃起、早泄、不射精以及不能达到高潮。经常地，一个以上的这些问题同时存在于其本身。所述病症可为其它疾病状态(一般为慢性病状)的继发症，泌尿生殖系统或者内分泌系统的特定病症的结果，以药理药剂(例如抗高血压药、抗抑郁药、抗精神病药等)治疗的继发症或者精神问题的结果。当勃起功能障碍是器质性的时，勃起功能障碍主要是由于与动脉硬化、糖尿病和高血压有关的血管不规则。
存在将血清素5HT2C激动剂用于治疗男性和女性性功能障碍的证据。血清素5HT2C受体涉及处理和集成感觉信息、调节中枢单胺能系统和调制神经内分泌反应、焦虑、摄食行为和脑脊液产生[Tecott,L.H.,et al.Nature 374:542-546(1995)]。另外，血清素5HT2C受体涉及介导大鼠、猴和人类中的阴茎勃起。
总而言之，5HT2C受体是一个有效且广泛接受用于预防及/或治疗诸如肥胖、进食障碍、精神病症、阿尔兹海默病、性功能障碍和与其相关病症等5HT2C介导的受体疾病和病症的受体靶标。可见，需要可安全地解决这些需要的选择性5HT2C受体激动剂。本发明是针对这些以及其它重要目标。
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或者药物组合物。
在一些实施方案中，所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻和保持体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感、以及减少进食中食物摄取。
在一些实施方案中，所述体重减轻作为饮食和锻炼的辅助。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体选自：具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，该方法进一步包括给予所述个体第二抗肥胖药物。
在一些实施方案中，第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，该方法进一步包括给予所述个体抗糖尿病药物。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物是二甲双胍。
在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括保持体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括定期锻炼计划。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食和定期锻炼计划。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体是具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体是在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体是在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体的初始体重指数≥30kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体的初始体重指数≥27kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥27kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥27kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体的初始体重指数≥25kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥25kg/m2。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥25kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，用于体重控制的方法进一步包括向所述个体给予芬特明。
本发明的一个方面涉及治疗在个体中与5-HT2C受体活性相关的病症的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于治疗肥胖症的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括给予芬特明或者开具芬特明的处方。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括进行胃电刺激。
本发明的一个方面涉及用于诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于在个体准备肥胖症治疗手术期间诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于在肥胖症治疗手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于在个体中诱发饱腹感的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少食物摄取的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少饥饿感的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少对食物的渴求的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中增加进食间隔的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
本发明的一个方面涉及用于治疗在个体中选自下述的病症的方法：精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾，包括给予有此需要的个体治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。
在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。
在一些实施方案中，所述病症为焦虑。
在一些实施方案中，所述病症为抑郁。
在一些实施方案中，所述病症为精神病。
在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括保持体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少食物消耗。
在一些实施方案中，所述体重控制包括增加进食相关饱腹感。
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少进食前的饥饿感。
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少进食中食物摄取。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括定期锻炼计划。
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食和定期锻炼计划。
在一些实施方案中，所述个体是具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者。
在一些实施方案中，所述个体是在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者。
在一些实施方案中，所述个体是在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，所述个体的初始体重指数≥30kg/m2。
在一些实施方案中，所述个体的初始体重指数≥27kg/m2。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的所述个体的初始体重指数≥27kg/m2。
在一些实施方案中，所述个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥27kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，所述个体的初始体重指数≥25kg/m2。
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的所述个体的初始体重指数≥25kg/m2。
在一些实施方案中，所述个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下初始体重指数≥25kg/m2：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，用于体重控制的药物与芬特明组合使用。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在用于在个体中治疗与5-HT2C受体活性相关的病症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在用于在个体中治疗肥胖症的药物中的用途。
在一些实施方案中，治疗肥胖症进一步包括给予芬特明或者开具芬特明的处方。
在一些实施方案中，治疗肥胖症进一步包括进行胃电刺激。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体准备肥胖症治疗手术期间诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在肥胖症治疗手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中诱发饱腹感的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中减少食物摄取的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中减少饥饿感的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中减少对食物的渴求的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中增加进食间隔的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于治疗在个体中选自下述的病症的药物中的用途：精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾。
在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。
在一些实施方案中，所述病症为焦虑。
在一些实施方案中，所述病症为抑郁。
在一些实施方案中，所述病症为精神病。
在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于保持体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少食物消耗的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于增加进食相关饱腹感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少进食前的饥饿感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少进食中食物摄取的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括卡路里降低的饮食的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括定期锻炼计划的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括卡路里降低的饮食和定期锻炼计划的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥25kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥25kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于与芬特明组合的体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于保持体重减轻的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于减少食物消耗的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于增加进食相关饱腹感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于减少进食前的饥饿感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于减少进食中食物摄取的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于进一步包括卡路里降低的饮食的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于进一步包括定期锻炼计划的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于进一步包括卡路里降低的饮食和定期锻炼计划的体重控制方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥25kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的情况下具有≥25kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约20kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约20kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约21kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约21kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约22kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约22kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约23kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约23kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约24kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约24kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约25kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约25kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约26kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约26kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约27kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约27kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约28kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约28kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约29kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约29kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约30kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约30kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约31kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约31kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约32kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约32kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约33kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约33kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约34kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约34kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约35kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约35kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约36kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约36kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约37kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约37kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约38kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约38kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约39kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约39kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约40kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，需要体重控制的个体在存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥约40kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于与芬特明组合的体重控制的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中治疗涉及5-HT2C受体活性的病症的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中治疗肥胖症的方法中。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括给予芬特明或者开具芬特明的处方。
在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括进行胃电刺激。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体准备肥胖症治疗手术期间诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在肥胖症治疗手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中诱发饱腹感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中减少食物摄取的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中减少饥饿感的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中减少对食物的渴求的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，在个体中增加进食间隔的方法中。
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于治疗在个体中选自下述的病症的方法中：精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾。
在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。
在一些实施方案中，所述病症为焦虑。
在一些实施方案中，所述病症为抑郁。
在一些实施方案中，所述病症为精神病。
在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。
组合疗法
本发明的调节释放剂型可与适当的药剂组合使用。
在一些实施方案中，本发明的调节释放剂型可与第二抗肥胖药物组合使用。抗肥胖药物包括例如，肾上腺素再摄取抑制剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、铃蟾肽激动剂(bombesin agonist)、大麻素1受体拮抗剂、胆囊收缩素-A激动剂、睫状神经营养因子、多巴胺激动剂、促生长激素神经肽、生长素释放肽(ghrelin)受体拮抗剂、高血糖素样肽-1受体激动剂、糖皮质激素受体激动剂或者拮抗剂、组胺-3受体拮抗剂或者反相激动剂、人刺鼠相关蛋白、瘦蛋白受体激动剂、脂肪酶抑制剂、MCR-4激动剂、黑色素浓集激素拮抗剂、促黑素细胞激素受体类似物、单胺再摄取抑制剂、神经介素U受体激动剂、神经肽-Y拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、兴奋药、拟交感神经药、拟甲状腺素药和尿皮质醇结合蛋白拮抗剂。
在一些实施方案中，第二抗肥胖药物选自：4-甲基苯丙胺、5-HTP、安非氯醛、安非雷司、安非拉酮、阿米雷司、安非他命、苯丙胺苄氰、阿托西汀、苯氟雷司、苄非他明、溴隐亭、丁氨苯丙酮、去甲伪麻黄碱、卡西酮、新利司他、对氯苯丁胺、苯嘧吲哚、氯苄雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、dapiclermin、脱氢表雄酮、脱氢表雄酮类似物、右旋哌甲酯、右旋苯丙胺、右旋甲基苯丙胺、苯托雷司、二甲基卡西酮、二硝基酚、二苯甲哌啶乙醇、麻黄属、麻黄碱、乙基安非他命、依托雷司、芬布酯、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、呋芬雷司、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、ibipinabant、茚达雷司、卡塔叶、左旋多巴、瘦蛋白、瘦蛋白类似物、左丙己君、赖氨酸安非他命(lisdexamfetamine)、L-苯丙氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、N-[[反式-4-[(4,5-二氢[1]苯并硫杂并[5,4-d]噻唑-2-基)氨基]环己基]甲基]甲磺酰胺、马尼法辛(manifaxine)、马吲哚、美芬雷司、二甲双胍、去氧麻黄碱、哌甲酯、纳洛酮、纳曲酮、油酰基-雌酮、奥利司他、奥替那班(otenabant)、胃泌酸调节素、P57、匹莫林、肽YY、苯甲曲秦、苯乙胺、芬美曲秦、苯戊叔胺、芬特明、苯丙醇胺、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、伪麻黄碱、吡咯戊酮、雷达法辛(radafaxine)、瑞波西汀、利莫那班、司他秦多、西布曲明、simmondsin、苹婆属、溴乙那班(surinabant)、昔奈福林、taranabant、特索芬辛(tesofensine)、托吡酯、维洛沙秦、赛洛丙胺、育亨宾、唑尼沙胺和齐洛呋胺以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，第二抗肥胖药物选自：4-甲基苯丙胺、安非氯醛、安非雷司、安非拉酮、阿米雷司、安非他命、苯丙胺苄氰、阿托西汀、苯氟雷司、苄非他明、丁氨苯丙酮、去甲伪麻黄碱、卡西酮、对氯苯丁胺、苯嘧吲哚、氯苄雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、右旋哌甲酯、右旋苯丙胺、右旋甲基苯丙胺、苯托雷司、二甲基卡西酮、二苯甲哌啶乙醇、麻黄属、麻黄碱、乙基安非他命、依托雷司、芬布酯、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、呋芬雷司、茚达雷司、卡塔叶、左丙己君、赖氨酸安非他命、马尼法辛、马吲哚、美芬雷司、去氧麻黄碱、哌甲酯、匹莫林、苯甲曲秦、苯乙胺、芬美曲秦、苯戊叔胺、芬特明、苯丙醇胺、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、伪麻黄碱、吡咯戊酮、雷达法辛、瑞波西汀、司他秦多、西布曲明、昔奈福林、泰伦那班、特索芬辛、维洛沙秦、赛洛丙胺和齐洛呋胺以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，本发明的调节释放剂型可与抗糖尿病药物组合使用。抗糖尿病药物包括例如，DPP-IV抑制剂、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺脲类、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、抗糖尿病肽类似物和GPR119激动剂。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物选自：西他列汀、维格列汀、saxagliptin、阿格列汀、利拉利汀、苯乙双胍、二甲双胍、丁福明、氯胍、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、dapagliflozin、remigliflozin、sergliflozin和4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸异丙酯。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的DPP-IV抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：
3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮；1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈；2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈；8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤；1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰]吡咯烷-2(R)-基硼酸；4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮；(2S,4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-羟基-1,1-二甲基)乙基氨基]乙酰基吡咯烷；8-(顺式-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-3-甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮；1-((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5二氟哌啶-2-酮；(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈；5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二羧酸二-二甲基酰胺；((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮；2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苄腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮；(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；(2S,5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈；以及(1S,6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的α-葡糖苷酶抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二羟基-6-甲基-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2,3,5,6-四羟基己醛；(2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇；以及(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,4-四醇。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的磺酰脲及其药用盐、溶剂化物和水合物：N-(4-(N-(环己基氨基甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺)；5-氯-N-(4-(N-(环己基氨基甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；以及3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((1r,4r)-4-甲基环己基氨基甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的SGLT2抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；碳酸乙酯·((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(4-异丙氧基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯；以及碳酸乙酯·((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-(4-甲氧基苄基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的氯茴苯酸及其药用盐、溶剂化物和水合物：(S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸；(R)-2-((1r,4R)-4-异丙基环己烷氨甲酰基)-3-苯基丙酸；以及(S)-2-苄基-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-4-氧代丁酸。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的双胍及其药用盐、溶剂化物和水合物：二甲双胍、苯乙双胍、丁福明和氯胍。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为二甲双胍。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自在下述PCT申请中披露的GPR119激动剂中的GPR119激动剂：WO2006083491、WO2008081204、WO2009123992、WO2010008739、WO2010029089和WO2010149684。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为5-(4-(4-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)丁-2-基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑。
其它抗肥胖药物以及抗糖尿病药物(包括下文阐述的药物)对于本领域技术人员而言是熟知的或者可根据本公开变得显而易见。应该理解的是本发明的调节释放剂型与其它抗肥胖药物和与抗糖尿病药物的组合疗法的范围不限于如上所列的那些，而是原则上包括与用于治疗超重、肥胖和糖尿病个体的任何药剂或者药物组合物的任何组合。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，特征在于将所述调节释放剂型与本申请所述的第二抗肥胖药物组合给药。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，特征在于将所述调节释放剂型与本申请所述的抗糖尿病药物组合给药。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，其与第二抗肥胖药物组合使用用于体重控制。
本发明的一个方面涉及本发明的调节释放剂型，其与抗糖尿病药物组合使用用于体重控制和治疗糖尿病。
本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制的方法，包括向所述个体给予本发明的调节释放剂型和第二抗肥胖药物，其中所述调节释放剂型和第二抗肥胖药物同时、分开或者先后给予所述个体。
本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，包括向所述个体给予本发明的调节释放剂型和抗糖尿病药物，其中所述调节释放剂型和抗糖尿病药物同时、分开或者先后给予所述个体。
本发明的一个方面涉及在有此需要的个体中进行体重控制的方法，其中所述个体已经或者正在使用第二抗肥胖药物进行治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及在有此需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，其中所述个体已经或者正在使用抗糖尿病药物进行治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的本发明的调节释放剂型。
本发明的一个方面涉及抗肥胖药物，特征在于所述抗肥胖药物与本发明的调节释放剂型组合给药。
本发明的一个方面涉及抗糖尿病药物，特征在于所述抗糖尿病药物与本发明的调节释放剂型组合给药。
本发明的一个方面涉及抗肥胖药物，其与本发明的调节释放剂型组合使用用于体重控制。
本发明的一个方面涉及抗糖尿病药物，其与本发明的调节释放剂型组合使用用于体重控制和治疗糖尿病。
本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制的方法，包括向所述个体给予抗肥胖药物和本发明的调节释放剂型，其中所述抗肥胖药物和所述调节释放剂型同时、分开或者先后给予所述个体。
本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，包括向所述个体给予抗糖尿病药物和本发明的调节释放剂型，其中所述抗糖尿病药物和所述调节释放剂型同时、分开或者先后给予所述个体。
本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制的方法，其中所述个体已经或者正在使用本发明的调节释放剂型治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的第二抗肥胖药物。
本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，其中所述个体已经或者正在使用本发明的调节释放剂型治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的抗糖尿病药物。
本发明将通过具体实施例进行更详细地描述。出于示例说明的目的，提供下述实施例，且不意在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可变化或者修改多个非关键参数以得到基本上相同结果。
实施例
提供下述实施例以进一步定义本发明，而不是将本发明限定于这些实施例的细节。在本申请上文和下文所述的化合物及其盐根据CS ChemDraw Ultra Version 7.0.1、AutoNom version 2.2或者CS ChemDraw Ultra Version9.0.7命名。在某些情况下，使用通用名且应该理解的是这些通用名将被本领域技术人员所认识。
粉末X-射线衍射(PXRD)研究使用具有设置在45kV和40mA的Cu源、Cu(Kα)辐射和X'Celerator检测器的X'Pert PRO MPD粉末衍射仪(PANalytical,Inc.；EQ0233)来进行。将样品如原样或者轻微磨碎以减小大颗粒或者晶体的尺寸而置于PXRD样品板上。在5°至40°2θ的样品旋转下采集数据。数据通过X’Pert Data Viewer软件版本1.0a进行分析以确定结晶度和/或者晶型，且通过X’Pert HighScore软件版本1.0b进行分析以得到PXRD峰的表。
差示扫描量热法(DSC)研究使用加热速率为10℃/min的TA仪器,Q2000(EQ1980)来进行。销售商使用铟标准物的熔点和熔化焓来对仪器进行针对温度和能量的校准。
热重量分析(TGA)使用加热速率为10℃/min的TA仪器TGA Q5000(EQ1982)来进行。销售商使用镍铬和镍(Alumeland Nickel)居里点来对仪器校准炉温，并且使用标准重量校准天平。
动态吸湿(DMS)研究使用动态吸湿分析器VTI Corporation,SGA-100仪器#0228来进行。样品针对DMS分析如下制备：将5mg至20mg样品置于去皮重的试样架上。将样品置于VTI天平的垂下的金属丝上。通常在40℃和0.5-1％RH进行干燥步骤达1-2小时。等温线温度为25℃。定义的％RH通常保持在10％RH至90％RH或者95％RH的范围，间隔为10至20％RH。在继续到下一个％RH保持(％RH hold)之前，需要达到在具体的分钟数(通常为10-20分钟)小于0.010％的重量变化百分数或者经历至多2小时(以先发生的为准)。在每个％RH保持中，确定如上所述保持平衡的样品的含水量。
如果在含有过量固体的水中达到饱和，则在密闭系统中在给定温度保持平衡的潮解化合物或者其盐在该密闭系统中产生这样的％RH，其等于在该温度的潮解％RH(DRH)。分数相对湿度(Fractional relative humidity)等于在气相中的且在密闭系统中保持平衡的水活度(aw)，在水溶液中的所述aw等于该溶液上方的气相中的aw(参见等式1)。
等式1
(在密闭的平衡饱和水溶液上方)＝aw(气相)-aw(液相)
水活度测量仪用于测量本申请所述的选择的盐的DRH。用于该研究的仪器为Decagon Devices AquaLab 4TE水活度测量仪，仪器#2169。该仪器设计为在封闭的样品上方具有温度控制和小的顶空以快速建立在溶液和气相之间的平衡。针对含有过量固体的水饱和的氯卡色林盐样品测量的aw值(25℃)乘以100％以得到以％RH计的DRH值。
来自Waters的Acquity超高效液相色谱(UPLC)用于溶解度和化学计量的确定。仪器编号为SY-EQ 1889。UPLC配备有Acquity PDA检测器。UPLC流动相溶剂A为0.1％TFA在去离子水中的溶液，溶剂B为0.1％TFA在乙腈中的溶液。流动相梯度如下表中示：
时间(min) 流速(mL/min) ％A ％B 曲线
0.600 95.0 5.0
2.00 0.600 5.0 95.0 6
2.50 0.600 5.0 95.0 6
2.75 0.600 95.0 5.0 1
5.00 0.000 95.0 5.0 11
柱温为40±5℃。使用AcquityHSS T31.8μm,2.1×50mm柱。
将已知量的样品溶于水中并用UPLC分析。化合物1在盐样品中的重量百分数通过将UV信号与标准物、化合物1盐酸盐半水合物或者化合物1游离碱的信号比较来确定。将确定的化合物1百分数或者抗衡离子百分数与理论值进行比较以建立化学计量。
实施例1:包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III的调节释放片剂.
制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III的调节释放片剂制剂。通过药代动力学模拟建立的期望释放曲线的上限定义为Cmax不超过在给药10-mg立即释放片剂每天2次时观察到的Cmax。
试剂和原料
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III
羟丙基甲基纤维素K4M,Colorcon
微晶纤维素(Avicel PH102),FMC
甘露醇,Pearlitol 200SD,Roquette
甘露醇,Mannogem EZ,SPI Pharma
甘露醇,Mannogem 2080,SPI Pharma
硬脂酸镁,植物等级,Mallinckrodt
(乙基纤维素分散体),Colorcon
(YS-1-7472),Colorcon
II Blue(89F90951),Colorcon
制备
制备了以下批次：
所有的调节释放片剂使用直接压制工艺如下进行制备，批次大小为300g至500g。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物、HPMC、甘露醇和MCC在2-夸脱V共混器(Globe Pharma)中共混12min。混合物通过筛子(#20)筛分。筛过的混合物再共混5-10min，加入硬脂酸镁，继续共混另外的5min。使用Piccola PLC旋转式压片机(10-20rpm；10kp)将该混合物压制成片剂，片剂使用具有11.5”-直径盘的VectorLDCS 进行包衣。
溶出试验
溶出试验使用USP装置I(篮式方法)在900mL的0.1N HCl溶液中在37℃和100rpm条件下进行。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的浓度使用HPLC方法进行分析。实现80％累积释放所需的时间(T80％)根据溶出曲线进行估计。
建立释放曲线的上限
GastroPlusTM软件(Simulations Plus,Inc.,Lancaster,CA)用于模拟化合物1从立即释放和调节释放片剂中的药代动力学。通过药代动力学模拟，建立如图42所示的释放曲线的上限。相应的药代动力学模拟示于图43。释放曲线遵循一级释放动力学，T80％为约8小时。下限未进行定义。化合物1的药代动力学参数在进食和禁食状态下从公开标签、单次剂量、交叉临床研究中获得。GastroPlusTM模拟的输入变量和默认值如下：
化合物1参数
生理学参数(默认值)
药代动力学参数
包衣的影响
评价了85/15的比。图44显示具有不同的包衣重量增加的批次2和3的溶出曲线。包括用II Blue包衣的批次1的溶出曲线用于比较。
图44显示应用(85/15)包衣显著地降低了化合物1盐酸盐半水合物形式III的释放速率。在包衣重量增加为2.6％(批次2)时，在1h滞后时间之后释放百分数与批次1的释放相比降低了20％～30％。释放在较高的包衣重量增加(4.6％)时(批次2)进一步得到延迟。批次2的T80％是9h，批次3的T80％是12h。批次3观察到2小时的滞后时间。从图44还可观察到释放动力学由一级偏离至更恒定的释放，在包衣重量增加4.6％时尤为如此。
比的影响
图45比较了在包衣重量增加为约5％时用不同比包衣的片剂的释放曲线。包括用II Blue包衣的批次1片剂作为对照。对所有批次而言，芯片剂的组成是相同的。随着比从75/25增至85/15，化合物1的释放速率逐渐下降。
HPMC K4M在片芯中的水平的影响
为了评价降低HPMC K4M在片芯中的水平对释放曲线的影响，制备包含40％HPMCK4M的芯片剂。提高甘露醇的量以维持300mg片剂重量。片剂以包衣重量增加为约3％(批次6)和5％(批次7)使用(85/15)进行包衣。溶出曲线示于图46中。
在包含40％HPMC K4M的批次6和7中API的释放快10％～15％，当与批次2和3的包含50％HPMC K4M的类似包衣片剂相比时。
包衣水平的影响
批次8、4和9以不同的包衣重量增加使用(75/25)进行包衣，以评价包衣重量对化合物1盐酸盐半水合物形式III的释放速率的影响。
图47显示较高的包衣重量增加降低了释放速率。T80％为7小时、8小时和10小时，分别对应于包衣重量增加2.5％、5.4％和9.9％。
API载量的影响
开发批次10和11以评价在片剂中API载量水平对释放速率的影响。API的提高以降低相同量的甘露醇量为代价。
在芯片剂中API载量从6.93％增至10.4％显示对释放曲线有限的影响。如图48中所示，在溶出期间的首个6小时中出现批次10的加速API释放，在溶出期间的首个8小时中出现批次11的加速API释放。而后，释放曲线与具有6.63％载量的片剂(批次2和3)基本上汇合。较高的化合物1盐酸盐半水合物形式III载量对其释放的影响在包衣重量增加3％时比在包衣重量增加5％时更不显著。
总而言之，使用两种控制机制开发了化合物1盐酸盐半水合物形式III的灵活且坚固的调节释放制剂：HPMC溶胀和乙基纤维素包衣。经鉴定，比、包衣重量增加和HPMC水平为关键的制剂参数。
实施例2:调节释放剂型的体内药代动力学和效能
实施例2.1:剂量计算.
在启动慢性实验之前，进行初步的药代动力学实验以确定在每天一次口服6天之后和在恒量输注4天之后的化合物1在稳态时的血浆暴露。
在化合物1经口服强饲法重复给药之后的24h AUC
雄性Sprague-Dawley大鼠连续6天经口服强饲法每日给药化合物1盐酸盐以24mg/kg/天。化合物1按化合物1盐酸盐半水合物以10mL/kg配制在0.9％NaCl中的溶液的形式给药。称量用于配制的化合物1盐酸盐半水合物的量通过使用校正因子1.233调节。动物在给药之前未禁食。
以4只大鼠/组的四组在交替的时间点取血。血样经颈静脉窦在轻微异氟烷麻醉下在给药前(0)以及给药后0.083、0.25、0.5、1、3、5、8和24小时采集。血液用EDTA钾盐处理，离心分离出血浆。血浆样品冷冻并储藏在约-70℃直至进行测定。针对第6天的药物血浆药代动力学参数总结于下表中。由复合浓度相对于时间的曲线确定药代动力学参数，因此未计算标准偏差。
a AUC0-inf＝AUCtau在第6天外推至无穷
化合物1经渗透微泵(Osmotic Minipump)重复给药之后的24 h AUC
Alzet泵植入4只雄性SD大鼠的皮下。化合物1以1mg/kg/h的速率输注4天。输注体积速率为5μL/h。大鼠血浆样品在植入后18、42、66和90h采集并进行测定。药物血浆药代动力学参数总结于下表中。
生物分析
针对化合物1和内标(d6-化合物1)，分析经K2EDTA处理的雄性大鼠血浆样品。基于5.00μL大鼠血浆的分析，该方法在1.00直至3000ng/mL的范围是有效的。以4:1的乙腈:血浆比加入乙腈然后离心，从血浆中除去蛋白质。将来自经处理的血浆样品的上清液注入装备API 5000质谱仪的HPLC系统中。在正离子多重反应监控(MRM)模式中，相对于内标的m/z202.1→149.1产物离子测量化合物1的转变(196.1→144.2产物离子)的峰面积。用由校准标准产生的回归分析进行定量。
药代动力学数据分析
无房室药代动力学分析使用商业软件包(WinNonlin Professional版本5.2.,Pharsight,Mountain View,CA确认报告CSV-0004-SM-R1)进行，其中计算以下参数：
tmax 观察到最大血浆浓度的时间
Cmax 对应于tmax的血浆浓度
t1/2 末期半衰期
Css 稳态时血浆浓度
tau 给药间隔
AUCtau 从给药间隔的血浆浓度与时间关系曲线下的面积
AUC0-inf 从给药时间外推至无穷的血浆浓度与时间关系曲线下面积
Cl 从血浆的总体清除率
慢性研究的输注速率计算
在开始口服或恒量输注与建立处于稳态的血浆浓度之间出现血浆浓度的渐近升高。控制达到稳态的因素是药物的半衰期。出于实践目的，稳态在3.3个半衰期之后出现(理论值的90％)。化合物1半衰期是4.0h。每日1次给药6天确保了化合物1血浆浓度将处于稳态(Rowland and Tozer,Clinical Pharmacokinetics:Concepts and Applications 3ded.,Williams and Wilkins.1995,pp 69and 85)。
如下确定慢性研究的输注速率：
等式1:Css＝AUC24hr÷给药间隔
AUC24hr(口服强饲法)＝5210h·ng/mL
给药间隔＝24h
Css＝5210÷24＝213ng/mL
等式2:输注速率＝Css×Cl
Cl全身＝2.96±0.29L/h/kg(皮下微泵)
Css＝213ng/mL
输注速率＝0.630mg/h/kg＝15.1mg/天/kg
简而言之，将口服给药后的AUCtau和恒量输注后的导出的全身清除率用于确定实现与24mg/kg/天口服给药大致相当的AUCtau所需的皮下渗透微泵剂量是0.63mg/kg/h或者15.1mg/天/kg。
实施例2.2:药理学
30只重275-320g的雄性Sprague Dawley大鼠逐一圈养并保持在12h:12h光-暗周期(光照在23:00时)。在除了在泵植入后的第一天期间之外的所有时间可自由进食和进水(参见下文)。在研究开始之前的一周，使所有的大鼠习惯于注射和处理操作。
出于剂量计算的目的，假定各大鼠在研究开始时各重320g。接受化合物1盐酸盐PO的大鼠给予固定的日剂量7.68mg，而在泵组中的大鼠接受总的固定日剂量4.84mg(计算参见实施例2.1)。
渗透微泵(型号2ML4,Durect Corp,CA)装填有媒介物(0.9％盐水,n＝20)或者化合物1盐酸盐溶液，并浸没于0.9％盐水溶液中过夜以达到平衡。然后将大鼠分配于3个实验组中的一个(n＝10：盐水(VEH)、化合物1盐酸盐PO QD(PO)、以及化合物1盐酸盐泵(PUMP))，确保各组的平均体重没有显著不同。然后对所有的受试者植入微泵。简而言之，在异氟烷麻醉下切开颈背，切出中肩胛切口并为微泵创建皮下口袋。然后将微泵插入该口袋中并使用外科钉封闭该切口。然后将大鼠送回居住笼用于恢复。在VEH和PO组中的大鼠接受用媒介物预处理的泵；而在泵组中的大鼠接受装填有化合物1盐酸盐的泵。由于预期在泵组中化合物1体内稳态水平直至植入后至少24h才达到，因此在手术后的约1天从所有大鼠中移去食物。在下一天(第一天)10:30h以及随后的各天，测量所有受试者的食物和体重，并且所有的受试者经口服强饲法给予盐水(对于VEH和泵组)或者化合物1盐酸盐(PO组)。测量总共26天的食物摄入和体重。
在26天的研究中，接受盐水的受试者的体重增加了约22％。该体重增加在通过渗透微泵或口服强饲法给药化合物1盐酸盐时显著地降低时显著地下降(图49和54)。总体上，在泵组中体重增加低于在PO组，该效果接近统计显著(p＝0.0501)。还对个体体重数据拟合线性模型并对各受试者进行分析。这揭示了PO组与泵组之间的斜率差异(p<0.01)，表明体重增加对于PO组与泵组在研究中显著不同。
在泵组中出现重量增加与PO组相比较低，尽管事实上基于AUClast，对化合物1的总暴露在研究期间对于这两组是相同的(图51)，并且在PO组中的Cmax值显著高于泵组(p<0.01)(图52)。
实施例2.3:药代动力学
在采血之前2天，实施例2.2中描述的动物中植入颈动脉插管。在第28天，将动物置于笼中用于自动采血。对于PO给药，血样在第28次给药之后0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12、18和21h采集；对于SC输注给药，血样在第28天于上午10:00开始采集。分析物血浆浓度通过LC/MS/MS测定。使用(Mountain View,California)进行无房室PK分析以确定t1/2、Cmaxss、Css和AUClast。
结果在下表和图50至53中给出。
实施例3:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的盐
实施例3.1:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐的形式I(化合物1氢碘酸盐形式I).
标题盐通过将1当量的含水HI(约57％)滴加至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱在乙酸异丙酯中的溶液中制备。在7天的搅拌蒸发之后形成沉淀。将该固体在加入约3％水的乙酸乙酯中浆化5h。固体通过离心过滤回收(10,000rpm达1分钟，尼龙过滤器)。
当从浆料中移出时，标题盐是基本上白色的，但是当暴露于光时在几小时内显著变黄。TGA显示标题盐为无水的，这通过KF分析得到确认。基于具有过量固体的饱和水溶液的水活度测量，在25℃的DRH是99％RH。
将已知量的标题盐溶于MeOH中，通过UPLC进行分析。化合物1在样品中的量确定为64.6％。这略微高于1:1化合物1氢碘酸盐的计算量(60.5％)。在27℃于水中的溶解度通过重量分析法测定(通过UPLC确认)，测定为5.5mg/mL(最终pH8.9)。
标题盐的粉末X-射线衍射图示于图5。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图6。标题盐的DMS分析示于图7。
实施例3.2:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐的形式I(化合物1马来酸盐形式I)
标题盐通过在剧烈搅拌下将1或2当量的马来酸在甲醇中的溶液滴加至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱在乙酸异丙酯或乙腈中的溶液中制备。所得的浆料加热至60℃并保持在该温度约1h然后冷却至室温并搅拌过夜。标题盐通过过滤回收，用乙酸乙酯或乙腈洗涤并在过滤器上干燥然后进行表征。
使用1或者2当量的马来酸获得相同的晶型：具有约166℃的融化开始温度的1:1盐。TGA与无水盐一致。它是非吸湿性的，其在25℃保持在至多并包括90％RH的情况下增重仅仅0.15重量％。在25℃的DRH通过具有过量固体的饱和水溶液的水活度测量确定为99％RH。
将已知量的标题盐溶于水中，通过UPLC进行分析。化合物1在样品中的量为66.5％。这略微高于1:1盐的理论量(62.8％)，但比半马来酸盐的理论值(77.1％)低得多。标题盐在水中的溶解度通过UPLC测定，测定为33mg/mL(最终pH3.96)。
标题盐的粉末X-射线衍射图示于图8。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图9。标题盐的DMS分析示于图10。
实施例3.3:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐的形式I(化合物1富马酸盐形式I)
方法1
标题盐通过在剧烈搅拌下将等摩尔量的富马酸在1:1水:EtOH中的溶液(约0.6M)滴加至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中制备。所得的混悬液加热至60℃，在该温度保持1h，然后在搅拌过夜下使其冷却至环境温度。过滤混合物，固体用乙酸异丙酯洗涤并在过滤器上干燥。
方法2
标题盐通过将半摩尔或等摩尔量的无水富马酸固体加至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中制备。将混合物在约60℃浆化并搅拌约2h。移去热源，使混合物在约26℃搅拌3天。固体沉淀物通过过滤回收，然后在水或乙醇中重新浆化约24h。固体通过过滤回收并在正丙醇、乙腈或水中浆化另外的4天。
方法1和方法2均制得1:1盐。
标题化合物在25℃的DRH根据水活度测量仪为99％RH。
将已知量的标题盐溶于水中，通过UPLC进行分析。化合物1在样品中的量为66.8％。这略高于无水1:1富马酸盐的理论值(62.8％)，但是比无水2:1盐的理论值(77.1％)低得多。通过UPLC确定标题盐在水中的溶解度，测定为4.8mg/mL(最终pH 3.7)。
标题盐的粉末X-射线衍射图示于图11。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图12。标题盐的DMS分析示于图13。
实施例3.4:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐的形式I(化合物1半富马酸盐形式I).
标题盐通过在剧烈搅拌下将半摩尔量的富马酸在1:1水:EtOH中的溶液(约0.6M)滴加至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸异丙酯中的溶液中制备。得到混悬液。将其加热至60℃，在该温度保持1h，然后移去热源，在搅拌过夜下使样品冷却至环境温度。过滤混悬液，固体用乙酸异丙酯洗涤并在过滤器上干燥。
根据DSC，标题盐具有158℃的融化开始温度，然而基于TGA数据，在该融化温度开始之前出现显著的重量损失。该重量损失略微超过无水半富马酸盐的富马酸理论量(27.0％相对于22.9％)。
在DMS分析期间标题盐形成水合物，其在25℃解吸至5％RH时不稳定而足以失去水。约8％的重量增加略微高于一水化物的理论％的重量增加(7.1％)。在25℃的DRH通过具有过量固体的饱和水溶液的水活度测量测定为93％RH。
将已知量的标题盐溶于水中，通过UPLC进行分析。化合物1在样品中的量为76.0％。这与理论量(77.1％)可接受程度地一致。标题盐在水中的溶解度通过UPLC确定为99.7mg/mL(最终pH5.8)。
标题盐的粉末X-射线衍射图示于图14。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图15。标题盐的DMS分析示于图16。
实施例3.5:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐的形式I(化合物1乳清酸盐形式I).
标题盐通过在60℃将1当量的乳清酸加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在异丙醇、乙酸乙酯或丙酮中的溶液中制备。在剧烈搅拌下，将在60℃的乳清酸滴加在相应的溶剂中。立即出现沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。所得的固体通过滤回收，在通风橱中空气干燥过夜。
在标题盐的含水浆化(其导致水合物产生)之后确定化学计量学(实施例3.6)。针对化合物1和乳清酸盐离子其确定为1:1盐。由于无水形式和水合物形式可相互转化，化合物1与乳清酸盐之比例对于无水形式和水合物形式而言是相同的。
由于在水中无水形式转化为水合物形式，未测定化合物1乳清酸盐的溶解度。水合物形式的溶解度在实施例3.6中给出。
标题盐的粉末X-射线衍射图示于图17。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图18。标题盐的DMS分析示于图19。
实施例3.6:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐水合物的形式I(化合物1乳清酸盐水合物形式I).
标题盐通过在60℃将1当量的乳清酸加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙腈或异丙醇中的溶液中制备。在剧烈搅拌下，将在60℃的乳清酸滴加在相应的溶剂中。立即出现沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。在异丙醇中制备的化合物1乳清酸盐水合物由无水形式和水合物形式的混合物组成，其通过在异丙醇中浆化2天转化为水合物形式。
标题盐还通过在水中浆化无水(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐制备。所得的固体通过滤回收，在通风橱中空气干燥过夜。
化合物1乳清酸盐水合物是水合的结晶性物质，其根据以10℃/min扫描的TGA确定脱水开始温度为约60℃。
将已知量的化合物1乳清酸盐水合物溶于甲醇中，并通过UPLC分析。化合物1在盐样品中的百分数测定为51.2％。这略微低于化合物1在化合物1乳清酸盐0.75水合物中的理论百分数(53.6％)。
化合物1乳清酸盐水合物在水中的溶解度通过UPLC测定为<0.001mg/mL(最终pH2.88)。
标题盐的粉末X-射线衍射图示于图20。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图21。标题盐的DMS分析示于图22。
实施例3.7:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物的形式I(化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶甲乙酮溶剂化物形式I).
标题盐通过在50℃将1当量的4-乙酰氨基苯甲酸与(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在正丙醇或甲醇中的溶液合并然后缓慢冷却并搅拌过夜制备。蒸发所得的澄清溶液得到油和固体的混合物。在用MEK研磨时，形成白色固体，过滤并干燥。
标题盐是结晶性物质，其具有在113℃的融化开始温度，并且在相对湿度高于80％RH时是吸湿性的。
将已知量的标题盐在动态吸湿分析之后溶于甲醇中，并用UPLC进行分析。化合物1的百分数测定为35-37％。这与化合物1在非溶剂化的化合物1二-4-乙酰氨基苯甲酸盐中的理论百分数(35.3％)相匹配。基于TGA、DMS和化学计量学数据，该晶型由1个化合物1分子、2个4-乙酰氨基苯甲酸盐分子和0.2-0.25摩尔的甲乙酮构成。
标题盐的粉末X-射线衍射图示于图23。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图24。标题盐的DMS分析示于图25。
实施例3.8:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐的形式I(化合物1反式-肉桂酸盐形式I).
标题盐通过在50℃合并1当量的反式-肉桂酸与(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙腈中的溶液制备。使样品缓慢冷却并搅拌过夜。所得的白色固体通过过滤分离，干燥。在异丙醇、丙酮或THF中制备的类似样品仅在除去溶剂和用MTBE研磨之后产生白色固体。
化合物1反式-肉桂酸盐是结晶性物质，其具有在106℃的融化开始温度，并且在25℃保持在至多并包括90％RH下是略微吸湿性的。
已知量的化合物1反式-肉桂酸盐溶于甲醇中并通过UPLC进行分析。化合物1在盐样品中的百分数测定为62.5％。这略微高于化合物1在1:1化合物1反式-肉桂酸盐中的理论百分数(56.9％)。
化合物1反式-肉桂酸盐在水中的溶解度在pH 7.0测定为11.8mg/mL。
标题盐的粉末X-射线衍射图示于图26。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图27。标题盐的DMS分析示于图28。
实施例3.9:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐的形式I(化合物1半萘二磺酸盐形式I).
标题盐通过在60℃将摩尔当量的萘-1,5-二磺酸加入至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在异丙醇或乙腈中的溶液中制备。在剧烈搅拌下将萘-1,5-二磺酸在60℃滴加至相应的溶剂中。在乙腈中立即出现沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。加入水使在异丙醇中的盐沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。所得的固体通过滤回收，在通风橱中空气干燥过夜。
化合物1半萘二磺酸盐是无水结晶性物质，具有约266℃的融化开始温度。根据DMS其是非吸湿性的。
将已知量的化合物1半萘二磺酸盐溶于甲醇中并通过UPLC进行分析。化合物1在盐样品中的百分数测定为59.7％。这略微高于化合物1在无水化合物1半萘二磺酸盐中的理论百分数(57.6％)。
化合物1半萘二磺酸盐在水中的溶解度通过UPLC确定为2.37mg/mL(最终pH3.23)。
标题盐的粉末X-射线衍射图示于图29。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图30。标题盐的DMS分析示于图31。
实施例3.10:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物1的形式I(化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物1形式I).
标题盐通过在60℃将1当量的萘-1,5-二磺酸加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸乙酯中的溶液中制备。在剧烈搅拌下在60℃滴加萘-1,5-二磺酸在乙酸乙酯中的溶液。立即出现沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。所得的固体通过滤回收，在通风橱中空气干燥过夜.
标题盐的粉末X-射线衍射图示于图32。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图33。
实施例3.11:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐溶剂化物2的形式I(化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2形式I).
标题盐通过在60℃将1当量的萘-1,5-二磺酸加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在丙酮中的溶液中制备。在剧烈搅拌下在60℃滴加萘-1,5-二磺酸在丙酮中的溶液。沉淀出黄色油状物，使混悬液冷却并搅拌过夜。在搅拌过夜之后观察到白色沉淀物。所得的固体通过滤回收，在通风橱中空气干燥过夜。
根据DSC，化合物1半萘二磺酸盐溶剂化物2是溶剂化的结晶性物质，其具有约129℃的去溶剂化开始温度。
标题盐的粉末X-射线衍射图示于图34。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图35。
实施例3.12:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐水合物的形式I(化合物1(±)-扁桃酸盐水合物形式I).
标题盐通过在60℃将1当量的(±)-扁桃酸加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙腈、乙酸乙酯或丙酮中的溶液中制备。在剧烈搅拌下，将(±)-扁桃酸在60℃滴加至相应的溶剂中。向这3个样品中加入水使盐沉淀，使其冷却并搅拌过夜。所得的固体通过过滤回收，在通风橱中空气干燥过夜。
根据DSC，化合物1(±)-扁桃酸盐形成水合物，其具有约74℃的去溶剂化开始温度。根据DMS它是非吸湿性的。
将已知量的化合物1(±)-扁桃酸盐水合物溶于甲醇中并通过UPLC进行分析。化合物1在盐样品中的百分数测定为50.0％。这略微低于化合物1在化合物1扁桃酸盐一水化物中的理论百分数(53.5％)。
化合物1(±)-扁桃酸盐水合物在水中的溶解度通过UPLC确定为5.74mg/mL(最终pH 7.47)。
标题盐的粉末X-射线衍射图示于图36。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图37。标题盐的DMS分析示于图38。
实施例3.13:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐水合物的形式I(化合物1半扑酸盐水合物形式I).
标题通过在60℃将0.25摩尔当量的扑酸加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在异丙醇、乙腈、乙酸乙酯或丙酮中的溶液中制备。在剧烈搅拌下将扑酸在60℃滴加至相应的溶剂中。立即出现沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。所得的固体通过滤回收，在通风橱中空气干燥过夜。
化合物1半扑酸盐形成水合的结晶性物质，其在去溶剂化之后具有约244℃的融化开始温度。
标题盐溶于甲醇中并通过UPLC进行分析。化合物1在盐样品中的百分数测定为46.52％。这略微低于化合物1在化合物1半扑酸盐一水化物中的理论百分数(47.98％)。
化合物1半扑酸盐水合物在水中的溶解度通过UPLC确定为0.024mg/mL(最终pH9.10)。
标题盐的粉末X-射线衍射图示于图39。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图40。标题盐的DMS分析示于图41。
实施例4:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III。
方法1
步骤A:制备8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
将2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐(约460kg,1.71kmol,1.00当量)、氯化铝(约336kg,2.52kmol,1.47当量)和1,2-二氯苯(约1321kg)装入与碱性洗涤器(causticscrubber)连通的容器中。然后搅拌混合物并在约126℃在氮气下加热约16h。然后使所得的弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)反应混合物冷却。将硅胶和纯净水(约736kg)装入第二容器中。然后将冷却的弗瑞德-克来福特反应混合物加入在第二容器内搅拌和冷却的含水硅胶浆料中。将搅拌的淬灭混合物在约55℃过滤，硅胶滤饼用纯净水(约368kg)洗涤。任选地，将该纯净水中的一些或者全部用于淋洗淬灭容器并淋洗至过滤器中。母液和洗涤滤液在一个容器中合并，搅拌下冷却至约22℃。然后停止搅拌，静置时分出三相。棕色的最低相主要由1,2-二氯苯组成，弃去。剩余两相中的较低相(即原始三相混合物的中间相)包含大部分产物。最顶部的相是含有较少量产物的混浊水相。这些上部两相在环己烷(约506kg)和足够的氢氧化钠水溶液(约30wt％)之间分配，以实现水相pH为至少12。环己烷相用在约57℃的水(至少300kg)洗涤，然后减压蒸发以提供粗制的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂其为油状物。
步骤B:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半酒石酸盐.
将丙酮(约848kg)加入在步骤A中制备的粗制8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂中。搅拌容器内容物并加热至约45℃。向所得的溶液中加入L-(+)-酒石酸(约57.0kg,380mol,0.222当量)在纯净水(约98.0kg)中的溶液，同时将搅拌的容器内容物保持在约45℃。继续搅拌约20min。然后任选地加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半酒石酸盐种晶以引发成核。继续搅拌，加入更多的丙酮。然后使所得的混悬液冷却至约2℃。所得的沉淀通过离心收集并用丙酮(约440kg)洗涤，该丙酮中的一部分任选地用于淋洗结晶容器并淋洗至离心机中。将经洗涤的固体从离心机中取出，与丙酮(约874kg)混合，搅拌混合物并加热至回流。在保持回流的同时，加入纯净水(至少329kg)直至在回流时实现完全的溶解。所得的混合物在回流下搅拌，然后冷却至约2℃，历时约2.5小时。所得的沉淀通过离心收集，用丙酮(约184kg)洗涤，该丙酮中的一部分任选地用于淋洗结晶容器并淋洗至离心机中。将经洗涤的固体从离心机中取出，在减压下高温干燥以提供(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半酒石酸盐。产量范围为100kg至158kg。
步骤C:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III。
将纯净水(约740kg)加入来自步骤B的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半酒石酸盐(在针对测定进行校正之后约247kg，912mol，1.00当量)、碳酸钾(约151kg,1093mol,1.20当量)和乙酸乙酯(约663kg)的搅拌混合物中。在该加入期间将混合物保持在约15℃，之后搅拌，然后使其静置。较低(含水)的相排至废物处理装置。向上部(有机)相加入纯净水(约740kg)，所得的混合物在约22℃搅拌然后使其静置。将较低(含水)相排至废物处理装置。
通过在约40℃真空蒸馏从上部(有机)相中除去溶剂，以提供(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂其为蒸馏残留物。加入乙酸乙酯(约1050kg)，搅拌混合物以实现溶解。若通过卡尔.费舍尔分析发现所得溶液的水含量超过1.51wt％，重复本段落的操作。
纯净水通过精制过滤器加入至结晶容器中，其量与以提供在(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂溶液中的水浓度在最终乙酸乙酯稀释之后为1.0wt％而算得的量近似。然后将该溶液过滤通过相同的精制过滤器并过滤至结晶容器中。其中已经制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的容器用另外的新鲜乙酸乙酯(约644kg)淋洗，并且淋洗液过滤通过相同的精制过滤器并过滤至结晶容器中。
在结晶容器中的溶液的水含量通过卡尔.费舍尔分析测定。若水含量是约0.8wt％至约1.2wt％(0.5wt％至1.5wt％非关键性范围)，则继续在下一段落中的开始的操作。若水含量太低，则通过精制过滤器加入另外的纯净水。若水含量太高，则通过真空蒸馏除去溶剂，通过精制过滤器加入纯净水(约18kg)，以及通过精制过滤器加入乙酸乙酯(约1800kg)。在任一情形中，测试所得的溶液的水含量。
在搅拌该结晶容器中的内容物时，向该容器的顶部空间加入氯化氢气体(约3.3kg,91mol,0.10当量)。然后加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物种晶以引发成核。然后向该容器的顶部空间加入另外的氯化氢气体直至反应混合物的pH下降并保持在约5或更低。析出的产物通过离心收集，并用经过滤的乙酸乙酯(约552kg)洗涤。沉淀减压干燥以提供标题盐。产量范围为184kg至217kg，其为未就加入晶种校正的理论值84％至99％和就加入晶种校正的理论值83％至98％。
方法2
步骤A:制备8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
将1,2-二氯苯(约1522kg)、2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐(约530kg,1.97kmol,1.00当量)和氯化铝(约387kg,2.90kmol,1.47当量)装入与碱性洗涤器连通的容器中。然后搅拌混合物并在约126℃在氮气下加热约16h。然后使所得的弗瑞德-克来福特反应混合物冷却。将纯净水或饮用水(约1060kg)和硅胶装入第二容器中。然后将冷却的弗瑞德-克来福特反应混合物加入在第二容器内搅拌和冷却的含水硅胶浆料中。将搅拌的淬灭混合物在约58℃过滤，硅胶滤饼用纯净水或饮用水(约212kg)洗涤。任选地，将该水中的一些或者全部用于淋洗淬灭容器并淋洗至过滤器中。母液和洗涤滤液在一个容器中合并，搅拌下冷却至约22℃。然后停止搅拌，静置时分出三相。棕色的最低相主要由1,2-二氯苯组成，排至溶剂再生器中。剩余两相中的较低相(即原始三相混合物的中间相)包含大部分产物。最顶部的相是含有较少量产物的混浊水相。这些上部两相在环己烷(约583kg)和足够的氢氧化钠水溶液(约30wt％)之间分配，以实现水相pH为至少约13。环己烷相用在约57℃的纯净水或饮用水(约1272kg)洗涤，然后减压蒸馏以除去溶剂，并作为蒸馏残留物提供粗制的标题化合物，其为油状物。
步骤B:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半酒石酸盐.
将丙酮(约977kg)加入在步骤A中制备的粗制8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂中。搅拌容器内容物并加热至约45℃。向所得的溶液中加入L-(+)-酒石酸(约66kg,440mol,0.223当量)在纯净水或饮用水(约113kg)中的溶液，同时将搅拌的容器内容物保持在约45℃。在酒石酸加入的约半程时，向溶液中加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半酒石酸盐种晶以实现浊化并且引发成核。继续搅拌，加入更多的丙酮。然后将所得的混悬液冷却至约2℃。所得的沉淀通过离心收集，并用丙酮(约508kg)洗涤，该丙酮中的一部分任选地用于淋洗结晶容器并淋洗至离心机中。将经洗涤的固体与丙酮(约(1007kg)混合，搅拌混合物并加热至回流。在保持回流的同时，加入纯净水或饮用水(至少约392kg)直至在回流时实现完全的溶解。所得的混合物在回流下搅拌，然后冷却至约2℃，历时约2.5小时。所得的沉淀通过离心收集，用丙酮(约212kg)洗涤，该丙酮中的一部分任选地用于淋洗结晶容器并淋洗至离心机中。将经洗涤的固体从离心机中取出，在减压下在升高的温度干燥以提供标题盐。
步骤C:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III。
在约15℃搅拌下将纯净水(约779kg)与来自步骤B的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半酒石酸盐(在针对测定进行校正之后约260kg，960mol，1.00当量)、碳酸钾(约159kg,1150mol,1.20当量)和乙酸乙酯(约698kg)合并。搅拌所得的混合物然后使其静置。较低(含水)相排至废物处理装置。向上部(有机)相加入纯净水(约779kg)，所得的混合物在约22℃搅拌然后使其静置。将较低(含水)相排至废物处理装置。
通过将加热套温度升至约60℃进行真空蒸馏从上部(有机)相中除去溶剂。作为蒸馏残留物得到(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂其为油状物。加入乙酸乙酯(约1105kg)，搅拌混合物以实现溶解。若通过卡尔.费舍尔分析发现所得溶液的水含量超过1.51wt％，重复本段落的操作。
该溶液过滤通过精制过滤器并过滤至结晶容器中。其中已经制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的容器用另外的新鲜乙酸乙酯(约122kg)淋洗，通过相同的精制过滤器进入结晶容器中。然后向该结晶容器中加入纯净水，其量与以提供在该溶液中的水浓度在最终乙酸乙酯稀释之后为1.0wt％而算得的量近似。然后向该结晶容器中加入乙酸乙酯(约556kg)，搅拌所得的混合物。在该结晶容器中的溶液的水含量通过卡尔.费舍尔分析测定。若水含量是约0.8wt％至约1.2wt％(0.5wt％至1.5wt％合格范围)，则继续在下一段落中的开始的操作。若水含量太低，则加入另外的纯净水。若水含量太高，则通过真空蒸馏除去溶剂，以及加入纯净水和乙酸乙酯。在任一情形中，再次测试所得的溶液的水含量。
在搅拌该结晶容器中的内容物时，向该容器的顶部空间加入氯化氢气体(约3.5kg,96mol,0.10当量)。然后加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物种晶以引发成核。然后向该容器的顶部空间加入另外的氯化氢气体直至反应混合物的pH下降并保持在约3或更低。析出的产物通过离心收集，并用乙酸乙酯(约580kg)洗涤以提供标题盐(约221kg)，其在盘式干燥器或滚筒式干燥器(诸如双锥形干燥器)中在约26℃的加热套温度下减压干燥。
方法3
步骤A:制备8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
向装备有高架搅拌器、加热套温度控制、氮气入口和碱性洗涤器接口的反应器中以指定的顺序装入2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐(1.00kg,3.72mol)、氯化铝(0.745kg,5.58mol)和1,2-二氯苯(2.88kg)。将搅拌的反应器内容物加热至125-130℃,，在该温度继续搅拌14-18h。在60-70℃时，得到深色溶液。在反应完成(根据HPLC峰面积，<1.0％原料)已经确认之后，将搅拌的反应器内容物冷却至30-35℃。向与与碱性洗涤器连通的第二反应器中装入纯净水(1.60L)和硅胶(0.160kg)。将弗瑞德-克来福特反应混合物从第一反应器转移至第二反应器中，该转移是足够慢的以保持第二反应器的搅拌内容物处于<60℃。在该转移完成之后，可以无停留时间直接进行下一步骤。硅胶在55-60℃的中级至粗糙的过滤元件上过滤，经过滤的固体随后用预热至50-60℃的纯净水(800mL)洗涤。在剧烈搅拌下将合并的母液和洗涤滤液冷却至20-25℃。然后停止搅拌，使相在20-25℃分离(处理体积在此时在5.68L达到最高)。在静置1-2小时之后分成三相。最低层排至废物处理装置。该深色层主要由处于pH 3-4的1,2-二氯苯(1.64kg,1.33L)组成。约1％的产物损失至该层中。在没有搅拌下使剩余的两相静置另外的2-4h。排出并保留较低层(层A)。该浅颜色相(2.64kg,2.00L,pH 2-3)包含约90％的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂。上部层(2.24kg的混浊水相，pH 0-1)包含约1-4％的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂并且保留在该反应器中用于反萃取。反应器装入环己烷(1.10kg)然后装入30％NaOH水溶液(2.44kg,18.3mol)。所得的混合物(5.60L)在室温剧烈搅拌30分钟。停止搅拌，使相分离25-40min。若较低(含水)相的pH≥13，则将其排至废物处理装置。否则，加入更多的30％NaOH水溶液，并重复该萃取。在pH 14，水相包含<0.1％的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂游离碱。排出反应器中剩余的上部(有机)相并进行保留(层B)。反应器用纯净水淋洗然后用合适的有机溶剂淋洗以除去残留的盐。将较低的浅颜色产物相(原始三相的中间相，层A)和上部相(有机，层B)返回至反应器中。向搅拌的反应器内容物中加入30％NaOH水溶液(1.60kg,12.0mol)。反应器内容物剧烈搅拌0.5小时。停止搅拌，使相分离15-30分钟。将较低(含水)层排至废物处理装置。向反应器中残留的上部(有机)相中加入纯净水(2.40kg)。反应器内容物在60-65℃剧烈搅拌0.5h。停止搅拌，使相在60-65℃分离1.5-2h。将较低(含水)层排至废物处理装置。反应器加热套温度为55-60℃，通过在始于115-152托并降至40托的压力下真空蒸馏从上部(有机)层中除去溶剂。作为黄色至棕色的油状蒸馏残留物得到粗制产物8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂，其为游离碱。
步骤B:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半酒石酸盐.
将来自步骤A的蒸馏残留物(粗制8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂其为游离碱)溶于丙酮(0.400kg)中。排出所得的溶液，称重以通过HPLC测定8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂含量。测定结果用于计算丙酮、L-酒石酸和水的装入量。下面指出的量典型地用于在加入种晶之前实现目标8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂:丙酮:L-酒石酸:水摩尔比1.00:9.6:0.25:3.6。向反应器中加入更多的丙酮(1.415kg)，将搅拌的反应器内容物加热至47-52℃。向所得的溶液中以稳定的速率加入L-酒石酸(0.1223kg,0.815mol)在纯净水(0.211kg)中的溶液，历时5-15min。在该加入期间形成稀的混悬液，但是当混合物温度重新建立在50℃时再溶解。向该50℃的溶液中加入半酒石酸盐种晶(0.80g)以实现浊化并引发成核。在47-52℃搅拌下使成核继续2-3h。向该反应器中加入丙酮(0.473kg)，同时使搅拌反应器内容物保持在50℃。所得的混悬液缓慢冷却至0-5℃，历时3-5h。在0℃继续搅拌另外的1-3h。所得的白色沉淀在中级至精制过滤元件上收集，然后用丙酮(0.900kg)和纯净水(0.054kg)的混合物洗涤。测定湿滤饼的对映体过量(ee)。
若ee<98％，则将湿滤饼转移回反应器中并在55-60℃的丙酮(1.90kg)和纯净水(0.400kg)的混合物中重新浆化0.5-1h。若在1小时后还未实现溶解，则加入水(约0.160kg)直至得到澄清溶液。然后将所得的混合物缓慢冷却至0-5℃，历时2-3h。继续在0℃搅拌另外3-5h。所得的白色沉淀在中级至精制过滤元件收集，然后用在0-4℃的丙酮(0.400kg)洗涤。
经洗涤的固体产物(296g湿重)在完全真空下在60-65℃干燥15-20小时。具有约99.7％ee和7.5wt％水含量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半酒石酸盐的产量为295g(27.1％，基于外消旋的2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐并就产物水含量进行校正)。
步骤C:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III。
向装备有高架搅拌器和氮气入口的反应器中以指定的顺序装入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半酒石酸盐(1.00kg，包含7.5wt％水，1.71mol)、碳酸钾(0.508kg,3.68摩尔)、乙酸乙酯(2.68kg)和纯净水(2.68kg)。所得的混合物在20-25℃搅拌30-40min，然后使相分离0.5-1h。较低(含水)相排至废物处理装置。向该反应器中加入纯净水(2.68kg)，所得的混合物剧烈搅拌10-20min。使相分离1-1.5h。较低(含水)相排至废物处理装置。反应器内容物处于40-45℃的温度，通过在从153托降至46托的压力下真空蒸馏除去溶剂。将残留物冷却至20-25℃。向反应器中装入乙酸乙酯(3.81kg)，搅拌下使蒸馏残留物溶解。所得的溶液的水含量通过卡尔.费舍尔分析确认为<0.8wt.％。将该溶液过滤通过精制过滤器。反应器用事先通过卡尔.费舍尔分析确认具有<0.05wt.％水含量的乙酸乙酯(2.33kg)淋洗通过过滤器。溶液和淋洗滤液都装回至反应器中。向反应器中加入纯净水(39.9g)。将搅拌的反应器内容物冷却至0-5℃，然后加入HCl气体(19.0g,0.521mol)同时将搅拌的反应器内容物保持在0-5℃。在0-5℃将(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半水合物种晶(1.33g)加入搅拌的反应器内容物中以引发成核。以稳定的速率将剩余的HCl气体(107.6g,2.95mol)历时至少1.5-2h通入反应器中，同时将搅拌的反应器内容物保持在0-5℃。所得的混悬液在0-5℃搅拌2h。所得的白色沉淀在中级至精制过滤元件上收集。反应器以及其后的过滤固体产物用乙酸乙酯(1.33kg)洗涤。湿滤饼(约867g)在完全真空下在33-37℃干燥20h或者直至滤饼温度已经稳定4小时，以先发生为准。所得的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物(3.7wt.％水含量，14.7％氯离子含量，<0.01％ROI，>99.6％ee，>99％HPLC纯度，以及<0.1％错误异构体含量)的产量为约741g(89.9％)。
实施例5:包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III(10mg)的立即释放片剂
包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III(10mg)的立即释放片剂通过包括用制药业中常用设备进行预混、碾压、研磨、共混、最终共混、压制成片剂以及膜包衣的标准制造工艺制备。典型的600-kg批次(6,000,000片剂)的批次配方提供在下表中。
表
使用具有约1mm孔的筛子通过筛选研磨机(诸如Glatt)，将约40％的硅化微晶纤维素(SMCC)和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III(API)装入到扩散混合器中。混合物共混约100转。通过该筛选研磨机，将一半批量的羟丙基纤维素(HPC)、一半批量的交联羧甲基纤维素钠和剩余的(约60％)SMCC装入该扩散混合器中。该第二混合物共混约180转。然后，将一半批量的硬脂酸镁通过筛子(20-目或更精细)装入该扩散混合器中。该第三混合物共混约50转然后使用碾压机压制。所得的压制物使用具有约1mm孔的筛选研磨机(诸如Alexanderwerk造粒研磨机)研磨成颗粒。将研磨颗粒装回至该扩散混合器中，加入剩余的HPC和交联羧甲基纤维素钠(通过筛选研磨机)，该第四混合物共混约160转。然后将剩余的一半硬脂酸镁通过20目筛装入该扩散混合器中，该第五混合物共混约60转。所得的最终共混物在旋转式压片机上压制。该片剂用IIBlue85F90951与纯净水的均匀分散混悬液包衣。
在制备期间监控平均片剂重量和平均片剂硬度。在压制开始时和在压制完成之后还使用混合样品(composite samples)监控脆碎度和崩解时间。在压制开始时和压制过程中的适当时间间隔，测定平均片剂重量。
实施例6:用基于等式1的溶出曲线模型表征(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂从调节释放制剂中释放的机制
等式2通过前面的等式1取对数获得。
等式2
n和k的值通过对如下表所示的制剂的溶出数据进行线性回归来计算。
具有可溶性包衣的调节释放制剂
具有功能性聚合物包衣的调节释放制剂
Microsoft Excel用于进行线性回归。与使用等式1表征释放机制的条件相一致，高达约80％的释放数据用于该分析。然而，当存在化合物1释放的滞后时间时，相应地调整数据范围。
在前面表格中的制剂的溶出曲线在图55和图56中给出。各制剂的计算n值列于下表中。
根据等式1表征(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂20-mg调节释放制剂的释放机制
对用II Blue包衣的制剂而言，计算的n值在0.61-0.67范围内一致，这表明化合物1的释放受到扩散和HPMC溶胀的控制(即，非Fickian动力学)。HPMC分子量和在片芯中的百分数对化合物1释放动力学的级数具有很小的影响。然而，k值与HPMC分子量和在片芯中的百分数成反比。化合物1的释放和k值随着HPMC分子量和百分数的增大而逐渐降低(图55)。
当芯片剂包衣有时，对于所有制剂，n值计算为>0.89，这表明化合物1释放机制从扩散和HPMC溶胀转变为以HPMC溶胀为主。在制剂7中，n值1.47可能由于存在化合物1的初始缓慢释放。如图56中所示，化合物1的释放在3h时间点之后得到加速。为了计算制剂7的n值，选择4h直至最后时间点(14h)的释放数据以使早期缓慢释放对n值的影响最小。还观察到k值依赖于比。包衣膜在较低比时是更加多孔的，导致化合物1释放的增加，因此导致更高的k值。机械上，包衣在溶出过程中阻止片芯湿润和初始的化合物1释放。在期间由于溶解和从包衣膜沥滤出而产生孔的滞后时间之后，片芯逐渐变湿润，化合物1得到释放。因此，应用包衣改变了片芯的水化速率和化合物1释放模式，导致零级释放动力学。
根据广为接受的经验方程，分析化合物1从两种调节释放平台中释放的机制。结果表明化合物1从包衣有II Blue和的片剂中释放分别显示非Fickian和零级或Super-Case II动力学。在这两平台之间的主要区别是包衣的溶解性：II Blue包衣是可溶的，而包衣是不溶的但可侵蚀的。因此，片芯的水化速率(即，溶胀)和化合物1的释放模式在后者制剂中得到调节。该观察与文献中报道的药物释放调节可通过基质溶胀的物理限制得到实现(Colombo P,Conte U,Gazzaniga A,et al.Drug release modulation by physical restrictions of matrixswelling.Int.J.Pharm.1990；63(1):43-48)这一发现相一致。
实施例7:经离子交换结合的崩解剂-(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂相互作用
使用V-共混器制备包含不同量的4种不同赋形剂的下面批次：
将化合物1盐酸盐水溶液(5mL,0.2mg/mL)与每一种上述赋形剂混合物在100mL烧瓶中超声30min。然后用水将所得的混悬液稀释至100mL，将各等分样在14,000rpm离心5min。上清液通过HPLC分析以确定化合物1的回收率。
回收率结果的统计评价表明羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠对化合物1的回收率产生影响。羟丙基纤维素略微改善了化合物1的回收率，然而交联羧甲基纤维素钠显著地降低了回收率。硬脂酸镁未显示这样的效果并且未鉴定出双向相互作用。
实施例8:化合物1的立即释放剂型在健康的人类志愿者中的稳态药代动力学
设计研究，以尤其评价将化合物1重复口服给药于BMI≥25kg/m2的健康男人和女人受试者之后的稳态药代动力学。存在3个治疗组，每组包括6位受试者。治疗组A(3mg)、治疗组B(10mg)和治疗组C(20mg)以软胶囊每天1次给药14天。在该临床研究中使用的立即释放制剂由白色不透明4号(size 4)硬明胶胶囊剂构成，其包含化合物1以及微晶纤维素、作为稀释剂的NF(50M)。微晶纤维素是赋形剂并且不具有任何药理学活性。
在第1天和第14天给药之前和给药之后的0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、12、16和24小时采集血液样品。还在第3、5、7、9、11和13天给药之前和给药之后的2小时以及在第17、19和21天的标称给药时间(±5分钟)时获得血液样品。在每次采集时，将7mL血液收集至包含肝素钠的真空采血管(vacutainer tube)(绿色盖)中并立即冷藏(Cryoblock)。在采集的30分钟内，通过在4℃以2,000rpm离心15分钟分离出血浆级分。分离出血浆级分，将其转移至2个标记的5mL聚丙烯管中并在约-20℃冷冻。各治疗组在第1天的化合物1的平均血浆浓度与时间的关系示于图57中。各治疗组在稳态(第14天)时的化合物1的平均血浆浓度与时间的关系示于图58中。
本领域技术人员会意识到，在不背离本发明精神的情况下可对本申请描述的示例性实施例作出各种修饰、添加、替换和变更，因此认为这些修饰、添加、替换和变更是在本发明的范围内。

Claims (59)

1.一种调节释放剂型，其包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
2.权利要求1的调节释放剂型，其中所述调节释放剂型是片剂。
3.一种用于体重控制的方法，包括给予有此需要的个体权利要求1或2的调节释放剂型。
4.权利要求3的方法，其中所述方法包括多次给药所述调节释放剂型，多次给药具有这样的频率，其中任何两次相继的所述给药之间的平均间隔是：
至少约24小时；或者
约24小时。
5.权利要求3的方法，其中所述方法包括多次给药所述调节释放剂型，并且其中所述调节释放剂型每天一次给药。
6.权利要求3或4的方法，其中所述多次给药是：
至少约30次；
至少约180次；
至少约365次；或者
至少约730次。
7.权利要求4至6中任一项的方法，其中该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括以所述频率向有此需要的个体给予立即释放剂型的所述多次给药，所述立即释放剂型包含所述治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物。
8.权利要求4至6中任一项的方法，其中该方法比用于体重控制的立即释放方法更有效；其中所述用于体重控制的立即释放方法包括向有此需要的个体给予包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂或者其药用盐、溶剂化物或水合物的立即释放剂型；并且其中所述个体在所述立即释放方法期间(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的总血浆暴露等于或大于所述个体在所述方法期间(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的总血浆暴露。
9.权利要求3至8中任一项的方法，其中所述(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在所述个体中的血浆浓度的Cmax：
小于约60ng/mL；
小于约40ng/mL；
小于约20ng/mL；或者
小于约10ng/mL。
10.权利要求3至8中任一项的方法，其中Cmax除以所述治疗有效量等于：
小于约1×10-5mL-1；
小于约5×10-6mL-1；
小于约1×10-6mL-1；或者
小于约5×10-7mL-1。
11.权利要求3至10中任一项的方法，其中所述Cmax出现的时间为：
在所述给药之后超过30分钟；
在所述给药之后超过1小时；
在所述给药之后超过2小时；
在所述给药之后超过3小时；
在所述给药之后超过6小时；或者
在所述给药之后超过12小时。
12.权利要求3至11中任一项的方法，其中所述(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在所述个体中的血浆浓度的平均峰谷比是：
小于约3:1；
小于约2:1；
小于约1.5:1；或者
小于约1.1:1。
13.权利要求3至12中任一项的方法，其中所述调节释放剂型包含选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐及其药用溶剂化物和水合物。
14.权利要求13的方法，其中所述盐是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物。
15.权利要求3至14中任一项的方法，其中所述调节释放剂型还包含(羟丙基)甲基纤维素。
16.权利要求15的方法，其中所述调节释放剂型还包含选自下述的一种或多种成分：微晶纤维素、甘露醇和硬脂酸镁。
17.权利要求3至16中任一项的方法，其中所述调节释放剂型还包括膜包衣。
18.权利要求17的方法，其中所述膜包衣包括水溶性膜包衣。
19.权利要求17的方法，其中所述膜包衣包含乙基纤维素。
20.权利要求19的方法，其中所述膜包衣还包含(羟丙基)甲基纤维素。
21.权利要求20的方法，其中所述乙基纤维素与所述(羟丙基)甲基纤维素之比是：
约75:25；
约80:20；或者
约85:15。
22.权利要求13的方法，其中所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣；其中所述片芯包含：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；而所述膜包衣包括水溶性膜包衣。
23.权利要求13的方法，其中所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣，其中所述片芯与所述包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7％的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5％甘露醇；约50％(羟丙基)甲基纤维素；约20％微晶纤维素；和约0.5％硬脂酸镁；而所述膜包衣包括水溶性膜包衣。
24.权利要求13的方法，其中所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣；其中所述片芯包含：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；甘露醇；(羟丙基)甲基纤维素；微晶纤维素；和硬脂酸镁；而所述膜包衣包含乙基纤维素和(羟丙基)甲基纤维素。
25.权利要求13的方法，其中所述调节释放剂型包括片芯和膜包衣，其中所述片芯与所述包衣的重量比是约20:1；并且其中所述片芯包含：约7％的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物形式III；约22.5％甘露醇；约50％(羟丙基)甲基纤维素；约20％微晶纤维素；和约0.5％硬脂酸镁；而所述膜包衣包含：
约85％乙基纤维素和约15％(羟丙基)甲基纤维素；或者
约75％乙基纤维素和约25％(羟丙基)甲基纤维素。
26.权利要求3至12中任一项的方法，其中所述调节释放剂型的T80％为：
至少3h；
至少6h；
至少9h；或者
至少12h。
27.权利要求3至12中任一项的方法，其中所述调节释放剂型包含选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的药用盐及其药用溶剂化物和水合物，并且其中所述盐具有下述水中溶解度：
在约室温时小于约200mg/mL；
在约室温时小于约100mg/mL；
在约室温时小于约50mg/mL；
在约室温时小于约25mg/mL；
在约室温时小于约10mg/mL；或者
在约室温时小于约5mg/mL。
28.权利要求3至12中任一项的方法，其中所述调节释放剂型包含选自下述的盐：
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐；和
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐；和
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐；以及
它们的药用溶剂化物和水合物。
29.盐，其选自：
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢碘酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂富马酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半富马酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乳清酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-乙酰氨基苯甲酸盐-共晶；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂反式-肉桂酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半萘二磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(±)-扁桃酸盐；和
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半扑酸盐；以及
它们的药用溶剂化物和水合物。
30.一种药物组合物，其包含权利要求29的盐以及药用载体。
31.用于制备药物组合物的方法，包括使权利要求29的盐与药用载体混合。
32.用于体重控制的方法，包括给予有此需要的个体治疗有效量的权利要求29的盐或者权利要求30的药物组合物。
33.权利要求3至28和32中任一项的方法，其中所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感、以及减少进食中食物摄取。
34.权利要求3至28、32和33中任一项的方法，其作为饮食和锻炼的辅助。
35.权利要求3至28以及32至34中任一项的方法，其中所述需要体重控制的个体选自：
具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；
在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；以及
在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
36.权利要求3至28以及32至35中任一项的方法，还包括向所述个体给予第二抗肥胖药物。
37.权利要求36的方法，其中所述第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
38.权利要求3至28以及32至37中任一项的方法，还包括向所述个体给予抗糖尿病药物。
39.权利要求38的方法，其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。
40.权利要求29的盐或者权利要求30的药物组合物在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。
41.权利要求40的用途，其中所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感、以及减少进食中食物摄取。
42.权利要求40或41的用途，其中所述药物用作饮食和锻炼的辅助。
43.权利要求40至42中任一项的用途，其中所述需要体重控制的个体选自：
具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；
在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；以及
在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
44.权利要求40至43中任一项的用途，其中所述药物用于权利要求4至28中任一项的方法中。
45.权利要求40至44中任一项的用途，其中所述药物与第二抗肥胖药物组合使用。
46.权利要求45的用途，其中所述第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
47.权利要求40至46中任一项的用途，其中所述药物与抗糖尿病药物组合使用。
48.权利要求47的用途，其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。
49.权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
50.权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用于体重控制的方法中。
51.权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用于体重控制的方法中；其中所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感、以及减少进食中食物摄取。
52.权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用作用于体重控制的饮食和锻炼的辅助。
53.权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用于体重控制的方法中；其中需要体重控制的个体选自：
具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；
在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；以及
在存在至少一种体重相关共患病症的情况下具有≥27kg/m2的初始体重指数的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
54.权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用于与第二抗肥胖药物组合的体重控制方法中。
55.权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用于与选自下述的第二抗肥胖药物组合的体重控制方法中：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
56.权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，用于与抗糖尿病药物组合的体重控制方法中。
57.权利要求1或2的调节释放剂型、或者权利要求29的盐、或者权利要求30的药物组合物，其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。
58.制备药物组合物的方法，其包括使选自权利要求29的盐及其药用溶剂化物和水合物的化合物与药用赋形剂混合。
59.一种制备调节释放剂型的方法，包括：
a.提供选自(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂及其药用盐、溶剂化物和水合物的化合物；以及
b.将所述化合物配制成调节释放剂型。
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