ES2704455T3 - Formas farmacéuticas de liberación modificada de agonistas de 5-HT2C útiles para la gestión del peso - Google Patents

Formas farmacéuticas de liberación modificada de agonistas de 5-HT2C útiles para la gestión del peso Download PDF

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Abstract

Una forma farmacéutica de liberación modificada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal seleccionada entre: clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde dicha forma farmacéutica de liberación modificada es un comprimido; en donde dicha forma farmacéutica de liberación modificada comprende una matriz polimérica de control de la velocidad; en donde dicha matriz comprende: (i) dicha sal; y (ii) un polímero de control de la velocidad; en donde dicha sal está dispersada en dicho polímero de control de la velocidad; en donde dicho polímero de control de la velocidad es (hidroxipropil)metil celulosa; en donde dicho comprimido comprende además un revestimiento de película; en donde dicho revestimiento de película comprende etil celulosa e (hidroxipropil)metil celulosa; en donde la relación de dicha etil celulosa a dicha (hidroxipropil)metil celulosa en dicho revestimiento de película es: aproximadamente 75:25, aproximadamente 80:20 o aproximadamente 85:15; en donde dicha forma farmacéutica de liberación modificada proporciona una velocidad de liberación para la cual, el tiempo para conseguir el 80 % de liberación acumulada de(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina (T80 %) es al menos de 3 horas, como se determinó utilizando un aparato USP I (método de la cesta) en 900 ml de una solución de HCl 0,1 N a 37 ºC y 100 rpm.

Description

DESCRIPCIÓN
Formas farmacéuticas de liberación modificada de agonistas de 5-HT2C útiles para la gestión del peso
Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos para la gestión del peso que utilizan formas farmacéuticas de liberación modificada que comprenden sales de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus formas cristalinas. La presente invención se refiere además a sales de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, sus formas cristalinas y las formas farmacéuticas de liberación modificada que las comprenden.
Antecedentes de la invención
La obesidad es un trastorno que amenaza la vida en el que existe un riesgo aumentado de morbilidad y mortalidad que surge de enfermedades simultáneas tales como diabetes de tipo II, hipertensión, ictus, cáncer y enfermedad de la vesícula biliar.
La obesidad es ahora un riesgo sanitario principal en el mundo occidental y que está aumentando en países del tercer mundo. El aumento en el número de personas obesas se debe en última instancia al aumento en las preferencias por alimentos con un alto contenido de grasa pero también a la disminución en la actividad en la vida de la mayoría de las personas. Actualmente, aproximadamente un 30% de la población de EE.UU. es considerada ahora obesa.
Que una persona se clasifique como con sobrepeso u obeso se determina generalmente sobre la base de su índice de masa corporal (IMC), que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por el cuadrado de la altura (m2). Por tanto, las unidades de IMC son kg/m2 y es posible calcular el intervalo de IMC asociado con una mínima mortalidad en cada década de vida. El sobrepeso se define como un IMC en el intervalo de 25-30 kg/m2, y la obesidad como un IMC mayor de 30 kg/m2 (véase la tabla a continuación).
Clasificación del peso según el índice de masa corporal (IMC)
Figure imgf000002_0001
A medida que aumenta el IMC existe un riesgo creciente de muerte debida a varias causas que son independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes asociadas con la obesidad son las enfermedades cardiovasculares (particularmente hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), enfermedad de la vesícula biliar (particularmente cáncer) y enfermedades de la reproducción. La intensidad del vínculo entre la obesidad y las dolencias específicas varía. Uno de los más intensos es el vínculo con la diabetes de tipo 2. El exceso de grasa corporal subyace en el 64 % de los casos de diabetes en hombres y en el 77 % de los casos en mujeres (Seidell, Semin. Vasc. Med., 5:3-14 (2005)). La investigación ha mostrado que incluso una modesta reducción en el peso corporal puede corresponder a una reducción significativa en el riesgo de desarrollar una arteriopatía de coronarias.
Existen problemas sin embargo con la definición del IMC ya que este índice no tiene en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación a la grasa (tejido adiposo). Para tener en cuenta esto, la obesidad puede también definirse sobre la base del contenido de grasa corporal: más de un 25 % en varones y más del 30 % en mujeres. La obesidad aumenta también considerablemente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia coronaria, la enfermedad ateromatosa, y la insuficiencia cardiaca están al frente de las complicaciones cardiovasculares inducidas por obesidad. Se estima que si la población completa tuviera un peso ideal, el riesgo de insuficiencia coronaria disminuiría en un 25 % y el riesgo de insuficiencia cardíaca y de accidentes cerebrovasculares disminuiría en un 35 %. La incidencia de enfermedades coronarias se duplica en sujetos menores de 50 años de edad que tienen un sobrepeso del 30 %. El paciente con diabetes se enfrenta a una reducción en la esperanza de vida del 30 %. Después de los 45 años, las personas con diabetes tienen aproximadamente tres veces más de probabilidades que las personas sin diabetes de tener una cardiopatía significativa y hasta cinco veces más probabilidades de tener un ictus. Estos hallazgos enfatizan las interrelaciones entre los factores de riesgo para la diabetes y la arteriopatía de coronarias y el valor potencial de una estrategia integrada para la prevención de estas dolencias basándose en la prevención de la obesidad (Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).
La diabetes se ha implicado también en el desarrollo de enfermedades renales, enfermedades oculares y problemas del sistema nervioso. Las enfermedades renales, denominadas también nefropatías, se producen cuando el "mecanismo de filtración" de los riñones se daña y las proteínas se excretan en la orina en cantidades excesivas y eventualmente los riñones fallan. La diabetes es también una causa que conduce a un daño en la retina en la parte posterior del ojo y aumenta el riesgo de cataratas y glaucoma. Finalmente, la diabetes se asocia con lesiones en los nervios, especialmente en las piernas y en los pies, que interfiere con la capacidad de sentir dolor y contribuye a infecciones graves. En conjunto, las complicaciones de la diabetes son una de las principales causas de muerte en el país.
La primera línea de tratamiento es ofrecer consejos de dieta y estilo de vida a los pacientes, tales como la reducción del contenido de grasa de su dieta y el aumento en su actividad física. Sin embargo, muchos pacientes encuentran esto difícil y necesitan una ayuda adicional de tratamiento farmacológico para mantener los resultados de estos esfuerzos.
La mayoría de productos comercializados actualmente han sido poco satisfactorios como tratamientos para la obesidad debido a la ausencia de eficacia o a unos perfiles de efectos secundarios inaceptables. El fármaco más exitoso hasta ahora era el agonista de 5-hidroxitriptamina (5-HT) de acción indirecta, la d-fenfluramina (Redux™), pero se notificaron defectos de válvulas cardíacas en hasta un tercio de pacientes, lo que condujo a su retirada por la FDA en 1998.
Además, se han comercializado dos medicamentos en los EE.UU. y Europa: Orlistat (Xenical™), un fármaco que evita la absorción de la grasa mediante la inhibición de la lipasa pancreática, y Sibutramina (Reductil™), un inhibidor de la recaptación de 5-HT/noradrenalina. Sin embargo, los efectos secundarios asociados con estos productos pueden limitar su utilidad a largo plazo. Se ha notificado que el tratamiento con Xenical™ induce estrés gastrointestinal en algunos pacientes, mientras que la Sibutramina se ha asociado con un aumento en la tensión arterial en algunos pacientes.
La neurotransmisión de la serotonina (5-HT) juega un importante papel en numerosos procesos fisiológicos, en trastornos tanto físicos como psiquiátricos. 5-HT se ha implicado en la regulación del comportamiento de alimentación. Se cree que 5-HT trabaja induciendo una sensación de saciedad, de tal manera que el sujeto con 5-HT potenciado deja de comer antes y se consumen menos calorías. Se ha mostrado que una acción estimuladora de 5-Ht sobre el receptor 5-HT2C juega un importante papel en el control de la alimentación y en el efecto antiobesidad de la dfenfluramina. Como el receptor 5-HT2C se expresa con alta densidad en el cerebro (de forma notable en las estructuras límbicas, rutas extrapiramidales, tálamo e hipotálamo, es decir, PVN y DMH, y de forma predominante en el plexo coroideo) y se expresa con baja densidad o está ausente en los tejidos periféricos, un agonista del receptor de 5-HT2C selectivo puede ser un agente más eficaz y seguro contra la obesidad. También, los ratones inactivados génicamente para 5-HT2C tienen sobrepeso con deterioro cognitivo y susceptibilidad a las convulsiones.
Se cree que el receptor 5-HT2C puede jugar un papel en el trastorno obsesivo compulsivo, algunas formas de depresión, y epilepsia. Por consiguiente, los agonistas pueden tener propiedades antipánico, y propiedades útiles para el tratamiento de la disfunción sexual.
En resumen, el receptor 5-HT2C es un receptor diana para el tratamiento de la obesidad y los trastornos psiquiátricos, y puede observarse que existe una necesidad de agonistas selectivos para 5-HT2C que disminuyan de forma segura la ingesta de alimento y el peso corporal.
Las sales y formulaciones descritas en el presente documento comprenden el agonista del receptor selectivo 5-HT2C(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazep¡na (Compuesto 1), y son útiles para, entre otras, la gestión del peso, incluyendo la pérdida de peso y el mantenimiento de la pérdida de peso. El Compuesto 1 se divulga en la publicación de patente pCT WO2003/086303.
Figure imgf000003_0001
Varias rutas de síntesis de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, sus sales relacionadas, enantiómeros, las formas cristalinas, y los intermedios, se han notificado en las publicaciones PCT, WO 2005/019179, WO 2006/069363, WO 2007/120517, WO 2008/070111, WO 2009/111004, y en la solicitud provisional de Estados Unidos 61/396.752.
Las combinaciones de (R)-8-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina con otros agentes, incluyendo sin limitación, fentermina, y los usos de dichas combinaciones en terapia se describen en el documento WO 2006/071740.
Las siguientes solicitudes provisionales de Estados Unidos están relacionadas con (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina: 61/402.578; 61/403.143; 61/402.580; 61/402.628; 61/403.149; 61/402.589; 61/402.611; 61/402.565; 61/403.185.
Las siguientes solicitudes están relacionadas con (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y tienen la misma fecha de archivo que la solicitud sujeto: Número de expediente del agente 181.WO1, una solicitud PCT que reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos 61/402.580; Número de expediente del agente 186.WO1, una solicitud PCT que reivindica la prioridad de las solicitudes provisionales de Estados Unidos 61/ 402.628 y 61/403.149; Número de expediente del agente 187.WO1, una solicitud PCT que reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos 61/402.589; Número de expediente del agente 188.WO1, una solicitud PCT que reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos 61/402.611; y Número de expediente del agente 192.WO1, una solicitud PCT que reivindica la prioridad de las solicitudes provisionales de Estados Unidos 61/ 402.565 y 61/403.185.
El clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (clorhidrato de lorcaserina) es un agonista del receptor 5-HT2C y muestra eficacia para reducir la obesidad en modelos animales y humanos. En diciembre de 2009, Arena Pharmaceuticals envió una solicitud de un nuevo fármaco, o NDA, para la lorcaserina a la FDA. El envío de la NDA se basó en un extenso paquete de datos procedente del programa de desarrollo clínico de la lorcaserina que incluye 18 ensayos clínicos que totalizan 8.576 pacientes. El programa del ensayo clínico fundamental en fase 3 evaluó casi 7.200 pacientes tratados durante hasta dos años, y mostró que la lorcaserina produjo de forma consistente una pérdida de peso significativa con una excelente tolerabilidad. Aproximadamente dos tercios de pacientes consiguieron al menos una pérdida de peso del 5 % y aproximadamente un tercio consiguió al menos una pérdida de peso del 10 %. De media, los pacientes perdieron de 17 a 18 libras (7,7 a 8,1 kg) o aproximadamente el 8 % de su peso. Los criterios de valoración secundarios, incluyendo la composición corporal, los lípidos, los factores de riesgo cardiovascular y los parámetros glicémicos mejoraron en comparación con el placebo. Además, la frecuencia cardiaca y la tensión arterial bajaron. Lorcaserina no aumenta el riesgo de valvulopatía cardíaca. Lorcaserina mejoró la calidad de vida, y no hubo señales de depresión o ideas suicidas. El único evento adverso que excedió la tasa de placebo en un 5 % fue generalmente un dolor de cabeza transitorio, leve o moderado. Basándose en un IMC normal de 25, los pacientes en el primer ensayo en fase 3 perdieron aproximadamente un tercio de su peso corporal en exceso. La pérdida de peso promedio fue de 35 libras (15,8 kg) o 16 % del peso corporal para el cuartil superior de pacientes en el segundo ensayo en fase 3.
Se desarrollo un comprimido de 10 mg revestido de película de liberación inmediata para los ensayos clínicos en fase 3 y el lanzamiento comercial de la lorcaserina, pero sigue existiendo necesidad de formulaciones de liberación modificada que proporcionen un retraso, y/o una liberación del fármaco continua durante un periodo prolongado de tiempo. Las formas farmacéuticas de liberación modificada elevan los niveles plasmáticos y son adecuadas para su uso en regímenes de dosificación de una vez al día (q.d.). Asimismo, las formas farmacéuticas de liberación modificada reducen la relación mínimo:máximo de la concentración plasmática del fármaco y pueden por tanto disminuir la incidencia y la gravedad de los efectos adversos de la dosificación intermitente.
La elección de la tecnología de liberación modificada depende del perfil de concentración plasmática deseado y de la solubilidad del ingrediente farmacéutico activo (API). La molécula del fármaco debe tener una farmacocinética adecuada y una solubilidad, permeabilidad, y estabilidad suficientes a lo largo del tracto GI para conseguir una formulación de liberación modificada satisfactoria. Las sales y formulaciones descritas en el presente documento ayudan a cumplir estas y otras necesidades.
Smith et al., J. Med. Chem., 2008, Vol. 51, n.° 2, págs. 305-313, describen estudios que conducen a la identificación de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (conocida también como lorcaserina) como un agonista de 5-HT2C adecuado para evaluación adicional en ensayos químicos para el tratamiento de la obesidad.
El documento WO 2008/153632 A2 (Vivus, Inc.; 18 de diciembre de 2008) describe métodos de tratamiento que utilizan una combinación sinérgica de fármacos conocidos. Lorcaserina se menciona en algunos lugares.
El documento WO 2006/069363 A2 (Arena Pharmaceuticals, Inc.; 29 de junio de 2006) describe determinadas formas cristalinas de lorcaserina, incluyendo clorhidrato de lorcaserina anhidro (por ejemplo, Forma I, Forma II) y clorhidrato de lorcaserina hemihidratado (por ejemplo, Forma III).
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la invención es una forma farmacéutica de liberación modificada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal seleccionada entre: clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables,
en el que dicha forma farmacéutica de liberación modificada es un comprimido;
en el que dicha forma farmacéutica de liberación modificada comprende una matriz polimérica de control de la velocidad;
en el que dicha matriz comprende:
(i) dicha sal; y
(ii) un polímero de control de la velocidad;
en el que dicha sal se dispensa en dicho polímero de control de la velocidad;
en el que dicho polímero de control de la velocidad es (hidroxipropil)metil celulosa;
en el que dicho comprimido comprende además un revestimiento de película;
en el que dicho revestimiento de película comprende etil celulosa e (hidroxipropil)metil celulosa;
en el que la relación de dicha etil celulosa a dicha (hidroxipropil)metil celulosa en dicho revestimiento de película es: aproximadamente 75:25, aproximadamente 80:20, o aproximadamente 85:15;
en el que dicha forma farmacéutica de liberación modificada proporciona una velocidad de liberación para la cual, el tiempo para conseguir el 80 % de liberación acumulada de(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (T80 %) es al menos de 3 horas, como se determinó utilizando un aparato USP I (método de la cesta) en 900 ml de una solución de HCl 0,1 N a 37 °C y 100 rpm.
En una realización, dicha sal es una sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada.
En una realización, dicha forma farmacéutica de liberación modificada comprende además uno o más ingredientes seleccionados entre: celulosa microcristalina, manitol, y estearato de magnesio.
Un segundo aspecto de la invención es una forma farmacéutica de liberación modificada del primer aspecto para su uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia.
En una realización, el método es un método de gestión del peso.
En una realización, dicha forma farmacéutica de liberación modificada se usa en combinación con un segundo agente antiobesidad.
En una realización, dicho segundo agente antiobesidad se selecciona entre: fentermina, clorfentermina, clortermina, fenpentermina, y las sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos e hidratos.
En una realización, dicha forma farmacéutica de liberación modificada y dicho segundo agente antiobesidad se administran de forma simultánea.
En una realización, dicha forma farmacéutica de liberación modificada se usa en combinación con un agente antidiabetes.
En una realización, dicho agente antidiabetes es metformina.
En una realización, dicha forma farmacéutica de liberación modificada y dicho agente antidiabetes se administran de forma simultánea, por separado o secuencialmente.
En una realización, dicho método comprende una pluralidad de administraciones de dicha forma farmacéutica de liberación modificada a dicho individuo, con una frecuencia en la que el intervalo promedio entre dos cualesquiera de dichas administraciones secuenciales es de 24 horas.
En una realización, dicho método es más eficaz que un método de liberación inmediata para la gestión del peso; en el que dicho método de liberación inmediata para la gestión del peso comprende administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación inmediata que comprende clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y en el que la exposición total al plasma de dicho individuo al clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o a uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables durante el curso de dicho método de liberación inmediata es igual a o mayor que la exposición total al plasma de dicho individuo a clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables durante el curso de dicho método.
En una realización, la concentración en plasma de dicho clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables en dicho individuo tiene una Cmáx de menos de 60 ng/ml.
En una realización, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es menor de 1 * 10-5 ml'1.
En una realización, la Cmáx se produce más de 30 minutos después de dicha administración.
En una realización, la relación máximo a mínimo promedio de la mencionada concentración en plasma de dicho clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables en dicho individuo es menor de 3:1.
Descripción
Se describen en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales, solvatos, o hidratos farmacéuticamente aceptables.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, la forma farmacéutica de liberación modificada como se describe en el presente documento.
Se describe también en el presente documento una sal seleccionada entre: sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y la sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; cocristal de sal de dl-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de trans-cinamato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de heminapadisilato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de (±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se describe también en el presente documento una composición farmacéutica que comprende una sal como se describe en el presente documento, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Se describen también en el presente documento procesos para preparar una composición farmacéutica que comprenden premezclar una sal como se describe en el presente documento y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
Se describen también en el presente documento usos de las sales o composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para la gestión del peso en un individuo.
Se describen también en el presente documento sales, y composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada, sales, y composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada, sales, y composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso; en el que la gestión del peso comprende uno o más de: pérdida de peso y mantenimiento de la pérdida de peso.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada, sales, y composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso; en el que la gestión del peso comprende uno o más de: pérdida de peso, mantenimiento de la pérdida de peso, disminución del consumo de alimentos, aumento de la saciedad relacionada con la comida, reducción del hambre previa a la comida, y reducción de la ingesta de alimentos intracomidas.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada, sales, y composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento, para su uso como un auxiliar de la dieta y ejercicio para la gestión del peso.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada, sales, y composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso; en el que el individuo que necesita la gestión del peso se selecciona entre: un paciente obeso con un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2; un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso; y un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso; en el que la dolencia comórbida relacionada con el peso se selecciona entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada, sales, y composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en combinación con un segundo agente antiobesidad.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada, sales, y composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en combinación con un segundo agente antiobesidad seleccionado entre: clorfentermina, clortermina, fenpentermina, fentermina, y las sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos e hidratos.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada, sales, y composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en combinación con un agente antidiabetes.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada, sales, y composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en combinación con metformina.
Se describen también en el presente documento métodos para fabricar una composición farmacéutica que comprenden: premezclar un compuesto seleccionado entre: una sal, como se describe en el presente documento y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se describen también en el presente documento métodos para fabricar una forma farmacéutica de liberación modificada que comprende: proporcionar un compuesto seleccionado entre: (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazepina, y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables; y formular el compuesto en una forma farmacéutica de liberación modificada.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación modificada que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales, solvatos, o hidratos farmacéuticamente aceptables.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales, solvatos, o hidratos farmacéuticamente aceptables.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal seleccionada entre: (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo.
Se describen también en el presente documento determinadas sales de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Compuesto 1) y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
Se describen también en el presente documento determinadas sales de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Compuesto 1).
Se describen también en el presente documento las formas cristalinas de la sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describen también en el presente documento las formas cristalinas de la sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describen también en el presente documento las formas cristalinas de la sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describen también en el presente documento las formas cristalinas de la sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describen también en el presente documento las formas cristalinas de la sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describen también en el presente documento las formas cristalinas de las sal de orotato(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina hidratada.
Se describen también en el presente documento las formas cristalinas del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describen también en el presente documento las formas cristalinas de la sal de frans-cinamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describen también en el presente documento las formas cristalinas de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describen también en el presente documento las formas cristalinas del solvato 1 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describen también en el presente documento las formas cristalinas del solvato 2 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describen también en el presente documento las formas cristalinas de la sal de (±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describen también en el presente documento las formas cristalinas de la sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describen también en el presente documento y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado en el presente documento.
Se describen también en el presente documento procesos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden premezclar una sal como se describe en el presente documento y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas a granel adecuadas para la fabricación de formas farmacéuticas para la gestión del peso, que comprenden una sal como se describe en el presente documento, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Se describen también en el presente documento procesos para preparar una composición farmacéutica a granel adecuada para la fabricación de formas farmacéutica para la gestión del peso, que comprende premezclar una sal como se describe en el presente documento y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz, o una composición farmacéutica como se describe en el presente documento.
Se describe también en el presente documento el uso de una sal como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la gestión del peso en un individuo.
Se describen también en el presente documento sales, y composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: PXRD de la sal de clorhidrato del Compuesto 1, Forma III hemihidratada.
Figura 2: DSC de la sal de clorhidrato del Compuesto 1, Forma III hemihidratada.
Figura 3: TGA de la sal de clorhidrato del Compuesto 1, Forma III hemihidratada.
Figura 4: DMS de la sal de clorhidrato del Compuesto 1, Forma III hemihidratada.
Figura 5:
Figura 6: esto 1, Forma I.
Figura 7: DMS de la sal de yodhidrato del Compuesto 1 Forma I.
Figura 8:
Figura 9: )SC y TGA de la sal de maleato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 10 DMS de la sal de maleato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 11 PXRD de la sal de fumarato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 12 DSC y TGA de la sal de fumarato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 13 DMS de la sal de fumarato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 14 PXRD de la sal de hemifumarato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 15 DSC y TGA de la sal de hemifumarato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 16 DMS de la sal de hemifumarato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 17 PXRD de la sal de orotato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 18 DSC y TGA de la sal de orotato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 19 DMS de la sal de orotato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 20 PXRD de la sal de orotato hidratada del Compuesto 1, Forma I.
Figura 21 DSC y TGA de la sal de orotato hidratada del Compuesto 1, Forma I.
Figura 22: DMS de la sal de orotato hidratada del Compuesto 1, Forma I.
Figura 23: PXRD del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 24: DSC y TGA del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 25: DMS del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 26: PXRD de la sal de frans-cinamato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 27: DSC y TGA de la sal de frans-cinamato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 28: DMS de la sal de frans-cinamato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 29: PXRD de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 30: DSC y TGA de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 31: DMS de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 32: PXRD del solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 33: DSC y TGA del solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 34: PXRD del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 35: DSC y TGA del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1, Forma I.
Figura 36: PXRD de la sal de (±)-mandelato hidratada del Compuesto 1, Forma I.
Figura 37: DSC y TGA de la sal de (±)-mandelato hidratada del Compuesto 1, Forma I.
Figura 38: DMS de la sal de (±)-mandelato hidratada del Compuesto 1, Forma I.
Figura 39: PXRD de la sal de hemipamoato hidratada del Compuesto 1, Forma I.
Figura 40: DSC y TGA de la sal de hemipamoato hidratada del Compuesto 1, Forma I.
Figura 41: DMS de la sal de hemipamoato hidratada del Compuesto 1, Forma I.
Figura 42: Límite superior de liberación de la sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1, Forma III de la formulación de liberación modificada.
Figura 43: Simulación farmacocinética de comprimidos de 20 mg de la formulación de liberación modificada y comprimidos de 10 mg de liberación inmediata (LI) de la sal de clorhidrato hemihidratada del compuesto 1, Forma III.
Figura 44: Perfil de disolución de la sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1, Forma III Comprimidos revestidos con Surelease®/Opadry® (85/15).
Figura 45: Efecto de la relación de Surelease®/Opadry® sobre la sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1, Forma III Liberación.
Figura 46: Efecto del nivel de HPMC K4M sobre la sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1, Forma III Liberación.
Figura 47: Efecto del nivel de revestimiento de Surelease®/Opadry® sobre la sal de clorhidrato hemihidratada del compuesto 1, Forma III Liberación.
Figura 48: Efecto de la sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1, Forma III Carga.
Figura 49: Día 26 Eficacia del compuesto 1 tras la dosificación por vía oral a 24 mg/kg/día o infusión mediante bomba osmótica a 15,1 mg/kg/día (Tasa de infusión, 0,63 mg/kg/h) en ratas SD macho alimentadas.
Figura 50: Concentración promedio en plasma del Compuesto 1 tras la dosificación por vía oral a 24 mg/kg/día o infusión mediante bomba osmótica a 15,1 mg/kg/día (Tasa de infusión, 0,63 mg/kg/h) en ratas SD macho alimentadas.
Figura 51: ABC® promedio del Compuesto 1 tras la dosificación por vía oral a 24 mg/kg/día o infusión mediante bomba osmótica a 15,1 mg/kg/día (tasa de infusión, 0,63 mg/kg/h) en ratas SD macho alimentadas.
Figura 52: Cmáx promedio del Compuesto 1 tras la dosificación por vía oral a 24 mg/kg/día o infusión mediante bomba osmótica a 15,1 mg/kg/día (Tasa de infusión, 0,63 mg/kg/h) en ratas SD macho alimentadas.
Figura 53: Valores de exposición del compuesto 1 individual tras la dosificación por vía oral (24 mg/kg/día) o infusión mediante bomba osmótica por vía subcutánea (15,1 mg/kg/día, Tasa de infusión, 0,63 mg/kg/h) en ratas SD macho alimentadas.
Figura 54: Eficacia a Días 1-26 del compuesto 1 tras la dosificación por vía oral a 24 mg/kg/día o infusión mediante bomba osmótica a 15,1 mg/kg/día (Tasa de infusión, 0,63 mg/kg/h) en ratas SD macho alimentadas.
Figura 55: Perfiles de disolución de la sal de clorhidrato del Compuesto 1, hemihidratada Forma III, 20 mg liberación modificada. Formulaciones con revestimiento soluble.
Figura 56: Perfiles de disolución de la sal de clorhidrato del Compuesto 1, hemihidratada Forma III, 20 mg liberación modificada. Formulaciones con revestimiento de polímero funcional.
Figura 57: Concentraciones promedio en plasma del Compuesto 1 frente al tiempo en el Día 1 en seres humanos, liberación inmediata.
Figura 58: Concentraciones promedio en plasma del Compuesto 1 frente al tiempo en el Día 14 en seres humanos, liberación inmediata.
Descripción detallada
Deberá apreciarse que determinadas características de la invención, que se describen, por claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse junto con una única realización. Por el contrario, diversas características de la invención que se describen, por brevedad, en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Definiciones
Por claridad y consistencia, las siguientes definiciones se usarán a lo largo de este documento de patente.
El término "agonista" se refiere a un resto que interactúa con y activa un receptor, tal como el receptor 5-HT2C de la serotonina e inicia una respuesta fisiológica o farmacológica característica de este receptor.
El término "ABC" se refiere a el área bajo la curva de concentración en plasma frente al tiempo.
El término “ABCo-t” se refiere a el área bajo la curva de la concentración en plasma frente al tiempo de dosificación al tiempo t.
El término “ABCo-inf” se refiere a el área bajo la curva de la concentración en plasma frente al tiempo del tiempo de dosificación extrapolado al infinito.
El término “ABCtau” se refiere a el área bajo la curva de la concentración en plasma frente al tiempo para un intervalo de dosificación dado (tau).
El término “ABCúlt” se refiere a el área bajo la curva de la concentración en plasma frente al tiempo desde el tiempo de dosificación al último tiempo de muestreo. En algunas realizaciones ABCúlt se refiere a el área bajo la curva de la concentración en plasma frente al tiempo de dosificación al último tiempo de muestreo de un compuesto concreto durante el intervalo entre cualesquiera dos dosis consecutivas de un medicamento que comprende el compuesto o una de sus sales, solvatos, o hidratos, hasta el último tiempo de muestreo. En algunas realizaciones, el compuesto es el compuesto 1. En algunas realizaciones, el medicamento es una forma farmacéutica de liberación modificada.
El término “Cmáx” se refiere a la concentración máxima (pico) en plasma de un compuesto concreto durante el intervalo entre cualesquiera dos dosis consecutivas de un medicamento que comprende el compuesto o una de sus sales, solvatos, o hidratos. En algunas realizaciones, el compuesto es el compuesto 1. En algunas realizaciones, el medicamento es una forma farmacéutica de liberación modificada.
El término “CMin” se refiere a la concentración mínima (valle) en plasma de un compuesto concreto durante el intervalo entre cualesquiera dos dosis consecutivas de un medicamento que comprende el compuesto o una de sus sales, solvatos, o hidratos. En algunas realizaciones, el compuesto es el compuesto 1. En algunas realizaciones, el medicamento es una forma farmacéutica de liberación modificada.
La expresión " revestimiento funcional" se refiere a un revestimiento de película sobre un comprimido que proporciona un mecanismo para restringir el ingreso de agua en el comprimido y la posterior difusión del API.
El término "individual" se refiere a mamíferos humanos y mamíferos no humanos. Los mamíferos no humanos incluyen, aunque no de forma limitativa, roedores tales como ratones y ratas, etc., conejos, perros, gatos, cerdos, ganado bovino, ovejas, caballos, y primates no humanos tales como monos y simios, etc.
La expresión "forma farmacéutica de liberación inmediata" se refiere a una formulación que se disgrega rápidamente tras la administración oral a un ser humano u otro animal liberando un principio farmacéutico activo (API) a partir de la formulación. Los ejemplos de formas farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden el Compuesto 1 incluyen, aunque no de forma limitativa, la formulación de liberación inmediata del Ejemplo 5 del presente documento. En algunas realizaciones el T80 % de la forma farmacéutica de liberación inmediata es menor de 3 horas. En algunas realizaciones el T80 % de la forma farmacéutica de liberación inmediata es menor de 1 hora. En algunas realizaciones el T80 % de la forma farmacéutica de liberación inmediata es menor de 30 minutos. En algunas realizaciones el T80 % de la forma farmacéutica de liberación inmediata es menor de 10 minutos.
Un "método de liberación inmediata para la gestión del peso" comprende administrar a un individuo que lo necesita una forma farmacéutica de liberación inmediata.
La expresión "forma farmacéutica de liberación modificada" se refiere a cualquier formulación que, tras la administración oral a un ser humano u otro animal, libera un API a una velocidad más lenta durante un periodo prolongado de tiempo cuando se compara con una forma farmacéutica de liberación inmediata del API. Por ejemplo, un comprimido de liberación modificada que comprende el Compuesto 1 administrado por vía oral a un ser humano u otro animal libera el Compuesto 1 más lentamente y durante un periodo más largo de tiempo de lo que lo hace un comprimido de liberación inmediata que comprende el Compuesto 1 administrado por vía oral a un ser humano u otro animal; y una suspensión de liberación modificada que comprende el Compuesto 1 administrado por vía oral a un ser humano u otro animal libera el Compuesto 1 más lentamente y durante un periodo de tiempo más largo que una suspensión de liberación inmediata que comprende el Compuesto 1 administrado por vía oral a un ser humano u otro animal.
La expresión "exposición total en plasma" se refiere a el área total bajo la curva de concentración de fármaco en plasma frente al tiempo durante un periodo de tiempo especificado.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende al menos un principio activo; incluyendo, aunque no de forma limitativa el compuesto 1 y sus sales, solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables, por lo que la composición es susceptible de investigación para un resultado específico y eficaz en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Las personas normalmente expertas en la técnica entenderán y apreciarán las técnicas adecuadas para determinar si un principio activo tiene un resultado de eficacia deseado basándose en las necesidades del experto.
La expresión "membrana controlante de la velocidad" se refiere a una barrera de membrana inerte a través de la cual se difunde un fármaco a una velocidad controlada.
La expresión "polímero de control de la velocidad" se refiere a un excipiente que tras la administración como componente de un comprimido de liberación modificada, vuelve a hidratarse y forma una capa de gel sobre la periferia del comprimido que modula la penetración adicional de agua y la posterior difusión y liberación del fármaco.
El término "T80 %" se refiere al tiempo necesario para conseguir un 80 % de liberación acumulada de un API procedente de una formulación concreta que comprende el API.
El término “tmáx” se refiere al tiempo hasta la concentración máxima de un compuesto concreto durante el intervalo entre cualesquiera dos dosis consecutivas de un medicamento que comprende el compuesto o una de sus sales, solvatos, o hidratos. En algunas realizaciones, el compuesto es el compuesto 1. En algunas realizaciones, el medicamento es una forma farmacéutica de liberación modificada.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto o agente farmacéutico activo que estimula una respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal, individual o ser humano que es buscada por un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico o cuidador o por un individuo, que incluye uno o más de los siguientes:
(1) Prevenir la enfermedad, por ejemplo, la prevención de una enfermedad, dolencia o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, dolencia o trastorno, pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad, por ejemplo, la inhibición de una enfermedad, dolencia o trastorno en un individuo que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, dolencia o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y
(3) Mejorar la enfermedad, por ejemplo, la mejora de una enfermedad, dolencia o trastorno en un individuo que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, dolencia o trastorno (es decir, invirtiendo la patología y/o la sintomatología).
El término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, se refiere a uno o más de los siguientes:
(1) prevención de una enfermedad, por ejemplo, la prevención de una enfermedad, dolencia o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, dolencia o trastorno, pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad;
(2) inhibición de una enfermedad, por ejemplo, la inhibición de una enfermedad, dolencia o trastorno en un individuo que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, dolencia o trastorno (es decir, deteniendo el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y
(3) mejora de una enfermedad, por ejemplo, la mejora de una enfermedad, dolencia o trastorno en un individuo que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, dolencia o trastorno (es decir, invertir la patología y/o sintomatología).
Si un individuo necesita tratamiento es un juicio que debe hacer un profesional sanitario (por ejemplo, enfermera auxiliar, médico, medico asistente, enfermera, etc., en el caso de seres humanos; veterinario en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) de si un individuo o animal requiere o se beneficiará del tratamiento. Esta decisión se toma basándose en una diversidad de factores que están dentro del ámbito de la experiencia de un profesional sanitario experto, pero que incluye el conocimiento de que el individuo o animal está enfermo o llegará a estarlo, como resultado de una enfermedad, dolencia o trastorno que es tratable por el Compuesto 1 y sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Por consiguiente, el Compuesto 1 y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables se pueden usar de una manera protectora o preventiva; o el Compuesto 1 y sus sales, solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables, se pueden usar para aliviar, inhibir o mejorar una enfermedad, dolencia o trastorno.
La expresión "gestión del peso", como se usa en el presente documento se refiere a controlar el peso corporal, y en el contexto de la presente invención se dirige hacia la pérdida de peso y al mantenimiento de la pérdida de peso (denominada también en el presente documento mantenimiento del peso). Además de controlar el peso corporal, la gestión del peso incluye controlar los parámetros relacionados con el peso corporal, por ejemplo, el iMc , el porcentaje de grasa corporal y la circunferencia de la cintura. Por ejemplo, la gestión del peso para un individuo que tiene sobrepeso o es obeso puede significar la pérdida de peso con el objetivo de mantener el peso en un intervalo más saludable. También, por ejemplo, la gestión del peso para un individuo que tiene sobrepeso o es obeso puede incluir la pérdida de grasa corporal o de circunferencia alrededor de la cintura con o sin la pérdida de peso corporal.
La expresión "mantenimiento de la pérdida de peso" o "mantenimiento del peso" como se usa en el presente documento se refiere a prevenir, reducir o controlar la ganancia de peso tras la pérdida de peso. Es bien sabido que la ganancia de peso se produce a menudo tras la pérdida de peso. La pérdida de peso se puede producir, por ejemplo, a partir de la dieta, el ejercicio, por enfermedad, tratamiento farmacológico, cirugía o cualquier combinación de estos métodos, pero a menudo, un individuo que ha perdido peso volverá a ganar algo o todo del que había perdido. Por lo tanto, el mantenimiento del peso en un individuo que tiene pérdida de peso puede incluir prevenir la ganancia de peso tras la pérdida de peso, reducir la cantidad de peso ganada tras la pérdida de peso, controlar la ganancia de peso tras la pérdida de peso o ralentizar la tasa de ganancia de peso tras la pérdida de peso.
FARMACOCINÉTICA Y EFICACIA/N VIVO
El comportamiento farmacocinético y la eficacia de las formas farmacéuticas de liberación modificada, incluyendo, aunque no de forma limitativa, las formas farmacéuticas de liberación modificada, pueden simularse dosificando mediante infusión con minibomba (por ejemplo, a ratas tanto en el espacio intraperitoneal como en el subcutáneo). Pueden simularse comprimidos de liberación inmediata dosificando mediante sonda nasogástrica oral. Se pueden realizar comparaciones de dosis basándose en la exposición o en la dosis absoluta. Los estudios se pueden llevar a cabo crónica o subcrónicamente con un criterio de valoración final de cambio en el peso corporal.
Cuando se observa una eficacia aumentada con una exposición en estado estacionario relativa a una exposición intermitente y una dosis absoluta o ABC se corresponden, esto indica que las formulaciones de liberación extendida en seres humanos son métodos viables con los que mejorar la eficacia sin aumentar la dosis absoluta.
Asimismo, una variación máximo a mínimo reducida en la concentración de fármaco en plasma con una exposición en estado continuo relativa a una exposición intermitente indica que las formulaciones de liberación extendida en seres humanos disminuirán la incidencia y la gravedad de cualquier efecto adverso asociado con tratamiento intermitente, disminuyendo la Cmáx y manteniendo la ABC (véase Tompson et al., Epilepsia 2008;49:410-417).
Para que el tratamiento farmacológico sea satisfactorio, existe un intervalo óptimo de concentración de fármaco que debe conseguirse. Esta es la ventana terapéutica. Las consecuencias de estar por encima de la concentración terapéutica aumentan la probabilidad de efectos secundarios adversos. Si la concentración de fármaco en plasma está por debajo del intervalo terapéutico, la eficacia clínica está limitada. Tras la administración oral del fármaco, las concentraciones en plasma aumentan hasta una concentración máxima (Cmáx, máximo). Con el tiempo, la concentración en plasma disminuye hasta una concentración mínima (continua) (Cmin, continua). Terapéuticamente, es deseable reducir las diferencias de concentración máxima a mínima para disminuir los efectos adversos, manteniendo a la vez los efectos terapéuticos. Esto se lleva a cabo disminuyendo la Cmáx, manteniendo a la vez la exposición en plasma (ABC) estable (Rowland y Tozer, (Rowland y Tozer, Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications 3a ed., Williams y Wilkins. 1995; Privitera, Epilepsy Currents, Vol. 8, n.° 5, 2008 págs. 113-117). Las formas farmacéuticas de liberación modificada que comprenden el Compuesto 1 disminuirán la incidencia y la gravedad de los efectos adversos asociados con el tratamiento intermitente reduciendo las diferencias de concentración máxima a mínima de fármaco, manteniendo a la vez la ABC.
Terapéuticamente, es deseable reducir la Cmáx y/o la velocidad a la cual aumenta la concentración de fármaco a fin de disminuir los efectos adversos, manteniendo a la vez los efectos terapéuticos. Para los fármacos que presentan una relación de exposición cerebro a plasma de más de 1, una reducción en la Cmáx o una reducción en la velocidad de aumento de la concentración de fármaco en plasma, da como resultado una reducción correspondiente mayor en el cerebro. Esta reducción mayor es importante para disminuir los efectos adversos vinculados a la concentración de fármaco en el cerebro, por ejemplo, dolor de cabeza. Se llevó a cabo un ensayo clínico que midió las concentraciones de plasma y líquido cefalorraquídeo lumbar (CSF) del Compuesto 1 en voluntarios obesos sanos que tomaron 10 mg de la sal de clorhidrato del Compuesto 1 dos veces al día durante 6,5 días. tras la administración de la primera dosis en el día 1, la relación de exposición cerebro a plasma humana para el Compuesto 1 fue menor de 1. Se consiguió el estado estacionario en cada sujeto tras dosificar durante aproximadamente 4 a 6 días. En estado estacionario, la relación de exposición cerebro a plasma humano del Compuesto 1 fue de 1,7. Las formas farmacéuticas de liberación modificada que comprenden el Compuesto 1 disminuirán la incidencia y la gravedad de los efectos adversos asociados a tratamiento intermitente, disminuyendo la Cmáx y/o la velocidad al concentración de fármaco aumenta en el plasma y en el cerebro, manteniendo a la vez la ABC.
Terapéuticamente, es deseable aumentar la tmáx para disminuir los efectos adversos, manteniendo a la vez los efectos terapéuticos. Se llevó a cabo un ensayo clínico para evaluar la seguridad y el perfil farmacocinético de una única dosis oral del Compuesto 1 (10 mg) administrada a sujetos varones y mujeres sanos de 18 a 60 años de edad (inclusive) en condiciones de alimentación y ayuno. La administración del Compuesto 1 tras un desayuno rico en grasa dio como resultado un retraso estadísticamente significativo de las concentraciones máximas en plasma en comparación con la administración en el estado de ayuno. La Cmáx se redujo en aproximadamente un 10 % en la alimentación en comparación con el estado de ayuno, pero no se demostró una ausencia de efecto alimentario. No hubo efecto alimentario en la exposición global al Compuesto 1. El Compuesto 1 fue bien tolerado generalmente cuando se dosificó en el estado de ayuno y después de un desayuno con un alto contenido de grasa. Hubo un número mayor de eventos adversos cuando se dosificó en el estado de ayuno, (18 en comparación de 6) incluyendo dos eventos de intensidad moderada (náuseas y dolor de cabeza) y un evento de intensidad grave (Vómitos) que se produjeron en un único sujeto. Las formas farmacéuticas de liberación modificada que comprenden el Compuesto 1 disminuirán la incidencia y la gravedad de los efectos adversos asociados a tratamiento intermitente, aumentando la tmáx, manteniendo a la vez la ABC.
Se ha demostrado que la administración oral crónica dos veces al día de la sal de clorhidrato del Compuesto 1 a ratas mantenidas con una dieta rica en grasa produjo reducciones dependientes de la dosis en la ingesta de alimento y ganancia de peso corporal que se mantuvieron durante un estudio de 4 semanas (Thomsen et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 2008325:577-587).
Se llevaron a cano numerosos experimentos en ratas macho Sprague-Dawley a fin de determinar si la exposición en estado estacionario continuo del Compuesto 1 afecta diferencialmente la ganancia en el peso corporal en comparación con la exposición intermitente. Se administró el Compuesto 1 a las ratas tanto una vez al día mediante sonda nasogástrica como mediante infusión constante para simular el efecto de administrar una formulación de liberación modificada del Compuesto 1. El objetivo era determinar si la reducción de la relación máxima a mínima de la concentración de fármaco en plasma mediante infusión continua, manteniendo a la vez la ABC, aumenta la reducción del peso corporal en comparación con la exposición intermitente. Antes del inicio del experimento crónico, se llevaron a cabo los experimentos farmacocinéticos preliminares para determinar la exposición del Compuesto 1 en plasma el estado estacionario tras administración oral una vez al día durante seis días y tras infusión constante durante cuatro días. La ABCtau Día 6 tras la dosificación oral y el aclaramiento derivado de la infusión constante se utilizaron para calcular la dosis de la minibomba osmótica subcutánea necesaria para conseguir una ABCtau similar a la ABCtau Día 6 tras la dosificación oral.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación modificada que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales, solvatos, o hidratos farmacéuticamente aceptables.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, la forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
En algunas realizaciones, el método comprende una pluralidad de administraciones de la forma farmacéutica de liberación modificada, con una frecuencia en la que el intervalo promedio entre dos cualquiera de dichas administraciones secuenciales es de: al menos aproximadamente 24 horas; o aproximadamente 24 horas.
En algunas realizaciones, el método comprende una pluralidad de administraciones de la forma farmacéutica de liberación modificada, y la forma farmacéutica de liberación modificada se administra una vez al día.
En algunas realizaciones, la pluralidad de administraciones es: al menos de aproximadamente 30; al menos de aproximadamente 180; al menos de aproximadamente 365; o al menos de aproximadamente 730.
En algunas realizaciones, el método es más eficaz que un método de liberación inmediata para la gestión del peso; en el que el método de liberación inmediata para la gestión del peso comprende administrar a un individuo que lo necesita, a la frecuencia, la pluralidad de administraciones de una forma farmacéutica de liberación inmediata que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales, solvatos, o hidratos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el método es más eficaz que un método de liberación inmediata para la gestión del peso; en el que el método de liberación inmediata para la gestión del peso comprende administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación inmediata que comprende (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y en el que la exposición total en plasma de dicho individuo a (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina durante el curso del método de liberación inmediata es igual a o mayor que la exposición total en plasma de individuo a (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina durante el curso de dicho método.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de: menos de aproximadamente 60 ng/ml; menos de aproximadamente 40 ng/ml; menos de aproximadamente 20 ng/ml; o menos de aproximadamente 10 ng/ml.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a: menos de aproximadamente 1 x 10'5 ml-1; menos de aproximadamente 5 x 10'6 ml-1; menos de aproximadamente 1 x 10'6 ml-1; o menos de aproximadamente 5 * 10-7 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx se produce: más de 30 minutos después de la administración; más de 1 hora después de la administración; o más de 2 horas después de la administración.
En algunas realizaciones, la Cmáx se produce: más de 3 horas después de la administración; más de 6 horas después de la administración; o más de 12 horas después de la administración.
En algunas realizaciones, la relación máximo a mínimo promedio de la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo es: menos de aproximadamente 3:1; menos de aproximadamente 2:1; menos de aproximadamente 1,5:1; o menos de aproximadamente 1,1:1.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende una sal seleccionada entre: clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-3-benzazepina hemihidratada.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además uno o más ingredientes seleccionados entre: celulosa microcristalina, manitol, y estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además un revestimiento de película.
En algunas realizaciones, el revestimiento de película comprende un revestimiento de película soluble en agua.
En algunas realizaciones, el revestimiento de película comprende etil celulosa.
En algunas realizaciones, el revestimiento de película comprende además (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la relación de la etilcelulosa a la (hidroxipropil)metil celulosa es: aproximadamente 75:25; aproximadamente 80:20; o aproximadamente 85:15.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento de película; en el que el núcleo de comprimido comprende: sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; manitol; (hidroxipropil)metil celulosa; celulosa microcristalina; y estearato de magnesio; y el revestimiento de película comprende un revestimiento de película soluble en agua.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento de película, en el que el peso de la relación en peso del núcleo de comprimido al revestimiento es de aproximadamente 20:1; y en el que el núcleo del comprimido comprende: aproximadamente 7 % de la sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; aproximadamente 22.5 % de manitol; aproximadamente 50 % de (hidroxipropil)metil celulosa; aproximadamente 20 % de celulosa microcristalina; y aproximadamente 0,5 % de estearato de magnesio; y el revestimiento de película comprende un revestimiento de película soluble en agua.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento de película; en el que el núcleo de comprimido comprende: sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; manitol; (hidroxipropil)metil celulosa; celulosa microcristalina; y estearato de magnesio; y el revestimiento de película comprende: etil celulosa; e (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento de película, en el que el peso de la relación en peso del núcleo de comprimido al revestimiento es de aproximadamente 20:1; y en el que el núcleo del comprimido comprende: aproximadamente 7 % de la sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; aproximadamente 22.5 % de manitol; aproximadamente 50 % de (hidroxipropil)metil celulosa; aproximadamente 20 % de celulosa microcristalina; y aproximadamente 0,5 % de estearato de magnesio; y el revestimiento de película comprende: aproximadamente 85 % de etil celulosa; y aproximadamente 15 % de (hidroxipropil)metil celulosa; o aproximadamente 75 % de etil celulosa; y aproximadamente 25 % de (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada tiene un T80 % de: al menos 3 h; al menos 6 h; al menos 9 h; o al menos 12 h.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende una sal seleccionada entre: una sal farmacéuticamente aceptable de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, y en el que la sal tiene una solubilidad acuosa de: menos de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente la temperatura ambiente; menos de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente la temperatura ambiente; menos de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente la temperatura ambiente; menos de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente la temperatura ambiente; menos de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente la temperatura ambiente; o menos de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente la temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende una sal seleccionada entre: sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y la sal de hemifumarato de (R)--8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; cocristal de sal de diacetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de frans-cinamato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de heminapadisilato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de (±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, el método comprende una pluralidad de administraciones de la forma farmacéutica de liberación modificada, con una frecuencia en la que el intervalo promedio entre dos cualquiera de dichas administraciones secuenciales es al menos de aproximadamente 24 horas.
En algunas realizaciones, el método comprende una pluralidad de administraciones de la forma farmacéutica de liberación modificada, con una frecuencia en la que el intervalo promedio entre dos cualquiera de dichas administraciones secuenciales es de aproximadamente 24 horas.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de menos de aproximadamente 60 ng/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de menos de aproximadamente 40 ng/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de menos de aproximadamente 20 ng/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de menos de aproximadamente 10 ng/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de aproximadamente 60 ng/ml a aproximadamente 5 ng/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de aproximadamente 60 ng/ml a aproximadamente 10 ng/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de aproximadamente 60 ng/ml a aproximadamente 20 ng/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de aproximadamente 60 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 5 ng/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 10 ng/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 20 ng/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 5 ng/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 10 ng/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 5 ng/ml.
En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la Cmáx es un promedio sobre una pluralidad de individuos tratados.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a o menor de aproximadamente 1 x 10'5 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a o menor de aproximadamente 5 x 10'6 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a o menor de aproximadamente 1 x 10'6 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a o menor de aproximadamente 5 x 10'7 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 x 10'5 ml-1 y aproximadamente 1 x 10'7 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 x 10'5 ml-1 y aproximadamente 5 x 10'7 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 x 10'5 ml-1 y aproximadamente 1 x 10'6 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 x 10'5 ml-1 y aproximadamente 5 x 10'6 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 5 x 10'6 ml-1 y aproximadamente 1 x 10'7 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 5 x 10'6 ml-1 y aproximadamente 5 x 10'7 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 5 x 10'6 ml-1 y aproximadamente 1 x 10'6 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 x 10'6 ml-1 y aproximadamente 1 x 10'7 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 x 10'6 ml-1 y aproximadamente 5 x 10'7 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 5 x 10'7 ml-1 y aproximadamente 1 x 10'7 ml-1.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de al menos aproximadamente 1 x 10-3 h-pg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de al menos aproximadamente 1 x 10'2 h-pg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de al menos aproximadamente 0,1 h-pg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de al menos aproximadamente 1 h-pg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de al menos aproximadamente 10 h-pg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de al menos aproximadamente 100 h-pg/ml.
En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la ABCúlt es un promedio sobre una pluralidad de individuos tratados.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 1 * 10'3 hpg/ml y aproximadamente 200 h-pg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 1 * 10'3 hpg/ml y aproximadamente 100 h-pg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 1 * 10'3 hpg/ml y aproximadamente 10 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 1 * 10'3 hpg/ml y aproximadamente 1 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 1 * 10'3 hpg/ml y aproximadamente 0,1 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 1 * 10'3 hpg/ml y aproximadamente 1 * 10'2 hpg/ml. En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 1 * 10'2 hpg/ml y aproximadamente 200 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 1 * 10'2 hpg/ml y aproximadamente 100 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 1 * 10'2 hpg/ml y aproximadamente 10 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 1 * 10'2 hpg/ml y aproximadamente 1 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 1 * 10'2 hpg/ml y aproximadamente 0,1 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 0,1 hpg/ml y aproximadamente 200 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 0,1 hpg/ml y aproximadamente 100 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 0,1 hpg/ml y aproximadamente 10 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 0,1 hpg/ml y aproximadamente 1 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 1 hpg/ml y aproximadamente 200 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 1 hpg/ml y aproximadamente 100 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 1 hpg/ml y aproximadamente 10 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 10 hpg/ml y aproximadamente 200 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 10 hpg/ml y aproximadamente 100 hpg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de entre aproximadamente 100 h|jg/m l y aproximadamente 200 h-pg/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a o menor de aproximadamente 1 * 10'6 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a o menor de aproximadamente 1 * 10'3 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a o menor de aproximadamente 1 * 10'4 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a o menor de aproximadamente 1 * 10'3 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a o menor de aproximadamente 1 * 10'2 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'6 h/ml y aproximadamente 0,1 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'6 h/ml y aproximadamente 1 * 10'2 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'6 h/ml y aproximadamente 1 * 10'3 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'6 h/ml y aproximadamente 1 * 10'4 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'6 h/ml y aproximadamente 1 * 10'3 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'5 h/ml y aproximadamente 0,1 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'5 h/ml y aproximadamente 1 * 10'2 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'5 h/ml y aproximadamente 1 * 10'3 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'5 h/ml y aproximadamente 1 * 10'4 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'4 h/ml y aproximadamente 0,1 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'4 h/ml y aproximadamente 1 * 10'2 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'4 h/ml y aproximadamente 1 * 10'3 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'3 h/ml y aproximadamente 0,1 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'3 h/ml y aproximadamente 1 * 10'2 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a entre aproximadamente 1 * 10'2 h/ml y aproximadamente 0,1 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a al menos aproximadamente 5 h.
En algunas realizaciones, la ABC® dividida por la Cmáx es igual a al menos aproximadamente 10 h.
En algunas realizaciones, la ABC® dividida por la Cmáx es igual a al menos aproximadamente 15 h.
En algunas realizaciones, la ABC® dividida por la Cmáx es igual a al menos aproximadamente 25 h.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a entre aproximadamente 5 h y aproximadamente 50 h. En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a entre aproximadamente 5 h y aproximadamente 25 h. En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a entre aproximadamente 5 h y aproximadamente 15 h. En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a entre aproximadamente 5 h y aproximadamente 10 h. En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a entre aproximadamente 10 h y aproximadamente 50 h.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a entre aproximadamente 10 h y aproximadamente 25 h.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a entre aproximadamente 10 h y aproximadamente 15 h.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a entre aproximadamente 15 h y aproximadamente 50 h.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a entre aproximadamente 15 h y aproximadamente 25 h.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a entre aproximadamente 25 h y aproximadamente 50 h.
En algunas realizaciones, la administración da como resultado una Cmín de al menos aproximadamente 5 ng/ml y una Cmáx de menos de aproximadamente 60.
En algunas realizaciones, la administración da como resultado una Cmín de al menos aproximadamente 5 ng/ml y una Cmáx de menos de aproximadamente 40 ng/ml.
En algunas realizaciones, la administración da como resultado una Cmín de al menos aproximadamente 5 ng/ml y una Cmáx de menos de aproximadamente 20 ng/ml.
En algunas realizaciones, la administración da como resultado una Cmín de al menos aproximadamente 5 ng/ml y una Cmáx de menos de aproximadamente 10 ng/ml.
En algunas realizaciones Cmín y Cmáx son promedios sobre una pluralidad de individuos tratados.
En algunas realizaciones, la relación máximo a mínimo promedio de la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazep¡na en el individuo es menor de aproximadamente 3:1.
En algunas realizaciones, la relación máximo a mínimo promedio de la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo es menor de aproximadamente 2:1.
En algunas realizaciones, la relación máximo a mínimo promedio de la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo es menor de aproximadamente 1,5:1.
En algunas realizaciones, la relación máximo a mínimo promedio de la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo es menor de aproximadamente 1,1:1.
En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la relación máximo a mínimo de la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es un promedio sobre una pluralidad de individuos tratados.
En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 30 minutos después de la administración.
En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 1 hora después de la administración.
En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 2 horas después de la administración.
En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 3 horas después de la administración.
En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 6 horas después de la administración.
En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 12 horas después de la administración.
En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 30 minutos pero menos de 1 hora después de la administración. En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 30 minutos pero menos de 2 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 30 minutos pero menos de 3 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 30 minutos pero menos de 6 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 30 minutos pero menos de 12 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 1 hora pero menos de 2 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 1 hora pero menos de 3 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 1 hora pero menos de 6 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 1 hora pero menos de 12 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 2 horas pero menos de 3 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 2 horas pero menos de 6 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 2 horas pero menos de 12 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 3 horas pero menos de 6 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 3 horas pero menos de 12 horas después de la administración. En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 6 horas pero menos de 12 horas después de la administración. En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la Cmáx es un promedio sobre una pluralidad de individuos tratados.
En algunas realizaciones, la pluralidad de administraciones es de al menos aproximadamente 30.
En algunas realizaciones, la pluralidad de administraciones es de al menos aproximadamente 180.
En algunas realizaciones, la pluralidad de administraciones es de al menos aproximadamente 365.
En algunas realizaciones, la pluralidad de administraciones es de al menos aproximadamente 730.
En algunas realizaciones, el método es más eficaz que un método de liberación inmediata para la gestión del peso; en el que el método de liberación inmediata para la gestión del peso comprende administrar a un individuo que lo necesita, a la frecuencia, la pluralidad de administraciones de una forma farmacéutica de liberación inmediata que comprende la dosis terapéuticamente eficaz de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales, solvatos, o hidratos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el método es más eficaz que un método de liberación inmediata para la gestión del peso; en el que el método de liberación inmediata para la gestión del peso comprende administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación inmediata que comprende (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y en el que la ABCúlt de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el método de liberación inmediata es igual a o mayor que la ABCúlt de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el método.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende la pérdida de peso.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además el mantenimiento de la pérdida de peso.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende la disminución del consumo de alimentos.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende aumentar la saciedad relacionada con la comida.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende reducir el hambre previa a la comida.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende reducir la ingesta de alimentos entre comidas.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además una dieta calórica reducida.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además un programa de ejercicio regular.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además una dieta calórica reducida y un programa de ejercicio regular.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita la gestión del peso es un paciente obeso con un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2
En algunas realizaciones, el individuo que necesita la gestión del peso es un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, la dolencia comórbida relacionada con el peso se selecciona entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el método comprende además administrar fentermina al individuo.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal inicial > 25 kg/m2.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal de > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal de > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el método para la gestión del peso comprende además administrar fentermina al individuo. Se describen también en el presente documento métodos para el tratamiento de un trastorno relacionado con la actividad de receptor 5-HT2C en un individuo, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para el tratamiento de la obesidad, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
En algunas realizaciones, el método para el tratamiento de la obesidad comprende además la administración o la prescripción de fentermina.
En algunas realizaciones, el método para el tratamiento de la obesidad comprende además estimulación eléctrica gástrica.
Se describen también en el presente documento métodos para la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo en la preparación del individuo para la cirugía bariátrica, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para mantener la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para mantener la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo tras la cirugía bariátrica, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para inducir la saciedad en un individuo, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para disminuir la ingesta de alimentos en un individuo, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para disminuir el hambre en un individuo, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para los antojos de alimentos en un individuo, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para aumentar el intervalo entre comidas en un individuo, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: esquizofrenia, ansiedad, depresión, psicosis, y adicción al alcohol, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
En algunas realizaciones, el trastorno es esquizofrenia.
En algunas realizaciones, el trastorno es ansiedad.
En algunas realizaciones, el trastorno es depresión.
En algunas realizaciones, el trastorno es psicosis.
En algunas realizaciones, el trastorno es la adicción al alcohol.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende una sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende una sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además un excipiente seleccionado entre: (hidroxipropil)metil celulosa, Kollidon® SR, carboximetilcelulosa sódica, Carbopol®, cera, y goma xantana.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la (hidroxipropil)metil celulosa comprende Methocel® K4M.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además uno o más ingredientes seleccionados entre: celulosa microcristalina, manitol, y estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además un revestimiento de película.
En algunas realizaciones, el revestimiento de película comprende Opadry® II Blue.
En algunas realizaciones, el revestimiento de película comprende etil celulosa, Kollicoat® SR30D, Eudragit®, o acetato de celulosa.
En algunas realizaciones, el revestimiento de película comprende etil celulosa.
En algunas realizaciones, la etil celulosa comprende Surelease®.
En algunas realizaciones, el revestimiento de película comprende además (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la (hidroxipropil)metil celulosa comprende Opadry®.
En algunas realizaciones, la relación de etil celulosa a (hidroxipropil)metil celulosa es de aproximadamente 75:25. En algunas realizaciones, la relación de etil celulosa a (hidroxipropil)metil celulosa es de aproximadamente 80:20. En algunas realizaciones, la relación de etil celulosa a (hidroxipropil)metil celulosa es de aproximadamente 85:15. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento; en el que el núcleo de comprimido comprende: sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; manitol; (hidroxipropil)metil celulosa; celulosa microcristalina;
y estearato de magnesio; y el revestimiento comprende Opadry® II Blue.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento, en el que el peso de la relación en peso del núcleo de comprimido al revestimiento es de aproximadamente 20:1; y en el que el núcleo del comprimido comprende: aproximadamente 7 % de la sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; aproximadamente 22.5 % de manitol; aproximadamente 50 % de (hidroxipropil)metil celulosa; aproximadamente 20 % de celulosa microcristalina; y aproximadamente 0,5 % de estearato de magnesio; y el revestimiento comprende Opadry® II Blue.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento; en el que el núcleo de comprimido comprende: sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; manitol; (hidroxipropil)metil celulosa; celulosa microcristalina;
y estearato de magnesio; en el que el revestimiento comprende: etil celulosa; e (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento, en el que el peso de la relación en peso del núcleo de comprimido al revestimiento es de aproximadamente 20:1; y en el que el núcleo del comprimido comprende: aproximadamente 7 % de la sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; aproximadamente 22.5 % de manitol; aproximadamente 50 % de (hidroxipropil)metil celulosa; aproximadamente 20 % de celulosa microcristalina; y aproximadamente 0,5 % de estearato de magnesio; en el que el revestimiento comprende: aproximadamente 85 % de etil celulosa; y aproximadamente 15 % de (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento, en el que el peso de la relación en peso del núcleo de comprimido al revestimiento es de aproximadamente 20:1; y en el que el núcleo del comprimido comprende: aproximadamente 7 % de la sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; aproximadamente 22.5 % de manitol; aproximadamente 50 % de (hidroxipropil)metil celulosa; aproximadamente 20 % de celulosa microcristalina; y aproximadamente 0,5 % de estearato de magnesio; en el que el revestimiento comprende: aproximadamente 75 % de etil celulosa; y aproximadamente 25 % de (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada tiene un T80 % de al menos 3 h.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada tiene un T80 % de al menos 6 h.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada tiene un T80 % de al menos 9 h.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada tiene un T80 % de al menos 12 h.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende una sal seleccionada entre: una sal farmacéuticamente aceptable de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en la que la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 200 mg/ml pero más de aproximadamente 0,0001 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 100 mg/ml pero más de aproximadamente 0,0001 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 50 mg/ml pero más de aproximadamente 0,0001 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 25 mg/ml pero más de aproximadamente 0,0001 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 10 mg/ml pero más de aproximadamente 0,0001 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 5 mg/ml pero más de aproximadamente 0,0001 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal se selecciona entre: sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de frans-cinamato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de heminapadisilato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de (±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, la sal se selecciona entre: sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de frans-cinamato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de heminapadisilato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y sus hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, la sal se selecciona entre: sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada; cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de frans-cinamato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de heminapadisilato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; solvato 1 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; solvato 2 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de(±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada; sal de hemipamoato de (R)-8-cloro 1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
En algunas realizaciones, la sal se selecciona entre: sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada; cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; solvato 1 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; solvato 2 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de(±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada; sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina. En algunas realizaciones, la sal es una sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina. En algunas realizaciones, la sal es una sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina. En algunas realizaciones, la sal es una sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina. En algunas realizaciones, la sal es una sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
En algunas realizaciones, la sal es un cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de frans-cinamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la sal es un solvato 1 de una sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la sal es un solvato 2 de una sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de(±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
EVENTOS ADVERSOS
La seguridad del Compuesto 1 se ha evaluado en tres ensayos aleatorizados, doblemente enmascarados, controlados por placebo, uno de 2 años de duración (ensayo "BLOOM") y dos de 1 año de duración (ensayos “BLOSSOM” y “BLOOM-DM”). Se expusieron un total de 3451 pacientes al Compuesto 1, 10 mg dos veces al día durante hasta 1 año; se expusieron 571 pacientes durante hasta 2 años; y 896 pacientes adicionales se expusieron al Compuesto 1, 10 mg una vez al día durante hasta 1 año. El estudio BLOOM-DM incluyó solo pacientes con diabetes mellitus de tipo 2; BLOOM y BLOSSOM excluyeron pacientes con diabetes.
La velocidad de interrupción debida a reacciones adversas fue 7. 1 % para pacientes no diabéticos y 8. 6 % para pacientes con diabetes de tipo 2 que reciben el Compuesto 1. Las reacciones adversas más comunes que conducen a la interrupción más a menudo entre pacientes tratados con el Compuesto 1 que con placebo fueron dolor de cabeza (1,3 % frente a 0,8 %), depresión (0,9 % frente a 0,5 %) y mareos (0,7 % frente a 0,2 %).
debido a que los ensayos clínicos se llevaron a cabo en condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Las reacciones adversas más comunes de los pacientes no diabéticos tratados con el Compuesto 1 en comparación con el placebo fueron dolor de cabeza, infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, mareos, y náuseas. Las reacciones adversas más comunes de los pacientes diabéticos fueron hipoglucemia, dolor de cabeza, dolor de espalda, nasofaringitis, y náuseas. Los eventos adversos que se notificaron por >5 % de pacientes y que se notificaron con más frecuencia por los pacientes que tomaban el Compuesto 1 en comparación con el placebo se resumen en la Tabla A (BLOOM y BLOSSOM) y la Tabla B (BLOOM DM).
Tabla A
Figure imgf000026_0001
Tabla B
Figure imgf000026_0002
Se describen también en el presente documento métodos de tratamiento descritos en el presente documento en los que el individuo al cual se administra la forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento experimenta al menos un evento adverso seleccionado entre los eventos adversos que se muestran en la Tabla A y la Tabla B.
Se describen también en el presente documento métodos de tratamiento descritos en el presente documento en los que el individuo al cual se administra la sal o una composición farmacéutica de liberación descrita en el presente documento experimenta al menos un evento adverso seleccionado entre los eventos adversos que se muestran en la Tabla A y la Tabla B.
Se describe también en el presente documento el uso de sales o composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la gestión del peso en un individuo, en el que el individuo al cual se administra la sal o composición farmacéutica descrita en el presente documento experimenta al menos un evento adverso seleccionado entre los eventos adversos que se muestran en la Tabla A y la Tabla B.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada, sales, o composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de tratamiento, en el que el individuo al cual se administra la forma farmacéutica de liberación modificada, la sal o composición farmacéutica descrita en el presente documento experimenta al menos un evento adverso seleccionado entre los eventos adversos que se muestran en la Tabla A y la Tabla B.
En algunas realizaciones, el evento adverso se selecciona entre dolor de cabeza, fatiga, náuseas, estreñimiento, boca seca, y mareos.
En algunas realizaciones, el evento adverso es dolor de cabeza.
En algunas realizaciones, el evento adverso es infección del tracto respiratorio superior.
En algunas realizaciones, el evento adverso es mareo.
En algunas realizaciones, el evento adverso es náusea.
En algunas realizaciones, el evento adverso es fatiga.
En algunas realizaciones, el evento adverso es infección del tracto urinario.
En algunas realizaciones, el evento adverso es diarrea.
En algunas realizaciones, el evento adverso es dolor de espalda.
En algunas realizaciones, el evento adverso es estreñimiento.
En algunas realizaciones, el evento adverso es boca seca.
En algunas realizaciones, el evento adverso es nasofaringitis.
En algunas realizaciones, el evento adverso es hipoglucemia (incluyendo la asintomática)
En algunas realizaciones, el evento adverso es tos.
En algunas realizaciones, el evento adverso es hipoglucemia, sintomática.
En algunas realizaciones, el evento adverso es gastroenteritis vírica.
En algunas realizaciones, el evento adverso es gripe.
En algunas realizaciones, el evento adverso en un procedimiento doloroso.
En algunas realizaciones, el evento adverso es hipertensión.
SALES
Se describen también en el presente documento, entre otras, determinadas sales sólidas, estables, y fácilmente aislables de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus formas cristalinas. Las propiedades del estado sólido de las formas cristalinas descritas en el presente documento se resumen a continuación.
En el curso de preparar las sales descritas en el presente documento, se investigaron muchos contraiones comúnmente utilizados en la industria farmacéutica (véase por ejemplo Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)). acetato, DL-lactato, ascorbato, D-gluconato, besilato, napsilato, tosilato, isetionato, dicloroacetato, benzoato, esilato, gentisato, hipurato, lactobionato, xinafoato, y se prepararon sales de sebacato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, pero al contrario que las sales cristalinas descritas en el presente documento, todas estas fracasaron al cristalizar.
Se describe también en el presente documento una sal seleccionada entre: sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina, sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de trans-cinamato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de heminapadisilato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de (±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Se describe también en el presente documento una sal seleccionada entre: sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina, sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de frans-cinamato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de heminapadisilato (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina; y sus hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Se describe también en el presente documento una sal seleccionada entre: sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina, sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada; cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de frans-cinamato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de heminapadisilato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; solvato 1 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; solvato 2 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de(±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada; sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
Se describe también en el presente documento una sal de orotato(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada; cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; solvato 1 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; solvato 2 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de(±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada; sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
Se describe también en el presente documento una sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describe también en el presente documento una sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describe también en el presente documento una sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describe también en el presente documento una sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describe también en el presente documento una sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describe también en el presente documento una sal de orotato(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
Se describe también en el presente documento un cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describe también en el presente documento una sal de frans-cinamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; Se describe también en el presente documento una sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describe también en el presente documento una sal del solvato 1 de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describe también en el presente documento una sal del solvato 2 de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Se describe también en el presente documento una sal de(±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
Se describe también en el presente documento una sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
En algunas realizaciones, las expresiones "(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables" y "(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, como se usa en el presente documento abarcan una cualquiera de las siguientes sales, o un grupo Markush que comprende cualquier combinación de las siguientes sales:
sal de (1S)-(+)-10-camsilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de hemi-L-malato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de L-glutamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de L-aspartato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de hemimucato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de piroglutamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de glucuronato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
y la sal de dialcanforato de (R)--8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de bisulfato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de hemisulfato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de mesilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de bromhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de nitrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de sesquioxalato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de adipato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de malonato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de hemimalonato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de glicolato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de hemiedisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de fosfato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de citrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de hemioxalato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de succinato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y
sal de oxoglutarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, las expresiones "(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables" y "(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, como se usa en el presente documento abarcan una cualquiera de las siguientes sales, o un grupo Markush que comprende cualquier combinación de las siguientes sales:
sal de (1S)-(+)-10-camsilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de hemi-L-malato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de L-glutamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de L-aspartato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de hemimucato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de piroglutamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de glucuronato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de dialcanforato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5 solvato -1H-3-benzazepina solvatada;
sal de bisulfato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de hemisulfato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada;
sal de mesilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de bromhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada;
sal de nitrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de sesquioxalato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de adipato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de malonato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de hemimalonato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de glicolato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de hemiedisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de fosfato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de citrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada;
sal de hemioxalato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de succinato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
sal de oxoglutarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y
sal de oxoglutarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina solvatada.
Las sales anteriores se prepararon y caracterizaron utilizando los siguientes procedimientos experimentales y datos fisicoquímicos.
Se preparó sal de (1S)-(+)-10-camsilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición gota a gota de 1 equivalente en moles de una solución acuosa de ácido (1S)-(+)-10-alcanforsulfónico ~3,6 M a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetonitrilo con agitación vigorosa. Se observó precipitación inmediata y se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con alcohol isopropílico. La sal de (1S)-(+)-10-camsilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 176 °C.
La sal de hemi-L-malato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina se preparó mediante la adición gota a gota de ácido L-málico (0,5 eq.), ya sea en solución en MeOH caliente o como un sólido, a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo. La mezcla se calentó a ~60 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. A continuación se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1-3 días. Se aisló el producto sólido mediante filtración al vacío y se secó en el filtro o en un horno a 40 °C. La sal de hemi-L-malato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de 155-156 °C.
Se preparó la sal de L-glutamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición de ácido L-glutámico (0,5-1 eq.) en EtOH/H2O caliente (~2:1) a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo, seguido por la evaporación del disolvente durante la noche para producir un sólido. Se suspendió el sólido en acetato de isopropilo y a continuación se aisló mediante filtración. Como alternativa, Se preparó la sal de L-glutamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición de ácido L-glutámico (1 eq.) en H2O caliente a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
El producto cristalizó sin necesidad de evaporación del disolvente. La sal de L-glutamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 187 °C.
Se preparó la sal de L-aspartato de(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición de una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina ya sea en acetona o en acetonitrilo con un equivalente de ácido aspártico solo. La mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche. La sal de L-aspartato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 174 °C.
Se sintetizó la sal de hemimucato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a partir de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (2 equivalentes) y ácido múcico (1 equivalente) en THF, acetona o IPA (~10 mg/ml) con 4 % de agua. La sal de hemimucato de (R)8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 208 °C.
Se preparó la sal de glucuronato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición de un equivalente molar de ácido D-glucurónico a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en isopropanol, acetonitrilo, acetato de etilo, o acetona a 60 °C. Ácido D-glucurónico, disuelto en el correspondiente disolvente a 60 °C, se añadió gota a gota con agitación vigorosa. Se produjo la precipitación inmediatamente y la suspensión se dejó enfriar y agitar durante la noche. El sólido resultante se recuperó mediante filtración y se secó en una campana extractora durante la noche. La sal de glucuronato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 164 °C.
Se preparó la sal de piroglutamato de(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina combinando un equivalente de ácido piroglutámico con (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de etilo a 60 °C enfriando a continuación lentamente y agitando durante la noche. El sólido de color blanco resultante se aisló mediante filtración y se secó. La sal de piroglutamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 139 °C.
Se preparó el solvato de la sal de dialcanforato de(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina combinando cantidades molares iguales de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y ácido (1R,3S)-(+)-alcanfórico en acetato de etilo con 4 % de agua. La solución se calentó a 50 °C, a continuación se enfrió lentamente. Tras el enfriamiento, la muestra era una solución transparente y no cambia tras la adición de MTBE. La muestra se evaporó hasta un aceite transparente que formó un sólido de color blanco tras reposar a temperatura ambiente. La sal de dialcanforato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 90 °C.
Se preparó la sal de bisulfato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición gota a gota de un equivalente en moles de ácido sulfúrico concentrado a una solución de base libre de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tanto en acetato de isopropilo como en acetonitrilo con agitación vigorosa. Se produjo la precipitación inmediatamente y la suspensión se dejó agitar durante 1 a 2 días. El sólido resultante se recuperó mediante filtración. La sal de bisulfato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 162 °C.
Se preparó la sal de hemisulfato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición gota a gota de 0,5 equivalentes en moles de ácido sulfúrico concentrado a una solución de base libre de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina tanto en acetato de isopropilo como en acetonitrilo con agitación vigorosa. Se produjo la precipitación inmediatamente y la suspensión se dejó agitar durante 1 a 2 días. El sólido de color amarillo resultante se recuperó mediante filtración. Se añadió acetona al sólido seguido por agua suficiente para producir la dispersión (<5 %). Se suspendió esta mezcla durante 4 h y se recogió el sólido mediante filtración en centrífuga (10.000 rpm durante 1 min.). El filtrado contenía gotículas de aceite y la torta del filtro tenía una pequeña cantidad de color en la parte inferior. La porción superior de color blanco de la torta del filtro y se secó al aire durante la noche para dejar la sal del título como un sólido de color blanco. La sal de hemisulfato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 79 °C.
Se preparó la sal de mesilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición gota a gota de un equivalente de ácido metanosulfónico (99,5 %) a una solución de base libre de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina en acetonitrilo, o acetato de isopropilo con agitación vigorosa. La cristalización se produjo bien inmediatamente o en las 24 horas después que se calentó la solución a ~60 °C y a continuación se dejó enfriar a TA manteniendo la agitación. La sal de mesilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 178 °C.
Se preparó la sal de bromhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición gota a gota de un equivalente de una solución acuosa de HBr (~48 %) a una solución de base libre de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo, acetonitrilo, o acetato de etilo con agitación vigorosa. El producto precipitó fácilmente a partir de la reacción en acetato de isopropilo. El acetonitrilo, el disolvente se evaporó próximo a sequedad para obtener un sólido. En acetato de etilo, se añadieron semillas y la reacción se dejó agitar sin detener para iniciar la cristalización. A continuación la reacción se cerró y se continuó la agitación para dar como resultado una suspensión de color amarillo. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo frío. El sólido de color blanco resultante estuvo bajo nitrógeno a ~38 °C y se mantuvo durante la noche a 25 °C/75 % de HR. La sal de bromhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante TGA de aproximadamente 72,5 °C.
Se preparó la sal de hemisulfato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición gota a gota de una solución acuosa de HNO3 a una solución de base libre de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tanto en acetato de isopropilo o acetonitrilo con agitación vigorosa. La sal de nitrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 124 °C.
Se preparó un cocristal de la sal de sesquioxalato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición de ácido oxálico (0,5 eq.) a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo. El cocristal de la sal de sesquioxalato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una endoterma inicial con una temperatura de inicio extrapolada mediante DSC de aproximadamente 105 °C y una segunda endoterma con una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 111 °C.
Se preparó la sal de adipato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición de ácido adípico (0,5 - 1 eq.) en acetona a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a ~62 °C. Se produjo la precipitación en 5 min y la suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación. La sal de adipato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo múltiples eventos endotérmicos mediante DSC comenzando a temperaturas de inicio entre 104 °C y 107 °C.
Se preparó la sal de malonato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición de ácido malónico (1 eq.) a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo. La sal de malonato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 143 °C.
Se preparó la sal de hemimalonato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición de ácido malónico (0,5 eq.) a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo. La sal de hemimalonato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 135-136 °C.
Se preparó la sal de glicolato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición de un equivalente de ácido glicólico a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de etilo o acetona a 60 °C. Se añadió ácido glicólico a 60 °C gota a gota en el disolvente correspondiente con agitación vigorosa. Se produjo la precipitación inmediatamente y la suspensión se dejó enfriar y agitar durante la noche. El sólido resultante se recuperó mediante filtración y se secó al aire en una campana extractora durante la noche. La sal de glicolato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 138 °C.
Se preparó la sal de hemiedisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición gota a gota de 0,5 equivalentes de una solución acuosa de ácido 1,2-etanodisulfónico dihidratado (~ 3,7 M) a una solución de base libre de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tanto en acetonitrilo como en acetato de isopropilo con agitación vigorosa. Se observó una precipitación inmediata. El sólido obtenido se lavó con alcohol isopropílico y se dejó secar en el filtro. La sal de hemiedisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 298 °C.
Se preparó la sal de fosfato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición gota a gota de ácido ortofosfórico (85 %) (0,5-1 equivalentes en moles) a una solución de base libre de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo o acetonitrilo con agitación vigorosa. Se observó una precipitación inmediata en todos los experimentos. Se suspendió material inicialmente amorfo en acetona; se suspendió/maduró material inicialmente cristalino en n-propanol durante 3 días. La sal de fosfato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 208 °C.
Se preparó la sal de citrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada mediante la adición gota a gota de 1 equivalente en moles de ácido cítrico en MeOH caliente a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo.
La precipitación se produjo de forma espontánea. La sal de citrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 80 °C.
Se preparó la sal de hemioxalato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición gota a gota de 1 equivalente en moles de ácido oxálico como un sólido o como una solución en MeOH (~2.5 M) a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo. La sal de hemioxalato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 212 °C.
Se preparó la sal de succinato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición de ácido succínico (0,5-1 eq.) en EtOH caliente a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo. Tras agitar durante la noche, se recuperó un sólido mediante filtración por succión y se lavó en acetato de isopropilo. La sal de succinato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 179,1 °C.
Se preparó la sal de oxoglutarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición de un equivalente de ácido a-oxo-glutárico a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de etilo a 60 °C. Se añadió ácido a-oxo-glutárico a 60 °C gota a gota con agitación vigorosa. Se produjo la precipitación inmediatamente y la suspensión se dejó enfriar y agitar durante la noche. El sólido resultante se recuperó mediante filtración y se secó al aire en una campana extractora durante la noche. La sal de oxoglutarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de fusión extrapolada mediante DSC de aproximadamente 115 °C.
Se preparó el solvato de la sal de oxoglutarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante la adición de un equivalente molar de ácido a-oxo-glutárico a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetonitrilo a 60 °C. Ácido a-oxo-glutárico en acetonitrilo a 60 °C gota a gota con agitación vigorosa. Se produjo la precipitación inmediatamente y la suspensión se dejó enfriar y agitar durante la noche. El sólido resultante se recuperó mediante filtración y se secó al aire en una campana extractora durante la noche. El solvato de la sal de oxoglutarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tuvo una temperatura de inicio de desolvatación extrapolada mediante DSC de aproximadamente 91 °C y una segunda endoterma con una temperatura de inicio extrapolada mediante DSC de aproximadamente 113 °C.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento los usos de las sales o composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para la gestión del peso en un individuo.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende uno o más de: pérdida de peso y mantenimiento de la pérdida de peso.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende uno o más de: pérdida de peso, mantenimiento de la pérdida de peso, disminución del consumo de alimentos, aumento de la saciedad relacionada con la comida, reducción del hambre previa a la comida, y reducción de la ingesta de alimentos intracomidas.
En algunas realizaciones, el medicamento se usa como un auxiliar de la dieta y el ejercicio.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso se selecciona entre: un paciente obeso con un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2; un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso; y un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso; en el que la dolencia comórbida relacionada con el peso se selecciona entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el medicamento se usa en un método descrito en el presente documento.
En algunas realizaciones, el medicamento es una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
En algunas realizaciones, el medicamento se usa en combinación con un segundo agente antiobesidad.
En algunas realizaciones, el segundo agente antiobesidad se selecciona entre: clorfentermina, clortermina, fenpentermina, fentermina, y las sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos e hidratos.
En algunas realizaciones, el medicamento se usa en combinación con un agente antidiabetes.
En algunas realizaciones, el medicamento se usa en combinación con metformina.
Se describe también en el presente documento el uso de sales descritas en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la gestión del peso en un individuo.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o material mediante terapia.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de pérdida de peso.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de mantenimiento de la pérdida de peso.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de disminuir el consumo de alimentos.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de aumentar la saciedad relacionada con la comida.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de reducir el hambre previa a la comida.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de reducir la ingesta de alimentos entre comidas.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso que comprende una dieta calórica reducida.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso que comprende además un programa de ejercicio regular.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso que comprende una dieta calórica reducida y un programa de ejercicio regular.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente obeso con un índice de masa corporal inicial de > 30 kg/m2.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal inicial de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal inicial de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial > 25 kg/m2.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial de > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial de > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
Se describen también en el presente documento sales descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en combinación con fentermina.
FORMULACIÓN
Para productos farmacéuticos orales, se puede reducir la frecuencia de dosificación diseñando una formulación que reduce la velocidad de liberación de fármaco y por tanto, la velocidad de entrada del fármaco en la circulación sistémica a fin de producir el perfil farmacocinético deseado. Además de mejorar el cumplimiento terapéutico de los pacientes, dichas formas farmacéuticas de liberación modificada ofrecen las ventajas de potenciar la eficacia terapéutica, reducir los efectos adversos y permitir la diferenciación del producto. Por lo tanto, durante las últimas décadas, se ha usado de forma creciente la tecnología de liberación modificada en el desarrollo clínico como una tecnología que permite la progresión del candidato a fármaco. Se ha notificado que el cumplimiento terapéutico de los pacientes del régimen de dosificación prescrito está inversamente relacionado con la frecuencia de dosificación, especialmente para la gestión de las enfermedades crónicas (Saini S.D. et al. Effect Of Medication Dosing Frequency On Adherence In Chronic Diseases. Am. J. Managed Care. 2009;15(6):e22-e33).
Las tecnologías de liberación modificada comúnmente usadas y comercialmente viables incluyen matrices hidrófilas/hidrófobas; aglomerados revestidos de polímeros y perlas precargadas con API; y comprimidos multicapa. Los comprimidos para bombas osmóticas pueden conseguir perfiles de liberación de tipo bomba mucho más consistentes. Estos pueden utilizar POLYOX™ (The Dow Chemical Company) en la capa de fármaco y la capa de empuje puede estar revestida con acetato de celulosa y PEG.
La liberación del fármaco procedente de estas tecnologías está controlada por una o una combinación de los siguientes mecanismos: difusión (a través de los poros de una capa de revestimiento de barrera o una capa de gel viscoso de cadenas poliméricas enredadas), ósmosis, e hinchamiento/erosión del polímero. Cada tecnología es diferente con respecto al comportamiento in vivo, mecanismo de control de la liberación, tiempo de desarrollo y coste, capacidad de fabricación, aplicabilidad a las propiedades biofarmacéuticas inherentes del API. La selección de la tecnología de liberación modificada para un fármaco concreto dependerá de la dosis, solubilidad, farmacocinética, perfil de liberación deseado in vitro, así como requerimientos clínicos y de comercialización (por ejemplo, tipo de forma farmacéutica, tamaño, número de fortalezas).
Se puede usar la simulación farmacocinética en el diseño y la evaluación del desarrollo de la formulación de liberación modificada. Si están disponibles la dosis terapéutica y los parámetros farmacocinéticos humanos para la molécula farmacológica de interés, puede proyectarse el perfil de liberación de la formulación de liberación modificada mediante simulación, que facilita la selección de la tecnología de administración de liberación modificada, la formulación, y el perfil de liberación esperado.
Excipientes de hinchamiento hidrófilo
Entre las tecnologías de liberación modificada, se usa ampliamente de forma especial la matriz polimérica hidrófila debido a la comprensión a fondo de su mecanismo de control de la liberación, una sólida formulación, proceso de fabricación convencional, disponibilidad de una amplia gama de polímeros, y flexibilidad para adaptar los perfiles de liberación deseados. Los polímeros comúnmente utilizados incluyen HPMc , óxidos de polietileno de alto peso molecular, polivinilpirrolidona, y polisacáridos de origen natural tales como goma xantana y goma garrofín.
Normalmente, un sistema de matriz polimérica hidrófila consiste en fármaco, polímeros controladores de la velocidad, y otros excipientes que se mezclan de forma homogénea y comprimen en un comprimido. Tras la exposición a un medio acuoso, el polímero vuelve a hidratarse y forma una capa de gel sobre la periferia del comprimido que modula la penetración de agua adicional y la posterior difusión y liberación del fármaco. Se ha demostrado que la tasa de liberación del fármaco y la cinética son predominantemente dependientes de la velocidad de formación del gel y la erosión, el espesor y la potencia de la capa de gel, la solubilidad de los excipientes añadidos, así como la solubilidad del fármaco que se va a administrar. (Siepmann J. y Peppas N.A., Modeling Of Drug Release From Delivery Systems Based On Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC). Adv. Drug Deliv. Rev., 2001; 48,139-157). La liberación del fármaco a partir de los comprimidos de HMPC está controlada por la difusión a través de la capa de gel que rodea el comprimido. El espesor y potencia de la capa de gel se determinan mediante la viscosidad y concentración de HPMC. El aumento en el nivel de HPMC conduce a la formación de una capa de gel más fuerte, retardando por tanto el ingreso de agua y la difusión del fármaco.
Revestimiento del comprimido
Cuando se expone a un medio acuoso, la penetración del agua en los comprimidos de la matriz polimérica hidrófilos está modulada solo por el hinchamiento del polímero hidrófilo. La liberación de API muy solubles puede no controlarse de forma adecuada mediante el mecanismo de hinchamiento y difusión solo. Puede ser necesario un mecanismo adicional para restringir el ingreso de agua en el comprimido y la posterior difusión del API. Las estrategias usadas comúnmente incluyen el revestimiento por compresión, comprimido multicapas, y revestimiento de película funcional (tal como revestimiento entérico, revestimiento insoluble, y revestimiento polimérico dependiente del pH).
El revestimiento de película funcional ofrece las ventajas de una formulación y procesamiento sólidos, comportamiento in vivo demostrado en otros productos comerciales (por ejemplo, Wellbutrin XL®). el revestimiento regula la penetración del agua, la hidratación del núcleo del comprimido, y la difusión del API. Se pueden añadir aditivos tales como HPMC de baja viscosidad al revestimiento como iniciadores de poros. El aditivo se disuelve y se filtra de la membrana de revestimiento cuando se expone a medios acuosos, generando por tanto poros en la membrana de revestimiento. Estos poros permiten que penetre el agua a través del revestimiento y esté en contacto con el núcleo del comprimido.
Solubilidad del API
Para los ingredientes farmacéuticos activos (API) que tienen más que la solubilidad acuosa adecuada a lo largo del intervalo de pH del tracto GI, la disolución del API en el interior de una forma farmacéutica de liberación modificada será rápida, por la ecuación de Noyes-Whitney:
dW . DA(CS -C )
dt ~ L
donde dW/dt es la velocidad de disolución (mg/s); D es el coeficiente de difusión (cm2/s); A es el área superficial del API (cm2); Cs es la concentración saturada (o solubilidad) en la capa de difusión alrededor del API; C es la concentración volumétrica del disolvente (mg/ml); y L es el espesor de la capa de difusión (cm). Para fármacos permeables, Cs >> C, debido a que las moléculas del fármaco que se difunden en el medio volumétrico GI se absorben rápidamente. En este caso, C puede ignorarse en la ecuación de Noyes-Whitney y la velocidad de disolución se vuelve proporcional a la solubilidad del API.
Se pueden usar formas salinas con una alta solubilidad acuosa en las formas farmacéuticas de liberación modificada cunado se formulan con un excipiente de hinchamiento hidrófilo. Se puede usar también un revestimiento polimérico para modificar adicionalmente la liberación del API desde estas formas farmacéuticas.
A fin de desarrollar formulaciones de liberación modificada del Compuesto 1 que no se basen en el hinchamiento hidrófilo y/o el revestimiento de película funcional, existe necesidad de nuevas formas salinas con baja solubilidad acuosa.
Comprimidos de liberación inmediata
Se desarrolló un comprimido de 10 mg revestido de película de liberación inmediata para los ensayos clínicos en fase 3 y la comercialización del Compuesto 1 (Ejemplo 5). La solubilidad del API en los comprimidos de liberación inmediata, Compuesto 1, sal de clorhidrato hemihidratada, Forma III (como se describe a continuación), excede de 400 mg/ml en el intervalo de pH de 1 a 7, y se clasifica en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico como "muy soluble". Una sustancia farmacológica se considera muy soluble cuando la concentración de la dosis más alta es soluble en 250 ml o menos de medio acuoso sobre el intervalo de pH de 1-7,5. Compuesto 1, sal de clorhidrato hemihidratada, la Forma III se clasifica adicionalmente en el Sistema de clasificación biofarmacéutico como "muy permeable". en ausencia de evidencias que sugieran inestabilidad en el tracto gastrointestinal, se considera que una sustancia farmacológica es muy permeable cuando se determina que la extensión de la absorción en seres humanos es del 90 % o más de una dosis administrada basándose en la determinación del equilibrio de masas o en la comparación con una dosis de referencia intravenosa.
El valor de la Cmáx (concentración máxima en plasma) de la formulación de liberación modificada no debe exceder del de la liberación inmediata de un comprimido de 10-mg dos veces al día (b.i.d.), una formulación para la cual se ha establecido la seguridad en los ensayos clínicos en fase 3. La liberación de la formulación de liberación modificada debe ser la etapa limitante para su absorción.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales, solvatos, o hidratos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada es un comprimido.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada es para su uso en un método de gestión del peso en un individuo.
En algunas realizaciones, el método comprende una pluralidad de administraciones de la forma farmacéutica de liberación modificada, con una frecuencia en la que el intervalo promedio entre dos cualquiera de dichas administraciones secuenciales es de: al menos aproximadamente 24 horas; o aproximadamente 24 horas.
En algunas realizaciones, la pluralidad de administraciones es: al menos de aproximadamente 30; al menos de aproximadamente 180; al menos de aproximadamente 365; o al menos de aproximadamente 730.
En algunas realizaciones, el método es más eficaz que un método de liberación inmediata para la gestión del peso; en el que el método de liberación inmediata para la gestión del peso comprende administrar a un individuo que lo necesita, a la frecuencia, la pluralidad de administraciones de una forma farmacéutica de liberación inmediata que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales, solvatos, o hidratos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el método es más eficaz que un método de liberación inmediata para la gestión del peso; en el que el método de liberación inmediata para la gestión del peso comprende administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación inmediata que comprende (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y en el que la exposición total en plasma de dicho individuo a (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina durante el curso del método de liberación inmediata es igual a o mayor que la exposición total en plasma de individuo a (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina durante el curso de dicho método.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene una Cmáx de: menos de aproximadamente 60 ng/ml; menos de aproximadamente 40 ng/ml; menos de aproximadamente 20 ng/ml; o menos de aproximadamente 10 ng/ml.
En algunas realizaciones, la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a: menos de aproximadamente 1 * 10-5 ml'1; menos de aproximadamente 5 * 10'6 ml'1; menos de aproximadamente 1 * 10'6 ml'1; o menos de aproximadamente 5 * 10-7 ml-1.
En algunas realizaciones, la Cmáx se produce: más de 30 minutos después de la administración; más de 1 hora después de la administración; o más de 2 horas después de la administración.
En algunas realizaciones, la Cmáx se produce: más de 3 horas después de la administración; más de 6 horas después de la administración; o más de 12 horas después de la administración.
En algunas realizaciones, la relación máximo a mínimo promedio de la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo es: menos de aproximadamente 3:1; menos de aproximadamente 2:1; menos de aproximadamente 1,5:1; o menos de aproximadamente 1,1:1.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende una sal seleccionada entre: clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además uno o más ingredientes seleccionados entre: celulosa microcristalina, manitol, y estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además un revestimiento de película.
En algunas realizaciones, el revestimiento de película comprende un revestimiento de película soluble en agua.
En algunas realizaciones, el revestimiento de película comprende etil celulosa.
En algunas realizaciones, el revestimiento de película comprende además (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la relación de la etilcelulosa a la (hidroxipropil)metil celulosa es: aproximadamente 75:25; aproximadamente 80:20; o aproximadamente 85:15.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento de película; en el que el núcleo de comprimido comprende: sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; manitol; (hidroxipropil)metil celulosa; celulosa microcristalina; y estearato de magnesio; y el revestimiento de película comprende un revestimiento de película soluble en agua.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento de película, en el que el peso de la relación en peso del núcleo de comprimido al revestimiento es de aproximadamente 20:1; y en el que el núcleo del comprimido comprende: aproximadamente 7 % de la sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; aproximadamente 22.5 % de manitol; aproximadamente 50 % de (hidroxipropil)metil celulosa; aproximadamente 20 % de celulosa microcristalina; y aproximadamente 0,5 % de estearato de magnesio; y el revestimiento de película comprende un revestimiento de película soluble en agua.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento de película; en el que el núcleo de comprimido comprende: sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; manitol; (hidroxipropil)metil celulosa; celulosa microcristalina; y estearato de magnesio; y el revestimiento de película comprende: etil celulosa; e (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento de película, en el que el peso de la relación en peso del núcleo de comprimido al revestimiento es de aproximadamente 20:1; y en el que el núcleo del comprimido comprende: aproximadamente 7 % de la sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; aproximadamente 22.5 % de manitol; aproximadamente 50 % de (hidroxipropil)metil celulosa; aproximadamente 20 % de celulosa microcristalina; y aproximadamente 0,5 % de estearato de magnesio; el revestimiento de película comprende: aproximadamente 85 % de etil celulosa; y aproximadamente 15 % de (hidroxipropil)metil celulosa; o aproximadamente 75 % de etil celulosa; y aproximadamente 25 % de (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada tiene un T80 % de: al menos 3 h; al menos 6 h; al menos 9 h; o al menos 12 h.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende una sal seleccionada entre: una sal farmacéuticamente aceptable de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, y en el que la sal tiene una solubilidad acuosa de: menos de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente la temperatura ambiente; menos de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente la temperatura ambiente; menos de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente la temperatura ambiente; menos de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente la temperatura ambiente; menos de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente la temperatura ambiente; o menos de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente la temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende una sal seleccionada entre: sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na; sal de maleato de (R)-8-cloro-1-met¡l-2.3.4.5- tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na; sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na; y la sal de hemifumarato de (R)--8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3-4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na; cocr¡stal de sal de d¡acetam¡dobenzoato de (R)-8-cloro-1-met¡l-2.3.4.5- tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na; sal de frans-c¡namato (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na; sal de hem¡napad¡s¡lato (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na; sal de (±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na; y sal de hem¡pamoato de (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na; y sus solvatos e h¡dratos farmacéut¡camente aceptables.
Se descr¡ben tamb¡én en el presente documento formas farmacéut¡cas de l¡berac¡ón mod¡f¡cada que comprenden una dos¡s terapéut¡camente ef¡caz de (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na o una de sus sales, solvatos, o h¡dratos farmacéut¡camente aceptables.
Se descr¡ben tamb¡én en el presente documento formas farmacéut¡cas de l¡berac¡ón mod¡f¡cada que comprenden una dos¡s terapéut¡camente ef¡caz de (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na o una de sus sales, solvatos, o h¡dratos farmacéut¡camente aceptables, para su uso en un método de gest¡ón del peso en un ¡nd¡v¡duo.
Se descr¡ben tamb¡én en el presente documento formas farmacéut¡cas de l¡berac¡ón mod¡f¡cada que comprenden una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na o una de sus sales, solvatos, o h¡dratos farmacéut¡camente aceptables.
En algunas real¡zac¡ones, la forma farmacéut¡ca de l¡berac¡ón mod¡f¡cada es un compr¡m¡do.
En algunas real¡zac¡ones, el método comprende una plural¡dad de adm¡n¡strac¡ones de la forma farmacéut¡ca de l¡berac¡ón mod¡f¡cada, con una frecuenc¡a en la que el ¡ntervalo promed¡o entre dos cualqu¡era de d¡chas adm¡n¡strac¡ones secuenc¡ales es al menos de aprox¡madamente 24 horas.
En algunas real¡zac¡ones, el método comprende una plural¡dad de adm¡n¡strac¡ones de la forma farmacéut¡ca de l¡berac¡ón mod¡f¡cada, con una frecuenc¡a en la que el ¡ntervalo promed¡o entre dos cualqu¡era de d¡chas adm¡n¡strac¡ones secuenc¡ales es de aprox¡madamente 24 horas.
En algunas real¡zac¡ones, la concentrac¡ón en plasma de la (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na en el ¡nd¡v¡duo t¡ene una Cmáx de menos de aprox¡madamente 60 ng/ml.
En algunas real¡zac¡ones, la concentrac¡ón en plasma de la (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na en el ¡nd¡v¡duo t¡ene una Cmáx de menos de aprox¡madamente 40 ng/ml.
En algunas real¡zac¡ones, la concentrac¡ón en plasma de la (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na en el ¡nd¡v¡duo t¡ene una Cmáx de menos de aprox¡madamente 20 ng/ml.
En algunas real¡zac¡ones, la concentrac¡ón en plasma de la (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na en el ¡nd¡v¡duo t¡ene una Cmáx de menos de aprox¡madamente 10 ng/ml.
En algunas real¡zac¡ones, la Cmáx d¡v¡d¡da por la cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz es ¡gual a o menor de aprox¡madamente 1 x 10'5 ml-1.
En algunas real¡zac¡ones, la Cmáx d¡v¡d¡da por la cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz es ¡gual a o menor de aprox¡madamente 5 x 10'6 ml-1.
En algunas real¡zac¡ones, la Cmáx d¡v¡d¡da por la cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz es ¡gual a o menor de aprox¡madamente 1 x 10'6 ml-1.
En algunas real¡zac¡ones, la Cmáx d¡v¡d¡da por la cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz es ¡gual a o menor de aprox¡madamente 5 x 10'7 ml-1.
En algunas real¡zac¡ones, la concentrac¡ón en plasma de la (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na en el ¡nd¡v¡duo t¡ene un ABCúlt de al menos aprox¡madamente 1 x 10-3 h-pg/ml.
En algunas real¡zac¡ones, la concentrac¡ón en plasma de la (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na en el ¡nd¡v¡duo t¡ene un ABCúlt de al menos aprox¡madamente 1 x 10'2 h-pg/ml.
En algunas real¡zac¡ones, la concentrac¡ón en plasma de la (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na en el ¡nd¡v¡duo t¡ene un ABCúlt de al menos aprox¡madamente 0,1 h-pg/ml.
En algunas real¡zac¡ones, la concentrac¡ón en plasma de la (R)-8-cloro-1-met¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na en el individuo tiene un ABCúit de al menos aproximadamente 1 h-pg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de al menos aproximadamente 10 h-pg/ml.
En algunas realizaciones, la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo tiene un ABCúlt de al menos aproximadamente 100 hpg/ml.
En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la ABCúlt es un promedio sobre una pluralidad de individuos tratados.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a o menor de aproximadamente 1 * 10'6 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a o menor de aproximadamente 1 * 10'5 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a o menor de aproximadamente 1 * 10'4 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a o menor de aproximadamente 1 * 10-3 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es igual a o menor de aproximadamente 1 * 10'2 h/ml.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a al menos aproximadamente 5 h.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a al menos aproximadamente 10 h.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a al menos aproximadamente 15 h.
En algunas realizaciones, la ABCúlt dividida por la Cmáx es igual a al menos aproximadamente 25 h.
En algunas realizaciones, la administración da como resultado una Cmín de al menos aproximadamente 5 ng/ml y una Cmáx de menos de aproximadamente 60.
En algunas realizaciones, la administración da como resultado una Cmín de al menos aproximadamente 5 ng/ml y una Cmáx de menos de aproximadamente 40 ng/ml.
En algunas realizaciones, la administración da como resultado una Cmín de al menos aproximadamente 5 ng/ml y una Cmáx de menos de aproximadamente 20 ng/ml.
En algunas realizaciones, la administración da como resultado una Cmín de al menos aproximadamente 5 ng/ml y una Cmáx de menos de aproximadamente 10 ng/ml.
En algunas realizaciones Cmín y Cmáx son promedios sobre una pluralidad de individuos tratados.
En algunas realizaciones, la relación máximo a mínimo promedio de la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo es menor de aproximadamente 3:1.
En algunas realizaciones, la relación máximo a mínimo promedio de la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo es menor de aproximadamente 2:1.
En algunas realizaciones, la relación máximo a mínimo promedio de la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo es menor de aproximadamente 1,5:1.
En algunas realizaciones, la relación máximo a mínimo promedio de la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el individuo es menor de aproximadamente 1,1:1.
En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la relación máximo a mínimo de la concentración en plasma de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es un promedio sobre una pluralidad de individuos tratados.
En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 30 minutos después de la administración.
En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 1 hora después de la administración.
En algunas realizaciones, la Cmáx se produce más de 2 horas después de la administración.
En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, la Cmáx es un promedio sobre una pluralidad de individuos tratados.
En algunas realizaciones, la pluralidad de administraciones es de al menos aproximadamente 30.
En algunas realizaciones, la pluralidad de administraciones es de al menos aproximadamente 180.
En algunas realizaciones, la pluralidad de administraciones es de al menos aproximadamente 365.
En algunas realizaciones, la pluralidad de administraciones es de al menos aproximadamente 730.
En algunas realizaciones, el método es más eficaz que un método de liberación inmediata para la gestión del peso;
en el que el método de liberación inmediata para la gestión del peso comprende administrar a un individuo que lo necesita, a la frecuencia, la pluralidad de administraciones de una forma farmacéutica de liberación inmediata que comprende la dosis terapéuticamente eficaz de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales, solvatos, o hidratos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el método es más eficaz que un método de liberación inmediata para la gestión del peso;
en el que el método de liberación inmediata para la gestión del peso comprende administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación inmediata que comprende (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una de sus sales solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y en el que la ABCúlt de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el método de liberación inmediata es igual a o mayor que la ABCúlt de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en el método.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende la pérdida de peso.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además el mantenimiento de la pérdida de peso. En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además la disminución del consumo de alimentos. En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además aumentar la saciedad relacionada con la comida.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además reducir el hambre previa a la comida.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además reducir la ingesta de alimentos entre comidas.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además una dieta calórica reducida.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además un programa de ejercicio regular.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además una dieta calórica reducida y un programa de ejercicio regular.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita la gestión del peso es un paciente obeso con un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2
En algunas realizaciones, el individuo que necesita la gestión del peso es un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, la dolencia comórbida relacionada con el peso se selecciona entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal inicial > 25 kg/m2
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal de > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal de > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el método para la gestión del peso comprende además administrar fentermina al individuo. Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con la actividad de receptor 5-HT2C en un individuo.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la obesidad en un individuo.
En algunas realizaciones, el método para el tratamiento de la obesidad comprende además la administración o la prescripción de fentermina.
En algunas realizaciones, el método para el tratamiento de la obesidad comprende además estimulación eléctrica gástrica.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas el presente documento, para su uso en un método para inducir la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas el presente documento, para su uso en un método para inducir la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo en la preparación del individuo para la cirugía bariátrica.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas el presente documento, para su uso en un método para mantener la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas el presente documento, para su uso en un método para mantener la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo tras la cirugía bariátrica.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas el presente documento, para su uso en un método para inducir la saciedad en un individuo.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas el presente documento, para su uso en un método para disminuir la ingesta de alimentos en un individuo.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas el presente documento, para su uso en un método para disminuir el hambre en un individuo.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas el presente documento, para su uso en un método para disminuir los antojos de alimentos en un individuo.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas el presente documento, para su uso en un método para disminuir el intervalo entre comidas en un individuo.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas el presente documento, para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: esquizofrenia, ansiedad, depresión, psicosis, y adicción al alcohol en un individuo.
En algunas realizaciones, el trastorno es esquizofrenia.
En algunas realizaciones, el trastorno es ansiedad.
En algunas realizaciones, el trastorno es depresión.
En algunas realizaciones, el trastorno es psicosis.
En algunas realizaciones, el trastorno es la adicción al alcohol.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende una sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende una sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además un excipiente seleccionado entre: (hidroxipropil)metil celulosa, Kollidon® SR, carboximetilcelulosa sódica, Carbopol®, cera, y goma xantana.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la (hidroxipropil)metil celulosa comprende Methocel® K4M.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además uno o más ingredientes seleccionados entre: celulosa microcristalina, manitol, y estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además un revestimiento de película.
En algunas realizaciones, el revestimiento de película comprende Opadry® II Blue.
En algunas realizaciones, el revestimiento de película comprende etil celulosa, Kollicoat® SR30D, Eudragit®, o acetato de celulosa.
En algunas realizaciones, el revestimiento de película comprende etil celulosa.
En algunas realizaciones, la etil celulosa comprende Surelease®.
En algunas realizaciones, el revestimiento de película comprende además (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la (hidroxipropil)metil celulosa comprende Opadry®.
En algunas realizaciones, la relación de la etilcelulosa a la (hidroxipropil)metil celulosa es de aproximadamente 75:2 En algunas realizaciones, la relación de la etilcelulosa a la (hidroxipropil)metil celulosa es de aproximadamente 80:2 En algunas realizaciones, la relación de la etilcelulosa a la (hidroxipropil)metil celulosa es de aproximadamente 85:1 En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento; en el que el núcleo de comprimido comprende: sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; manitol; (hidroxipropil)metil celulosa; celulosa microcristalina;
y estearato de magnesio; y el revestimiento comprende Opadry® II Blue.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento, en el que el peso de la relación en peso del núcleo de comprimido al revestimiento es de aproximadamente 20:1; y en el que el núcleo del comprimido comprende: aproximadamente 7 % de la sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; aproximadamente
22,5 % de manitol; aproximadamente 50 % de (hidroxipropil)metil celulosa; aproximadamente 20 % de celulosa microcristalina; y aproximadamente 0,5 % de estearato de magnesio; y el revestimiento comprende Opadry® II Blue.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento; en el que el núcleo de comprimido comprende: sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; manitol; (hidroxipropil)metil celulosa; celulosa microcristalina;
y estearato de magnesio; en el que el revestimiento comprende: etil celulosa; e (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento, en el que el peso de la relación en peso del núcleo de comprimido al revestimiento es de aproximadamente 20:1; y en el que el núcleo del comprimido comprende: aproximadamente 7 % de la sa clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; aproximadamente
22.5 % de manitol; aproximadamente 50 % de (hidroxipropil)metil celulosa; aproximadamente 20 % de celulosa microcristalina; y aproximadamente 0,5 % de estearato de magnesio; en el que el revestimiento comprende: aproximadamente 85 % de etil celulosa; y aproximadamente 15 % de (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende un núcleo de comprimido y un revestimiento, en el que el peso de la relación en peso del núcleo de comprimido al revestimiento es de aproximadamente 20:1; y en el que el núcleo del comprimido comprende: aproximadamente 7 % de la sa clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III; aproximadamente
22.5 % de manitol; aproximadamente 50 % de (hidroxipropil)metil celulosa; aproximadamente 20 % de celulosa microcristalina; y aproximadamente 0,5 % de estearato de magnesio; en el que el revestimiento comprende: aproximadamente 75 % de etil celulosa; y aproximadamente 25 % de (hidroxipropil)metil celulosa.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada tiene un T80 % de al menos 3 h.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada tiene un T80 % de al menos 6 h.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada tiene un T80 % de al menos 9 h.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada tiene un T80 % de al menos 12 h.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende una sal seleccionada entre: una sal farmacéuticamente aceptable de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, y en el que la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente
200 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal tiene una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, la sal se selecciona entre: sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de frans-cinamato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de heminapadisilato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de (±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, la sal se selecciona entre: sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de frans-cinamato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de heminapadisilato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y sus hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, la sal se selecciona entre: sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de orotato de (R)-8-cloro 1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada; cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de frans-cinamato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de heminapadisilato (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; solvato 1 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; solvato 2 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de(±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada; sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
En algunas realizaciones, la sal se selecciona entre: sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada; cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; solvato 1 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; solvato 2 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; sal de(±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada; sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina. En algunas realizaciones, la sal es una sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina. En algunas realizaciones, la sal es una sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina. En algunas realizaciones, la sal es una sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina. En algunas realizaciones, la sal es una sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
En algunas realizaciones, la sal es un cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de frans-cinamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la sal es un solvato 1 de una sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la sal es un solvato 2 de una sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de(±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada es para la administración oral a un individuo. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada se selecciona entre el grupo que consiste en: comprimidos, cápsulas, píldoras, sellos, y pastillas para chupar.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada es un comprimido.
En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de liberación modificada es para la administración en combinación con fentermina.
Se describen también en el presente documento métodos para fabricar una forma farmacéutica de liberación modificada que comprende: proporcionar un compuesto seleccionado entre: (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, y sus sales solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables; y formular el compuesto en una forma farmacéutica de liberación modificada.
En algunas realizaciones, el método de fabricar una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento comprende, por ejemplo, uno o más de los siguientes: dispersar un compuesto seleccionado entre: (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, en una matriz polimérica de control de la velocidad; revestir un comprimido que comprende un compuesto seleccionado entre: (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, con un revestimiento funcional; alternando capas que comprende un compuesto seleccionado entre: (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, con capas de revestimiento funcional; cargando una perla con un compuesto seleccionado entre: (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables; unir un compuesto seleccionado entre: (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, a una resina polimérica insoluble en agua; y rodear un depósito que comprende un compuesto seleccionado entre: (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, con una membrana de control de la velocidad.
Cualquiera de las formas farmacéuticas de liberación modificada descritas en el presente documento puede estar limitada además por cualquiera de las características de formulación específicas en cualquier parte de esta solicitud.
Mecanismos de liberación modificada
La liberación del fármaco desde una matriz hidrófila hinchable es un fenómeno complejo que implica numerosos procesos físicos, tales como la penetración de agua o fluido biológico en la matriz, relajación y desenredamiento de la cadena polimérica, variación de la geometría de la matriz, y disolución/erosión del gel de polímero Hopfenberg HB, Hsu KC Swelling-controlled, constant rate delivery systems Polym. Eng. Sci. 1978; 18(15):1186-1191; Lee PI Diffusional release of a solute from a polymeric matrix - approximate analytical solutions J. Membrane Sci.
1980;7(3):255-275; Lee PI, Peppas NA Prediction of polymer dissolution in swellable controlled-release systems J. Control. Release. 1987;6(1):207-215; Harland RS, Gazzaniga A, Sangalli ME, Colombo P, Peppas NA Drug/polymer matrix swelling and dissolution Pharm. Res. 1988;5(8):488-494). Tras la exposición a una solución acuosa o a fluidos gastrointestinales, la superficie de un comprimido se humedece y el polímero que se hidrata forma una capa de gel alrededor de la matriz debido al hinchamiento. Esta capa de gel ralentiza el ingreso de agua en el comprimido. Simultáneamente, el fármaco en el interior de la capa de gel se disuelve y se difunde hacia afuera. En el caso de un fármaco muy soluble, esto conduce usualmente a una liberación en estallido inicial debida a la presencia de fármaco sobre la superficie del comprimido de la matriz. La capa de gel crece con el tiempo a medida que el agua permea continuamente en el núcleo de la matriz, aumentando por tanto el espesor de la capa de gel y proporcionando una barrera de difusión a la liberación del fármaco. Cuando la periferia de la capa de gel llega a estar completamente hidratada, las cadenas poliméricas vuelven a relajarse completamente y no pueden mantener durante más tiempo la integridad de la capa de gel, lo que conduce al desenredamiento y la erosión de la superficie de la matriz. Está bien establecido que la difusión impulsada por el gradiente de concentración y la relajación del polímero son las etapas de limitación de la velocidad más importantes en la regulación de la liberación del fármaco, aunque la presencia de fármacos y excipientes adicionales puede potenciar o suprimir la presión osmótica de hinchamiento en el frente de hinchamiento y por tanto modificar la integridad mecánica del gel polimérico que depende de la solubilidad de los aditivos. Esencialmente, la difusión y la relajación polimérica compiten en el control de la liberación del fármaco, conduciendo a la cinética de liberación no de Fickian usualmente observada.
En las últimas décadas, se han realizado grandes esfuerzos en intentos de generalizar el hinchamiento y la disolución de polímeros en general, y en concreto para cuantificar el proceso de liberación del fármaco a partir de las matrices hidrófilas hinchables (Fan LT, Singh SK Controlled release, a quantitative treatment Nueva York, NY: Springer-Verlag, 1989; Siepmann J, Peppas NA Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) Adv. Drug Deliv. Rev. 2001;48(2-3): 139-157; Costa P, Lobo JMS Modeling and comparison of dissolution profiles Eur. J. Pharm. Sci. 2001; 13(2): 123-133). Debido a la incidencia sincronizada de numerosos fenómenos durante la disolución de una matriz hidrófila hinchable, los modelos matemáticos desarrollados son más bien sofisticados, y en la mayoría de casos han de resolverse mediante algoritmos numéricos o métodos de elementos finitos, que limitan la aplicación rutinaria de aquellos modelos (Paul DR, McSpadden SK Diffusional release of a solute from a polymeric matrix J. Membrane Sci. 1976;1:33-48; Tu YO A multi-phase Stefan problem describing the swelling and the dissolution of glassy polymer Quar. Appl. Math. 1977;XXXV:269-285; Siepmann J, Streubel A, Peppas NA Understanding and predicting drug delivery from hydrophilic matrix tablets using the “sequential layer” model Pharm. Res. 2002;19(3):306-314). La Ecuación 1 es una de las ecuaciones más ampliamente usadas en la modelización de la liberación del fármaco procedente de una matriz hidrófila hinchable:
Figure imgf000046_0001
en la que Mt es la cantidad de fármaco liberada en el tiempo t, M« es la carga total de fármaco, y M/M« es la fracción de fármaco liberada en el tiempo t (Korsmeyer RW, Gurny R, Doelker E, Buri P, Peppas NA Mechanisms of solute release from porous hydrophilic polymers. Int. J. Pharm. 1983; 15(1):25-35; Ritger PL, Peppas NA A simple equation for description of solute release I. Fickian and non-fickian release from non-swellable devices in the form of slabs, spheres, cylinders or discs J. Control. Release. 1987;5(l):23-36). En la Ecuación 1, k es una constante que incorpora las características estructurales y geométricas de un sistema matricial, y n es un exponente que caracteriza el mecanismo de liberación. En general, esta ecuación es solo aplicable para M/M« < 80 %. En el caso de comprimidos de comprimidos de matriz cilindrica, el mecanismo de liberación del fármaco es la difusión de Fickian si n = 0,45. Si 0,45 < n < 0,89, el mecanismo es una difusión no de Fickian o anómala. Si n > 0,89, la liberación es indicadora de un transporte de Caso-II denominado liberación de orden cero. Si n > 1, se considera que la liberación es un transporte de super Caso-II.
FORMAS CRISTALINAS
El polimorfismo es la capacidad de una sustancia de existir como dos o más fases cristalinas que tienen diferentes disposiciones y/o conformaciones de las moléculas en la retícula de cristal. Los polimorfismos muestran las mismas propiedades en el estado líquido o gaseoso pero pueden comportarse de forma diferente en el estado sólido.
Además de polimorfos monocompetentes, los fármacos pueden existir también como sales y otras fases cristalinas multicomponentes. Por ejemplo, los solvatos e hidratos pueden contener un hospedador de un ingrediente farmacéutico activo (API) y cualquier molécula de disolvente o agua, respectivamente, como invitados. De manera análoga, cuando el compuesto invitado es un sólido a temperatura ambiente, la forma resultante se denomina a menudo un cocristal. Las sales, solvatos, hidratos, y cocristales pueden mostrar también polimorfismos. Las fases cristalinas que comparten el mismo hospedador de API, pero que difieren con respecto a sus invitados, pueden denominarse pseudopolimorfos entre sí.
Los solvatos contienen moléculas del disolvente de cristalización en una retícula cristalina definida. Los solvatos, en los que el disolvente de cristalización es agua, se denominan hidratos. Debido a que el agua es un constituyente de la atmósfera, los hidratos de fármacos se pueden formar más bien fácilmente.
Recientemente, los cribados de polimorfos de 245 compuestos desvelaron que aproximadamente un 90 % de ellos presentaron múltiples formas sólidas. En su conjunto, aproximadamente la mitad de los compuestos fueron polimórficos, teniendo a menudo una a tres formas. Aproximadamente un tercio de los compuestos formaron hidratos, y aproximadamente un tercio formaron solvatos. Los datos de los cribados de cocristales de 64 compuestos mostraron que un 60 % formaron cocristales diferentes que los hidratos o solvatos. (G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026.)
Se describen también en el presente documento, entre otras, las formas cristalinas de sales de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus hidratos y solvatos. Pueden identificarse las formas cristalinas descritas en el presente documento mediante firmas únicas en estado sólido con respecto a, por ejemplo, calorimetría de barrido diferencial (DSC), difracción de rayos X en polvo (PXRD), y otros métodos en estado sólido. La caracterización adicional con respecto al contenido de agua o disolventes de las formas cristalinas descritas en el presente documento puede medirse, por ejemplo, mediante cualquiera de los siguientes métodos, análisis termogravimétrico (TGA), DSC y similares. Para DSC, se sabe que las temperaturas observadas dependerán de la pureza de la muestra, la velocidad del cambio de temperatura, así como la técnica de preparación de la muestra y el instrumento concreto empleado. Por tanto, los valores notificados en el presente documento que se refieren a termogramas DSC pueden variar en aproximadamente ± 6 °C. Los valores notificados en el presente documento que se refieren a termogramas DSC pueden variar en aproximadamente ± 20 julios por gramo. Para PXRD, las intensidades relativas de los máximos pueden variar, dependiendo de la técnica de preparación de la muestra, del procedimiento de montaje de la muestra y del instrumento particular empleado. Por otra parte, la variación del instrumento y otros factores pueden a menudo afectar a los valores 2 0. Por lo tanto, las asignaciones de los picos de los valores de difracción pueden variar en aproximadamente ± 0,2°20. Las intensidades relativas de los picos notificados pueden variar también. Para TGA, las características notificadas en el presente documento pueden variar en aproximadamente ± 5 °C. Las características de TGA notificadas en el presente documento pueden también variar en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso debido a, por ejemplo, la variación de la muestra. La caracterización adicional con respecto a la higroscopicidad de la forma cristalina puede medirse mediante, por ejemplo, sorción dinámica de humedad (DMS). Las características de DMS notificadas en el presente documento pueden variar en aproximadamente ± 5 % de humedad relativa. Las características de DMS notificadas en el presente documento pueden variar también en aproximadamente ± 5 % de cambio de peso. Las mediciones de la higroscopía de la humedad relativa (DRH) mediante medidor de la actividad del agua son sensibles a la calidad y cantidad de muestra. Las mediciones de DRH notificadas en el presente documento pueden variar en aproximadamente ± 5 % de HR.
Sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1
En la Tabla 1 siguiente se resumen las propiedades físicas de la sal de clorhidrato hemihidratada de la Forma III del Compuesto 1.
Tabla 1
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Sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1, la Forma III presenta una característica de deshidratación calculada como una pérdida de peso del 3,7 % que es consistente con la pérdida de peso teórica de 3,7 % para un hemihidrato. El análisis mediante DSC confirma además los resultados de TGA, donde la sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1, Forma III muestra un evento de deshidratación a aproximadamente 95 °C y una endoterma de fusión/descomposición a aproximadamente 200-201 °C.
Los datos de DMS muestran que la sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1, Forma III es prácticamente no higroscópica, adsorbiendo menos de 0,5 % en peso de agua e incluyendo el 90 % de HR mantenido a 25 °C y el modelo de XRPD no mostró cambios en la forma cristalina tras el ciclo de DMS.
En la Tabla 2 siguiente se muestran determinados picos de difracción de rayos X en polvo de la sal de clorhidrato hemihidratada de la Forma III l Compuesto 1.
Tabla 2
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La Forma III de la sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1 se puede preparar como se describe en el Ejemplo 4.
Sal de Yodhidrato del Compuesto 1
Se describe también en el presente documento la forma cristalina de la sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Sal de yodhidrato del Compuesto 1). En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de yodhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es la Forma I (Sal de yodhidrato del Compuesto 1, Forma I). En la Tabla 3 se resumen las propiedades físicas de la Forma I de la sal de yodhidrato del Compuesto 1.
Tabla 3
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
El TGA mostró que la sal de yodhidrato del Compuesto 1 era anhidra, lo que se confirmó mediante el análisis de Karl Fischer. el inicio de la fusión mediante DSC fue de 121 °C; la fusión estuvo acompañada por el inicio de una gran pérdida de peso (>30 %) a aproximadamente 200 °C.
El análisis de DMS mostró que la sal del título no era higroscópica. Basándose en la medición de la actividad del agua de una solución acuosa saturada con sólido en exceso, la DRH fue del 99 % de HR a 25 °C.
En la Tabla 4 siguiente se muestran determinados picos de difracción de rayos X en polvo para la Forma I de la sal de yodhidrato del Compuesto 1.
Tabla 4
Figure imgf000048_0002
Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de yodhidrato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 23,73°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 19,62°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 23,73° y aproximadamente 19,62°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 23,73° y aproximadamente 18,46°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 23,73°, aproximadamente 19,62° y aproximadamente 18,46°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 23,73°, aproximadamente 19,62°, aproximadamente 18,46°, aproximadamente 17,19°, aproximadamente 26,70°, aproximadamente 28,91° y aproximadamente 23,07°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 23,73°, aproximadamente 19,62°, aproximadamente 18,46°, aproximadamente 17,19°, aproximadamente 26,70°, aproximadamente 28,91°, aproximadamente 23,07°, aproximadamente 13,32°, aproximadamente 29,87° y aproximadamente 29,37°. Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de yodhidrato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos relacionados en la Tabla 4. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 5, en el que por "sustancialmente" se entiende que los picos notificados pueden variar en aproximadamente ± 0,2°20, y también que las intensidades relativas de los picos notificados pueden variar.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de yodhidrato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 105 °C y aproximadamente 135 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de yodhidrato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 121 °C.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de yodhidrato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con un flujo de calor asociado de aproximadamente 88 julios por gramo. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de yodhidrato del Compuesto 1 tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 6, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de yodhidrato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 6, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DSC notificadas pueden variar en aproximadamente ± 6 °C y en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de yodhidrato del Compuesto 1 tiene un perfil dinámico de sorción de la humedad sustancialmente como se muestra en la Figura 7, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DMS notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 % de humedad relativa y en aproximadamente ± 5 % de cambio de peso.
Se puede preparar la Forma I de la sal de yodhidrato del Compuesto 1 mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones la Forma I de la sal de yodhidrato del Compuesto 1 se puede preparar como se describe en el Ejemplo 3,1. En algunas realizaciones, Se puede preparar la Forma I de la sal de yodhidrato del Compuesto 1 suspendiendo la sal de yodhidrato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas diferentes de la Forma I. En algunas realizaciones, se puede preparar la forma cristalina de la sal de yodhidrato del Compuesto 1 recristalizando la sal de yodhidrato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas diferentes de la Forma I.
Sal de maleato del Compuesto 1
Se describe también en el presente documento la forma cristalina de la sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Sal de maleato del Compuesto 1). En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de maleato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es la Forma I (Sal de maleato del Compuesto 1, Forma I). En la Tabla 5 siguiente se resumen las propiedades físicas de la Forma I de la sal de maleato del Compuesto 1.
Tabla 5
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La Forma I de la sal de maleato del Compuesto 1 tuvo una temperatura de inicio de fusión de aproximadamente 166 °C. El TGA fue consistente con una sal anhidra. No fue higroscópico, captando exactamente un 0,15 % en peso e incluyendo del 90 % de HR mantenido a 25 °C.
En la Tabla 6 siguiente se muestran determinados picos de difracción de rayos X en polvo para la Forma I de la sal de maleato del Compuesto 1.
Tabla 6
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001
Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de maleato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 11,93°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 23,88°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 11,93° y aproximadamente 23,88°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 11,93° y aproximadamente 26,31°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 11,93°, aproximadamente 23,88° y aproximadamente 26,31°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 11,93°, aproximadamente 23,88°, aproximadamente 26,31°, aproximadamente 24,46°, aproximadamente 19,32°, aproximadamente 15,07° y aproximadamente 16,23°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 11,93°, aproximadamente 23,88°, aproximadamente 26,31°, aproximadamente 24,46°, aproximadamente 19,32°, aproximadamente 15,07°, aproximadamente 16,23°, aproximadamente 26,58°, aproximadamente 22,04° y aproximadamente 17,95°. Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de maleato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos relacionados en la Tabla 6. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 8, en el que por "sustancialmente" se entiende que los picos notificados pueden variar en aproximadamente ± 0,2°20, y también que pueden variar las intensidades relativas de los picos notificados.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de maleato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 150 °C y aproximadamente 180 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de maleato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 166 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de maleato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con un flujo de calor asociado de aproximadamente 81 julios por gramo. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de maleato del Compuesto 1 tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 9, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de maleato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 9, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DSC notificadas pueden variar en aproximadamente ± 6 °C y en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de maleato del Compuesto 1 tiene un perfil dinámico de sorción de la humedad sustancialmente como se muestra en la Figura 10, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DMS notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 % de humedad relativa y en aproximadamente ± 5 % de cambio de peso.
Se puede preparar la Forma I de la sal de maleato del Compuesto 1 mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones la Forma I de la sal de maleato del Compuesto 1 se puede preparar como se describe en el Ejemplo 3,2. En algunas realizaciones, Se puede preparar la Forma I de la sal de maleato del Compuesto 1 suspendiendo la sal de maleato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas diferentes de la Forma I. En algunas realizaciones, se puede preparar la forma cristalina de la sal de maleato del Compuesto 1 recristalizando la sal de maleato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas diferentes de la Forma I.
Sal de fumarato del Compuesto 1
Se describe también en el presente documento la forma cristalina de la sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Sal de fumarato del Compuesto 1). En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de fumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es la Forma I (Sal de fumarato del Compuesto 1, Forma I). En la Tabla 7 siguiente se resumen las propiedades físicas de la Forma I de la sal de fumarato del Compuesto 1.
Tabla 7
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Sal de fumarato del Compuesto 1, La Forma I mostró un inicio de fusión muy alto de 218-219 °C dependiendo de la muestra analizada. El TGA mostró que la sal era anhidra, con pérdida de peso significativa antes del inicio de la fusión, debido probablemente a la vaporización de la sal de sus componentes. Sal de fumarato del Compuesto 1, La Forma I no fue higroscópica mediante el análisis DMS incluyendo el 90 % de HR mantenido a 25 °C y la DRH mediante el medidor de la actividad del agua fue de 99 % de HR a 25 °C.
En la Tabla 8 siguiente se muestran determinados picos de difracción de rayos X en polvo para la Forma I de la sal de fumarato del Compuesto 1.
Tabla 8
Figure imgf000051_0002
Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de fumarato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 29, a aproximadamente 13,08°.
En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 29, a aproximadamente 17,99°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a aproximadamente 13,08° y aproximadamente 17,99°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a aproximadamente 13,08° y aproximadamente 19,82°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a aproximadamente 13,08°, aproximadamente 17,99° y aproximadamente 19,82°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a aproximadamente 13,08°, aproximadamente 17,99°, aproximadamente 19,82°, aproximadamente 26,98°, aproximadamente 25,89°, aproximadamente 25,50° y aproximadamente 18,36°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a aproximadamente 13,08°, aproximadamente 17,99°, aproximadamente 19,82°, aproximadamente 26,98°, aproximadamente 25,89°, aproximadamente 25,50°, aproximadamente 18,36°, aproximadamente 17,11°, aproximadamente 27,36° y aproximadamente 23,21°. Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de fumarato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos relacionados en la Tabla 8. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 11, en el que por "sustancialmente" se entiende que los picos notificados pueden variar en aproximadamente ± 0,2°29, y también que las intensidades relativas de los picos notificados pueden variar.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de fumarato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 205 °C y aproximadamente 235 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de fumarato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 219 °C.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de fumarato del Compuesto 1 tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 12, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de fumarato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 12, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DSC notificadas pueden variar en aproximadamente ± 6 °C y en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de fumarato del Compuesto 1 tiene un perfil dinámico de sorción de la humedad sustancialmente como se muestra en la Figura 13, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DMS notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 % de humedad relativa y en aproximadamente ± 5 % de cambio de peso.
Se puede preparar la Forma I de la sal de fumarato del Compuesto 1 mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones la Forma I de la sal de Fumarato del Compuesto 1 se puede preparar como se describe en el Ejemplo 3.3. En algunas realizaciones, Se puede preparar la Forma I de la sal de fumarato del Compuesto 1 suspendiendo la sal de fumarato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas diferentes de la Forma I. En algunas realizaciones, se puede preparar la forma cristalina de la sal de fumarato del Compuesto 1 recristalizando la sal de fumarato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas diferentes de la Forma I.
Sal de hemifumarato del Compuesto 1
Se describe también en el presente documento la forma cristalina de la sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Sal de hemifumarato del Compuesto 1). En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemifumarato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es la Forma I (Sal de hemifumarato del Compuesto 1, Forma I). En la Tabla 9 siguiente se resumen las propiedades físicas de la Forma I de la sal de hemifumarato del Compuesto 1.
Tabla 9
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Sal de hemifumarato del Compuesto 1, La Forma I tuvo un inicio de fusión de 158 °C mediante DSC, sin embargo, se produjo una pérdida significativa de peso antes de este inicio de fusión basándose en los datos del TGA. La pérdida de peso fue ligeramente mayor que la cantidad teórica de ácido fumárico para una sal de hemifumarato anhidra (27,0 % frente a 22,9 %).
Sal de hemifumarato del Compuesto 1, la Forma I formó un hidrato durante el análisis de DMS, que fue suficientemente lábil para perder el agua tras la desorción a 5 % de HR a 25 °C. La ganancia de peso de ~8 % es ligeramente mayor que la ganancia de peso teórica en % (7,1 %) para un monohidrato.
En la Tabla 10 siguiente se muestran determinados picos de difracción de rayos X en polvo para la Forma I de la sal de hemifumarato del Compuesto 1.
Tabla 10
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Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de hemifumarato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 20,54°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 11,21°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 20,54° y aproximadamente 11,21°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 20,54° y aproximadamente 18,00°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 20,54°, aproximadamente 11,21° y aproximadamente 18,00°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 20,54°, aproximadamente 11,21°, aproximadamente 18,00°, aproximadamente 25,98°, aproximadamente 22,15°, aproximadamente 14,41° y aproximadamente 14,60°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 20,54°, aproximadamente 11,21°, aproximadamente 18,00°, aproximadamente 25,98°, aproximadamente 22,15°, aproximadamente 14,41°, aproximadamente 14,60°, aproximadamente 25,57°, aproximadamente 13,12° y aproximadamente 19,85°. Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de hemifumarato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos relacionados en la Tabla 10. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 14, en el que por "sustancialmente" se entiende que los picos notificados pueden variar en aproximadamente ± 0,2°20, y también que pueden variar las intensidades relativas de los picos notificados.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemifumarato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 140 °C y aproximadamente 170 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemifumarato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 158 °C.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemifumarato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con un flujo de calor asociado de aproximadamente 51 julios por gramo. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemifumarato del Compuesto 1 tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 15, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemifumarato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 15, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DSC notificadas pueden variar en aproximadamente ± 6 °C y en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemifumarato del Compuesto 1 tiene un perfil dinámico de sorción de la humedad sustancialmente como se muestra en la Figura 16, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DMS notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 % de humedad relativa y en aproximadamente ± 5 % de cambio de peso.
Se puede preparar la Forma I de la sal de hemifumarato del Compuesto 1 mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones la Forma I de la sal de hemifumarato del Compuesto 1 se puede preparar como se describe en el Ejemplo 3.4. En algunas realizaciones, Se puede preparar la Forma I de la sal de hemifumarato del Compuesto 1 suspendiendo la sal de hemifumarato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas diferentes de la Forma I. En algunas realizaciones, se puede preparar la forma cristalina de la sal de hemifumarato del Compuesto 1 recristalizando la sal de hemifumarato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas diferentes de la Forma I.
Sal de orotato del Compuesto 1
Se describe también en el presente documento la forma cristalina de la sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Sal de orotato del Compuesto 1). En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es la Forma I (Sal de orotato del Compuesto 1, Forma I). En la Tabla 11 siguiente se resumen las propiedades físicas de la Forma I de la sal de orotato del Compuesto 1.
Tabla 11
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Sal de orotato del Compuesto 1, La Forma I fue una sal anhidra mediante TGA. El inicio de fusión inicial mediante DSC fue de 236 °C. Sin embargo, la endoterma inicial fue pequeña y seguida inmediatamente por una exoterma pequeña que fue seguida inmediatamente por eventos endotérmicos más grandes. Basándose en los resultados del TGA, Hubo una pérdida de peso significativa que se produjo a lo largo de estos eventos térmicos, indicando que la sal se fundió con la descomposición. La sal de orotato del Compuesto 1 no fue higroscópica mediante el análisis de DMS, captando hasta aproximadamente 0,15 % e incluyendo el 90 % de HR mantenido a 25 °C.
En la Tabla 12 siguiente se muestran determinados picos de difracción de rayos X en polvo para la Forma I de la sal de orotato del Compuesto 1.
Tabla 12
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Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 24,07°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 6,30°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 24,07° y aproximadamente 6,30°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20 a aproximadamente 24,07° y aproximadamente 19,71°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 24,07°, aproximadamente 6,30° y aproximadamente 19,71°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 24,07°, aproximadamente 6,30°, aproximadamente 19,71°, aproximadamente 19,62°, aproximadamente 12,44°, aproximadamente 28,64° y aproximadamente 16,96°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 24,07°, aproximadamente 6,30°, aproximadamente 19,71°, aproximadamente 19,62°, aproximadamente 12,44°, aproximadamente 28,64°, aproximadamente 16,96°, aproximadamente 25,02°, aproximadamente 24,55° y aproximadamente 14,86°. Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos relacionados en la Tabla 12. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 17, en el que por "sustancialmente" se entiende que los picos notificados pueden variar en aproximadamente ± 0,2°20, y también que las intensidades relativas de los picos notificados pueden variar.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 220 °C y aproximadamente 250 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 236 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 18, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 18, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DSC notificadas pueden variar en aproximadamente ± 6 °C y en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 tiene un perfil dinámico de sorción de la humedad sustancialmente como se muestra en la Figura 19, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DMS notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 % de humedad relativa y en aproximadamente ± 5 % de cambio de peso.
Se puede preparar la Forma I de la sal de orotato del Compuesto 1 mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones la Forma I de la sal de orotato del Compuesto 1 se puede preparar como se describe en el Ejemplo 3.5. En algunas realizaciones, Se puede preparar la Forma I de la sal de orotato del Compuesto 1 suspendiendo la sal de orotato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas diferentes de la Forma I. En algunas realizaciones, se puede preparar la forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 recristalizando la sal de orotato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas diferentes de la Forma I.
Sal de orotato del Compuesto 1 hidratada
Se describe también en el presente documento la forma cristalina de la sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina hidratada (Sal de orotato del Compuesto 1 hidratada). En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de orotato de la sal de orotato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada es la Forma I (Sal de orotato del Compuesto 1 hidratada, Forma I). En la Tabla 13 siguiente se resumen las propiedades físicas de la Forma I de la sal de orotato del Compuesto 1 hidratada.
Tabla 13
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La sal de orotato del compuesto 1 hemihidratada tuvo una pérdida de peso observada en dos etapas, la primera (2,7 %) medida a ~147 °C, y la segunda (0,9 %) que se produce a ~179 °C. La pérdida total de peso (~3,6 %) estuvo cercana a la cantidad teórica de 0,75 (3:4) de hidrato (3,7 %). La pérdida de peso en dos etapas fue consistente con dos moléculas de H2O que tenían energías de unión similares que son diferentes que la tercera molécula de H2O en la red cristalina. A un inicio de fusión de ~234 °C mediante DSC escaneado a 10 °C/min siguió una endoterma/exoterma de fusión/cristalización a ~173 °C. Estos eventos térmicos son consistentes con la conversión de la red hidratada a red anhidra y la fusión/descomposición del orotato anhidro del Compuesto 1, que se confirmó retirando una muestra del TGA tras barrido a 200 °C y a continuación analizando mediante PXRD.
Sal de orotato del Compuesto 1 hidratada, La Forma I no fue higroscópica mediante el análisis de DMS, captando hasta aproximadamente 0,14 % e incluyendo el 90 % de HR mantenido a 25 °C.
En la Tabla 14 siguiente se muestran determinados picos de difracción de rayos X en polvo para la Forma I de la sal de orotato del Compuesto 1.
Tabla 14
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Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 hidratada que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 16,28°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 21,47°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 16,28° y aproximadamente 21,47°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 16,28° y aproximadamente 7,43°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 16,28°, aproximadamente 21,47° y aproximadamente 7,43°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 16,28°, aproximadamente 21,47°, aproximadamente 7,43°, aproximadamente 26,67°, aproximadamente 13,35°, aproximadamente 7,6774° y aproximadamente 18,31°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 16,28°, aproximadamente 21,47°, aproximadamente 7,43°, aproximadamente 26,67°, aproximadamente 13,35°, aproximadamente 7,6774°, aproximadamente 18,31°, aproximadamente 15,25°, aproximadamente 24,31° y aproximadamente 24,61°. Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 hidratada que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos relacionados en la Tabla 14. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 20, en el que por "sustancialmente" se entiende que los picos notificados pueden variar en aproximadamente ± O,2°20, y también que las intensidades relativas de los picos notificados pueden variar.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 160 °C y aproximadamente 190 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 173 °C.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 220 °C y aproximadamente 250 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 234 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 hidratada tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 21, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 21, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DSC notificadas pueden variar en aproximadamente ± 6 °C y en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 hidratada tiene un perfil dinámico de sorción de la humedad sustancialmente como se muestra en la Figura 22, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DMS notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 % de humedad relativa y en aproximadamente ± 5 % de cambio de peso.
Se puede preparar la Forma I de la sal de orotato del Compuesto 1 hidratada mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones la Forma I de la sal de orotato del Compuesto 1 hidratada se puede preparar como se describe en el Ejemplo 3.6. En algunas realizaciones, Se puede preparar la Forma I de la sal de orotato del Compuesto 1 suspendiendo la sal de orotato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas distintas a la Forma I. En algunas realizaciones, se puede preparar la forma cristalina de la sal de orotato del Compuesto 1 hidratada recristalizando la sal de orotato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas distintas a la Forma I.
Cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1
Se describen también en el presente documento la forma cristalina del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina. (Cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1). En algunas realizaciones, la forma cristalina del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es la Forma I (Cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1, Forma I). En la Tabla 15 siguiente se resumen las propiedades físicas de la Forma I del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 hidratada.
Tabla 15
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El análisis DSC del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 mostró una temperatura de inicio de fusión/desolvatación de 113 °C y una entalpia de fusión de 89 J/g. mediante TGA la muestra perdió aproximadamente 2,7 % en peso durante la fusión y continuó perdiendo peso tras la fusión.
El cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1, Forma I no captó peso significativo por debajo de 70 % de HR. La muestra fue higroscópica por encima de este punto y captó hasta un 2,6 % de peso a 80 % de Hr y más del 9 % en peso incluyendo el 90 % de HR mantenido a 25 °C. La histéresis en la isoterma de desorción indico una posible transición a fase sólida. la muestra perdió aproximadamente 2,4 % de peso tras la finalización de la fase de desorción, que no se había eliminado durante la etapa de secado a 40 °C y ~1 % de HR. Esto es consistente con la pérdida de peso observada en el TGA tras la fusión sugiriendo que el disolvente del solvato se perdió durante el experimento de DMS. Tras el análisis DMS, la muestra permaneció como un sólido de color blanco, sin embargo, el modelo PXRD mostró un carácter significativamente amorfo y picos cristalinos consistentes con el ácido 4-acetamidobenzoico más bien que la sal del di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1.
En la Tabla 16 siguiente se muestran determinados picos de difracción de rayos X en polvo del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1.
Tabla 16
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Se describe también en el presente documento una forma cristalina del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 10,98°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 5,19°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 10,98° y aproximadamente 5,19°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 10,98° y aproximadamente 7,46°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 10,98°, aproximadamente 5,19° y aproximadamente 7,46°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 10,98°, aproximadamente 5,19°, aproximadamente 7,46°, aproximadamente 12,31°, aproximadamente 6,38°, aproximadamente 22,73° y aproximadamente 23,84°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 10,98°, aproximadamente 5,19°, aproximadamente 7,46°, aproximadamente 12,31°, aproximadamente 6,38°, aproximadamente 22,73°, aproximadamente 23,84°, aproximadamente 24,26°, aproximadamente 17,11° y aproximadamente 19,60°. Se describe también en el presente documento una forma cristalina del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos relacionados en la Tabla 16. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 23, en el que por "sustancialmente" se entiende que los picos notificados pueden variar en aproximadamente ± 0,2°20, y también que pueden variar las intensidades relativas de los picos notificados.
En algunas realizaciones, la forma cristalina del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 130 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 113 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina del cocristal del solvato de metil etil cetona de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con un flujo de calor asociado de aproximadamente 89 julios por gramo. En algunas realizaciones, la forma cristalina del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 24, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
En algunas realizaciones, la forma cristalina del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 24, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DSC notificadas pueden variar en aproximadamente ± 6 °C y en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, la forma cristalina del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 tiene un perfil dinámico de sorción de la humedad sustancialmente como se muestra en la Figura 25, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DMS notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 % de humedad relativa y en aproximadamente ± 5 % de cambio de peso.
Se puede preparar la Forma I del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones la Forma I del cocristal del solvato de metil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 se puede preparar como se describe en el Ejemplo 3.7. En algunas realizaciones, Se puede preparar la Forma I del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 suspendiendo el cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal cristalina de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas distintas a la Forma I. En algunas realizaciones, se puede preparar la forma cristalina del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 recristalizando el cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal cristalina de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas distintas a la Forma I.
Sal de trans-cinamato del Compuesto 1
Se describe también en el presente documento la forma cristalina de la sal de trans cinamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Sal de trans cinamato del Compuesto 1). En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de trans cinamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es la Forma I (Sal de trans cinamato del Compuesto 1, Forma I). En la Tabla 17 siguiente se resumen las propiedades físicas de la Forma I de la sal de trans cinamato del Compuesto 1.
Tabla 17
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sal de trans-cinamato del Compuesto 1, La forma I presentó un inicio de fusión a 106 °C y un calor de fusión de 106 J/g. Antes del inicio de la fusión hubo una pérdida de peso mínima y tras la fusión hubo una pérdida de peso gradual y completa, indicando que la fase de cristal aislada no está solvatada.
La sal de trans-cinamato del compuesto 1 no fue higroscópica hasta el 80 % y captó sol hasta un 1,2 % de agua incluyendo el 90 % de HR mantenido a 25 °C, aunque esta captó todavía agua después de 2 h a 90 % de HR. La muestra perdió posteriormente casi todo el agua absorbida al 80 % de HR.
En la Tabla 18 siguiente se muestran determinados picos de difracción de rayos X en polvo para la Forma I de la sal de trans-cinamato del Compuesto 1.
Tabla 18
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Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de trans-cinamato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 29, a aproximadamente 17,81°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 29, a aproximadamente 20,14°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a aproximadamente 17,81° y aproximadamente 20,14°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a aproximadamente 17,81° y aproximadamente 24,44°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a aproximadamente 17,81°, aproximadamente 20,14° y aproximadamente 24,44°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a aproximadamente 17,81°, aproximadamente 20,14°, aproximadamente 21,13°, aproximadamente 8,10°, aproximadamente 24,44°, aproximadamente 16,20° y aproximadamente 13,02°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a aproximadamente 17,81°, aproximadamente 20,14°, aproximadamente 24,44°, aproximadamente 21,13°, aproximadamente 8,10°, aproximadamente 16,20°, aproximadamente 13,02°, aproximadamente 12,30°, aproximadamente 27,21° y aproximadamente 23,51°. Se describe también en el presente documento la forma cristalina de la sal de trans-cinamato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos relacionados en la Tabla 18. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 26, en el que por "sustancialmente" se entiende que los picos notificados pueden variar en aproximadamente ± 0,2°29, y también que las intensidades relativas de los picos notificados pueden variar.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de trans-cinamato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 90 °C y aproximadamente 120 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de trans-cinamato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 106 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de trans-cinamato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con un flujo de calor asociado de aproximadamente 106 julios por gramo. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de trans-cinamato del Compuesto 1 tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 27, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de trans-cinamato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 27, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DSC notificadas pueden variar en aproximadamente ± 6 °C y en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de trans-cinamato del Compuesto 1 tiene un perfil dinámico de sorción de la humedad sustancialmente como se muestra en la Figura 28, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DMS notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 % de humedad relativa y en aproximadamente ± 5 % de cambio de peso.
Se puede preparar la Forma I de la sal de frans-cinamato del Compuesto 1 mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones la Forma I de la sal de frans-cinamato del Compuesto 1 se puede preparar como se describe en el Ejemplo 3.8. En algunas realizaciones, Se puede preparar la Forma I de la sal de frans-cinamato del Compuesto 1 suspendiendo la sal de frans-cinamato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas diferentes de la Forma I. En algunas realizaciones, se puede preparar la forma cristalina de la sal de frans-cinamato del Compuesto 1 recristalizando la sal de frans-cinamato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas distintas de la Forma I.
Sal de heminapadisilafo del Compuesto 1
Se describe también en el presente documento la forma cristalina de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Sal de heminapadisilato del Compuesto 1). En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es la Forma I (Sal de heminapadisilato del Compuesto 1, Forma I). En la Tabla 19 siguiente se resumen las propiedades físicas de la Forma I de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1.
Tabla 19
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Heminapadisilato del Compuesto 1, La Forma I fue una sal anhidra mediante TGA. El inicio de la fusión mediante DSC fue de 266 °C.
La heminapadisilato del Compuesto 1 no fue higroscópica mediante el análisis de DMS, captando hasta aproximadamente 0,68 % e incluyendo el 90 % de HR mantenido a 25 °C. Se observó una pequeña cantidad de histéresis.
En la Tabla 20 siguiente se muestran determinados picos de difracción de rayos X en polvo para la Forma I de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1.
Tabla 20
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Figure imgf000063_0001
24,47
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8,64 25,13
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10,31
Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 23,50°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 15,37°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 23,50° y aproximadamente 15,37°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 23,50° y aproximadamente 11,47°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 23,50°, aproximadamente 15,37° y aproximadamente 11,47°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 23,50°, aproximadamente 15,37°, aproximadamente 11,47°, aproximadamente 11,96°, aproximadamente 23,19°, aproximadamente 16,35° y aproximadamente 13,20°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 23,50°, aproximadamente 15,37°, aproximadamente 11,47°, aproximadamente 11,96°, aproximadamente 23,19°, aproximadamente 16,35°, aproximadamente 13,20°, aproximadamente 6,89°, aproximadamente 20,56° y aproximadamente 22,96°. Se describe también en el presente documento la forma cristalina de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos relacionados en la Tabla 20. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 29, en el que por "sustancialmente" se entiende que los picos notificados pueden variar en aproximadamente ± 0,2°20, y también que pueden variar las intensidades relativas de los picos notificados.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 250 °C y aproximadamente 280 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 266 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con un flujo de calor asociado de aproximadamente 90 julios por gramo. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 30, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 30, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DSC notificadas pueden variar en aproximadamente ± 6 °C y en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un perfil dinámico de sorción de la humedad sustancialmente como se muestra en la Figura 31, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DMS notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 % de humedad relativa y en aproximadamente ± 5 % de cambio de peso.
Se puede preparar la Forma I de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones la Forma I de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 se puede preparar como se describe en el Ejemplo 3.9. En algunas realizaciones, Se puede preparar la Forma I de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 suspendiendo la sal de heminapadisilato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas distintas a la Forma I. En algunas realizaciones, se puede preparar la forma cristalina de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 recristalizando la sal de heminapadisilato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas distintas a la Forma I.
Solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1
Se describe también en el presente documento la forma cristalina del solvato 1 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1). En algunas realizaciones, la forma cristalina del solvato 1 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es la Forma I (Solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1, Forma I). En la Tabla 21 siguiente se resumen las propiedades físicas de la Forma I del solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1.
Tabla 21
Figure imgf000064_0001
Solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1, La Forma I era un material cristalino solvatado con un inicio de desolvatación de ~101 °C mediante DSC.
El solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tuvo una pérdida de peso de ~5.1 % mediante TGA escaneado a 10 °C/min a ~140 °C. Esta pérdida de peso fue ligeramente menor que el valor teórico (6,1 %) para un solvato de acetato de etilo 0,25. La desolvatación fue seguida por una pérdida adicional de peso debida a la degradación.
En la Tabla 22 siguiente se muestran determinados picos de difracción de rayos X en polvo para la Forma I del solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1.
Tabla 22
Figure imgf000064_0002
Se describe también en el presente documento la forma cristalina del solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 17,39°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 17,89°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20 a aproximadamente 17,39° y aproximadamente 17,89°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 17,39° y aproximadamente 19,62°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 17,39°, aproximadamente 17,89° y aproximadamente 19,62°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 17,39°, aproximadamente 17,89°, aproximadamente 19,62°, aproximadamente 21,82°, aproximadamente 23,56°, aproximadamente 23,96° y aproximadamente 23,72°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 17,39°, aproximadamente 17,89°, aproximadamente 19,62°, aproximadamente 21,82°, aproximadamente 23,56°, aproximadamente 23,96°, aproximadamente 23,72°, aproximadamente 9,81°, aproximadamente 25,03° y aproximadamente 24,77°. Se describe también en el presente documento la forma cristalina del solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos relacionados en la Tabla 22. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 32, en el que por "sustancialmente" se entiende que los picos notificados pueden variar en aproximadamente ± 0,2°20, y también que las intensidades relativas de los picos notificados pueden variar.
En algunas realizaciones, la forma cristalina del solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 85 °C y aproximadamente 115 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina del solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 101 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina del solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 33, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
En algunas realizaciones, la forma cristalina del solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 33, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DSC notificadas pueden variar en aproximadamente ± 6 °C y en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
Se puede preparar la Forma I del solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones, se puede preparar la Forma I del solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 como se describe en el Ejemplo 3.10. En algunas realizaciones, Se puede preparar la Forma I del solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 suspendiendo el solvato 1 de la sal de heminapadisilato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas distintas a la Forma I. En algunas realizaciones, se puede preparar el solvato 1 de la forma cristalina de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 recristalizando el solvato 1 de la sal de heminapadisilato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas distintas a la Forma I.
Solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1
Se describe también en el presente documento la forma cristalina del solvato 2 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1). En algunas realizaciones, la forma cristalina del solvato 2 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es la Forma I (Solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1, Forma I). En la Tabla 23 siguiente se resumen las propiedades físicas de la Forma I del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1.
Tabla 23
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Solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1, La Forma I tuvo una pérdida de peso de ~4.6 % (inicio de la desolvatación a ~129 °C) a ~175 °C. Esta pérdida de peso fue ligeramente menor que el valor teórico (4,1 %) para un solvato 20,25. La desolvatación fue seguida por un inicio de fusión de ~264 °C, que correspondió aproximadamente al de la sal no solvatada.
En la Tabla 24 siguiente se muestran determinados picos de difracción de rayos X en polvo para la Forma I del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1.
Tabla 24
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Figure imgf000066_0001
Se describe también en el presente documento la forma cristalina del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 12,35°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 12,62°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 12,35° y aproximadamente 12,62°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 12,35° y aproximadamente 14,61°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 12,35°, aproximadamente 12,62° y aproximadamente 14,61°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 12,35°, aproximadamente 12,62°, aproximadamente 14,61°, aproximadamente 24,87°, aproximadamente 13,40°, aproximadamente 24,99° y aproximadamente 24,72°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 12,35°, aproximadamente 12,62°, aproximadamente 14,61°, aproximadamente 24,87°, aproximadamente 13,40°, aproximadamente 24,99°, aproximadamente 24,72°, aproximadamente 23,01°, aproximadamente 24,65° y aproximadamente 22,10°. Se describe también en el presente documento la forma cristalina del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos relacionados en la Tabla 24.
En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 34, en el que por "sustancialmente" se entiende que los picos notificados pueden variar en aproximadamente ± 0,2°20, y también que las intensidades relativas de los picos notificados pueden variar.
En algunas realizaciones, la forma cristalina del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 110 °C y aproximadamente 140 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 129 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 250 °C y aproximadamente 280 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 264 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 110 °C y aproximadamente 140 °C y una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 250 °C y aproximadamente 280 °C En algunas realizaciones, la forma cristalina del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 129 °C, y una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 264 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 35, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
En algunas realizaciones, la forma cristalina del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 35, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DSC notificadas pueden variar en aproximadamente ± 6 °C y en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
Se puede preparar la Forma I del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones, se puede preparar la Forma I del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 como se describe en el Ejemplo 3.11. En algunas realizaciones, Se puede preparar el la Forma I del solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 suspendiendo el solvato 2 de la sal de heminapadisilato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas distintas a la Forma I. En algunas realizaciones, se puede preparar el solvato 2 de la forma cristalina de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 recristalizando el solvato 2 de la sal de heminapadisilato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas distintas a la Forma I.
Sal de(±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada
Se describe también en el presente documento la forma cristalina de la sal de (±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada (Sal de (±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada). En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de (±)-mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada es la Forma I (Sal de (±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada, Forma I). En la Tabla 25 siguiente se resumen las propiedades físicas de la Forma I de la sal de ±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada.
Tabla 25
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Sal de (±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada, La Forma I tuvo una pérdida de peso de ~4.8 % (inicio de la desolvatación a ~74 °C) a ~100 °C. Esta pérdida de peso estuvo de acuerdo con el valor teórico (4,9 %) para un monohidrato. La endoterma de desolvatación se solapó con otra endoterma que seguía inmediatamente a esta, correspondiendo a la fusión de una forma anhidra del mandelato del Compuesto 1 antes de la degradación de la sal.
La sal de(±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada no fue higroscópica mediante el análisis de DMS, captando hasta aproximadamente 0,039 % e incluyendo el 90 % de HR mantenido a 25 °C.
En la Tabla 26 siguiente se muestran determinados picos de difracción de rayos X en polvo para la Forma I de la sal de(±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada.
Tabla 26
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Figure imgf000068_0001
Se describe también en el presente documento la forma cristalina de la sal de(±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 11,91°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 22,29°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 11,91° y aproximadamente 22,29°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 11,91° y aproximadamente 5,97°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 11,91°, aproximadamente 22,29° y aproximadamente 5,97°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 11,91°, aproximadamente 22,29°, aproximadamente 5,97°, aproximadamente 23,90°, aproximadamente 16,15°, aproximadamente 24,76° y aproximadamente 22,06°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 11,91°, aproximadamente 22,29°, aproximadamente 5,97°, aproximadamente 23,90°, aproximadamente 16,15°, aproximadamente 24,76°, aproximadamente 22,06°, aproximadamente 15,26°, aproximadamente 12,13° y aproximadamente 21,45°. Se describe también en el presente documento la forma cristalina de la sal de (±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos relacionados en la Tabla 26. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 36, en el que por "sustancialmente" se entiende que los picos notificados pueden variar en aproximadamente ± 0,2°20 y también que pueden variar las intensidades relativas de los picos notificados.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de (±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de (±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 74 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de (±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 37, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de (±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 37, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DSC notificadas pueden variar en aproximadamente ± 6 °C y en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de (±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada tiene un perfil dinámico de sorción de la humedad sustancialmente como se muestra en la Figura 38, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DMS notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 % de humedad relativa y en aproximadamente ± 5 % de cambio de peso.
Se puede preparar la Forma I de la sal de(±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones la Forma I de la sal de(±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada se puede preparar como se describe en el Ejemplo 3.12. En algunas realizaciones, Se puede preparar la Forma I de la sal de (±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada suspendiendo la sal de (±)-mandelato cristalina del Compuesto 1 hidratada que contiene una o más formas cristalinas distintas a la Forma I. En algunas realizaciones, se puede preparar la forma cristalina de la sal de (±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada recristalizando la sal de (±)-mandelato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas distintas a la Forma I.
Sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada
Se describe también en el presente documento la forma cristalina de la sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada (Sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada). En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemipamoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada es la Forma I (Sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada, Forma I). En la Tabla 27 siguiente se resumen las propiedades físicas de la Forma I de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada.
Tabla 27
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Sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada, La Forma I tuvo una pérdida de peso de ~5.3 % (inicio de la desolvatación a ~101 °C mediante TGA) a ~160 °C. Esta pérdida de peso fue ligeramente menor que, pero en buena concordancia, con el valor teórico (4,4 %) para un monohidrato. La desolvatación fue seguida por degradación. El inicio de la fusión/descomposición estaba alrededor de ~ 244 °C mediante DSC.
Sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada, La Forma I fue ligeramente higroscópica mediante el análisis de DMS, captando hasta aproximadamente 1,472 % e incluyendo el 90 % de HR mantenido a 25 °C.
En la Tabla 28 siguiente se muestran determinados picos de difracción de rayos X en polvo para la Forma I de la sal de hemipamoato del Compuesto 1.
Tabla 28
Figure imgf000069_0002
Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 14,29°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a aproximadamente 12,30°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a aproximadamente 14,29° y aproximadamente 12,30°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a aproximadamente 14,29° y aproximadamente 24,52°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a aproximadamente 14,29°, aproximadamente 12,30° y aproximadamente 24,52°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a aproximadamente 14,29°, aproximadamente 12,30°, aproximadamente 24,52°, aproximadamente 22,88°, aproximadamente 14,61°, aproximadamente 16,60° y aproximadamente 17,63°. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 29, a aproximadamente 14,29°, aproximadamente 12,30°, aproximadamente 24,52°, aproximadamente 22,88°, aproximadamente 14,61°, aproximadamente 16,60°, aproximadamente 17,63°, aproximadamente 18,68°, aproximadamente 15,70° y aproximadamente 22,46°. Se describe también en el presente documento una forma cristalina de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos relacionados en la Tabla 28. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 39, en el que por "sustancialmente" se entiende que los picos notificados pueden variar en aproximadamente ± 0,2°29, y también que las intensidades relativas de los picos notificados pueden variar.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 85 °C y aproximadamente 115 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 101 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 230 °C y aproximadamente 260 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 244 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 85 °C y aproximadamente 115 °C y una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 230 °C y aproximadamente 260 °C En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 101 °C y una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 244 °C. En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como se muestra en la Figura 40, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 °C y en aproximadamente ± 2 % de cambio de peso.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial sustancialmente como se muestra en la Figura 40, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DSC notificadas pueden variar en aproximadamente ± 6 °C y en aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada tiene un perfil dinámico de sorción de la humedad sustancialmente como se muestra en la Figura 41, en el que por "sustancialmente" se entiende que las características de DMS notificadas pueden variar en aproximadamente ± 5 % de humedad relativa y en aproximadamente ± 5 % de cambio de peso.
Se puede preparar la Forma I de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones la Forma I de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada se puede preparar como se describe en el Ejemplo 3.13. En algunas realizaciones, Se puede preparar la Forma I de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada suspendiendo la sal de hemipamoato cristalina del Compuesto 1 hidratada que contiene una o más formas cristalinas distintas a la Forma I. En algunas realizaciones, se puede preparar la forma cristalina de la sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada recristalizando la sal de hemipamoato cristalina del Compuesto 1 que contiene una o más formas cristalinas distintas a la Forma I.
se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina descrita en el presente documento, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Se describen también en el presente documento procesos para preparar una composición farmacéutica que comprenden premezclar una formas cristalina descrita en el presente documento y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada que comprende una forma cristalina descrita el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso que comprenden administrar a un individuo que lo necesita una forma cristalina descrita en el presente documento.
Se describe también en el presente documento el uso de formas cristalinas descritas en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la gestión del peso en un individuo.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de pérdida de peso.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de mantenimiento de la pérdida de peso.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de disminuir el consumo de alimentos.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de aumentar la saciedad relacionada con la comida.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de reducir el hambre previa a la comida.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de reducir la ingesta de alimentos entre comidas.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso que comprende además una dieta calórica reducida.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso que comprende además un programa de ejercicio regular.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso que comprende además una dieta calórica reducida y un programa de ejercicio regular.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente obeso con un índice de masa corporal inicial de > 30 kg/m2
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal inicial de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal inicial de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial > 25 kg/m2.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial de > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento formas cristalinas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial de > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden una o más sales de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de las sales divulgadas en el presente documento y uno o más transportadores farmacéuticos aceptables. Algunas realizaciones se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de la sal divulgadas en el presente documento y un transportador farmacéuticamente aceptable. Algunas realizaciones se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier subcombinación de sales de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de las sales divulgadas en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos de producir composiciones farmacéuticas que comprenden premezclar una o más sales de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de las sales divulgadas en el presente documento y uno o más transportadores farmacéuticos aceptables. Algunas realizaciones se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden premezclar una sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de la sal divulgadas en el presente documento y un transportador farmacéuticamente aceptable. Algunas realizaciones se refieren a métodos para producir composiciones farmacéuticas que comprenden premezclar cualquier subcombinación de sales de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de las sales divulgadas en el presente documento y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Se describen también en el presente documento métodos para fabricar una composición farmacéutica que comprenden: premezclar un compuesto seleccionado entre: una sal, descrita en el presente documento y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las sales y las formas cristalinas descritas en el presente documento se pueden usar como principios activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del receptor 5-HT2C. Se pretende que la expresión "principio activo" como se define en el contexto de una "composición farmacéutica" signifique un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, al contrario que un "principio inactivo" que se reconocería generalmente que no proporciona beneficio farmacéutico.
La dosis, cuando se utilizan las sales descritas en el presente documento puede variar en amplios límites y como es habitual y es conocido por el médico, se debe adaptar a las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar, de la dolencia del paciente, de la sal emplead o si se trata de un estado de enfermedad aguda o crónica, o de la profilaxis llevada a cabo o de si se administran compuestos activos adicionales además de las sales descritas en el presente documento. Las dosis representativas descritas en el presente documento incluyen, aunque no de forma limitativa, aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg, 0,001 mg a aproximadamente 500 mg, 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg y aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg. Se pueden administrar múltiples dosis durante el día, especialmente cuando se consideran necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 o 4 dosis. dependiendo del individuo y de los que considera adecuado el médico a cargo del tratamiento del paciente o el profesional sanitario puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia abajo las dosis descritas en el presente documento.
Algunas realizaciones descritas en el presente documento incluyen un método de producir una composición farmacéutica para el "tratamiento combinado" que comprende premezclar al menos una sal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de sales divulgadas en el presente documento, junto con al menos un agente farmacéutico conocido como se describe en el presente documento y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Se señala que cuando las sales descritas en el presente documento se utilizan como principios activos en una composición farmacéutica, no se pretenden para su uso solo en seres humanos, sino también en otros mamíferos no humanos. De hecho, recientes avances en el área de los cuidados sanitarios animales consideran que debe tenerse en cuenta el uso de principios activos, tales como moduladores del receptor 5-HT2C, para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociadas con el receptor de 5-HT2C y animales de compañía (por ejemplo, gatos, perros, etc.) y en animales de ganadería (por ejemplo, vacas, pollos, peces, etc.). Las personas normalmente expertas en la materia se supone que tienen la comprensión de la utilidad de dichas sales en dichos escenarios.
Se describen también en el presente documento y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado en el presente documento.
Se describen también en el presente documento procesos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden premezclar una sal como se describe en el presente documento y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de pérdida de peso.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de mantenimiento de la pérdida de peso.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de disminuir el consumo de alimentos.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de aumentar la saciedad relacionada con la comida.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de reducir el hambre previa a la comida.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de reducir la ingesta de alimentos entre comidas.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso que comprende además una dieta calórica reducida.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso que comprende además un programa de ejercicio regular.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso que comprende una dieta calórica reducida y un programa de ejercicio regular.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente obeso con un índice de masa corporal inicial de > 30 kg/m2
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal inicial de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal inicial de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial > 25 kg/m2.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial de > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con un índice de masa corporal inicial de > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
HIDRATOS y SOLVATOS
se entiende que cuando la frase las sales, solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables" o la frase "sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable se usa cuando se hace referencia a los compuestos descritos en el presente documento, abarca los solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, así como los solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Se entiende también que cuando la frase "solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables" o la frase "solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable" se usa cuando se refiere a los compuestos descritos en el presente documento que son sales, abarca los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de dichas sales.
Será evidente para los expertos en la materia que las formas farmacéuticas descritas en el presente documento pueden comprender, como principio activo, cualquiera de las sales o sus formas cristalinas como se describe en el presente documento o uno de sus solvatos o hidratos. Por otra parte, diversos hidratos y solvatos o sus formas cristalinas descritas en el presente documento encontrarán uso como intermedios en la fabricación de composiciones farmacéuticas. Los procedimientos típicos para preparar e identificar hidratos y solvatos adecuados, además de los mencionados en el presente documento, serán bien conocidos por los expertos en la materia; véase por ejemplo, páginas 202-209 de K.J. Guillory, “Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids,” en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999.
Por consiguiente, se describen también en el presente documento métodos de administrar hidratos y solvatos de sales o sus formas cristalinas descritas en el presente documento y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, que se pueden aislar y caracterizarse mediante métodos conocidos en la técnica, tal como, análisis termogravimétrico (TGA), TGA-espectroscopía de masas, TGA-espectroscopia de infrarrojos, difracción de rayos X en polvo (XRPD), valoración de Karl-Fisher, difracción de rayos X de alta resolución, y similares. Existen varias entidades comerciales que proporcionan servicios rápidos y eficaces para identificar solvatos e hidratos sobre una base rutinaria. Las compañías ilustrativas que ofrecen estos servicios incluyen Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Ámsterdam) y Aptuit (Greenwich, CT).
ISÓTOPOS
La presente divulgación incluye todos los isótopos e átomos que se producen en las presentes sales y sus formas cristalinas. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Se describe también en el presente documento cada combinación de uno o más átomos en las presentes sales y sus formas cristalinas que está sustituida con un átomo que tiene el mismo número atómico pero un número másico diferente. uno de dichos ejemplos es la sustitución de un átomo que es el isótopo más naturalmente abundante, tal como 1H o 12C, que se encuentra en una de las sales presentes y sus formas cristalinas, con un átomo diferente que no es el isótopo más naturalmente abundante, tal como 2H o 3H (sustituyendo 1H), o 11C, 13C, o 14C (sustituyendo 12C). Una sal en la que ha tenido lugar dicha sustitución de denomina comúnmente isotópicamente marcada. Se puede llevar a cabo el marcado isotópico de las presentes sales y sus formas cristalinas utilizando uno cualquier de diversos métodos de síntesis diferentes conocidos por las personas normalmente expertas en la técnica y se supone que tienen la comprensión de los métodos de síntesis y los reactivos disponibles necesarios para llevar a cabo dicho marcado isotópico. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen 2H) y 3H (tritio). Los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C, y 14C. Los isótopos de nitrógeno incluyen 13N y 15N. Los isótopos de oxígeno incluyen 15O,17O, y 18C. Un isótopo de flúor incluye 18F. Un isótopo de azufre incluye 35S. Un isótopo de cloro incluye 36Cl. Los isótopos de bromo incluyen 75Br, 76Br, 77Br, y 82Br. Los isótopos de yodo incluyen 123I, 124I, 125I, e 131I. Se describen también en el presente documento composiciones, tales como, aquellas preparadas durante la síntesis, preformulación, y similares, y las composiciones farmacéuticas, tales como, aquellas preparadas con la intención de utilizar en un mamífero para el tratamiento de uno o más de los trastornos descritos en el presente documento, que comprenden una o más de las presentes sales y sus formas cristalinas, en las que la distribución que se produce naturalmente de los isótopos en la composición está perturbada. Se describen también en el presente documento composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden sales y sus formas cristalinas como se describe en el presente documento en el que la sal está enriquecida en una o más posiciones con un isótopo diferente que el isótopo más naturalmente abundante. Están fácilmente disponibles los métodos para medir dichas perturbaciones o enriquecimientos de isótopos, tales como, espectrometría de masas, y para isótopos que son radioisótopos están disponibles métodos adicionales, tales como, radiodetectores utilizados junto con HPLC o CG.
INDICACIONES
La obesidad es un trastorno que amenaza la vida en el que existe un riesgo aumentado de morbilidad y mortalidad que surge de enfermedades simultáneas tales como, aunque no de forma limitativa, diabetes tipo II, hipertensión, ictus, determinadas formas de cánceres y enfermedades de la vesícula biliar.
La obesidad se ha convertido en la actualidad en un riesgo sanitario principal en el mundo occidental y que está aumentando en países del tercer mundo. el aumento en el número de personas obesas es debido en última instancia al aumento en las preferencias por alimentos con un alto contenido de grasa pero también, y esto puede ser un factor más importante, a la disminución en la actividad en la vida de la mayoría de las personas. A pesar de la creciente conciencia de los problemas de la salud vinculados a la obesidad, el porcentaje de individuos que tienen sobrepeso o son obesos continúa aumentando. El riesgo más significativo, desde la perspectiva de la salud pública, es que los niños con sobrepeso crecen para ser adultos con sobrepeso u obesos y por consiguiente tienen un riesgo mayor de problemas de salud importantes. Por lo tanto, parece que el número de individuos que tienen sobrepeso o son obesos continúa en aumento.
Si alguien está clasificado como con sobrepeso u obeso se determina generalmente sobre la base de su índice de masa corporal (IMC), que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por el cuadrado de la altura (m2). Por tanto, las unidades del IMC son kg/m2 El IMC está más correlacionado con la grasa corporal que cualquier otro indicador de altura y peso. una persona se considera con sobrepeso cuando tiene un IMC en el intervalo de 25-30 kg/m2, mientras que una persona con un IMC sobre 30 kg/m2 se clasifica como obeso. La obesidad se divide además en tres clases: Clase I (IMC de aproximadamente 30 a aproximadamente 34.9 kg/m2), Clase II (IMC de aproximadamente 35 a 39,9 kg/m2) y Clase III (aproximadamente 40 kg/m2 o más); véase la Tabla siguiente para las clasificaciones completas.
Clasificación del peso según el índice de masa corporal (IMC)
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A medida que el IMC aumenta para un individuo existe un riesgo creciente de morbilidad y mortalidad con respecto a un individuo con IMC normal. Por consiguiente, los individuos con sobrepeso y obesos (IMC) de aproximadamente 25 kg/m2 y por encima) están en riesgo creciente de dolencias físicas tales como, aunque no de forma limitativa, tensión arterial alta, enfermedades cardiovasculares (particularmente hipertensión), niveles altos de colesterol en sangre, dislipidemia, diabetes de tipo II (no insulinodependiente), resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, arteriopatía de coronarias, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, ictus, cálculos biliares, colecistitis y colelitiasis, gota, artrosis, apnea del sueño obstructiva y problemas respiratorios, algunos tipos de cáncer (tales como de endometrio, mama, próstata y colon, complicaciones del embarazo, mala salud reproductiva en mujeres (tal como irregularidades en la menstruación, infertilidad, ovulación irregular), enfermedades de la reproducción (tales como disfunción sexual, en varones y mujeres, incluyendo disfunción eréctil masculina), problemas de control en la vejiga (tales como incontinencia por estrés), nefrolitiasis por ácido úrico, trastornos psicológicos (tales como depresión, trastornos de la conducta alimentaria, imagen corporal distorsionada, y baja autoestima). La investigación ha mostrado que incluso una modesta reducción en el peso corporal puede corresponder a una reducción significativa en el riesgo de desarrollar otras dolencias, tales como, aunque no de forma limitativa, arteriopatía de coronarias.
Como se ha mencionado anteriormente, La obesidad aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia coronaria, la enfermedad ateromatosa, y la insuficiencia cardiaca están al frente de las complicaciones cardiovasculares inducidas por obesidad. La incidencia de enfermedades coronarias se duplica en sujetos menores de 50 años de edad que tienen un sobrepeso del 30 %. El paciente con diabetes se enfrenta a una reducción en la esperanza de vida del 30 %. Después de los 45 años, las personas con diabetes tienen aproximadamente tres veces más de probabilidades que las personas sin diabetes de tener una cardiopatía significativa y hasta cinco veces más probabilidades de tener un ictus. Estos hallazgos enfatizan las interrelaciones entre los factores de riesgo para la diabetes de tipo 2 y la arteriopatía de coronarias y el valor potencial de una estrategia integrada para la prevención de estas dolencias basándose en la prevención de la obesidad (Perry, I. J., et al. BMJ 310, 560-564 (1995)]. Se estima que si la población completa tuviera un peso ideal, el riesgo de insuficiencia coronaria disminuiría en un 25 % y el riesgo de insuficiencia cardíaca y de accidentes cerebrovasculares disminuiría en un 35 %.
La diabetes se ha implicado también en el desarrollo de enfermedades renales, enfermedades oculares y problemas del sistema nervioso. Las enfermedades renales, denominadas también nefropatías, se produce cuando el "mecanismo de filtración" de los riñones está dañados y las proteínas se excretan en la orina en cantidades excesivas y eventualmente los riñones fallan. La diabetes es también una causa que conduce a un daño en la retina y aumenta el riesgo de cataratas y glaucoma. Finalmente, la diabetes se asocia con lesiones en los nervios, especialmente en las piernas y en los pies, que interfiere con la capacidad de sentir dolor y contribuye a infecciones graves. En conjunto, las complicaciones de la diabetes son una de las principales causas de muerte en el país.
La primera línea de tratamiento para individuos que tienen sobrepeso o son obesos es ofrecer consejos de dieta y estilo de vida, tales como, reducir el contenido de grasa de su dieta y aumentar su actividad física. Sin embargo, muchos pacientes encuentran esto difícil de mantener y necesitan una ayuda adicional de tratamiento farmacológico para mantener los resultados de estos esfuerzos.
La mayoría de productos comercializados actualmente han sido poco satisfactorios como tratamientos para la obesidad debido a la ausencia de eficacia o a unos perfiles de efectos secundarios inaceptables. El fármaco más exitoso hasta ahora era el agonista de 5-hidroxitriptamina (5-HT) que actúa indirectamente d-fenfluramina (Redux™) pero se notificaron defectos de válvulas cardíacas en hasta un tercio de la población pacientes que condujeron a su retirada por la FDA en 1998.
El receptor 5-HT2C es reconocido como un receptor diana bien aceptado para el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos y otros trastornos. Véase, por ejemplo, Halford et al., Serotonergic Drugs Effects on Appetite Expression and Use for the Treatment of Obesity, Drugs 2007; 67 (1): 27-55; Naughton et al., A Review Of The Role Of Serotonin Receptors In Psychiatric Disorders. Human Psychopharmacology (2000), 15(6), 397-415.
El clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (clorhidrato de lorcaserina) es un agonista del receptor 5-HT2C y muestra eficacia para reducir la obesidad en modelos animales y humanos. En un ensayo clínico humano en fase 3 que evaluaba la seguridad y eficacia de la lorcaserina para la gestión del peso, se consiguió una significancia estadística (p < 0,0001) sobre los tres criterios de valoración primarios simultáneos ordenados jerárquicamente para los pacientes tratados con lorcaserina frente a placebo. El tratamiento con lorcaserina fue generalmente muy bien tolerado. Una evaluación de ecocardiogramas no indicó efecto relacionado con el fármaco evidente sobre el desarrollo de valvulopatía definido por la US Food and Drug Administration (FDA)-durante el periodo de tratamiento de dos años. Los criterios de valoración ordenados jerárquicamente fueron la proporción de pacientes que conseguía un 5 % o más de pérdida de peso después de 12 meses, la diferencia en el promedio de la pérdida de peso en comparación con el placebo después de 12 meses, y la proporción de pacientes que consigue un 10% o más de pérdida de peso después de 12 meses. En comparación con el placebo, utilizando un análisis de la última observación realizada por intención de tratar (ITT-LOCF), el tratamiento con lorcaserina se asoció con una pérdida de peso promedio muy estadísticamente significativa y categórica (p < 0,0001) a partir del valor inicial después de 12 meses: 47,5 % de los pacientes que tomaban lorcaserina perdieron más de o igual a 5 % de su peso corporal a partir del valor inicial en comparación con el 20,3 % en el grupo con placebo. este resultado satisfizo la referencia de eficacia en las directrices preliminares más recientes de la f Da . Se consiguió una pérdida de peso promedio del 5,8 % de peso corporal, o 12,7 libras, (5,76 kg), en el grupo de la lorcaserina, en comparación con el 2.2 % de peso corporal, o 4,7 libras (2,13 kg), en el grupo del placebo. Se observó la separación estadística del placebo en la Semana 2, la primera medición posterior al valor inicial. 22,6 % de pacientes que tomaban lorcaserina perdieron más de o igual a 10 % de su peso corporal a partir del valor inicial, en comparación con el 7,7 % en el grupo del placebo. los pacientes con lorcaserina que completaron 52 semanas de tratamiento de acuerdo con el protocolo perdieron un promedio de 8,2 % de peso corporal, o 17,9 libras (8,07 kg), en comparación con 3.4 %, o 7,3 libras (3,31 kg), en el grupo del placebo (p < 0,0001).
Además de la obesidad, el receptor 5-HT2C está también implicado en otras enfermedades, dolencias y trastornos, tales como, trastorno obsesivo compulsivo, algunas formas de depresión, y epilepsia. Por consiguiente, los agonistas del receptor 5-HT2C pueden tener propiedades antipánico, y propiedades útiles para el tratamiento de la disfunción sexual. Además, los agonistas del receptor 5-HT2C son útiles para el tratamiento de síntomas y comportamientos psiquiátricos en individuos con trastornos de la alimentación tales como, aunque no de forma limitativa, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa. Individuos con anorexia nerviosa demuestran a menudo aislamiento social. Los individuos anoréxicos presentan a menudo síntomas de estar deprimidos, ansiedad, obsesión, rasgos perfeccionistas, y estilos cognitivos rígidos así como desinterés sexual. Otros trastornos de la alimentación incluyen, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastornos de la ingesta (comer compulsivamente) y ED-NOS (es decir, trastornos de la alimentación no especificados de otra forma - un diagnóstico oficial). Un individuo al que se le ha diagnosticado ED-NOS posee trastornos de la alimentación atípicos que incluyen situaciones en las que el individuo cumple con todos menos con unos pocos de los criterios para un diagnóstico concreto. Lo que el individuo está haciendo con respecto al alimento y al peso no es normal ni saludable.
El receptor 5-HT2C juega un papel en la enfermedad de Alzheimer (EA). Los agentes terapéuticos actualmente prescritos para la enfermedad de Alzheimer (EA) son agentes colorimétricos que actúan inhibiendo la enzima acetilcolinesterasa. El efecto resultante son los niveles crecientes de acetilcolina, que mejoran ligeramente la función neuronal y la cognitiva en pacientes con EA. Aunque, la disfunción de las neuronas cerebrales colinérgicas es una manifestación temprana de la EA, los intentos de retrasar la progresión de la enfermedad con estos agentes han tenido solo un modesto éxito, debido quizá a que las dosis que se pueden administrar están limitadas por los efectos secundarios colinérgicos periféricos, tales como temblores, náuseas, vómitos y boca seca. Además, a medida que progresa la EA, estos agentes tienden a perder su eficacia debido a la pérdida neuronal colinérgica continuada.
Por lo tanto, existe una necesidad de agentes que tengas efectos beneficiosos en la EA, particularmente en el alivio de los síntomas mejorando la cognición y retrasando o inhibiendo la progresión de la enfermedad, sin los efectos secundarios observados con las terapias actuales. Por lo tanto, los receptores 5-HT2C de la serotonina, que se expresan exclusivamente en el cerebro, son dianas atractivas.
Otra enfermedad, trastorno o dolencia que puede estar asociada con la función del receptor 5-HT2C es la disfunción eréctil (DE). La disfunción eréctil es la incapacidad de conseguir o mantener una erección suficientemente rígida para el coito, la eyaculación o ambos. Unos 20-30 millones de hombres estimados en los Estados Unidos tienen esta dolencia en algún momento de sus vidas. La prevalencia de la dolencia aumenta con la edad. Cinco millones de hombres de 40 años de edad informan que tienen DE. Esta tasa aumenta a entre 15 % y 25 % en la edad de 65 y a 55 % de hombres en la edad de 75 años.
La disfunción eréctil puede ser el resultado de numerosos problemas distintos. Estos incluyen la pérdida del deseo o la líbido, la incapacidad de mantener una erección, eyaculación precoz, ausencia de emisión, e incapacidad de conseguir un orgasmo. Frecuentemente, más de uno de estos problemas se presentan por sí mismos simultáneamente. Las dolencias pueden ser secundarias a otros estados de enfermedad (normalmente dolencias crónicas), el resultado de trastornos específicos del sistema urogenital o el sistema endocrino, secundario a tratamiento con agentes farmacológicos, por ejemplo, fármacos antihipertensores, fármacos antidepresivos, fármacos antipsicóticos, etc.) o el resultado de problemas psiquiátricos. La disfunción eréctil, cuando es orgánica, es debida principalmente a irregularidades vasculares asociadas con la ateroesclerosis, diabetes, e hipertensión.
Existen evidencias del uso de un agonista 5-HT2C de la serotonina para el tratamiento de las disfunción sexual en varones y mujeres. El receptor 5-HT2C de la serotonina está implicado en el procesamiento y la integración de la información sensorial, la regulación de los sistemas monoaminérgicos centrales, y la modulación de las respuestas neuroendocrinas, la ansiedad, el comportamiento de alimentación, y la producción de líquido cefalorraquídeo [Tecott, L. H., et al. Nature 374: 542-546 (1995)]. Además, el receptor 5-HT2C de la serotonina se ha implicado en la mediación de las erecciones del pene en ratas, monos, y seres humanos.
En resumen, el receptor 5-HT2C es un receptor diana validado y bien aceptado para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades y trastornos mediadas por el receptor 5-HT2C, tales como, obesidad, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer, disfunción sexual y trastornos relacionados con los anteriores. Puede observarse que existe una necesidad de agonistas selectivos del receptor 5-HT2C que pueden abordar con seguridad estas necesidades. La presente invención está relacionada con estos, así como con otros, fines importantes.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende uno o más de: pérdida de peso y mantenimiento de la pérdida de peso.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende uno o más de: pérdida de peso, mantenimiento de la pérdida de peso, disminución del consumo de alimentos, aumento de la saciedad relacionada con la comida, reducción del hambre previa a la comida, y reducción de la ingesta de alimentos intracomidas.
En algunas realizaciones, la pérdida de peso es un auxiliar de la dieta y el ejercicio.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso se selecciona entre: un paciente obeso con un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2; un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso; un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso; en el que la dolencia comórbida relacionada con el peso se selecciona entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un segundo agente antiobesidad al individuo. En algunas realizaciones, el segundo agente antiobesidad se selecciona entre: clorfentermina, clortermina, fenpentermina, fentermina, y las sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos e hidratos.
En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un agente antidiabetes al individuo.
En algunas realizaciones, el agente antidiabetes es metformina.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende la pérdida de peso.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además el mantenimiento de la pérdida de peso.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además una dieta calórica reducida.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además un programa de ejercicio regular.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además una dieta calórica reducida y un programa de ejercicio regular.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita la gestión del peso es un paciente obeso con un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2
En algunas realizaciones, el individuo que necesita la gestión del peso es un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita la gestión del peso es un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal inicial > 25 kg/m2.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal de > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal de > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el método para la gestión del peso comprende además administrar fentermina al individuo. Se describen también en el presente documento métodos para el tratamiento de un trastorno relacionado con la actividad de receptor 5-HT2C en un individuo, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para el tratamiento de la obesidad, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
En algunas realizaciones, el método para el tratamiento de la obesidad comprende además la administración o la prescripción de fentermina.
En algunas realizaciones, el método para el tratamiento de la obesidad comprende además estimulación eléctrica gástrica.
Se describen también en el presente documento métodos para la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo en la preparación del individuo para la cirugía bariátrica, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para mantener la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para mantener la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo tras la cirugía bariátrica, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para inducir la saciedad en un individuo, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para disminuir la ingesta de alimentos en un individuo, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para disminuir el hambre en un individuo, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para los antojos de alimentos en un individuo, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para aumentar el intervalo entre comidas en un individuo, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: esquizofrenia, la ansiedad, depresión, psicosis, y adicción al alcohol, que comprenden administrar a un individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
En algunas realizaciones, el trastorno es esquizofrenia.
En algunas realizaciones, el trastorno es ansiedad.
En algunas realizaciones, el trastorno es depresión.
En algunas realizaciones, el trastorno es psicosis.
En algunas realizaciones, el trastorno es la adicción al alcohol.
Se describe también en el presente documento el uso de las sales descritas en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para la gestión del peso en un individuo.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende la pérdida de peso.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además el mantenimiento de la pérdida de peso.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende la disminución del consumo de alimentos.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende aumentar la saciedad relacionada con la comida.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende reducir el hambre previa a la comida.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende reducir la ingesta de alimentos entre comidas.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además una dieta calórica reducida.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además un programa de ejercicio regular.
En algunas realizaciones, la gestión del peso comprende además una dieta calórica reducida y un programa de ejercicio regular.
En algunas realizaciones, el individuo es un paciente obeso con un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2 En algunas realizaciones, el individuo es un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo es un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo tiene un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2.
En algunas realizaciones, el individuo tiene un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2.
En algunas realizaciones, el individuo tiene un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo tiene un índice de masa corporal de > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo tiene un índice de masa corporal inicial > 25 kg/m2.
En algunas realizaciones, el individuo tiene un índice de masa corporal de > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo tiene un índice de masa corporal de > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el medicamento para la gestión del peso se usa en combinación con fentermina.
Se describe también en el presente documento el uso de las sales descritas en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para un trastorno relacionado con la actividad de receptor 5-HT2C en un individuo. Se describe también en el presente documento el uso de las sales descritas en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad en un individuo.
En algunas realizaciones, el tratamiento de la obesidad comprende además la administración o la prescripción de fentermina.
En algunas realizaciones, el tratamiento de la obesidad comprende además estimulación eléctrica gástrica.
Se describe también en el presente documento el uso de las sales descritas en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para inducir la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo.
Se describe también en el presente documento el uso de las sales descritas en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para inducir la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo en la preparación del individuo para la cirugía bariátrica. Se describe también en el presente documento el uso de las sales descritas en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para mantener la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo.
Se describe también en el presente documento el uso de las sales descritas en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para mantener la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo tras la cirugía bariátrica.
Se describe también en el presente documento el uso de las sales descritas en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para inducir la saciedad en un individuo.
Se describe también en el presente documento el uso de las sales descritas en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para disminuir la ingesta de alimentos en un individuo.
Se describe también en el presente documento el uso de las sales descritas en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para disminuir el hambre en un individuo.
Se describe también en el presente documento el uso de las sales descritas en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para disminuir los antojos de alimentos en un individuo.
Se describe también en el presente documento el uso de las sales descritas en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para aumentar el intervalo entre comidas en un individuo.
Se describe también en el presente documento el uso de las sales descritas en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: esquizofrenia, la ansiedad, depresión, psicosis, y adicción al alcohol en un individuo.
En algunas realizaciones, el trastorno es esquizofrenia.
En algunas realizaciones, el trastorno es ansiedad.
En algunas realizaciones, el trastorno es depresión.
En algunas realizaciones, el trastorno es psicosis.
En algunas realizaciones, el trastorno es la adicción al alcohol.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de pérdida del peso.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de mantenimiento de la pérdida de peso.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método para disminuir el consumo de alimentos.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método para aumentar la saciedad relacionada con la comida.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método para reducir el hambre previa a la comida.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método para reducir la ingesta de alimentos entre comidas.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso que comprende una dieta calórica reducida.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso que comprende además un programa de ejercicio regular.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso que comprende además una dieta calórica reducida y un programa de ejercicio regular. Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso es un paciente obeso con un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo con un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo con un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo con un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo con un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo con un índice de masa corporal inicial > 25 kg/m2.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo con un índice de masa corporal inicial > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo con un índice de masa corporal inicial > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
Se describen también en el presente documento las sales descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en combinación con fentermina.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de pérdida del peso.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de mantenimiento de la pérdida de peso.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método para disminuir el consumo de alimentos.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método para aumentar la saciedad relacionada con la comida.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método para reducir el hambre previa a la comida.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método para reducir la ingesta de alimentos entre comidas.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso que comprende una dieta calórica reducida.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso que comprende además un programa de ejercicio regular.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso que comprende además una dieta calórica reducida y un programa de ejercicio regular.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso es un paciente obeso con un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un paciente con sobrepeso con un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo con un índice de masa corporal inicial > 30 kg/m2.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo con un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo con un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo con un índice de masa corporal inicial > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo con un índice de masa corporal inicial > 25 kg/m2.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo con un índice de masa corporal inicial > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en un individuo con un índice de masa corporal inicial > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 20 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 20 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 21 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 21 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 22 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 22 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > aproximadamente 23 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 23 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 24 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 24 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 25 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 26 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 26 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 27 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 28 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 28 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 29 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > aproximadamente 29 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 30 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 30 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 31 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 31 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 32 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 32 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 33 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 33 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 34 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 34 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 35 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 35 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 36 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 36 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 37 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 37 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 38 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 38 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 39 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 39 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 40 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita de gestión del peso tiene un índice de masa corporal > 40 kg/m2 en presencia de al menos una dolencia comórbida relacionada con el peso seleccionada entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa, y apnea del sueño.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de gestión del peso en combinación con fentermina.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con la actividad de receptor 5-HT2C en un individuo.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la obesidad en un individuo.
En algunas realizaciones, el método de tratamiento de la obesidad comprende además la administración o la prescripción de fentermina.
En algunas realizaciones, el método de tratamiento de la obesidad comprende además estimulación eléctrica gástrica. Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método para inducir la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método para inducir la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo en la preparación del individuo para la cirugía bariátrica.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método para mantener la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método para mantener la pérdida de peso, pérdida del IMC, pérdida de circunferencia de cintura o pérdida de porcentaje de grasa corporal en un individuo tras la cirugía bariátrica.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método para inducir la saciedad en un individuo.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método para disminuir la ingesta de alimentos en un individuo.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método para disminuir el hambre en un individuo.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método para disminuir los antojos de alimentos en un individuo.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método para disminuir el intervalo entre comidas en un individuo.
Se describen también en el presente documento las sales y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: esquizofrenia, la ansiedad, depresión, psicosis, y adicción al alcohol en un individuo.
En algunas realizaciones, el trastorno es esquizofrenia.
En algunas realizaciones, el trastorno es ansiedad.
En algunas realizaciones, el trastorno es depresión.
En algunas realizaciones, el trastorno es psicosis.
En algunas realizaciones, el trastorno es la adicción al alcohol.
TRATAMIENTOS COMBINADOS
Las formas farmacéuticas de liberación modificada descritas en el presente documento se pueden usar en combinación con agentes farmacéuticos adecuados.
En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas de liberación modificada descritas en el presente documento se pueden usar en combinación con un segundo agente antiobesidad. Los agentes antiobesidad incluyen, por ejemplo, inhibidores adrenérgicos de la recaptación, inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos/secreción de apolipoproteína B, agonistas del receptor adrenérgico p3, agonistas de la bombesina, antagonistas del receptor 1 cannabinoide, agonistas de la colecistoquinina-A, factores neutrotróficos ciliares, agonistas de la dopamina, antagonistas de la galanina, antagonistas del receptor de la grelina, agonistas del receptor del péptido-1 similar a glucagón, agonistas o antagonistas del receptor glucocorticoide, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina-3, proteínas humanas relacionadas con el agutí, agonistas del receptor de la leptina, inhibidores de la lipasa, agonistas de MCR-4, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, análogos del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, inhibidores de la recaptación de la monoamina, agonistas del receptor de la neuromedina U, antagonistas del neuropéptido Y, antagonistas del receptor de la orexina, estimulantes, agentes simpaticomiméticos, agentes tiromiméticos, y antagonistas de la proteína de unión a la urocortina.
En algunas realizaciones, el segundo agente antiobesidad se selecciona entre: 4-metilanfetamina, 5-HTP, anfecloral, anfepentorex, anfepramona, aminorex, anfetamina, anfetaminilo, atomoxetina, benfluorex, benzfetamina, bromocriptina, bupropión, catina, catinona, cetilistat, clorfentermina, ciclazindol, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, dapiclermina, deshidroepiandrosterona, análogos de la deshidroepiandrosterona, desmetilfenidato, dextroanfetamina, dextrometanfetamina, difemetorex, dimetilcatinona, dinitrofenol, difemetoxidina, efedra, efedrina, etilanfetamina, etolorex, fenbutrazato, fencanfamina, fenetilina, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfenorex, galactomanano, glucomanano, ibipinabant, indanorex, khat, L-dopa, leptina, un análogo de leptina, levopropilhexedrina, lisdexanfetamina, L-fenilalanina, L-triptófano, L-tirosina, N-[[frans-4-[(4,5-dihidro[1]benzotiepino[5,4-d]tiazol-2-il)amino]ciclohexil]metil]metanosulfonamida, manifaxina, mazindol, mefenorex, metformina, metanfetamina, metilfenidato, naloxona, naltrexona, oleoil estrona, orlistat, otenabant, oxintomodulina, P57, pemolina, péptido YY, fendimetrazina, fenetilamina, fenmetrazina, fenpentermina, fentermina, fenilpropanolamina, pipradrol, prolintano, propilhexedrina, pseudoefedrina, pirovalerona, radafaxina, reboxetina, rimonabant, setazindol, sibutramina, simmondsina, esterculia, surinabant, sinefrina, taranabant, tesofensina, topiramato, viloxazina, xilopropamina, yohimbina, zonisamida, y zilofuramina, y las sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos e hidratos.
En algunas realizaciones, el segundo agente antiobesidad se selecciona entre: 4-metilanfetamina, anfecloral, anfepentorex, anfepramona, aminorex, anfetamina, anfetaminilo, atomoxetina, benfluorex, benzfetamina, bupropión, catina, catinona, clorfentermina, ciclazindol, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, desmetilfenidato, dextroanfetamina, dextrometanfetamina, difemetorex, dimetilcatinona, difemetoxidina, efedra, efedrina, etilanfetamina, etolorex, fenbutrazato, fencanfamina, fenetilina, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfenorex, indanorex, khat, levopropilhexedrina, lisdexanfetamina, manifaxina, mazindol, mefenorex, metanfetamina, metilfenidato, pemolina, fendimetrazina, fenetilamina, fenmetrazina, fenpentermina, fentermina, fenilpropanolamina, pipradrol, prolintano, propilhexedrina, pseudoefedrina, pirovalerona, radafaxina, reboxetina, setazindol, sibutramina, sinefrina, taranabant, tesofensina, viloxazina, xilopropamina, y zilofuramina, y las sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos e hidratos.
En algunas realizaciones, el segundo agente antiobesidad se selecciona entre: clorfentermina, clortermina, fenpentermina, fentermina, y las sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos e hidratos.
En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas de liberación modificada descritas en el presente documento se pueden usar en combinación con un agente antidiabetes. Los agentes antidiabetes incluyen, por ejemplo, Inhibidores de DPP-IV, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, análogos de insulina, sulfonilureas, inhibidores de SGLT2, meglitinidas, tiazolidinedionas, análogos peptídicos antidiabéticos, y agonistas de GPR119.
En algunas realizaciones, el agente antidiabetes se selecciona entre: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina, linagliptina, fenformina, metformina, buformina, proguanilo, acarbosa, miglitol, voglibosa, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, glibenclamida, glimepirida, gliclazida, dapagliflozina, remigliflozina, sergliflozina, y éster isopropílico del ácido4-[6-(6-metanosulfonil-2-metil-piridin-3-ilamino)-5-metoxi-pirimidin-4-iloxi]-piperidina-1-carboxílico.
En algunas realizaciones, el agente antidiabetes es un inhibidor de DPP-IV seleccionado entre los siguientes compuestos y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables:
3(R)-amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1-ona; 1-[2-(3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]pirrolidina-2(S)-carbonitrilo; (lS,3S,5S)-2-[2(S)-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo; 2-[6-[3(R)-aminopiperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-ilmetil]benzonitrilo; 8-[3(R)-aminopiperidin-1-il]-7-(2-butinil)-3-metil-1-(4-metilquinazolin-2-ilmetil)xantina; ácido 1-[N-[3 (R)-pirrolidinil]glicil]pirrolidin-2(R)-il borónico; 4(S)-fluoro-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentilamino]acetil]pirrolidina-2(S)-carbonitrilo; 1-[(2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11b hexah¡dro-1H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-3-¡l]-4(S)-(fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona; (2S,4S)-2-c¡ano-4-fluoro-1-[(2-h¡drox¡-1,1-dimetil) et¡lam¡no]acet¡lp¡rrol¡d¡na; 8-(c/s-hexah¡dro-p¡rrolo[3,2-b]p¡rroM-¡l)-3-met¡l-7-(3-met¡l-but-2-en¡l)-1-(2-oxo-2-fen¡let¡l)-3,7-d¡h¡dro-pur¡na-2,6-d¡ona; 1-((3S,4S)-4-am¡no-1-(4-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5,5d¡fluorop¡per¡d¡n-2-ona; (R)-2-((6-(3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-1 (2H)-¡l)met¡l)-4-fluorobenzon¡tr¡lo; b¡s-d¡met¡lam¡da del ác¡do 5-{(S)-2-[2-((S)-2-c¡ano-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡lam¡no]-prop¡l}-5-(1H-tetrazol-5-¡l)10,11-d¡h¡dro-5H-d¡benzo[a,d]c¡clohepteno-2,8-d¡carboxíl¡co; ((2S,4S)-4-(4-(3-met¡M-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)(t¡azol¡d¡n-3-¡l)metanona; (2S,4S)-1-[2-[(4-etox¡carbon¡lb¡c¡clo[2.2.2]oct-1-¡l)am¡no]acet¡l]-4- fluorop¡rrol¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo; 6-[(3R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l]-5-(2-cloro-5-fluoro-benc¡l)-1,3-d¡met¡M,5d¡h¡drop¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡ona; 2-({6-[(3R)-3-am¡no-3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l]-1,3-d¡met¡l-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}met¡l)-4-fluorobenzon¡tr¡lo; (2S)-1-{[2-(5-met¡l-2-fen¡l-oxazol-4-¡l)-et¡lam¡no]-acet¡l}-p¡rrol¡d¡na-2- carbon¡tr¡lo; (2S)-1-{[l,1-d¡met¡l-3-(4-p¡r¡d¡n-3-¡l-¡m¡dazoM-¡l)-prop¡lam¡no]-acet¡l}-p¡rrol¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo; (3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-((2S,4S)-4-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metanona; (2S,4S)-1-[(2S)-2-am¡no-3,3-b¡s(4-fluorofen¡l)propano¡l]-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo; (2S,5R)-5-et¡n¡l-1-{W-(4-met¡M-(4-carbox¡-p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)gl¡c¡l}p¡rrol¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo; y (1S,6R)-3-{[3-(tr¡fluoromet¡l)-5,6-d¡h¡dro[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l]carbon¡l}-6-(2,4,5-tr¡fluorofen¡l)c¡clohex-3-en-1-am¡na.
En algunas real¡zac¡ones, el agente ant¡d¡abetes es un ¡nh¡b¡dor de la alfa-glucos¡dasa selecc¡onado entre los s¡gu¡entes compuestos y sus sales, solvatos, e h¡dratos farmacéut¡camente aceptables: (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-d¡h¡drox¡-6-met¡l-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-tr¡h¡drox¡-3-(h¡drox¡met¡l)c¡clohex-2-en¡lam¡no)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lox¡)-3,4-d¡h¡drox¡-6-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lox¡)-2,3,5,6-tetrah¡drox¡hexanal; (2R,3R,4R,5S)-1-(2-h¡drox¡et¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡na-3,4,5-tr¡ol; y (1 S,2s ,3R,4S,5S)-5- (1,3-d¡h¡drox¡propan-2-¡lam¡no)-1-(h¡drox¡met¡l)c¡dohexano-1,2,3,4-tetraol.
En algunas real¡zac¡ones, el agente ant¡d¡abetes es una sulfon¡lurea selecc¡onada entre los s¡gu¡entes compuestos y sus sales, solvatos e h¡dratos farmacéut¡camente aceptables: W-(4-(W-(c¡clohex¡lcarbamo¡l)sulfamo¡l)fenet¡l)-5-met¡lp¡raz¡na-2-carboxam¡da); 5-cloro-W-(4-(W-(c¡clohex¡lcarbamo¡l)sulfamo¡l)fenet¡l)-2-metox¡benzam¡da; y 3-et¡l-4-met¡l-W-(4-(W-((1r,4r)-4-met¡lc¡clohex¡lcarbamo¡l)sulfamo¡l)fenet¡l)-2-oxo-2,5-d¡h¡dro-1H-p¡rroM-carboxam¡da.
En algunas real¡zac¡ones, el agente ant¡d¡abetes es un ¡nh¡b¡dor de SGLT2 selecc¡onado entre los s¡gu¡entes compuestos y sus sales, solvatos e h¡dratos farmacéut¡camente aceptables:
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etox¡benc¡l)fen¡l)-6-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3,4,5-tr¡ol; ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tr¡h¡drox¡-6-(4-(4-¡sopropox¡benc¡l)-1-¡soprop¡l-5-met¡l-1H-p¡razol-3-¡lox¡)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)met¡l carbonato de et¡lo; y ((2R,3s,4S,5R,6S)-3,4,5-tr¡h¡drox¡-6-(2-(4-metox¡benc¡l)fenox¡)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)met¡l carbonato de et¡lo.
En algunas real¡zac¡ones, el agente ant¡d¡abetes es megl¡t¡n¡da selecc¡onada entre los s¡gu¡entes compuestos y sus sales, solvatos e h¡dratos farmacéut¡camente aceptables: ác¡do (S)-2-etox¡-4-(2-(3-met¡l-1-(2-(p¡per¡d¡n-1-¡l)fen¡l)but¡lam¡no)-2-oxoet¡l)benzo¡co; ác¡do (R)-2-((1r,4R)-4-¡soprop¡lc¡clohexanocarboxam¡do)-3-fen¡lpropano¡co; y ác¡do (S)-2-benc¡l-4-((3aR,7aS)-1H-¡so¡ndol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-¡l)-4-oxobutano¡co.
En algunas real¡zac¡ones, el agente ant¡d¡abetes es una b¡guan¡da selecc¡onada entre los s¡gu¡entes compuestos y sus sales, solvatos e h¡dratos farmacéut¡camente aceptables: metform¡na, fenform¡na, buform¡na, y proguan¡lo.
En algunas real¡zac¡ones, el agente ant¡d¡abetes es metform¡na.
En algunas real¡zac¡ones, el agente ant¡d¡abetes es un agon¡sta de GPR119 selecc¡onado entre los agon¡stas de GPR119 d¡vulgados en las s¡gu¡entes sol¡c¡tudes PCT: WO2006083491, WO 2008081204, WO2009123992, WO2010008739, WO2010029089 y WO2010149684.
En algunas real¡zac¡ones, el agente ant¡d¡abetes es el éster ¡sopropíl¡co del ác¡do 4-[6-(6-metanosulfon¡l-2-met¡l-p¡r¡d¡n-3- ¡lam¡no)-5-metox¡-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lox¡]-p¡per¡d¡na-1-carboxíl¡co.
En algunas real¡zac¡ones, el agente ant¡d¡abetes es 5-(4-(4-(3-fluoro-4-(met¡lsulfon¡l)fenox¡)butan-2-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-¡soprop¡l-1,2,4-oxad¡azol.
Otros agentes ant¡obes¡dad, y agentes ant¡d¡abetes que ¡ncluyen los agentes que se muestras poster¡ormente, son b¡en conoc¡dos, o será fác¡lmente ev¡dentes a la luz de la presente d¡vulgac¡ón, para una persona normalmente experta en la mater¡a. se entenderá que el alcance del tratam¡ento comb¡nado de las formas farmacéut¡cas de l¡berac¡ón mod¡f¡cada descr¡tas en el presente documento con otros agentes ant¡obes¡dad y con agentes ant¡d¡abetes no está l¡m¡tado a los relac¡onados anter¡ormente, pero ¡ncluye en pr¡nc¡p¡o cualqu¡er comb¡nac¡ón con cualqu¡er agente farmacéut¡co o compos¡c¡ón farmacéut¡ca út¡l para el tratam¡ento de ¡nd¡v¡duos con sobrepeso, obesos, y d¡abét¡cos.
Se descr¡ben tamb¡én en el presente documento formas farmacéut¡cas de l¡berac¡ón mod¡f¡cada descr¡tas el presente documento, caracter¡zadas porque la forma farmacéut¡ca de l¡berac¡ón mod¡f¡cada se adm¡n¡stra junto con un segundo agente ant¡obes¡dad como se descr¡be en el presente documento.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas el presente documento, caracterizadas porque la forma farmacéutica de liberación modificada se administra junto con un agente antidiabetes como se describe en el presente documento.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas en el presente documento para su uso en combinación con un segundo agente antiobesidad para su uso en la gestión del peso.
Se describen también en el presente documento formas farmacéuticas de liberación modificada descritas en el presente documento para su uso en combinación con un agente antidiabetes para su uso en la gestión del peso y el tratamiento de la diabetes.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso en un individuo que lo necesita, que comprenden administrar al individuo una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento y un segundo agente antiobesidad en el que la forma farmacéutica de liberación modificada y el segundo agente antiobesidad se administran al individuo simultáneamente, por separado o secuencialmente.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso y el tratamiento de la diabetes en un individuo que lo necesita, que comprenden administrar al individuo una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento y un agente antidiabetes en el que la forma farmacéutica de liberación modificada y el agente antidiabetes se administran al individuo simultáneamente, por separado o secuencialmente.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso en un individuo que lo necesita, en el que el individuo ha sido o está siendo tratado con un segundo agente antiobesidad, el método que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso y el tratamiento de la diabetes en un individuo que lo necesita, en el que el individuo ha sido o está siendo tratado con un agente antidiabetes, el método que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento agentes antiobesidad, caracterizados porque el agente antiobesidad se administra junto con una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento agentes antidiabetes, caracterizados porque el agente antidiabetes se administra junto con una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento.
Se describen también en el presente documento agentes antiobesidad para su uso en combinación con una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento para su uso en la gestión del peso.
Se describen también en el presente documento agentes antidiabetes para su uso en combinación con una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento para su uso en la gestión del peso y el tratamiento de la diabetes.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso en un individuo que lo necesita, que comprenden administrar al individuo un agente antiobesidad y una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento en el que el agente antiobesidad y la forma farmacéutica de liberación modificada se administran al individuo simultáneamente, por separado o secuencialmente.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso y el tratamiento de la diabetes en un individuo que lo necesita, que comprenden administrar al individuo un agente antidiabetes y una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento en el que el agente antidiabetes y la forma farmacéutica de liberación modificada se administran al individuo simultáneamente, por separado o secuencialmente.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso en un individuo que lo necesita, en el que el individuo ha sido o está siendo tratado con una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente antiobesidad.
Se describen también en el presente documento métodos para la gestión del peso y el tratamiento de la diabetes en un individuo que lo necesita, en el que el individuo ha sido o está siendo tratado con una forma farmacéutica de liberación modificada descrita en el presente documento, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabetes.
La invención se describirá con más detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos, y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una diversidad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes se proporcionan para proporcionar contexto adicional a la invención sin, sin embargo, limitar la invención a los aspectos concretos de dichos ejemplos. Los compuestos y sales de los mismos descritos en el presente documento, tanto anteriormente como a continuación, se denominan de acuerdo con el CS ChemDraw Ultra Versión 7.0.1, AutoNom versión 2.2, o CS ChemDraw Ultra Version 9.0.7. En determinados casos se utilizan los nombres comunes, y se entiende que estos nombres comunes serán reconocidos por los expertos en la materia.
Los estudios de difracción de polvo de rayos X (PXRD) se llevaron a cabo en un difractómetro de polvo X'Pert PRO MPD (PANalytical, Inc.; EQ0233) con una fuente de Cu ajustada a 45 kV y 40 mA, de radiación Cu(Ka) y un detector X'Celerator. Las muestras se colocaron en una placa de muestras PXRD bien tal cual o ligeramente molidas para reducir el tamaño de las partículas o cristales más grandes. Los datos se recogieron mientras las muestras giraban de 5° a 40° 20. Los datos se analizaron con el programa informático X'Pert Data Viewer, versión 1.0a, para determinar la cristalinidad y/o la forma cristalina, y con el programa informático X'Pert HighScore, versión 1.0b, para generar las tablas de los picos PXRD.
Los estudios de calorimetría de barrido diferencial (DSC) se llevaron a cabo en un equipo TA Instruments, Q2000 (EQ1980) con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. Los instrumentos fueron calibrados por el proveedor respecto a la temperatura y la energía usando el punto de fusión y la entalpía de fusión de un patrón de indio.
Los análisis termogravimétricos (TGA) se llevaron a cabo en un equipo TA Instruments TA Instruments TGA Q5000 (EQ1982) a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. El instrumento fue calibrado por el vendedor con los puntos Alumel y Nickel Curie para la temperatura del horno y un patrón de temperatura para la balanza.
Los estudios de sorción dinámica de humedad (DMS) se llevaron a cabo usando un analizador dinámico de la sorción de humedad, VTI Corporation, SGA-100, equipo n.° 0228. Las muestras se prepararon para el análisis por DMS colocando de 5 mg a 20 mg de muestra en un portamuestras tarado. La muestra se colgó del alambre colgante de la balanza VTI. Se realizó una etapa de secado, de forma típica a 40 °C y 0,5-1 % HR durante 1-2 h. La temperatura isoterma es 25 °C. Los escalones de % HR definidos está comprendidos de forma típica de 10 % HR a 90 % HR o 95 % HR, con intervalos de 10 a 20 % HR. Un % de cambio en el peso menor del 0,010 % durante un número de minutos especificado (de forma típica 10-20), o hasta 2 h, lo que se produzca en primer lugar, es necesario antes de proseguir al siguiente escalón de % HR. El contenido de agua de la muestra equilibrada como se ha descrito anteriormente. se determinó para cada escalón de % HR.
Si se satura en agua con exceso de sólido, un compuesto delicuescente o sal del mismo equilibrado en un sistema cerrado a una temperatura dada produce un % HR en dicho sistema cerrado
que es igual a su % HR de delicuescencia (DRH) a dicha temperatura. La humedad relativa fraccional es igual a la actividad de agua (aw) en la fase vapor y en equilibrio en un sistema cerrado, la aw en una solución acuosa es igual a la aw en la fase vapor por encima de la solución (véase la Ecuación 1).
Ecuación 1
DRH % HR
100 % 100 % (por encima de la sol. ac. encerrada en equil) = aw (vapor) = aw (líquido)
Se usó un medidor de la actividad de agua para medir el DRH de sales seleccionadas descritas en el presente documento. El instrumento usado para este estudio es un medidor de la actividad de agua Decagon Devices AquaLab 4TE, equipo n.° 2169. Este instrumento está diseñado con un control de la temperatura y un pequeño espacio superior por encima de la muestra encerrada par establecer el equilibrio entre las fases de solución y de vapor rápidamente. Los valores de la aw medidos a 25 °C para muestras de sales de lorcaserina saturadas en medio acuoso con exceso de sólidos se multiplicaron por 100 % para obtener los valores de DRH como % HR.
Se usó un equipo de cromatografía líquida de rendimiento ultraalto (UPLC) Acquity de Waters para determinar la solubilidad y la determinación de la estequiometría. El número del instrumento es SY-EQ 1889. La UPLC estaba equipada de un detector Acquity PDA. El disolvente A de la fase móvil de la UPLC era TFA al 0,1 % en agua DI, el disolvente B era TFA al 0,1 % en acetonitrilo. El gradiente de la fase móvil se muestra en la siguiente tabla:
Figure imgf000090_0001
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La temperatura de la columna era 40 ± 5 °C. Se usó la columna Acquity UPLC® HSS T3 1,8 |jm, 2,1 * 50 mm.
Una cantidad conocida de la muestra se disolvió en agua y se analizó mediante UPLC. El porcentaje en peso del Compuesto 1 en las muestras de sal se determinó por comparación de la señal UV con la de un patrón, sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1, o el Compuesto 1 como base libre. El porcentaje de Compuesto 1 o el porcentaje del contraión determinado se comparó con los valores teóricos para establecer la estequiometría.
Ejemplo 1: Comprimidos de liberación modificada que comprenden una sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metM-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III.
Se prepararon formulaciones para comprimidos de liberación modificada de sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada. El límite superior del perfil de liberación deseado tal como se establece mediante simulación farmacocinética se definió como una Cmáx no superior a la Cmáx observada cuando se dosifican comprimidos de 10 mg de liberación inmediata dos veces al día.
Reactivos y materiales
sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III
Hidroxipropil metil celulosa K4M, Colorcon
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102), FMC
manitol, Pearlitol 200SD, Roquette
manitol, Mannogem EZ, SPI Pharma
manitol, Mannogem 2080, SPI Pharma
Estearato de magnesio, calidad vegetal, Mallinckrodt
Surelease® (dispersión de etilcelulosa), Colorcon
Opadry® (YS-1-7472), Colorcon
Opadry® II Blue (89F90951), Colorcon
Fabricación
Se prepararon los siguientes lotes:
Figure imgf000091_0001
Todos los comprimidos de liberación modificada se fabricaron mediante un proceso de compresión directa con un tamaño del lote de 300 g a 500 g de la siguiente forma. sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, HPMC, manitol y MCC se mezclaron en una mezcladora V de 2 cuartos (Globe Pharma MaxiBlend®) durante 12 min. La mezcla se cribó a través de un tamiz (n.° 20). La mezcla tamizada se mezcló durante 5-10 min más, se añadió esterato de magnesio, y la mezcla continuó durante 5 min más. La mezcla se comprimió para formar comprimidos en una prensa rotatoria para comprimidos Piccola PLC (10-20 rpm; 10 kp) y los comprimidos se revistieron usando un Vector LDCS Hi-Coater® con una cesta de 11,5 pulgadas (29,21 cm) de diámetro.
Ensayo de disolución
El ensayo de disolución se llevó a cabo con un aparato USP I (método de la cesta) en 900 ml una solución de HCl 0,1 N a 37 °C y 100 rpm. La concentración de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina se analizó usando un método de HPLC. El tiempo necesario para conseguir el 80 % de liberación acumulada (T80 %) se estimó a partir de los perfiles de disolución.
Establecimiento del límite superior del perfil de liberación
El programa informático GastroPlus™ (Simulations Plus, Inc., Lancaster, CA) se usó para simular la farmacocinética del Compuesto 1 liberado desde comprimidos de liberación inmediata y de liberación modificada. Mediante la simulación farmacocinética, el límite superior del perfil de liberación se estableció como se muestra en la Figura 42. La correspondiente simulación farmacocinética se muestra en la Figura 43. El perfil de liberación sigue una cinética de liberación de primer orden, y la T80 % se consigue en aproximadamente 8 horas. El límite inferior no se definió. Los parámetros farmacocinéticos del Compuesto 1 se obtuvieron en un estudio clínico abierto cruzado con monodosis con alimento y en ayunas. Las variables de entrada y los valores predeterminados de la simulación con GastroPlus™ fueron de la siguiente forma
Parámetros del Compuesto 1
LogP: 2,56
pKa: 9.53
Forma farmacéutica: a) comprimido de liberación controlada con dosificación de 20 mg q.d. (diaria) o
b) comprimido de liberación inmediata con dosificación de 10 mg b.i.d. (dos veces al día) Solubilidad: 400 mg/ml
Densidad de partículas: 1,2 g/ml
Permeabilidad eficaz: 3.54 x 10'6 cm/s
Parámetros fisiológicos (Valores predeterminados)
Tiempo de retención en el estómago: 0,25 h
Volumen de dosis: 250 ml
Tiempo de tránsito por el intestino delgado: 3,3 h
Radio del intestino delgado: 1,2 cm
Longitud del intestino delgado: 300 cm
Volumen del colon: 1200 ml
Parámetros farmacocinéticos
Peso corporal: 94 kg
Relación de concentración entre sangre y plasma: 1,3
Aclaramiento: 19,56 l/h
Volumen aparente de distribución: 307,36 l
Efecto del revestimiento de Surelease®/Opadry®
Se evaluó una relación de Surelease®/Opadry® 85/15. La Figura 44 muestra los perfiles de disolución de los Lotes 2 y 3 con diferente aumento de peso del revestimiento. El perfil de disolución del Lote 1 revestido con Opadry® II Blue se ha incluido como comparación.
La Figura 44 muestra que la aplicación del revestimiento de Surelease®-/Opadry® (85/15) disminuye la velocidad de liberación de la sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1, Forma III, de forma sustancial. Para un aumento de peso del revestimiento del 2,6 % (Lote 2), el porcentaje de liberación se redujo en de 20 % al 30 % después de un tiempo de espera de 1 h, en comparación con la liberación desde el Lote 1. La liberación se retrasó adicionalmente para un aumento de peso del revestimiento mayor (4,6 %) (Lote 2). El valor de T80 % del Lote 2 fue 9 h y el T80 % del Lote 3 fue 12 h. Se observó un tiempo de espera de 2 horas para el Lote 3. En la Figura 44 también se puede observar que la cinética de liberación se desplaza desde el primer orden a una liberación más constante, especialmente para un aumento de peso del revestimiento del 4,6 %.
Efecto de la relación de Surelease®/Opadry®
La Figura 45 compara los perfiles de liberación de comprimidos revestidos con diferentes relaciones de Surelease®/Opadry® para un aumento de peso del revestimiento de aproximadamente un 5 %. Los comprimidos del Lote 1 revestidos con Opadry® II Blue, se incluyeron como control. La formulación de los núcleos del comprimido es idéntica para todos los lotes. A medida que la relación de Surelease®/Opadry® aumenta de 75/25 a 85/15, la velocidad de liberación del Compuesto 1 se reduce progresivamente.
Efecto del nivel de HPMC K4M en el núcleo del comprimido
Para evaluar el efecto de reducir el nivel de HPMC K4M en el núcleo del comprimido sobre el perfil de liberación, los núcleos del comprimido se prepararon con un contenido del 40 % de HPMC K4M. La cantidad de manitol se aumentó para mantener el peso del comprimido en 300 mg. Los comprimidos se revistieron con Surelease®/Opadry® (85/15) con un aumento de peso del revestimiento de aproximadamente un 3 % (Lote 6) y 5 % (Lote 7). En la Figura 46 se muestran los perfiles de disolución.
La liberación del API fue más rápida de 10 % al 15 % en los Lotes 6 y 7 que contienen un 40 % de HPMC K4M cuando se comparan con comprimidos revestidos de forma similar de los Lotes 2 y 3 que contienen un 50 % de HPMC K4M.
Efecto del nivel de revestimiento de Surelease®/Opadry®
Los lotes 8, 4 y 9 se revistieron con Surelease®/Opadry® (75/25) para diferentes aumentos de peso del revestimiento para evaluar el efecto del peso del revestimiento sobre la velocidad de liberación de la sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1, Forma MI.
La Figura 47 muestra un aumento de peso del revestimiento mayor que redujo la velocidad de liberación. T80 % es 7 horas, 8 horas, y 10 horas correspondientes a un aumento de peso del revestimiento del 2,5 %, 5,4 % y 9,9 %, respectivamente.
Efecto de la carga de API
Los lotes 10 y 11 se desarrollaron para evaluar el impacto del nivel de carga del API en el comprimido sobre la velocidad de liberación. El aumento del API se compensó por disminución de la cantidad de manitol en la misma cantidad.
El aumento de la carga de API en los núcleos de comprimido del 6,93 % al 10,4 % mostró un impacto limitado sobre el perfil de liberación. Como se muestra en la Figura 48, una liberación acelerada del API desde el Lote 10 se produjo en las primeras 6 horas, y una liberación acelerada del API desde el Lote 11 se produjo en las primeras 8 horas durante la disolución. Después de eso, los perfiles de liberación prácticamente convergieron con los de los comprimidos con carga del 6,63 % (Lotes 2 y 3). El impacto de más cantidad de sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1, Forma III sobre su liberación es menos pronunciada para un aumento de peso del revestimiento del 3 % que para un aumento de peso del revestimiento del 5 %.
En resumen, se ha desarrollado una formulación flexible y sólida de la sal de clorhidrato hemihidratada del Compuesto 1, Forma III utilizando dos mecanismos de control: el hinchamiento del HPMC y el revestimiento de etilcelulosa. La relación Surelease®/Opadry®, el aumento de peso del revestimiento, y el nivel de HPMC, se identificaron como los parámetros críticos de la formulación.
Ejemplo 2: Farmacocinética in vivo y eficacia de las formas farmacéuticas de liberación modificada.
Ejemplo 2.1: Cálculo de la dosis.
Antes del inicio del experimento crónico, se llevaron a cabo los experimentos farmacocinéticos preliminares para determinar la exposición del Compuesto 1 en plasma en estado estacionario tras administración oral una vez al día durante seis días e infusión constante durante cuatro días.
24 ABC tras administración repetida del Compuesto 1 mediante sonda nasogástrica oral
Se administró a ratas macho Sprague-Dawley una dosis diaria mediante sonda nasogástrica oral de la sal de clorhidrato del Compuesto 1 a 24 mg/kg/día durante 6 días consecutivos. Se dosificó el Compuesto 1 como una solución de la sal de clorhidrato del Compuesto 1 hemihidratada formulada en NaCl 0,9 % a 10 ml/kg. La cantidad de la sal de clorhidrato del Compuesto 1 hemihidratada que se iba a pesar para formular se ajustó utilizando un factor de corrección de 1,233. No se hizo ayunar a los animales antes de la dosificación.
Se sometieron a sangrado cuatro cohortes de cuatro ratas por grupo en puntos temporales alternativos. Se recogieron las muestras de sangre a través del seno yugular bajo una ligera anestesia con isoflurano a una dosis previa (0), 0,083, 0,25, 0,5, 1, 3, 5, 8, y 24 horas después de la dosis. Se trató la sangre con EDTA potasio y se separó el plasma mediante centrifugación. Las muestras de plasma se congelaron y se almacenaron a aproximadamente -70 °C hasta que se evaluaron. En la siguiente tabla se resumen los parámetros farmacocinéticos del fármaco en plasma durante el día 6. Se determinaron los parámetros farmacocinéticos de la concentración del material compuesto frente a los perfiles de tiempo, por lo tanto, no se calcularon las desviaciones estándar.
Figure imgf000094_0002
24 h ABC tras la administración repetida del Compuesto 1 mediante minibomba osmótica
Se implantaron bombas Alzet de forma subcutánea en cuatro ratas macho SD. Se infundió el Compuesto 1 a una tasa de 1 mg/kg/h durante cuatro días. La tasa volumétrica de infusión fue de 5 pl/h. Se recogieron las muestras de plasma de rata a las 18, 42, 66, y 90 h después del implante y se evaluaron. En la siguiente tabla se resumen los parámetros farmacocinéticos del fármaco en plasma.
Figure imgf000094_0001
Análisis bioanalítico
se analizaron muestra de plasma de rata macho tratadas con K2EDTA para el Compuesto 1 y el patrón interno (cfó-Compuesto 1). Este método se validó desde un intervalo de 1,00 hasta 3000 ng/ml basándose en el análisis de 5,00 pl de plasma de rata. se retiraron las proteínas del plasma con la adición de acetonitrilo en una relación de 4:1 (acetonitrilo:plasma), seguido por centrifugación. El sobrenadante de las muestras de plasma procesado se inyectó en un sistema HPLC equipado con un espectrómetro de masas API 5000. Se midieron las áreas de los picos para las transiciones 196,1 ^ 144,2 de producción del Compuesto 1 frente a m/z 202,1 ^ 149,1 de producción del patrón interno en el modo de control de reacción múltiple (MRM) de ion positivo. Se llevó a cabo la cuantificación con el análisis de regresión generado a partir de los patrones de calibración.
Análisis de los datos farmacocinéticos
Se llevó a cabo el análisis de los datos farmacocinéticos no compartimental con un paquete de software comercial (WinNonlin Professional versión 5.2., Pharsight, Mountain View, Informe CA de validación CSV-0004-SM-R1) con el cálculo de los siguientes parámetros:
tmáx Tiempo de máxima concentración en plasma observada
Cmáx Concentración en plasma que corresponde a tmáx
t / Semivida en fase terminal.
Css Concentración en plasma en estado estacionario
tau intervalo de dosificación
ABCtau Área bajo la curva de la concentración en plasma frente al tiempo del intervalo de dosificación
Área bajo la curva de la concentración en plasma frente al tiempo del tiempo de la dosificación extrapolado ABCü-inf a infinito
Cl Aclaramiento total del cuerpo a partir del plasma
Cálculo de la tasa de infusión para el estudio crónico
se produce un aumento asintótico en la concentración en plasma entre el inicio de una dosis oral o una infusión constante para establecer la concentración en plasma en estado estacionario. El factor que controla la estrategia en estado estacionario es la semivida del fármaco. A efectos prácticos, el estado estacionario se consigue después de 3,3 semividas (90 % teórico). La semivida del Compuesto 1 es de 4,0 h. La dosificación una vez al día durante 6 días asegura que las concentraciones del Compuesto 1 en plasma estarán en estado estacionario (Rowland and Tozer, Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications 3a ed., Williams y Wilkins. 1995, págs. 69 y 85).
La tasa de infusión para el estudio crónico se determinó como sigue:
Ecuación 1: Css = ABC24hr - Intervalo de dosificación
ABC24hr (sonda nasogástrica oral) = 5210 hng/ml
Intervalo de dosificación = 24 h
Css = 5210 - 24 = 213 ng/ml
Ecuación 2: Tasa de infusión = Css x Cl
Clsistémica = 2,96 ± 0,29 L/h/kg (minibomba subcutánea)
Css = 213 ng/ml
Tasa de infusión = 0,630 mg/h/kg = 15,1 mg/día/kg
En resumen, el ABCtau tras la dosificación oral y el aclaramiento sistémico derivado tras una infusión constante se utilizaron para determinar que la dosis de la minibomba osmótica subcutánea requerida para conseguir un ABCtau aproximadamente equivalente al de una dosis oral de 24 mg/kg/día fue de 0,63 mg/kg/hora o 15,1 mg/día/kg.
Ejemplo 2.2: Farmacología
30 ratas macho Sprague Dawley que pesaban 275-320 g se alojaron individualmente y se mantuvieron en un ciclo de 12 h:12 h de luz-oscuridad (luces encendidas a las 23:00 h). El alimento y el agua estuvieron disponibles a voluntad en todos los momentos excepto el primer día después del implante de la bomba (véase a continuación). Todas las ratas se habituaron a la inyección y a los procedimientos de manipulación durante una semana antes del inicio del estudio.
Para los fines del cálculo de la dosis se supuso que cada rata pesaba 320 g al inicio del estudio. Se administró a las ratas que recibían una sal de clorhidrato del Compuesto 1 por vía oral una dosis fija diaria de 7,68 mg, mientras que las ratas en el grupo de la bomba recibieron una dosis diaria fija total de 4,84 mg (para los cálculos véase el Ejemplo 2.1).
Se cargaron minibombas osmóticas (Alzet® modelo 2ML4, Durect Corp, CA) tanto con soluciones de vehículo (solución salina al 0,9 %, n = 20), como de sal de clorhidrato del Compuesto 1 y se sumergió durante la noche en una solución salina al 0,9 % hasta alcanzar el equilibrio. A continuación se asignaron las ratas a uno de tres grupos experimentales (n = 10: solución salina (VEH), Sal de clorhidrato del Compuesto 1 PO QD (PO) y bomba de sal de clorhidrato del Compuesto 1 (PUMP)), asegurando que los pesos corporales promedio de cada grupo no difieren sustancialmente. A continuación se implantaron minibombas a todos los sujetos. En resumen, se afeitó la nuca bajo anestesia de isoflurano, se realizó una incisión en la mitad de la escápula y se creó una bolsa subcutánea para la minibomba. A continuación se insertó una minibomba en la bolsa y se cerró la incisión utilizando pinzas quirúrgicas. A continuación, las ratas se devolvieron a sus jaulas para la recuperación. Las ratas en los grupos VEH y Po recibieron bombas cebadas con vehículo; mientras que las ratas en el grupo PUMP recibieron bombas cargadas con la sal de clorhidrato del Compuesto 1.
Debido a no se previó que se alcanzaran los niveles en estado estacionario del Compuesto 1 in vivo en el grupo PUMP hasta al menos 24 h después del implante, se retiró el alimento de todas las ratas durante aproximadamente un día después de la cirugía. A las 10:30 h el siguiente día (Día 1) y durante todos los días posteriores, se midieron el alimento y el peso corporal de todos los sujetos y se administró a todos los sujetos tanto solución salina (para los grupos VEH y PUMP), como sal de clorhidrato del Compuesto 1 (grupo PO) mediante sonda nasogástrica oral. Se midieron la ingesta de alimento y el peso corporal durante un total de 26 días.
Durante 26 días de estudio, el peso corporal de los sujetos que recibieron solución salina aumentó en aproximadamente un 22 %. Esta ganancia de peso corporal disminuyó significativamente cuando se administró sal de clorhidrato del Compuesto 1 tanto mediante minibomba osmótica como mediante sonda nasogástrica oral (Figuras 49 y 54). Globalmente, hubo una ganancia de peso menor en el grupo PUMP que en el grupo PO, un efecto que se aproximó estrechamente a la significancia estadística (p = 0,0501). Se ajustaron también los modelos lineales a los datos individuales del peso corporal y se analizaron para cada sujeto. Esto desveló diferencias en la pendiente entre los grupos PO y PUMP (p < 0,01), demostrando que la ganancia en el peso corporal difiere significativamente a lo largo del estudio para los grupos PO y PUMP.
La ganancia de peso menor en el grupo PUMP en comparación on el grupo PO se produjo a pesar de hecho de que basándose en el ABCúit, la exposición total al Compuesto 1 durante el curso del estudio fue la misma para ambos grupos (Figura 51), y los valores de la Cmáx en el grupo PO fueron significativamente mayores que en el grupo de la bomba (p < 0,01) (Figura 52).
Ejemplo 2.3: Farmacocinética
Dos días antes de las extracciones de sangre, se implantó a los animales descritos en el Ejemplo 2.2 cánulas en la arteria carótida. El día 28, se colocaron los animales en jaulas Culex® para la extracción automatizada de sangre. Se recogieron las muestras de sangre a las 0, 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, y 21 h para la administración PO tras la dosis 28' y comenzando a las 10:00 am en el Día 28 para la administración mediante infusión SC. Se determinaron las concentraciones de analitos en plasma mediante CL/EM/EM. Se llevó a cabo el análisis PK no compartimentado utilizando WinNonlin® (Pharsight®, Mountain View, California) para determinar t-i/2, Cmáxss, Css y el ABCúlt.
Los resultados se presentan en la siguiente Tabla y en las Figuras 50 a 53.
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Ejemplo 3: Preparación de Sales de (R)-8-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Ejemplo 3.1: Preparación de la Forma I de la sal de yodhidrato de (R)-8-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Sal de yodhidrato del Compuesto 1, Forma I).
Se preparó la sal del título mediante la adición gota a gota de un equivalente de una solución acuosa de HI (~57 %) a una solución de base libre de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo. Se formó un precipitado después de 7 días agitando con evaporación. El sólido se suspendió en acetato de etilo con ~3 % de agua añadida durante 5 h. se recuperó el sólido mediante filtración en centrífuga (10.000 rpm durante 1 minuto, filtro de nylon).
La sal del título era esencialmente de color blanco cuando se retiró de la suspensión, pero se volvió de color notablemente amarillo en cuestión de horas cuando se expuso a la luz. El TGA mostró que la sal del título era anhidra, lo que se confirmó mediante el análisis de KF. Basándose en la medición de la actividad del agua de una solución acuosa saturada con sólido en exceso, la DRH fue del 99 % de HR a 25 °C.
Se disolvió una cantidad conocida de la sal del título en MeOH y se analizó mediante UPLC. Se determinó que la cantidad del Compuesto 1 en la muestra era del 64,6 %. Esto es ligeramente mayor que la cantidad calculada, 60,5 %, 1:1 para una sal de yodhidrato del Compuesto 1. Se determinó la solubilidad en agua a 27 °C mediante gravimetría (confirmada mediante UPLC) y se encontró que era de 5,5 mg/ml con un pH final de 8,9.
En la Figura 5 se muestra el modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal del título. En la Figura 6 se muestra el análisis térmico (TGA y DSC) de la sal del título. En la Figura 7 se muestra el análisis de DMS de la sal del título.
Ejemplo 3.2: Preparación de la Forma I de la sal de maleato de (R)-8-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Sal de maleato del Compuesto 1, Forma I).
Se preparó la sal del título mediante la adición gota a gota de una solución de 1 o 2 equivalentes de ácido maleico en metanol a una solución de base libre de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo o acetonitrilo con agitación vigorosa. La suspensión resultante se calentó a 60 °C and y se mantuvo a esta temperatura durante ~ 1 h antes de que se enfriara a temperatura ambiente y se agitara durante la noche. Se recuperó la sal del título mediante filtración, se lavó con acetato de isopropilo o acetonitrilo y se secó en el filtro antes de la caracterización.
Se obtuvo la misma forma cristalina tanto su se usaron 1 como 2 equivalentes de ácido maleico: una sal 1:1 con una temperatura de inicio de fusión de aproximadamente 166 °C. El TGA fue consistente con una sal anhidra. No fue higroscópico, captando exactamente 0,15 % e incluyendo el 90 % de HR mantenido a 25 °C. Se determinó que la DRH mediante la medición de la actividad del agua de una solución acuosa saturada con sólido en exceso era del 99 % de HR a 25 °C.
Se disolvió una cantidad conocida de la sal del título en agua y se analizó mediante UPLC. La cantidad del Compuesto 1 en la muestra era del 66,5 %. Esto es ligeramente mayor que la cantidad teórica para una sal 1:1, 62,8 %, pero estará por debajo de la cantidad teórica para una sal de hemimaleato, 77,1 %. Se determinó la solubilidad de la sal del título mediante UPLC y se encontró que era de 33 mg/ml con un pH final de 3,96.
En la Figura 8 se muestra el modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal del título. En la Figura 9 se muestra el análisis térmico (TGA y DSC) de la sal del título. En la Figura 10 se muestra el análisis de DMS de la sal del título.
Ejemplo 3.3: Preparación de la Forma I de la sal de fumarato de (R)-8-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Sal de fumarato del Compuesto 1, Forma I).
Método 1
Se preparó la sal del título mediante la adición gota a gota de una cantidad equimolar de ácido fumárico en de agua:EtOH 1:1 (~0,6 M) a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo con agitación vigorosa. La suspensión resultante se calentó a 60 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 1 h, y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente agitando a la vez durante la noche. La mezcla se filtró y se lavó el sólido con acetato de isopropilo y se secó en el filtro.
Método 2
Se preparó la sal del título añadiendo tanto una cantidad semimolar como una cantidad equimolar de ácido fumárico sólido seco a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo. Se suspendió la mezcla a ~60 °C y se agitó durante ~2 h. Se retiró la fuente de calor y se dejó agitar la mezcla durante 3 días a ~26 °C. El precipitado sólido se recuperó mediante filtración, y se volvió a suspender durante ~24 h en agua o etanol. Se recuperó el sólido mediante filtración y se suspendió durante 4 días más en n-propanol, acetonitrilo, o agua.
Los Métodos 1 y 2 produjeron una sal 1:1.
La DRH del compuesto del título mediante el medidor de la actividad del agua fue del 99 % de HR a 25 °C.
Se disolvió una cantidad conocida de la sal del título en agua y se analizó mediante UPLC. La cantidad del Compuesto 1 en la muestra era del 66,8 %. Esto es ligeramente mayor que el valor teórico para una sal de fumarato anhidra 1:1, 62,8 %, pero mucho menor que el valor teórico para una sal 2:1 anhidra, 77,1 %. Se determinó la solubilidad de la sal del título mediante UPLC y se encontró que era de 4,8 mg/ml con un pH final de 3,7.
En la Figura 11 se muestra el modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal del título. En la Figura 12 se muestra el análisis térmico (TGA y DSC) de la sal del título. En la Figura 13 se muestra el análisis de DMS de la sal del título.
Ejemplo 3.4: Preparación de la Forma I de la sal de hemifumarato de (R)-8-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Sal de hemifumarato del Compuesto 1, Forma I).
Se preparó la sal del título mediante la adición gota a gota de una cantidad semimolar de ácido fumárico en 1.1 de agua:EtOH (~0,6 M) a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de isopropilo con agitación vigorosa. Dio como resultado una suspensión. Se calentó a 60 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 1 h, y a continuación la fuente de calor se retiró y la muestra se dejó enfriar a temperatura ambiente agitando a la vez durante la noche. La suspensión se filtró y se lavó el sólido con acetato de isopropilo y se secó en el filtro.
La sal del título tuvo un inicio de fusión de 158 °C mediante DSC, sin embargo, se produjo una pérdida significativa de peso antes de este inicio de fusión basándose en los datos del TGA. La pérdida de peso es ligeramente mayor que la cantidad teórica de ácido fumárico para una sal de hemifumarato anhidra (27,0 % frente a 22,9 %).
La sal del título formó un hidrato durante el análisis de DMS, que fue suficientemente lábil para perder el agua tras la desorción a 5 % de HR a 25 °C. La ganancia de peso de ~8 % es ligeramente mayor que la ganancia de peso teórica en % (7,1 %) para un monohidrato. Se determinó que la DRH mediante la medición de la actividad del agua de una solución acuosa saturada con sólido en exceso era del 93 % de HR a 25 °C.
Se disolvió una cantidad conocida de la sal del título en agua y se analizó mediante UPLC. La cantidad del Compuesto 1 en la muestra era del 76,0 %. Esto está de acuerdo de forma aceptable con la cantidad teórica, 77,1 %. Se determinó que la solubilidad de la sal del título en agua mediante UPLC era de 99,7 mg/ml con un pH final de 5,8.
En la Figura 14 se muestra el modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal del título. En la Figura 15 se muestra el análisis térmico (TGA y DSC) de la sal del título. En la Figura 16 se muestra el análisis de DMS de la sal del título.
Ejemplo 3.5: Preparación de la Forma I de la sal de orotato de (R)-8-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Sal de orotato del Compuesto 1, Forma I).
Se preparó la sal del título mediante la adición de un equivalente de ácido orótico a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en isopropanol, acetato de etilo, o acetona a 60 °C. Se añadió ácido orótico gota a gota a 60 °C, en el disolvente correspondiente, con agitación vigorosa. Se produjo la precipitación inmediatamente y la suspensión se dejó enfriar y agitar durante la noche. El sólido resultante se recuperó mediante filtración y se secó al aire en una campana extractara durante la noche.
Se determinó la estequiometría tras la suspensión acuosa del compuesto del título, que dio como resultado un hidrato (Ejemplo 3.6). Se determinó que era una sal 1:1 con respecto al Compuesto 1 y al ion orotato. Debido a que las formas anhidras e hidratadas pueden interconvertirse, la relación del Compuesto 1 al orotato es la misma para las formas de la sal anhidra e hidratada.
La solubilidad de la sal de orotato del Compuesto 1 no se determinó debido a la conversión de la forma anhidra a la forma hidratada en agua. Se proporciona la solubilidad de la forma hidratada en el Ejemplo 3.6.
En la Figura 17 se muestra el modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal del título. En la Figura 18 se muestra el análisis térmico (TGA y DSC) de la sal del título. En la Figura 19 se muestra el análisis de DMS de la sal del título.
Ejemplo 3.6: Preparación de la Forma I de la sal de orotato de (R)-8-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada (Sal de orotato del Compuesto 1 hidratada, Forma I).
Se preparó la sal del título mediante adición de un equivalente de ácido orótico a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetonitrilo o isopropanol a 60 °C. Se añadió gota a gota ácido orótico, a 60 °C, en el disolvente correspondiente, con agitación vigorosa. Se produjo la precipitación inmediatamente y la suspensión se dejó enfriar y agitar durante la noche. La sal de orotato del Compuesto 1 hidratada preparada en isopropanol consistió en una mezcla de las formas anhidra e hidratada que se convirtió en la forma hidratada suspendiéndola en isopropanol durante dos días.
Se preparó también la sal del título suspendiendo la sal de orotato anhidra de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en agua. El sólido resultante se recuperó mediante filtración y se secó al aire en una campana extractara durante la noche.
El hidrato de orotato del Compuesto 1 era un material cristalino hidratado con una temperatura de inicio de la deshidratación de ~60 °C mediante TGA escaneado a 10 °C/min.
Una cantidad conocida del hidrato de orotato del Compuesto 1 se disolvió en agua y se analizó mediante UPLC. Se determinó que el porcentaje del Compuesto 1 en la muestra de sal era del 51,2 %. Este fue ligeramente menor que el porcentaje teórico del Compuesto 1 en un hidrato 0,75 de la sal de orotato del Compuesto 1 (53,6 %).
Se determinó que la solubilidad del hidrato de orotato del Compuesto 1 en agua mediante UPLC era <0,001 mg/ml, con un pH final de 2,88.
En la Figura 20 se muestra el modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal del título. En la Figura 21 se muestra el análisis térmico (TGA y DSC) de la sal del título. En la Figura 22 se muestra el análisis de DMS de la sal del título.
Ejemplo 3.7: Preparación de la Forma I de del cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Cocristal del solvato de metil etil cetona de la sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1, Forma I).
Se preparó la sal del título combinando un equivalente del ácido 4-acetamidobenzoico con (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en n-propanol o metanol a 50 °C enfriando a continuación lentamente y agitando durante la noche. La solución transparente resultante se evaporó hasta una mezcla de aceite y sólidos. Tras la trituración con MEK, se formó un sólido de color blanco y se filtró y se secó.
La sal del título era un material cristalino con un inicio de fusión a 113 °C y era higroscópica a humedades relativas por encima del 80 % de HR.
Una cantidad conocida de la sal del título, tras el análisis dinámico de sorción de la humedad, se disolvió en metanol y se analizó mediante UPLC. Se determinó que el porcentaje del Compuesto 1 era del 35 -37 %. Esto corresponde al porcentaje teórico del Compuesto 1 en una sal de di-4-acetamidobenzoato del Compuesto 1 no solvatada (35,3 %).
Basándose en los datos del TGA, DMS y en la estequiometría, la forma cristalina está compuesta de una molécula del Compuesto 1, dos moléculas de 4-acetamidobenzoato y 0,2-0,25 moles de metil etil cetona.
En la Figura 23 se muestra el modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal del título. En la Figura 24 se muestra el análisis térmico (TGA y DSC) de la sal del título. En la Figura 25 se muestra el análisis de DMS de la sal del título.
Ejemplo 3.8: Preparación de la Forma I de la sal de trans-cinamato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Sal de trans-cinamato del Compuesto 1, Forma I).
Se preparó la sal del título combinando un equivalente de ácido frans-cinámico con (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetonitrilo a 50 °C. La muestra se enfrió lentamente y se agitó durante la noche. El sólido de color blanco resultante se aisló mediante filtración y se secó. Muestras similares preparadas en isopropanol, acetona o THF produjeron sólidos de color blanco solo tras la eliminación del disolvente y la trituración con Mt Be .
La sal de frans-cinamato del Compuesto 1 era un material cristalino con un inicio de fusión a 106 °C y fue ligeramente higroscópica incluyendo el 90 % de HR mantenido a 25 °C.
Se disolvió una cantidad conocida de la sal de frans-cinamato del Compuesto 1 en metanol y se analizó mediante UPLC. Se determinó que el porcentaje del Compuesto 1 en la muestra de sal era del 62,5 %. Esto es ligeramente mayor que el porcentaje teórico del Compuesto 1en una sal de frans-cinamato 1:1 del Compuesto 1 (56,9 %).
Se determinó que la solubilidad acuosa del frans-cinamato del Compuesto 1 era 11,8 mg/ml a un pH de 7,0.
En la Figura 26 se muestra el modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal del título. En la Figura 27 se muestra el análisis térmico (TGA y DSC) de la sal del título. En la Figura 28 se muestra el análisis de DMS de la sal del título.
Ejemplo 3.9: Preparación de la Forma I de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (Sal de heminapadisilato del Compuesto 1, Forma I).
Se preparó la sal del título mediante la adición de un equivalente de ácido naftaleno-1,5-disulfónico a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en isopropanol o acetonitrilo a 60 °C. Se añadió gota a gota el ácido naftaleno-1,5-disulfónico a 60 °C, en el disolvente correspondiente, con agitación vigorosa. Se produjo la precipitación inmediatamente en acetonitrilo y la suspensión se dejó enfriar y agitar durante la noche. La adición de agua precipitó la sal en isopropanol y la suspensión se dejó enfriar y agitar durante la noche. El sólido resultante se recuperó mediante filtración y se secó al aire en una campana extractora durante la noche.
El heminapadisilato del Compuesto 1 era un material cristalino anhidro con un inicio de fusión de ~266 °C. No era higroscópico mediante DMS.
Una cantidad conocida de heminapadisilato del Compuesto 1 se disolvió en metanol y se analizó mediante UPLC. Se determinó que el porcentaje del Compuesto 1 en la muestra de sal era del 59,7 %. Esto es ligeramente mayor que el porcentaje teórico del Compuesto 1 en una sal de heminapadisilato del Compuesto 1 anhidra (57,6 %).
Se determinó que la solubilidad del heminapadisilato del Compuesto 1 en agua mediante UPLC era de 2,37 mg/ml, con un pH final de 3,23.
En la Figura 29 se muestra el modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal del título. En la Figura 30 se muestra el análisis térmico (TGA y DSC) de la sal del título. En la Figura 31 se muestra el análisis de DMS de la sal del título.
Ejemplo 3,10: Preparación de la Forma I del solvato 1 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina (Solvato 1 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1, Forma I).
Se preparó la sal del título mediante la adición de un equivalente de ácido naftaleno-1,5-disulfónico a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetato de etilo a 60 °C. Se añadió ácido naftaleno-1,5-disulfónico en acetato de etilo, a 60 °C, gota a gota con agitación vigorosa. Se produjo la precipitación inmediatamente y la suspensión se dejó enfriar y agitar durante la noche. El sólido resultante se recuperó mediante filtración y se secó al aire en una campana extractora durante la noche.
En la Figura 32 se muestra el modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal del título. En la Figura 33 se muestra el análisis térmico (TGA y DSC) de la sal del título.
Ejemplo 3.11: Preparación de la Forma I del solvato 2 de la sal de heminapadisilato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina (Solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1, Forma I).
Se preparó la sal del título mediante la adición de un equivalente de ácido naftaleno-1,5-disulfónico a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetona a 60 °C. Se añadió gota a gota ácido naftaleno-1.5- disulfónico en acetona a 60 °C con agitación vigorosa. Precipitó un aceite de color amarillo y la suspensión se dejó enfriar y agitar durante la noche. Se observó un precipitado de color blanco tras agitar durante la noche. El sólido resultante se recuperó mediante filtración y se secó al aire en una campana extractara durante la noche.
El solvato 2 de la sal de heminapadisilato del Compuesto 1 era un material cristalino solvatado con un inicio de desolvatación de ~129 °C mediante DSC.
En la Figura 34 se muestra el modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal del título. En la Figura 35 se muestra el análisis térmico (TGA y DSC) de la sal del título.
Ejemplo 3.12: Preparación de la Forma I de la sal de (±)-Mandelato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada (sal de (±)-mandelato del Compuesto 1 hidratada, Forma I).
Se preparó la sal del título mediante la adición de un equivalente de ácido (±)-mandélico a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en acetonitrilo, acetato de etilo, o acetona a 60 °C. Se añadió gota a gota ácido(±)-mandélico, a 60 °C, en el disolvente correspondiente, con agitación vigorosa. La adición de agua a estas tres muestras precipitó la sal y esta se dejó enfriar y agitar durante la noche. Los sólidos resultantes se recuperaron mediante filtración y se secaron en una campana extractara durante la noche.
La sal de (±)-mandelato del Compuesto 1 formó un hidrato con un inicio de desolvatación de ~74 °C mediante DSC. No fue higroscópica mediante DMS.
Una cantidad conocida sal de(±)- mandelato del Compuesto 1 hidratada se disolvió en metanol y se analizó mediante UPLC. Se determinó que el porcentaje del Compuesto 1 en la muestra de sal era del 50,0 %. Este fue ligeramente menor que el porcentaje teórico del Compuesto 1 en un a sal de mandelato monohidratada del Compuesto 1, 53,5 %.
Se determinó que la solubilidad de la sal de (±)- mandelato hidratada del Compuesto 1 en agua mediante UPLC era de 5,74 mg/ml, con un pH final de 7,47.
En la Figura 36 se muestra el modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal del título. En la Figura 37 se muestra el análisis térmico (TGA y DSC) de la sal del título. En la Figura 38 se muestra el análisis de DMS de la sal del título.
Ejemplo 3.13: Preparación de la Forma I de la sal de hemipamoato de (R)-8-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hidratada (Sal de hemipamoato del Compuesto 1 hidratada, Forma I).
Se preparó la sal del título mediante la adición de 0,25 equivalentes molares de ácido pamoico a una solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en isopropanol, acetonitrilo, acetato de etilo, o acetona a 60 °C. Se añadió gota a gota ácido pamoico, a 60 °C, en el disolvente correspondiente, con agitación vigorosa. Se produjo la precipitación inmediatamente y la suspensión se dejó enfriar y agitar durante la noche. El sólido resultante se recuperó mediante filtración y se secó al aire en una campana extractara durante la noche.
La sal de hemipamoato del Compuesto 1 formó un material cristalino hidratado con un inicio de fusión bien después de la desolvatación de ~244 °C.
Se disolvió la sal del título en metanol y se analizó mediante UPLC. Se determinó que el porcentaje del Compuesto 1 en la muestra de sal era del 46,52 %. Esto es ligeramente menor que el porcentaje teórico del Compuesto 1 en una sal de hemipamoato del Compuesto 1 monohidratada (47,98 %).
Se determinó que la solubilidad del hemipamoato del Compuesto 1 hidratado en agua mediante UPLC era 0,024 mg/ml, con un pH final de 9,10.
En la Figura 39 se muestra el modelo de difracción de rayos X en polvo de la sal del título. En la Figura 40 se muestra el análisis térmico (TGA y DSC) de la sal del título. En la Figura 41 se muestra el análisis de DMS de la sal del título.
Ejemplo 4: Preparación de la sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III.
Método 1
Etapa A: Preparación de 8-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepma.
Clorhidrato de 2-cloro-W-(4-clorofenetil)propan-1-amina (aproximadamente 460 kg, 1,71 kmol, 1,00 eq.), cloruro de aluminio (aproximadamente 336 kg, 2,52 kmol, 1,47 eq.), y 1,2-dicloro-benceno (aproximadamente 1321 kg) se cargaron en un recipiente venteado a un lavador cáustico. A continuación se agitó la mezcla y se calentó a aproximadamente 126 °C en nitrógeno durante aproximadamente 16 h. A continuación se enfrió la mezcla de reacción de Friedel-Crafts resultante. Se cargaron gel de sílice y agua purificada (aproximadamente 736 kg) en un segundo recipiente. A continuación se añadió la mezcla de reacción de Friedel-Crafts enfriada a la suspensión acuosa de gel de sílice agitada y enfriada en el segundo recipiente. La mezcla de inactivación agitada se filtró a aproximadamente 55 °C y la torta del filtro de gel de sílice se lavó con agua purificada (aproximadamente 368 kg). Opcionalmente, alguna o toda esta agua purificada se utilizó para enjuagar el recipiente inactivado en el filtro. El licor madre y de lavar los filtrados se combinaron en un recipiente y se enfriaron con agitación a aproximadamente 22 °C. A continuación se detuvo la agitación, y tras la sedimentación, se separaron tres fases. La de color marrón, la fase más baja consiste mayoritariamente en 1,2-diclorobenceno y se drenó. La menor de las dos fases restantes, que es la fase intermedia de la mezcla de tres fases original, contiene la mayoría del producto. La fase más superior es una fase de agua turbia que contiene una cantidad más pequeña del producto. Estas dos fases superiores se repartieron entre ciclohexano (aproximadamente 506 kg) y suficiente solución acuosa de hidróxido de sodio, aprox. 30% en peso, para conseguir un pH en la fase acuosa de al menos 12. la fase de ciclohexano se lavó con agua (al menos 300 kg) a aproximadamente 57 °C y a continuación se evaporó a presión reducida para proporcionar la 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en bruto como un aceite.
Etapa B: Preparación de hemitartrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepma.
Se añadió acetona (aproximadamente 848 kg) a la 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina preparada en la Etapa A. Los contenidos del recipiente se agitaron y calentaron hasta aproximadamente 45 °C. A la solución resultante se añadió una solución de ácido L-(+)-tartárico (aproximadamente 57,0 kg, 380 mol, 0,222 eq.) en agua purificada (aproximadamente 98,0 kg) mientras los contenidos del recipiente agitado se mantuvieron a aproximadamente 45 °C. Se continuó la agitación durante aproximadamente 20 min. Se añadieron a continuación opcionalmente cristales de siembra de la sal de hemitartrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina para iniciar la nucleación. Se continuó la agitación, y se añadió más acetona. A continuación se enfrió la suspensión resultante hasta aproximadamente 2 °C. El precipitado resultante se recogió mediante centrifugación y se lavó con acetona (aproximadamente 440 kg), una parte de la cual se usó opcionalmente para enjuagar el recipiente de centrifugación en la centrífuga. El sólido lavado se descargó desde la centrífuga, se mezcló con acetona (aproximadamente 874 kg) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo. Mientras que se mantuvo el reflujo, se añadió agua purificada (al menos 329 kg) hasta que se consiguió la disolución completa a reflujo. La mezcla resultante se agitó a reflujo y a continuación se enfrió hasta aproximadamente 2 °C durante aproximadamente 2,5 horas. El precipitado resultante se recogió mediante centrifugación y se lavó con acetona (aproximadamente 184 kg), una parte de la cual se usó opcionalmente para enjuagar el recipiente de cristalización en la centrífuga. El sólido lavado se descargó desde la centrífuga y se secó a temperatura elevada a presión reducida para proporcionar hemitartrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina. el intervalo del rendimiento es de 100 kg a 158 kg.
Etapa C: Preparación de la sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepma hemihidratada, Forma III.
Se añadió agua purificada (aproximadamente 740 kg) a una mezcla agitada de hemitartrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina procedente de la Etapa B (aproximadamente 247 kg después de la corrección para el ensayo, 912 mol, 1,00 eq.), carbonato de potasio (aproximadamente 151 kg, 1093 mol, 1,20 eq.), y acetato de etilo (aproximadamente 663 kg). La mezcla se mantuvo a aproximadamente 15 °C durante la adición, tras lo cual se agitó, y, a continuación, se dejó sedimentar. La fase inferior (acuosa) se drenó para la eliminación de residuos. Se añadió agua purificada (aproximadamente 740 kg) a la fase superior (orgánica), y se agitó la mezcla resultante a aproximadamente 22 °C y a continuación se dejó sedimentar. La fase inferior (acuosa) se drenó para la eliminación de residuos.
El disolvente se retiró de la fase superior (orgánica) mediante destilación a vacío a aproximadamente 40 °C para proporcionar (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina como el residuo de la destilación. Se añadió acetato de etilo (aproximadamente 1050 kg), y se agitó la mezcla para conseguir la disolución. Si se encontró que el contenido de agua de la solución resultante mediante el análisis de Karl Fischer excede 1,51 % en peso, se repitió el procedimiento de este párrafo.
A través de un filtro de acabado en el recipiente de cristalización se añadió agua purificada en la cantidad aproximada calculada para proporcionar una concentración de agua de 1,0 % en peso en la solución de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina tras la dilución final de acetato de etilo. A continuación se filtró la solución a través del mismo filtro de acabado en el recipiente de cristalización. El recipiente en la que la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina se había preparado se enjuagó con más acetato de etilo reciente (aproximadamente 644 kg), y el enjuague se filtró a través del mismo filtro de acabado en el recipiente de cristalización.
El contenido de agua de la solución en el recipiente de cristalización se determinó mediante el análisis de Karl Fischer. Si el contenido de agua es aproximadamente de 0,8 % en peso a aproximadamente 1,2 % en peso (0,5 % en peso a 1,5 % en peso de intervalo no crítico), a continuación, el procesamiento se resume en el comienzo del siguiente párrafo. Si el contenido de agua es demasiado bajo, se añadió más agua purificada a través del filtro de acabado. si el contenido de agua es demasiado alto, entonces el disolvente se retira mediante destilación a vacío, se añadió agua purificada (aproximadamente 18 kg) a través del filtro de acabado, y se añadió acetato de etilo (aproximadamente 1800 kg) a través del filtro de acabado. En cualquier caso, la solución resultante se ensayó para el contenido de agua.
A medida que los contenidos del recipiente de cristalización se agitaron, se añadió cloruro de hidrógeno gas (aproximadamente 3,3 kg, 91 mol, 0,10 eq.) al espacio de cabeza de recipiente. A continuación se añadieron cristales de siembra de la sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada para iniciar la nucleación. A continuación se añadió más cloruro de hidrógeno gas al espacio de cabeza del recipiente hasta que el pH de la mezcla de reacción cayó y permanece a aproximadamente 5 o menos. El producto precipitado se recogió mediante centrifugación y se lavó con acetato de etilo filtrado (aproximadamente 552 kg). El precipitado se secó bajo presión reducida para proporcionar la sal del título. el intervalo del rendimiento es de 184 kg a 217 kg, que es el 84 % al 99 % del teórico sin corregir para la carga de semillas y el 83 % al 98 % del teórico corregido para la carga de semillas.
Método 2
Etapa A: Preparación de 8-Cloro-1-metN-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
1,2-Diclorobenceno (aproximadamente 1522 kg), Clorhidrato de 2-cloro-W-(4-clorofenetil)propan-1-amina (aproximadamente 530 kg, 1,97 kmol, 1,00 eq.), y cloruro de aluminio (aproximadamente 387 kg, 2,90 kmol, 1,47 eq.) se cargaron en un recipiente venteado a un lavador cáustico. A continuación se agitó la mezcla y se calentó a aproximadamente 126 °C en nitrógeno durante aproximadamente 16 h. A continuación se enfrió la mezcla de reacción de Friedel-Crafts resultante. Se cargaron agua purificada o agua potable (aproximadamente 1060 kg) y gel de sílice en un segundo recipiente. A continuación se añadió la mezcla de reacción de Friedel-Crafts enfriada a la suspensión acuosa de gel de sílice agitada y enfriada en el segundo recipiente. La mezcla de inactivación agitada se filtró a aproximadamente 58 °C y la torta del filtro de gel de sílice se lavó con agua purificada o agua potable (aproximadamente 212 kg). Opcionalmente, alguna o toda esta agua purificada se puede usar para enjuagar el recipiente inactivado en el filtro. El licor madre y de lavar los filtrados se combinaron en un recipiente y se enfriaron con agitación a aproximadamente 22 °C. A continuación se detuvo la agitación, y tras la sedimentación, se separaron tres fases. La fase de color marrón la fase más baja consiste mayoritariamente en 1,2-diclorobenceno y se drenó para la regeneración del disolvente. La menor de las dos fases restantes, que es la fase intermedia de la mezcla de tres fases original, contiene la mayoría del producto. La fase más superior es una fase de agua turbia que contiene una cantidad más pequeña del producto. Estas dos fases superiores se repartieron entre ciclohexano (aproximadamente 583 kg) y suficiente solución acuosa de hidróxido de sodio, aprox. 30% en peso, para conseguir un pH en la fase acuosa de al menos aproximadamente 13. La fase de ciclohexano se lavó con agua purificada o potable (aproximadamente 1272 kg) a aproximadamente 57 °C y a continuación se destiló a presión reducida para retirar el disolvente y proporcionar el compuesto del título en bruto, un aceite, como el residuo de la destilación.
Etapa B: Preparación de hemitartrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepma.
Se añadió acetona (aproximadamente 977 kg) a la 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en bruto preparada en la Etapa A. Los contenidos del recipiente se agitaron y calentaron hasta aproximadamente 45 °C. A la solución resultante se añadió una solución de ácido L-(+)-tartárico (aproximadamente 66 kg, 440 mol, 0,223 eq.) en agua purificada o potable (aproximadamente 113 kg) mientras que los contenidos del recipiente agitados se mantuvieron a aproximadamente 45 °C. Aproximadamente a la mitad de la adición de ácido tartárico, se añadieron cristales de siembra del hemitartrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina a la solución para conseguir la turbidez e iniciar la nucleación. Se continuó la agitación, y se añadió más acetona. A continuación se enfrió la suspensión resultante hasta aproximadamente 2 °C. El precipitado resultante se recogió mediante centrifugación y se lavó con acetona (aproximadamente 508 kg), una parte de la cual se usó opcionalmente para enjuagar el recipiente de centrifugación en la centrífuga. Los sólidos lavados se mezclaron con acetona (aproximadamente (1007 kg) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo. Mientras que se mantuvo el reflujo, se añadió agua purificada o potable (al menos aproximadamente 392 kg) hasta que se consiguió la disolución completa a reflujo. La mezcla resultante se agitó a reflujo y a continuación se enfrió hasta aproximadamente 2 °C durante aproximadamente 2,5 h. El precipitado resultante se recogió mediante centrifugación y se lavó con acetona (aproximadamente 212 kg), una parte de la cual se usó opcionalmente para enjuagar el recipiente de cristalización en la centrífuga. El sólido lavado se descargó desde la centrífuga y se secó a temperatura elevada a presión reducida para proporcionar la sal del título.
Etapa C: Preparación de la sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepma hemihidratada, Forma MI.
Se combinó agua purificada (aproximadamente 779 kg) con hemitartrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H 3-benzazepina procedente de la Etapa B (aproximadamente 260 kg después de la corrección para el ensayo, 960 mol, 1,00 eq.), carbonato de potasio (aproximadamente 159 kg, 1150 mol, 1,20 eq.), y acetato de etilo (aproximadamente 698 kg) con agitación a aproximadamente 15 °C. La mezcla resultante se agitó y a continuación se dejó sedimentar. La fase inferior (acuosa) se drenó para la eliminación de residuos. Se añadió agua purificada (aproximadamente 779 kg) a la fase superior (orgánica), y se agitó la mezcla resultante a aproximadamente 22 °C y a continuación se dejó sedimentar. La fase inferior (acuosa) se drenó para la eliminación de residuos.
El disolvente se retiró de la fase superior (orgánica) mediante destilación al vacío con la temperatura de la camisa aumentando hasta aproximadamente 60 °C. Se obtuvo (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina un aceite, como residuo de la destilación. Se añadió acetato de etilo (aproximadamente 1105 kg), y se agitó la mezcla para conseguir la disolución. Si se encontró que el contenido de agua de la solución resultante mediante el análisis de Karl Fischer excede 1,51 % en peso, se repitió el procedimiento de este párrafo.
A continuación se filtró la solución a través del mismo filtro de acabado en el recipiente de cristalización. El recipiente en el que la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina se había preparado se enjuagó a continuación con más acetato de etilo (aproximadamente 122 kg), a través del mismo filtro de acabado en el recipiente de cristalización. A continuación se añadió al recipiente de cristalización agua purificada en la cantidad aproximada calculada para proporcionar una concentración de agua de 1,0 % en peso en la solución tras la dilución final con acetato de etilo. A continuación se añadió acetato de etilo (aproximadamente 556 kg) al recipiente de cristalización, y se agitó la mezcla resultante. El contenido de agua de la solución en el recipiente de cristalización se determinó mediante el análisis de Karl Fischer. Si el contenido de agua es aproximadamente del 0,8 % en peso a aproximadamente 1,2 % en peso (0,5 % en peso a 1,5 % en peso del intervalo calificado), a continuación, el procesamiento se resume en el comienzo del siguiente párrafo. Si el contenido de agua es demasiado bajo, se añadió más agua purificada. si el contenido de agua es demasiado alto, entonces el disolvente se retiró mediante destilación al vacío, y se añadieron agua purificada y acetato de etilo. En cualquier caso, la solución resultante se reensayó para el contenido de agua.
A medida que los contenidos del recipiente de cristalización se agitaron, se añadió cloruro de hidrógeno gas (aproximadamente 3,5 kg, 96 mol, 0,10 eq.) al espacio de cabeza de recipiente. A continuación se añadieron cristales de siembra de la sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada para iniciar la nucleación. A continuación se añadió más cloruro de hidrógeno gas al espacio de cabeza del recipiente hasta que el pH de la mezcla de reacción cayó y permanece a aproximadamente 3 o menos. El producto precipitado se recogió mediante centrifugación y se lavó con acetato de etilo (aproximadamente 580 kg) para proporcionar la sal del título (aproximadamente 221 kg), que se secó en una bandeja o secador de volteo (tal como un secador de cono doble bajo presión reducida a una temperatura de la camisa de aproximadamente 26 °C.
Método 3
Etapa A: Preparación de 8-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepma.
A un reactor equipado con un agitador vertical, control de la temperatura de la camisa, se incluyeron una entrada de nitrógeno y un venteo de un lavador cáustico, en el orden especificado, clorhidrato de 2-cloro-W-(4-clorofenetil)propan-1-amina (1,00 kg, 3,72 mol), cloruro de aluminio (0,745 kg, 5,58 mol), y 1,2-diclorobenceno (2,88 kg). Los contenidos del reactor agitado se calentaron a 125-130 °C, y se continuó la agitación a esta temperatura durante 14-18 h. A 60­ 70 °C, se obtuvo una solución coloreada de oscuro. Después que se había verificado la finalización de la reacción (< 1,0 % de material de partida mediante el área del pico del HPLC), los contenidos del reactor agitado se enfriaron a 30­ 35 °C. A un segundo reactor venteado a un lavador cáustico se cargó agua purificada (1,60 l) y gel de sílice (0,160 kg). La mezcla de reacción de Friedel-Crafts se transfirió desde el primer reactor al segundo reactor de forma suficientemente lenta para mantener los contenidos agitados del segundo reactor a < 60 °C. Después que se completó la transferencia, la siguiente etapa se puede ejecutar sin ningún periodo de mantenimiento. El gel de sílice se filtró en un medio para revestir el elemento del filtro a 55-60 °C y los sólidos filtrados se lavaron posteriormente con agua purificada (800 ml) precalentada a 50-60 °C. Los filtrados del licor madre y el de lavado combinados se enfriaron a 20­ 25 °C con agitación vigorosa. A continuación se detuvo la agitación, y se dejaron separar las fases a 20-25 °C (el volumen del proceso alcanzó un máximo en este punto a 5,68 l). Se separaron tres fases después de 1-2 horas de reposo. La capa más baja se drenó hasta la eliminación de los residuos. Esta capa oscura consistía principalmente en 1,2-diclorobenceno (1,64 kg, 1,33 l) a pH 3-4. Aproximadamente un 1 % del producto se perdió en esta capa. Se dejaron reposar las dos fases restantes sin agitación durante otras 2-4 h. La capa inferior se drenó y guardó (Capa A). Esta fase de color claro (2,64 kg, 2,00 l, pH 2-3) contenía ~90 % de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina. La capa superior (2,24 kg de una fase de agua turbia a pH 0-1) contiene ~ 1-4 % 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina y permaneció en el reactor para volver a extraerla. El reactor se cargó con ciclohexano (1,10 kg) y a continuación una solución acuosa de NaOH al 30 % (2,44 kg, 18,3 mol). La mezcla resultante (5,60 l) se agitó vigorosamente durante 30 min a temperatura ambiente. Se detuvo la agitación y se dejaron separar las fases durante 25 -40 min. Si el pH de la fase inferior (acuosa) era > 13, esta se drenó para la eliminación del residuo. De otro modo, se añadió más solución acuosa de NaOH al 30 %, y esta extracción se repitió. A un pH 14, la fase acuosa contiene < 0,1 % de base libre de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina. La fase superior restante (orgánica) procedente del reactor se drenó y se guardó (Capa B). El reactor se enjuagó con agua purificada y se continuó con un disolvente orgánico adecuado para eliminar las sales residuales. La fase del producto de color claro inferior (la intermedia de las tres fases originales, Capa A ) y la fase superior (orgánica, Capa B) se devolvieron al reactor. A los contenidos del reactor agitado se añadió una solución acuosa de NaOH al 30 % (1,60 kg, 12,0 mol). Los contenidos del reactor se agitaron vigorosamente durante 0,5 horas. La agitación se interrumpió y se dejaron separar las fases durante 15-30 minutos. La capa inferior (acuosa) se drenó para la eliminación de residuos. A la fase superior (orgánica) que quedaba en el reactor se añadió agua purificada (2,40 kg). Los contenidos del reactor se agitaron vigorosamente a 60-65 °C durante 0,5 h. La agitación se interrumpió y se dejaron separar las fases a 60-65 °C durante 1,5-2 h. La capa inferior (acuosa) se drenó para la eliminación de residuos. Con una temperatura de la camisa del reactor de 55­ 60 °C, el disolvente de la capa superior (orgánica) se eliminó mediante destilación al vacío a presiones de partida a 115-152 torr (15-20 kPa) y descendiendo hasta 40 torr (5 kPa). Se obtuvo el producto en bruto, 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina como la base libre, como un residuo de la destilación oleoso, de color amarillo a marrón.
Etapa B: Preparación de hemitartrato de (R)-8-doro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepma.
El residuo de la destilación de la Etapa A (8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina en bruto como la base libre) se disolvió en acetona (0,400 kg). la solución resultante se drenó y se pesó para evaluar el contenido de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina mediante HPLC. Se utilizaron los resultados del ensayo para calcular las cargas de acetona, ácido L-tartárico, y agua. Las cantidades indicadas a continuación son típicas para lograr el objetivo 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina: acetona: ácido L-tartárico: relación de moles de agua de 1,00 : 9,6 : 0,25 : 3,6 antes de la adición de los cristales de siembra. Se añadió más acetona (1,415 kg) al reactor, y los contenidos del reactor agitado se calentaron a 47-52 °C. A la solución resultante se añadió una solución de ácido L-tartárico (0,1223 kg, 0,815 mol) en agua purificada (0,211 kg) a una velocidad estacionaria durante 5-15 min. Se formó una suspensión fina durante la adición, pero a continuación se redisolvió cuando se restableció la temperatura de la mezcla a 50 °C. se añadieron cristales de siembra de hemitartrato (0,80 g) a la solución a 50 °C para conseguir la turbidez e iniciar la nucleación. Se permitió que la nucleación continuara durante 2-3 h con agitación a 47-52 °C. Se añadió acetona (0,473 kg) al reactor a la vez que los contenidos del reactor agitados se mantenían a 50 °C. La suspensión resultante se enfrió a 0-5 °C lentamente durante 3-5 h. Se continuó la agitación a 0 °C durante otras 1-3 h. El precipitado de color blanco resultante se recogió en un elemento de filtro de medio a fino y a continuación se lavó con una mezcla de acetona (0,900 kg) y agua purificada (0,054 kg). Se determinó el exceso enantiomérico (ee) de la torta húmeda.
Si el ee era < 98 %, la torta húmeda se transfirió posteriormente en el reactor y se volvió a suspender en una mezcla de acetona (1,90 kg) y agua purificada (0,400 kg) a 55-60 °C durante 0.5-1 h. Si la disolución no se había conseguido después de una h, se añadió a continuación agua (aproximadamente 0,160 kg) hasta que se consiguió una solución transparente. A continuación se enfrió la mezcla resultante a 0-5 °C lentamente durante 2-3 h. Se continuó la agitación a 0 °C durante otras 3-5 h. El precipitado de color blanco resultante se recogió en un elemento de filtro medio a fino y a continuación se lavó con acetona (0,400 kg) a 0-4 °C.
El producto sólido lavado (296 g húmedo) se secó a 60-65 °C en vacío completo durante 15-20 horas. El rendimiento del hemitartrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, con un ee de aproximadamente 99,7 % y un contenido de agua del 7,5 % en peso, era de 295 g (27,1 % basándose en el clorhidrato de 2-cloro-N-(4-clorofenetil)propan-1-amina racémico y se corrigió para el contenido de agua del producto).
Etapa C: Preparación de la sal de clorhidrato de (R)-8-doro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepma hemihidratada, Forma III.
A un reactor equipado con agitación vertical y una entrada de nitrógeno, se cargó, en el orden especificado, hemitartrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1,00 kg que contenía 7.5 % en peso de agua, 1,71 mol), carbonato de potasio (0,508 kg, 3,68 moles), acetato de etilo (2,68 kg), y agua purificada (2,68 kg). La mezcla resultante se agitó a 20-25 °C durante 30-40 min, y a continuación se dejaron separar las fases durante 0,5­ 1 h. La fase inferior (acuosa) se drenó para la eliminación de residuos. Se añadió agua purificada (2,68 kg) al reactor, y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 10-20 min. Se dejaron separar las fases durante 1-1.5 h. La fase inferior (acuosa) se drenó para la eliminación de residuos. Con los contenidos del reactor a una temperatura de 40-45 °C, se eliminó el disolvente mediante destilación al vacío a presiones que se desarrollaban desde 153 torr a 46 torr (20 kPa a 6 kPa). El residuo se enfrió a 20-25 °C. Se cargó acetato de etilo (3,81 kg) al reactor, y el residuo de la destilación se disolvió con agitación. se verificó que el contenido de agua de la solución resultante mediante el análisis de Karl Fischer era < 0,8 % en peso. A continuación se filtró la solución a través de un filtro de acabado. Se enjuagó el reactor a través del filtro con acetato de etilo (2.33 kg) verificado previamente mediante el análisis de Karl Fischer para tener un contenido de agua < 0,05 % en peso. Los filtrados de la solución y el enjuague se cargaron posteriormente en el reactor. Se añadió agua purificada (39,9 g) al reactor. Los contenidos del reactor agitados se enfriaron a 0-5 °C, y a continuación se añadió gas de HCl (19,0 g, 0,521 mol) a la vez que los contenidos del reactor se mantenían a 0-5 °C. Se añadieron cristales de siembra de la (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada (1,33 g) a los contenidos del reactor agitados para iniciar la nucleación a 0-5 °C. El gas de HCl restante (107,6 g, 2,95 mol) se cargó en el reactor a una velocidad estacionaria durante al menos 1.5-2 h a la vez que los contenidos del reactor agitados se mantenían a 0-5 °C. La suspensión resultante se agitó a 0-5 °C durante 2 h. El precipitado de color blanco resultante se recogió en un elemento de filtro medio a fino. El reactor, y a continuación, el producto sólido filtrado se lavaron con acetato de etilo (1,33 kg). La torta húmeda (aprox. 867 g) se secó a vacío completo y 33-37 °C durante 20 h o hasta que la temperatura de la torta había sido estable durante 4 horas, Lo que haya ocurrido primero. Se obtuvo la sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada resultante (contenido de agua 3,7 % en peso, contenido de cloruro 14.7 %, < 0,01 % de ROI, >99,6 % ee, > 99 % de pureza mediante HPLC, y < 0,1 % de contenido de isómero fuerte) con un rendimiento de aproximadamente 741 g (89,9 %).
Ejemplo 5: Comprimidos de liberación inmediata que comprenden una sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma IM(10 mg).
Se fabricaron comprimidos de liberación inmediata que comprenden una sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, Forma III (10 mg) mediante un proceso de fabricación normalizado que incluye la premezcla, la compactación con rodillos, la molienda, la mezcla, la mezcla final, compresión en comprimidos y revestimiento de película utilizando equipo comúnmente disponible en la industria farmacéutica. En la Tabla siguiente se proporciona la fórmula del lote para un lote típico de 600 kg (6.000.000 comprimidos).
Tabla
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Aproximadamente 40 % de la celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada, La Forma (III) (API) se cargó en un mezclador por difusión mediante un molino de cribado (tal como un Glatt) utilizando una criba con una abertura de aproximadamente 1 mm. La mezcla se mezcló durante aproximadamente 100 rotaciones. Una mitad de la cantidad del lote de hidroxipropilcelulosa (HPC), una mitad de la cantidad del lote de croscarmelosa de sodio y el resto (~60 %) de SMCC se cargó en un mezclador por difusión mediante el molino de cribado. Esta segunda mezcla se mezcló durante aproximadamente 180 rotaciones. A continuación, una mitad de la cantidad del lote del estearato de magnesio se cargó mediante una criba (malla de 20 o más fina) en el mezclador por difusión. Esta tercera mezcla se mezcló durante aproximadamente 50 rotaciones y a continuación se compactó usando un rodillo compacto. Las compactaciones resultantes se molieron en gránulos usando un molino de cribado (tal como un molino de granulación Alexanderwerk) con una abertura de aproximadamente 1 mm. Los gránulos molidos se cargaron posteriormente en el mezclador por difusión, se añadieron el HPC restante y la croscarmelosa de sodio (mediante el molino de cribado) y esta cuarta mezcla se mezcló durante aproximadamente 160 rotaciones. A continuación, la mitad restante del estearato de magnesio se cargó a través de una criba de malla 20 en el mezclador por difusión y esta quinta mezcla se mezcló durante aproximadamente 60 rotaciones. La mezcla final resultante se comprimió en una prensa rotatoria de comprimidos. Los comprimidos se revistieron con una suspensión dispersa de forma homogénea de Opadry® II Blue 85F90951 y agua purificada.
Se controlaron el peso promedio del comprimido y la dureza promedio del comprimido durante la fabricación. se controlaron también la friabilidad y el tiempo de disgregación al inicio de la compresión y tras la finalización de la compresión usando muestras de materiales compuestos. Al inicio de la compresión y a intervalos de tiempo adecuados durante el proceso de compresión, se determinaron los pesos promedio de los comprimidos.
Ejemplo 6: Caracterización del mecanismo de liberación de (R)-8-Cloro-1-metiI-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina de las formulaciones de liberación modificada con una modelización del perfil de disolución basada en la Ecuación 1.
Se obtuvo la Ecuación 2 tomando logaritmos en la Ecuación 1 anteriormente.
Ecuación 2
Figure imgf000105_0001
Se calcularon los valores de n y k llevando a cabo la regresión lineal de los datos de disolución procedentes de las formulaciones como se muestra en las siguientes tablas.
Formulaciones de liberación modificada con revestimientos solubles
Figure imgf000106_0003
Formulaciones de liberación modificada con revestimiento polimérico funcional
Figure imgf000106_0001
Se usó Microsoft Excel para llevar a cabo la regresión lineal. De forma consistente con la condición de utilizar la Ecuación 1 para caracterizar el mecanismo de liberación, se utilizaron los datos de liberación hasta ~80 % para el análisis. Sin embargo, cuando estaba presente un tiempo de demora en la liberación del Compuesto 1, el intervalo de datos se ajustó de acuerdo con ello.
En las figuras 55 y la Figura 56 se presentan los perfiles de disolución de las formulaciones en las tablas precedentes. El valor n calculado para cada formulación se relaciona en la siguiente tabla.
Caracterización del mecanismo de liberación de 20 mg de la formulación de liberación modificada de (R)-8-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina de acuerdo con la ecuación 1
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000107_0001
El valor n calculado tuvo una consistencia en el intervalo de 0,61-0,67 para las formulaciones revestidas con Opadry® II Blue, Indicando que se control la liberación del Compuesto 1 mediante difusión e hinchamiento HPMC (es decir, cinética no de Fickian). El peso molecular de HPMC y el porcentaje en el núcleo del comprimido tuvieron poco impacto en el orden de la cinética de liberación del Compuesto 1. Sin embargo, el valor de k fue inversamente proporcional al peso molecular de HPMC y al porcentaje en el núcleo del comprimido. La liberación del Compuesto 1 y el valor de k disminuyeron progresivamente a medida que aumentaron el peso molecular y el porcentaje de HPMC (Figura 55).
Cuando los núcleos de los comprimidos se revistieron con Surelease®/Opadry®, se calculó que el valor de n era >0,89 para todos los casos, indicando que el mecanismo de liberación del Compuesto 1 se desplazó desde la difusión y el hinchamiento de HPMC al hinchamiento de HPMC principalmente. En el caso de la Formulación 7, un valor n de 1,47 fue probablemente debido a la presencia de una liberación lenta inicial del Compuesto 1. Como se muestra en la Figura 56, la liberación del Compuesto 1 se aceleró después del punto temporal de 3 h. Para calcular n para la Formulación 7, se seleccionaron los datos de liberación de 4 h hasta el último punto temporal (14 h) para minimizar el efecto de la liberación lenta inicial sobre el valor n. Se observó también que el valor de k fue dependiente de la relación Surelease®/Opadry®. La película de revestimiento fue más porosa a una relación de Surelease®/Opadry® inferior, dando como resultad un aumento en la liberación del compuesto 1, y por tanto un valor k mayor. Mecanicísticamente, el revestimiento de Surelease®/Opadry® evitó la humectación del núcleo de comprimido y la liberación inicial del Compuesto 1 durante el proceso de disolución. T ras un tiempo de retraso durante el cual se produjeron los poros como resultado de la disolución de Opadry® y del lixiviado de la membrana de revestimiento, el núcleo del comprimido se volvió a humectar gradualmente y se liberó el Compuesto 1. Por tanto, la aplicación del revestimiento de Surelease®/Opadry ® alteró la velocidad de hidratación del núcleo del comprimido y el modelo de liberación del Compuesto 1, conduciendo a la cinética de liberación de orden cero.
se analizó el mecanismo de liberación del Compuesto 1 a partir de dos plataformas de liberación modificada de acuerdo con una ecuación empírica ampliamente aceptada. Los resultados indicaron que la liberación del Compuesto 1 a partir de los comprimidos revestidos con Opadry® II Blue y Surelease®/Opadry® presentan cinética no de Fickian y de orden cero o Super-Caso II, respectivamente. La diferencia principal entre las dos plataformas fue la solubilidad del revestimiento: el revestimiento de Opadry® II Blue fue soluble mientras que el revestimiento con Surelease®/Opadry® fue insoluble, pero erosionable. Por lo tanto, la velocidad de hidratación (es decir, el hinchamiento) del núcleo del comprimido y el modelo de liberación del Compuesto 1 se modularon en el último caso. Esta observación es consistente con el hallazgo notificado en la bibliografía de que la modulación de la liberación del fármaco se puede conseguir mediante restricciones físicas del hinchamiento de la matriz (Colombo P, Conte U, Gazzaniga A, et al. Drug release modulation by physical restrictions of matrix swelling. Int. J. Pharm. 1990;63(1):43-48).
Ejemplo 7: Interacción disgregante-de (R)-8-doro-1-metN-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina mediante unión con intercambio de iones.
Se prepararon los siguientes lotes que contenían cantidades variables de cuatro excipientes diferentes utilizando un mezclador en V:
Figure imgf000107_0002
Se sometió a sonicación la solución de clorhidrato del Compuesto 1 en agua (5 ml, 0,2 mg/ml) durante 30 min con cada una de las anteriores mezclas de excipientes en matraces de 100 ml. A continuación se diluyeron las suspensiones resultantes hasta 100 ml con agua y se centrifugó una alícuota de cada una a 14.000 rpm durante 5 min.
Se analizaron los sobrenadantes mediante HPLC para determinar la recuperación del Compuesto 1.
Figure imgf000108_0001
La evaluación estadística de los resultados de la recuperación indicó que la hidroxipropil celulosa y la croscarmelosa de sodio tienen un impacto sobre la recuperación del Compuesto 1. La hidroxipropil celulosa mejoró ligeramente la recuperación del Compuesto 1, mientras que la croscarmelosa de sodio redujo significativamente la recuperación. Estearato de magnesio no presentó dicho efecto y no se identificaron interacciones bilaterales.
Ejemplo 8: Farmacocinética en estado estacionario de la forma farmacéutica de liberación inmediata del Compuesto 1 en voluntarios humanos sanos.
Se diseñó un estudio para evaluar, entre otras, la farmacocinética en estado estacionario tras la repetición de dosis orales del Compuesto 1 a sujetos masculinos y femeninos humanos sanos con un IMC > 25 kg/m2 Hubo tres grupos de tratamiento comprendiendo cada uno seis sujetos. Se administraron el Tratamiento A (3 mg), el Tratamiento B (10 mg) y el Tratamiento C (20 mg) como cápsulas de gel una vez al día durante 14 días. la formulación de liberación inmediata utilizada en este estudio clínico estaba comprendida por cápsulas de gelatina duras de tamaño 4 de color blanco, opacas que contenían el Compuesto 1, y celulosa microcristalina, NF (Emcocel® 50M) como diluyente. La celulosa microcristalina es un excipiente y no tiene ninguna actividad farmacológica.
Se recogieron predosis de muestras de sangre y a 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 12, 16, y 24 horas después de la dosis en el Día 1 y el Día 14. Se obtuvieron también muestras de sangres en predosis y 2 horas después de la dosis en los Días 3, 5, 7, 9, 11, y 13 así como en el tiempo de dosificación nominal (± 5 minutos) en los Días 17, 19, y 21. En cada extracción, se extrajeron 7 ml de sangre en un tubo vacutainer que contenía heparina sódica (parte superior verde) y se refrigeraron inmediatamente (criobloque). En los 30 minutos de la extracción, Se separó la fracción de plasma mediante centrifugación a 2.000 rpm durante 15 minutos a 4 °C. La fracción de plasma se separó y transfirió a 2 tubos de polipropileno de 5 ml marcados y se congeló a aproximadamente -20 °C. En la Figura 57 se muestra la concentración media en plasma del Compuesto 1 frente al tiempo para cada grupo de tratamiento en el Día 1. En la Figura 58 se muestra la concentración media en plasma del Compuesto 1 frente al tiempo para cada grupo de tratamiento en estado estacionario (Día 14).

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una forma farmacéutica de liberación modificada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal seleccionada entre: clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables,
en donde dicha forma farmacéutica de liberación modificada es un comprimido;
en donde dicha forma farmacéutica de liberación modificada comprende una matriz polimérica de control de la velocidad;
en donde dicha matriz comprende:
(i) dicha sal; y
(ii) un polímero de control de la velocidad;
en donde dicha sal está dispersada en dicho polímero de control de la velocidad;
en donde dicho polímero de control de la velocidad es (hidroxipropil)metil celulosa;
en donde dicho comprimido comprende además un revestimiento de película;
en donde dicho revestimiento de película comprende etil celulosa e (hidroxipropil)metil celulosa;
en donde la relación de dicha etil celulosa a dicha (hidroxipropil)metil celulosa en dicho revestimiento de película es: aproximadamente 75:25, aproximadamente 80:20 o aproximadamente 85:15;
en donde dicha forma farmacéutica de liberación modificada proporciona una velocidad de liberación para la cual, el tiempo para conseguir el 80 % de liberación acumulada de(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (T80 %) es al menos de 3 horas, como se determinó utilizando un aparato USP I (método de la cesta) en 900 ml de una solución de HCl 0,1 N a 37 °C y 100 rpm.
2. Una forma farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha sal es una sal de clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina hemihidratada.
3. Una forma farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicha forma farmacéutica de liberación modificada comprende además uno o más ingredientes seleccionados entre: celulosa microcristalina, manitol y estearato de magnesio.
4. Una forma farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
5. Una forma farmacéutica de liberación modificada para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en un método de gestión del peso.
6. Una forma farmacéutica de liberación modificada para su uso en un método de gestión del peso de acuerdo con la reivindicación 5, en combinación con un segundo agente antiobesidad.
7. Una forma farmacéutica de liberación modificada para su uso en un método de gestión del peso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho segundo agente antiobesidad se selecciona entre: fentermina, clorfentermina, clortermina, fenpentermina y sus sales, sus solvatos y sus hidratos farmacéuticamente aceptables.
8. Una forma farmacéutica de liberación modificada para su uso en un método de gestión del peso de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, en donde dicha forma farmacéutica de liberación modificada y dicho segundo agente antiobesidad se administran de forma simultánea.
9. Una forma farmacéutica de liberación modificada para su uso en un método de gestión del peso de acuerdo con la reivindicación 5, en combinación con un agente antidiabetes.
10. Una forma farmacéutica de liberación modificada para su uso en un método de gestión del peso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho agente antidiabetes es metformina.
11. Una forma farmacéutica de liberación modificada para su uso en un método de gestión del peso de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, en donde dicha forma farmacéutica de liberación modificada y dicho agente antidiabetes se administran de forma simultánea, por separado o secuencialmente.
12. Una forma farmacéutica de liberación modificada para su uso en un método de gestión del peso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicho método comprende una pluralidad de administraciones de dicha forma farmacéutica de liberación modificada a un individuo, con una frecuencia en la que el intervalo promedio entre dos cualesquiera de dichas administraciones secuenciales es de 24 horas.
13. Una forma farmacéutica de liberación modificada para su uso en un método de gestión del peso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho método es más eficaz que un método de liberación inmediata para la gestión del peso; en donde dicho método de liberación inmediata para la gestión del peso comprende administrar a un individuo que lo necesita, una forma farmacéutica de liberación inmediata que comprende clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina o uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; y en donde la exposición total del plasma de dicho individuo al clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o a uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables durante el curso de dicho método de liberación inmediata es igual a o mayor que la exposición total al plasma de dicho individuo a clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina o uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables durante el curso de dicho método.
14. Una forma farmacéutica de liberación modificada para su uso en un método de gestión del peso de acuerdo con las reivindicaciones 12 o 13, en donde la concentración en plasma de dicho clorhidrato de (R)8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables en dicho individuo tiene una Cmáx de menos de 60 ng/ml.
15. Una forma farmacéutica de liberación modificada para su uso en un método de gestión del peso de acuerdo con las reivindicaciones 12 o 13, en donde la Cmáx dividida por la cantidad terapéuticamente eficaz es menor de 1 * 10' 5 ml-1.
16. Una forma farmacéutica de liberación modificada para su uso en un método de gestión del peso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde la Cmáx se produce más de 30 minutos después de dicha administración.
17. Una forma farmacéutica de liberación modificada para su uso en un método de gestión del peso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en donde la relación máximo a mínimo promedio de la mencionada concentración en plasma de dicho clorhidrato de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o uno de sus solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables en dicho individuo es menor de 3:1.
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