DE60126611T2 - Ditosylatsalze von chinazolinverbindungen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazolinverbindungen, Anhydrat- und Hydratditosylatsalze davon, ebenso wie die Verwendung und Herstellung derselben. Insbesondere betrifft die Erfindung Ditosylatsalze von 4-Chinazolinaminen. Diese Verbindungen sind Inhibitoren von verschiedenen Proteintyrosinkinasen (PTKs) der erbB-Familie und sind infolgedessen nützlich bei der Behandlung von Störungen, die durch anomale Aktivität derartiger Kinasen vermittelt werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG NACH STAND DER TECHNIK
  • PTKs katalysieren die Phosphorylierung spezifischer Tyrosylreste in verschiedenen Proteinen, die an der Regulierung des Zellwachstums und der -differenzierung beteiligt sind. (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Suppl. 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol. 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). Es wurde gezeigt, dass eine unangemessene oder unkontrollierte Aktivierung vieler PTKs, d. h. anomale PTK-Aktivität durch zum Beispiel Überexpression oder Mutation, zu unkontrolliertem Zellwachstum führt.
  • Anomale Aktivität der Proteintyrosinkinase (PTK) ist mit einer Vielzahl von Störungen, einschließlich Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Bronchitis, ebenso wie mit Krebs, in Zusammenhang gebracht worden. Die Entwicklung von wirksamen Behandlungen für derartige Störungen ist ein ständiges und andauerndes Unternehmen auf dem medizinischen Gebiet. Die erbB-Familie der PTKs, welche c-erbB-2, EGFr und erbB-4 einschließt, ist eine Gruppe von PTKs, die als therapeutisches Ziel Beachtung gefunden hat. Gegenwärtig ist die Rolle von PTKs der erbB-Familie in hyperproliferativen Störungen, insbesondere humanen Malignitäten, von besonderem Interesse. Eine erhöhte EGFr-Aktivität wird zum Beispiel mit den nicht kleinzelligen Krebserkrankungen der Lunge, der Blase und mit Kopf- und Halskrebs in Zusammenhang gebracht. Darüber hinaus wird eine erhöhte c-erbB-2-Aktivität mit Brust-, Eierstock-, Magen- und Pankreaskrebs in Zusammenhang gebracht. Infolgedessen sollte die Hemmung von PTKs der erbB-Familie eine Behandlung für Störungen bereitstellen, die durch anomale Aktivität einer PTK der erbB-Familie gekennzeichnet sind. Die biologische Rolle von PTKs der erbB-Familie und ihre Beteiligung an verschiedenen Erkrankungszuständen werden zum Beispiel in dem U.S.-Patent 5,773,476; der Internationalen Patentanmeldung WO 99/35146; M.C. Hung et al., Seminars in Oncology, 26: 4, Suppl. 12 (August) 1999, 51-59; Ullrich et al., Cell, 61: 203-212, 20. April 1990; Modjtahedi et al., Int'l. J. of Oncology, 13, 335-342, 1998; und J.R. Woodburn, Pharmacol. Ther., 82: 2-3, 241-250, 1999, erörtert.
  • Die Internationale Patentanmeldung PCT/EP99/00048, eingereicht am 8. Januar 1999 und als WO 99/35146 am 15. Juli 1999 veröffentlicht, erörtert PTKs, einschließlich PTKs der erbB-Familie. Diese veröffentlichte Anmeldung offenbart bicyclische, heteroaromatische Verbindungen, einschließlich N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]4-chinazolinamin; (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin; und (4-(3-(Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin, ebenso wie die Hydrochloridsalze davon. Diese Verbindungen zeigen eine Hemmwirkung gegen PTKs der erbB-Familie. Es gibt jedoch Probleme mit dem Di-HCl-Salz, die darin bestehen, dass es sehr große Mengen an Wasser sorbiert bei den Feuchten, denen es ausgesetzt sein könnte (z. B. 20-75 % relative Feuchte (RH)), wenn es in einem Medikament verwendet wird. Im Ergebnis könnte die Tauglichkeit der Verbindung als Medikament beeinträchtigt sein, wenn nicht spezielle Handhabungs- und Lagerungsverfahren eingerichtet werden.
  • Die jetzigen Erfinder haben nun neuartige Ditosylatsalze von 4-Chinazolinaminen identifiziert, welche als Inhibitoren von PTKs der erbB-Familie geeignet sind. Diese Ditosylatsalze weisen Feuchtesorptionseigenschaften auf, die denen der auf dem Fachgebiet offenbarten Di-HCl-Salze der 4-Chinazolinamine überlegen sind. Darüber hinaus können die Verbindungen in Kristallform hergestellt werden und weisen deshalb eine verstärkte physikalische Stabilität auf. Das heißt, die Ditosylatsalze der vorliegenden Erfindung sorbieren viel geringere Mengen an Wasser, wenn sie einem breiten Bereich von Feuchten ausgesetzt sind, und können in einer physikalisch stabilen Kristallform hergestellt werden, wodurch ihre Tauglichkeit als Medikament verbessert wird.
  • In einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt,
    Figure 00030001
    oder Anhydrat- oder Hydratformen davon, wobei R1 Cl oder Br ist; X CH, N oder CF ist; und Het Thiazol oder Furan ist.
  • In einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (II) bereitgestellt,
    Figure 00030002
    oder Anhydrat- oder Hydratformen davon.
  • In einer dritten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel bereitgestellt, welches eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder Anhydrat- oder Hydratformen davon einschließt.
  • In einer vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel bereitgestellt, welches eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (II) oder Anhydrat- oder Hydratformen davon einschließt.
  • In einer fünften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, oder Anhydrat- oder Hydratformen davon, zur Verwendung in der Therapie.
  • In einer sechsten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, oder der Anhydrat- oder Hydratformen davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer Störung, welche durch anomale Aktivität einer PTK der erbB-Familie gekennzeichnet ist.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 stellt das Röntgenpulverbeugungsmuster von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat-Anhydrat dar.
  • 2 stellt das Röntgenpulverbeugungsmuster von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat-Monohydrat dar.
  • 3(a) und (b) stellen die Wassersorptionskurven von (a) N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[-2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Monohydrat-Ditosylat und (b) N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Di-HCl-Salz dar.
  • 4 stellt einen Vergleich der Wassersorptionskurven von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]4-chinazolinamin-Monohydrat-Ditosylat und den Di-HCl-Salzen dar.
  • 5 stellt die Röntgenpulverbeugungsmuster für N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat-Anhydrat und -Monohydrat-Kristallformen vor und nach dem Testen auf Stabilität dar. Das obere Feld zeigt die Muster für die reinen Kristallformen. Das mittlere Feld zeigt die anfänglichen Ergebnisse und die nach 1 Tag für eine Aufschlämmung mit einer Wasseraktivität, welche 7 % RH äquivalent ist. Das untere Feld zeigt die anfänglichen Ergebnisse und die nach 1 Tag für eine Aufschlämmung mit einer Wasseraktivität, welche 15 % RH äquivalent ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "wirksame Menge" die Menge eines Arzneistoffs oder eines pharmazeutischen Mittels, welche die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Tieres oder eines Menschen auslöst, die zum Beispiel von einem Forscher oder Kliniker erstrebt wird. Darüber hinaus bedeutet der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" jede Menge, welche, verglichen mit einem entsprechenden Lebewesen, welches eine derartige Menge nicht erhalten hat, zu einer verbesserten Behandlung, Heilung, Vorbeugung oder Linderung einer Erkrankung, Störung oder Nebenwirkung führt, oder zu einer Verringerung der Geschwindigkeit des Fortschreitens einer Erkrankung oder Störung. Der Begriff schließt in seinen Umfang auch Mengen ein, die wirksam sind, um eine normale physiologische Funktion zu fördern.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Alkyl" auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff mit einem bis zwölf Kohlenstoffatomen. Beispiele für "Alkyl" wie hierin verwendet schließen Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass sich die folgenden Ausführungsformen auf Verbindungen innerhalb des Umfangs der Formel (I) und der Formel (II), (III) oder (IV) wie hierin definiert beziehen, wenn nicht durch die Definition der jeweiligen Formel besonders eingeschränkt oder auf andere Weise besonders eingeschränkt. Es sollte auch selbstverständlich sein, dass die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung einschließlich der hierin beschriebenen Anwendungen, Zusammensetzungen und Herstellungsverfahren, obwohl sie mit Bezug auf die Verbindungen der Formel (I) beschrieben sind, auf Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) anwendbar sind.
  • Wie vorstehend vorgetragen, schließen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I) oder Anhydrat- oder Hydratformen davon ein, wobei R1 Cl oder Br ist, X CH, N oder CF ist; und Het Furan oder Thiazol ist.
  • Die Seitenkette CH3SO2CH2CH2NHCH2 der Verbindungen der Formel (I) kann an jeder geeigneten Position der Het-Gruppe gebunden sein. Gleichermaßen kann die Phenylgruppe des Chinazolin-Kerns an jeder geeigneten Position der Het-Gruppe gebunden sein.
  • In einer Ausführungsform ist R1 Cl; X ist CH; und Het ist Furan; bevorzugt eine Verbindung der Formel (II) oder Anhydrat- oder Hydratformen davon.
  • Die Verbindung der Formel (II) weist den chemischen Namen N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl}ethyl]amino}methyl)-2-furyl]4-chinazolinamin-Ditosylat auf.
  • In einer Ausführungsform ist die Verbindung die Monohydratform der Verbindung der Formel II. In einer Ausführungsförm weist die Monohydratform einen Wassergehalt von 1,5 bis 3,0, bevorzugt 1,7 bis 2,5, stärker bevorzugt 1,8 bis 2,2 Gewichtsprozent auf.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung die Anhydratform der Verbindung der Formel (II). In einer Ausführungsform weist die Anhydratform einen Wassergehalt von weniger als 1,5, bevorzugt weniger als 1,0, stärker bevorzugt weniger als 0,5 Gewichtsprozent auf.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist die Verbindung eine Verbindung der Formel (II), welche durch ein Röntgenpulverbeugungsmuster gekennzeichnet ist, welches die Peaks von Tabelle I einschließt.
  • Tabelle I
    Figure 00070001
    • * Bezogen auf Cu Kα-Strahlung. Kα2 wurde vor der Peak-Lokalisation entfernt.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung eine Verbindung der Formel (II), welche durch ein Röntgenpulverbeugungsmuster gekennzeichnet ist, welches die Peaks von Tabelle II einschließt.
  • Tabelle II
    Figure 00070002
    • * Basiert auf Cu Kα-Strahlung. Kα2 wurde vor der Peak-Lokalisation entfernt.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 Cl; X ist CH; und Het ist Thiazol; bevorzugt eine Verbindung der Formel (III) und Anhydrat- oder Hydratformen davon.
  • Figure 00080001
  • Die Verbindung der Formel (III) ist (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin-Ditosylat.
  • In einer weiteren anderen Ausführungsform ist R1 Br; X ist CH; und Het ist Furan; bevorzugt eine Verbindung der Formel (IV) oder Anhydrat- oder Hydratformen davon.
  • Figure 00080002
  • Die Verbindung der Formel (IV) ist (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin-Ditosylat.
  • Die Verbindungen der Formel (I), einschließlich der Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV), schließen in ihren Umfang die im Wesentlichen reinen Anhydrat- oder Hydratformen ein, ebenso wie Gemische von Hydrat- oder Anhydratformen. Es ist auch selbstverständlich, dass derartige Verbindungen kristalline oder amorphe Formen und Gemische von kristallinen oder amorphen Formen einschließen.
  • Obwohl es möglich ist, dass die therapeutisch wirksamen Mengen einer Verbindung der Formel (I), ebenso wie die Anhydrat- oder Hydratformen davon, zur Anwendung in der Therapie als rohe Chemikalie verabreicht werden können, ist es möglich, den Wirkstoff als Arzneimittel darzureichen.
  • Demgemäß stellt die Erfindung ferner Arzneimittel bereit, welche therapeutisch wirksame Mengen der Verbindungen der Formel (I) oder Anhydrat- oder Hydratformen davon und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten einschließen, wobei die Zusammensetzung eine Formulierung ist, welche für die orale Verabreichung angepasst ist, die als Kapseln, Tabletten, Pulver oder Granulate dargereicht wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder die Anhydrat- oder Hydratformen davon sind wie vorstehend beschrieben. Der (die) Träger, das (die) Verdünnungsmittel oder der (die) Exzipienten müssen verträglich im Sinne von kompatibel mit den anderen Bestandteilen der Formulierung und nicht schädlich für den Empfänger derselben sein. Ein geeignetes Verfahren zur Zubereitung einer pharmazeutischen Formulierung schließt das Vermischen einer Verbindung der Formel (I) oder von Anhydrat- oder Hydratformen davon mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Exzipienten ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder Anhydrat- oder Hydratformen davon können zur Verabreichung über jeden Verabreichungsweg formuliert werden, und der geeignete Verabreichungsweg wird von der zu behandelnden Erkrankung abhängen, ebenso wie von dem zu behandelnden Lebewesen. Geeignete pharmazeutische Formulierungen schließen solche für die orale, rektale, nasale, topische Verabreichung (einschließlich bukkale, sublinguale und transdermale), für die vaginale oder parenterale Verabreichung (einschließlich intramuskuläre, subkutane, intravenöse und Verabreichung direkt in das betroffene Gewebe) oder eine Formulierung in einer Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, ein. Die Formulierungen können, wo angemessen, bequem in einzelnen Dosierungseinheiten dargereicht und durch jedes auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Für die orale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als einzelne Einheiten wie Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeiten; essbare Schäume oder Puddings; oder Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
  • Zum Beispiel kann zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel der wirksame Arzneistoffbestandteil mit einem oralen, nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen, inerten Träger wie Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen kombiniert werden. Pulver werden durch Zerkleinern der Verbindung auf eine geeignete feine Größe und Mischen mit einem ähnlich zerkleinerten pharmazeutischen Träger wie einem essbaren Kohlenhydrat, wie zum Beispiel Stärke oder Mannit, hergestellt. Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Dispergiermittel und Farbstoffe können ebenfalls vorhanden sein.
  • Kapseln werden durch Herstellen eines Pulvergemischs wie vorstehend beschrieben und Befüllen geformter Gelatinehüllen hergestellt. Fließregulierungsmittel und Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid, Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festes Polyethylenglykol können dem Pulvergemisch vor dem Befüllungsvorgang zugegeben werden. Ein Sprengmittel oder solubilisierendes Mittel wie Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat kann ebenfalls zugegeben werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments zu verbessern, wenn die Kapsel verdaut ist.
  • Darüber hinaus können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Farbstoffe in das Gemisch inkorporiert werden. Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose oder beta-Lactose, Getreidesüßstoffe, natürliche und synthetische Gummi wie Gummi Arabicum, Tragant oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dergleichen ein. Gleitmittel, welche in diesen Dosierungsformen verwendet werden, schließen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen ein. Sprengmittel schließen ohne Einschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen ein. Tabletten werden zum Beispiel durch Herstellen eines Pulvergemischs, Granulieren oder Schlagen, Zugeben eines Gleitmittels und eines Sprengmittels und Verpressen in Tabletten formuliert. Ein Pulvergemisch wird hergestellt durch Mischen der passend zerkleinerten Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Grundlage wie vorstehend beschrieben und gegebenenfalls mit einem Bindemittel wie Carboxymethylcellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverzögerer wie Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger wie einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel wie Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat. Das Pulvergemisch kann durch Befeuchten mit einem Bindemittel wie Sirup, Stärkepaste, Akazienschleim oder Lösungen von Cellulose- oder Polymermaterialien und Pressen durch ein Sieb granuliert werden. Als Alternative zum Granulieren kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen und das Ergebnis sind unvollkommen geformte Rohlinge, die in Granula zerbrochen werden. Die Granula können durch die Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talk oder Mineralöl gleitfähig gemacht werden, um einem Verstopfen der tablettenformenden Düsen vorzubeugen. Das gleitfähig gemachte Gemisch wird dann in Tabletten verpresst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem frei fließenden inerten Träger vereinigt und direkt in Tabletten verpresst werden, ohne die Granulations- oder Schlagschritte zu durchlaufen. Ein klarer oder opaker Schutzüberzug bestehend aus einer Schelllackschicht, einem Überzug aus Zucker oder Polymermaterial und ein Glanzüberzug aus Wachs kann bereitgestellt werden. Färbemittel können zu diesen Überzügen zugegeben werden, um die verschiedenen Dosierungseinheiten zu unterscheiden.
  • Orale Flüssigkeiten wie eine Lösung, Sirupe und Elixiere können in Dosierungseinheitenform hergestellt werden, so dass eine gegebene Quantität eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthält. Sirupe können durch Lösen der Verbindung in einer geeigneten, mit Geschmack versehenen wässrigen Lösung hergestellt werden, während Elixiere durch die Verwendung eines nicht toxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispergieren der Verbindung in einem nicht toxischen Vehikel formuliert werden. Solubilisierende Mittel und Emulgatoren wie ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusatzstoffe wie Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe und dergleichen können ebenfalls zugegeben werden.
  • Wo es angemessen ist, können Dosierungseinheitenformulierungen zur oralen Verabreichung mikroverkapselt sein. Die Formulierung kann auch hergestellt werden, um die Freisetzung zu verlängern oder zu verzögern, wie zum Beispiel durch Überziehen oder Einbetten von partikulärem Material in Polymere, Wachs oder dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder die Anhydrat- oder Hydratformen davon können auch in Form eines Liposom-Abgabesystems wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren.
  • Vesikeln und multilamellaren Vesikeln verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder die Anhydrat- oder Hydratformen davon können auch durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuelle Träger, an welche die Moleküle der Verbindung gekoppelt sind, freigesetzt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als aufs Ziel einstellbare Arzneistoffträger gekoppelt werden. Derartige Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder mit Palmitoylresten substituiertes Polyethylenoxidpolylysin einschließen. Ferner können die Verbindungen mit einer Reihe von biologisch abbaubaren Polymeren gekoppelt werden, die zum Erreichen einer gesteuerten Freisetzung eines Arzneistoffes nützlich sind, wie zum Beispiel Polymilchsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen.
  • Pharmazeutische Formulierungen, welche für die transdermale Verabreichung angepasst sind, können als einzelne Pflaster dargereicht werden, die dazu gedacht sind, in engem Kontakt mit der Epidermis des Rezipienten für einen längeren Zeitraum zu verbleiben. Zum Beispiel kann der Wirkstoff aus dem Pflaster durch Iontophorese, wie im Allgemeinen in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986) beschrieben, freigesetzt werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen, welche für die topische Verabreichung angepasst sind, können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert werden.
  • Für Behandlungen des Auges oder anderer externer Gewebe, zum Beispiel des Mundes und der Haut, werden die Formulierungen bevorzugt als topische Salbe oder Creme aufgetragen. Wenn in eine Salbe formuliert, kann der Wirkstoff entweder mit einer Paraffingrundlage oder mit einer mit Wasser mischbaren Salbengrundlage verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in eine Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage oder einer Wasser-in-Öl-Grundlage formuliert werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen, welche für topische Verabreichungen am Auge angepasst sind, schließen Augentropfen ein, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert wird.
  • Pharmazeutische Formulierungen, welche für die topische Verabreichung im Mund angepasst sind, schließen Lutschtabletten, Pastillen und Mundwasser ein.
  • Pharmazeutische Formulierungen, welche für die rektale Verabreichung angepasst sind, können als Suppositorien oder Einläufe dargereicht werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen, welche für die nasale Verabreichung angepasst sind, wobei der Träger ein Feststoff ist, schließen ein rohes Pulver mit einer Teilchengröße im Bereich von zum Beispiel 20 bis 500 Mikron ein, welches auf die Weise verabreicht wird, wie man eine Prise nimmt, d. h. durch schnelle Inhalation durch den Nasenweg aus einem Pulverbehälter, der dicht an die Nase gehalten wird. Geeignete Formulierungen, in denen der Träger eine Flüssigkeit zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen ist, schließen wässrige oder ölige Lösungen des Wirkstoffs ein.
  • Pharmazeutische Formulierungen, welche für die Verabreichung durch Inhalation angepasst sind, schließen feine Teilchenstäube oder Nebel ein, welche mittels verschiedener Typen von unter Druck stehenden Aerosolen mit festgelegter Dosierung, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen, welche für die vaginale Verabreichung angepasst sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
  • Pharmazeutische Formulierungen, welche für die parenterale Verabreichung angepasst sind, schließen wässrige und nicht wässrige sterile Injektionslösungen, welche Antioxidanzien, Puffer, Bakteriostatika und Solute enthalten, welche die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Rezipienten isotonisch machen; und wässrige und nicht wässrige sterile Suspensionen, welche Suspendiermittel und Verdickungsmittel enthalten, ein. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosenbehältern dargereicht werden, zum Beispiel in versiegelten Ampullen und Fläschchen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, wobei nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Anwendung erforderlich ist. Injektionslösungen und Suspensionen aus dem Stegreif können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass die Formulierungen zusätzlich zu den vorstehend besonders erwähnten Bestandteilen andere auf dem Fachgebiet übliche Mittel einschließen können im Hinblick auf den Typ der besagten Formulierung, zum Beispiel können solche, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Geschmacksstoffe einschließen.
  • Die hierin genannte anomale PTK-Aktivität ist jede Aktivität einer PTK der erbB-Familie, die sich von der normalen Aktivität einer Proteinkinase der erbB-Familie, welche in einem bestimmten Säugerlebewesen erwartet wird, ableitet. Anomale Aktivität einer PTK der erbB-Familie kann zum Beispiel die Form eines abnormen Anstiegs in der Aktivität oder einer Anomalie in der zeitlichen Steuerung und/oder der Kontrolle der PTK-Aktivität annehmen. Eine derartige anomale Aktivität kann dann zum Beispiel von einer Überexpression oder Mutation der Proteinkinase bis hin zu einer unangemessenen oder unkontrollierten Aktivierung führen. Darüber hinaus ist es ebenfalls selbstverständlich, dass unerwünschte PTK-Aktivität in einer abnormen Quelle wie Malignität anwesend sein kann. Das heißt, der Grad der PTK-Aktivität muss nicht abnorm sein, um als anomal angesehen zu werden, vielmehr leitet sich die Aktivität von einer abnormen Quelle her.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder Anhydrat- oder Hydratformen davon sind Inhibitoren von einer oder mehreren PTKs der erbB-Familie und sind als solche in Säugern, insbesondere in Menschen, nützlich bei der Behandlung von Störungen, welche durch anomale PTK-Aktivität gekennzeichnet sind. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die zu behandelnde Störung durch mindestens eine PTK der erbB-Familie gekennzeichnet, ausgewählt aus EGFr, c-erb-B2 und c-erb-B4, welche anomale Aktivität zeigen. In einer anderen Ausführungsform ist die zu behandelnde Störung durch mindestens zwei PTKs der erbB-Familie gekennzeichnet, ausgewählt aus EGFr, c-erb-B2 und c-erb-B4, welche anomale Aktivität zeigen. In einer Ausführungsform des Behandlungsverfahrens hemmen die Verbindungen der Formel (I) oder die Anhydrat- oder Hydratformen davon mindestens eine PTK der erbB-Familie, ausgewählt aus EGFr, c-erb-B2 und c-erb-B4. In einer anderen Ausführungsform des Behandlungsverfahrens hemmen die Verbindungen der Formel I oder Anhydrat- oder Hydratformen davon mindestens zwei PTKs der erbB-Familie, ausgewählt aus EGFr, c-erb-B2 und c-erb-B4.
  • Die genannten Störungen können jede Störung sein, die durch anomale PTK-Aktivität gekennzeichnet ist. Wie vorstehend vorgetragen, schließen derartige Störungen Krebs und Psoriasis ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Störung Krebs. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist der Krebs nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Blasenkrebs, Prostatakrebs, Gehirnkrebs, Kopf- und Halskrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Magenkrebs, kolorektaler Krebs oder Pankreaskrebs.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder der Anhydrat- oder Hydratformen davon wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf das Alter und Gewicht des Säugers, der genauen Störung, welche die Behandlung erforderlich macht, und ihre Schwere, die Natur der Formulierung und dem Verabreichungsweg, und sie wird letztendlich im Ermessen des anwesenden Arztes oder Veterinärmediziners liegen. Typischerweise werden die Verbindungen der Formel (I) oder die Anhydrat- oder Hydratformen davon zur Behandlung in einem Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Rezipienten (Säuger) pro Tag gegeben werden und stärker bevorzugt im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Verträgliche tägliche Dosierungen können etwa 0,1 bis etwa 1000 mg/Tag und bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 100 mg/Tag betragen.
  • Die vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel (I) oder die Anhydrat- oder Hydratformen davon sind in der Therapie und bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung einer Störung in einem Säuger, welche durch anomale Aktivität mindestens einer PTK der erbB-Familie gekennzeichnet ist, nützlich. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das hergestellte Medikament beim Behandeln einer Störung, die gekennzeichnet ist durch mindestens eine PTK der erbB-Familie, ausgewählt aus EGFr, c-erb-B2 und c-erb-B4, welche anomale Aktivität zeigt, nützlich. In einer anderen Ausführungsform ist das hergestellte Medikament bei der Behandlung einer Störung, die gekennzeichnet ist durch mindestens zwei PTKs der erbB-Familie, ausgewählt aus EGFr, c-erb-B2 und c-erb-B4, welche anomale Aktivität zeigen, nützlich. In einer Ausführungsform der Verwendung hemmen die Verbindungen der Formel (I) oder die Anhydrat- oder Hydratformen davon, welche verwendet werden, um das Medikament zu bilden, mindestens eine PTK der erbB-Familie, ausgewählt aus EGFr, c-erb-B2 und c-erb-B4. In einer anderen Ausführungsform der Verwendung hemmen die Verbindungen der Formel (I) oder die Anhydrat- oder Hydratformen davon, welche verwendet werden, um das Medikament zu bilden, mindestens zwei PTKs der erbB-Familie, ausgewählt aus EGFr, c-erb-B2 und c-erb-B4.
  • Die Störungen, die behandelt werden, sind wie vorstehend beschrieben.
  • Die freie Base und die HCl-Salze der Verbindungen der Formel (I), (II), (III) und (IV) können gemäß den vorstehend genannten Verfahren der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/EP99/00048, eingereicht am 8. Januar 1999 und als WO 99/35146 am 15. Juli 1999 veröffentlicht, hergestellt werden. Eine schematische Darstellung derartiger Verfahren wird im nachfolgenden Schema A aufgezeigt. Die spezifischen Seitenverweise, die gegeben werden, beziehen sich auf WO 99/35146. Die freie Base der Verbindung der Formel II wird als Beispiel für das allgemeine Schema verwendet.
  • Schema A Verfahren A – Umsetzung eines Amins mit einer bicyclischen Spezies, welche einen 4-Chlorpyrimidinring enthält (S. 55, Zeilen 21-33, S. 69, Zeilen 30-34, und S. 74, Zeile 35-S. 75, Zeile 4).
    Figure 00160001
  • Verfahren B – Umsetzung des Produkts aus Verfahren A mit einem zinnhaltigen Heteroarylreagens (S. 55, Zeile 33-S. 56, Zeile 9)
    Figure 00160002
  • Verfahren C – Entfernung einer 1,3-Dioxolan-2-yl Schutzgruppe, um ein Aldehyd freizusetzen (S. 56, Zeilen 11-18)
    Figure 00170001
  • Verfahren D – Umsetzung eines Aldehyds mit einem Amin durch reduktive Aminierung (S. 56, Zeilen 20-32; Beispiel 29-S. 100, Zeilen 18-29)
    Figure 00170002
  • Die Verbindung der Formel (II), d. h. N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat, ist in zwei unterschiedlichen Formen hergestellt worden, einer Anhydratform (Formel II' in Schema B) und einer Monohydratform (Formel II" in Schema B). Die Beziehung dieser Formen ist im nachstehenden Schema B veranschaulicht. Die Anhydratform von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat kann durch (a) Umsetzen des Tosylatsalzes von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd (Formel B in Schema B) mit 2-(Methylsulfon)ethylamin in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Diisopropylethylamin hergestellt werden, gefolgt von (b) der Einführung dieser Lösung in eine Aufschlämmung aus Natriumtriacetoxyborhydrid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur, (c) Zugeben von 5 N Natriumhydroxid, um den pH-Wert innerhalb eines Bereichs von 10-11 einzustellen, (d) Abtrennen der organischen Tetrahydrofuranphase, und dann (e) Zugeben von para-Toluolsulfonsäurehydrat zu der organischen Phase, um das Ditosylatanhydrat bereitzustellen. Die wechselseitige Umwandlung in das Monohydrat und zurück zur Anhydratform der erfindungsgemäßen Ditosylatsalzverbindungen ist wie in Schema B dargestellt. Das Tosylatsalz von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilino]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd wird aus dem HCl-Salz des Carbaldehyds hergestellt (Formel A aus Schema B). Die Herstellung von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat und den Anhydrat- und Monohydratformen davon werden als Beispiel verwendet. Wie unter Fachleuten bekannt, können andere Verbindungen der Formel I und Anhydrat- und Hydratformen davon durch ähnliche Verfahren hergestellt werden.
  • Schema B
    Figure 00180001
  • Die Verbindung A von Schema B kann über verschiedene andere Synthesestrategien als die im vorstehenden Schema A vorgetragene hergestellt werden unter Verwendung der Palladium(0) vermittelten Kopplung von Chinazolin und substituierten Furanzwischenprodukten.
  • Schema C stellt fünf Palladium(0)-vermittelte Kopplungsstrategien dar, um die Verbindung A aus Schema B zu synthetisieren. Die Synthese (1), das Verfahren nach Stand der Technik, umfasst die Verwendung von im Handel erhältlicher 5-Formyl-2-furylboronsäure in der Suzuki-Reaktion. Die Synthese (2) durch (5) stellt verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar, welche einschließen: (2) Erzeugung von 5-(Diethoxymethyl)-2-furylboronsäure und ihre Verwendung in situ in der Suzuki-Kopplung, (3) Erzeugung von 5-Formyl-2-furylboronsäure aus 2-Furaldeyhd über die in-situ-Schützung der Formyleinheit mit N,O-Dimethylhydroxylamin und ihre Verwendung in situ in der Suzuki-Kopplung, (4) Erzeugung von 5-Formyl-2-furylboronsäure aus 5-Brom-2-furaldehyd über die in-situ-Schützung der Formyleinheit mit N,O-Dimethylhydroxylamin und ihre Verwendung in situ in der Suzuki-Kopplung, und schließlich (5) die umgekehrte Suzuki-Kopplung der in situ erzeugten 4-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]anilin}-6-chinazolinylboronsäure (hergestellt aus N-[3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-iod-4-chinazolinamin) mit 5-Brom-2-furaldehyd.
  • Schema C
    Figure 00190001
  • Die Umsetzungen von Schema C werden im Folgenden beschrieben unter Bezugnahme auf die Formeln (C), (A) und (B).
  • Figure 00200001
  • In (1) von Schema C unterläuft die im Handel erhältliche 5-Formyl-2-furylboronsäure, d. h. die Verbindung der Formel (A), wobei R -C(O)H ist und Z -B(OH)2 ist (Frontier Scientific, Inc.; Logan, UT), eine katalytische Palladium(0)-vermittelte Kopplung (Pure Appl. Chem. 1994, 66, 213; Synth. Commun. 1981, 11, 513), um die gewünschte Verbindung der Formel (C) in hohen Ausbeuten zu bilden. Speziell wird eine Verbindung der Formel (C) hergestellt durch Mischen einer Verbindung der Formel (B), wobei L Iod oder Brom ist, bevorzugt Iod, und U ein organischer Rest wie hierin beschrieben ist, und 1,0-1,5 Molaräquivalenten von 5-Formyl-2-furylboronsäure in einem etherischen Lösungsmittel wie, jedoch nicht beschränkt auf, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldiethylether, auch bekannt als 1,2-Diethoxyethan, und Ethylenglykoldimethylether, auch bekannt als 1,2-Dimethoxyethan oder DME. Ein Palladiumkatalysator wird dann zugegeben von einer Liste, welche Palladium(II)acetat, Palladium(II)chlorid, Palladium auf Kohle, Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphin)ferrocen]palladium(II), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), trans-Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) einschließt. Der bevorzugte Katalysator ist Palladium auf Kohle. Diese Umsetzung wird dann für 1-24 Stunden auf eine Temperatur zwischen 25 °C und 120 °C erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt und filtriert. Die Lösung wird dann mit einer mineralischen Säure oder einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure Monohydrat behandelt und die Verbindung der Formel (C) wird in hohen Ausbeuten als ihr Mineralsalz oder p-Toluolsulfonsäuresalz isoliert.
  • Eine andere Herangehensweise an eine Verbindung der Formel (C) verwendet die Aufstellung einer rohen Lösung von einer Verbindung der Formel (A), wobei Z B(OH)2 ist und R -C(Q)(T)W ist, wobei Q und T O-Alkyl sind, wobei das Alkyl die hierin definierte Bedeutung aufweist und bevorzugt Ethyl ist und W Wasserstoff ist, in einer Palladium(0) vermittelten Biaryl-Kopplung (die Suzuki-Kreuzkopplung mit in situ erzeugten Boronsäuren ist in J. Org. Chem. 1996, 61, 9556 und den darin zitierten Verweisen beschrieben) mit einer Verbindung der Formel (B), wobei L Iod oder Brom ist und U eine organische Gruppe ist, unter Verwendung einer "lingandenfreien" heterogenen Katalyse mit Palladium auf Kohle. Von einer derartigen Verwendung "ligandenfreien" Palladiums wird in Org. Lett. 1999, 1, 965; Org. Process Res. Dev. 1999, 3, 248; und Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3277, berichtet. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Herangehensweise, die teilweise in (2) von Schema C dargestellt ist, sieht in (i) die in-situ-Erzeugung von Furanyllithiat, eine Verbindung der Formel (A), vor, wobei Z Li ist und R -C(Q)(T)W ist, wobei Q und T O-Alkyl sind, bevorzugt Ethoxy, und W Wasserstoff ist, (ii) die nachfolgende Erzeugung der entsprechenden Boronsäure, wobei Z B(OH)2 ist und R -C(Q)(T)W ist, wobei Q und T O-Alkyl sind, bevorzugt Ethoxy, und W Wasserstoff ist, und (iii) die Palladium(0)-vermittelte Biaryl-Kopplung, um die gewünschte Verbindung der Formel (C) zu konstruieren. Dieses Verfahren verwendet etherische Lösungsmittel. Diese etherischen Lösungsmittel können Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Diethoxyethan und DME einschließen, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist DME. Es wurde beobachtet, dass dieses bevorzugte Lösungsmittel signifikante Verbesserungen gegenüber den veröffentlichten Verfahren (Synth. Commun. 1998, 28, 1013) bei der Bildung von 5-Formyl-2-furylboronsäure, welche aus 2-Furaldehyddietylacetal synthetisiert wurde, bietet. Ein anderer geeigneter Vorläufer für die in situ erzeugte 5-Formyl-2-furylboronsäure schloss 2-(2-Furyl)-1,3-dioxolan ein. Die Vorteile von diesem Verfahren schließen die Deprotonierung der Verbindung der Formel (A), wobei Z Wasserstoff ist und R -C(Q)(T)W ist, wobei Q und T O-Alkyl sind, bevorzugt Ethoxy, und W Wasserstoff ist, mit Alkyllithiumverbindungen, bevorzugt n-Butyllithium, bei höheren Temperaturen (-20°C in DME verglichen mit -40°C in Tetrahydrofuran), ein. Die nachfolgende Behandlung der Verbindung der Formel (A), wobei Z Li ist und R -C(Q)(T)W ist, wobei Q und T O-Alkyl sind, bevorzugt Ethoxy, und W Wasserstoff ist, mit Trialkylborat, bevorzugt Triisopropylborat in DME, stellte auch eine höhere Umwandlung in den Boratester der Verbindung der Formel (A) bereit, wobei Z B(O-Isopropyl)3Li ist und R -C(Q)(T)W ist, wobei Q und T O-Alkyl sind, bevorzugt Ethoxy, und W Wasserstoff ist. Bei der Vorbereitung der anschließenden Suzuki-Kopplung wurde der in situ erzeugte Boratester zur Boronsäure der Verbindung der Formel (A) hydrolysiert, wobei Z B(OH)2 ist und R -C(Q)(T)W ist, wobei Q und T O-Alkyl sind, wobei das Alkyl die hierin definierte Bedeutung aufweist, bevorzugt Ethyl, und W Wasserstoff ist, indem zuerst mit Essigsäure behandelt wird, gefolgt von der Zugabe von Wasser in dieser speziellen Reihenfolge bei Umgebungstemperatur. Es wurde auch beobachtet, dass sich die Verbesserungen im durch die Verwendung von DME verglichen mit Tetrahydrofuran überlegenen Verfahren auf die Palladium(0)-vermittelte Biaryl-Kopplung mit dem Boronsäurezwischenprodukt, um eine Verbindung der Formel (C) zu ergeben, erstrecken. Derartige Verbesserungen des Verfahrens schließen konstantere Ausbeuten, kürzere Umsetzungsszeiten und verstärkte Reinheitsprofile ein.
  • Die Verbindungen der Formel (C) können auch aus einer Palladium(0)-vermittelten Biaryl-Vereinigung aus 5-Formyl-2-furylboronsäure, der Verbindung der Formel (A), wobei Z-B(OH)2 ist, erzeugt in situ, und einer Verbindung der Formel (B), wobei L Iod oder Brom ist und U ein organischer Rest ist (siehe (3) von Schema C), gebildet werden. Dieses Verfahren verwendet eine in-situ-Schützung der Aldehydfunktionalität als ein Aminallithiat (Synlett 1992, 615) wie in der Umsetzung von zum Beispiel 2-Furaldehyd mit dem Lithiumanion eines sekundären Amins, ausgewählt aus Morpholin, N,O-Dimethylhydroxylamin, 1-Methylpiperizin oder N1,N1,N2-Trimethyl-1,2-ethandiamin. Das bevorzugte Amin in diesem Verfahren ist N,O-Dimethylhydroxylamin. Die Bildung eines Aminlithiats wird durch die Behandlung des Amins mit einem Alkyllithiumreagens, bevorzugt n-Butyllithium, in einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder DME bei geringer Temperatur durchgeführt. Die Lösung des Aminlithium-Anions wird dann mit 2-Furaldehyd gemischt, um das in-situ-Aminal Lithiat zu bilden, eine Verbindung der Formel (A), wobei Z Wasserstoff ist, R -C(Q)(T)W ist, wobei Q NR'R'' ist, wobei R' O-Alkyl ist, bevorzugt Methoxy, und R'' ein Alkyl wie hierin definiert ist, bevorzugt Methyl, oder R' und R'' unabhängig voneinander ein Alkyl wie hierin definiert sind; T O-Li ist und W H ist. Diese Lösung wird dann mit einem zusätzlichen Moläquivalent eines Alkyllithiums, bevorzugt n-Butyllithium, bei geringer Temperatur behandelt, um das Furanyllithiat zu bilden, eine Verbindung der Formel (A), wobei Z Li ist und R -C(Q)(T)W ist, wobei Q NR'R'' ist, wobei R' O-Alkyl ist, bevorzugt Methoxy, und R'' Alkyl ist, bevorzugt Methyl oder R' und R'' unabhängig voneinander ein Alkyl wie hierin definiert sind, T O-Li ist und W H ist. Diese Lösung wird dann bei geringer Temperatur mit einem Trialkylborat behandelt, bevorzugt Triisopropylborat, um eine Verbindung der Formel (A) zu bilden, wobei Z B(O-Isopropyl)3Li ist, R -C(Q)(T)W ist, wobei Q NR'R'' ist, wobei R' O-Alkyl sein kann, bevorzugt Methoxy, und R'' ein Alkyl wie hierin definiert ist, bevorzugt Methyl, oder R' und R'' unabhängig voneinander Alkyl wie hierin definiert sind; T O-Li ist und W Wasserstoff ist, und die dann zu der 5-Formyl-2-furylboronsäure in Lösung hydrolysiert wird durch die Zugabe von entweder einer mineralischen oder organischen Säure wie Essigsäure. Diese in situ erzeugte 5-Formyl-2-furylboronsäure unterläuft leicht eine Palladium(0)-vermittelte Biaryl-Kopplung, um eine Verbindung der Formel (C) zu bilden.
  • Das Verfahren, das in dem vorangehenden Absatz beschrieben wurde, um eine Verbindung der Formel (C) zu erhalten, kann auch verwendet werden, wenn mit Halogen (Z ist Brom oder Iod) substituierte 2-Furaldehydderivate verwendet werden, bevorzugt 5-Brom-2-formylfuran. Das heißt, eine Verbindung der Formel (A), wobei Z Brom ist und R -C(O)H ist (siehe (4) von Schema C).
  • In einer anderen Ausführungsform kann eine andere Synthesestrategie für Verbindungen der Formel (C) erstellt werden aus einer Palladium(0)-vermittelten Biaryl-Kopplung von N-Heteroarylboronsäuren, wie einer Verbindung der Formel (B), wobei L B(OH)2 ist und U ein organischer Rest ist, mit 5-Halogen-2-formylfuranderivaten, das heißt einer Verbindung der Formel (A), wobei Z Brom oder Iod ist und R -C(O)H ist. (Siehe (5) von Schema C). Ein Verfahren zur Herstellung eines N-Heteroarylboronsäurezwischenprodukts der Formel (B) beteiligt die Behandlung einer Verbindung der Formel (B), wobei L Iod ist und U ein organischer Rest ist, mit einem Alkylmagnesiumhalogenidreagens, bevorzugt Ethylmagnesiumbromid. Die Umsetzung wird in einem etherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder DME bei geringer Temperatur durchgeführt. Das Gemisch wird dann mit einem Trialkylborat, bevorzugt Triisopropylborat, behandelt, gefolgt von der langsamen Zugabe von einem Alkyllithium, bevorzugt n-Butyllithium, während die Umsetzung bei niedriger Temperatur gehalten wird. Darauf folgt dann die Zugabe einer mineralischen Säure oder einer organischen Säure, bevorzugt Essigsäure. Dies ergibt ein N-Heteroarylboronsäurezwischenprodukt der Formel (B), wobei L B(OH)2 ist und U ein organischer Rest ist, in Lösung. Dazu wird dann 5-Halogen-2-furaldehyd (das Halogen ist Brom oder Iod), bevorzugt 5-Brom-2-furaldehyd, ein Co-Lösungsmittel wie N,N-Dimethylacetamid, eine wässrige Base wie Natriumcarbonat und ein Palladiumkatalysator wie Dichlor[1,1'- bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt zugegeben. Diese Lösung wird dann auf eine ausreichende Temperatur erhitzt, um die Umwandlung zur gewünschten Verbindung der Formel (C) bereitzustellen.
  • Eine andere Synthesestrategie zur Erstellung einer Verbindung der Formel (C) besteht darin, eine Umsetzung vom Heck-Typ zu verwenden (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 1220; Heterocycles 1990, 31, 1951; Synthesis 1984, 488; J. Org. Chem. 1985, 50, 5272), um 2-Furaldehyd, eine Verbindung der Formel (A), wobei Z Wasserstoff ist und R -C(O)H ist, auf eine regioselektive Weise mit einem Zwischenprodukt der Formel B zu koppeln, wobei L Iod oder Brom ist und U ein organischer Rest ist. Die regioselektive palladiumkatalysierte Arylierung von 2-Furaldehyd in der 5-Position ist in der chemischen Literatur ohne Beispiel. Andere geeignete Ersatzstoffe für 2-Furaldehyd in diesem Verfahren schließen 2-Furaldehyddiethylacetal, 2-(2-Furyl)-1,3-dioxolan, 2-Furansäure und Ester der 2-Furansäure wie 2-Furansäuremethylester oder 2-Furansäureethylester ein. Das Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel (C), welche diese Strategie verwendet, zieht das Mischen eines geeigneten Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon, Toluol, Dimethylacetamid, Wasser, Acetonitril oder Gemischen davon, bevorzugt N,N-Dimethylformamid, mit einer organischen Aminbase wie Triethylamin und Diisopropylethylamin oder einer Alkalimetallcarboxylatbase wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumacetat und Kaliumacetat, bevorzugt Kaliumacetat, und 2-Furaldehyd nach sich. Darauf folgt dann die Zugabe eines Trialkyl- oder Triarylphosphins wie Tri-o-tolylphosphin, Triphenylphosphin, Tri-tert-butylphosphin, Tri-2-furylphosphin, Tricyclohexylphosphin, bevorzugt Tricyclohexylphosphin. Ein Palladiumkatalysator aus einer Liste, jedoch nicht beschränkt auf diese, welche Palladium(II)acetat, Palladium(II)chlorid, Palladium auf Kohle, Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphin)ferrocen]palladium(II), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), trans-Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), bevorzugt Palladium(II)chlorid, einschließt, wird zugegeben. Dieses Gemisch wird dann erhitzt und eine Lösung einer Verbindung der Formel (B), wobei L Iod ist oder Brom, bevorzugt Iod, wird langsam zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird dann für 10-20 Stunden erhitzt, an welchem Punkt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert wird. Die Zugabe einer mineralischen Säure oder organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure stellt eine isolierte Verbindung der Formel (C) als ihr Salz bereit.
  • Die folgenden Beispiele sollen nur zur Veranschaulichung dienen und den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die physikalischen Daten, welche für die beispielhaft dargestellten Verbindungen gegeben wurden, stimmen mit der diesen Verbindungen zugeschriebenen Struktur überein.
  • BEISPIELE
  • Wie hierin verwendet stimmen die in diesen Verfahren verwendeten Symbole und Konventionen, Schemata und Beispiele mit denen überein, welche in der gegenwärtigen wissenschaftlichen Literatur, zum Beispiel dem Journal of the American Chemical Society oder dem Journal of Biological Chemistry, verwendet werden. Die standardmäßigen Abkürzungen mit einem oder drei Buchstaben werden im Allgemeinen verwendet, um Aminosäurereste zu bezeichnen, von denen man annimmt, dass sie in der L-Konfiguration vorliegen, wenn nicht anders angegeben. Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Ausgangsmaterialien von handelsüblichen Lieferanten erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet. Insbesondere können die folgenden Abkürzungen in den Beispielen und der gesamten Patentschrift verwendet werden:
    g (Gramm); mg (Milligramm);
    l (Liter); ml (Milliliter);
    μl (Mikroliter) psi (Pfund pro Quadratzoll)
    M (molar); mM (millimolar);
    N (Normal); Kg (Kilogramm);
    i.v. (intravenös); Hz (Hertz);
    MHz (Megahertz); mol (Mol);
    mmol (Millimol); RT (Raumtemperatur);
    min (Minuten); h (Stunden);
    Smp (Schmelzpunkt); DSC (Dünnschichtchromatographie);
    Tr (Retentionszeit); RP (Reverse Phase);
    THF (Tetrahydrofuran); DMSO (Dimethylsulfoxid),
    EtOAc (Ethylacetat); DME (1,2-Dimethoxyethan);
    DCM (Dichlormethan); DCE (Dichlorethan);
    DMF (N,N-Dimethylformamid); HOAc (Essigsäure);
    TMSE (2-(Trimethylsilyl)ethyl); TMS (Trimethylsilyl);
    TIPS (Triisopropylsilyl); TBS (t-Butyldimethylsilyl);
    HPLC (Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie);
  • Wenn nicht anders angegeben, werden alle Temperaturen in °C (Grad Celsius) ausgedrückt. Alle Umsetzungen werden unter einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur durchgeführt, wenn nicht anders angegeben.
  • Die 1H NMR-Spektren wurden auf einem Varian-VXR-300-, einem Varian-Unity-300-, einem Varian-Unity-400-Gerät oder einem General Electric QE-300 aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen sind in Parts Per Million (Teile pro Million) (ppm, δ-Einheiten) ausgedrückt. Die Kopplungskonstanten stehen in der Einheit Hertz (Hz). Die Aufspaltungsmuster beschreiben offensichtliche Multiplizitäten und werden als s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), br (breit) bezeichnet.
  • Massenspektren mit geringer Auflösung (MS) wurden auf einem JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 oder einem SCIEX-APIiii-Spektrometer aufgezeichnet, MS mit hoher Auflösung wurden unter Verwendung eines JOEL SX-102A-Spektrometers erhalten. Alle Massenspektren wurden mit den Verfahren der Elektronenspray-Ionisation (ESI), der chemischen Ionisation (CI), Elektronenstoß-Ionisation (EI) oder durch Fast-Atom-Bombardment (FAB) aufgenommen. Die Infrarot (IR)-spektren wurden auf einem Nicolet 510 FT-IR-Spektrometer unter Verwendung einer 1-mm NaCl-Zelle erhalten. Alle Umsetzungen wurden durch Dünnschichtchromatographie auf 0,25 mm E. Merck-Silicagel-Platten (60F-254) kontrolliert, welche mit UV-Licht, 5 % ethanolischer Phosphomolibdänsäure oder p-Anisaldehydlösung visualisiert wurden. Die Flash-Säulenchromatographie wurde auf Silicagel (230-400 mesh, Merck) durchgeführt. Optische Rotationen wurden unter Verwendung eines Perkin Elmer Modell 241 Polarimeters erhalten. Die Schmelzpunkte wurden unter Verwendung eines Mel-Temp-II-Apparats bestimmt und waren unberichtigt.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd In ein Reaktionsgefäß wurden N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-iod-4-chinazolinamin (100 mg, 0,198 mmol), 2-Formylfuran-5-boronsäure (Frontier Scientific, 42 mg; 0,297 mmol), 10 % Palladium auf Aktivkohle (5 mg, 0,05 wt.), DME (2,0 ml), MeOH (1,0 ml) und Triethylamin (83 μl) zugegeben. Nach dem Erwärmen auf 50°C für 14 h zeigte HPLC eine zu 98,5 % reine Umwandlung an. 1H NMR (d6-DMSO) δ: 11,44 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H, J = 8 und 4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8 und 4 Hz), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,44 (AA'BB', 2H, JAB = 8 Hz), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,16 (dt, 1H, J = 8 und 4 Hz), 7,06 (AA'BB', 2H, JAB = 8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin]6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd
  • (i) In-situ-Herstellung von 2-Diethylacetalfuran-5-boronsäure
  • Ein 20-l-Reaktionsgefäß wurde mit 6,7 Volumina DME und 0,67 wt (740 Gramm, 410 ml, 4,35 mol) 2-Furaldehyddiethylacetal beladen und auf -40°C unter Reaktions-/Inhaltskontrolle gekühlt. n-Butyllithium, 1,32 wt (2,5 M in Hexan, 1,45 kg, 5,22 Mol) wurde über ca. 40 Minuten unter Verwendung einer ChemTech CP120 Dosierpumpe, die einen Keramikkopf enthielt, zugegeben. Die Innentemperatur stieg auf -31°C an. Das Reaktionsgemisch wurde sehr dunkel, war jedoch homogen. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurden über die Leitungen ca. 0,17 Volumina Hexan direkt in das Reaktionsgefäß gespült. Sobald die Innentemperatur auf -40°C zurückging, wurde das Reaktionsgemisch für weitere 2,5 Stunden gerührt. Nach 2,5 h wurden 1,1 Vol. (0,89 wt, 982 Gramm, 5,22 mol) Triisopropylborat über die Dosierpumpe über 20 Minuten zugegeben. Eine leichte Exotherme wurde während der ersten Hälfte der Zugabe beobachtet, welche bei etwa -31°C ihren Spitzenwert erreichte. Zusätzliche 0,15 Vol. Hexan wurden verwendet, um über die Pumpenleitungen in den Reaktionstank gespült zu werden. Nach 2 Stunden (mit 30 Minuten bei -40°C) wurde die Temperatur der Umsetzung über 60 Minuten auf 25 °C hochgefahren. Sobald die innere Temperatur 25 °C erreichte, wurde ein 1-ml-Aliquot für eine prozessinterne Prüfung entfernt. [Probenherstellung: Zwei Tropfen des Reaktionsgemischs wurden mit 1 ml CH3CN und 100 μl 1 N HCl verdünnt und einer LC bei 280 nM unterzogen.] Das Boronsäure/2-Furfural-Verhältnis betrug 119:1. An diesem Punkt wurden 0,29 Vol. Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Wasser, 0,36 Vol., wurde nach 30 min. zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • (ii) Herstellung von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenryloxy)anilin]6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-4-methylbenzolsulfonat unter Verwendung von in-situ-hergestellter 2-Diethylacetal-5-boronsäure
  • Zu dem vorstehenden Reaktionsgemisch wurden 3,4 Vol. (3,71) Ethanol über einen 5-minütigen Zeitraum über Vakuumzugabe zugegeben. Triethylamin, 0,69 Vol. (760 ml, 5,45 mol) wurde zugegeben, gefolgt von 1 wt (1100 g, 2,18 mol) N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-iod-4-chinazolinamin und 3 Gew.-% 10 % Pd/C [Palladium, 10 Gew.-% (trockene Basis) auf Aktivkohle, 50 % Wasserfeuchte, Degussa, Typ E101NE/W]. Der Reaktor wurde im Reaktorkontrollmodus auf 62°C eingestellt. Es wurde beobachtet, dass die innere Temperatur über ca. 2 h auf 58°C anstieg. Nach ca. 14 Stunden wurde ein Aliquot für eine prozessinterne Überprüfung entfernt. [Probenherstellung: 15 μl wurden mit 1 ml MeOH und 250 μl 1 N HCl verdünnt und einer schnellen LC bei 220 nM unterzogen.] Zu diesem Zeitpunkt wurde der Reaktor auf 25 °C gekühlt. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde über einen mit Teflon ausgekleideten, edelstahlummantelten Transferschlauch, der mit einem im Schlauch angebrachten 5,0 μm Patronenfilter (Pall part Nr. R1f050, Partie-Nr. FJ0807) und einem im Schlauch angebrachten 0,45 μm Filter (Meisner CLMF 0,4-662, Partienr. 4087-R-#F) ausgestattet war, in den zweiten Reaktor überführt. Der erste Reaktor wurde mit 0,5 Vol. DME gespült und man ließ den Inhalt durch den Transferschlauch passieren, um die Feststoffe durch die Filterpatronen zu waschen. p-Toluolsulfonsäure Monohydrat, 1,55 wt (1700 g, 8,72 mol) wurden in 2,27 Vol. entionisiertem Wasser gelöst und die Lösung wurde zu dem Reaktionsgemisch über 5 Minuten zugegeben. Nach dem Rühren bei 25 °C für 1 Stunde wurde das Produkt in einem Keramikfilter, der mit Medium-Filterpapier ausgekleidet war, gesammelt. Der Reaktor und der Filterkuchen wurden mit 0,9 Vol. einer 1:1 DME/Wasser-Lösung gespült. Nach dem Saugtrocknen für 4 Stunden wurde der gelbe Filterkuchen in zwei Glaswannen überführt und in einen Trocknungsofen (50-55°C) unter Hausvakuum (18 in Hg) mit einem Stickstoffstrom gebracht. Die zwei Glaswannen wurden aus dem Ofen entfernt und man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen und entnahm ordnungsgemäß eine Probe. Die isolierte Ausbeute der Titelverbindung betrug 1230 Gramm (1,12 wt, 87 %th; 1410 g Th), welche als ein gelber Feststoff vorkam. 1H NMR (d6-DMSO) δ: 11,44 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H, J = 8 und 4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8 und 4 Hz), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,44 (AA'BB', 2H, JAB = 8 Hz), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,16 (dt, 1 H, J = 8 und 4 Hz), 7,06 (AA'BB', 2H, JAB = 8 Hz), 6,84 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenryloxy)anilin-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd unter Verwendung von in-situ-geschütztem 2-Furaldehyd
  • N,O-Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid (629 mg; 6,32 mmol) wurde in THF (19 ml; 40 Vol.) suspendiert und der Kolben wurde auf -40°C (Cryocool-gesteuertes Isopropanolbad) gekühlt. n-Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan; 5,3 ml; 13,2 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, während die innere Temperatur auf -12°C anstieg. Jedoch kühlte das Gemisch schnell wieder auf -40°C. Nach 30 min bei -40°C wurde 2-Furaldehyd (481 μl, 5,74 mmol) schnell zu dem Gemisch zugegeben, was die innere Temperatur auf -28°C ansteigen ließ. Wieder fiel die Temperatur schnell auf -40°C ab. Nach 15 min bei -40°C wurde n-Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan; 2,8 ml, 6,89 mmol) tropfenweise zugegeben, während die innere Temperatur unter -35°C gehalten wurde. Während des Verlaufs der Zugabe wurde das Gemisch gelb. Nachdem die Zugabe vollständig war, ließ man das Gemisch bei -40°C für 1 h rühren. Triisopropylborat (2,0 ml, 8,62 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, während die innere Temperatur unter -35 °C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Kühlen eingestellt. HPLC zeigte 83,7 % der gewünschten Boronsäure an, 6,2 % des Ausgangsmaterials. Als die innere Temperatur -20°C erreichte, wurde das Gemisch durch die Zugabe von Essigsäure (462 μl; 8,04 mmol) gequencht und man ließ es auf Umgebungstemperatur aufwärmen. Das Material wurde ohne Reinigung oder Isolierung direkt zur Suzuki-Kopplungsreaktion befördert.
  • Zu dem Reaktionsgefäß, welches die rohe Boronsäure enthielt, wurde N,N-Dimethylacetamid (13 ml), 1,16 M wässrige Na2CO3-Lösung (7,3 ml, 7,38 mmol), N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-iod-4-chinazolinamin (1,87 g; 3,69 mmol) und Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethanaddukt (15 mg; 0,0185 mmol) zugegeben. Unter Zugabe der Base stieg die innere Temperatur auf ca. 28 °C. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50 °C (innere Temperatur) mit einem Ölbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen komprimierten Celite-Pfropfen filtriert und die Feststoffe wurden mit THF gewaschen. Die isolierte Lösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und wässrige Salzsäure wurde zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige wurde neutralisiert und mit Ethylacetat verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. Die LC-Retentionszeit der Titelverbindung: 4,9 Minuten.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-Hydrochlorid unter Verwendung von in-situ-geschütztem 5-Brom-2-furaldehyd
  • N,O-Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid (3,04 g; 30,49 mmol) wurde in THF (40 ml) suspendiert und der Kolben wurde auf -78°C gekühlt (Trockeneis-Acetonbad). n-Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan; 24,4 ml; 60,98 mmol) wurde tropfenweise zu dieser kalten Suspension zugegeben, welche homogen wurde. Das Aceton/CO2-Bad wurde durch ein Wasser/Eisbad (0°C) ersetzt und das Gemisch wurde fahlgelb. Nach dem Rühren für 15 min bei 0°C wurde die Lösung wieder auf -78°C gekühlt und 5-Brom-2-furaldehyd (5,00 g gelöst in 10 ml THF; 27,72 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Fünfzehn Minuten nachdem die Zugabe vollständig war, ließ man das Reaktionsgemisch auf 0°C in einem Wasser/Eisbad aufwärmen und 15 Minuten später wurde es wieder auf -78°C gekühlt. Zehn Minuten später wurde Triisopropylborat (18,8 ml, 83,16 mmol) dem kalten Gemisch in einer Portion zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von n-Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan; 27,7 ml, 69,30 mmol). Nach 30 min bei -78°C wurde Essigsäure (6,5 ml; 102,6 mmol) dem kalten Reaktionsgemisch zugegeben, welches man dann auf Umgebungstemperatur erwärmen ließ. Das Material wurde ohne Reinigung oder Isolierung direkt zur Suzuki-Kopplungsreaktion befördert.
  • Zu dem Reaktionsgefäß, welches rohe Boronsäure enthielt, wurden N,N-Dimethylacetamid (54 ml), Wasser (11 ml); N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-iod-4-chinazolinamin (10,78 g; 21,32 mmol), festes Na2CO3 (6,85 g; 63,97 mmol) und Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethanaddukt (174 mg; 0,21 mmol) zugegeben, um ein orangefarbenes Reaktionsgemisch zu ergeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80 °C erwärmt und es wurde keine Farbveränderung bemerkt. Nach 28,5 h Gesamtreaktionszeit ließ man das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde mit THF (54 ml) verdünnt, mit 100 mesh Darco® G-60 Aktivkohle (696 mg), Hyflo Super Cel® (348 mg) behandelt und bei Umgebungstemperatur für > 2 h gerührt. Die Niederschläge wurden durch Saugfiltration durch einen Frittentrichter, der mit Hyflo Super Cel® beladen war, entfernt und mit THF (5 × 22 ml) gewaschen, bis das THF-Lösungsmittel keine Farbe mehr zeigte. Das Filtrat wurde mit konzentrierter wässriger HCl (7,1 ml, 85,3 mmol) und Wasser (80 ml) behandelt und man ließ es bei Raumtemperatur für 2 h rühren. Der Niederschlag wurde durch einen Frittentrichter filtriert und mit 33 % Isopropanol/Wasser (54 ml), Wasser (54 ml) und 33 % Isopropanol/Wasser (54 ml) gewaschen und man ließ es dann für 2 h lufttrocknen. Der gelblich-braune Feststoff wurde in einen Vakuum-Exsikkator überführt und man ließ ihn über Nacht unter Vakuum trocknen. Die Umsetzung ergab 9,01 g der Titelverbindung (83 % Ausbeute) als ein beige-braunes Pulver. Die LC-Retentionszeit der Titelverbindung: 4,9 min.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd unter Verwendung von in situ erzeugter 4-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]anilin}-6-chinazolinylboronsäure
  • N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-iod-4-chinazolinamin (200 mg; 0,395 mmol) wurde in THF (2,0 ml) gelöst, wobei sich eine gelbliche Lösung ergab. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt (Wasser/Eisbad) und dann mit Ethylmagnesiumbromid (1,0 M Lösung in THF; 475 μl; 0,475 mmol) behandelt, um eine homogene hellgelbe Lösung zu ergeben, welche auf -78°C gekühlt wurde. Triisopropylborat (373 μl, 1,582 mmol) wurde schnell zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von n-Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan; 395 μl, 0,989 mmol). Wenn die Umsetzung wie durch HPLC verifiziert abgeschlossen war, wurde Essigsäure (84 μl; 1,463 mmol) zugegeben, um die Umsetzung zu quenchen. Zu der rohen gelben Aufschlämmung von Boronsäure in THF wurde 5-Brom-2-furaldehyd (107 mg; 0,593 mmol) zugegeben, gefolgt von N,N-Dimethylacetamid (2,0 ml), was verursachte, dass das Gemisch homogen wurde, 1,016 N wässrigem Na2CO3 (1,2 ml; 1,185 mmol) und schließlich Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphin)ferrocen]palladium(II) Dichlormethanaddukt (16 mg; 0,020 mmol). Das Gemisch wurde auf 80 °C erhitzt. Eine HPLC-Prüfung nach 15 h zeigte eine 95 % reine Umwandlung zur Titelverbindung an. LC-Retentionszeit: t = 4,9 min.
  • Beispiel 6
  • Regioselektive Herstellung von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-4-methylbenzolsulfonat
  • Ein Gemisch aus 2-Furaldehyd (5,7 ml, 69 mmol), Kaliumacetat (1,4 g, 14 mmol) und Palladium(II)chlorid (61 mg, 0,35 mmol) in 35 ml DMF wurde für 10 min entgast, indem man N2 heftig durch das Gemisch sprudeln ließ, während gerührt wurde. Das Katalysatorgemisch wurde anschließend auf 110°C erwärmt. Eine Lösung aus N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-iod-4-chinazolinamin (3,5 g, 6,9 mmol) in 55 ml DMF wurde auf die gleiche Weise entgast und dann dem Katalysatorgemisch über eine Spritzenpumpe über 10 Stunden zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Umsetzungstemperatur für weitere zwei Stunden auf 110°C gehalten. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in 125 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde auf einem groben Filterpapier gesammelt und mit Wasser (ca. 7 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in warmem (50°C) DME wieder gelöst. Zu dieser Lösung wurde p-Toluolsulfonsäure Monohydrat (2,0 g; 10,4 mmol) zugegeben. Die Temperatur wurde auf 35°C gesenkt und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Wasser (60 ml) wurde zugegeben, um weitere Niederschläge auszulösen. Das Produkt wurde auf grobem Filterpapier gesammelt und anschließend mit 30-40 ml DME/Wasser (1:1) gewaschen. Der Filterkuchen wurde bei 50 °C unter Hausvakuum über Nacht getrocknet, um 2,5 g (55 %) der Titelverbindung bereitzustellen.
    1H(d6-DMSO) δ: 11,44 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H, J = 8 und 4 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8 und 4 Hz), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,44 (AA'BB', 2H, JAB = 8 Hz), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,24 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,16 (dt, 1H, J = 8 und 4 Hz), 7,06 (AA'BB', 2H, JAB = 8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,23 (s, 6H).
  • Beispel 7
  • Herstellung von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-4-methylbenzolsulfonat
  • Ein 2-Liter-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer versehen war, wurde mit 74,95 Gramm des HCl-Salzes von 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd (hergestellt gemäß Verfahren C, Seite 56 von WO 99/35146: Siehe vorstehend Schema A, Verfahren C) und 749,5 ml THF befüllt. Zu dieser Aufschlämmung wurden 84,45 ml 2 M NaOH zugegeben und die Reaktanten wurden für 30 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit 160 ml H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 3,75 Gramm Darco G60 aufgeschlämmt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde gesammelt und langsam zu 33,54 Gramm Toluolsulfonsäure Monohydrat unter schnellem Rühren zugegeben. Die Feststoffe fielen langsam bei Umgebungstemperatur aus. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt und für 10 min gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit einem Gummidamm trocken gezogen, dann unter Vakuum bei 50 °C über Nacht getrocknet. Die Ausbeute an 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-4-methylbenzolsulfonat betrug 84,25 Gramm (88,8 %).
  • Beispiel 8
  • Herstellung von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylatanhydrat (Anhydratform der Verbindung der Formel II)
  • Zu einem 20-l-Reaktor wurden 13,3 Vol. THF zugegeben, gefolgt von 0,62 wt (2,93 mol) NaBH(OAc)3. Der 20-l-Reaktor wurde darauf eingestellt, den Inhalt auf 20 °C zu halten. Ein zweiter 20-l-Reaktor wurde mit 1000 g (1,55 mol) 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-4-methylbenzolsulfonat, welches durch das Verfahren von Beispiel 7 hergestellt worden war, und 6,7 Vol. THF befüllt. Zu der THF-Lösung aus 5-(4-[3-Chlor-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd-4-methylbenzolsulfonat wurden 0,325 Vol. (1,86 mol) Diisopropylethylamin zugegeben, gefolgt von 0,32 wt 2-(Methylsulfon)ethylamin (321 g, 2,6 mol) und 0,15 Vol. IPA. Nach 1 Stunde wurde die vorher gebildete Imin/THF-Lösung unter Vakuum über 10 min zu der gerührten Suspension aus NaBH(OAc)3 in den ersten 20-l-Reaktor überführt. Nach 90 min wurden 4 Vol. 5 N NaOH über 40 min über eine Pumpe zugegeben. Man ließ diese Lösung für 15 min rühren, nach denen der Rührer ausgestellt wurde, und man ließ die Schichten sich abtrennen. Die wässrige Schicht wurde vom Boden des Reaktors abgelassen und die organische Schicht wurde in den leeren 20-l-Reaktor durch einen mit Teflon ausgekleideten, mit Edelstahl ummantelten Transferschlauch, der im Inneren mit einem 0,45 μm-Filter ausgestattet war, überführt. Zu dieser Lösung wurde eine 2 Vol. THF-Lösung von 4 wt (1180 g, 6,2 mol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat über 5 min zugegeben. Es wurde beobachtet, dass ein gelblicher Niederschlag aus der Lösung kam und man ließ diese bei Raumtemperatur für 12 Stunden rühren. Die Umsetzung wurde vom Boden des Reaktors abgelassen und durch einen Keramikfilter, der mit Papier ausgekleidet war, filtriert. Der gelbe Filterkuchen wurde mit 1 Vol. einer 95:5 THF/Wasser-Lösung gewaschen und man ließ ihn über Nacht lufttrocknen. Nach Saugtrocknen für 12 Stunden wurde der gelbe Filterkuchen in zwei Glaswannen überführt und in den Trocknungsofen (42 °C) unter Hausvakuum (18 in Hg) mit einem Stickstoffstrom platziert. Die zwei Glaswannen wurden aus dem Ofen entfernt und man ließ sie auf Raumtemperatur aufwärmen und entnahm ordnungsgemäß eine Probe. Die isolierte Ausbeute von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat (Anhydrat) betrug 1264 Gramm (1,3 wt, 88 %; 1443 g Th) und war ein gelber Feststoff.
  • Etwa 50 mg des Produkts wurden in einen Karl-Fischer-Volumetric-Moisture-Apparat (Modell DL35, Mettler, Hightstown, NJ) überführt, der nach den Anweisungen des Herstellers betrieben wurde. Der Wassergehalt des Anhydrats wurde auf 0,31 % bestimmt.
  • Beispiel 9
  • Röntgenpulverbeugung des Anhydrat-Ditosylatsalzes
  • Eine gemäß Beispiel 8 hergestellte Anhydrat-Ditosylatsalzprobe wurde auf einer Silikon Null-Hintergrundplatte eines Scintag XDS2000 Diffraktometers aufgestäubt. Das Röntgenpulverbeugungsmuster der Probe wurde unter folgenden Bedingungen erhalten.
    Geometrie: θ/θ
    Asset: 0038018
    Seifert High Voltage ID3000 Generator, S/N 90 67 1422
    Röntgenröhrengerät: Seifert Typ V4, 60 kV max, 40 mA max
    Röntgenbeugungsröhre: AEG FK-60-10 Kupferanodenröhre, 60 kV max, 2 kW max, normaler Fokus (1 × 10 mm)
    Scintag Peltier gekühlter Si(Li) Solid State Detektor Modell B3A,
    Goniometerradius: 250 mm
    Betriebsbedingungen:
    Röntgenröhrenspannung: 45 kV
    Röntgenröhrenstrom: 40 mA
    Scanbedingungen:
    Chopper: 0,02 Grad kontinuierlicher Scanmodus
    Scangeschwindigkeit: 0,1 Grad 2 θ/min
    Probenscheibe: ON (1 Rotation/sec)
    DS = 1 mm; SS(i) = 2 mm
    SS(d) = 0,5 mm; RS = 0,3 mm
    DS = Divergenzspalt (einfallender Strahl)
    SS(i) = Streustrahlungsspalt (einfallend)
    SS(d) = Streustrahlungsspalt (gebeugt)
    RS = Aufnahmespalt
  • Die Daten wurden erhalten und analysiert unter Verwendung der DMSNT V. 1,37 Software, erhältlich von Scintag, Inc. Das erhaltene Röntgenbeugungsmuster ist in 1 gezeigt.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat-Monohydrat (Monohydratfrom der Verbindung der Formel II)
  • Ein 20-l-Reaktor wurde mit 1 wt (930 g, 1,0 mol) N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat-Anhydrat befüllt unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 8. Dazu wurden 10 Volumina einer vorgemischten 8:2-Lösung aus THF:entionisiertem Wasser zugegeben und der Reaktor wurde auf 65 °C erhitzt. Die vollständige Auflösung wurde bei 50 °C beobachtet. Das klare Reaktionsgemisch wurde in einen anderen 20-l-Reaktor durch einen mit Edelstahl ummantelten Transferschlauch überführt, der im Inneren mit einem 5,0 μm Patronenfilter ausgestattet war. Der leere 20-l-Reaktor und die Filterleitung wurden mit 0,2 Vol. der vorgemischten 8:2-Lösung aus THF:entionisiertem Wasser gewaschen. Ein weiteres 1 Vol. der vorgemischten 8:2-Lösung aus THF:entionisiertem Wasser wurde verwendet, um das Material in das Reaktionsgemisch zu waschen. Der 20-l-Reaktor wurde auf ~80°C erhitzt. Die Umsetzungstemperatur wurde dann über 2 Stunden auf 55°C heruntergefahren und dann auf 45 °C über 10 Stunden. Nach 10 Stunden wurde die Temperatur auf 25 °C eingestellt und man ließ das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 45 Minuten rühren. Der gelbe Niederschlag wurde vom Boden des 20-l-Reaktors in einen Keramikfilter, der mit Papier ausgekleidet war, abgelassen. Der Fluss war schnell und weich und die Filtrierrate war sehr gut. Der gelbe Filterkuchen wurde mit 0,6 Volumina einer vorgemischten 8:2-Lösung aus THF entionisiertem Wasser gewaschen und der gelbe Feststoff wurde für 4 Stunden luftgetrocknet und in eine Glaswanne gebracht. Die Glaswanne wurde für 2 Tage unter Hausvakuum (~18 in Hg) bei 60 °C mit einem Stickstroffstrom in einen Vakuumofen gebracht. Nach dem Entfernen aus dem Ofen wurde dem Material ordnungsgemäß eine Probe entnommen. Die Ausbeute betrug 743 g (0,8 wt, 80 %; 930 g th) als ein hellgelber, kristalliner Feststoff.
  • Etwa 50 mg des Produkts wurden in einen Karl Fischer-Volumetric-Moisture-Apparat (Modell DL35, Mettler, Hightstown, NJ) überführt, der gemäß den Anweisungen des Herstellers betrieben wurde. Der Wassergehalt des Monohydrats wurde auf 1,99 % bestimmt, was mit dem theoretischen Wert von 1,92 % übereinstimmt.
  • Beispiel 11
  • Röntgenbeugung des Monohydrat-Ditosylatsalzes
  • Eine Monohydrat-Ditosylatsalzprobe, welche gemäß Beispiel 10 hergestellt worden war, wurde auf eine Silikon Null-Hintergrundplatte eines Scintag XDS2000 Diffraktometers aufgestäubt. Das Röntgenpulverbeugungsmuster der Probe wurde unter den folgenden Bedingungen erhalten.
    Geometrie: θ/θ
    Asset: 0038018
    Seifert High Voltage ID3000 Generator, S/N 90 67 1422
    Röntgenröhrengerät: Seifert Typ V4, 60 kV max, 40 mA max
    Röntgenbeugungsröhre: AEG FK-60-10 Kupferanodenröhre, 60 kV max, 2 kW max,
    normaler Fokus (1 × 10 mm)
    Scintag Peltier gekühlter Si(Li) Solid State Detektor Modell B3A,
    Goniometerradius: 250 mm
    Betriebsbedingungen:
    Röntgenröhrenspannung: 45 kV
    Röntgenröhrenstrom: 40 mA
    Scanbedingungen:
    Chopper: 0,02 Grad kontinuierlicher Scanmodus
    Scangeschwindigkeit: 0,25 Grad 2θ/min
    Probenscheibe: ON (1 Rotation/sec)
    DS = 1 mm; SS(i) = 2 mm
    SS(d) = 0,5 mm; RS = 0,3 mm
    DS = Divergenzspalt (einfallender Strahl)
    SS(i) = Streustrahlungsspalt (einfallend)
    SS(d) = Streustrahlungsspalt (gebeugt)
    RS = Aufnahmespalt
  • Die Daten wurden erhalten und analysiert unter Verwendung der DMSNT v. 1.37 Software, erhältlich von Scintag, Inc. Das erhaltene Röntgenbeugungsmuster ist in 2 gezeigt.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin-Ditosylat (Verbindung der Formel IV)
  • Das HCl-Salz von 5-(4-[3-Brom-4-(3-fluorbenzyloxy)anilin]-6-chinazolinyl)furan-2-carbaldehyd (hergestellt gemäß Verfahren C, S. 56 von WO 99/35146) wurde in das Tosylatsalz umgewandelt gemäß dem Verfahren aus Beispiel 7. Das so erhaltene Furan-2-carbaldehydtosylatprodukt wurde verwendet, um das (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-bromphenyl)-(6-(5-((2-rnethansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-yl)amin-Ditosylat gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 herzustellen.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin-Ditosylat (Verbindung der Formel III)
  • Das HCl-Salz von (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-methansulfonylethylamin)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin wurde gemäß Verfahren F, Seite 57-59, von WO 99/35146 hergestellt und dann in das (4-(3-Fluorbenzyloxy)-3-chlorphenyl)-(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-4-yl)chinazolin-4-yl)amin-Ditosylatsalz gemäß den Verfahren von Beispiel 7 hergestellt.
  • Beispiel 14
  • Umwandlung von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin Ditosylat-Monohydrat zum Anhydrat
  • Etwa 50 mg N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl) ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat-Monohydrat, welches gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 hergestellt worden war, wurden in ein kleines Fläschchen gegeben, dem 1 ml MeOH oder 2-Methoxyethanol zugegeben wurde. Die Aufschlämmung wurde in einem 25 °C Wasserbad für 4 Tage gerührt, wonach der Feststoff durch Filtration abgetrennt und unter Hausvakuum bei 40 °C für 1 Tag getrocknet wurde. Das Röntgenpulverbeugungsmuster des getrockneten Feststoffs sowohl von MeOH als auch von 2-Methoxyethanol entsprach dem von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}-methyl)-2-furyl]4-chinazolinamin-Ditosylat-Anhydrat.
  • Beispiel 15
  • Umwandlung von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat Anhydrat zum Monohydrat
  • In einen 1-1-Dreihalsrundkolben, der mit einem Laborrührer ausgestattet war, wurden 77,0 g (0,08 mol) N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat-Anhydrat, das gemäß dem Verfahren aus Beispiel 12 hergestellt worden war, gegeben. Zu dem gelben Feststoff wurde entionisiertes Wasser (10 Vol.) zugegeben und man ließ die Aufschlämmung bei Raumtemperatur rühren. Jeweils nach einer Stunde wurden kleine Aliquots entfernt, durch Papier auf einem Büchner-Trichter filtriert und in einem Vakuumofen bei 60°C für 12 h getrocknet. Jede Probe wurde einer XRD-Analyse unterzogen [t = 45 min, Anhydrat; t = 2,5 h, Anhydrat; t = 3,5 h, Gemisch aus Anhydrat/Monohydrat; t => 12 h, Monohydrat]. Man ließ die Reaktionsaufschlämmung bei Raumtemperatur für 36 h stehen. Das hellgelbe Material wurde dann durch Papier auf einem Büchner-Trichter filtriert und über Nacht luftgetrocknet. Das Material wurde in einen Vakuum-Trocknungsofen bei 55 °C mit einem Stickstoffstrom für 96 h gebracht. Die isolierte Ausbeute betrug 74 Gramm (96 % Th). Eine Probe wurde XRD unterzogen, welche anzeigte, dass es N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat-Monohydrat war.
  • Beispiel 16
  • Feuchtesorptionstest von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat-Monohydratsalz
  • Etwa 12 mg N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat-Monohydratsalz, das gemäß Beispiel 10 hergestellt worden war, wurde in einen Probentiegel eines Feuchtesorption-Prüfgeräts (Modell Nummer SGA-100, hergestellt von VTI) abgewogen. Die Probe wurde bei 60 °C unter einem Stickstoffstrom getrocknet, bis der Gewichtsverlust weniger als 0,015 % in 5 Minuten betrug. Die relative Feuchte (RH) wurde dann erhöht (Adsorption) auf 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85 und 95 % – bei jedem Schritt wurde das Äquilibrium als Gewichtsveränderung von weniger als 0,015 % in 5 Minuten definiert. Die relative Feuchte wurde dann verringert (Desorption) auf 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30 und 20 % unter den gleichen Äquilibriumsbedingungen. Die Sorptionskurve (y-Achse: Gewicht – %-Veränderung vs. x-Achse: % RH) ist in 3(a) dargestellt.
  • Beispiel 17
  • Feuchtesorptionstest von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenryl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Di-HCl-Salz
  • Etwa 15 mg von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Di-HCl-Salz wurden in einen Probentiegel eines Feuchtesorption-Prüfgeräts (Modell Nummer SGA-100, hergestellt von VTI) abgewogen. Die Probe wurde bei 60 °C unter einem Stickstoffstrom getrocknet, bis der Gewichtsverlust weniger als 0,015 % in 5 Minuten betrug. Die relative Feuchte wurde dann erhöht (Adsorption) auf 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85 und 95 % – bei jedem Schritt wurde das Äquilibrium als Gewichtsveränderung von weniger als 0,015 % in 5 Minuten definiert. Die relative Feuchte wurde dann verringert (Desorption) auf 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30 und 20 % unter den gleichen Äquilibriumsbedingungen. Die Sorptionskurve (y-Achse: Gewicht – %-Veränderung vs. x-Achse: % RH) ist in 3(b) dargestellt.
  • Beispiel 18
  • Relative physikalische Stabilität von N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat Anhydrat- und Monohydrat-Kristallformen
  • Es wurde ein Aufschlämmungs-Äquilibrium-Verfahren verwendet, um die relative physikalische Stabilität der N-{3-Chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]phenyl}-6-[5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin-Ditosylat-Anhydrat- und Monohydrat-Kristallformen zu bestimmen. Das Verfahren beinhaltet die Herstellung von organischen wässrigen Aufschlämmungen von bekannter Wasseraktivität, welche Gemische der Anhydrat- und Monohydratformen enthalten. Die Aufschlämmungen wurden mit der geringsten freien Energieform, von der die relative physikalische Stabilität als Funktion der relativen Feuchte bestimmt worden war, äquilibriert.
  • Methanol (MeOH)/H2O-Gemische wurden per Volumen hergestellt und die Zusammensetzung wurde in den Molanteil (Xw) umgewandelt unter Verwendung der Molekulargewichte und der Raumtemperatur-Dichten (0,787 g/ml für MeOH und 1,00 g/ml für H2O). Die Wasseraktivität (aw) wurde berechnet aus: aw = 0,0056 + 1,398 Xw - 0,647 X2 w + 0,153 X3 w + 0,0845 X4 w (Zhu, H., Yuen, C., Grant, D.J.W., 1996. Influence of water activity in organic solvent + water mixtures on the nature of the chrystallizing drug phase. 1. Theophylline. Int. J. Pharm. 135, 151-160.)
  • Ein 1:1 Verhältnis beider Kristallformen wurde zu den Fläschchen gegeben und mit den MeOH/H2O-Gemischen wieder hergestellt. Nach dem anfänglichen Mischen wurde ein Aliquot entfernt und zur Analyse durch Röntgenpulverbeugung (Modell PADV-Scintag, Cupertino, CA) abgegeben, um sicher zu stellen, dass die Peaks der beiden Kristallformen nachweisbar waren. Die Proben wurden gerührt und bei 25 °C in einem Wasserbad äquilibriert.
  • Die Ergebnisse in Tabelle III veranschaulichen die Kristallformumwandlungsmuster als Funktion der berechneten Wasseraktivität/RH. Die Transformationsrate war sehr schnell, wie mittels Röntgenpulverbeugung (pXRD) beobachtet wurde, wobei sie sich vom Zeitpunkt Tag 1 fortschreitend nicht veränderte. Die pXRD-Muster sind in 5 bereitgestellt. Das obere Feld zeigt die Ergebnisse für die reinen Kristallformen des Anhydrats und des Monohydrats. Das mittlere Feld veranschaulicht, dass das 1:1 Gemisch sich in der flüssigen Phase mit einem Wasseraktivitätsäquivalent von 7 % RH zum Anhydrat umwandelte. Gleichermaßen zeigte das untere Feld, dass die Monohydratform die stabile Form bei einem Wasseraktivitätsäquivalent von 15 % RH ist. Die Zusammenfassung in Tabelle III vermerkt im Allgemeinen, dass das Monohydrat irgendwo zwischen 7-15 % RH thermodynamisch stabil wird und bis zu 100 % RH stabil bleibt.
  • Tabelle III
    Figure 00410001
  • Biologische Daten
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf ihre Hemmwirkungsaktivität auf Proteintyrosinkinasen der erbB-Familie in Substrat-Phosphorylierungstests und Zellproliferationstests getestet.
  • Substrat-Phosphorylierungstest
  • Die Substrat-Phosphorylierungstests verwenden Baculovirus-exprimierte, rekombinante Konstrukte der intrazellulären Domänen von c-erbB-2 und c-erbB-4, welche konstitutiv wirksam sind und EGFr, welches aus solubilisierten A431-Zellmembranen isoliert wurde. Das Verfahren misst die Fähigkeit der isolierten Enzyme, den Transfer des g-Phosphats von ATP auf Tyrosinreste in einem biotinylierten synthetischen Peptid (Biotin-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal) zu katalysieren. Die Substratphosphorylierung wurde nachgewiesen nach einem der folgenden beiden Verfahren:
    • a) e-ErbR-2, c-ErbB4 oder EGFr wurden für 30 Minuten bei Raumtemperatur mit 10 mM MnCl2, 10 mM ATP, 5 mM Peptid und der Testverbindung (verdünnt aus einer 5 mM DMSO-Stammlösung, die finale DMSO-Konzentration beträgt 2 %) in 40 mM HEPES-Puffer, pH-Wert 7,4, inkubiert. Die Umsetzung wurde durch die Zugabe von EDTA (finale Konzentration 0,15 mM) gestoppt und eine Probe wurde zu einer mit Streptavidin beschichteten Platte mit 96 Vertiefungen überführt. Die Platte wurde gewaschen und der Phosphotyrosinspiegel am Peptid wurde unter Verwendung eines mit Europium markierten Antiphosphotyrosin-Antikörpers bestimmt und mit einer zeitlich aufgelösten Fluoreszenztechnik quantitativ bestimmt.
    • b.) ErbB2 wurde für 50 Minuten bei Raumtemperatur mit 15 mM MnCl2, 2 mM ATP, 0,25 mCi [g-33P] ATP/Vertiefung, 5 mM Peptidsubstrat und der Testverbindung (verdünnt aus einer 10 mM DMSO-Stammlösung, finale DMSO-Konzentration beträgt 2 %) in 50 mM MOPS, pH-Wert 7,2, inkubiert. Die Umsetzung wurde durch die Zugabe von 200 ml PBS, das 2,5 mg/ml mit Streptavidin beschichtete SPA-Kügelchen (Amersham Inc.), 50 mM ATP, 10 mM EDTA und 0,1 % TX-100 enthielt, beendet. Die Mikrotiterplatten wurden verschlossen und man ließ die SPA-Kügelchen sich für mindestens sechs Stunden absetzen. Das SPA-Signal wurde unter Verwendung eines Packard Topcount Szintillationszählers für Platten mit 96 Vertiefungen (Packard Instrument Co., Meriden, CT) gemessen.
  • Die getesteten Verbindungen waren die Produkte der Beispiele 8, 12 und 13 in gepufferter Lösung, wie angezeigt. Repräsentative Ergebnisse werden in Tabelle IV für die EGFR-, erbB2- und erbB4-Tyrosinkinase-Hemmung gezeigt. Ebenso werden die Strukturformeln für die freie Base der Salze der Beispiele 8, 12 und 13 gegeben.
  • Tabelle IV
    Figure 00430001
  • Zelluläre Tests: Methylenblau-Wachstums-Hemmtest
  • Zelllinien von humanen Brust-(BT474), Kopf- und Hals-(HN5) und Magentumoren-(N87) Zelllinien und humane Vorhautfibroblasten (HFF) wurden in DMEM mit geringem Glucoseanteil (Life Technologies 12320-032), das 10 % fötales bovines Serum (FBS) enthielt, bei 37°C in einem Inkubator unter einer befeuchteten Atmosphäre aus 10 % CO2, 90 % Luft kultiviert. Die SV40-transformierte humane Brustepithelzelllinie HB4a wurde entweder mit H-ras cDNA (HB4a r4.2) oder humaner c-erbB2-cDNA (HB4a c5.2) transfiziert. Die HB4a-Klone wurden in RPMI kultiviert, das 10 % FBS, Insulin (5 μg/ml), Hydrocortison (5 μg/ml), supplementiert mit dem Selektionsagens Hygromycin B (50 μg/ml), enthielt. Die Zellen wurden unter Verwendung von Trypsin/EDTA geerntet, unter Verwendung eines Hämocytometers gezählt und in 100 ml geeigneten Mediums in den folgenden Dichten in einer Gewebekulturplatte mit 96 Vertiefungen (Falcon 3075) ausplattiert: BT474 10.000 Zellen/Vertiefung, HN5 3.000 Zellen/Vertiefung, N87 10.000 Zellen/Vertiefung, HB4a c5.2 3.000 Zellen/Vertiefung, HB4a r4.2 3.000 Zellen/Vertiefung, HFF 2.500 Zellen/Vertiefung. Am nächsten Tag wurden die Verbindungen in DMEM, das 100 mg/ml Gentamicin enthielt, bis zum Doppelten der erforderlichen finalen Konzentration aus den 10 mM Stocklösungen in DMSO verdünnt. 100 ml/Vertiefung dieser Verdünnungen wurden zu 100 ml des aktuell auf den Zellplatten befindlichen Mediums zugegeben. Medium, das 0,6 % DMSO enthielt, wurde zu den Kontrollvertiefungen zugegeben. Die in DMEM verdünnten Verbindungen wurden zu allen Zelllinien zugegeben, einschließlich der HB4a r4.2- und HB4a c5.2-Zelllinien. Die finale DMSO-Konzentration in allen Vertiefungen betrug 0,3 %. Die Zellen wurden bei 37 °C, 10 % CO2 für drei Tage inkubiert. Das Medium wurde durch Absaugen entfernt. Die Zellbiomasse wurde durch Anfärben der Zellen mit 100 μl pro Vertiefung Methylenblau (Sigma M9140, 0,5 in 50:50 Ethanol:Wasser) und Inkubation bei Raumtemperatur für mindestens 30 Minuten geschätzt. Der Farbstoff wurde entfernt und die Platten wurden unter einem sanften Wasserstrahl gespült und luftgetrocknet. Um den Farbstoff aus den Zellen freizusetzen, wurden 100 μl Solubilisierungslösung zugegeben (1 % N-Lauroylsarcosin, Natriumsalz, Sigma L5125, in PBS) und die Platten wurden sanft für etwa 30 Minuten geschüttelt. Die optische Dichte bei 620 mM wurde auf einem Mikroplatten-Lesegerät gemessen. Die prozentuale Hemmung des Zellwachstums wurde relativ zu den mit Vehikel behandelten Kontrollvertiefungen berechnet. Die Konzentration der Verbindung, die 50 % des Zellwachstums hemmt (IC50), wurde unter Verwendung von nicht-linearer Regression (Levenberg-Marquardt) und der Gleichung y = Vmax·(1 - (x/(K + x))) + Y2 interpoliert, wobei "K" dem IC50-Wert gleich war.
  • Tabelle V veranschaulicht die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als IC50-Werte in μM gegen eine Reihe von Tumorzelllinien. Unter Verwendung von HFF als repräsentative humane Normal-Zelllinie wurden die Werte für die Zytotoxizität als IC50-Werte in Mikromolar angegeben. Ein Maß für die Selektivität zwischen normalen Zelllinien und Tumorzelllinien wird ebenfalls bereitgestellt.
  • Tabelle V
    Figure 00450001

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00460001
    oder Anhydrat- oder Hydratformen davon, wobei R1 Cl oder Br ist; X CH, N oder CF ist; und Het Thiazol oder Furan ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung eine der Formel (II)
    Figure 00460002
    oder Anydrat- oder Hydratformen davon ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung die Anhydratform ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung durch ein Röntgenpulverbeugungsmuster gekennzeichnet ist, umfassend die Peaks:
    Figure 00470001
  5. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung die Monohydratform ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung durch ein Röntgenpulverbeugungsmuster gekennzeichnet ist, umfassend die Peaks:
    Figure 00470002
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung eine der Formel (III)
    Figure 00480001
    oder Anhydrat- oder Hydratformen davon ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung eine der Formel (IV)
    Figure 00480002
    oder Anhydrat- oder Hydratformen davon ist.
  9. Gemisch von wasserfreien oder Hydratformen einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert.
  10. Gemisch gemäß Anspruch 9, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel (II) ist.
  11. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder Anhydrat- oder Hydratformen davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, oder eines Gemisches gemäß Anspruch 9 oder Anspruch 10 und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger, Verdünnungsmittel und Exzipienten, wobei die Zusammensetzung eine Formulierung angepasst für die orale Verabreichung, ausgegeben als Kapseln, Tabletten, Pulvern oder Granulaten, ist.
  12. Verbindung der Formel (I) oder Anhydrat- oder Hydratformen davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, oder ein Gemisch gemäß Anspruch 9 oder Anspruch 10 zur Verwendung in der Therapie.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder Anhydrat- oder Hydratformen davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, oder ein Gemisch gemäß Anspruch 9 oder Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikaments, geeignet zur Behandlung einer Störung, gekennzeichnet durch anomale Aktivität von PTK der erbB-Familie.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei das PTK der erbB-Familie ausgewählt ist aus EGFr, c-erb-B2 und c-erb-B4.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei mindestens zwei PTKs der erbB-Familie, ausgewählt aus EGFr, c-erb-B2 und c-erb-B4, anormale Aktivität aufweisen.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei mindestens ein PTK der erbB-Familie, ausgewählt aus EGFr, c-erb-B2 und c-erb-B4, durch die Verbindung gehemmt wird.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei mindestens zwei PTK der erbB-Familie, ausgewählt aus EGFr, c-erb-B2 und c-erb-B4, durch die Verbindung gehemmt werden.
  18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 17, wobei die Störung Krebs oder Psoriasis ist.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei die Störung Krebs ist.
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