ES2576871T3 - Proceso e intermedios para preparar lapatinib - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar lapatinib o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende convertir un compuesto de fórmula (IX)**Fórmula** en lapatinib o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde la etapa de conversión del compuesto de fórmula (IX) en lapatinib o su sal farmacéuticamente aceptable se realiza por el método A o el método B descritos a continuación: método A que comprende: i) activar el compuesto de fórmula (IX) con un reactivo de halogenación, sulfonación, fosfonilación o que forma uniones amida; ii) hacer reaccionar el compuesto activado de fórmula (IX) con 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina (VII) para producir el compuesto de fórmula (IV)**Fórmula** o su sal; y iii) convertir el compuesto de fórmula (IV) o su sal en lapatinib o su sal farmacéuticamente aceptable: método B que comprende: i') hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) con 2-(metilsulfonil)etanamina (VIII) o su sal para producir el compuesto de fórmula (XI):**Fórmula** ii') activar el compuesto de fórmula (XI) con un agente de activación para producir el compuesto de fórmula (XII):**Fórmula** en donde X' es un grupo saliente; y iii') convertir el compuesto de fórmula (XII) en lapatinib por reacción del compuesto de fórmula (XII) con el compuesto de fórmula (VII).
Description
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DESCRIPCION
Proceso e intermedios para preparar lapatinib Campo de la tecnica
La presente invencion se refiere a nuevos procesos de fabricacion de lapatinib y tosilato de lapatinib, y sus intermedios nuevos. El lapatinib tiene la formula estructural (I) y el nombre qmmico A/-[3-cloro-4-[(3- fluorofenil)metoxi]fenil]-6-[ 5-[(2-metilsulfoniletilamino)metil]-2-furil]quinazolin-4-amina
Antecedentes de la tecnica
Lapatinib es un inhibidor de tirosina quinasa que se emplea como farmaco administrado por via oral asf como su sal ditosilato para tratar ciertos tipos de cancer de mama avanzados y metastasicos y otros tumores solidos. El ditosilato de lapatinib ha sido aprobado por la FDA en 2007 y EMEA en 2008 y esta comercializado por GlaxoSmithKline (GSK) bajo el nombre comercial de Tykerb® en EE.UU. y de Tyverb® en Europa.
La sustancia de lapatinib esta reivindicada en los documentos US 6.713.485 B2 y US 6.727.256 B1, y el ditosilato de lapatinib y sus formas cristalinas se reivindican en el documento US 7-157.466 B2. Una smtesis de lapatinib que utiliza un acoplamiento que media con paladio de un 4-anilino-6-iodo-quinazolona (II) sustituido con un 2-(tributilestannil)furano (Mia) esta descrito en el documento US 6.727.256 B1 y tambien se presenta en el documento US 7.157.466 B2. En el documento US 7.157.466 B2 se ha descrito un enfoque de segunda generacion que utiliza un acoplamiento catalizado con paladio de una 4-anilino-6-iodo-quinazolina (II) sustituida con acidos furan-2-il-boronicos (IIIb). Siguiendo las reacciones de acoplamiento catalizadas con paladio que se utilizan en los metodos de smtesis de US 6.727.256 B1 y US 7.157466 B2 solamente una (el documento US 7.157.466 B2) o dos (los documentos US 6.727.256 B1 y US 7.157.466 B2) modificaciones de smtesis de la estructura se utilizan antes de que se proporcione la sustancia de lapatinib (Esquema 1). El Comite de Productos Medicinales de Uso Humano de EMEA (CHMP) ha publicado pautas tituladas Pauta en los Lfmites de Especificacion de Restos de Catalizadores Metalicos o Reactivos Metalicos y se han presentado recomendaciones para la exposicion oral a metales, con inclusion de paladio.. Para un farmaco que se consume en cantidades que no exceden de 10 g de dosis diaria, se recomienda un lfmite de concentracion de 10 ppm (partes por millon) de paladio en la sustancia medicamentosa recomendada. Dado esto, existe todavfa una necesidad inapropiada de un metodo de smtesis alternativo que pueda emplearse para la preparacion de lapatinib en el que la etapa de acoplamiento que media con paladio se lleve a cabo prontamente en la via de smtesis, siendo capaz con ello de proporcionar tosilato de lapatinib u otras sales con niveles de paladio sustancialmente bajos
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Esquema 1
Documentos de antecedentes de la tecnica adicionales:
La solicitud de patente internacional WO 2007/121279 A2 se refiere a un metodo de tratamiento de cancer en un mairnfero y de combinaciones farmaceuticas utiles en tal tratamiento. En particular, el metodo se refiere a un metodo de tratamiento de cancer que incluye la administracion de un inhibidor de la familia erb y de un inhibidor IGF-1R a un mai^ero aquejado de un cancer.
El documento WO 98/02434 A1 describe compuestos heteroaromaticos sustituidos, y en particular quinolinas y quinazolinas sustituidas, que son inhibidores de tirosina quinasa protema. Los compuestos se describen como que son metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que incluyen tales compuestos y su empleo en medicina, por ejemplo en el tratamiento de cancer y las psoriasis.
El documento WO 2006/066267 A2 describe un metodo de tratamiento de cancer de mama que se ha metastasizado al cerebro de un marnffero por administracion de 4-quinazolinaminas y composiciones farmaceuticas que contienen el mismo. En particular, el metodo se refiere a metodos de tratamiento de metastasis cerebrales de cancer de mama que sobreexpresan ErbB-2 por administracion de N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2- (metanosulfonil)etil]-amino}metil)-2-furil-4-quinazolinamina y sus sales y solvatos.
El documento WO 2009/042613 A1 describe composiciones y metodos de utilizacion de esas composiciones para el tratamiento de cancer, tumores y enfermedades relacionadas con tumores en un paciente. A saber, describe una terapia de combinacion para el tratamiento de cancer que utiliza inhibidores de cox-2 e inhibidores dobles de EGFR [ErbB-1] y HER-2 [ErbB-2].
El artmulo cientifico "Optimization and SAR for dual ErbB-1/ErbB-2 tyrosine kinase inhibition in the 6-furanylquinazoline series" de Petrov,K. G. et al. (Bioorganic and Medical Chemistry Letters, vol. 16, 13 Junio de 2006, p. 4686-4691), describe modificaciones sinteticas en un andamiaje de 6-furanilquinazolina para optimizar la doble inhibicion de tirosina quinasa de ErbB-1/ErbB-2 proporcionada por SAR consistente con lo que un 4-(3- fluorobenciloxi)-3-haloanilino proporciono la mejor potencia enzimatica y selectividad celular.
Compendio de la Invencion
Existen muchos caminos en que los niveles de un metal tal como paladio, puede ser regulado en una sustancia medicamentosa mediante purga del metal por tratamiento de la sustancia medicamentosa o de sus intermedios de smtesis o ambos, que incluyen cristalizacion, extraccion acuosa, filtracion a traves de ayudas filtrantes que absorben metales (Organic Process Research and Development, 2005, 9, 198-205), precipitacion del metal a partir de una disolucion, cromatograffa, y tratamiento con reactivos de captacion de metales (Organic Process Research and Development 2003, 7, 733-742). Colocando la etapa de acoplamiento que media por paladio aguas abajo de la via de smtesis, sin embargo, que obtiene ventaja de convergencia sintetica, se reduce la oportunidad de reducir el nivel de paladio en la sustancia medicamentosa. Por el contrario, no obstante, redisenando la via de smtesis para realizar la etapa de acoplamiento que media por paladio aguas arriba, de nuevo fuera de la sustancia medicamentosa, se aumenta la oportunidad de regular el nivel de paladio en la sustancia medicamentosa. Ademas, por diseno operacional cuidadoso (tal como en una etapa de precipitacion y cristalizacion) el nivel de paladio existente en los intermedios puede regularse consistentemente. Dado que existe una necesidad, la presente
invencion ha sido dirigida a estos dos puntos mas recientes y utilizados en un proceso nuevo y eficaz para la fabricacion de lapatinib y de ditosilato de lapatinib.
5 En contraste con los metodos de la tecnica anterior descritos en los documentos US 6.727.256 B1 y US 7.157.466 B2. la presente invencion ha llevado a cabo una reaccion de acoplamiento catalizada por un metal de transicion en el mayor punto aguas arriba de la via de smtesis basado en la utilizacion de materiales de partida de que se dispone en el comercio, de formulas (Xa) (6-iodoquinazolin-4(3H)-ona) y (Via) (acido 5-formilfuran-2-ilboronico), o de sus analogos de formulas (V) y (VI), para proporcionar un compuesto de formula (IX). Por tanto, en un aspecto de la 10 presente invencion, se prepara lapatinib a partir de un compuesto nuevo de formula (IX) (Esquema 2)
En otro aspecto de la presente invencion se prepara un monohidrato de ditosilato de lapatinib cristalizando ditosilato de lapatinib en una mezcla de agua, DMSO y MeCN.
En otro aspecto de la presente invencion se sintetiza el compuesto nievo de formula (IX) mediante el acoplamiento cruzado de compuestos de que se dispone en el comercio de formulas (Va) y (VIa), o sus analogos de formulas (V) y
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(VI), en disolventes adecuados que comprenden un disolvente organico y agua en presencia de una base y un catalizador formado a partir de un metal de transicion y un ligando (esquema 3).
Esquema 3
La presente invencion proporciona un modo muy conveniente para preparar el compuesto de formula (IX). Por eleccion de un ligando de fosfina apropiado y de una fuente de metal paladio solamente una pequena cantidad de catalizador se necesita en la reaccion de acoplamiento cruzado de los compuestos de formula (Va) y (Via) y esto es aplicable en gran escala a la fabricacion del compuesto de formula (IX). Despues de la reaccion de acoplamiento cruzado, la sal o sales inorganicas y el catalizador pueden separarse del compuesto de formula (IX) por filtracion o centrifugacion. El compuesto de formula (IX) se deja luego cristalizar desde la mezcla de producto crudo proporcionando el compuesto de formula (IX) de alta pureza. Utilizando este enfoque el compuesto de formula (IX) posee un nivel aceptable de metal de paladio residual que puede ser reducido ademas en concentracion despues de operaciones mas adelantadas aguas abajo que proporcionan la sustancia medicamentosa con muy baja concentracion de metal de paladio. Preferiblemente, la concentracion de paladio residual en el compuesto de formula (IX) es menor de 300 ppm, preferiblemente menor de 250 ppm, y lo mas preferiblemente, menor de 150 ppm. La concentracion de metal de paladio residual en el ditosilato de lapatinib que se prepara a partir del compuesto de formula (IX) preparado empleando el proceso de la invencion es preferiblemente menor de 10 ppm, y es mas preferiblemente menor de 5 ppm, y es lo mas preferiblemente menor que 3 ppm.
En otro aspecto de la presente invencion, se evita el empleo de disolventes de alcohol durante el procesamiento de intermedios que comprenden sales con acido para-toluenosulfonico. Las autoridades reguladoras globales recomiendan/requieren que las sustancias medicamentosas se fabriquen con concentraciones muy bajas de impurezas genotoxicas (GTI) y de impurezas potencialmente genotoxicas (PGI) para asegurar la seguridad de los pacientes. De las impurezas genotoxicas y de las impurezas potencialmente genotoxicas que pueden estar presentes en sustancias medicamentosas que proceden de compuesto qmmicos utilizados en el proceso de fabricacion, los esteres sulfonato (Organic Process Research and Development, 2009, 13, 429-433) que pueden formarse a partir de acidos sulfonicos y de alcoholes de peso molecular bajo que incluyen MeOH, EtoH, e /-PrOH tienen interes. En el documento WO 2010/017387 A2, la sal tosilato del compuesto de formula (IV) se trata con MeOH, o EtOH o /-PrOH a temperatura aumentada durante un penodo de tiempo, antes de filtrar y secar. Esta operacion proporciona el potencial de formacion del ester sulfonato metilico, etnico e isopropilico. Ademas, durante la formacion de compuesto de formula (IV) y su subsiguiente conversion en ditosilato de lapatinib por aminacion reductora, se evita completamente el uso de alcoholes tales como /-PrOH (que estaba indicado en la aminacion reductora de sal tosilato de compuesto de formula (IV) en el documento US 7-157.466 B2) y en su lugar se lleva a cabo la aminacion reductora en presencia de agua. Un modo indicado (Organic Process Research Development 2009 13 429-433) para evitar la formacion de ester sulfonato es mediante la inclusion de agua en el proceso y, naturalmente, por la ausencia de alcoholes que se ponen en contacto con el acido sulfonico. Aun cuando cualesquiera esteres sulfonato formados en casos tales como en WO 2010/017387 A2 y US 7.157.466 B2 pudieran destruirse en el tratamiento aguas abajo,. la carga podna colocarse sobre el fabricante por las autoridades reguladoras para probar que este sea el caso. En el proceso presente se evita el contacto de compuesto formula (IV) con acido para-toluenosulfonico y con alcoholes, y en su lugar se utiliza la sal del acido clorhndrico del compuesto de formula (IV).
Descripcion breve de los dibujos
Figura 1: Muestra el espectro IR del compuesto de formula (IX)..
Figura 2: Muestra la grafica de DSC/TGA del compuesto de formula (IX).
Figura 3: Muestra el tipo de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) del compuesto de formula (IX).
Figura 4: Muestra el espectro NMR de 1H del compuesto de formula (IX).
Figura 5: Muestra el espectro NMR de 13C del compuesto de formula (IX)- Figura 6: muestra el espectro NMR de 1H de (Xa).HCl.
Figura 7: Muestra el espectro NMR de 13C de (Xa).HCl.
Figura 8: Muestra el tipo de XRPD de la Forma 1 de ditosilato de lapatinib (la documento US 7.157.466 B2).
Figura 8: Muestra el tipo de XRPD de la Forma 2 de ditosilato de lapatinib (la documento WO 2009/079541 A1).
Forma 1 esta descrita en el Forma 2 esta descrita en el
5 Figura 10: Muestra el tipo de XRPD de monohidrato de ditosilato de lapatinib preparado por un proceso nuevo de cristalizacion.
Descripcion detallada de las realizaciones
En una realizacion (metodo A) se produce lapatinib: i) activando el compuesto de formula (IX),
10 ii) reactivando el compuesto activado de formula (IX) con 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina (VII) en el seno de un disolvente con o sin una base para producir el compuesto de formula (IV) o su sal, y
iii) aminacion reductora del compuesto de formula (IV) o su sal con 2-(metilsulfonil)etanamina (VIII) o su sal (p.ej. (VIII).HCl) para proporcionar lapatinib.
15 El lapatinib preparado de este modo puede ser aislado o mas preferiblemente, puede convertirse directamente en la sal ditosilato de lapatinib de alta pureza sin aislamiento del lapatinib, partiendo de la mezcla del producto de reaccion iii) mediante tratamiento acuoso y cristalizacion en presencia de acido p-toluenosulfonico. El ditosilato de lapatinib de esta invencion puede cristalizarse como un numero de formas cristalinas anteriormente descritas que incluyen una forma monohidrato y Forma 1 (segun se describe en el documento US 7.157.466 B2) y Forma 2 (segun se describe 20 en el documento WO 2009/079541 A1).
En la Etapa i) preferiblemente, el compuesto de formula (IX) se activa para permitir su reaccion facil con el compuesto de formula (VII). De este modo el compuesto de formula (IX) se convierte en el compuesto de formula (X) (Esquema 4) donde X’’’ es un grupo saliente que puede desplazarse por reaccion con el compuesto de formula (VII). Por ejemplo, X' = Cl, Br, I, OSO2R, OPOCh, 6-benzotriazol-1-iloxi, [Op(NR2)3]BF4 o PF6, con un reactivo que forma 25 una union de halogenacion sulfonacion, fosfonilacion o amida; en donde R es alquilo, arilo, heteroarilo ; y en donde NR2 es una dialquilamina o un anillo heterodclico que incluye el N dentro del anillo. Cuando R es alquilo, puede ser adclico o puede ser dclico tal como R2 que forma junto un anillo (tal como un anillo de 5 o 6 miembros).
30 OP(NR2)3]BF4 o PF6
Esquema 4
Preferiblemente, el reactivo de halogenacion es un agente de cloracion. tal que X' = Cl.
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Preferiblemente, el agente de cloracion es SOCI2, POCI3, (COCl)2, PCI3,, PCI5, COCI2 o similares, y lo mas preferiblemente SOCl2 o POCl3. Cuando se emplean estos agentes de cloracion, se prefiere que una amida tal como DMF o DMAC, preferiblemente DMF, se anada en cantidades catalfticas. Cuando se emplean estos agentes de cloracion. se prefiere que la sal hidrocloruro del compuesto de formula (Xa) ((Xa).HCl),
Preferiblemente, el reactivo de sulfonacion es MsCl, p-TsCl, Tf2O o similares.
Preferiblemente, el reactivo de bromacion es POBr3, PBr3 o similares-
Debido a que el compuesto de formula (X) o su sal tal como (Xa).HCl , donde X = Cl, es sensible a la humedad y otros nucleofilos (con inclusion de alcoholes), se prefiere que se procese (tal como su aislamiento desde la mezcla del producto de reaccion) en condiciones en que no se exponga a humedad. Siguiendo a la preparacion del compuesto de formula (IX) o (X).HCl se afsla directamente de la mezcla del producto de reaccion por filtracion o centrifugacion y se lava con un disolvente organico anhidro, preferiblemente MeCN seco ( el valor de la titulacion de Karl Fischer (Kf) es preferiblemente no mas de 100 ppm). El compuesto aislado de formula (X) o (X).HCl puede secarse en vado con o sin calentamiento, pero preferiblemente el compuesto asilado de formula (X) o (X).Hcl se emplea directamente en la etapa de reaccion que sigue, y puede utilizarse como una pasta que todavfa esta humeda procedente del disolvente de lavado (p.ej. MeCN).
El disolvente de la etapa ii) puede ser THF, MeCN, DMF, DMAC, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), W-metilpirrolidona (NMP), tetrametilurea (TMU), THF o MeCN y se selecciona preferiblemente de THF, DMF, MeCN secos (el valor KF es preferiblemente no mayor que 100 ppm), y lo mas preferiblemente MeCN (el valor KF es preferiblemente no mas que 100 ppm).
La adicion de una base en la etapa ii) es facultativa y menos preferida. La base puede seleccionarse entre imidazol, DIPEA, Et3N y similares.
En una realizacion, (Xa).HCl reacciona con el compuesto de formula (VII) en el seno de un disolvente que no disuelve sustancialmente la sal hidrocloruro del compuesto de formula (IV) ((IV).HCl), preferiblemente MeCN, sin una base para dar (IV).HCj. Una vez completada la reaccion el (IV).HCl se afsla directamente por filtracion. El (IV).HCl aislado se emplea en la etapa iii) con purificacion o sin purificacion. Preferiblemente, el compuesto (IV).HCl aislado se purifica convirtiendole en su forma de base libre, es decir, el compuesto de formula (IV), mediante la accion de una base, preferiblemente solucion acuosa de NaOH, en el seno de un disolvente organico, preferiblemente THF, y la base libre del compuesto de formula (IV) contenida en la fase organica separada se convierte en una sal por reaccion con un acido. El acido puede ser soluciones acuosas de HCl, HBr, p-TsOH, preferiblemente HCl o p-TsOH. La nueva sal del compuesto de formula /IV) puede aislarse por filtracion con muy alta pureza y analisis de alta potencia.
En otra realizacion, el compuesto (Xa).HCl se hace reaccionar con el compuesto de formula VII) en el seno de un disolvente polar tal como DMF, DMAC, DMI, NMP o TMU obteniendo una solucion de reaccion homogenea. Una vez completada la reaccion, se anade agua para precipitar el (IV).HCl. El (IV).HCl se afsla despues por filtracion.
En la etapa iii), la sal del compuesto de formula (IV) se amina reductoramente con la sal hidrocloruro de que se dispone en el comercio del compuesto de formula (VIII) ((VIII).HCl), una base, un acido carboxflico, un compuesto hidroxilado y un agente reductor para proporcionar lapatinib. Preferiblemente los primeros reactivos son mezcla durante un penodo de tiempo, antes de anadir el agente reductor. Preferiblemente se emplea un disolvente miscible con agua, lo mas preferiblemente THF. Puede utilizarse una base organica, preferiblemente DIPEA. Un acido carboxflico, preferiblemente acido acetico, puede anadirse para favorecer la reaccion. Los inventores descubrieron que cuando se emplea (VIII).HCl en lugar de la base libre (VIII), un compuesto que contiene grupos hidroxi, lo mas preferiblemente agua, en preferiblemente 4,0 equivalentes molares a 10,0 equivalentes molares, puede anadirse para ayudar a la disolucion de (VIII).HCl. Por el contrario, los inventores han descubierto que cuando se emplea un disolvente inmiscible con agua, tal como un disolvente seco inmiscible con agua, o cuando no esta presente agua en la reaccion de aminacion, tal como cuando se emplea un disolvente previamente secado, la reaccion procede mas lentamente y el compuesto de formula (IV) no se consumio eficazmente, Por tanto, si el compuesto de formula (IV) no se consumio eficazmente durante el tiempo en que se anadio el agente reductor, el lapatinib formado nuevamente era capaz entonces de reaccionar con el compuesto de formula (IV) sin reaccionar lo que conduda a la formacion de una impureza no deseada. Anadiendo agua, sin embargo, se observo que la formacion de la impureza se supriirna. Este fue un descubrimiento importante de los inventores debido a que el lapatinib crudo podna prepararse de una forma mas pura. Cuando se anadio agua, se emplearon preferiblemente 4,0 equivalentes molares respecto a 10,0 equivalentes molares de agua y se empleo y preferiblemente un exceso de 1,3 equivalentes molares respecto a un exceso equivalente a 2,0 molares, lo mas preferiblemente 1,3 equivalentes molares respecto a un equivalente 1,6 molar de (VIII).HCl. De este modo la impureza podna reducirse a por debajo de 5% de pureza por HPLc. El agente reductor era preferiblemente NaBH(OAc)3..
El lapatinib preparado utilizando el metodo de esta realizacion puede aislarse, o mas preferiblemente, puede convertirse directamente en la sal ditosilato de lapatinib de alta pureza sin aislamiento del lapatinib procedente de la mezcla del producto de reaccion de la etapa iii). El ditosilato de lapatinib aislado tiene una pureza por HPLC de
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97,0-99,9%, preferiblemente >99,0%, lo mas preferiblemente >99,8%. La mezcla del producto de reaccion procedente de la etapa iii) se enfna con una solucion acuosa basica tal como NaOH aq., se separa y la fase organica se lava con una solucion acuosa acida tal como una solucion acuosa de NH4CL La fase organica se filtra luego y se obtiene ditosilato de lapatinib como Forma I cristalina por cristalizacion a partir de la fase organica en presencia de acido p-toluenosulfonico. El ditosilato de lapatinib se afsla por filtracion o centrifugacion, u otros metodos de aislamiento de solidos.
El ditosilato de lapatinib preparado por la realizacion de esta invencion puede recristalizarse para formar la Forma I cristalina (documento US 7.157.466 B2) y la Forma 2 (segun se describe en el documento WO 2009/079541 A1).
En otro aspecto de la presente invencion, se prepara monohidrato de ditosilato de lapatinib (segun se describe en el documento US 7.157.466 B2) mediante un metodo nuevo de cristalizacion de Forma I cristalina amorfa o Forma II cristalina de ditosilato de lapatinib procedente de una solucion compuesta por una mezcla de DMSO, MeCN y agua. El analisis XRPD de este material cristalino proporciona un tipo de XRPD como se expone en la figura 10. El metodo de la tecnica anterior para preparar monohidrato de ditosilato de lapatinib incluye cristalizacion a partir de THF y agua. Este metodo puede presentar algunas particularidades de operacion.. Debido a que la Forma I de ditosilato de lapatinib tiene una solubilidad baja en THF y en agua, que son los disolventes de cristalizacion de la tecnica anterior, el THF y el agua deben mezclarse previamente y calentarse antes de la disolucion del solido. Debido a que el monohidrato de ditosilato de lapatinib tiene menor solubilidad en una mezcla de THF y agua que la Forma I del ditosilato de lapatinib, despues de la disolucion de la Forma I del ditosilato de lapatinib crudo, algo del monohidrato de tosilato de lapatinib, que debido a su menor solubilidad con relacion a la de la Forma I, puede empezar a cristalizar antes. Esto proporciona problemas de operacion cuando tiene lugar esta cristalizacion durante la etapa de filtracion de la masa pastosa y conduce a perdidas de rendimiento de producto, y puede ocasionar bloqueo del filtro. La invencion proporciona aqu un proceso nuevo para la cristalizacion de Forma I amorfa, cristalina, o Forma II cristalina de ditosilato de lapatinib que alivia el potencial de este problema. En este proceso nuevo el ditosilato de lapatinib se disuelve primeramente totalmente en DMSO para proporcionar una solucion que puede filtrarse en estado pastoso sin una cristalizacion prematura indeseada de la forma de monohidrato que ocurre. Despues de seguir la filtracion de la masa pastosa, se anade solucion acuosa de MeCN, y la disolucion se enfna lentamente dejando luego que el monohidrato de ditosilato de lapatinib cristalice de un modo controlado. Este nuevo proceso de cristalizacion es ventajoso a escalas de produccion industrial debido a que permite un control excelente de cuando tiene lugar la cristalizacion..
En otra realizacion (metodo B), se produce lapatinib.
i') Reaccionando el compuesto de formula (IX) con 2-(metilsulfonil)etanamina (VIII) o su sal, es decir, (VIII).HCl para producir el compuesto de formula (XI);
ii') Activando el compuesto de formula (XI) con un agente de activacion para producir el compuesto de formula (XII); y
iii') Convirtiendo el compuesto de formula (XII) en lapatinib por reaccion del compuesto de formula (XII) con el compuesto de formula (VII).
En la etapa i'), el compuesto de formula (IX) puede ser aminado reductoramente con (VIII).HCl y un agente reductor en el seno de un disolvente, en presencia de una base, tal como. DIPEA, y en la presencia de AcOH. El agente reductor es preferiblemente NaBH(OAc)3.
En la etapa ii') se activa el compuesto de formula (XI) para permitir su reaccion facil con el compuesto de formula (VII) en la etapa iii'). De este modo el compuesto de formula (XI) se convierte en el compuesto de formula (XII) (Esquema 5) donde X' es un grupo saliente que puede desplazarse por reaccion con el compuesto de formula (VII). Por ejemplo, X' = Cl, Br, I, OSO2R, OPOCh, 6-benzotriazol-1-iloxi, [OP(NR2)3]BF4 o PF6 con un reactivo de halogenacion, sulfonacion, fosfonilacion o que forma uniones amida, en donde R es alquilo, arilo, heteroarilo y en donde NR2 es una dialquilamina o un anillo heterodclico que incluye el N dentro del anillo. Cuando R es alquilo, puede ser adclico o puede ser dclico de modo que R2 conjuntamente forma un anillo (tal como un anillo de 5 o 6 miembros). Preferiblemente, el agente de activacion es un reactivo de halogenacion. Preferiblemente la halogenacion tiene un agente de cloracion, tal como X' = Cl. Preferiblemente, el agente de cloracion es SOCl2, POCl3, (COCl)2, PCl3, PCl5, COCl2 o similares, y lo mas preferiblemente SOCl2 o POCl3. Cuando se emplean esos agentes de cloracion, se prefiere que se anada en cantidades catalfticas una amida tal como DMF o DMAC, preferiblemente DMF.
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En la etapa iii'), el compuesto de formula (XII) se convierte en lapatinib por reaccion con el compuesto de formula (VII) en el seno de un disolvente organico, facultativamente en la presencia de una base. El disolvente de la etapa iii puede seleccionarse de THF, MeCN, /-PrOH, MEK, DMF, DMAC, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona DmI), W-metilpirrolidona (NMP) y tetrametilurea (TMU). La adicion de una base en la etapa iii') es opcional, y la base puede seleccionarse de imidazol, DIPEA, Et3N o similar.
El lapatinib preparado de este modo puede aislarse por cristalizacion, segun se ha descrito anteriormente, o por cromatograffa (tal como cromatograffa subita o HPLC preparativa), o puede convertirse en ditosilato de lapatinib.
En otra realizacion el compuesto nievo de formula (IX) se prepara por reaccion de un compuesto de formula (V):
en donde X es un halogeno, preferiblemente yodo; con un compuesto de formula (VI)
en donde BZ es B(OH)2, B(OR)2, [BF3]M, BR2 o similares;
Y es CH=O, CH(OR)2 o similares:
CH(OR)2 y B(OR)2 son ciclico o adclico;
B(OR)2 es opcionalmente un anhfdrido boronico (es decir, conocido tambien como una boroxina o anlddrido ciclotrimerico de un acido boronico.
R es alquilo, arilo, heteroarilo, alilo o similares;
M es un ion metalico tal como de un metal alcalino, con inclusion de potasio; en presencia de una cantidad eficaz de catalizador, una base y un disolvente.
Preferiblemente el disolvente esta compuesto de un disolvente organico y agua.
Preferiblemente, el compuesto de formula (VI) tiene la formula (VIa)
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Preferiblemente, el catalizador esta compuesto de un ligando y un metal de transicion o sal de metal de transicion. El catalizador puede prepararse por separado, antes de la reaccion de acoplamiento, a partir de un ligando y un metal de transicion, o puede prepararse in situ en la mezcla de reaccion de acoplamiento mediante la adicion del ligando y un metal de transicion por separado. Preferiblemente el catalizador se prepara in situ en la mezcla de reaccion de acoplamiento.
Preferiblemente, el metal de transicion o sal de metal de transicion es paladio o una sal de paladio. Lo mas preferiblemente la sal de metal de transicion es una sal de paladio. Cuando el metal de transicion es paladio pueden emplearse Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd[P(t-Bu)3]2 y similares. Preferiblemente se emplea Pd(OAc)2 con el origen de metal de paladio para el catalizador.
Preferiblemente, cuando el metal de transicion es paladio. el ligando es una fosfina seleccionada entre las descritas en la bibliograffa de empleo en la reaccion de acoplamiento de Suzuki-Miyaura, que incluyen P(n-Bu)3, PCy3, P(o-Tol)3, dppe, dppp, dppb, dppf, Ph3P, BINAP, BippyPhos y, TrippyPhos. Preferiblemente, el ligando de fosfina es P(t-Bu)3 o uno de sus derivados salinos. Mas preferiblemente, el ligando de fosfina se proporciona como la sal estable [HP(t-Bu)3]BF4. Aunque pueden emplearse un intervalo de ligandos de fosfina en esta reaccion de acoplamiento, los inventores han observado que dppb, dppf, Ph^P, BINAP, BippyPhos y TrippyPhos todos proporcionaban acoplamientos ineficaces cuando se combinaban dando lugar a catalizadores con metal de paladio o sales de metal paladio. Dado este hecho, los inventores quedaron sorprendidos cuando descubrieron que P(t-Bu)3 cuando se combinaba con Pd(OAc)2 proporcionaba un catalizador que favoreda un acoplamiento relativamente eficaz del compuesto de formulas (Va) y (Via), caracterizado por una buena conversion determinada por HPLC (tfpicamente >=90%) del compuesto de formula (Va) al compuesto de formula (IX) cuando se empleaban las bases Na2CO3 o KOAc en un intervalo de disolventes tales como dioxano acuoso, DMAC acuosa, DMF acuosa, NMP acuosa, MeCN acuoso, DMSO acuoso (vease la Tabla 1). Los inventores han encontrado que se prefena emplear P(t-Bu)3 como su sal tetrafluoroborato, [HP(t-Bu)3]BF4, debido a que este compuesto es un solido estable al aire y no inflamable.
Aun cuando la razon molar entre el metal de paladio y el ligando de fosfina puede variar, los inventores han descubierto que una razon molar de aproximadamente 1:1 se prefena para un catalizador preparado a partir de P(t-Bu)3 y Pd(OAc)2. Utilizando un exceso molar de P(t-Bu)3 con respecto a Pd(OAc)2 se proporciono un beneficio en terminos de eficacia de acoplamiento de los compuestos de formulas (Va) y (Via).
Los inventores descubrieron que cuando se prepara el catalizador in situ a partir de [HP(t-Bu)3]BF4 y Pd(OAc)2 que podna emplearse en cargas bajas. Preferiblemente el catalizador se emplea entre 0,5% en moles y 5% en moles, preferiblemente entre 0,5% en moles y 2% en moles con respecto a los moles del compuesto de formula (Va).
Pueden emplearse diferentes bases que incluyen bases inorganicas u organicas, tales como las indicadas en la bibliograffa para uso en la reaccion de acoplamiento de Suzuki-Miyaura. Preferiblemente, la base es un hidroxido tal como un hidroxido de un metal alcalino, un hidroxido de un metal alcalinoterreo (tal como Ba(OH)2) o un hidroxido de amonio (tal como Et4NOH), un alcoxido tal como un alcoxido de un metal alcalino (tal como NaOMe o NaOEt) o un alcoxido de amonio, o un carbonato metalico tal como un carbonato de un metal alcalino (tal como Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3) o un carbonato de un metal alcalinoterreo, bicarbonato metalico tal como un bicarbonato de un metal alcalino (tal como NaHCO3 o KHCO3 o un bicarbonato de un metal alcalinoterreo, una amina (tal como metilamina o DIPEA), o un carboxilato metalico tal como un carboxilato de un metal alcalino (tal como acetato de potasio), o un fosfato metalico tal como un fosfato de un metal alcalino (tal como K3PO4). Lo mas preferiblemente la base es acetato de potasio (AcOK). Los inventores han descubierto que la cantidad de base puede variarse con respecto a los otros reactantes, pero se prefiere que cuando la base es Na2CO3 que se empleen entre 0,8 a 2,5 equivalentes molares con respecto al compuesto de formula (VI), y mas preferiblemente 1,0 a 1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto de formula (VI). Cuando la base es AcOK, se prefiere que se emplee no menos que 1,0 equivalente molar con respecto al compuesto de formula (VI), y mas preferiblemente 1,0 equivalente molar con respecto al compuesto de formula (VI).
Se ha descubierto que eran preferibles mezclas disolventes organicos miscibles con agua y agua como el disolvente de reaccion. Podnan emplearse mezclas de agua con W,W-dimetilformamida (DMF), W.W-dimetilacetamida (DMAC), sulfoxido de dimetilo (DMSO), W-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo (MeCN), dioxano o 2-metil furano. Tambien senan utiles otros disolventes que incluyen disolventes aromaticos o disolventes alcoholicos, con agua, y tambien los indicados en la bibliograffa de uso en la reaccion de acoplamiento de Suzuki-Miyaura.
Preferiblemente, el disolvente es una mezcla de agua y DMSO. Asf como proporcionando una mezcla buena de disolvente para la conversion eficaz del compuesto de formulas (V) y (VI) con respecto al compuesto de formula (IX), el DMSO posee una toxicidad relativamente baja en comparacion con la de algunos otros disolventes que pueden utilizarse tales como MeCN, DMF y dioxano.. Ademas, empleando nuestras condiciones y operaciones del proceso preferido, el compuesto de formula (IX) pudiera cristalizarse a partir de la mezcla del producto de reaccion cuando se emplean como el disolvente DMSO y agua.
Se ha descubierto que cuando se emplea en la reaccion un disolvente organico miscible con agua tal como DMSO, y agua, que la razon volumetrica de los dos disolventes componentes era importante. Se descubrio por los inventores
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que era lo mas preferible cuando la reaccion del componentes de formulas Va) y (Via) se llevaba a cabo en una disolucion homogenea. Esto permitia una reaccion eficaz con buena conversion de los materiales de partida con respecto al producto, y permitia que el producto de formula (IX) se aislara con un nivel de paladio residual relativamente bajo. Cuando la reaccion se llevo a cabo en condiciones homogeneas la concentracion de paladio residual del compuesto de formula (IX) era <300 ppm, pero cuando la reaccion se llevaba a cabo en condiciones homogeneas la concentracion de paladio residual en el compuesto de formula (IX) era >500 ppm. Por ejemplo, cuando se uso una mezcla 2:1 (30 volumenes) de DMSO y H2O, la reaccion era heterogenea, y el compuesto de formula (IX) producido contema una concentracion de paladio residual de 536 ppm. En este caso, debido a que la reaccion era heterogenea, el compuesto de formula (IX) se aislo sin filtracion en caliente y sin cristalizacion. Por tanto, por contraste, es ventajoso utilizar un sistema disolvente que proporcione una solucion de reaccion homogenea durante la reaccion de acoplamiento. Puede utilizarse un intervalo de razones volumetricas de los dos componentes de los disolventes para obtener una solucion homogenea a la temperatura de reaccion preferida, pero esto depende de los disolventes. Cuando se emplea DMSO como el disolvente con el compuesto de formulas (Va) y (VIa) dentro del intervalo de temperaturas de reaccion preferido, las razones volumetricas de DMSO respecto al agua son, preferiblemente, entre 5 : 1 a 2 : 1, y lo mas preferiblemente aproximadamente 5:2.
La reaccion puede realizarse en aproximadamente 70°C a 100°C, pero se prefiere a temperatura interna de aproximadamente 75°C a 85°C cuando el disolvente es DMSO y agua, con una razon volumetrica de aproximadamente 5:2 cuando se emplea el compuesto de formulas (Va) y (VIa).
Cuando la reaccion de acoplamiento se ha completado, como puede determinarse mediante analisis por HPLC de la solucion de reaccion, la mezcla del producto de reaccion es facultativamente, pero preferiblemente, filtrada mientras esta todavfa caliente y mientras el compuesto de formula (IX) esta todavfa disuelto en la mezcla de disolventes tal como en aproximadamente 70°C a 100°C cuando el disolvente esta compuesto de aproximadamente 5;2 de DMSO al agua. Sin quedar unido a teona alguna, se opina que la filtracion en caliente actua separando algo del paladio que precipita de la mezcla de producto de reaccion durante la reaccion, reduciendose con ello el nivel de paladio residual del producto de formula (IX). Por consiguiente, es ventajosa una filtracion en caliente. Opcionalmente, mas agua cliente puede anadirse a la solucion homogenea del compuesto de formula (IX), despues de la etapa de filtracion en caliente, y la solucion se deja enfriar dando como resultado la precipitacion del compuesto de formula (IX). El compuesto de formula (IX) se afsla despues por filtracion o centrifugacion u otros metodos de aislamiento de solidos.
El compuesto de formula (IX) preparado de este modo es de alta calidad como se juzga por analisis por HPLC, y espectroscopfa de NMR de 1H y 13C (veanse la figura 4 y la figura 5). .El analisis por HPLC del compuesto de formula (IX) preparado empleando el metodo de esta invencion, era de una pureza por HPLC de >98%, basado en el % del campo, y era tipicamente de una pureza por HPLC de >=99,0 %. La reaccion era eficaz y se consegrna tfpicamente un rendimiento de >90%, y frecuentemente los rendimientos estaban entre 92-95% Cuando se precipito el compuesto de formula (IX) de la mezcla de producto con adicion de agua anadida, con enfriamiento, se encontro que el compuesto de formula (IX) era cristalino. Una forma cristalina del compuesto de formula (IX) como una realizacion de la invencion, se caracteriza por su tipo de XRPD (figura 3), traza de DSC (figura 2) y espectro IR (figura 1). Aun cuando esta forma cristalina del compuesto de formula (IX) es util en la smtesis del compuesto de formula (Xa), la invencion no se restringe a este uso de la forma cristalina y amorfa u otras formas cristalinas, tales como polimorfos o solvatos, pudieran aplicarse en la smtesis del compuesto de formula (Xa) a partir del compuesto de formula (IX).
El compuesto de formula (IX) preparado empleando esta realizacion de la invencion, puede utilizarse para preparar lapatinib y ditosilato de lapatinib de alta calidad con una concentracion aceptable de paladio residual-
Ejemplos
Ejemplo 1: Smtesis de 5-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)furan-2-carbaldel'ndo (IX)
Una mezcla 5:2 v/v de DMSO y H2O (1.400 ml) se desgasifico durante 30 minutos a temperatura ambiente utilizando nitrogeno. Se anadio acido 5-formilfuran-2-ilboronico ((VIa);, 26,8 g, 193 mmol) disuelto en esta mezcla [HP(f- Bu)3]+BF4"" (840 mg 2,94 mmol) y Pd(OAc)2 (680 mg, 2,94 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno durante 20 minutos. Se anadio al reactor AcOK (18,8 g, 192 mmol) y se agito durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se anadio 6-iodoquinazolin-4(3H)-ona ((Va); 40 g, 147 mmol) y se calento a 80+5°C (temperatura interna) en un bano de aceite, bajo nitrogeno. Una vez completada la reaccion (HPLC), la mezcla de reaccion se filtro en caliente, y luego se anadio al filtrado agua caliente (400 ml, 80+5°C). Se enfrio
lentamente a 0-15°C (el solido empezo a precipitar a 70°C (temperatura interna) y se filtro luego. La pasta del filtro se lavo con H2O (8O ml), despues con MeCN (60 ml) y se seco en vado a 6O+5°C durante 6 horas proporcionando 5-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)-furan-2.carbaldel'ndo ((IX); 34,6 g, 144 mmol) con pureza por HpLc de 99,7% en rendimiento de HPLC de 97,6%. NMR de 1H (300 MHz, da-DMSO) : 8 7,47 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,8 Hz, 5 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,6 2,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,66 (s, 1H); NMR
de 13C (75 MHz. CDCls): 8 110,5, 122,6, 123,9, 126,0, 127,5, 129,0, 131,4, 147,1, 150,1, 152,7, 157,6, 161,2, 178,8; ESI-MS, Pos [M+H]+ m/z 241; IR (cm-1); 1713, 1671, 1604, 1462; p.f.: 267°C, Vease la Figura 2 para DSC/TGA del compuesto de formula (IX). Vease la Figura 3 para el tipo de difraccion del polvo de rayos X del compuesto de formula (IX). Concentracion residual de paladio: 230 ppm.
10 Ejemplo 2: Smtesis de hidrocloruro de 5-(4-cloroquinazolin-6-il)furan-2-carbaldel'ndo ((Xa).HCl)
A lo largo de un penodo de 1,5 horas bajo atmosfera de N2, se anadieron gota a gota a una mezcla SOCh (86,2 g) en el seno de MeCN (145 ml), que hada sido calentada previamente a reflujo durante 0,5 horas, del compuesto de formula (IX) (29 g, 0,121 mol), MeCN (435 ml) y DMF (0,88 g) a reflujo. La reaccion se termino cuando quedaba 15 menos de 2% (HPLC) del compuesto de formula (IX). Si la reaccion no consegrna reaccion completa, se anadio
SOCl2 extra. La mezcla se enfrio a aproximadamente 25+5°C (temperatura interna), y despues se filtro y se lavo con MeCN (58 ml) obteniendo unos 55 g de (Xa).HCl (humedo con MeCN) con pureza de 82a % por HpLc. (Xa).HCl: NMR de 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 9,68 (s, 1 H), 9,17 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3,8 Hz, 1H). Vease la Figura 5 para el espectro 20 NMR de 1H de (Xa).HCl; NMR de 13C (75 MHz, d6-DMSO) 8 179,0, 159, 6, 156,4, 152,9. 149,5, 141,0, 132,6, 129,2, 125,9, 123,2, 122,9, 122,7, 111,5;
(Xa).HCl se purifico por cromatograffa en columna (eluyendo con EtOAc/DCM, 1:8) obteniendo compuesto puro de formula (Xa). El compuesto de formula (Xa): NMR de 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 7,53 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,64 (s,
25 1H); NMR de 13C (75 MHz, CDCla: 8 111,5, 122,8, 122,9, 123,7, 125,9, 129,1, 132,5, 142,1, 149,3, 152,9, 156,6,
159,7, 179,1.
Ejemplo 3: Smtesis de hidrocloruro de 5-(4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-quinazolin-6-il)furan-2- carbaldeddo ((IV).HCl)
30 Una mezcla de (Xa).HCl (humedo con disolvente MeCN, preparado a partir de 29 g del compuesto de formula (IX), 0,120 mol) y 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina (VII);27,3 g, 0,108 mol en el seno de MeCN (580 ml) se agito a reflujo, hasta que el analisis por HPLC mostro que la reaccion se hada completado (aproximadamente 2 horas). La mezcla se enfrio a temperatura ambiente (25+5°C), se filtro y se lavo con MeCN (58 ml). Una mezcla del solido crudo humedo de los compuestos de formula (IV) y THF (870 ml) se trato con una solucion acuosa 2,0 N de NaOH (348 35 ml) y se agito durante 3 - 4 horas hasta que la mayor parte del solido se hada disuelto. La mezcla se filtro a traves de diatomita y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaCl (87 ml). La capa organica se trato con solucion acuosa al 10% de HCl (174 ml) y se agito durante 0,5 horas. Se filtro el solido resultante, se lavo con THF (87 ml) y se seco en vado a 60+5°C durante 16 horas obteniendo el (IV).HCl crudo (34 g, 0,067 mol, pureza por HPLC: 99%).
(IV).HCl: NMR de 1H (300 MHz, d6-DMSO: 8 9,69 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 40 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J =
3,8 Hz, 1H), 7,49 (td, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 7,41-7,28 (m, 3H), 7,20 (td, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H).
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Se obtuvo la base libre del compuesto de formula (IV) por cromatograffa en columna (eluyendo con EtOAc/DCM, 1:4 v/v). El compuesto de formula (IV), NMR de 1H (300 MHz. da-DMSO): 8 5,28 (s, 2H), 7,19 (td, J = 8,7 Hz, J = 2,1 Hz 1H), 7,34 (m, 4H), 7,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,43 Hz, J = 1,95 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,68 (s, 1H).
Ejemplo 4: Smtesis de ditosilato de W-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenil)-6-(5-((2-(metilsulfonil)etilamino)metil)furan-2- il)quinazolin-4-amina (ditosilato de lapatinib)
A una suspension de hidrocloruro de 2-(metilsulfonil)etanamina ( VIII).HCl; 12,2 g, 76,7 mmol) en el seno de THF (600 ml), se anadio acido acetico (14,1 g, 235 mmol) seguido de DIPEA (30,3 g, 235 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 horas, se anadieron H2O (4,2 g, 233 mmol) y (IV).HCl (30,0 g, analisis por HPLC >99%, 58,7 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente (20°C) durante 4 horas se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (37,4 g, 176 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente (20°C+5°C): temperatura externa) hasta que HPLC mostro que la reaccion habfa sido completa. Se anadio una solucion acuosa al 10% de hidroxido de sodio (90 ml) y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se lavo la fase organica con solucion acuosa al 25% de NH4Cl (60 ml), se filtro, se trato con p-TsOH (40,4 g, 135 mmol) y se calento a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Se filtro la mezcla y la masa pastosa del filtro se lavo dos veces con THF (120 ml cada vez) y despues se seco en vado a 70+5°C durante 6 horas obteniendo 43 g (46,5 mmol) de ditosilato de lapatinib con 99,4% de pureza por HPLC.
NMR de 1H de ditosilato de lapatinib (300 MHz, d6-DMSO): 8 11,41 (s, 2H), 9,33 (s, 3H),9,04. (d, J = 1,3 Hz, 2H), 8,93 (s. 2H), 8,41 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,54-7,41 (m, 9H), 7,37 - 7,27 (m, 6H), 7,25 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 7,22-7,13 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,4, 06 Hz. 8H), 6,87 (J = 3,5 Hz, 2H), 5,29 (s, 4H), 4,46 /s, 4H), 3,65-3,51 (m, 4H), 3,51-3,38 (m, 4H(, 2,26 /s, 12H).
Una solucion de ditosilato de lapatinib se convirtio en su forma de base libre, lapatinib, lavando una solucion con NaOH acuosa seguido de concentracion .Lapatinib: NMR de 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 2,98 (t, J = 6,75 Hz, 1H), 3,04 (s, 1H), 3,29 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 6,50 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,48 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 1H).. 8,04 (d, J = 2,75 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Ejemplo 5a: Purificacion de ditosilato de lapatinib
Ditosilato de lapatinib (5,0 g, 5,4 mmol, pureza por HPLC 96,5% con la maxima pureza individual a 0,8%) se disolvio en DMSO (10 ml) a 70°C (temperatura interna). Se anadio MeCN (10 ml) gota a gota a la mezcla a 70-90°C (temperatura interna) y se agito a esta temperatura durante 1 hora. A lo largo de un penodo de 4 horas la mezcla se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota MeCN (30 ml), y la mezcla se agito durante 1 hora, luego se filtro y se lavo con MeCN (10 ml). La masa pastosa del filtro se seco en vado a 60°C durante 16 horas obteniendo 4.0 g de ditosilato de lapatinib como Forma 1 cristalina (segun se describe en el documento US 7.157.466 B2) con pureza de HPLC de 99,6% con rendimiento de HPLC de 78%.
Ejemplo 5b. Purificacion de ditosilato de lapatinib
Ditosilato de lapatinib (3 g, 3,25 mmol, pureza por HPLC 99,3% ), se disolvio en DMF (18 ml) a 80°C y se agito durante 1 hora. La mezcla se filtro en caliente. Se anadio MeCN (18 ml) al filtrado a 80°C. La temperatura se enfrio a 70°C y precipito cristal. La mezcla se mantuvo en 70°C durante 1 hora y luego 60°C durante 1 hora. La mezcla se enfrio seguidamente a 0°C y se agito durante 2 horas. Los cristales de ditosilato de lapatinib se aislaron por filtracion y se secaron a 40°C en vado durante la noche. Se obtuvo ditosilato de lapatinib (2,5 g, 2,70 mmol, rendimiento 83%)
con pureza por HPLC de 99,9%. El analisis de XRPD (figura 9) indico que esta era la Forma 2 como se describe en el documento WO 2009/079541 A1.
Ejemplo 6: Preparacion de monohidrato de ditosilato de lapatinib
Ditosilato de lapatinib (2,0 g, pureza por HPLC 96,7%, 2,1 mmol) se disolvio en DMSO (5 ml) a 80°C (temperatura 5 interna) y la solucion se filtro mientras el ditosilato de lapatinib estaba todavfa disuelto. Una mezcla de MeCN (5 ml, 2,5 P) y agua (0,3 ml) se anadio luego gota a gota en la solucion filtrada a 70-80°C (temperatura interna). La mezcla se enfrio a una velocidad de 10°C/hora y se mantuvo en 60°C durante 2 horas y despues se enfrio lentamente a 50°C. Despues de mantener a 50°C durante 1 hora, se anadio MeCN (15 ml), y luego se enfrio la mezcla a 20-30°C y se agito a 20-30°C durante 2 horas. La suspension se filtro, se lavo con MeCN (6 ml) y la masa pastosa del filtro se 10 seco en vado a 60°C durante 4 horas obteniendo monohidrato de ditosilato de lapatinib (1,7 g, pureza 99,4A%, 1,8 mmol). El analisis de XRPD (figura 10) indico que este compuesto era la forma cristalina del monohidrato segun se ha descrito en el documento US 7.157.466 B2.
Ejemplo 7: Smtesis de 6-(5-((2-(metilsulfonil)etilamino)metil)furan-2-il)quinazolin-4(3H)-ona ((XI))
15 A una suspension del compuesto de formula (IX) (5g, 21 mmol) e hidrocloruro de 2.(metilsulfonil)etanamina (4,1 g, 33 mmol) en el seno de THF (150 ml), se anadio acido acetico (5 g, 83 mmol) seguido por DIPEA (10,5 g, 83 mmol). La mezcla se agito a 35°C (temperatura interna) durante 2,5 horas y luego se enfrio a 20°C (temperatura interna). Se anadio fr/-acetoxiborohidruro (8,8 g, 42 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion fue completa (analisis de TLC) Se anadieron solucion acuosa de hidroxido de sodio al 25% (10 ml) y agua (50 ml) y la 20 mezcla se agito durante 30 minutos. Se separaron las fases lfquidas y la capa acuosa se extrajo con THF (50 ml). El extracto se combino con la primera capa organica y la mezcla se lavo con solucion acuosa saturada de NH4Cl (50 ml). La capa organica se concentro en vacm. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con MeOH al 5% en DCM proporcionando el compuesto de formula (XI) (3,1 g) despues de evaporacion de las funciones que conteman producto El compuesto de formula (XI): NMR de 1H (300 MHz, d6-DMSO) : 8 2,94 (dt, J = 25 13,8 Hz, J = 7.05 Hz, 1H), 3,00 (s, 1H), 3,24 (t, J = 6,75 Hz, 1H), 3,77 (s, 1H), 6,42 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J =
3,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 8,55 Hz, J = 2,25 Hz, 1H), 8,31 (d,, J =2,1 Hz, 1H).
Ejemplo 8 : Smtesis de lapatinib a partir de W-((5-(4-cloroquinazolin-6-il)furan-2-il)metil)-2-(metilsulfonil)etanamina ((XIIa)).
A una suspension del compuesto de formula (XI) (0,4 g, 1,15 mmol) en el seno de tolueno (10 ml) se anadio POCl3 30 (0,21 g, 1,38 mmol) seguido de Et3N (0,14 g, 1,38 mmol). Despues de agitar a 90°C durante 2 horas se enfrio la
mezcla a temperatura ambiente y se anadio el compuesto de formula (VII) (0,6 g, 2,39 mmol) en MEK (20 ml). La mezcla se agito a 90°C durante 2 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se anadieron solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (20 ml) y THF. La fase acuosa se separo y se extrajo dos veces con THF (20 ml cada vez). Las fases de THF combinadas se concentraron obteniendo 0,8 g de producto crudo, que se purifico por cromatograffa en 35 columna (eluyendo con MeOH al 3% en DCM), proporcionando lapatinib con pureza por HPLC de 59% (10 mg, 0,01
mmol).
Ejemplo 9: Smtesis de hidrocloruro de 5-(4-cloroquinazolin-6-il)furan-2-carbaldel‘ndo ((Xa).HCl).
Una mezcla del compuesto de formula (IX) (0,6 g, 2,5 mmol), SOCl2 (15 ml) y una gota de DMF, se calento a reflujo hasta que la reaccion fue completa (analisis de TLC). Los componentes volatiles se evaporaron (incluyendo el 40 SOCh) obteniendo (Xa).HCl crudo (0,9 g) que podna emplearse directamente en la etapa siguiente.
Ejemplo 10: Smtesis de (IV).HCl
Una mezcla de (Xa).HCl (1,0 g, 2,7 mmol) y 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina ((VII); 0,85 g, 3,4 mmol) en THF (20 ml), se calento a 60°C hasta que el analisis por HPLC indico que la reaccion habfa sido completa. La mezcla se enfrio a aproximadamente 25°C y se anadio una solucion acuosa 2,8 N de NaOH (5 ml, 14 mmol) y se agito. Se 45 separo la capa organica y se anadio una solucion acuosa 2 N de HCl tal que su valor de pH fuera 1-2 haciendo que
el producto precipitara. La mezcla se agito durante 20 minutos y se filtro y la masa pastosa del filtro se seco en vacfo
a 40°C obteniendo el (IV).HCl crudo (1,15 g pureza por HPLC: 97,8%, 2,2 mmol, rendimiento de HPLC 78,0%).
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 11: Smtesis de (IV), HCl
Una solucion de imidazol (1,4 g, 20,6 mmol), (Xa).HCj (2 g, 6,8 mmol), y 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina ((VII); 1,8 g, 7,5 mmol) en el seno de DMF (20 ml, 10 P), se calento a 80+5°C (temperatura interna) con agitacion, hasta que el analisis por HPLC mostro que la reaccion ha^a sido completa. Se anadio una solucion acuosa 0,5 N de HCl (20 ml) a 70-80°C, lentamente, haciendo que el producto precipitara, Despues de enfriar a temperatura ambiente (25+5°C) se filtro la mezcla y se lavo con agua (20 ml) y la masa pastosa del filtro se seco en vacm a 60+5°C) durante 16 horas obteniendo el (IV).HCl crudo (2,85 g, pureza por HpLc 89%, 5,0 mmol).
Ejemplo 12: Smtesis alternativa de 5-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)furan-2-carbaldel'ndo ((IX)).
A una solucion a 40°C de Na2CO3 (3,9 g, 36 mmol) en el seno de un gas inerte (nitrogeno o argon), se anadio dioxano acuoso desgasificado (100 ml, dioxano:: H2O 2 :1 ), [HP(f-Bu)4 (0,52 g. 1,8 mmol) y Pd(OAc)2 (0.4 g, 0,18 mmol). La mezcla se agito a 30°C (temperatura interna) bajo atmosfera de nitrogeno durante 30 minutos, y despues se anadieron 6-iodoquinazolin-4(3H)-ona ((Va); 5 g, 18 mmol) y acido 5-formilfuran-2-ilboronico ((VIa); 4,1 g, 29 mmol). La mezcla se calento a 80°C (temperatura interna) y se agito hasta que el analisis por TLC mostro que la reaccion se habfa completado. La mezcla del producto de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de celita (1 g) y la masa pastosa del filtro se lavo con n-BuOH (200 ml). Los filtrados reunidos se separaron y la capa organica se lavo dos veces con solucion acuosa saturada de NaCl (100 ml cada vez). La fase organica se concentro hasta aproximadamente 50 ml, en vacm, y el residuo se enfrio a temperatura ambiente con agitacion, para precipitar el producto. La suspension se filtro y la masa pastosa del filtro se lavo con n-BuOH (40 ml) y luego se seco a 60°C en vacm obteniendo compuesto crudo de formula (IX) (4,5 g, HPLC de 91%, 16,5 mmol). NMR de 1H (300 MHz, d6-DMSO, 1347-126-19): 8 7,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,68 (d, j = 3,6 Hz 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,64 (s, 1H).
Ejemplo 13: Smtesis de 5-(4-cloroquinazolin-6-il)furan-2-carbaldel'Hdo ((Xa))
Una mezcla del compuesto de formula (IX) (3 g, 12,5 mmol), SOCl2 (30 ml) y una gota de DMF, se calento a 80°C hasta que la reaccion fue completa (analisis por TLC). Los componentes volatiles se evaporaron (con inclusion de SOCh) obteniendo compuesto crudo de formula /Xa) que se purifico por cromatograffa en columna (eluyendo con EtOAc/DCM, 1:8 v/v) obteniendo la base libre del compuesto de formula (Xa). El compuesto de formula (Xa): NMR de 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 : 7,53(d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,64 (s, 1H).
Tabla 1: Acoplamiento cruzado
- Entrada
- Metal y ligando Base Disolvente Conversion
- 1
- Pd(dba) (2,5% en moles) [HP(f-Bu)a]BF(5% en moles) Na2CO3 (2,0 eq) Dioxano/H2O 100%
- 2
- Pd(OAc)2 (5% en moles) [HP(f-Bu)a]BF4 (5% en moles) Na2CO3 (2,0 eq.) Dioxano/H2O 100%
- 3
- Pd(Ph3P)4 (5% en moles) Na2CO3 (2,0 eq.) Dioxano/H2O aprox. 39%
- 4
- Pd2(dba)3 (2,5% en moles) Pb3P (5% en moles) Na2CO3 (2,0 eq.) Dioxano/H2O aprox. 17%
- 5
- Pd[P(f-Bu)3]2 (5% en moles) Na2CO3 (2.0 eq.) Dioxano/H2O aprox 38%
- Entrada
- Metal y ligando Base Disolvente Conversion
- 6
- Pd(OAc)2 (5% en moles) [HP(f-Bu)a]BF4 (10% en moles) Na2CO3 (2,0 eq.) Dioxano/H2O a prox. 38 %
- 7
- Pd2(dba)3 (2,5% en moles) TrippyPhos (20% en moles) Na2CO3 (2.0 eq.) Dioxano/H2O aprox. 11%
- 8
- Pd(dppb)Cl2 (5% en moles) Na2CO3 (2,0 eq.) Dioxano/H2O aprox. 9%
- 9
- Pd(OAc)2 (1,5% en moles) [HP(f-Bu)3]BFa (1,5% en moles) Et3N (1,3 eq.) DMAC aprox. 44%
- 10
- Pd(OAc)2 (0,5% en moles) [HP(f-Bu)3]BF4 (0,5% en moles) AcOK (1,3 eq.) Dioxano/H2O aprox. 90%
- 11
- Pd(OAc)2 (0,5% en moles) [HP(f-Bu)3]BF4 (0,5% en moles) AcOK (1,3 eq.) DMF/H2O aprox. 90%
- 12
- Pd(OAc)2 (o,5% en moles) [HP(f-Bu)3]BF4 (0,5% en moles) AcOK (1,3 eq.) DMSO/H2O aprox. 90%
- 13
- Pd(OAc)2 (1,5% en moles) [HP(f-Bu)3]BF4 (1,5% en moles) AcOK (1,3 eq.) DMAC/H2O aprox. 90%
- 14
- Pd(OAc)3 (1,0 % en moles) [HP(f-Bu)3]BF4 (1,0% en moles) AcOK (1,3 eq.) NMP/H2O aprox. 90%
- 15
- Pd(OAc)2 (1,0% en moles) [HP(f-Bu)3]BF4 (1,0 %en moles) AcOK (1,3 eq.) 2-metil furano/H2O aprox. 79%
- 16
- Pd(OAc)2 (1,0% en moles) [HP(f-Bu)3]BF4 (1,0% en moles) AcOK (1,3 eq.) MeCN/H2O aprox. 90%
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1.- Un proceso para preparar lapatinib o su sal farmaceuticamente aceptable, que comprende convertir un compuesto de formula (IX)
imagen1 5 en lapatinib o su sal farmaceuticamente aceptable, en donde la etapa de conversion del compuesto de formula (IX) en lapatinib o su sal farmaceuticamente aceptable se realiza por el metodo A o el metodo B descritos a continuacion:metodo A que comprende:i) activar el compuesto de formula (IX) con un reactivo de halogenacion, sulfonacion, fosfonilacion o que forma uniones amida;10 ii) hacer reaccionar el compuesto activado de formula (IX) con 3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)anilina (VII) para producir el compuesto de formula (IV)imagen2 15o su sal; yiii) convertir el compuesto de formula (IV) o su sal en lapatinib o su sal farmaceuticamente aceptable: metodo B que comprende:i') hacer reaccionar el compuesto de formula (IX) con 2-(metilsulfonil)etanamina (VIII) o su sal para producir el compuesto de formula (XI):imagen3 ii') activar el compuesto de formula (XI) con un agente de activacion para producir el compuesto de formula (XII):imagen4 en donde X' es un grupo saliente; yiii') convertir el compuesto de formula (XII) en lapatinib por reaccion del compuesto de formula (XII) con el compuesto de formula (VII).5 2.- El proceso segun la reivindicacion 1, en donde el reactivo de halogenacion es un agente de cloracion, que seselecciona preferiblemente del grupo que consiste en SOCl2, POCh, (COCl)2, PCl3, PCl5, y COCl2. - 3. - El proceso segun la reivindicacion 1, en donde la sal farmaceuticamente aceptable es monohidrato de ditosilato de lapatinib que comprende ademas las etapas de:i) disolver ditosilato de lapatinib en sulfoxido de dimetilo (DMSO) a 65-80°C,10 ii) opcionalmente llevar a cabo una operacion de filtracion sobre la solucion de ditosilato de lapatinib sustancialmente disuelto;iii) anadir una mezcla de acetonitrilo (MeCN) y agua a la solucion en sulfoxido de dimetilo (DMSO) de ditosilato de lapatinib a 65-80°C;iv) enfriar la solucion de modo que cristalicel monohidrato de ditosilato de lapatinib, y 15 v) aislar los cristales de monohidrato de ditosilato de lapatinib.
- 4. - Un proceso de preparacion de un compuesto de formula (IX)
imagen5 que comprende una etapa de reaccion de un compuesto de formula (V)imagen6 20 en donde X es halogeno, preferiblemente yodo, con un compuesto de formula (VI):imagen7 en donde:Bz es B(OH)2, B(OR)3, [BF3]M, o BR2;51015202530Y es CH=O o CH(OR)2;CH(OR)2 y B(OR)2 son dclicos o adclicos;B(OR)2 es opcionalmente un anlddrido boronico;R es alquilo, arilo, heteroarilo, o alilo M es ion metalico;en presencia de una cantidad eficaz de catalizador, base y disolvente. - 5.- El proceso segun la reivindicacion 4, en donde el compuesto de formula (VI) es de la formula (Via) o su forma de anlddrido boronico,
imagen8 - 6. - El proceso segun la reivindicacion 4, en donde el catalizador esta comprendido por un ligando de fosfina con un metal de transicion o una sal de un metal de transicion, que es preferiblemente paladio o una sal de paladio.
- 7. - El proceso segun la reivindicacion 6, en donde el ligando de fosfina es P(f-Bu)3 o su derivado de sal, preferiblemente [HP(f-Bu)3]BF4.
- 8. - El proceso segun la reivindicacion 4, en donde la base es un hidroxido, un alcoxido, un carbonato metalico, preferiblemente Na2CO3, un bicarbonato metalico, una amina, un carboxilato metalico, preferiblemente AcOK, o un fosfato metalico.
- 9. - El proceso segun la reivindicacion 4, en donde el disolvente es una mezcla de agua con sulfoxido de dimetilo (DMsO), W.W-dimetilformamida (DMF), W.W-dimetilacetamida (DMAC), W-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo (MeCN), o 1,4-dioxano.
- 10. - El proceso segun la reivindicacion 9, en donde el disolvente es una mezcla de agua y sulfoxido de dimetilo (DMSO).
- 11. - El proceso segun la reivindicacion 4, donde las etapas que siguen se llevan a cabo sobre el compuesto de formula (IX) que esta sustancialmente disuelto en la solucion de producto de reaccion crudo:i) el compuesto disuelto de formula (IX) se filtra en caliente a una temperatura tal que el producto de reaccion de formula (IX) permanece disuelto en solucion,ii) se anade agua caliente al filtrado caliente que contiene el compuesto de formula (IX),iii) la solucion se enfna para cristalizar el compuesto de formula (IX),iv) se afsla el compuesto de formula (IX).
- 12. - El proceso segun la reivindicacion 11, donde la reaccion se lleva a cabo a una temperatura entre 60-95°C, preferiblemente aproximadamente 80°C.
- 13. - Un compuesto de formula (IX):
imagen9 - 14.- El compuesto segun la reivindicacion 13, que es un compuesto cristalino, que expone un tipo de difraccion de polvo de rayos X que comprende los picos siguientes: 4,38, 12,65, 13,34 y 15,59 en dos theta + 0,2.
- 15.- Un compuesto de formula Xa o de formula (XI)
imagen10
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| TW200920369A (en) * | 2007-10-26 | 2009-05-16 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor |
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