ES2859460T3 - Proceso de fabricación de 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H, 3H)–diona - Google Patents

Proceso de fabricación de 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H, 3H)–diona Download PDF

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Abstract

Un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que el procedimiento comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II con un compuesto de Fórmula A a 70~80 °C por agitación en presencia de un agente de condensación, una base orgánica y un disolvente orgánico por condensación: **(Ver fórmula)** y tras la finalización de la agitación a 70~80 °C, el líquido de reacción es enfriado a 0~5 °C y agitado durante un período de tiempo adecuado, y filtrado para proporcionar el compuesto de Fórmula I.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso de fabricación de 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H, 3H)-diona
Campo de la invención
Esta divulgación desvela un proceso mejorado para sintetizar 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-dionas, tal como 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona, que es un potente inhibidor de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP).
Técnica relacionada
La poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) cataliza la adición de poli(ADP-ribosa) a la proteína diana usando NAD+, que es un proceso importante en la reparación del ADN. Este es un proceso esencial para mantener la integridad y estabilidad del ADN y el cromosoma, y para asegurar la supervivencia de las células de mamíferos. PARP-1 cataliza la mayoría de las reacciones de polimerización de ADP-ribosa intracelular, aunque PARP-2 y otros subtipos también tienen esta función. Los ratones knockout PARP-1 no tienen la función de reparación de daños del ADN de cadena simple (Krishnakumar R and Kraus WL. Mol Cell, 2010, 39 (1): 8-24). Las células cancerosas con defectos de reparación del ADN, tal como las células cancerosas deficientes en BRCA1 (cáncer de mama 1) o BRCA2 (cáncer de mama 2), son particularmente sensibles a los agentes anticancerosos que dañan el ADN, que incluyen los fármacos de quimioterapia con platino, fármacos anticáncer de metilación del ADN y los inhibidores de la topoisomerasa del ADN, o terapia de radiación. Actualmente, existen múltiples inhibidores de PARP en la clínica, en los que Olaparib (Lynparza, AZD2281) fue aprobado por EMEA y FDA para el mantenimiento y tratamiento del cáncer de ovario avanzado con mutación BRCA en diciembre de 2014. Estos resultados científicos y clínicos demostraron que se pueden usar inhibidores de PARP como fármacos anticáncer eficaces para tratar una variedad de cánceres. Las aplicaciones de los inhibidores de PARP para el tratamiento del cáncer se basan principalmente en dos mecanismos. Primero, debido al rápido crecimiento, la replicación del ADN es mucho mayor en las células cancerosas que en las células normales. Los fármacos que causan daño al ADN inducirán la muerte de las células cancerosas de forma selectiva. Sin embargo, debido a la presencia de enzimas reparadoras de ADN como PARP, los efectos terapéuticos de estos fármacos no se pueden materializar completamente. Mediante la inhibición del mecanismo de reparación del ADN, los inhibidores de PARP en combinación con los fármacos anticáncer que dañan el ADN comúnmente usados, tal como temozolomida, pueden lograr efectos sinérgicos y mejorar mucho los efectos anticáncer de los fármacos anticáncer que dañan el ADN que son usados actualmente. En segundo lugar, para las células cancerosas con deficiencia en la reparación del ADN, tal como las células de cáncer de mama triple negativas deficientes en BRCA1 o BRCA2, los inhibidores de PARP pueden destruir directamente las células de cáncer y funcionar como fármacos anticáncer de forma independiente.
Las síntesis de 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H, 3H)-dionas como inhibidores de PARP son desveladas en el documento WO2012130166A1. Sin embargo, las vías sintéticas descritas en el documento WO2012130166A1 presentan desafíos de aumento de escala, que incluyen la preparación de 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H, 3H)-diona.
El documento WO 2012/125521 A1 desvela quinazolina dionas y su uso.
Por consiguiente, existe la necesidad de proporcionar procedimientos alternativos o mejorados para su preparación, particularmente para fabricación a gran escala y respetuosa con el medio ambiente.
Sumario de la divulgación
La presente divulgación proporciona un proceso mejorado para sintetizar 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona representada por la Fórmula I.
Figure imgf000002_0001
En particular, el rendimiento total de la reacción de cuatro etapas para preparar 5-fluoro-1- (4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4-(1H,3H)-diona (Fórmula I) en la presente divulgación es relativamente alta, que es del 55,6%. La separación y purificación por cromatografía en columna no es necesaria durante el proceso sintético total y, por tanto, el presente proceso es particularmente adecuado para la producción industrial a gran escala. En comparación con la tecnología existente, tal como el Ejemplo 132 desvelado en el documento WO2012130166A1 (véanse Ejemplos 1,2, 3 y 76), los procedimientos de la presente divulgación tienen grandes ventajas en términos de proceso sintético y rendimiento.
Específicamente, un compuesto de Fórmula I es preparado mediante un procedimiento que comprende la siguiente etapa:
Figure imgf000003_0001
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II con un compuesto de Fórmula A en presencia de un agente de condensación, una base orgánica y un disolvente orgánico por condensación de acuerdo con la reivindicación 1. En una o más realizaciones, el agente de condensación es seleccionado de HATU (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-(bis(dimetilamino)metilen)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio), TBTU (tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio), HBTU (O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato), y T3P (anhídrido de ácido propil fosfórico), o cualquiera de sus mezclas.
En una o más realizaciones, el agente de condensación es T3P.
En una o más realizaciones, para 1 mol del compuesto de Fórmula II, son usados 1,3~2,0 moles del agente de condensación.
En una o más realizaciones, la base orgánica es seleccionada de NMM (N-metilmorfolina) y DIPEA (N,N-di(isopropil)etilamina), o cualquiera de sus mezclas.
En una o más realizaciones, la base orgánica es DIPEA. En una o más realizaciones, para 1 mol del compuesto de Fórmula II, son usados 2,8~3,5 moles de la base orgánica, especialmente DIPEA.
En una o más realizaciones, el disolvente orgánico es EtOAc.
En una o más realizaciones, la relación de volumen del disolvente orgánico al compuesto de Fórmula II es 15~30 preferentemente 15~25.
En una o más realizaciones, una mezcla del compuesto de Fórmula II, un disolvente orgánico, un agente de condensación y una base orgánica se agita a 65~75 °C hasta que todos los sólidos sean disueltos completamente, y después es añadido el compuesto A.
En una o más realizaciones, el disolvente es EtOAc; el agente de condensación es T3P; la base orgánica es DIPEA; la mezcla es agitada a 65~75 °C durante 10~20 min.
En una o más realizaciones, para 1 mol del compuesto de Fórmula II, son usados 1,0~1,3 moles del compuesto A. Una mezcla del compuesto de Fórmula II y el compuesto de Fórmula A es agitada a 70~80 °C para permitir una reacción de condensación.
En una o más realizaciones, el compuesto A es disuelto en el mismo disolvente orgánico usado para disolver el compuesto de Fórmula II.
En una o más realizaciones, el tiempo de agitación es 12-16 horas.
En una o más realizaciones, tras la agitación a 70~80 °C, el líquido de reacción es enfriado a 0~5 °C, y agitado durante otras 4~6 horas, y después filtrado para proporcionar el compuesto de Fórmula I.
En una o más realizaciones, una vez finalizada la reacción y completa la filtración, el sólido obtenido por filtración es suspendido con un disolvente orgánico a 0~5 °C, y después filtrado para proporcionar el compuesto de Fórmula I.
En una o más realizaciones, el tiempo de suspensión es 3~7 horas, preferentemente 4~6 horas.
En una o más realizaciones, antes de la suspensión, el sólido obtenido por filtración es lavado con un disolvente orgánico. En una o más realizaciones, después de la suspensión y filtración, el sólido obtenido por filtración se lava con un disolvente nuevamente.
En una o más realizaciones, el disolvente orgánico usado para la suspensión y lavado es EtOAc.
En una o más realizaciones, la relación de volumen del disolvente orgánico usado para la suspensión en el compuesto de Fórmula II usado para la reacción inicial es 1~5, preferentemente 2~3.
En una o más realizaciones, el dicho proceso también comprende la recristalización del producto I obtenido por la reacción de condensación en un disolvente adecuado para proporcionar un compuesto de Fórmula I purificado.
En una o más realizaciones, los disolventes usados para la recristalización son DMSO y agua.
En una o más realizaciones, el producto I obtenido por la reacción de condensación es disuelto en DMSO (la relación de volumen del DMSO al compuesto de Fórmula I está dentro de 10), y la mezcla es agitada a 15~25 °C durante 2~4 horas, después es añadida gota a gota agua pura (la relación de volumen del agua al compuesto de Fórmula I está dentro de 10) dentro de las 2 horas. La mezcla es agitada a 15~25 °C durante 8~10 horas y después filtrada; preferentemente, la torta de filtro es suspendida con agua pura (la relación de volumen del agua pura al compuesto de Fórmula I está dentro de 10) a la temperatura anterior durante 4~6 horas, y filtrada: la torta de filtro es lavada con agua pura, y secada al vacío para proporcionar el compuesto de Fórmula I purificado.
En una o más realizaciones, un compuesto de Fórmula II es preparado por un procedimiento que comprende la siguiente etapa:
Figure imgf000004_0001
hidrolizar el compuesto de Fórmula III en la presencia de una base inorgánica en un disolvente, y después ajustar el valor de pH del licor de reacción a 2~3 para proporcionar el compuesto de Fórmula II.
En una o más realizaciones, el disolvente es seleccionado de disolvente alcohólico, tal como MeOH y/o EtOH; y/o agua.
En una o más realizaciones, la relación de volumen del disolvente usado al compuesto de Fórmula III es 0,8~1,3.
En una o más realizaciones, la relación de volumen del disolvente de alcohol usado al compuesto de Fórmula III es 0,8~1,3.
En una o más realizaciones, la base inorgánica es KOH y/o NaOH.
En una o más realizaciones, para 1 mol del compuesto de Fórmula III, son usados 1,5~2,0 moles de la base inorgánica.
En una o más realizaciones, se usa una solución acuosa de base inorgánica, en el que la relación de volumen del agua en la solución acuosa de base inorgánica al compuesto de Fórmula III es 2,8~3,5.
En una o más realizaciones, una mezcla del compuesto de Fórmula III, un disolvente orgánico y una solución acuosa de base inorgánica es agitada a 40~50 °C durante 16~30 horas, preferentemente 24~30 horas, permitiendo la reacción de hidrólisis.
En una o más realizaciones, una vez finalizada la reacción de hidrólisis, el líquido de reacción es enfriado a 10~25 °C, es añadida agua (la relación de volumen de agua al compuesto de Fórmula III es 5,0~9,0) y es añadido gota a gota un ácido inorgánico para ajustar el valor de pH del líquido de reacción a 2~3, y la mezcla es agitada durante 1 ~2 horas, y filtrada para proporcionar el compuesto de Fórmula II.
En una o más realizaciones, un compuesto de Fórmula III es preparado por el procedimiento que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000005_0001
1) reacción bajo reflujo del compuesto de Fórmula IV con hexametildisilazano en presencia de un ácido inorgánico en un disolvente orgánico para preparar el intermedio mostrado en la Fórmula IV-TMS, que está protegido por el grupo trimetilsiloxi (TMS); y
2) en condiciones anhidras, reacción bajo reflujo del intermedio de Fórmula IV-TMS con el compuesto de Fórmula V en un disolvente orgánico para proporcionar el compuesto de Fórmula III.
En una o más realizaciones, el disolvente orgánico usado en la etapa 1) es tolueno.
En una o más realizaciones, el ácido inorgánico usado en la etapa 1) es ácido sulfúrico.
En una o más realizaciones, la relación de volumen del disolvente usado al compuesto de Fórmula IV es 7~9.
En una o más realizaciones, para 1 mol del compuesto de Fórmula IV, son usados 2,0~3,0 moles de hexametildisilazano.
En una o más realizaciones, para 1 mol del compuesto de Fórmula IV, son usados 0,04~0,06 moles del ácido inorgánico.
En una o más realizaciones, el reflujo de la etapa 1) comprende agitación a 105~120 °C hasta que todos los sólidos sean disueltos completamente.
En una o más realizaciones, tras el reflujo, el líquido de reacción es enfriado a 55~65 °C en una atmósfera inerte (tal como nitrógeno) y concentrado, después el líquido concentrado obtenido es enfriado a 15~30 °C en la atmósfera inerte para proporcionar el compuesto de Fórmula IV-TMS.
En una o más realizaciones, el compuesto de Fórmula V en la etapa 2) se puede obtener de fuentes comerciales o preparar usando los procedimientos conocidos por un experto en la técnica.
En una o más realizaciones, el disolvente orgánico en la etapa 2) es NMP (N-metil-2-pirrolidona) y/o DMF (N,N-dimetilformamida).
En una o más realizaciones, el reflujo en la etapa 2) comprende agitar a 105~115 °C durante 12~18 horas.
En una o más realizaciones, para 1 mol del compuesto de Fórmula IV-TMS, son usados 1,0~1,3 moles del compuesto de Fórmula V.
En una o más realizaciones, después de que se termina reflujo en la etapa 2), se añade dioxano al líquido de reacción, y el líquido de reacción es enfriado a 65~75 °C, y después es añadido un disolvente alcohólico, y la mezcla es agitada a 65~75 °C durante 0,5~1 horas adicionales.
En una o más realizaciones, la relación de volumen del dioxano usado al compuesto de Fórmula IV-TMS es 1,0~1,5. En una o más realizaciones, el disolvente alcohólico es MeOH y/o EtOH, y la relación de volumen del disolvente alcohólico al compuesto de Fórmula IV-TMS es 2,5~3,5.
En una o más realizaciones, el líquido de reacción es agitado a 65~75 °C durante otra 0,5~1 hora, después es enfriado a 0~5 °C y agitado durante 1~2 horas, y filtrado para proporcionar el compuesto de Fórmula III.
En una o más realizaciones, un compuesto de Fórmula IV es preparado por el procedimiento que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000006_0001
1) reacción del compuesto B con una solución acuosa de cianato, y después con una solución acuosa de base inorgánica; y
2) ajuste del valor de pH de la solución acuosa del producto en la etapa 1) a 5~6 para proporcionar el compuesto de Fórmula IV.
En una o más realizaciones, el cianato es KOCN.
En una o más realizaciones, para 1 mol del compuesto de Fórmula B, se usa 1,0~1,5 moles de cianato, y la relación de volumen del agua en la solución acuosa de cianato al compuesto de Fórmula B es 2,0~3,0.
En una o más realizaciones, en la etapa 1) el compuesto de Fórmula B es añadido a agua, después se añade ácido acético y la mezcla es agitada a 5~15 °C.
En una o más realizaciones, la cantidad de agua es 30~40 veces el volumen del compuesto de Fórmula B, y para 1 mol del compuesto de Fórmula B, se usa 1,0~1,5 moles de ácido acético.
En una o más realizaciones, la solución acuosa de cianato se añade a un líquido mixto del compuesto de Fórmula B, ácido acético y agua gota a gota a 5~15 °C, y la mezcla es agitada hasta que se completa la reacción.
En una o más realizaciones, la solución acuosa de base inorgánica es una solución acuosa de KOH y/o NaOH. En una o más realizaciones, la dicha solución acuosa de base inorgánica se prepara mediante la disolución de la base inorgánica en algo de agua, en el que la cantidad de la base inorgánica es 7,0~8,0 moles para 1 mol del compuesto de Fórmula B, y la cantidad de agua es de 2~4 veces el volumen del compuesto de Fórmula B.
En una o más realizaciones, la solución acuosa de base inorgánica es añadida gota a gota a una temperatura inferior a 0 °C, y después la mezcla es agitada a 10-25 °C hasta que se completa la reacción.
En una o más realizaciones, tras agitación a 10-25 °C hasta que se completa la reacción, el líquido de reacción es enfriado a 0~5 °C, agitado durante otras 2~4 horas, y filtrado.
En una o más realizaciones, la etapa 2) comprende la adición del producto obtenido de la etapa 1) al agua, aumento de la temperatura a 85~95 °C, agitación de la mezcla durante 1,5~3 horas para obtener la solución acuosa de dicho producto de reacción.
En una o más realizaciones, el producto de la etapa 1) se disuelve en una cantidad requerida de agua (la relación de volumen del agua al compuesto de Fórmula B es 25~35).
En una o más realizaciones, el valor de pH del líquido de reacción es ajustado a 5~6 con ácido acético. Después es agitado a 85~95 °C durante 1~3 horas, el líquido de reacción es enfriado a 0~5 °C, agitado durante 2~4 horas, y filtrado para proporcionar el compuesto de Fórmula IV.
La solicitud también incluye los procedimientos de preparación de los compuestos de Fórmulas I, II, III y IV, que son como se indica en cada parte respectivamente.
La solicitud también incluye los compuestos de Fórmulas I, II, III y IV.
La solicitud también incluye el uso de cada compuesto de las Fórmulas A, B, II, III y IV en la preparación del compuesto de Fórmula I.
La solicitud también incluye los productos de Fórmula II, III, o IV obtenidos de las etapas de preparación anterior e incluye pero sin limitación a varias clases de soluciones, filtrados, tortas de filtro y similares.
Descripción detallada de la divulgación
La presente divulgación proporciona una vía y proceso mejorados para preparar 1-(arilmetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-dionas, especialmente el compuesto de Fórmula I o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000007_0001
El proceso comprende la etapa de hacer reaccionar del compuesto de Fórmula II con (pirimidin-2-il)piperazina A por condensación:
Figure imgf000007_0002
En una o más realizaciones, en primer lugar el compuesto de Fórmula II es disuelto en un disolvente orgánico adecuado (tal como EtOAc), después son añadidos un agente de condensación adecuado (tal como HATU, TBTU, HBTU, T3P y similares) y una base orgánica adecuada (tal como NMM, DIPEA, y similares), y el líquido de reacción se agita a una temperatura adecuada (tal como 65~75 °C) durante un período de tiempo adecuado (tal como 10~20 min).
En general, para 1 mol del compuesto de Fórmula II, son usados aproximadamente 1,3~2,0 moles del agente de condensación y aproximadamente 2,8~3,5 moles de la base orgánica; la cantidad del disolvente orgánico es usualmente de 15~30 veces el volumen del compuesto de Fórmula II usado, tal como 15~25 veces.
Preferentemente, el disolvente adecuado es EtOAc; el agente de condensación adecuado es T3P; la base orgánica adecuada es DIPEA; el líquido de reacción es agitado a 65~75 °C durante 10~20 min.
Preferentemente, para 1 mol del compuesto de Fórmula II, el agente de condensación adecuado es aproximadamente 1,6 moles de T3P; la base orgánica adecuada es aproximadamente 3,2 moles de DIPEA; el disolvente es EtOAc, y la relación de volumen del EtOAc al compuesto de Fórmula II es aproximadamente 20.
Y después el compuesto A, (pirimidin-2-il)piperazina, es añadido a una temperatura adecuada (70~80 °C, preferentemente 73~80 °C), y el líquido de reacción se agita a una temperatura adecuada (70~80 °C, tal como aproximadamente 75 °C) durante un período de tiempo adecuado (tal como aproximadamente 12~16 horas). Para 1 mol del compuesto de Fórmula II, son usados ~1,0~1,3 moles del compuesto A. Preferentemente, el compuesto A se disuelve en el mismo disolvente (tal como EtOAc) usado para disolver el compuesto de Fórmula II en la etapa previa.
Una vez finalizada la reacción, el líquido de reacción es enfriado a una temperatura adecuada (0~5 °C), se agita a esta temperatura durante un período de tiempo adecuado (tal como aproximadamente ~4~6 horas) y se filtra. Preferentemente, la torta de filtro obtenida es suspendida con un disolvente orgánico adecuado (tal como EtOAc) a una temperatura adecuada (tal como aproximadamente- 0~5 °C) durante un período de tiempo adecuado (tal como aproximadamente ~4~6 horas), y después se filtra para proporcionar el compuesto de Fórmula I. Antes de la suspensión, la torta de filtro se puede lavar con un disolvente orgánico adecuado (tal como EtOAc). La relación de volumen del disolvente orgánico usado para la suspensión al compuesto de Fórmula II usado en la reacción inicial es usualmente 1~5, tal como 2~3. Después de filtrar de nuevo, la torta de filtro se puede lavar con un disolvente orgánico adecuado (tal como EtOAc).
La torta de filtro es secada al vacío a una temperatura adecuada (tal como aproximadamente 45-50 °C) durante un período de tiempo adecuado (tal como aproximadamente 16~20 horas) para proporcionar el compuesto de Fórmula I. Se debe entender que la cantidad del disolvente orgánico usado para lavar la torta de filtro se puede determinar fácilmente de acuerdo con la situación actual.
En ciertas realizaciones, el compuesto obtenido de Fórmula I también se puede purificar por recristalización. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I se puede disolver en una cantidad apropiada de un disolvente orgánico adecuado (tal como DMSO). En general, la cantidad del disolvente orgánico puede ser hasta 10 veces el volumen del compuesto de Fórmula I. Cuando se disuelve, se puede agitar a una temperatura adecuada (tal como aproximadamente ~15~25 °C) durante un período de tiempo adecuado, tal como aproximadamente ~2~4 horas. Después se añadió una cantidad apropiada (por ejemplo, la relación de volumen del agua pura al compuesto de Fórmula I es hasta aproximadamente 10) de agua pura gota a gota y lentamente dentro de un período de tiempo adecuado (tal como, dentro de aproximadamente 2 horas). La agitación continúa a la temperatura anterior durante un período de tiempo adecuado (tal como ~8~10 horas), y después se filtra la mezcla.
En ciertas realizaciones específicas, el disolvente usado para la recristalización es DMSO y agua; agua pura (la relación de volumen de agua pura al compuesto de Fórmula I es 8) se añade a una solución del compuesto de Fórmula I en DMSO (la relación de volumen del DMSO al compuesto de Fórmula I es 8) a 15~25 °C lentamente, y se agita a 15~25 °C durante 8~10 horas.
En una realización preferente, el compuesto de Fórmula I es disuelto en DMSO (la relación de volumen del DMSO al compuesto de Fórmula I es 8), la mezcla es agitada ~a 15~25 °C durante ~2~4 horas, después es añadida gota a gota agua pura (la relación de volumen del agua pura al compuesto de Fórmula I es 8) dentro de las 2 horas, la mezcla es agitada ~a 15~25 °C durante ~8~10 horas y filtrada.
La torta de filtro obtenida puede ser suspendida nuevamente por el uso de una cantidad apropiada de agua pura (por ejemplo, la relación de volumen del agua pura al compuesto de Fórmula I es aproximadamente 10) a la temperatura anterior durante un período de tiempo adecuado (aproximadamente 4~6 horas), y es filtrada; la torta de filtro se lava con agua pura, se seca al vacío para proporcionar el compuesto de Fórmula I purificado. Durante la purificación, la suspensión puede ser muestreada y analizada por HPLC para el control en proceso (IPC).
En una realización, la presente divulgación proporciona un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula II, y el proceso comprende la etapa de hidrolización de un compuesto de Fórmula III:
Figure imgf000008_0001
En el proceso de preparación, el compuesto de Fórmula III es añadido a una mezcla de una solución acuosa de base inorgánica (tal como KOH o NaOH) y un disolvente orgánico (tal como MeOH o EtOH). Generalmente, la relación molar de la base inorgánica usada al compuesto de Fórmula III es 1,5~2,0, y la relación de volumen del disolvente orgánico al compuesto de Fórmula III es aproximadamente 0,8-1,3, y el volumen de agua en la solución acuosa de base inorgánica es aproximadamente 2,8~3,5 veces el volumen del compuesto de Fórmula III. El líquido mixto obtenido puede ser agitado a una temperatura adecuada (tal como aproximadamente 40~50 °C) durante un período de tiempo adecuado, tal como aproximadamente 16~30 horas, preferentemente 24~30 horas.
En ciertas realizaciones, por 1 mol del compuesto de Fórmula III es agitado en 1,8 mol de NaOH, 3 veces el volumen del agua (sobre la base del volumen del compuesto de Fórmula III) y 1 vez de volumen de MeOH (sobre la base del volumen del compuesto de Fórmula III) a 40-50 °C durante 24~30 horas.
Preferentemente, durante el proceso de agitación, la mezcla se muestrea y analiza por HPLC para IPC (límite de IPC: III/II<1,0%, si III/II>1,0% se agita otras 4-8 horas o se añade otra porción de NaOH).
Una vez finalizada la reacción, el líquido de reacción es enfriado a una temperatura adecuada (tal como 10~25 °C), se añade una cantidad apropiada (por ejemplo, la relación de volumen del agua al compuesto de Fórmula III es aproximadamente 5,0~9,0) de agua, un ácido inorgánico se añade gota a gota a la misma temperatura, el valor de pH del líquido de reacción se ajusta a 2~3, y después la mezcla es agitada durante un período de tiempo adecuado (tal como aproximadamente 1~2 horas). El ácido inorgánico puede ser ácido clorhídrico, cuya concentración puede ser determinada de acuerdo con la situación real, a condición de que el valor de pH del líquido de reacción puede ser ajustado al intervalo anterior.
En ciertas realizaciones, el líquido de reacción es enfriado a 10~25 °C, es añadida agua con 5,0~9,0 veces el volumen del compuesto de Fórmula III, el valor de pH se ajusta a 2~3 con ácido clorhídrico 2 N, y la mezcla se continúa agitando a la temperatura mantenida durante 1~2 horas.
Tras la agitación, el líquido de reacción es filtrado, y la torta de filtro es lavada con agua y secada al vacío, usualmente secada al vacío a 40~45 °C durante 12-16 horas. En consecuencia puede ser obtenido el compuesto de Fórmula II.
En una realización, la presente divulgación proporciona un proceso de preparación del compuesto de Fórmula III, y el proceso comprende las etapas de reacción de un compuesto de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V:
Figure imgf000009_0001
En el proceso de preparación, en primer lugar el compuesto de Fórmula IV es disuelto en un disolvente adecuado (tal como, tolueno), se añade hexametildisilazano (HMDS), y después ácido sulfúrico gota a gota. El líquido mixto se agita a una temperatura adecuada (tal como aproximadamente 105~120 °C, tal como 108~112 °C) durante un período de tiempo adecuado (tal como aproximadamente 40~60 horas) hasta que todos los sólidos estén disueltos completamente. Bajo la protección del nitrógeno, el líquido de reacción se concentra después de enfriar a una temperatura adecuada (tal como aproximadamente 55~65 °C), y después el sólido obtenido se enfría a una temperatura adecuada (tal como 15~30 °C) bajo una atmósfera de nitrógeno para proporcionar el intermedio IV-TMS, que se usa directamente para la siguiente etapa de hacer reaccionar.
Usualmente, la cantidad de disolvente es 7~9 veces el volumen del compuesto de Fórmula IV. Para 1 mol del compuesto de Fórmula IV, son usados ~2,0~3,0 mol de HMDS y son añadidos gota a gota 0,04~0,06 moles de ácido sulfúrico.
La reacción del intermedio de Fórmula IV-TMS con el compuesto de Fórmula V se debe controlar para que sea anhidra. El sólido intermedio IV-TMS obtenido anteriormente y el compuesto de Fórmula V se calientan a reflujo en una cantidad apropiada (por ejemplo, la relación de volumen del compuesto de Fórmula V al compuesto de Fórmula IV-TMS es 1­ 3) del primer disolvente (tal como NMP o DMF) hasta que se complete la reacción, normalmente se agita a 105-115 ° C durante 12-18 horas. Durante el período, la mezcla preferentemente se muestrea y se analiza por HPLC para IPC (límite de IPC: IV / III <10%, si IV / III> 10% agitar otras 2~4 horas). Preferentemente, para 1 mol del compuesto de Fórmula IV-TMS, la cantidad del compuesto de Fórmula V es 1,0 ~ 1,3 mol.
A continuación, se añade lentamente el segundo disolvente (tal como dioxano) al líquido de reacción. Después de que el líquido de reacción es enfriado a una temperatura adecuada (tal como ~65~75 ° C), el tercer disolvente (tal como disolvente alcohólico como MeOH y / o EtOH) es añadido gota a gota lentamente. Después se continúa agitando la mezcla a una temperatura adecuada (tal como ~65~75 ° C) durante aproximadamente 0,5~1 hora. La relación de volumen del segundo disolvente al compuesto de Fórmula IVTMS es usualmente de 1,0 a 1,5. La relación de volumen del tercer disolvente al compuesto de Fórmula IV-TMS es usualmente de 2,5 ± 3,5.
Una vez finalizada la reacción, el líquido de reacción es enfriado a una temperatura adecuada (corno- 0~5 ° C), y se mantiene a esta temperatura y se agita durante un período de tiempo adecuado (tal como 1~2 horas). . La mezcla se filtra y la torta de filtro se lava con MeOH y agua y se seca al vacío a 40 ~45 °C para proporcionar el compuesto de Fórmula III.
En una realización del proceso de preparación anterior, el sólido intermedio IV-TMS es sometido a reflujo con el compuesto de Fórmula V en DMF (la relación de volumen del DMF al compuesto de Fórmula IV-TMS es 1); después se añaden el segundo y tercer disolventes, que son dioxano y MeOH, respectivamente; una vez finalizada la reacción, el líquido de reacción es enfriado a 0~5 °C.
En una realización, la presente divulgación proporciona un proceso para preparar el compuesto de Fórmula IV, y el proceso comprende una etapa de hacer reaccionar de un compuesto de Fórmula B con cianato:
Figure imgf000010_0001
En el proceso de preparación, el compuesto de Fórmula B es añadido a agua, y después se añade ácido acético, y el líquido mixto obtenido se agita a ~5~15 °C durante 20~30 min. En general, el compuesto de Fórmula B es añadido a agua, en el que la relación de volumen del agua al compuesto de Fórmula B es ~30~40, y después se añade ácido acético (la relación de volumen del ácido acético al compuesto de Fórmula B es ~1,0~1,5). Después de agitar, una solución acuosa de cianato (una cantidad apropiada de cianato se disuelve en una cantidad apropiada de agua, por ejemplo, para 1 mol del compuesto de Fórmula B, se usa ~1,0~1,5 moles de cianato, que es disuelto en agua, en el que la relación de volumen del agua al compuesto de Fórmula B es ~2,0~3,0) se añade gota a gota al líquido mixto a la temperatura y el líquido de reacción se agita a ~5~15 °C hasta que se completa la reacción, usualmente durante 1 hora. En general, el cianato es KOCN. Para 1 mol del compuesto de Fórmula B, se usa ~1,0~1,5 moles de cianato. Preferentemente, el líquido de reacción se muestrea y analiza por HPLC para IPC (límite IPC: B/IVA<2%, si B/IV-A>2%, agitar otras 1~2 horas hasta que se alcanza el límite).
En una realización preferente, para 1 mol del compuesto de Fórmula B, la solución acuosa de cianato usada es 1,2 moles de KOCN disuelto en agua, en el que la relación de volumen del agua al compuesto de Fórmula B es 2,5; el líquido mixto del compuesto de Fórmula B, ácido acético y agua se formula mediante el uso de 1,2 mol de ácido acético y agua (en el que la relación de volumen del agua al compuesto de Fórmula B es 35) por 1 mol del el compuesto de Fórmula B.
Una vez completa la reacción, se añade gota a gota una solución acuosa de base inorgánica (tal como solución acuosa de KOH o NaOH) a una temperatura adecuada (tal como, por debajo de 0 °C), y la mezcla es agitada a 10~25 °C hasta que se completa la reacción, por ejemplo se agita durante 16~20 horas. Para 1 mol del compuesto de Fórmula B, dicha solución acuosa de base inorgánica se puede preparar mediante la disolución de 7~8 moles de base inorgánica en agua, en el que la relación de volumen del agua al compuesto de Fórmula B es 2~4. Preferentemente, en el proceso de reacción, el líquido de reacción se muestrea y analiza por HPLC para IPC (Límite IPC: IVA/IVB<2%, si IVA/IVB>2%, agitar otras 4~8 horas).
Posteriormente, el líquido de reacción es enfriado a 0~5 °C y se agita durante otras 2~4 horas. Preferentemente, el líquido de reacción se muestrea y analiza por HPLC para el IPC (Límite IPC: residual del compuesto diana IV en líquido madre debe ser < 0,5%, si IV>0,5%, agitar otras 1-2 horas). Una vez finalizada la reacción, la mezcla se filtra y la torta de filtro se lava con 0~5 °C agua (1-3 veces el volumen del compuesto de Fórmula B).
La torta de filtro anterior se puede poner en otro hervidor de reacción, se añade agua con la relación de volumen del 25~35 al compuesto de Fórmula B, la temperatura aumenta a 85~95 °C, y la mezcla se mantiene a la temperatura y se agita durante 1,5~3 horas. El valor de pH del líquido de reacción se ajusta a 5-6 con un ácido (por ejemplo son usados 2,8-3,3 mol del ácido para 1 mol del compuesto de Fórmula B), y la mezcla es agitada a 85~95 °C durante otras 1-3 horas. El ácido puede ser cualquier ácido convencional, preferentemente ácido acético. Después el líquido de reacción es enfriado a 0~5 °C y se agita durante 2~4 horas. El líquido de reacción se muestrea y analiza por HPLC para IPC (Límite IPC: residual del compuesto diana IV en líquido madre <0,5%, si IV>0,5%, agitar otras 1-2 horas). Una vez finalizada la reacción, la mezcla se filtra y la torta de filtro se lava con agua (por ejemplo, el volumen es 3-5 veces el volumen del compuesto de Fórmula B). Por fin, el sólido se seca al vacío a 45-50 °C durante 14-20 horas para proporcionar el compuesto de Fórmula IV.
Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique lo contrario, el término "proceso de preparación" o "proceso para la preparación" se refiere a los procedimientos descritos en la presente memoria que son útiles para preparar un compuesto desvelado en la presente memoria. Las modificaciones a los procedimientos descritos en la presente memoria (por ejemplo, compuestos, materiales de partida, reactivos, disolventes, temperaturas, tiempos de reacción, purificación) también están abarcados por los procedimientos y procesos proporcionados en la presente memoria.
En la presente divulgación, los ácidos inorgánicos incluyen todo tipo de ácidos inorgánicos convencionales en el campo, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido acético, ácido fluorhídrico, etc. Se puede usar una mezcla de uno o más ácidos inorgánicos.
En la presente divulgación, los disolventes pueden ser todo tipo de disolventes convencionales usados en el campo, que incluye los disolventes orgánicos y agua. Los disolventes orgánicos incluyen, pero sin limitación, DMSO, acetato de etilo, n-heptano, metil terc-butil éter, disolvente alcohólico, tolueno, N-metil pirrolidona, N,N-dimetilformamida, diclorometano, acetato de isopropilo y acetonitrilo, etc., los disolventes incluyen MeOH y EtOH, etc. Se puede usar una mezcla de uno o más disolventes.
Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique lo contrario, el término "añadir", "reaccionar" o "en presencia de" y similares significa poner en contacto un reactante, reactivo, disolvente, catalizador, grupo reactivo o similar con otro reactivante, reactivo, disolvente, catalizador, grupo reactivo o similares. Los reactantes, reactivos, disolventes, catalizadores, grupos reactivos o similares se pueden añadir en forma individual, simultánea o por separado y se pueden añadir en cualquier orden, a menos que se especifique lo contrario. Se 'pueden añadir en presencia o ausencia de calor y opcionalmente se pueden añadir en atmósfera inerte. "Reaccionar" se puede referir a la formación in situ o reacción intramolecular donde los grupos reactivos están en la misma molécula.
En la presente divulgación, "torta de filtro" se refiere al precipitado obtenido. El término no tiene restricciones sobre la forma del precipitado.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, del procedimiento y las preparaciones de la presente divulgación. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros que se encuentran normalmente en la reacción y que son obvias para los expertos en la técnica están dentro del espíritu y alcance de la divulgación.
Ejemplos
Comentarios generales
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente las realizaciones descritas en la presente memoria, que no se deben interpretar como el alcance de las realizaciones descritas en la presente memoria. Los compuestos, materiales de partida y reactivos útiles en los procesos descritos en la presente memoria, tales como los compuestos de fórmulas A, B y V, se pueden obtener de fuentes comerciales o preparar mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica.
Ejemplo 1
Preparación de 5-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona, compuesto de Fórmula IV
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En un hervidor de reacción, al ácido 2-amino-6-fluorobenzoico (B, 6,0 Kg, 38,68 mol) es añadida agua (35 veces el volumen del compuesto de Fórmula B), después es añadido ácido acético (46,42 mol), y la mezcla se agitó a 5~15 °C durante 20-30 min. A la temperatura mantenida de 5~15 °C, la solución de KOCN (46,42 mol) disuelta en agua (2,5 veces el volumen del compuesto de Fórmula B) se añadió al líquido mixto anterior gota a gota, y la mezcla se agitó a 5~15 °C durante 1 hora, que se muestreó y analizó por HPLC para IPC (Límite IPC: B/IV-A<2%, si B/IV-A>2% agitar otra 1-2 hora hasta que se alcanzó el límite) y se halló que cumple el límite (B/IV-A=0,7%). Una vez completa la reacción, la solución acuosa de NaOH 3 N (NaOH (299,77 mol) disuelta en agua (3 veces el volumen del compuesto de Fórmula B)) se añadió a la mezcla de reacción gota a gota a una temperatura por debajo de 0 °C, y se agitó a 10­ 25 °C durante otras 16-20 horas. La mezcla se muestreó y analizó por HPLC para IPC (Límite IPC: IV-A/IV-B<2%, si IV-A/IV-B>2% agitar otra 4-8 horas) y se halló que cumple el límite (IV-A/IV-B=0,3%). Una vez completa la reacción, el líquido de reacción se enfrió a 0~5 °C y se agita durante otras 2~4 horas, que se muestreó y analizó por HPLC para IPC (Límite IPC: residual del compuesto IV diana en líquido madre <0,5%, si IV>0,5% agitar otra 1-2 horas). Después de que la reacción terminó, la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con 0~5 °C agua (1-3 veces el volumen del compuesto de Fórmula B). La torta de filtro obtenida se puso en otro hervidor de reacción, al que es añadida agua (la relación de volumen del agua al compuesto de Fórmula B fue 30), la mezcla se calentó a 85~95 °C, y se mantuvo a la temperatura y se agita durante 2 horas. El valor de pH del líquido de reacción se ajustó a 5-6 con ácido acético (119,91 mol), y la mezcla se mantuvo a la temperatura de 85~95 °C y se agita durante 2 horas. Después el líquido de reacción se enfrió a 0~5 °C y se agita durante 2~4 horas, que se muestreó y analizó por HPLC para IPC (residual del compuesto IV diana en líquido madre <0,5%, si IV>0,5% agitar otra 1-2 horas). Después de que la reacción terminó, la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con agua (5 veces el volumen del compuesto de Fórmula B) y se seca al vacío a 45-50 °C durante 16 horas para proporcionar 6,1 Kg del compuesto diana 5-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (IV, Pureza por HPLC: 98,9%, rendimiento: 86,9%) como un sólido blancuzco. HPLC (std): 6,28 min; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 811,25 (s, 2H), 7,59 (dd, J = 13,8, 8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 1H); KF: 0,4%.
Ejemplo 2
Preparación de 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-metoxicarbonilbencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona, compuesto de Fórmula III
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En un hervidor de reacción, a 5-fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (IV, 4,4 Kg, 24,43 mol) es añadido tolueno (8 veces el volumen del compuesto de Fórmula IV) y después hexametildisilazano (HMDS, 61,08 mol). Después es añadido gota a gota ácido sulfúrico (1,22 mol). El líquido mixto se calentó a 108-112 °C durante el reflujo y se agitó durante 48 horas hasta que se disolvieron todos los sólidos. Bajo protección de nitrógeno, el líquido de reacción se enfrió a 55-65 °C y se concentró, y después el sólido es enfriado a 15-30 °C en atmósfera de nitrógeno para proporcionar el compuesto diana 5-fluoro-2,4-di(trimetilsililoxi)quinazolina IV-TMS como un producto bruto usado para la reacción de la siguiente etapa directamente.
A 5-fluoro-2,4-di(trimetilsililoxi)quinazolina IV-TMS es añadido 5-bromometil-2-fluorobenzoato de metilo (V, 26,87 mol) y el disolvente N,N-dimetilformamida (DMF, 1 vez el volumen del compuesto de Fórmula IV-TMS). La mezcla se calentó a 105-115 °C y se agita durante 16 horas, que se muestreó y analizó por HPLC para IPC (Límite IPC: IV/III<10%, si IV/III>10%, agitar otra 2~4 horas).
Una vez completa la reacción, es añadido lentamente dioxano con una relación de volumen de 1,2 al compuesto de Fórmula IVTMS al líquido de reacción. Después de que el líquido de reacción se enfrió a 65~70 °C, se añadió gota a gota lentamente MeOH con una relación de volumen de 3 al compuesto de Fórmula IVTMS. Después la mezcla se agitó a 65~70 °C durante 0,5~1 hora. Después de que la reacción terminó, el líquido de reacción se enfrió a~ 0~5 °C y se mantuvo a la temperatura anterior y se agitó durante 1~2 horas, y después se filtró. La torta de filtro se lavó con MeOH (2 veces el volumen del compuesto de Fórmula IVTMS) y agua (4 veces el volumen del compuesto de Fórmula IVTMS). La torta de filtro es secada al vacío a 40~45 °C para proporcionar 6,9 Kg del compuesto diana 5fluoro-1-(4-fluoro-3-metoxicarbonilbencil)quinazolino-2,4(1H,3H)-diona (III, rendimiento: 74,6%) como un sólido blanco. HPLC (std): 8,49 min; KF: 0,21%; Residuo de ignición: 0,02%; GC (disolvente residual): MeOH 0,06%; Dioxano 0,07%; N,N~Dimetilformamida 0,37%.
Ejemplo 3
Preparación de 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-carboxibencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona, compuesto de Fórmula II
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En un hervidor de reacción, es añadido NaOH (11,75 mol) al agua (3 veces el volumen del compuesto de Fórmula III) y se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos. Después son añadidos MeOH (1 vez el volumen del compuesto de Fórmula III) y 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-metoxicarbonilbencil)quinazolin-2,4(1H,3H)-diona (III, 2,26 Kg, 6,53 mol). El líquido mixto es calentado a 40~50 °C y se mantuvo a esta temperatura y se agitó durante 24~30 horas, se muestreó y analizó por HPLC para el IPC (Límite IPC: III/II<1,0%, si III/II>1,0%, agitar otras 4-8 horas o añadir otra porción de NaOH). Después de que la reacción terminó, el líquido de reacción se enfrió a 10~25 °C, al cual es añadida agua (5,0-9,0 veces el volumen del compuesto de Fórmula III), y es añadido gota a gota ácido clorhídrico 2 N (la relación molar de ácido clorhídrico al compuesto de Fórmula III era de 0,9~3) a 10~25 °C para ajustar el valor de pH a 2-3, y la mezcla se mantuvo a la temperatura y se agitó durante 1-2 horas. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con agua (3 veces el volumen del compuesto de Fórmula III x 2). La torta de filtro es secada al vacío a 40~45 °C durante 12~16 horas para proporcionar 2,01 Kg del compuesto diana 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-carboxibencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (II, rendimiento: 96,0%) como un sólido blanco. HPLC (std): 7,44 min; 1H RMN (400MHz, DMSO-da) : 813,30 (brs, 1H), 11,71 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,58­ 7,54 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 10,6, 8,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 706 (dd, J= 11, 8,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H); KF: 0,5%; GC (disolvente residual): MeOH 0,4%.
Ejemplo 4
Preparación de 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona, compuesto de Fórmula I
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Síntesis: En un hervidor de reacción, a 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-carboxibencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (II, 1,8 Kg, 5,42 mol) es añadido EtOAc (20 veces el volumen del compuesto de Fórmula II), seguido por anhídrido de ácido propil fosfórico (T3P, 8,67 mol, solución de EtOAc 50%) y N-di(isopropil)etilamina (DIPEA, 17,34 mol). El líquido de reacción es calentado a 65~75 °C y mantenido a la temperatura y se agitó durante 10-20 min, después se añadió una solución de 2-(piperazin-1-il)pirimidina (A, 5,96 mol) disuelta en EtOAc (2,5 veces el volumen del compuesto de Fórmula II) a 73-80 °C, y la mezcla es agitada a 70-80 °C durante 12~16 horas. Después de que la reacción terminó, el líquido de reacción es enfriado a 0~5 °C y se agitó durante 4~6 horas, se filtró y la torta de filtro se lavó con EtOAc (2-3 veces el volumen del compuesto de Fórmula II). La torta es suspendida con EtOAc (2~3 veces el volumen del compuesto de Fórmula II) a 0~5 °C durante 4~6 horas, es filtrada, y la torta de filtro es lavada con EtOAc (2-3 veces el volumen del compuesto de Fórmula II). El producto se secó al vacío a 45-50 °C durante 16-20 horas para proporcionar 2,48 Kg del compuesto diana 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (I, rendimiento: 89,4%) como un polvo blanco. HPLC (std): 7,76 min; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 811,68 (brs, 1H), 8,40-8,38 (m, 2H), 7,67-7,61 (m,1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 6,4, 2 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,68 (t, J = 4,6 Hz, 1H),5,31 (s, 2H), 3,83-3,81 (m, 2H), 3,70­ 3,64 (m, 4H), 3,24-3,22 (m, 2H); KF: 2,4%.
Purificación: En un hervidor de reacción, se añadió dimetilsulfóxido (DMSO, 8 veces el volumen del compuesto de Fórmula I) al 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (I, 2,48 Kg, 5,18 mol), y la mezcla se agitó a 15~25 °C durante 2~4 horas. Después es añadido gota a gota lentamente agua de 8 veces el volumen del compuesto de Fórmula I dentro de 2 horas. La mezcla se agitó a 15~25 °C durante 8~10 horas, que se muestreó y analizó por HPLC para IPC (IPC, la pureza del compuesto diana fue 98,6%). La mezcla se filtró y la torta de filtro se suspendió con agua pura (10 veces el volumen del compuesto de Fórmula I) a 15~25 °C durante 4~6 horas, después se filtró y la torta de filtro se lavó con agua pura (2-3 veces el volumen del compuesto de Fórmula I). La torta de filtro es secada al vacío a 45-50 °C durante 16~20 horas para proporcionar 2,02 Kg del compuesto diana 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-carbonil)bencil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona (I, rendimiento: 88,4%) como un polvo cristalino blancuzco. Mp=278,88 °C; Hp Lc (std): 12,57 min; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 811,69 (s, 1H), 8,39-8,38 (m, 2H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 6, 2 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 10 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,67 (t, J = 5 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,83-3,80 (m, 2H), 3,69­ 3,63 (m, 4H), 3,25-3,22 (m, 2H); KF: 5,5%; Residuo de ignición: 0,03%; GC (disolvente residual): DMSO 1025 ppm; MeOH <100 ppm; EtOAc 343 ppm; N,N-Diisopropiletilamina <100 ppm; Tolueno <100 ppm; N,N-Dimetilformamida <200 ppm; Dioxano <100 ppm.
Habiendo descrito ahora completamente esta divulgación, los expertos en la técnica entenderán que la misma puede ser realizada dentro de una amplia gama equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar el alcance de la divulgación o cualquier realización de la misma.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula I:
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en la que el procedimiento comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II con un compuesto de Fórmula A a 70~80 °C por agitación en presencia de un agente de condensación, una base orgánica y un disolvente orgánico por condensación:
Figure imgf000014_0002
y tras la finalización de la agitación a 70~80 °C, el líquido de reacción es enfriado a 0~5 °C y agitado durante un período de tiempo adecuado, y filtrado para proporcionar el compuesto de Fórmula I.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el procedimiento comprende una o más de las siguientes características:
el agente de condensación es seleccionado de hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio y anhídrido de ácido propil fosfórico, o cualquiera de sus mezclas; preferentemente anhídrido de ácido propil fosfórico;
la base orgánica es seleccionada de N-metilmorfolina y DIPEA, o cualquiera de sus mezclas; preferentemente DIPEA; y el disolvente orgánico es EtOAc.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que el procedimiento comprende una o más de las siguientes características:
para 1 mol del compuesto de Fórmula II, son usados 1,3~2,0 moles del agente de condensación; para 1 mol del compuesto de Fórmula II, son usados 2,8~3,5 moles de la base orgánica;
el volumen del disolvente orgánico usado es de 15~30 veces el volumen del compuesto de Fórmula II, preferentemente 15~25 veces; y
para 1 mol del compuesto de Fórmula II, son usados 1,0~1,3 moles del compuesto de Fórmula A.
4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que
un líquido mixto de un compuesto de Fórmula II, un disolvente orgánico, un agente de condensación y una base orgánica es agitado a 65~75 °C hasta que todos los sólidos son disueltos, después es añadido el compuesto de Fórmula A; preferentemente, el compuesto de Fórmula A es disuelto en el mismo disolvente orgánico usado para disolver el compuesto de Fórmula II;
el tiempo de agitación es de 12~16 horas; y
tras la finalización de la agitación 70~80 °C, el líquido de reacción es enfriado a 0~5 °C y agitado durante otras 4~6 horas, y filtrado para proporcionar el compuesto de Fórmula I; preferentemente, el sólido obtenido de la filtración es suspendido con un disolvente orgánico a 0~5 °C y filtrado nuevamente.
5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el procedimiento también comprende la recristalización del producto de reacción obtenido de la reacción de condensación en presencia de un disolvente adecuado, para proporcionar el compuesto de Formula I purificado; preferentemente, el disolvente usado para la recristalización es DMSO y agua;
preferentemente, el producto de reacción obtenido de la reacción de condensación es disuelto en DMSO, con una relación de volumen de DMSO al producto de reacción no mayor que 10, y la mezcla es agitada a 15~25 °C durante 2~4 horas; después es añadida gota a gota agua pura, con una relación de volumen de agua al producto de reacción no mayor que 10, dentro de las 2 horas, y la mezcla es agitada a 15~25 °C durante 8~10 horas y filtrada; preferentemente, la torta de filtro obtenida es suspendida con agua pura, con una relación de volumen de agua pura al producto de reacción no mayor que 10, nuevamente a la temperatura anterior durante 4~6 horas, filtrada, y la torta de filtro es lavada con agua pura y secada al vacío para proporcionar el compuesto purificado de Fórmula I.
6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el compuesto de Fórmula II es preparado por un procedimiento que comprende la siguiente etapa:
Figure imgf000015_0001
en un disolvente, el compuesto de Fórmula III es hidrolizado en presencia de una base inorgánica, después el valor de pH del líquido de reacción es ajustado a 2~3 'para proporcionar el compuesto de Fórmula II.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el dicho procedimiento comprende una o más de las siguientes características:
el disolvente es seleccionado de disolvente alcohólico, tal como MeOH y/o EtOH; y/o agua;
el disolvente es seleccionado preferentemente de disolvente alcohólico, en el que la cantidad del disolvente alcohólico es de 0,8~1,3 veces el volumen del compuesto de Fórmula III;
la base inorgánica es una solución acuosa de KOH y/o NaOH;
para 1 mol del compuesto de Fórmula III, son usados 1,5~2,0 moles de la base inorgánica;
una mezcla del compuesto de Fórmula III, un disolvente orgánico y una solución acuosa de base inorgánica es agitada a 40~50 °C durante 16~30 horas, preferentemente 24~30 horas, permitiendo una reacción de hidrólisis; y
una vez finalizada la reacción de hidrólisis, el líquido de reacción es enfriado a 10~25 °C, al cual es añadida agua, y un ácido inorgánico es añadido gota a gota para ajustar el valor de pH del líquido de reacción a 2~3; la mezcla es agitada durante 1~2 horas, y después es filtrada para proporcionar el compuesto de Fórmula II.
8. El procedimiento de la reivindicación 6 o 7, en el que el compuesto de Fórmula III es preparado por un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000015_0002
1) en un disolvente orgánico, el compuesto de Fórmula IV es sometido a reflujo con hexametildisilazano en presencia de un ácido inorgánico para proporcionar el intermedio de Fórmula IV-TMS que está protegido por el grupo trimetilsiloxi; y
2) bajo una condición anhidra, el intermedio de Fórmula IV-TMS es sometido a una reacción de reflujo con el compuesto de Fórmula V en un disolvente orgánico para proporcionar el compuesto de Fórmula III.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que la etapa 1) comprende una o más de las siguientes características:
el disolvente orgánico es tolueno;
el ácido inorgánico es ácido sulfúrico;
la cantidad del disolvente orgánico es de 7~9 veces el volumen del compuesto de Fórmula IV; para 1 mol del compuesto de Fórmula IV, son usados 2,0~3,0 moles de hexametildisilazano; para 1 mol del compuesto de Fórmula IV, son usados 0,04~0,06 moles del ácido inorgánico; el reflujo comprende agitación a 105~120 °C hasta que todos los sólidos sean disueltos completamente; y
tras el reflujo, el líquido de reacción es enfriado a 55~65 °C en una atmósfera inerte, después es concentrado, y la solución concentrada obtenida es enfriada a 15~30 °C en una atmósfera inerte para proporcionar el compuesto de Fórmula IV-TMS.
10. El procedimiento de la reivindicación 8 o 9, en el que la etapa 2) comprende una o más de las siguientes características:
el disolvente orgánico es N-metil-2-pirrolidona y/o N,N-dimetilformamida;
el reflujo comprende agitación a 105~115 °C durante 12~18 horas;
para 1 mol del compuesto de Fórmula IV-TMS, son usados 1,0~1,3 moles del compuesto de Fórmula V; y
una vez finalizado el reflujo, es añadido dioxano al líquido de reacción, que es enfriado a 65~75 °C, después es añadido disolvente alcohólico, y la mezcla es agitada a 65~75 °C durante aproximadamente 0,5~1 hora; el líquido de reacción es enfriado a 0~5 °C y es agitado durante 1~2 horas, y filtrado para proporcionar el compuesto de Fórmula III; preferentemente, el disolvente alcohólico es MeOH y/o EtOH, la cantidad del disolvente alcohólico es de 2,5~3,5 veces el volumen del compuesto de Fórmula IV-TMS; preferentemente, la cantidad de dioxano es de 1,0~1,5 veces el volumen del compuesto de Fórmula IV-TMS.
11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en el que el compuesto de Fórmula IV es preparado por un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000016_0001
1) el compuesto de Fórmula B en primer lugar se hace reaccionar con una solución acuosa de cianato, después se hace reaccionar con una solución acuosa de base inorgánica; y
2) el valor de pH de la solución acuosa del producto en la etapa 1) es ajustado a 5~6 para proporcionar el compuesto de Fórmula IV.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que la etapa 1) comprende una o más de las siguientes características:
el cianato es KOCN;
para 1 mol del compuesto de Fórmula B, son usados 1,0~1,5 moles de cianato, y la solución acuosa de cianato es obtenida por la disolución de 1,0~1,5 moles de cianato en agua, en el que la relación de volumen de agua al compuesto de Fórmula B es 2,0~3,0;
el compuesto de Fórmula B en primer lugar es añadido a agua, después es añadido ácido acético, y la mezcla es agitada a 5~15 °C;
para 1 mol del compuesto de Fórmula B, son usados 1,0~1,5 moles de ácido acético, y la relación de volumen de agua al compuesto de Fórmula B es 30~40;
la solución acuosa de cianato es añadida gota a gota a un líquido mixto del compuesto de Fórmula B, ácido acético y agua, y la mezcla es agitada hasta que se completa la reacción;
la solución acuosa de base inorgánica es una solución acuosa de KOH y/o NaOH;
para 1 mol del compuesto de Fórmula B, la cantidad de la dicha base inorgánica es 7~8 mol, y la solución acuosa de base inorgánica es preparada por la disolución de la base inorgánica en agua, en el que la relación de volumen de agua al compuesto de Fórmula B es 2~4; y
la solución acuosa de base inorgánica es añadida a una temperatura inferior a 0 °C, después la mezcla es agitada a 10~25 °C hasta que se completa la reacción; preferentemente, una vez completa la reacción, el líquido de reacción es enfriado a 0~5 °C, agitado durante otras 2~4 horas, y filtrado.
13. El procedimiento de la reivindicación 11 o 12, en el que la etapa 2) comprende una o más de las siguientes características:
el producto obtenido de la etapa 1) es añadido a agua, y la mezcla es calentada a 85~95 °C y agitada a esta temperatura durante 1,5~3 horas para proporcionar una solución acuosa del dicho producto de reacción;
el producto de la etapa 1) es disuelto en agua, en el que la relación de volumen de agua al compuesto de Fórmula B es 25~35; y
el valor de pH del líquido de reacción es ajustado a 5~6 con ácido acético, y la mezcla es agitada a 85~95 °C durante 1~3 horas, después el líquido de reacción es enfriado a 0~5 °C, agitado durante 2~4 horas, y filtrado para proporcionar el compuesto de Fórmula IV.
14. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que
el disolvente orgánico es EtOAc;
el agente de condensación es anhídrido de ácido propil fosfórico;
la base orgánica es DIPEA;
para 1 mol del compuesto de Fórmula II, son usados 1,3~2,0 moles del agente de condensación;
para 1 mol del compuesto de Fórmula II, son usados 2,8~3,5 moles de la base orgánica;
el volumen del disolvente orgánico es de 15~25 veces el volumen del compuesto de Fórmula II; y para 1 mol del compuesto de Fórmula II, son usados 1,0~1,3 moles del compuesto de Fórmula A.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que, después de que el sólido obtenido de la filtración es suspendido con el disolvente orgánico a 0~5 °C y filtrado nuevamente, el producto resultante es sometido a recristalización que comprende disolver el producto resultante en DMSO, con una relación de volumen de DMSO al producto resultante no mayor que 10, agitar la mezcla resultante a 15~25 °C durante 2~4 horas; añadir gota a gota agua pura, con una relación de volumen de agua al producto resultante no mayor que 10, dentro de las 2 horas; agitar la mezcla resultante a 15~25 °C durante 8~10 horas y filtrar; suspender la torta de filtro obtenida con agua pura, con una relación de volumen de agua pura al producto resultante no mayor que 10, nuevamente a la temperatura anterior durante 4~6 horas, filtrar, y lavar la torta de filtro con agua pura y secar bajo vacío para proporcionar el compuesto purificado de Fórmula I.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2022099442A1 (zh) * 2020-11-10 2022-05-19 上海瑛派药业有限公司 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的结晶形式及其制备

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006522109A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 大正製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体及びそれらの使用に関連する治療方法
BRPI0512938A (pt) * 2004-06-30 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv derivados da quinazolinediona como inibidores parp
KR20070057914A (ko) * 2004-09-02 2007-06-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널 조절인자로서 유용한 퀴나졸린
CN101475537A (zh) * 2009-01-07 2009-07-08 太仓市浦源化工有限公司 一种2,4-二氯喹唑啉的制备方法
CN103443085B (zh) * 2011-03-14 2016-03-23 南京英派药业有限公司 喹唑啉二酮及其应用
TWI527800B (zh) * 2011-04-01 2016-04-01 南京英派藥業有限公司 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用
CN104066723B (zh) * 2011-11-01 2016-06-29 南京英派药业有限公司 1-(芳基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二酮和相关化合物及其应用
JP6878398B2 (ja) * 2015-04-03 2021-05-26 インパクト セラピューティクス インコーポレイティドＩｍｐａｃｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ Ｐａｒｐ阻害剤固形医薬剤型及びその使用
EP3394062B1 (en) * 2015-12-21 2019-10-02 Idemitsu Kosan Co., Ltd Hetero-condensed phenylquinazolines and their use in electronic devices

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