CN107935997B - 一种奥斯替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥斯替尼的合成方法，该方法包括如下步骤：(1)将4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺经过甲酰化得到N‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)甲酰胺；(2)N‑甲基吲哚进行酰基化反应制备3‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮；(3)前两步反应生成的产物通过一步环合得到2‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)‑4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶；(4)将步骤(3)反应生成的产物依次经亲核取代反应、还原反应、缩合酰胺化反应得到奥斯替尼。本发明提供的方法原料易得，步骤简单，收率较高，反应条件温和，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种奥斯替尼的合成方法。
背景技术
肺癌一直以来都是致死率高，并且难以治愈的肿瘤之一。通常的化学疗法具有毒副作用大的缺点。近年来，有研究表明，非小细胞肺癌中有一类是由于表皮细胞生长素受体(EGFR)突变所导致。因此，针对此致癌的基因突变，有许多的靶向性新药不断涌现，用于对肺癌的治疗。但不幸的是，众多此类药物都只是短暂有效，比如gefitinib和er1otinib。因为，癌细胞的EGFR序列中第790位容易发生突变，由原来的苏氨酸变成甲氨酸，进而达到癌细胞抗药的目的。但奥斯替尼(AZD9291)不会受此抗药突变的干扰，仍然能继续抑制癌细胞的生长，因此特别适合用于其他EGFR抑制治疗失败的中后期病人。奥斯替尼的化学名为N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，具体结构如下：
目前奥斯替尼(AZD9291)的制备主要包含两个方法，其一是直接引入嘧啶或者嘧啶酮为原料，其二是采用氰胺氨解合成相应的胍类结构，然后环合制备嘧啶环的结构。
对于第一种方法，WO201314448公开了一种以氯代嘧啶酮为原料制备奥斯替尼的方法，见路线一。该方法以氯代嘧啶酮为原料，经过与相应的苯胺中间体进行取代，氟化物母环与取代乙二胺的缩合，硝基的还原，嘧啶酮的氯代，氯代嘧啶酮与N-甲基吲哚的偶联，苯胺母环与丙烯酰氯的酰胺化反应得到奥斯替尼(AZD9291)。该路线以氯代嘧啶酮为原料，比较昂贵，增加了生产成本。并且在硝基的还原中以铁粉为还原剂，反应后处理需要用到离子交换树脂，一定层度上制约了该方法的工业化应用。
除此之外，WO201314448以及J.Med.Chem.，57(20)，8249-8267中公开了以二氯代嘧啶为起始原料制备奥斯替尼(AZD9291)的方法，见路线二。该方法以二氯代嘧啶为原料，经过二氯代嘧啶与吲哚的偶联，吲哚N的甲基化，氯代嘧啶母核与苯胺中间体的偶联，氟化物母环与取代乙二胺的缩合，硝基的还原，苯胺母环与3-氯丙酰氯的酰胺化与脱水制得奥斯替尼(AZD9291)。该方法除了二氯代嘧啶的成本问题之外，第一步的选择性较差，收率较低也限制了该反应的应用。之后人们又在吲哚的N甲基化顺序，还原条件的优化上做了改良，但是都无法解决二氯代嘧啶的成本问题与第一步反应的选择性问题。
对于第二种方法，CN104910049以及WO2016202125中公开了引入胍基，进而环合制备嘧啶环的策略，具体见路线三。该方法以2-氟-4-甲氧基苯胺为原料，经过酰胺化，取代，硝化，还原，胍基化制备相应的胍基中间体，进而与相应的3-二甲氨基丙烯酮化合物环合制备相应的奥斯替尼(AZD9291)。该方法通过一个胍基中间体化合制备嘧啶环，成功规避了直接使用昂贵的氯代嘧啶或者氯代嘧啶酮类化合物，降低了反应的成本。但是，在胍基化合物与相应的3-二甲氨基丙烯酮化合物环合的过程中释放出当量的二甲胺，使得该反应的原子利用率较低，此外二甲胺刺鼻的气味也在一定层度上影响了该方法的工业化前景。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种奥斯替尼的合成方法，该方法能够避免使用昂贵的原料、避免使用有毒危险化学试剂，反应温和、经济环保、工艺简单且收率较高，适于工业化生产。
为实现目的，本发明采用的技术方案如下：
一种奥斯替尼的合成方法，包括如下步骤：
(1)将式I化合物经甲酰化反应得到式II化合物；
(2)将式III化合物经酰基化反应得到式IV化合物；
(3)将所述式II化合物与所述式IV化合物发生环合反应得到式V化合物；
(4)将所述式V化合物依次经亲核取代反应、还原反应、缩合酰胺化反应得到式VIII化合物，即奥斯替尼；
步骤(1)中，上述反应为苯胺类化合物的甲酰化反应，以甲酸为甲酰化试剂，醋酐为脱水剂进行苯胺的甲酰化。
步骤(1)中由于加入了过量的醋酐与甲酸，所以优选不另加溶剂，过量的甲酸与醋酐既做反应物也做溶剂。由于醋酐与甲酸混合会放热，所以优选控制反应温度不高于35℃。式I化合物4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与甲酸的摩尔比为1.0∶(2.0-3.0)，优选为1.0∶3.0；式I化合物4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与醋酐的摩尔比为1.0∶(1.1-2.5)，优选为1.0∶1.5。反应时间为48-64h。
步骤(2)所述反应为路易斯酸催化的傅克酰基化反应，路易斯酸为三氯化铝、二乙基氯化铝、四氯化锆中的一种或几种，优选为三氯化铝；反应溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、乙腈中的一种或几种，优选二氯甲烷或1，2-二氯甲烷，最优选为无水二氯甲烷；酰化剂为丙烯酰氯、丙烯酰溴或丙烯酰碘，优选为丙烯酰氯；式III化合物N-甲基吲哚与酰化剂的摩尔比为1.0∶(1.5-3.0)，优选为1.0∶2.0。式III化合物N-甲基吲哚与路易斯酸催化剂的摩尔比为1.0∶(2.0-4.0)，优选为1.0∶2.5。反应温度为-5℃-35℃，优选为0-10℃。反应时间为1-6h。
步骤(3)所述反应为亚硝酸化合物或者高价碘化合物催化的好氧氧化偶联环合反应。所述亚硝酸化合物或者高价碘化合物为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸特丁酯、亚硝酸、亚硝酸异丙酯、2-碘酰基苯甲酸中的一种或几种，优选为亚硝酸钠。反应溶剂为醋酸、甲酸、丙酸、二氧六环中的一种或几种。该反应中由于氨很弱的亲和性，所以引入仲胺做催化剂，所述的仲胺为吗啉、哌啶、四氢吡咯中的一种或几种，优选为吗啉。式IV化合物3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮与式II化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺的摩尔比为1.0∶(1.0-1.8)，优选为1.0∶1.5。式IV化合物3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮与亚硝酸或高价碘催化剂与仲胺的摩尔比为1.0∶(0.1-0.5)∶(0.1-0.5)。反应温度为60-90℃，优选为80℃；反应时间为6-24h。
步骤(4)中，由式V化合物制备式VIII化合物的反应过程如下：
(4-1)将式V化合物经亲核取代反应与N，N，N′-三甲基乙二胺反应得到式VI化合物；
(4-2)将式VI化合物经还原反应得到式VII化合物；
(4-3)将式VII化合物经缩合酰胺化反应得到式VIII化合物，即奥斯替尼；
步骤(4-1)所述反应为亲核取代反应。反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜中的一种或几种，优选为N，N-二甲基甲酰胺。由于反应有氢氟酸生成，碱性(缚酸剂)条件对反应有推动作用，所添加的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、三乙胺中的一种或几种，优选为碳酸钠。式V化合物2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶与N，N，N′-三甲基乙二胺与碱的摩尔比为1.0∶(1.0-1.5)∶(1.1-2.0)，优选为1.0∶1.5∶1.5。反应温度为30-60℃，优选为40℃。反应时间为1.5-8h。
步骤(4-2)的还原反应采用钯碳催化加氢还原，所用的钯碳的用量为式VI化合物2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-硝基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶重量的2％-10％，优选为4％。反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种，优选为甲醇。反应温度为10-30℃。反应时间为1-3h。
步骤(4-3)所述反应为缩合酰胺化反应。酰胺化试剂为丙烯酰氯、丙烯酰溴或丙烯酰碘，优选为丙烯酰氯。式VII化合物2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-氨基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶与酰胺化试剂的摩尔比为1.0∶(1.0-1.5)，优选为1.0∶1.2。由于该反应会有氯化氢生成，优选加入碱作为缚酸剂，推动反应的进行，碱可以是各种有机碱比如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种，优选为三乙胺。式VII化合物2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-氨基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶与碱的摩尔比为1.0∶(1.05-1.5)，优选为1.0∶1.2。由于该反应是放热反应，优选将酰胺化试剂滴加到式VII化合物2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-氨基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶的醚类溶剂中，控制温度为0-8℃，滴加完毕后，升至室温，继续反应2-5h。反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基呋喃、1，3-二氧戊烷、二氧六环中的一种或几种，优选为四氢呋喃。
有益效果：相比现有的技术，本发明通过一步环合法构建嘧啶环，规避了昂贵的氯代嘧啶或氯代嘧啶酮的原料，降低了成本。此外，本方法路线更短，收率更高，并且每一步的反应都比较温和，没有涉及到有毒，危险的化学试剂，所以从经济环保还是可操作性上来说都适用于工业化生产。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1、N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺(II)的制备
在25mL的三口瓶中加入乙酸酐(1.53g，15mmol)，以冰水浴控制溶液温度，磁力搅拌。在乙酸酐中慢慢滴加甲酸(1.38g，30mmo1)，控制反应液的温度不超过35℃。室温继续搅拌15min。然后将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(I)(1.86g，10mmol)分批缓慢加入上述溶液中，控制反应温度不超过35℃。4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(I)加入完全之后继续搅拌48h后，加入10mL水，继续搅拌1h。析出黄色固体，过滤，用水洗涤该黄色固体，直到洗涤的水变成中性为止。45℃下减压干燥12h，得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺(II)2.05g，收率96％。纯度99％。
实施例2、3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮(IV)的制备
氮气保护下，在50mL的三口瓶中加入N-甲基吲哚(III)(1.31g，10mmol)，溶解在20mL的无水二氯甲烷中，以冰水浴控制溶液温度，磁力搅拌。将三氯化铝(3.33g，25mmol)分批加入上述溶液中，控制反应温度不超过10℃。将丙烯酰氯的二氯甲烷溶液(1.80g，20mmol丙烯酰氯溶解在5mL无水二氯甲烷中)慢慢滴加到上述反应液中。滴加完毕后，得到的反应溶液继续在0℃下搅拌2h。之后，加入10mL水淬灭反应，减压旋蒸掉二氯甲烷，加入50mL乙酸乙酯溶解体系，以饱和氯化铵水溶液洗3次，饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，最后用水洗一次，减压旋蒸掉乙酸乙酯得到粗产物。用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到淡黄色固体1.51g，即为3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮(IV)，收率82％。纯度99％。
实施例3、2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶(V)的制备
氧气保护下，在250mL的单口瓶中，将3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮(IV)(1.85g，10mmol)，N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺(II)(3.21g，15mmol)，碘化铵(3.62g，25mmol)，亚硝酸钠(0.14g，2mmol)，吗啉(0.17g，2mmol)溶解在25mL的醋酸中，升温至80℃，搅拌反应16h。反应完毕，将反应液慢慢滴加到100mL的饱和碳酸氢钠冰水溶液中，析出黄色固体，45℃下减压干燥12h，得到2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶(V)3.46g，收率88％。纯度96％。
实施例4、2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-硝基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶(VI)的制备
在50mL的单口瓶中，依次加入2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶(V)(3.93g，10mmol)，N，N，N′-三甲基乙二胺(1.53g，15mmol)，碳酸钠(1.59g，15mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，升温至40℃，搅拌反应2h。降至室温，加入100mL水，用80mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液再洗一次。旋干有机层，45℃下减压干燥12h，得到粗品4.70g，即为2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-硝基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶(VI)，收率99％。
实施例5、2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-氨基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶(VII)的制备
将2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-硝基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶(VI)(4.75g，10mmol)190mg的钯碳，60mL的甲醇加入到250mL的单口瓶中，体系用氢气置换三次，室温下搅拌反应2h。之后，在滤纸上铺一层硅藻土，过滤得到母液。减压旋干，45℃下减压干燥12h，得到2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-氨基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶(VII)4.27g，收率96％。
实施例6、奥斯替尼的制备
将2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-氨基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶(VII)(4.45g，10mmol)，三乙胺(1.21g，12mmol)，25mL的无水四氢呋喃加入到100mL的单口瓶中，冰浴下冷却到0-5℃。然后缓慢滴加丙烯酰氯(1.08g，12mmol)和无水四氢呋喃(5mL)的混合溶液，控制温度在0-5℃，滴加完毕，升至室温，继续反应3h。加入15mL甲醇淬灭反应，加入150mL饱和碳酸氢钠，减压旋掉溶剂四氢呋喃，用100mL的二氯甲烷，萃取三次，合并有机相，再用饱和氯化钠水溶液洗一遍。减压旋干二氯甲烷，45℃下减压干燥12h，得到粗产物奥斯替尼(VIII)。所得粗产物用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到黄色固体，45℃下减压干燥12h，得到奥斯替尼(VIII)纯品4.09g，收率82％。纯度99％。
EI-SI m/z：500[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6)62.22(s，6H)，2.31(t，2H)，2.72(s，3H)，2.89(t，2H)，3.88(s，3H)，3.94(s，3H)，5.77(dd，1H)，6.29(dd，1H)，6.44(dd，1H)，7.06(s，1H)，7.16(t，1H)，7.25(m，2H)，7.54(d，1H)，7.92(s，1H)，8.24(d，1H)，8.34(d，1H)，8.69(s，1H)，9.15(s，1H)，10.23(s，1H).
实施例7、N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺(II)的制备
与实施例1相同，区别仅在于：4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(I)与甲酸的摩尔比为1.0∶2.0。4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(I)与乙酸酐的摩尔比为1.0∶1.1。
实施例8、N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺(II)的制备
与实施例1相同，区别仅在于：4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(I)与甲酸的摩尔比为1.0∶2.0。4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(I)与乙酸酐的摩尔比为1.0∶2.5。
实施例9、3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮(IV)的制备
与实施例2相同，区别仅在于：路易斯酸为二乙基氯化铝，反应溶剂为无水1，2-二氯甲烷，酰化剂为丙烯酰溴，N-甲基吲哚(III)与丙烯酰溴的摩尔比为1.0∶1.5，N-甲基吲哚(III)与二乙基氯化铝的摩尔比为1.0∶2.0。控制反应温度不超过35℃。
实施例9、3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮(IV)的制备
与实施例2相同，区别仅在于：路易斯酸为四氯化锆，反应溶剂为无水乙腈，N-甲基吲哚(III)与丙烯酰氯的摩尔比为1.0∶3.0，N-甲基吲哚(III)与四氯化锆的摩尔比为1.0∶4.0。
实施例10、2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶(V)的制备
与实施例3相同，区别仅在于：使用的亚硝酸或高价碘催化剂为亚硝酸；反应溶剂为甲酸；仲胺为哌啶；3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮(IV)与N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺(II)的摩尔比为1.0∶1.0；3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮(IV)与亚硝酸与哌啶的摩尔比为1.0∶0∶1∶0.1；反应温度为90℃。
实施例11、2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶(V)的制备
与实施例3相同，区别仅在于：使用的亚硝酸或高价碘催化剂为2-碘酰基苯甲酸；反应溶剂为丙酸；仲胺为四氢吡咯；3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮(IV)与N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺(II)的摩尔比为1.0∶1.8；3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮(IV)与亚硝酸与哌啶的摩尔比为1.0∶0∶5∶0.5；反应温度为60℃。
Claims (7)
1.一种奥斯替尼的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
一、N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺II的制备
在25mL的三口瓶中加入乙酸酐1.53g, 15 mmol，以冰水浴控制溶液温度，磁力搅拌；在乙酸酐中慢慢滴加甲酸1.38g, 30 mmol，控制反应液的温度不超过35℃；室温继续搅拌15min，然后将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺I1.86 g, 10 mmol，分批缓慢加入上述溶液中，控制反应温度不超过35℃；4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺I加入完全之后继续搅拌48h后，加入10mL水，继续搅拌1h，析出黄色固体，过滤，用水洗涤该黄色固体，直到洗涤的水变成中性为止，45℃下减压干燥12h，得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺II；
二、3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮IV的制备
氮气保护下，在50 mL的三口瓶中加入N-甲基吲哚III1.31 g, 10 mmol，溶解在20 mL的无水二氯甲烷中，以冰水浴控制溶液温度，磁力搅拌；将三氯化铝3.33 g, 25 mmol分批加入上述溶液中，控制反应温度不超过10℃；1.80 g, 20 mmol 丙烯酰氯溶解在5 mL无水二氯甲烷中，制成丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，慢慢滴加到上述反应液中；滴加完毕后，得到的反应溶液继续在0℃下搅拌2h；之后，加入10 mL水淬灭反应，减压旋蒸掉二氯甲烷，加入50 mL乙酸乙酯溶解体系，以饱和氯化铵水溶液洗3次，饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，最后用水洗一次，减压旋蒸掉乙酸乙酯得到粗产物；用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到淡黄色固体，即为3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮IV；
三、2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶V的制备
氧气保护下，在250 mL的单口瓶中，将3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮IV1.85g，10 mmol，N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺II3.21 g，15 mmol，碘化铵3.62g，25mmol，亚硝酸钠0.14 g，2 mmol，吗啉0.17 g，2 mmol，溶解在25 mL的醋酸中，升温至80℃，搅拌反应16h；反应完毕，将反应液慢慢滴加到100 mL的饱和碳酸氢钠冰水溶液中，析出黄色固体，45℃下减压干燥12h，得到2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶V；
四、2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-硝基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶VI的制备
在50 mL的单口瓶中，依次加入2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶（V）3.93 g，10 mmol，N,N,N'-三甲基乙二胺1.53 g，15 mmol，碳酸钠1.59 g，15 mmol，N,N-二甲基甲酰胺30 mL，升温至40℃，搅拌反应2h；降至室温，加入100 mL水，用80 mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液再洗一次；旋干有机层，45℃下减压干燥12h，得到粗品4.70 g，即为2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-硝基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶VI；
五、2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-氨基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶VII的制备
将2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-硝基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶VI4.75 g，10 mmol，190 mg的钯碳，60 mL的甲醇加入到250 mL的单口瓶中，体系用氢气置换三次，室温下搅拌反应2 h；之后，在滤纸上铺一层硅藻土，过滤得到母液；减压旋干，45℃下减压干燥12h，得到2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-氨基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶VII；
六、奥斯替尼的制备
将2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2-甲氧基-5-氨基苯氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶VII4.45 g，10 mmol，三乙胺1.21 g，12 mmol，25 mL的无水四氢呋喃加入到100 mL的单口瓶中，冰浴下冷却到0-5℃；然后缓慢滴加丙烯酰氯1.08 g，12 mmol和无水四氢呋喃5 mL的混合溶液，控制温度在0-5℃，滴加完毕，升至室温，继续反应3 h；加入15 mL甲醇淬灭反应，加入150 mL饱和碳酸氢钠，减压旋掉溶剂四氢呋喃，用100 mL的二氯甲烷，萃取三次，合并有机相，再用饱和氯化钠水溶液洗一遍；减压旋干二氯甲烷，45℃下减压干燥12h，得到粗产物奥斯替尼VIII；所得粗产物用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到黄色固体，45℃下减压干燥12h，得到奥斯替尼VIII纯品；
2.一种奥斯替尼的合成方法，其特征在于，如权利要求1所述方法，其中：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺II的制备中，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺I与甲酸的摩尔比为1.0：2.0；4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺I与乙酸酐的摩尔比为1.0：1.1。
3.一种奥斯替尼的合成方法，其特征在于，如权利要求1所述方法，其中：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺II的制备中， 4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺I与甲酸的摩尔比为1.0：2.0；4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺I与乙酸酐的摩尔比为1.0：2.5。
4.一种奥斯替尼的合成方法，其特征在于，如权利要求1所述方法，其中：3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮IV的制备中，路易斯酸为二乙基氯化铝，反应溶剂为无水1,2-二氯甲烷，酰化剂为丙烯酰溴，N-甲基吲哚III与丙烯酰溴的摩尔比为1.0：1.5，N-甲基吲哚III与二乙基氯化铝的摩尔比为1.0: 2.0，控制反应温度不超过35℃。
5.一种奥斯替尼的合成方法，其特征在于，如权利要求1所述方法，其中：3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮IV的制备中，路易斯酸为四氯化锆，反应溶剂为无水乙腈，N-甲基吲哚III与丙烯酰氯的摩尔比为1.0：3.0，N-甲基吲哚III与四氯化锆的摩尔比为1.0:4.0。
6.一种奥斯替尼的合成方法，其特征在于，如权利要求1所述方法，其中：2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶V的制备中，使用的亚硝酸或高价碘催化剂为亚硝酸；反应溶剂为甲酸；仲胺为哌啶；3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮IV与N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺II的摩尔比为1.0：1.0；3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮IV与亚硝酸与哌啶的摩尔比为1.0: 0:1：0.1；反应温度为90℃。
7.一种奥斯替尼的合成方法，其特征在于，如权利要求1所述方法，其中：2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶V的制备中，使用的亚硝酸或高价碘催化剂为2-碘酰基苯甲酸；反应溶剂为丙酸；仲胺为四氢吡咯；3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮IV与N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺II的摩尔比为1.0：1.8；3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮IV与亚硝酸与哌啶的摩尔比为1.0: 0:5：0.5；反应温度为60℃。
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