CN111153860B - 一种喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法，该类化合物具有多靶点激酶抑制剂的作用，属于生物医药技术领域。本发明提供一种稳定性更高的喹唑啉类化合物的晶型，所述喹唑啉类化合物结构式如式(Ⅰ)所示，所述喹唑啉类化合晶型A、Form1、Form2、Form3、Form4、Form5、Form6、Form7、Form8的X‑射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰；本发明提供喹唑啉类化合物的晶型的制备方法，对该药物的优化和开发具有重要价值，其制备方法简单易操作，工艺提纯效果显著，所使用溶剂对环境危害小，适合工业化生产；本发明提供喹唑啉类化合物的晶型A具有良好的稳定性、重现性，便于日后生产工艺中转移、储存和操作，临床用药更为安全。
Figure DDA0002347816620000011

Description

一种喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法，该类化合物具有多靶点激酶抑制剂的作用，属于生物医药技术领域。
背景技术
细胞含有复杂的信号转导通路，这种由酪氨酸蛋白激酶介导信号通路，涉及人类机体众多蛋白结构和功能变化，而细胞的信号转导异常是肿瘤发生和发展的关键因素之一，酪氨酸蛋白激酶靶点是近几十年抗肿瘤药物研究的热点。随着研究的深入和药物的临床应用，发现通过单靶点药物来阻断肿瘤细胞具有特异性的信号转导通路的治疗方式，疗效可能不够客观，存在有旁路代偿信号通路激活的耐药现象，同时还有一定的毒副作用，而开发新型、无毒副作用且能作用于多条信号通路的多靶点药物，具有重大的社会意义和广阔的市场前景。
RET蛋白属于钙粘蛋白超家族的受体型激酶之一，为典型的TK结构。RET蛋白是GDNF的受体，其功能是通过形成GDNF-GFRas-Ret激活激酶结构域，导致胞内结构域自身磷酸化，从而启动多种信号通路调节神经嵴细胞的增殖、分化。RET蛋白的激酶可激活多个下游信号通路，包括RAS/RAF/ERK通路、PI3K/Akt通路、JNK通路。据报道RET基因发生致病性突变——突变或重排，会编码出具有异常活动的RET蛋白，其将传递异常信号并造成多方面的影响，包括细胞生长、生存、侵袭、转移等。持续的信号传递会造成细胞的过度增殖，因此导致肿瘤的发生与进展。
肿瘤的远处转移是其重要的生物学特性之一，也是其难以彻底根治的主要原因。VEGF及VEGFR的表达与肿瘤的生长、浸润、转移有密切联系。VEGFR家族的受体包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，研究结果表明多种肿瘤中VEGF-C及VEGFR 3能够诱导内皮细胞的增殖和迁移，调控血管和淋巴管的生成，还同时对肿瘤的生长转移起着重要的调节作用。抑制淋巴管生成及其调控机制、因淋巴管生成而促进肿瘤转移等已成为恶性肿瘤治疗领域中的一个重要方向。有研究结果显示VEGF-C可以促进肿瘤相关淋巴管的生成，而使用VEGFR-3融合蛋白可以抑制淋巴管的新生，提示阻断VEGFR-3信号通路可能是抑制肿瘤淋巴转移的途径之一。此外，将过量表达的VEGFR-3融合蛋白应用于人肺癌细胞系LNM35，发现其能够抑制肿瘤的淋巴管生成和肿瘤淋巴结转移，且原来存在的淋巴管并没有受到VEGFR-3融合蛋白治疗的影响。
PDGFRA是血小板衍化生长因子受体之一，是酪氨酸蛋白激酶家族成员，能促进细胞的趋化分裂与增殖，在机体生长发育、创伤修复等过程中起极重要的作用，其过度激活和异常表达可诱导肿瘤新生血管的形成，直接或间接地促进肿瘤细胞增殖与迁移。
到目前为止，在申请号为201910220652.9的专利中，申请公开了多靶点激酶抑制剂、药物组合物及其多靶点激酶抑制剂制备方法和应用，其中公开的一种多靶点激酶抑制剂化合物(喹唑啉类化合物)的化学名称为1-环丙基-3-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)脲，其结构式如式(Ⅰ)所示，该化合物有多种晶型，申请人继续研发了该化合物的晶型及其制备方法，
Figure BDA0002347816600000021
发明内容
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymophism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发有着重要意义。
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种稳定性更高的喹唑啉类化合物的晶型，所述喹唑啉类化合物的化学名称为1-环丙基-3-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)脲，结构式如式(Ⅰ)所示，
Figure BDA0002347816600000031
本发明的另一目的是提供上述喹唑啉类化合物的晶型的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：第一方面，本发明提供喹唑啉类化合物的晶型A，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰
Figure BDA0002347816600000032
作为本发明所述晶型A技术方案的改进，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)2θ衍射角在4.399°、8.632°、9.559°、11.356°、12.956°、14.202°、17.228°、17.678°、18.827°、19.142°、20.484°、20.941°、21.238°、21.573°、22.619°、23.327°、24.041°、24.476°、25.346°、26.311°、27.262°、28.270°、28.802°、29.613°、30.008°、31.864°、35.659°、36.884°、37.911°处有特征衍射峰。
X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数，如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等，还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法中的粉末衍射，主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查。利用粉末衍射方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。粉末衍射方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便。
作为本发明所述晶型A技术方案的改进，所述晶型A的热重谱图显示在0℃至18℃范围内失重量为0，18℃至239.56℃范围内的失重量为0.10％～0.20％；所述的喹唑啉类化合物的晶型A为无水晶型。
热重分析法(thermogravimetric analysis，TGA)，TGA是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况，从而可快速区分无水晶型与假多晶型。热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好。
作为本发明所述晶型A技术方案的改进，所述晶型A的差示扫描量热图谱显示在245.86±5℃处具有特征峰。
差示扫描量热法(differential scanning calorimeter，DSC)，DSC是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用x-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术，DSC多用于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。
作为本发明所述晶型A技术方案的改进，所述晶型A的傅里叶变换红外光谱图显示在3321.45、1633.32、1570.37、1502.34、1445.97、1419.31、1377.39、1297.34、1255.46、1232.29、1210.51、1132.69、1102.86、1071.16、1026.66、991.08、927.89、905.17、853.68、805.53、784.93、654.05cm-1有吸收峰。
不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。红外光谱法较为简便、快速。
本发明还提供所述的喹唑啉类化合物的晶型A的制备方法，包括如下步骤：
(1)将喹唑啉类化合物的粗品用纯化水、乙醇洗涤2次，干燥，再升温干燥，然后加入二甲基亚砜中升温搅拌溶解，过滤，加入纯化水搅拌，再过滤；
(2)将完成步骤(1)的所述喹唑啉类化合物，用纯化水、乙醇依次洗涤，加入乙醇中，加热打浆，过滤，继续用乙醇洗涤后，加入无水乙醇中，然后加入二甲基亚砜，加热，搅拌，降至室温过滤；
(3)将完成步骤(2)的所述喹唑啉类化合物，用无水乙醇洗涤，加入无水乙醇中，加热，搅拌，降至室温后过滤，继续用无水乙醇洗涤后，干燥，即可制得所述喹唑啉类化合物的晶型A。
作为本发明所述喹唑啉类化合物的晶型A制备方法的技术方案的改进，所述加热的温度为70℃～80℃，更优选为78℃；所述打浆的时间为2h～5h，更优选3h；所述搅拌的时间为2h～5h，更优选3h；所述干燥为真空干燥箱中减压干燥。
第二方面，本发明提供所述喹唑啉类化合物的晶型Form1的制备方法，将本发明所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中溶解，然后减压旋蒸，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form1；或者将本发明所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中挥发、冷却，然后进行抗溶剂和高分子模板实验得到转晶，析出晶型，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form1。
作为本发明所述喹唑啉类化合物的晶型Form1的制备方法的技术方案的改进，所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、仲丁醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇中的至少一种，更优选地，所述溶剂为甲醇；所述溶解的温度为20℃～30℃，更优选25℃；所述减压旋蒸的温度为40℃～50℃，更优选40℃。
本发明还提供采用上述晶型Form1制备方法制备得到的喹唑啉类化合物的晶型Form1，所述晶型Form1的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form1的技术方案的改进，所述晶型Form 1的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)2θ衍射角在4.294°、8.557°、9.215°、9.920°、10.377°、12.920°、14.047°、15.381°、16.262°、17.142°、18.720°、19.200°、19.919°、20.823°、21.887°、22.554°、23.144°、23.917°、24.523°、26.004°、27.015°、27.601°、27.964°、29.610°、31.984°、32.897°、37.927°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form1的技术方案的改进，所述晶型Form1的热重谱图显示在0℃至21.94℃范围内失重量为0，21.94℃至228.99℃范围内的失重量为0.50％～1.50％。
作为本发明所述晶型Form1的技术方案的改进，所述晶型Form1的差示扫描量热图谱(DSC)显示在238.38±5℃处具有特征峰。
作为本发明所述晶型Form1的技术方案的改进，所述晶型Form1的傅里叶变换红外光谱图(FT-IR)显示在3303.94、1603.8、1630.13、1501.22、1445.74、1419.33、1376.35、1299.01、1231.73、1200.33、1132.85、1070.17、1014.25、989.90、905.62、843.03、814.88、783.31、749.62、653.83cm-1有吸收峰。
第三方面，本发明提供喹唑啉类化合物的晶型Form2的制备方法，将本发明所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中挥发、晶浆、冷却，然后进行抗溶剂和扩散实验得到转晶，析出晶型，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form2。
作为本发明所述喹唑啉类化合物的晶型Form2制备方法的技术方案的改进，所述溶剂为含水混合溶剂或亲水溶剂；所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMPA)、丁砜、二氧六环(二恶烷)、羟基丙酸、乙胺、乙二胺、甘油、二甘醇二甲醚、1,3-二氧杂环戊烷、吡啶中的至少一种；更优选地，所述溶剂为乙醇。
本发明提供上述晶型Form2的制备方法制备得到的喹唑啉类化合物的晶型Form2，所述晶型Form2的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form2的技术方案的改进，所述晶型Form 2的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)2θ衍射角在6.774°、10.775°、11.582°、12.421°、13.272°、13.714°、15.624°、17.864°、18.306°、19.861°、20.860°、21.499°、22.140°、23.942°、24.721°、26.562°、26.982°、28.082°、28.725°、29.341°、30.322°、31.139°、33.005°、33.867°、34.322°、36.362°、37.683°、39.345°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form2的技术方案的改进，所述晶型Form2的热重谱图(TGA)显示在0℃至30.68℃范围内失重量为0.01％，30.68℃至242.61℃范围内的失重量为6.00％～8.00％。
作为本发明所述晶型Form2的技术方案的改进，所述晶型Form 2的差示扫描量热图谱(DSC)显示在129.35±5℃和249.43±5℃处具有特征峰。
作为本发明所述晶型Form2的技术方案的改进，所述晶型Form2的傅里叶变换红外光谱图(FT-IR)显示在3281.81、1676.17、1612.53、1501.53、1549.07、1467.27、1451.01、1417.32、1379.65、1311.05、1280.80、1238.17、1212.55、1196.28、1139.44、1020.30、989.17、915.33、846.85、820.17、783.87、760.16、701.83cm-1有吸收峰。
第四方面，本发明提供喹唑啉类化合物的晶型Form3的制备方法，将本发明所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中溶解，然后减压旋蒸，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form3；或者将本发明所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中挥发，然后进行高分子模板实验得到转晶，析出晶型，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form3。
作为本发明所述喹唑啉类化合物的晶型Form3的制备方法的技术方案的改进，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的至少一种，更优选地，所述溶剂为二氯甲烷；所述溶解的温度为20℃～30℃，更优先地，所述溶解的温度为25℃；所述减压旋蒸的温度为40℃～50℃，更优选地，所述减压旋蒸的温度为40℃。
本发明提供上述晶型Form3的制备方法制备得到的喹唑啉类化合物的晶型Form3，所述晶型Form3的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form3的技术方案的改进，所述晶型Form3的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)2θ衍射角在3.975°、8.700°、11.403°、12.480°、15.701°、19.901°、20.182°、20.500°、22.883°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form3的技术方案的改进，所述晶型Form3的热重谱图(TGA)显示在0℃至27.43℃范围内失重量为0，27.43℃至231.82℃范围内的失重量为1.00％～2.00％。
作为本发明所述晶型Form3的技术方案的改进，所述晶型Form3的差示扫描量热图谱(DSC)显示在245.36±5℃处具有特征峰。
第五方面，本发明提供喹唑啉类化合物的晶型Form4的制备方法，将本发明所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中溶解，然后减压旋蒸得到转晶，析出晶型，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form4。
作为本发明所述喹唑啉类化合物的晶型Form4制备方法的技术方案的改进，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯丙烷至少一种，更优选地，所述溶剂为三氯甲烷；所述溶解的温度为20℃～30℃，更优选地，所述溶解的温度为25℃；所述减压旋蒸的温度为40℃～50℃，更优选地，所述减压旋蒸的温度为40℃。
本发明提供上述晶型Form4的制备方法制备得到的喹唑啉类化合物的晶型Form4，所述晶型Form4的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form4的技术方案的改进，所述晶型Form 4的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)2θ衍射角在5.243°、7.825°、9.861°、13.063°、15.245°、18.320°、19.941°、20.240°、20.942°、21.562°、26.346°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form4的技术方案的改进，所述晶型Form4的热重谱图(TGA)显示在0℃至28.56℃范围内失重量为0.02％，28.56℃至232.42℃范围内的失重量为20.00％～30.00％。
作为本发明所述晶型Form4的技术方案的改进，所述晶型Form4的差示扫描量热图谱(DSC)显示在65.56±5℃和245.95±5℃处具有特征峰。
作为本发明所述晶型Form4的技术方案的改进，所述晶型Form4的傅里叶变换红外光谱图(FT-IR)显示在3312.36、3024.48、1648.32、1614.56、1569.58、1500.78、1465.53、1449.18、1418.68、1376.12、1313.47、1281.22、1231.83、1194.97、1132.74、1068.95、1025.98、994.06、906.05、850.89、744.83、664.11cm-1有吸收峰。
第六方面，本发明提供喹唑啉类化合物的晶型Form5的制备方法，将本发明所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中溶解，挥发得到转晶，析出晶型，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form5。
作为本发明所述喹唑啉类化合物的晶型Form5制备方法的技术方案的改进，所述溶剂选自水饱和的甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯丙烷中的至少一种，所述溶解为超声溶解；所述挥发的温度为20℃～30℃，更优选地，所述挥发的温度为25℃。
本发明提供上述晶型Form5的制备方法制备得到的喹唑啉类化合物的晶型Form5，所述晶型Form5的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form5的技术方案的改进，所述晶型Form5的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)2θ衍射角在6.141°、6.798°、9.678°、12.261°、13.498°、15.558°、17.104°、22.483°、24.604°、30.921°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form5的技术方案的改进，所述Form5的热重谱图(TGA)显示在0℃至30.64℃范围内失重量为0.03％，30.64℃～234.68℃范围内的失重量为0.50％～1.50％。
作为本发明所述晶型Form5的技术方案的改进，所述Form5的差示扫描量热图谱(DSC)显示在161.26±5℃和247.40±5℃处具有特征峰。
作为本发明所述晶型Form5的技术方案的改进，所述Form5的傅里叶变换红外光谱图(FT-IR)显示在3287.54、1644.40、1604.18、1578.94、1558.27、1501.08、1452.64、1416.77、1373.39、1297.21、1235.75、1198.84、1132.69、1105.23、1066.75、999.76、903.70、859.92、839.53、792.24、643.32cm-1有吸收峰。
第七方面，本发明提供喹唑啉类化合物的晶型Form6的制备方法，将本发明所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中溶解，然后进行抗溶剂得到转晶，析出晶型，干燥，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form6。
作为本发明所述喹唑啉类化合物的晶型Form6制备方法的技术方案的改进，所述溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚中的至少一种，更优选地，所述溶剂为三氯甲烷；所述干燥的温度为40℃～50℃，所述干燥的温度为40℃。
本发明提供上述晶型Form6的制备方法制备得到的喹唑啉类化合物的晶型Form6，所述晶型Form6的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form6的技术方案的改进，所述晶型Form6的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)2θ衍射角在7.166°、9.118°、11.204°、13.322°、14.080°、14.399°、15.186°、15.424°、18.339°、21.643°、21.904°、22.346°、23.154°、23.661°、24.457°、25.598°、26.361°、26.763°、28.942°、29.582°、31.162°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form6的技术方案的改进，所述晶型Form6的热重谱图(TGA)显示在0℃至23.51℃范围内失重量为0，23.51℃～213.28℃范围内的失重量为0.10～0.20％。
作为本发明所述晶型Form6的技术方案的改进，所述晶型Form6的差示扫描量热图谱(DSC)显示在219.80±5℃处具有特征峰。
作为本发明所述晶型Form6的技术方案的改进，所述晶型Form6的傅里叶变换红外光谱图(FT-IR)显示在3296.08、1641.86、1561.17、1500.00、1459.97、1443.33、1414.10、1372.60、1292.79、1234.66、1210.62、1132.12、997.82、905.40、848.56、821.19、785.99、649.53cm-1有吸收峰。
第八方面，本发明提供喹唑啉类化合物的晶型Form7的制备方法，将本发明所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中溶解，过滤，挥发得到转晶，析出晶型，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form7。
作为本发明所述喹唑啉类化合物的晶型Form7制备方法的技术方案的改进，所述溶剂选自丙酮、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷、甲醇、水中的至少一种，更优选地，所述溶剂为丙酮和水；所述溶解为超声溶解；所述挥发的温度为20℃～30℃，更优选地，所述挥发的温度为25℃。
本发明提供上述晶型Form7的制备方法制备得到的喹唑啉类化合物的晶型Form7，所述晶型Form7的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form7的技术方案的改进，所述晶型Form7的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)2θ衍射角在3.618°、6.735°、7.174°、7.919°、8.843°、9.637°、10.723°、11.563°、12.426°、13.240°、14.019°、15.164°、15.465°、17.243°、17.854°、18.276°、19.260°、19.837°、20.141°、20.845°、21.496°、22.088°、22.870°、23.926°、24.687°、26.547°、26.942°、28.056°、28.702°、30.323°、31.083°、33.839°、39.384°处有特征衍射峰。
第九方面，本发明提供喹唑啉类化合物的晶型Form8的制备方法，将本发明所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中溶解，挥发得到转晶，析出结晶，所得固体再加热得到转晶，降温析出结晶，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form8。
作为本发明所述喹唑啉类化合物的晶型Form8制备方法的技术方案的改进，所述溶剂选自水饱和的乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、1,2-二氯乙烷中的至少一种，更优选地，所述溶剂为水饱和的乙酸乙酯和三氯甲烷；所述溶解为超声溶解；所述加热的温度为140℃～160℃，优选150℃；所述加热的时间为5min～10min，优选5min，所述降温的温度为20～25℃。
本发明提供上述晶型Form8的制备方法制备得到的喹唑啉类化合物的晶型Form8，所述晶型Form8的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form8的技术方案的改进，所述晶型Form8的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)2θ衍射角在3.939°、10.822°、11.876°、12.860°、14.102°、15.802°、17.229°、20.365°、22.542°、22.898°、24.406°、25.302°、25.866°、27.801°、30.905°处有特征衍射峰。
作为本发明所述晶型Form8的技术方案的改进，所述晶型Form8的热重谱图(TGA)显示在0℃至28.27℃范围内失重量为0.01％，28.27℃～225.21℃范围内的失重量为0.10～0.20％。
作为本发明所述晶型Form8的技术方案的改进，所述晶型Form8的差示扫描量热图谱(DSC)显示在239.55±5℃处具有特征峰。
作为本发明所述晶型Form8的技术方案的改进，所述晶型Form8的傅里叶变换红外光谱图(FT-IR)显示在3293.20、2919.73、1636.85、1606.99、1568.47、1501.53、1445.94、1418.14、1376.70、1305.77、1256.74、1233.84、1201.77、1133.54、1099.32、1070.74、1014.79、992.47、904.52、843.40、801.44、761.28、650.30cm-1有吸收峰。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的喹唑啉类化合物的晶型，提供了一种不同于现有技术的喹唑啉类化合物的晶型制备方法，制备方法简单易操作，工艺提纯效果显著，所使用溶剂对环境危害小，适合工业化生产。
(2)本发明喹唑啉类化合物的晶型A进行了稳定性试验研究，纯度无明显降低，X射线衍射图对比无明显差异，说明喹唑啉类化合物的晶型A具有良好的稳定性、重现性，便于日后生产工艺中转移、储存和操作，临床用药更为安全。
(3)本发明在喹唑啉类化合物的晶型A制备方法基础上，提供除晶型A以外的其他8种喹唑啉类化合物的晶型的制备方法，对未开该药物的优化和开发具有重要价值。
附图说明
图1为喹唑啉类化合物晶型A的XRPD图谱。
图2为喹唑啉类化合物晶型A的TGA图谱。
图3为喹唑啉类化合物晶型A的DSC图谱。
图4为喹唑啉类化合物晶型A的FT-IR图谱。
图5为喹唑啉类化合物晶型A的稳定性研究XRPD图谱。
图6为喹唑啉类化合物晶型A的显微镜照片。
图7为喹唑啉类化合物晶型Form 1的XRPD图谱。
图8为喹唑啉类化合物晶型Form 1的TGA图谱。
图9为喹唑啉类化合物晶型Form 1的DSC图谱。
图10为喹唑啉类化合物晶型Form 1的FT-IR图谱。
图11为喹唑啉类化合物晶型Form 2的XRPD图谱。
图12为喹唑啉类化合物晶型Form 2的TGA图谱。
图13为喹唑啉类化合物晶型Form 2的DSC图谱。
图14为喹唑啉类化合物晶型Form 2的FT-IR图谱。
图15为喹唑啉类化合物晶型Form 3的XRPD图谱。
图16为喹唑啉类化合物晶型Form 3的TGA图谱。
图17为喹唑啉类化合物晶型Form 3的DSC图谱。
图18为喹唑啉类化合物晶型Form 4的XRPD图谱。
图19为喹唑啉类化合物晶型Form 4的TGA图谱。
图20为喹唑啉类化合物晶型Form 4的DSC图谱。
图21为喹唑啉类化合物晶型Form 4的FT-IR图谱。
图22为喹唑啉类化合物晶型Form 5的XRPD图谱。
图23为喹唑啉类化合物晶型Form 5的TGA图谱。
图24为喹唑啉类化合物晶型Form 5的DSC图谱。
图25为喹唑啉类化合物晶型Form 5的FT-IR图谱。
图26为喹唑啉类化合物晶型Form 6的XRPD图谱。
图27为喹唑啉类化合物晶型Form 6的TGA图谱。
图28为喹唑啉类化合物晶型Form 6的DSC图谱。
图29为喹唑啉类化合物晶型Form 6的FT-IR图谱。
图30为喹唑啉类化合物晶型Form 7的XRPD图谱。
图31为喹唑啉类化合物晶型Form 8的TGA图谱。
图32为喹唑啉类化合物晶型Form 8的DSC图谱。
图33为喹唑啉类化合物晶型Form 8的FT-IR图谱。
图34为喹唑啉类化合物晶型Form 8的XRPD图谱。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明所述喹唑啉类化合物的化学名称为1-环丙基-3-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)脲，结构式如式(Ⅰ)所示，
Figure BDA0002347816600000151
实施例1
本实施例为本发明所述的喹唑啉类化合物晶型A的制备方法，包括如下步骤：
(1)将喹唑啉类化合物的粗品3.00g用纯化水(4.65g)、乙醇(1.90g)洗涤2次，在真空干燥箱中控制真空-0.08MPa温度20℃干燥2小时后，再升温至50℃干燥20小时，取出固体然后加入38.0g二甲基亚砜(DMSO)中升温40℃搅拌溶解，过滤，加入纯化水(70g)搅拌，再过滤；
(2)将完成步骤(1)的所述喹唑啉类化合物，用7.0g纯化水、3.8g乙醇依次洗涤，然后用37.0g乙醇加热至78℃回流打浆3h，降温至20℃过滤，继续用乙醇3.70g洗涤后，加入27g无水乙醇中，然后再加入7.80g二甲基亚砜(DMSO)，加热78℃，继续搅拌3h，降至温度20℃℃后过滤；
(3)将完成步骤(2)的所述喹唑啉类化合物，用6.0g无水乙醇洗涤，加入27g无水乙醇中，加热至78℃，继续搅拌3小时，降至温度20℃后过滤，继续用6.0g无水乙醇洗涤后，在真空干燥箱中控制真空-0.08MPa于50℃减压干燥20小时，即可制得所述喹唑啉类化合物的晶型A，重量约为2.70克。
实施例2
本实施例为本发明所述的喹唑啉类化合物晶型A的制备方法，包括如下步骤：
(1)将喹唑啉类化合物的粗品3.00g用纯化水(4.65g)、乙醇(1.90g)洗涤2次，在真空干燥箱中控制真空-0.10MPa温度30℃干燥2小时后，再升温至55℃干燥20小时，取出固体然后加入38.0g二甲基亚砜(DMSO)中升温45℃搅拌溶解，过滤，加入纯化水(70g)搅拌，再过滤；
(2)将完成步骤(1)的所述喹唑啉类化合物，用7.0g纯化水、3.8g乙醇依次洗涤，然后用37.0g乙醇加热至70℃回流打浆2h，降温至20℃过滤，继续用乙醇3.70g洗涤后，加入27g无水乙醇中，然后再加入7.80g二甲基亚砜(DMSO)，加热83℃，继续搅拌2h，降至温度25℃后过滤；
(3)将完成步骤(2)的所述喹唑啉类化合物，用6.0g无水乙醇洗涤，加入27g无水乙醇中，加热至70℃，继续搅拌2h，降至温度20℃后过滤，继续用6.0g无水乙醇洗涤后，在真空干燥箱中控制真空-0.1MPa于55℃减压干燥20h加20min，即可制得所述喹唑啉类化合物的晶型A，重量约为2.70克。
实施例3
本实施例为本发明所述的喹唑啉类化合物晶型A的制备方法，包括如下步骤：
(1)将喹唑啉类化合物的粗品3.00g用纯化水(4.65g)、乙醇(1.90g)洗涤2次，在真空干燥箱中控制真空-0.09MPa温度20±10℃干燥2小时后，再升温至45℃干燥20小时，取出固体然后加入38.0g二甲基亚砜(DMSO)中升温35℃搅拌溶解，过滤，加入纯化水(70g)搅拌，再过滤；
(2)将完成步骤(1)的所述喹唑啉类化合物，用7.0g纯化水、3.8g乙醇依次洗涤，然后用37.0g乙醇加热至80℃回流打浆5h，降温至20℃过滤，继续用乙醇3.70g洗涤后，加入27g无水乙醇中，然后再加入7.80g二甲基亚砜(DMSO)，加热72℃，继续搅拌5h，降至温度15℃后过滤；
(3)将完成步骤(2)的所述喹唑啉类化合物，用6.0g无水乙醇洗涤，加入27g无水乙醇中，加热至80℃，继续搅拌5h，降至温度20℃后过滤，继续用6.0g无水乙醇洗涤后，在真空干燥箱中控制真空-0.09MPa于45℃减压干燥19h加40min，即可制得所述喹唑啉类化合物的晶型A，重量约为2.70克。
实施例4
本实施例为本发明所述的喹唑啉类化合物晶型Form1的制备方法，在常温条件下，称取2克喹唑啉类化合物的晶型A，用约2.0L甲醇在25℃下溶解至澄清，在40℃下减压旋干，即可制得喹唑啉类化合物晶型Form1，重量约为2.0克。
实施例5
本实施例为本发明所述的喹唑啉类化合物晶型Form2的制备方法，在常温条件下，称取2克喹唑啉类化合物晶型A，加入240mL乙醇和80mL水加热至60℃辅助溶解至澄清，再加入320mL水，在室温下搅拌至出现浑浊后继续搅拌继续搅拌40min，离心，所得固体在40℃鼓风干燥箱中干燥过夜，即可制得喹唑啉类化合物晶型Form 2，重量约为1.7克。
实施例6
本实施例为本发明所述的喹唑啉类化合物晶型Form3的制备方法，在常温条件下，称取2克喹唑啉类化合物晶型A，用约720mL二氯甲烷在25℃溶解至澄清，在40℃下减压旋蒸干燥至干，所得的固体即为喹唑啉类化合物晶型Form3，重量约为2.0克。
实施例7
本实施例为本发明所述的喹唑啉类化合物晶型Form4的制备方法，在常温条件下，称取2克喹唑啉类化合物晶型A，用约240mL三氯甲烷(氯仿)在25℃溶解至澄清，然后在40℃下减压旋蒸干燥后，取出固体即为喹唑啉类化合物晶型Form 4，重量约为2.0克。
实施例8
本实施例为本发明所述的喹唑啉类化合物晶型Form5的制备方法，在常温条件下，称取2克喹唑啉类化合物晶型A，加入约40mL水饱和的甲基叔丁基醚、和加入36mL二氯甲烷，经超声溶解至澄清，过滤后敞口在25℃下挥发至干，即可得到为喹唑啉类化合物晶型Form5，重量约为1.8克。
实施例9
本实施例为本发明所述的喹唑啉类化合物晶型Form6的制备方法，在常温条件下，称取2克喹唑啉类化合物晶型A，加入约132mL三氯甲烷(氯仿)溶解至澄清，过滤，加入532mL甲基叔丁基醚搅拌至出现浑浊后继续搅拌30min，离心，所得固体经40℃鼓风干燥箱干燥过夜后，所得重量约为1.9克，即为喹唑啉类化合物晶型Form 6。
实施例10
本实施例为本发明所述的喹唑啉类化合物晶型Form7的制备方法，在常温条件下，称取2克喹唑啉类化合物晶型A，置于500mL的烧杯中，加入80mL水、并加入500mL丙酮，超声溶解至澄清，过滤后敞口在25℃挥发至干，得重量约为1.8克，即可得到多喹唑啉类化合物晶型Form 7。
实施例11
本实施例为本发明所述的喹唑啉类化合物晶型Form8的制备方法，在常温条件下，称取2克喹唑啉类化合物晶型A，加入132mL水饱和的乙酸乙酯，然后加入16.7mL三氯甲烷(氯仿)，超声溶解至澄清，过滤后敞口挥发至干，所得固体经热台加热至150℃，保持5min，降温至室温，所得固体重量约为1.7克，即可为喹唑啉类化合物晶型代码为Form 8。
试验例1
称取本发明所述的喹唑啉类化合物晶型A固体，一定量平铺于表面皿中，按实验条件高温(80℃)撇口放置24h、高湿(25℃/92.5％RH)撇口放置10天、加速(40℃/75％RH)撇口放置10天，分别放样考察，按时取样经HPLC检测(仪器型号Ultimate 3000，色谱柱Welch
Figure BDA0002347816600000181
XB-C18(150×4.6mm，5μm)，柱温45℃，流速1.0mL/min，波长240nm，进样量5μL，Run time 35min)含量、检测晶型XRPD(仪器型号：Bruker D8 Advance Diffractometer)扫描，含量结果见下表1和XRPD图如图5所示。
表1喹唑啉类化合物晶型A的稳定性试验HPLC纯度检测结果
样品名称 晶型 纯度(％)
起始样品 晶型A 99.07
高温24h 晶型A 99.12
高湿10天 晶型A 99.09
加速10天 晶型A 99.09
由表1和图5可知，经XRPD和HPLC检测，与0天对比，发明所述的喹唑啉类化合物晶型A具有一定的良好物理稳定性。
试验例2
称取本发明所述的喹唑啉类化合物晶型A固体样品适量，置于载玻片上，制备供显微观察的供试样，经偏光显微镜(仪器型号：Nikon Instruments Eclipse LV100N POL(Nikon,JPN))观察晶型A的微观形态，如下附图6所示。
结果表明，所述的喹唑啉类化合物晶型A，其性状为白色或类白色粉末，在显微下呈棒状颗粒、有团聚现象见下附图6所示。在水中几乎不溶，在甲醇、乙醇、乙腈中微溶，具有轻微的吸湿性。同时其溶解度具有pH依赖性，随pH值升高溶解度急剧降低。
试验例3
本实验例检测本发明所述的喹唑啉类化合物晶型A、Form1、Form2、Form3、Form4、Form5、Form6、Form7、Form8的X-射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)。
检测方法：分别取喹唑啉类化合物晶型A、Form1、Form2、Form3、Form4、Form5、Form6、Form7、Form8的样品，使用X射线衍射仪进行检测(仪器型号：Bruker D8 AdvanceDiffractometer)该仪器配备了铜靶波长为1.54A的Kα radiation(40KV，40mA)、Lynxeye探测器、Mo单色仪和θ-2θ测角仪，测试样品时的参数如检测角度3-40°2θ/3-30°2θ、步长0.02°2θ、速度0.2s step-1。所得X-射线粉末衍射图谱如图1、7、11、15、18、22、26、30、34所示。
图1为喹唑啉类化合物晶型A的XRPD图谱，所述喹唑啉类化合物晶型A的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰；所述的喹唑啉类化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在4.399°、8.632°、9.559°、11.356°、12.956°、14.202°、17.228°、17.678°、18.827°、19.142°、20.484°、20.941°、21.238°、21.573°、22.619°、23.327°、24.041°、24.476°、25.346°、26.311°、27.262°、28.270°、28.802°、29.613°、30.008°、31.864°、35.659°、36.884°、37.911°处有特征衍射峰。
图7为喹唑啉类化合物晶型Form 1的XRPD图谱，所述晶型Form1的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰；所述晶型Form 1的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在4.294°、8.557°、9.215°、9.920°、10.377°、12.920°、14.047°、15.381°、16.262°、17.142°、18.720°、19.200°、19.919°、20.823°、21.887°、22.554°、23.144°、23.917°、24.523°、26.004°、27.015°、27.601°、27.964°、29.610°、31.984°、32.897°、37.927°处有特征衍射峰。
图11为喹唑啉类化合物晶型Form 2的XRPD图谱，所述晶型Form2的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰；所述晶型Form 2的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在6.774°、10.775°、11.582°、12.421°、13.272°、13.714°、15.624°、17.864°、18.306°、19.861°、20.860°、21.499°、22.140°、23.942°、24.721°、26.562°、26.982°、28.082°、28.725°、29.341°、30.322°、31.139°、33.005°、33.867°、34.322°、36.362°、37.683°、39.345°处有特征衍射峰。
图15为喹唑啉类化合物晶型Form 3的XRPD图谱，所述晶型Form3的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰；所述晶型Form3的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3.975°、8.700°、11.403°、12.480°、15.701°、19.901°、20.182°、20.500°、22.883°处有特征衍射峰。
图18为喹唑啉类化合物晶型Form 4的XRPD图谱，所述晶型Form4的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰；所述晶型Form 4的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在5.243°、7.825°、9.861°、13.063°、15.245°、18.320°、19.941°、20.240°、20.942°、21.562°、26.346°处有特征衍射峰。
图22为喹唑啉类化合物晶型Form 5的XRPD图谱，所述晶型Form5的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰；所述晶型Form5的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在6.141°、6.798°、9.678°、12.261°、13.498°、15.558°、17.104°、22.483°、24.604°、30.921°处有特征衍射峰。
图26为喹唑啉类化合物晶型Form 6的XRPD图谱，所述晶型Form6的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰；所述晶型Form6的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在7.166°、9.118°、11.204°、13.322°、14.080°、14.399°、15.186°、15.424°、18.339°、21.643°、21.904°、22.346°、23.154°、23.661°、24.457°、25.598°、26.361°、26.763°、28.942°、29.582°、31.162°处有特征衍射峰。
图30为喹唑啉类化合物晶型Form 7的XRPD图谱，所述晶型Form7的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰；所述晶型Form7的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3.618°、6.735°、7.174°、7.919°、8.843°、9.637°、10.723°、11.563°、12.426°、13.240°、14.019°、15.164°、15.465°、17.243°、17.854°、18.276°、19.260°、19.837°、20.141°、20.845°、21.496°、22.088°、22.870°、23.926°、24.687°、26.547°、26.942°、28.056°、28.702°、30.323°、31.083°、33.839°、39.384°处有特征衍射峰。
图34为喹唑啉类化合物晶型Form 8的XRPD图谱，所述晶型Form8的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰；所述晶型Form8的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3.939°、10.822°、11.876°、12.860°、14.102°、15.802°、17.229°、20.365°、22.542°、22.898°、24.406°、25.302°、25.866°、27.801°、30.905°处有特征衍射峰。
试验例4
本实验例检测本发明所述的喹唑啉类化合物晶型A、Form1、Form2、Form3、Form4、Form5、Form6、Form7、Form8的热重谱图(TGA图谱)。
检测方法：分别取喹唑啉类化合物晶型A、Form1、Form2、Form3、Form4、Form5、Form6、Form7、Form8的样品，置于已平衡的开口铂金坩埚样品盘中，质量在TGA(热重分析仪，型号：TA Instruments Q500 TGA)加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至最终温度(350℃)，所得图谱如图2、8、12、16、19、23、27、31所示。
图2为喹唑啉类化合物晶型A的TGA图谱，述晶型A的热重谱图显示在0℃～18℃范围内失重量为0，18℃～239.56℃范围内的失重量为0.10％～0.20％；所述的喹唑啉类化合物的晶型A为无水晶型。
图8为喹唑啉类化合物晶型Form 1的TGA图谱，所述晶型Form1的热重谱图显示在0℃～21.94℃范围内失重量为0，21.94℃～228.99℃范围内的失重量为0.50％～1.50％。
图12为喹唑啉类化合物晶型Form 2的TGA图谱，所述晶型Form2的热重谱图显示在0℃～30.68℃范围内失重量为0.01％，30.68℃～242.61℃范围内的失重量为6.00％～8.00％。
图16为喹唑啉类化合物晶型Form 3的TGA图谱，所述晶型Form3的热重谱图显示在0℃～27.43℃范围内失重量为0，27.43℃～231.82℃范围内的失重量为1.00％～2.00％。
图19为喹唑啉类化合物晶型Form 4的TGA图谱，所述晶型Form4的热重谱图显示在0℃至28.56℃范围内失重量为0.02％，28.56℃～232.42℃范围内的失重量为20.00％～30.00％。
图23为喹唑啉类化合物晶型Form 5的TGA图谱，所述Form5的热重谱图显示在0℃至30.64℃范围内失重量为0.03％，至30.64℃至234.68℃范围内的失重量为0.50％～1.50％。
图27为喹唑啉类化合物晶型Form 6的TGA图谱，所述晶型Form6的热重谱图显示在0℃至23.51℃范围内失重量为0，23.51℃至213.28℃范围内的失重量为0.10～0.20％。
图31为喹唑啉类化合物晶型Form 8的TGA图谱，所述晶型Form8的热重谱图显示在0℃至28.27℃范围内失重量为0.01％，28.27℃至225.21℃范围内的失重量为0.10～0.20％。
试验例5
本实验例检测本发明所述的喹唑啉类化合物晶型A、Form1、Form2、Form3、Form4、Form5、Form6、Form7、Form8的差示扫描量热图谱(DSC图谱)。
检测方法：分别取喹唑啉类化合物晶型A、Form1、Form2、Form3、Form4、Form5、Form6、Form7、Form8的样品，经精密称量后置于铝坩埚(加盖不打孔)样品盘中，并记录样品的准确质量。使用差热分析扫描仪(简称“DSC”)(仪器型号：TA Instruments Q200 DSC)检测，样品以10℃/min、氨气流速50mL/min加热至最终温度(280℃)，所得图谱如图3、9、13、17、20、24、28、32所示。
图3为喹唑啉类化合物晶型A的DSC图谱，所述晶型A的差示扫描量热图谱显示在245.86±5℃处具有特征峰。
图9为喹唑啉类化合物晶型Form 1的DSC图谱，所述晶型Form1的差示扫描量热图谱显示在238.38±5℃处具有特征峰。
图13为喹唑啉类化合物晶型Form 2的DSC图谱，所述晶型Form 2的差示扫描量热图谱显示在129.35±5℃和249.43±5℃处具有特征峰。
图17为喹唑啉类化合物晶型Form 3的DSC图谱，所述晶型Form3的差示扫描量热图谱显示在245.36±5℃处具有特征峰。
图20为喹唑啉类化合物晶型Form 4的DSC图谱，所述晶型Form4的差示扫描量热图谱显示在65.56±5℃和245.95±5℃处具有特征峰。
图24为喹唑啉类化合物晶型Form 5的DSC图谱，所述Form5的差示扫描量热图谱显示在161.26±5℃和247.40±5℃处具有特征峰。
图28为喹唑啉类化合物晶型Form 6的DSC图谱，所述晶型Form6的差示扫描量热图谱显示在219.80±5℃处具有特征峰。
图32为喹唑啉类化合物晶型Form 8的DSC图谱，所述晶型Form8的差示扫描量热图谱显示在239.55±5℃处具有特征峰。
试验例6
本实验例检测本发明所述的喹唑啉类化合物晶型A、Form1、Form2、Form3、Form4、Form5、Form6、Form7、Form8的傅里叶变换红外光谱图(FT-IR图谱)。
检测方法：分别取喹唑啉类化合物晶型A、Form1、Form2、Form3、Form4、Form5、Form6、Form7、Form8的样品，使用傅里叶红外光谱仪(FT-IR)进行检测，检测方法为ATR法，采集波长范围600cm-1～4000cm-1、扫描时间为32秒、分辨率4cm-1。所得图谱如下附图4、10、14、21、25、29、33所示。
图4为喹唑啉类化合物晶型A的FT-IR图谱，所述晶型A的傅里叶变换红外光谱图显示在3321.45、1633.32、1570.37、1502.34、1445.97、1419.31、1377.39、1297.34、1255.46、1232.29、1210.51、1132.69、1102.86、1071.16、1026.66、991.08、927.89、905.17、853.68、805.53、784.93、654.05cm-1有吸收峰。
图10为喹唑啉类化合物晶型Form 1的FT-IR图谱，所述晶型Form1的傅里叶变换红外光谱图显示在3303.94、1603.8、1630.13、1501.22、1445.74、1419.33、1376.35、1299.01、1231.73、1200.33、1132.85、1070.17、1014.25、989.90、905.62、843.03、814.88、783.31、749.62、653.83cm-1有吸收峰。
图14为喹唑啉类化合物晶型Form 2的FT-IR图谱，所述晶型Form2的傅里叶变换红外光谱图显示在3281.81、1676.17、1612.53、1501.53、1549.07、1467.27、1451.01、1417.32、1379.65、1311.05、1280.80、1238.17、1212.55、1196.28、1139.44、1020.30、989.17、915.33、846.85、820.17、783.87、760.16、701.83cm-1有吸收峰。
图21为喹唑啉类化合物晶型Form 4的FT-IR图谱，所述晶型Form4的傅里叶变换红外光谱图显示在3312.36、3024.48、1648.32、1614.56、1569.58、1500.78、1465.53、1449.18、1418.68、1376.12、1313.47、1281.22、1231.83、1194.97、1132.74、1068.95、1025.98、994.06、906.05、850.89、744.83、664.11cm-1有吸收峰。
图25为喹唑啉类化合物晶型Form 5的FT-IR图谱，所述Form5的傅里叶变换红外光谱图显示在3287.54、1644.40、1604.18、1578.94、1558.27、1501.08、1452.64、1416.77、1373.39、1297.21、1235.75、1198.84、1132.69、1105.23、1066.75、999.76、903.70、859.92、839.53、792.24、643.32cm-1有吸收峰。
图29为喹唑啉类化合物晶型Form 6的FT-IR图谱，所述晶型Form6的傅里叶变换红外光谱图显示在3296.08、1641.86、1561.17、1500.00、1459.97、1443.33、1414.10、1372.60、1292.79、1234.66、1210.62、1132.12、997.82、905.40、848.56、821.19、785.99、649.53cm-1有吸收峰。
图33为喹唑啉类化合物晶型Form 8的FT-IR图谱，所述晶型Form8的傅里叶变换红外光谱图显示在3293.20、2919.73、1636.85、1606.99、1568.47、1501.53、1445.94、1418.14、1376.70、1305.77、1256.74、1233.84、1201.77、1133.54、1099.32、1070.74、1014.79、992.47、904.52、843.40、801.44、761.28、650.30cm-1有吸收峰。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (7)

1.一种喹唑啉类化合物的晶型A，其特征在于，所述喹唑啉类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在4.399°、8.632°、9.559°、11.356°、12.956°、14.202°、17.228°、17.678°、18.827°、19.142°、20.484°、20.941°、21.238°、21.573°、22.619°、23.327°、24.041°、24.476°、25.346°、26.311°、27.262°、28.270°、28.802°、29.613°、30.008°、31.864°、35.659°、36.884°、37.911°处有特征衍射峰
Figure FDA0003045626010000011
2.如权利要求1所述的喹唑啉类化合物的晶型A的制备方法，包括如下步骤：
(1)将喹唑啉类化合物的粗品用纯化水、乙醇洗涤2次，干燥，再升温干燥，然后加入二甲基亚砜中升温搅拌溶解，过滤，加入纯化水搅拌，再过滤；
(2)将完成步骤(1)的所述喹唑啉类化合物，用纯化水、乙醇依次洗涤，加入乙醇中，加热打浆，过滤，继续用乙醇洗涤后，加入无水乙醇中，然后加入二甲基亚砜，加热，搅拌，降至室温过滤；
(3)将完成步骤(2)的所述喹唑啉类化合物，用无水乙醇洗涤，加入无水乙醇中，加热，搅拌，降至室温后过滤，继续用无水乙醇洗涤后，干燥，即可制得所述喹唑啉类化合物的晶型A。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述加热的温度为70℃～80℃；所述打浆的时间为2～5h，所述搅拌的时间为2～5h，所述干燥为真空干燥箱中减压干燥。
4.一种喹唑啉类化合物的晶型Form6的制备方法，其特征在于，将权利要求1所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中溶解，然后进行抗溶剂得到转晶，析出晶型，干燥，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form6；所述溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚中的至少一种，所述干燥的温度为40℃～50℃。
5.采用权利要求4所述的制备方法制备得到的喹唑啉类化合物的晶型Form6，其特征在于，所述晶型Form6的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在7.166°、9.118°、11.204°、13.322°、14.080°、14.399°、15.186°、15.424°、18.339°、21.643°、21.904°、22.346°、23.154°、23.661°、24.457°、25.598°、26.361°、26.763°、28.942°、29.582°、31.162°处有特征衍射峰。
6.一种喹唑啉类化合物的晶型Form8的制备方法，其特征在于，将权利要求1所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中溶解，挥发得到转晶，析出结晶，所得固体再加热得到转晶，降温析出结晶，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form8；所述溶剂选自水饱和的乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、1,2-二氯乙烷中的至少一种，所述溶解为超声溶解，所述加热的温度为140℃～160℃，所述加热的时间为5min～10min，所述降温的温度为20～25℃。
7.采用权利要求6所述的制备方法制备得到的喹唑啉类化合物的晶型Form8，其特征在于，所述晶型Form8的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3.939°、10.822°、11.876°、12.860°、14.102°、15.802°、17.229°、20.365°、22.542°、22.898°、24.406°、25.302°、25.866°、27.801°、30.905°处有特征衍射峰。
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