CN109776432A - 一种多靶点激酶抑制剂、药物组合物及多靶点激酶抑制剂的制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种多靶点激酶抑制剂和含多靶点激酶抑制剂的药物组合物，还涉及多靶点激酶抑制剂的制备方法和应用。本发明提供的多靶点激酶抑制剂的结构通式如式(Ⅰ)所示，其中，R的结构选自式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(f)、式(d)，多靶点激酶抑制剂能有效抑制RET、VEGFR3和PDGFRA的酶活性，可有效治疗受多靶点激酶调控并与所述多靶点激酶信号转导途径异常相关的疾病，包括乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和/或颈的癌症和它们的远端转移癌，以及淋巴瘤、肉瘤和白血病等。本发明的药物组合物的活性成分包括多靶点激酶抑制剂，其在组合物中的重量百分含量为1％～50％。。

Description

一种多靶点激酶抑制剂、药物组合物及多靶点激酶抑制剂的 制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种多靶点激酶抑制剂和含多靶点激酶抑制剂的药物组合物，还涉及多靶点激酶抑制剂的制备方法和应用。
背景技术
细胞含有复杂的信号转导通路，这种由酪氨酸蛋白激酶介导信号通路，涉及人类机体众多蛋白结构和功能变化，而细胞的信号转导异常是肿瘤发生和发展的关键因素之一，酪氨酸蛋白激酶靶点是近几十年抗肿瘤药物研究的热点。随着研究的深入和药物的临床应用，发现通过单靶点药物来阻断肿瘤细胞具有特异性的信号转导通路的治疗方式，疗效可能不够客观，存在有旁路代偿信号通路激活的耐药现象，同时还有一定的毒副作用，而开发新型、无毒副作用且能作用于多条信号通路的多靶点药物，具有重大的社会意义和广阔的市场前景。
RET蛋白属于钙粘蛋白超家族的受体型激酶之一，为典型的TK结构。RET蛋白是GDNF的受体，其功能是通过形成GDNF-GFRas-Ret激活激酶结构域，导致胞内结构域自身磷酸化，从而启动多种信号通路调节神经嵴细胞的增殖、分化。RET蛋白的激酶可激活多个下游信号通路，包括RAS/RAF/ERK通路、PI3K/Akt通路、JNK通路。据报道RET基因发生致病性突变，如基因突变或重排，会编码出具有异常活动的RET蛋白，其将传递异常信号并造成多方面的影响：包括细胞生长、生存、侵袭、转移等。持续的信号传递会造成细胞的过度增殖，因此导致肿瘤的发生与进展。
肿瘤的远处转移是其重要的生物学特性之一，也是其难以彻底根治的主要原因。VEGF及VEGFR的表达与肿瘤的生长、浸润、转移有密切联系。VEGFR家族的受体包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，研究结果表明多种肿瘤中VEGF-C及VEGFR 3能够诱导内皮细胞的增殖和迁移，调控血管和淋巴管的生成，还同时对肿瘤的生长转移起着重要的调节作用。抑制淋巴管生成及其调控机制、因淋巴管生成而促进肿瘤转移等已成为恶性肿瘤治疗领域中的一个重要方向。有研究结果显示VEGF-C可以促进肿瘤相关淋巴管的生成，而使用VEGFR-3融合蛋白可以抑制淋巴管的新生，提示阻断VEGFR-3信号通路可能是抑制肿瘤淋巴转移的途径之一。此外，将过量表达的VEGFR-3融合蛋白应用于人肺癌细胞系LNM35，发现其能够抑制肿瘤的淋巴管生成和肿瘤淋巴结转移，且原来存在的淋巴管并没有受到VEGFR-3融合蛋白治疗的影响。
PDGFRA是血小板衍化生长因子受体之一，是酪氨酸蛋白激酶家族成员，能促进细胞的趋化分裂与增殖，在机体生长发育、创伤修复等过程中起极重要的作用，其过度激活和异常表达可诱导肿瘤新生血管的形成，直接或间接地促进肿瘤细胞增殖与迁移。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种既能有效抑制RET、VEGFR3和PDGFRA的酶活性，还能有效治疗癌症的多靶点激酶抑制剂。
本发明的另一目的是提供所述多靶点激酶抑制剂的制备方法。
本发明的另一目的是提供所述多靶点激酶抑制剂的用途。
本发明的再一目的是提供一种活性成分包括所述多靶点激酶抑制剂的药物组合物。
为了实现上述目的，本发明是提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种多靶点激酶抑制剂，其结构通式如式(I)所示：
其中，R的结构选自如下式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)：
本发明所述多靶点激酶抑制剂对RET、VEGFR和PDGFRA具有非常好的抑制活性，对小鼠多种肿瘤具有比阳性药索拉非尼和卡博替尼更好的抑瘤作用，且具有无心脏毒副作用和耐受性较好的特点。
本发明所述的多靶点抑制剂可有效治疗RET、VEGFR和PDGFRA信号转导途径异常的相关疾病。
第二方面，本发明提供了上述多靶点激酶抑制剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)由式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物反应制备如式(Ⅳ)所示化合物；
(2)由式(Ⅳ)所示化合物和式(Ⅴ)所示化合物反应制备如式(Ⅵ)所示化合物；
(3)由式(Ⅵ)所示化合物和式(Ⅶ)所示化合物反应制得所述多靶点激酶抑制剂；
所述式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)、式(Ⅵ)和式(Ⅶ)的结构式如下所示：
其中，R的结构选自式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)。
第三方面，本发明提供了所述多靶点激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物在制备治疗多靶点激酶信号通路转导异常的疾病药物中的应用。
所述多靶点激酶信号通路由RET或VEGFR3或PDGFRA介导，所述多靶点激酶抑制剂能有效抑制RET、VEGFR3和PDGFRA的酶活性，从而治疗多靶点激酶信号通路转导异常的疾病，所述多靶点激酶抑制剂在治疗肿瘤发生发展及转移方面具有良好的效果。
作为本发明所述应用的优选实施方式，所述多靶点激酶信号通路转导异常的疾病为癌症。
作为本发明所述应用的优选实施方式，所述癌症为肝癌、乳房癌、呼吸道癌、消化系统肿瘤、脑癌、生殖器官癌、泌尿道肿瘤、皮肤癌、头颈癌、眼部肿瘤和它们的远端转移癌，以及肉瘤、淋巴瘤和白血病中的至少一种。
优选地，所述肝癌包括但不限于肝母细胞瘤、肝淋巴瘤、肝间叶性肿瘤、肝继发性肿瘤、胆囊和肝外胆管癌、胆管上皮癌、肝胚细胞瘤、混合型肝细胞癌；所述乳房癌包括但不限于非浸润性癌、早期浸润性癌、浸润性特殊癌、浸润性非特殊癌；所述呼吸道癌包括但不限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴癌、头颈癌、胸膜间皮瘤；所述消化系统肿瘤包括但不限于食管肿瘤、胃肿瘤、小肠肿瘤、阑尾肿瘤、结肠和直肠肿瘤、肛管肿瘤、肝和内胆管肿瘤、胆囊和肝外胆管肿瘤、胰腺外分泌肿瘤；所述脑癌包括但不限于中枢神经肿瘤、外周神经肿瘤、脑膜肿瘤、松果体瘤；所述生殖器官癌包括雄性生殖器官肿瘤或雌性生殖器官肿瘤，所述雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺肿瘤、睾丸和周围组织肿瘤、阴茎肿瘤，所述雌性生殖器官肿瘤包括但不限于卵巢和腹膜肿瘤、输卵管和子宫韧带肿瘤、子宫肿瘤、子宫颈肿瘤、外阴肿瘤；所述泌尿道肿瘤包括但不限于肾脏肿瘤、浸润性尿路上皮癌、膀胱癌、绒毛状腺癌、颗粒细胞瘤、脐尿管癌；所述皮肤癌包括但不限于上皮细胞肿瘤、黑色素细胞肿瘤、淋巴造血系统肿瘤、皮肤软组织肿瘤；所述头颈癌包括但不限于鼻腔/鼻窦肿瘤、喉咽和颈段食管肿瘤、甲状腺肿瘤、口咽/鼻咽肿瘤；所述眼部肿瘤包括但不限于视网膜母细胞瘤、眼睑皮脂腺癌、眼眶淋巴管肿瘤、眼眶骨肉瘤、虹膜黑色素瘤、视神经胶质瘤、虹膜平滑肌瘤；所述肉瘤包括但不限于传统型骨肉瘤、毛细血管扩张型骨肉瘤、未分化多形性肉瘤、胃肠间质瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤；所述淋巴瘤包括但不限于霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤；所述白血病包括但不限于髓系的粒-单核细胞白血病、单核细胞白血病、红白血病、原始巨核细胞白血病、淋巴系的T和B细胞白血病。
作为本发明所述应用的优选实施方式，所述药学上可接受的盐为多靶点激酶抑制剂与酸形成的盐；优选地，所述酸为甲磺酸、盐酸、醋酸、三氟乙酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸或扁桃酸；更优选地，所述酸为甲磺酸、盐酸或苯磺酸。
第四方面，本发明提供一种活性成分包括所述多靶点激酶抑制剂的药物组合物。
作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物还包括至少一种药学领域公知的药用赋形剂，所述药用赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑助流剂。
作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述多靶点激酶抑制剂占药物组合物的重量百分含量为1％～50％。
作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述药用赋形剂占药物组合物的重量百分含量为：填充剂10％～80％、粘合剂1％～45％、崩解剂5％～20％、润滑助流剂0.1％～10％。
优选地，所述填充剂为稳定性、流动性和可压性良好的辅料，选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉、壳聚糖、蔗糖、淀粉水解寡糖、硅化微晶纤维素中的至少一种；更优选为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖中的一种或多种。
优选地，所述粘合剂为具有高粘度的聚合物，选自羟丙基甲基纤维素、糊精、卡波姆、黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、西黄蓍胶、麦芽精糊、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的至少一种；更优选为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、西黄蓍胶中的一种或多种。
优选地，所述崩解剂为流动性、可压性良好的辅料，选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠中的至少一种；更优选为低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
优选地，所述润滑助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、富马酸钠、十二烷基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂富马酸钠中的至少一种；更优选为硬脂酸镁、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇中的一种或多种。
本发明提供的药物组合物可制备成药学上允许的任意一种剂型。
作为本发明所述药物组合物的优选实施方式，所述剂型为口服固体制剂。
优选地，所述口服固体制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂。
本发明所述的药物组合物用于中、晚期食管癌和胃癌患者的治疗；以5mg～250mg的药物组合制剂每日给药1次用于中、晚期食管癌、胃癌患者治疗；优选地，以10mg～50mg的药物组合制剂每日给药1次用于中、晚期食管癌和胃癌患者治疗。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
(1)本发明提供的多靶点激酶抑制剂能有效抑制RET、VEGFR3和PDGFRA的酶活性，可有效治疗受多靶点激酶调控并与所述多靶点激酶信号转导途径异常的相关疾病，包括乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和/或颈的癌症和它们的远端转移癌，以及淋巴瘤、肉瘤和白血病；
(2)本发明在制备含多靶点激酶抑制剂药物组合物时，对原料采用超微粉碎预处理，采用常规剂型，获得粒径更细的药物，使药物在体内得到更好的溶解，提高了药物溶出和体内吸收；
(3)本发明药物组合物经制备制成片剂后，其药物溶出快，能在15min内基本释药达到平台，更有利于药物被小肠上半部的吸收，根据活性成分多靶点激酶抑制剂在药物组合物中的含量，所述药物组合物只需患者每日一次口服，大大提高了患者的依从性；
(4)本发明药物组合物制备工艺，所用的辅料中有机溶剂用量少，有利于环境保护。
附图说明
图1为本发明多靶点激酶抑制剂[化合物(I-1)]对SMMC-7721肝癌小鼠肿瘤体积的抑制结果图，其中，式(I-1)代表本发明多靶点激酶抑制剂的化合物(I-1)；
图2为本发明多靶点激酶抑制剂[化合物(I-1)]对KYSE 410食管癌小鼠肿瘤体积的抑制结果图，其中，式(I-1)代表本发明多靶点激酶抑制剂的化合物(I-1)；
图3为本发明实施例4的药物组合物样品在不同pH值溶媒中的溶出速率结果图；
图4为本发明实施例5的药物组合物样品在不同pH值溶媒中的溶出速率结果图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例为本发明的多靶点激酶抑制剂(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)及其制备方法，所述多靶点激酶抑制剂的结构通式如式(I)所示：
其中，R的结构选自如下式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)：
本实施例多靶点激酶抑制剂的制备方法为：
(1)化合物4-((6，7-二甲氧基喹啉咪唑-4-基)氧基)苯胺[化合物(Ⅳ)]的制备：
向250ml三口烧瓶中加入4-氨基苯酚[化合物(Ⅲ)](3.46g，31.2mmol)，NaOH(1.26g，31.2mmol)和二甲基亚砜50ml混合搅拌，将二甲基亚砜50ml与4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉[化合物(Ⅱ)](5g，22.3mmol)混合，加入到上述反应溶液中，滴加完毕后，将温度升至120℃，反应2小时，反应停止，冷却至15～20℃，将反应混合物倒入100ml冰水中，控制温度在15～30℃时，加入20ml乙酸乙酯，进行固体分离搅拌抽滤，固体用乙醇20ml洗涤1次，在40℃下真空干燥12小时，得到类白色固体4.12g(62.14％)，即为化合物(Ⅳ)；
(2)苯基(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)氨基甲酸酯[化合物(Ⅵ)]的制备：
将氯甲酸苯基酯[化合物(Ⅴ)](1.64g；0.0105mol)缓慢地加入冰冷却4-((6，7-二甲氧基喹啉咪唑-4-基)氧基)苯胺[化合物(Ⅳ)](2.97g；0.01mol)和碳酸钾(1g，0.012mol)的丙酮(30ml)溶液中；加完后，除去水-水浴，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，将甲醇(20ml)加入上述反应混合物中，并从反应液中分离出无机盐固体，再对有机层滤液浓缩，最后用乙酸乙酯(10ml)洗涤得(Ⅵ)白色粉末3.58g，收率85.85％；
(3)多靶点激酶抑制剂[化合物(I-1)]的制备：
将制备得到的(Ⅵ)(2.01g，5mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)，加入环丙胺[化合物(Ⅶ-1)](0.43g，7.5mmol)80℃搅拌2小时，反应停止，冷却至15～20℃，将反应混合物倒入50ml冰水中，控制温度在15～30℃时，进行抽滤分离固体，水(20ml)洗涤一次，乙腈(20ml)洗涤一次，真空干燥得到本发明所述多靶点激酶抑制剂[化合物(I-1)]1.25g，粉末状固体收率为62.8％。
上述制备方法中，化合物的结构式如下：
本实施例进一步采用核磁共振光谱和质谱对本实施例的多靶点激酶抑制剂进行表征，实验结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.52(s，1H)，8.39(brs，1H)，7.53(s，1H)，7.50(m，1H)，7.47(m，1H)，7.36(s，1H)，7.17(m，1H)，7.14(m，1H)，6.42(d，J＝2.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，2.55(m，1H)，0.64(m，2H)，0.42(m，2H)。ESI-MS(m/z):381[M+H]+。
(4)多靶点激酶抑制剂[化合物(I-2)]的制备：
将制备得到的(Ⅵ)(2.01g，5mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)，加入环丁胺[化合物(Ⅶ-2)](0.53g，7.5mmol)80℃搅拌2小时，反应停止，冷却至15～20℃，将反应混合物倒入50ml冰水中，控制温度在15～30℃时，进行抽滤分离固体，水(20ml)洗涤一次，乙腈(20ml)洗涤一次，真空干燥得到本发明所述多靶点激酶抑制剂[化合物(I-2)]1.38g，粉末状固体收率为64.8％。
上述制备方法中，化合物的结构式如下：
本实施例进一步采用核磁共振光谱和质谱对本实施例的多靶点激酶抑制剂进行表征，实验结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.50(s，1H)，8.37(brs，1H)，7.51(s，1H)，7.48(m，1H)，7.45(m，1H)，7.34(s，1H)，7.15(m，1H)，7.13(m，1H)，6.40(d，J＝2.6Hz，1H)，4.25(m，1H)3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，2.35(m，2H)，1.92(m，2H)，δ1.73(m，2H)。ESI-MS(m/z):395[M+H]+。
(5)多靶点激酶抑制剂[化合物(I-3)]的制备：
将制备得到的(Ⅵ)(2.01g，5mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)，加入环戊胺[化合物(Ⅶ-3)](0.64g，7.5mmol)80℃搅拌2小时，反应停止，冷却至15～20℃，将反应混合物倒入50ml冰水中，控制温度在15～30℃时，进行抽滤分离固体，水(20ml)洗涤一次，乙腈(20ml)洗涤一次，真空干燥得到本发明所述多靶点激酶抑制剂[化合物(I)]1.19g，粉末状固体收率为60.6％。
上述制备方法中，化合物的结构式如下：
本实施例进一步采用核磁共振光谱和质谱对本实施例的多靶点激酶抑制剂进行表征，实验结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.59(s，1H)，8.44(brs，1H)，7.53(s，1H)，7.50(m，1H)，7.47(m，1H)，7.36(s，1H)，7.17(m，1H)，7.14(m，1H)，6.42(d，J＝2.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，3.78(m，1H)，1.68(m，2H)，1.49(m，2H，)，1.40(m，2H)1.20(m，2H)。ESI-MS(m/z):409[M+H]+。
(6)多靶点激酶抑制剂[化合物(I-4)]的制备：
将制备得到的(Ⅵ)(2.01g，5mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)，加入乙烯胺[化合物(Ⅶ-4)](0.32g，7.5mmol)80℃搅拌2小时，反应停止，冷却至15～20℃，将反应混合物倒入50ml冰水中，控制温度在15～30℃时，进行抽滤分离固体，水(20ml)洗涤一次，乙腈(20ml)洗涤一次，真空干燥得到本发明所述多靶点激酶抑制剂[化合物(I)]1.01g，粉末状固体收率为58.8％。
上述制备方法中，化合物的结构式如下：
本实施例进一步采用核磁共振光谱和质谱对本实施例的多靶点激酶抑制剂进行表征，实验结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.78(s，1H)，8.61(brs，1H)，7.41(s，1H)，7.50(m，1H)，7.47(m，1H)，7.31(s，1H)，7.18(m，1H)，7.15(m，1H)，6.42(d，J＝2.6Hz，1H)，6.05(m，1H)，5.61(d，1H)，4.04(d，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)。ESI-MS(m/z):367[M+H]+。
(7)多靶点激酶抑制剂[化合物(I-5)]的制备：
将制备得到的(Ⅵ)(2.01g，5mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)，加入4氢吡咯[化合物(Ⅶ-5)](0.53g，7.5mmol)80℃搅拌2小时，反应停止，冷却至15～20℃，将反应混合物倒入50ml冰水中，控制温度在15～30℃时，进行抽滤分离固体，水(20ml)洗涤一次，乙腈(20ml)洗涤一次，真空干燥得到本发明所述多靶点激酶抑制剂[化合物(I)]1.26g，粉末状固体收率为66.4％。
上述制备方法中，化合物的结构式如下：
本实施例进一步采用核磁共振光谱和质谱对本实施例的多靶点激酶抑制剂进行表征，实验结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.52(s，1H)，8.39(brs，1H)，7.53(s，1H)，7.50(m，1H)，7.47(m，1H)，7.36(s，1H)，7.17(m，1H)，6.42(d，J＝2.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，3.25(m，4H)，1.70(m，4H)。ESI-MS(m/z):395[M+H]+。
(8)多靶点激酶抑制剂[化合物(I-6)]的制备：
将制备得到的(Ⅵ)(2.01g，5mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)，加入哌啶[化合物(Ⅶ-6)](0.64g，7.5mmol)80℃搅拌2小时，反应停止，冷却至15～20℃，将反应混合物倒入50ml冰水中，控制温度在15～30℃时，进行抽滤分离固体，水(20ml)洗涤一次，乙腈(20ml)洗涤一次，真空干燥得到本发明所述多靶点激酶抑制剂[化合物(I)]1.27g，粉末状固体收率为65.1％。
上述制备方法中，化合物的结构式如下：
本实施例进一步采用核磁共振光谱和质谱对本实施例的多靶点激酶抑制剂进行表征，实验结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.53(s，1H)，8.40(brs，1H)，7.55(s，1H)，7.51(m，1H)，7.48(m，1H)，7.38(s，1H)，7.18(m，1H)，6.42(d，J＝2.6Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，3.77(m，4H)，1.59(m，2H)，1.53(m，4H)。ESI-MS(m/z):409[M+H]+。
实施例2
本实施例研究本发明所述多靶点激酶抑制剂对RET、VEGFR3和PDGFRA的抑制活性。
(一)实验步骤：
1、待测化合物精确称量，加入DMSO溶剂成母液，然后使用缓冲液配制待测化合物溶液至所需浓度；
2、在384反应容器中加入RET或VEGFR3或PDGFRA激酶溶液，Z’-LYTE各对应底物溶液，缓冲液或待测化合物，ATP，室温反应1小时；
3、每孔加入荧光增强剂，室温孵育1小时；
4、利用荧光分析仪分别读取数据。
(二)数据处理
1、根据公式计算各孔的相对抑制率；
2、活性样品进行浓度稀释后检测的相对抑制率，使用Xlfit软件作图求算抑制率IC50值。
(三)实验结果
实验结果如表1所示：
表1多靶点激酶抑制剂对激酶RET、VEGFR3、PDGFRA的抑制活性
IC50在100nM以下确认为能有效抑制靶点蛋白的活性，由表1的实验结果可知，本发明提供的多靶点激酶抑制剂，对靶点的半抑制浓度在纳摩尔级别，多靶点激酶抑制剂(I-1)、(I-3)、(I-4)对激酶RET、VEGFR3、PDGFRA的半抑制浓度均在100nM以下，多靶点激酶抑制剂(I-2)对激酶RET、VEGFR3的半抑制浓度均在100nM以下，由此可知，本发明提供的多靶点激酶抑制剂(I-1)、(I-3)、(I-4)能有效抑制RET、VEGFR3和PDGFRA的酶活性，多靶点激酶抑制剂(I-2)能有效抑制RET、VEGFR3的酶活性。可见本发明所合成的多靶点激酶抑制剂多数IC50值在100nM以内，体外实验验证其具有较好的成药性。
实施例3
本实施例按《抗肿瘤药物药效学指导原则》的要求研究本发明提供的多靶点激酶抑制剂[化合物(I-1)]在体内的抗肿瘤活性(肝癌\食管癌)。其实验方法结果如下：
(一)实验方法
用符合建模条件的SMMC-7721肝癌细胞和KYSE 410食管癌细胞将裸小鼠建立肿瘤模型，对建模完成的小鼠分5组：模型组、化合物(I-1)5mg/kg组、化合物(I-1)10mg/kg组、化合物(I-1)20mg/kg组、阳性对照组(阳性对照为：索拉非尼或卡博替尼)，分组当天开始给药记为day1，连续21天，第21天记为day21，给药期间每周测量2次肿瘤体积，做统计学检测。检测结果如图(1)和图(2)所示。
(二)实验结果
本发明多靶点激酶抑制剂[化合物(I-1)]对SMMC-7721肝癌小鼠和KYSE 410食管癌小鼠抑瘤作用的两组实验检测结果比较相似，结果分析显示：与模型组相比，剂量分别为5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg的实验组和阳性对照组小鼠的肿瘤体积低于模型组，且肿瘤体积经方差分析在day21时，出现极显著差异(P<0.0001)，说明本发明提供的化合物(I-1)和阳性对照组一样对肝癌具有明显抑制作用；与阳性对照组相比，剂量分别为10mg/kg、20mg/kg的实验组小鼠的肿瘤体积要低，说明本发明提供的化合物(I-1)在较低剂量时就比阳性药索拉非尼和卡博替尼具有更强的体内抗肿瘤活性。
实施例4
本实施例为每片含有50mg多靶点激酶抑制剂(I-1)的片剂的配方和制备工艺：
表2 1000片含多靶点激酶抑制剂(I-1)的片剂的配方
上述片剂的制备工艺，包括以下步骤：
1、将多I-1经超微粉碎，过300以上目筛，控制多靶点激酶抑制剂(I-1)粒径D90小于50μm，得到超微粉原料，处方中的其他辅料过60目筛预处理；将过筛的多靶点激酶抑制剂原料50克、乳糖375克、聚乙烯吡咯烷酮25克、低取代羟丙基纤维素25克、交联羧甲基纤维素钠15克置于三维混合机中充分混合均匀，制得预混物料；
2、将上述所得的预混物料加入硬脂酸镁5克、二氧化硅5克，得到混合粉，混合粉置于三维混合机进行充分混合，根据中间体检测的含量结果，确定压片的片重范围，使用旋转式压片机压片，获得所述片剂。
实施例5
本实施例为每片含有50mg多靶点激酶抑制剂(I-1)的分散片的配方和制备工艺：
表3 1000片含多靶点激酶抑制剂(I-1)的分散片的配方
上述分散片的制备工艺，包括以下步骤：
1、将I-1经超微粉碎，过300以上目筛，控制多靶点激酶抑制剂(I-1)粒径D90小于50μm，得到超微粉原料，处方中的其他辅料过60目筛预处理；将过筛的多靶点激酶抑制剂原料50克、微晶纤维素87.5克、乳糖262.5克、聚乙烯吡咯烷酮15克、低取代羟丙基纤维素50克、交联羧甲基纤维素钠25克置于三维混合机中充分混合均匀，制得预混物料；
2、将上述所得的预混物料加入硬脂酸镁5克、二氧化硅5克，得到混合粉，混合粉置于三维混合机进行充分混合，根据中间体检测的含量结果，确定压片的片重范围，使用旋转式压片机压片，获得所述分散片。
实施例6
本实施例为每片含有25mg多靶点激酶抑制剂(I-1)的分散片的配方和制备工艺：
表4 1000片多靶点激酶抑制剂(I-1)的分散片的配方
上述分散片的制备工艺，其步骤同实施例5。
实施例7
本实施例为每片含有10mg多靶点激酶抑制剂(I-1)的分散片的配方和制备工艺：
表5 1000片含多靶点激酶抑制剂(I-1)的分散片的配方
上述分散片的制备工艺，其步骤同实施例5。
实施例8
本实施例为每片含有5mg多靶点激酶抑制剂(I-1)分散片的配方和制备工艺：
表6 1000片含多靶点激酶抑制剂(I-1)的分散片的配方
上述分散片的制备工艺，其步骤同实施例5。
实施例9
本实施例为每片含有250mg多靶点激酶抑制剂(I-1)的缓释片的配方和制备工艺：
表7 1000片含多靶点激酶抑制剂(I-1)的缓释片的配方
上述分散片的制备工艺，包括以下步骤：
1、将I-1经超微粉碎，过300以上目筛，控制多靶点激酶抑制剂(I-1)粒径D90小于50μm，得到超微粉原料，处方中的其他辅料过60目筛预处理；将过筛的多靶点激酶抑制剂(I-1)250克、羟丙基甲基纤维素87.5克、海藻酸钠112.5克、聚乙烯吡咯烷酮15克置于高效混合制粒机中充分混合，加入30％乙醇水溶液制得软材，将上述的软材干燥后进行整粒，加交联羧甲基纤维素钠25克置于三维混合机中充分混合均匀，制得预混物料；
2、将上述所得的预混物料加入硬脂酸镁5克、二氧化硅5克，得到混合粉，混合粉置于三维混合机进行充分混合，根据中间体检测的含量结果，确定压片片重范围，使用旋转式压片机压片，获得所述多靶点激酶抑制剂缓释片。
实施例10
本实施例为每片含有50mg多靶点激酶抑制剂(I-1)的胶囊的配方和制备工艺：
表8 1000粒含多靶点激酶抑制剂(I-1)的胶囊的配方
上述胶囊的制备工艺，包括以下步骤：
1、将多靶点激酶抑制剂(I-1)经超微粉碎，过300以上目筛，控制多靶点激酶抑制剂(I-1)粒径D90小于50μm，得到超微粉原料，处方中的其它辅料过60目筛预处理；将过筛的多靶点激酶抑制剂原料50克、微晶纤维素167.5克、乳糖26克置于三维混合机中充分混合均匀，制得预混物料。
2、将上述所得的预混物料加入硬脂酸镁2.5克、二氧化硅3.75克，得到混合粉，混合粉置于三维混合机进行充分混合，根据中间体检测的含量结果确定填充量重量范围，使用自动胶囊填充机填充胶囊，获得所述多靶点激酶抑制剂胶囊。
实施例11
本实施例为每片含有50mg多靶点激酶抑制剂(I-1)的颗粒剂的配方和制备工艺：
表9 1000袋含多靶点激酶抑制剂(I-1)的颗粒剂的配方
上述颗粒剂的制备工艺，包括以下步骤：
1、将I-1经超微粉碎，过300以上目筛，控制多靶点激酶抑制剂(I-1)粒径D90小于50μm，处方中其他辅料过60目筛预处理；
2、将过筛后的多靶点激酶抑制剂(I-1)、蔗糖、阿拉伯胶、西黄蓍胶于高效混合制粒机中充分混合均匀，加入30％乙醇溶液适量充分混匀，制得软材，经过30目筛制粒，放置50℃～60℃的流化床中干制，干物料经过30目筛制得干颗粒；
3、在上述的干颗粒中加入润滑助流剂、矫味剂，得到混合粉，再将混合粉全部加入多向运动混合机中，进行充分混合均匀，使用颗粒分装机进行分装填充包装，制得所述多靶点激酶抑制剂颗粒剂。
效果例1
分别取上述实施例4、5所制得的样品各100片，进行体外多种溶出介质的溶出度试验研究。
溶出度试验测定采用2015年版《中国药典》第四部0931项溶出度与释放度测定法要求进行试验，采用第二法、溶出介质体积900mL、转速50rpm，溶出介质采用纯化水、pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液，其中除pH1.2盐酸溶液外，在上述其他三个溶出介质中均加入0.5％十二烷基硫酸钠(简称“SDS”)表面活性剂。研究实施例4和5样品在4种溶出介质中的溶出度实验，经HPLC测定溶出数据记录如表10、表11和图3、图4所示：
表10实施例4样品在不同pH值溶媒中溶出度结果
表11实施例5样品在不同pH值溶媒中溶出度结果
通过对实施例4和实施例5两组多靶点激酶抑制剂样品进行体外多种溶出介质的溶出度试验研究，结果显示，实施例4的样品在体外不同溶出介质中，15min时，其溶出度达到94以上，实施例5的样品在体外不同溶出介质中，15min时，其溶出度达到88以上，由此说明，本发明药物组合物经制备制成片剂后，其药物溶出快，能在15min时达到释药平台；上述结果还显示，药物组合物的样品随pH值的升高其溶出度呈降低趋势，而所述样品为口服固体制剂中的普通片和分散片，经患者口服后，预期在患者胃部溶出和在小肠上半部吸收，由此说明，本发明的药物组合物通过一定生产工艺制备成片剂，提高了药物溶出度和体内吸收，而且，根据活性成分多靶点激酶抑制剂在药物组合物中的含量，所述药物组合物只需患者每日一次口服，大大提高了患者的依从性。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (12)

1.一种多靶点激酶抑制剂，其特征在于，所述多靶点激酶抑制剂的结构通式如式(Ⅰ)所示：
其中，R的结构选自如下式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)：
2.根据权利要求1所述的多靶点激酶抑制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)由式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物反应制备如式(Ⅳ)所示化合物；
(2)由式(Ⅳ)所示化合物和式(Ⅴ)所示化合物反应制备如式(Ⅵ)所示化合物；
(3)由式(Ⅵ)所示化合物和式(Ⅶ)所示化合物反应制得所述多靶点激酶抑制剂；
所述式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)、式(Ⅵ)和式(Ⅶ)的结构式如下所示：
其中，R的结构选自式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)。
3.根据权利要求1所述的多靶点激酶抑制剂的应用，其特征在于，所述多靶点激酶抑制剂或其药学上可接受的盐或水合物在制备治疗多靶点激酶信号通路转导异常的疾病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述多靶点激酶信号通路转导异常的疾病为癌症；所述癌症为肝癌、乳房癌、呼吸道癌、消化系统肿瘤、脑癌、生殖器官癌、泌尿道肿瘤、皮肤癌、头颈癌、眼部肿瘤和它们的远端转移癌，以及肉瘤、淋巴瘤和白血病中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为多靶点激酶抑制剂与酸形成的盐，所述酸为甲磺酸、盐酸、醋酸、三氟乙酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸或扁桃酸。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分包括权利要求1所述的多靶点激酶抑制剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括至少一种药学领域公知的药用赋形剂，所述药用赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑助流剂。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述多靶点激酶抑制剂占药物组合物的重量百分含量为1％～50％。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药用赋形剂占药物组合物的重量百分含量为：填充剂10％～80％、粘合剂1％～45％、崩解剂5％～20％、润滑助流剂0.1％～10％。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉、壳聚糖、蔗糖、淀粉水解寡糖、硅化微晶纤维素中的至少一种；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、糊精、卡波姆、黄原胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、西黄蓍胶、麦芽精糊、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的至少一种；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠中的至少一种；所述润滑助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、富马酸钠、十二烷基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂富马酸钠中的至少一种。
11.根据权利要求6-10任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可制备成药学上允许的任意一种剂型。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述剂型为口服固体制剂，所述口服固体制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂。
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