JP7319383B2 - マルチターゲットキナーゼ阻害剤、医薬組成物、並びにマルチターゲットキナーゼ阻害剤の製造方法及び適用 - Google Patents

マルチターゲットキナーゼ阻害剤、医薬組成物、並びにマルチターゲットキナーゼ阻害剤の製造方法及び適用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本発明はバイオ医薬品の技術分野に属し、具体的に、マルチターゲットキナーゼ阻害剤及びマルチターゲットキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物に関し、更に、マルチターゲットキナーゼ阻害剤の製造方法及び適用に関する。
〔背景技術〕
細胞には複雑なシグナル伝達経路が含まれている。このチロシンプロテインキナーゼにより介したシグナル経路は人間生体の様々なプロティン構造及び機能変化に関わる。細胞のシグナル伝達異常は腫瘍の発生や進展の主要因の一つである。ここ数十年では、チロシンプロテインキナーゼターゲットは抗腫瘍薬物研究の中心となっている。更なる研究及び薬物の臨床適用につれて、シングルターゲット薬物による腫瘍細胞の特異的なシグナル伝達経路の遮断という治療法は、治療効果が客観的ではない可能性があり、バイパス補償シグナル経路により活性化された耐藥状態が存在するほかに、ある程度の毒性及び副作用があることが分かる。複数のシグナル経路に作用できる、毒性及び副作用のない新型マルチターゲット薬物の開発は、重大な社会的意義及び広い市場見込みを有する。
RETプロティンはカドヘリンスーパーファミリーの受容体型キナーゼの一つであり、典型的なTK構造である。RETプロティンはGDNFの受容体であり、GDNF-GFRas-Retを形成することによりキナーゼドメインを活性化させて、細胞内ドメインをリン酸化させ、更に複数種のシグナル経路を起動させて神経堤細胞の増殖及び分化を調節する機能を持つ。RETプロティンのキナーゼは、RAS/RAF/ERK経路、PI3K/Akt経路、JNK経路などを含む複数の下流シグナル経路を活性化させることができる。RET遺伝子が、例えば、遺伝子変異又は再編成などの病原性変異を発生し、異常が現れたRETプロティンをコードし、その異常が現れたRETプロティンが異常シグナルを伝達して、細胞の成長、生存、侵入、転移などを含む様々な影響を与えると報道されている。継続的なシグナル伝達により細胞の急速増殖が発生されるため、腫瘍の発生及び進展に繋がる。
腫瘍の遠隔転移は重要な生物学的特性の一つであり、徹底的に完治できない主要原因でもある。VEGF及びVEGFRの発現が腫瘍の成長、浸潤、転移と緊密に関わっている。VEGFRファミリーの受容体がVEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3を含む。研究結果によれば、複数種の腫瘍におけるVEGF-C及びVEGFR-3が内皮細胞の増殖及び移行を誘導し、血管及びリンパ管の生成を調節することができると共に、腫瘍の成長転移に対して重要な調節作用を果たしている。リンパ管生成の抑制及びその調節メカニズム、リンパ管生成による腫瘍転移の促進などは、悪性腫瘍治療分野における重要方向となっている。研究結果によれば、VEGF-Cにより腫瘍に関連するリンパ管の生成を促進し、VEGFR-3融合タンパク質によりリンパ管の新生を抑制することができることから、VEGFR-3シグナル経路の遮断が腫瘍のリンパ節転移を抑制する手段の一つである。また、過剰発現されたVEGFR-3融合タンパク質をヒト肺がん細胞系LNM35に適用することで、腫瘍のリンパ管生成及び腫瘍のリンパ節転移を抑制することができると共に、元々存在するリンパ管がVEGFR-3融合タンパク質による治療から影響を受けていない。
PDGFRAは血小板由来成長因子受容体の一つであり、チロシンプロテインキナーゼファミリーの一員であり、細胞の走化性分裂及び増殖を促進することができ、生体の成長発育、傷修復などの過程において極めて重要な作用を果たし、その過剰活性化及び異常発現により腫瘍の血管新生が誘導され、腫瘍細胞の増殖及び移行が直接的又は間接的に促進される。
〔発明の概要〕
本発明は、従来技術の問題点を改善して、RET、VEGFR3及びPDGFRAの酵素活性を有効的に抑制すると共に、がんを有効的に治療するマルチターゲットキナーゼ阻害剤を提供すること、を目的とする。
本発明は、更に、前記マルチターゲットキナーゼ阻害剤の製造方法を提供すること、を目的とする。
本発明は、更に、前記マルチターゲットキナーゼ阻害剤の用途を提供すること、を目的とする。
本発明は、更に、活性成分が前記マルチターゲットキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物を提供すること、を目的とする。
本発明は上記の目的を実現するために、以下の技術案を提供する。
第1態様において、本発明は、構造一般式が式（I）に示されるマルチターゲットキナーゼ阻害剤を提供する:
そのうち、Rの構造が下記式（a）、式（b）、式（c）、式（d）、式（e）、式（f）から選ばれる:
本発明に係るマルチターゲットキナーゼ阻害剤は、RET、VEGFR及びPDGFRAに対して良好な阻害活性を有し、マウスの複数種腫瘍に対して陽性薬であるソラフェニブ及びカボザンチニブよりも良好な抗腫瘍作用を有し、更に、心臓毒性及び副作用がない、耐受性が良好であるなどの特徴を有する。
本発明に係るマルチターゲット阻害剤はRET、VEGFR及びPDGFRAシグナル伝達経路異常に関する疾患を有効的に治療することができる。
第2様態において、本発明は、
（1）式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物を反応させて式（IV）で表される化合物を製造する工程と、
（2）式（IV）で表される化合物と式（V）で表される化合物を反応させて式（VI）で表される化合物を製造する工程と、
（3）式（VI）で表される化合物と式（VII）で表される化合物を反応させて前記マルチターゲットキナーゼ阻害剤を得る工程と、を含み、
前記式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）及び式（VII）の構造式が下記の通りである、上記マルチターゲットキナーゼ阻害剤の製造方法を提供する:
そのうち、Rの構造が式（a）、式（b）、式（c）、式（d）、式（e）、式（f）から選ばれる。
第3様態において、本発明は、前記マルチターゲットキナーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩又は水和物の、マルチターゲットキナーゼシグナル経路伝達異常の疾患を治療するための薬物の製造における適用を提供する。
前記マルチターゲットキナーゼシグナル経路はRET、VEGFR3又はPDGFRAにより介される。前記マルチターゲットキナーゼ阻害剤はRET、VEGFR3及びPDGFRAの酵素活性を有効的に抑制することができるため、マルチターゲットキナーゼシグナル経路伝達異常の疾患を治療することができる。前記マルチターゲットキナーゼ阻害剤は腫瘍の発生、進展及び転移の治療において良好な効果を有する。
本発明に係る適用の好適な実施形態として、前記マルチターゲットキナーゼシグナル経路伝達異常の疾患ががんである。
本発明に係る適用の好適な実施形態として、前記がんが肝臓がん、乳がん、呼吸器がん、消化器系腫瘍、脳がん、生殖器がん、尿路腫瘍、皮膚がん、頭頸部がん、眼腫瘍及びこれらの遠隔転移がん、並びに肉腫、リンパ腫及び白血病の少なくとも１種である。
好ましくは、前記肝臓がんは、肝芽細胞腫、肝臓リンパ腫、肝臓間葉腫、肝臓続発性腫瘍、胆嚢及び肝外胆管がん、胆管上皮がん、肝胚細胞腫、混合型肝細胞がんを含むが、これらに限定されない。前記乳がんは、非浸潤性がん、早期浸潤性がん、特殊型浸潤性がん、非特殊型浸潤性がんを含むが、これらに限定されない。前記呼吸器がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、頭頸部がん、胸膜中皮腫を含むが、これらに限定されない。前記消化器系腫瘍は、食道腫瘍、胃腫瘍、小腸がん、虫垂がん、結腸及び直腸がん、肛門管がん、肝臓及び肝内胆管がん、胆嚢及び肝外胆管腫瘍、膵外分泌がんを含むが、これらに限定されない。前記脳がんは、中枢神経がん、外周神経がん、脳膜腫、松果体腫を含むが、これらに限定されない。前記生殖器がんは、雄性生殖器腫瘍又は雌性生殖器腫瘍を含む。前記雄性生殖器腫瘍は、前立腺腫瘍、睾丸及び周囲組織腫瘍、陰茎腫瘍を含むが、これらに限定されない。前記雌性生殖器腫瘍は、卵巣及び腹膜腫瘍、輸卵管及び子宮円索腫瘍、子宮腫瘍、子宮頸がん、外陰がんを含むが、これらに限定されない。前記尿路腫瘍は、腎腫瘍、浸潤性尿路上皮がん、膀胱がん、絨毛腺腫、顆粒膜細胞腫、尿膜管がんを含むが、これらに限定されない。前記皮膚がんは、上皮性腫瘍、黒色腫、リンパ造血器腫瘍、皮膚軟部組織肉腫を含むが、これらに限定されない。前記頭頸部がんは、鼻腔/副鼻腔腫瘍、喉頭及び頸部食道がん、甲状腺がん、口咽頭/鼻咽頭がんを含むが、これらに限定されない。前記眼腫瘍は、網膜芽細胞腫、眼瞼皮脂腺がん、眼窩リンパ管腫瘍、眼窩骨肉腫、虹彩黒色腫、視神経膠腫、虹彩平滑筋腫を含むが、これらに限定されない。前記肉腫は、従来型骨肉腫、毛細血管拡張型骨肉腫、未分化多形肉腫、胃腸間質腫瘍、脂肪肉腫、平滑筋肉腫を含むが、これらに限定されない。前記リンパ腫は、ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、NK細胞リンパ腫を含むが、これらに限定されない。前記白血病は、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、巨核芽球性白血病、リンパ系のT細胞及びB細胞白血病を含むが、これらに限定されない。
本発明に係る適用の好適な実施形態として、前記薬学的に許容される塩がマルチターゲットキナーゼ阻害剤と酸により形成される塩であり、好ましくは、前記酸がメタンスルホン酸、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、1-ナフタレンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸又はマンデル酸であり、更に好ましくは、前記酸がメタンスルホン酸、塩酸又はベンゼンスルホン酸である。
第4様態において、本発明は、活性成分が前記マルチターゲットキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明に係る医薬組成物の好適な実施形態として、前記医薬組成物が薬学分野における周知の薬用賦形剤の少なくとも1種を更に含み、前記薬用賦形剤がフィラー、接着剤、崩壊剤、潤滑流動促進剤を含む。
本発明に係る医薬組成物の好適な実施形態として、医薬組成物に占める前記マルチターゲットキナーゼ阻害剤の重量百分率含有量が1%～50%である。
本発明に係る医薬組成物の好適な実施形態として、医薬組成物に占める前記薬用賦形剤の重量百分率含有量は、フィラー10%～80%、接着剤1%～45%、崩壊剤5%～20%、潤滑流動促進剤0.1%～10%である。
好ましくは、前記フィラーは、安定性、流動性及び可圧性が良好である補助材料であり、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、りん酸水素カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、キトサン、スクロース、デンプン加水分解オリゴ糖、珪化微結晶セルロースの少なくとも1種から選ばれ、更に好ましくは、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、スクロースの1種又は複数種である。
好ましくは、前記接着剤は、高粘度を有する重合体であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、カルボマー、キサンタンガム、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴム、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースの少なくとも1種から選ばれ、更に好ましくは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカントゴムの１種又は複数種である。
好ましくは、前記崩壊剤は、流動性、可圧性が良好である補助材料であり、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋デンプングリコール酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムの少なくとも1種から選ばれ、更に好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの1種又は複数種である。
好ましくは、前記潤滑流動促進剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、タルク、二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウムの少なくとも1種から選ばれ、更に好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールの1種又は複数種である。
本発明によって提供される医薬組成物は薬学的に許容される何れか1種の剤形に製造されてもよい。
本発明に係る医薬組成物の好適な実施形態として、前記剤形は経口固体製剤である。
好ましくは、前記経口固体製剤は、錠剤、カプセル、顆粒剤を含む。
本発明に係る医薬組成物は、中期終末期食道がん及び胃がん患者の治療に適用され、5mg～250mg医薬組成物製剤の1日1回投与で中期終末期食道がん及び胃がん患者の治療に適用され、好ましくは、10mg～50mg医薬組成物製剤の1日1回投与で中期終末期食道がん及び胃がん患者の治療に適用される。
従来技術に比較すれば、本発明は下記の優位性を有する。
(1)本発明によって提供されるマルチターゲットキナーゼ阻害剤は、RET、VEGFR3及びPDGFRAの酵素活性を有効的に抑制することができ、マルチターゲットキナーゼにより調節され、前記マルチターゲットキナーゼシグナル伝達経路異常に関する、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、尿路、目、肝臓、皮膚、頭及び/又は頸のがん及びこれらの遠隔転移がん、並びにリンパ腫、肉腫及び白血病などを含む疾患を有効的に治療することができる。
(2)本発明によりマルチターゲットキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物を製造する場合、超微粉砕前処理により原料を処理し、通常の剤形で粒径が更に細かい薬物を得て、生体内で薬物をより良く溶解させて、薬物の溶出及び体内の吸収を向上させた。
(3)本発明の医薬組成物を錠剤に製造した場合、当該薬物が素早く溶出でき、15min内で基本的に薬物放出水準まで達するため、薬物が小腸の前半部により吸収されやすい。活性成分であるマルチターゲットキナーゼ阻害剤の医薬組成物における含有量によれば、患者に前記医薬組成物を1日1回で経口投与するたけでよいため、患者の依存性が大幅に向上された。
(4)本発明の医薬組成物の製造プロセスは、使用される補助材料における有機溶媒の含有量が少ないため、環境保全に繋がる。
〔図面の簡単な説明〕
〔図１〕本発明のマルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I-1）］のSMMC-7721肝臓がんマウス腫瘍体積に対する抑制結果図。そのうち、式（I-1）は本発明のマルチターゲットキナーゼ阻害剤の化合物（I-1）を表す。
〔図２〕本発明のマルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I-1）］のKYSE410食道がんマウス腫瘍体積に対する抑制結果図。そのうち、式（I-1）は本発明のマルチターゲットキナーゼ阻害剤の化合物（I-1）を表す。
〔図３〕本発明の実施例4の医薬組成物サンプルのpH値が異なる溶媒における溶出速度結果図。
〔図４〕本発明の実施例5の医薬組成物サンプルのpH値が異なる溶媒における溶出速度結果図。
〔発明を実施するための形態〕
本発明の目的、技術案及び優位性をより明確に示すために、具体的な実施形態に合わせて、本発明をより詳しく説明する。
実施例1
本実施例は本発明のマルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）、（I-2）、（I-3）、（I-4）、（I-5）、（I-6）及びその製造方法であり、前記マルチターゲットキナーゼ阻害剤の構造一般式が式（I）に示される通りである:
そのうち、Rの構造が下記式（a）、式（b）、式（c）、式（d）、式（e）、式（f）から選ばれる:
本実施例のマルチターゲットキナーゼ阻害剤の製造方法は下記の通りである。
（1）化合物4-（（6,7-ジメトキシキノリンイミダゾール-4-イル）オキシ）アニリン［化合物（IV）］の製造
250ml三口フラスコに4-アミノフェノール［化合物（III）］（3.46g,31.2mmol）、NaOH（1.26g,31.2mmol）及びジメチルスルホキシド50mlを入れて攪拌しながら混合させた。ジメチルスルホキシド50ml及び4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン［化合物（II）］（5g,22.3mmol）を混合させてから、上記反応溶液に入れた。滴下終了後、120℃まで加熱し、2時間反応させてから、反応を停止させ、15～20℃まで冷却した。反応混合物を100ml氷水に入れ、温度を15～30℃に制御し、20ml酢酸エチルを入れ、固体を分離して、攪拌しながら吸引濾過させた。固体をエタノール20mlで1回洗浄し、40℃で12時間真空乾燥し、類白色固体4.12g（62.14%）を得て、化合物（IV）とする。
（2）フェニル（4-（（6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル）オキシ）フェニル）カルバメート［化合物（VI）］の製造
クロロ蟻酸フェニル［化合物（V）］（1.64g,0.0105mol）を、氷で冷却された4-（（6,7-ジメトキシキノリンイミダゾール-4-イル）オキシ）アニリン［化合物（IV）］（2.97g,0.01mol）及び炭酸カリウム（1g,0.012mol）のアセトン（30ml）溶液にゆっくりと入れた。添加終了後、水を除去して、水浴に入れ、反応混合物を室温で30分間攪拌した。メタノール（20ml）を上記反応混合物に入れ、反応液から無機塩固体を分離してから、有機層の濾液を濃縮させ、最後に酢酸エチル（10ml）で洗浄して、（VI）白色粉末3.58gを得た。収率が85.85%である。
（3）マルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I-1）］の製造
製造により得られた（VI）（2.01g,5mmol）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解させ、シクロプロピルアミン［化合物（VII-1）］（0.43g,7.5mmol）を入れ、80℃で2時間攪拌してから、反応を停止させ、15～20℃まで冷却させた。反応混合物を50ml氷水に入れ、温度を15～30℃に制御し、吸引濾過させて固体を分離して、水（20ml）で1回洗浄し、アセトニトリル（20ml）で1回洗浄し、真空乾燥して、本発明に係るマルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I-1）］1.25gを得た。粉末状固体の収率が62.8%である。
上記製造方法において、化合物の構造式が下記の通りである。
本実施例は、更に核磁気共鳴スペクトル及び質量スペクトルにより本実施例のマルチターゲットキナーゼ阻害剤に対して特性分析を行った。実験結果は下記の通りである:1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.52(s，1H)，8.39(brs，1H)，7.53(s，1H)，7.50(m，1H)，7.47(m，1H)，7.36(s，1H)，7.17(m，1H)，7.14(m，1H)，6.42(d，J=2.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，2.55(m，1H)，0.64(m，2H)，0.42(m，2H)。ESI-MS(m/z):381[M+H]+。
（4）マルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I-2）］の製造
製造により得られた（VI）（2.01g,5mmol）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解させ、シクロブチルアミン［化合物（VII-2）］（0.53g,7.5mmol）を入れ、80℃で2時間攪拌してから、反応を停止させ、15～20℃まで冷却させた。反応混合物を50ml氷水に入れ、温度を15～30℃に制御し、吸引濾過させて固体を分離して、水（20ml）で1回洗浄し、アセトニトリル（20ml）で1回洗浄し、真空乾燥して、本発明に係るマルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I-2）］1.38gを得た。粉末状固体の収率が64.8%である。
上記製造方法において、化合物の構造式が下記の通りである。
本実施例は、更に核磁気共鳴スペクトル及び質量スペクトルにより本実施例のマルチターゲットキナーゼ阻害剤に対して特性分析を行った。実験結果は下記の通りである:1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.50(s，1H)，8.37(brs，1H)，7.51(s，1H)，7.48(m，1H)，7.45(m，1H)，7.34(s，1H)，7.15(m，1H)，7.13(m，1H)，6.40(d，J=2.6Hz，1H)，4.25（m，1H）3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，2.35(m，2H)，1.92(m，2H)，δ1.73(m，2H)。ESI-MS(m/z):395[M+H]+。
（5）マルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I-3）］の製造
製造により得られた（VI）（2.01g,5mmol）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解させ、シクロペンチルアミン［化合物（VII-3）］（0.64g,7.5mmol）を入れ、80℃で2時間攪拌してから、反応を停止させ、15～20℃まで冷却させた。反応混合物を50ml氷水に入れ、温度を15～30℃に制御し、吸引濾過させて固体を分離して、水（20ml）で1回洗浄し、アセトニトリル（20ml）で1回洗浄し、真空乾燥して、本発明に係るマルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I）］1.19gを得た。粉末状固体の収率が60.6%である。
上記製造方法において、化合物の構造式が下記の通りである。
本実施例は、更に核磁気共鳴スペクトル及び質量スペクトルにより本実施例のマルチターゲットキナーゼ阻害剤に対して特性分析を行った。実験結果は下記の通りである:1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.59(s，1H)，8.44(brs，1H)，7.53(s，1H)，7.50(m，1H)，7.47(m，1H)，7.36(s，1H)，7.17(m，1H)，7.14(m，1H)，6.42(d，J=2.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，3.78(m，1H)，1.68(m，2H)，1.49(m，2H，)，1.40(m，2H)1.20(m，2H)。ESI-MS(m/z):409[M+H]+。
（6）マルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I-4）］の製造
製造により得られた（VI）（2.01g,5mmol）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解させ、ビニルアミン［化合物（VII-4）］（0.32g,7.5mmol）を入れ、80℃で2時間攪拌してから、反応を停止させ、15～20℃まで冷却させた。反応混合物を50ml氷水に入れ、温度を15～30℃に制御し、吸引濾過させて固体を分離して、水（20ml）で1回洗浄し、アセトニトリル（20ml）で1回洗浄し、真空乾燥して、本発明に係るマルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I）］1.01gを得た。粉末状固体の収率が58.8%である。
上記製造方法において、化合物の構造式が下記の通りである。
本実施例は、更に核磁気共鳴スペクトル及び質量スペクトルにより本実施例のマルチターゲットキナーゼ阻害剤に対して特性分析を行った。実験結果は下記の通りである:1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.78(s，1H)，8.61(brs，1H)，7.41(s，1H)，7.50(m，1H)，7.47(m，1H)，7.31(s，1H)，7.18(m，1H)，7.15(m，1H)，6.42(d，J=2.6Hz，1H)，6.05（m，1H），5.61（d，1H），4.04（d，1H），3.98(s，3H)，3.96(s，3H)。ESI-MS(m/z):367[M+H]+。
（7）マルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I-5）］の製造
製造により得られた（VI）（2.01g,5mmol）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解させ、テトラヒドロピロール［化合物（VII-5）］（0.53g,7.5mmol）を入れ、80℃で2時間攪拌してから、反応を停止させ、15～20℃まで冷却させた。反応混合物を50ml氷水に入れ、温度を15～30℃に制御し、吸引濾過させて固体を分離して、水（20ml）で1回洗浄し、アセトニトリル（20ml）で1回洗浄し、真空乾燥して、本発明に係るマルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I）］1.26gを得た。粉末状固体の収率が66.4%である。
上記製造方法において、化合物の構造式が下記の通りである。
本実施例は、更に核磁気共鳴スペクトル及び質量スペクトルにより本実施例のマルチターゲットキナーゼ阻害剤に対して特性分析を行った。実験結果は下記の通りである:1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.52(s，1H)，8.39(brs，1H)，7.53(s，1H)，7.50(m，1H)，7.47(m，1H)，7.36(s，1H)，7.17(m，1H)，6.42(d，J=2.6Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，3.25(m，4H)，1.70(m，4H)。ESI-MS(m/z):395[M+H]+。
（8）マルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I-6）］の製造
製造により得られた（VI）（2.01g,5mmol）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解させ、ピペリジン［化合物（VII-6）］（0.64g,7.5mmol）を入れ、80℃で2時間攪拌してから、反応を停止させ、15～20℃まで冷却させた。反応混合物を50ml氷水に入れ、温度を15～30℃に制御し、吸引濾過させて固体を分離して、水（20ml）で1回洗浄し、アセトニトリル（20ml）で1回洗浄し、真空乾燥して、本発明に係るマルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I）］1.27gを得た。粉末状固体の収率が65.1%である。
上記製造方法において、化合物の構造式が下記の通りである。
本実施例は、更に核磁気共鳴スペクトル及び質量スペクトルにより本実施例のマルチターゲットキナーゼ阻害剤に対して特性分析を行った。実験結果は下記の通りである:1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.53(s，1H)，8.40(brs，1H)，7.55(s，1H)，7.51(m，1H)，7.48(m，1H)，7.38(s，1H)，7.18(m，1H)，6.42(d，J=2.6Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，3.77(m，4H)，1.59(m，2H)，1.53(m，4H)。ESI-MS(m/z):409[M+H]+。
実施例2
本実施例は本発明に係るマルチターゲットキナーゼ阻害剤のRET、VEGFR3及びPDGFRAに対する阻害活性について研究する。
（一）実験ステップ
1.測定対象の化合物を精密に量り、DMSO溶媒を入れて母液とし、緩衝液を使って必要な濃度となるように測定対象の化合物溶液を調製した。
2.384反応容器にRET又はVEGFR3又はPDGFRAキナーゼ溶液、Z'-LYTE各対応基質溶液、緩衝液又は測定対象の化合物、ATPを入れて、室温で1時間反応させた。
3.各ウェルに蛍光増強剤を入れて、室温で1時間インキュベートした。
4.蛍光アナライザーを使ってデータをそれぞれ読取った。
（二）データ処理
1.計算式により各ウェルの相対抑制率を算出した。
2.活性サンプルを希釈させた後に検出された相対抑制率に基づき、Xlfitソフトによりグラフを作成して抑制率IC50値を算出した。
（三）実験結果
実験結果は表1に示される。
IC50は100nM以下においてターゲットタンパク質の活性を有効的に抑制することができる。表1の実験結果によれば、本発明によって提供されるマルチターゲットキナーゼ阻害剤のターゲットに対する半抑制濃度がナノモル級であり、マルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）、（I-3）、（I-4）のキナーゼRET、VEGFR3、PDGFRAに対する半抑制濃度が100nM以下であり、マルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-2）のキナーゼRET、VEGFR3に対する半抑制濃度が100nM以下である。これにより、本発明によって提供されるマルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）、（I-3）、（I-4）はRET、VEGFR3及びPDGFRAの酵素活性を有効的に抑制することができ、マルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-2）はRET、VEGFR3の酵素活性を有効的に抑制することができる。本発明により合成されたマルチターゲットキナーゼ阻害剤のIC50値の大半が100nM以内であり、インビト実験によりその良好な薬剤形成性が検証された。
実施例3
本実施例は「抗腫瘍薬物薬力学指導原則」に基づき、本発明によって提供されるマルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I-1）］の生体内における抗腫瘍活性（肝臓がん/食道がん）について研究した。その実験方法の結果は下記の通りである。
（一）実験方法
モデリング条件に合致するSMMC-7721肝臓がん細胞及びKYSE410食道がん細胞を使って裸マウスの腫瘍モデルを構築した。モデリング完了のマウスを、モデル群、化合物（I-1）5mg/kg群、化合物（I-1）10mg/kg群、化合物（I-1）20mg/kg群、陽性対照群（陽性対照がソラフェニブ又はカボザンチニブである）の5群に分けた。群分け当日に投与を開始してday1とし、21日連続投与して21日目をday21とした。投与期間において腫瘍体積を週2回測定し、統計学的測定を行った。測定結果は図（1）及び図（2）に示される通りである。
（二）実験結果
本発明のマルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I-1）］のSMMC-7721肝臓がんマウス及びKYSE410食道がんマウスに対する抗腫瘍作用の2群実験測定結果が類似している。分析結果によれば、用量がそれぞれ5mg/kg、10mg/kg、20mg/kgである実験群及び陽性対照群マウスはモデル群よりも腫瘍体積が小さく、分散分析によるday21における腫瘍体積が有意差（P<0.0001）と見なされるため、本発明によって提供される化合物（I-1）は陽性対照群と同様に肝臓がんに対して明らかな抑制作用を有する。用量がそれぞれ10mg/kg、20mg/kgである実験群マウスは陽性対照群よりも腫瘍体積が小さいため、少ない用量において本発明によって提供される化合物（I-1）は陽性薬ソラフェニブ及びカボザンチニブよりも強い生体内抗腫瘍活性を有する。
実施例4
本実施例は1錠あたり50mgマルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）を含む錠剤の配合及び製造プロセスである。
上記錠剤の製造プロセスは下記の工程を含む。
1.超微粉砕により複数のI-1を処理し、300以上メッシュの篩にかけ、マルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）を粒径D90が50μmより小さくなるように制御して、超微粉原料を得た。処方におけるその他の補助材料を60メッシュの篩にかけて前処理を行った。篩にかけたマルチターゲットキナーゼ阻害剤原料50g、ラクトース375g、ポリビニルピロリドン25g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース25g、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム15gを3次元混練機に入れて十分に混合させて、予混合料を得た。
2.得られた上記予混合料にステアリン酸マグネシウム5g、二酸化ケイ素5gを入れて、混合粉を得た。混合粉を3次元混練機に入れて十分に混合させた。測定した中間体の含有量結果によって打錠の錠剤重量範囲を決め、回転式打錠機で打錠して、前記錠剤を得た。
実施例5
本実施例は1錠あたり50mgマルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）を含む分散錠の配合及び製造プロセスである。
上記分散錠の製造プロセスは下記の工程を含む。
1.超微粉砕によりI-1を処理し、300以上メッシュの篩にかけ、マルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）を粒径D90が50μmより小さくなるように制御して、超微粉原料を得た。処方におけるその他の補助材料を60メッシュの篩にかけて前処理を行った。篩にかけたマルチターゲットキナーゼ阻害剤原料50g、微結晶セルロース87.5g、ラクトース262.5g、ポリビニルピロリドン15g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース50g、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム25gを3次元混練機に入れて十分に混合させて、予混合料を得た。
2.得られた上記予混合料にステアリン酸マグネシウム5g、二酸化ケイ素5gを入れて、混合粉を得た。混合粉を3次元混練機に入れて十分に混合させた。測定した中間体の含有量結果によって打錠の錠剤重量範囲を決め、回転式打錠機で打錠して、前記分散錠を得た。
実施例6
本実施例は1錠あたり25mgマルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）を含む分散錠の配合及び製造プロセスである。
上記分散錠の製造プロセスは実施例5と同じ工程である。
実施例7
本実施例は1錠あたり10mgマルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）を含む分散錠の配合及び製造プロセスである。
上記分散錠の製造プロセスは実施例5と同じ工程である。
実施例8
本実施例は1錠あたり5mgマルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）を含む分散錠の配合及び製造プロセスである。
上記分散錠の製造プロセスは実施例5と同じ工程である。
実施例9
本実施例は1錠あたり250mgマルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）を含む徐放錠の配合及び製造プロセスである。
上記分散錠の製造プロセスは下記の工程を含む:
1.超微粉砕によりI-1を処理し、300以上メッシュの篩にかけ、マルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）を粒径D90が50μmより小さくなるように制御して、超微粉原料を得た。処方におけるその他の補助材料を60メッシュの篩にかけて前処理を行った。篩にかけたマルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）250g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース87.5g、アルギン酸ナトリウム112.5g、ポリビニルピロリドン15gを高効率混練造粒機に入れて十分に混合させ、30%エタノール水溶液を入れて、ソフト材料を得た。上記ソフト材料を乾燥させて整粒し、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム25gを入れ、更に3次元混練機に入れて十分に混合させて、予混合料を得た。
2.得られた上記予混合料にステアリン酸マグネシウム5g、二酸化ケイ素5gを入れて、混合粉を得た。混合粉を3次元混練機に入れて十分に混合させた。測定した中間体の含有量結果によって打錠の錠剤重量範囲を決め、回転式打錠機で打錠して、前記マルチターゲットキナーゼ阻害剤の徐放錠を得た。
実施例10
本実施例は1錠あたり50mgマルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）を含むカプセルの配合及び製造プロセスである。
上記カプセルの製造プロセスは下記の工程を含む。
1.超微粉砕によりマルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）を処理し、300以上メッシュの篩にかけ、マルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）を粒径D90が50μmより小さくなるように制御して、超微粉原料を得た。処方におけるその他の補助材料を60メッシュの篩にかけて前処理を行った。篩にかけたマルチターゲットキナーゼ阻害剤原料50g、微結晶セルロース167.5g、ラクトース26gを3次元混練機に入れて十分に混合させて、予混合料を得た。
2.得られた上記予混合料にステアリン酸マグネシウム2.5g、二酸化ケイ素3.75gを入れて、混合粉を得た。混合粉を3次元混練機に入れて十分に混合させた。測定した中間体の含有量結果によって充填量の重量範囲を決め、自動カプセル充填機でカプセルを充填して、前記マルチターゲットキナーゼ阻害剤のカプセルを得た。
実施例11
本実施例は1錠あたり50mgマルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）を含む顆粒剤の配合及び製造プロセスである。
上記顆粒剤の製造プロセスは下記の工程を含む。
1.超微粉砕によりI-1を処理し、300以上メッシュの篩にかけ、マルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）を粒径D90が50μmより小さくなるように制御し、処方におけるその他の補助材料を60メッシュの篩にかけて前処理を行った。
2.篩にかけたマルチターゲットキナーゼ阻害剤（I-1）、スクロース、アラビアゴム、トラガカントゴムを高効率混練造粒機に入れて十分に混合させ、適量の30%エタノール溶液を入れて十分に混合させて、ソフト材料を得た。30メッシュの篩にかけて造粒し、50℃～60℃の流動床に入れて乾燥させ、乾燥材料を30メッシュの篩にかけて乾燥顆粒を得た。
3.上記乾燥顆粒に潤滑流動促進剤、矯味剤を入れて、混合粉を得た。更に全ての混合粉を多方向運動混練機に入れて、十分に混合させた。顆粒梱包機で顆粒を充填し梱包して、前記マルチターゲットキナーゼ阻害剤の顆粒剤を得た。
効果例1
実施例4、5で得た上記サンプルをそれぞれ100錠取り、インビトロで複数種の溶出媒体の溶出度試験を行って研究した。
2015年版「中国薬典」第四部0931項の溶出度及び放出度測定法により溶出度試験を行った。第二法に基づき、溶出媒体体積900mL、回転数50rpmで、純水、pH1.2塩酸溶液、pH4.5酢酸塩緩衝液、pH6.8リン酸塩緩衝液を溶出媒体として使って、試験を行った。pH1.2塩酸溶液を除く上記3つの溶出媒体に0.5%ドデシル硫酸ナトリウム（略称「SDS」）界面活性剤を入れた。実施例4及び5に係るサンプルの4種溶出媒体における溶出度の研究実験において、HPLCにより測定された溶出データの記録は表10、表11及び図3、図4に示される通りである。
実施例4及び実施例5に係る2群のマルチターゲットキナーゼ阻害剤サンプルに対してインビトロで複数種の溶出媒体の溶出度試験を行って研究した。結果によれば、実施例4に係るサンプルは、インビトロで異なる溶出媒体において、15minにおける溶出度が94以上であり、実施例5に係るサンプルは、インビトロで異なる溶出媒体において、15minにおける溶出度が88以上である。これにより、本発明の医薬組成物を錠剤に製造することで、薬物の溶出が早く、15minで薬物放出水準まで達することができる。上記結果によれば、医薬組成物のサンプルは、pH値の上昇に伴って溶出度低下の傾向が示される。前記サンプルが経口固体製剤の一般錠及び分散錠である場合、患者に経口投与した後に、患者の胃で溶出され、小腸の前半部で吸収されると予想される。これにより、本発明の医薬組成物は、特定プロセスで錠剤に製造されたことで、薬物の溶出度及び生体内吸收が向上される。また、活性成分であるマルチターゲットキナーゼ阻害剤の医薬組成物における含有量によれば、患者に前記医薬組成物を1日1回で経口投与するだけでよいため、患者の依存性が大幅に向上された。
最後に、上記実施例によって本発明の技術案について説明したが、本発明の請求範囲を制限するものではない。好適な実施例を参照して本発明について具体的に説明したが、本分野の一般技術者は、本発明の技術案の主旨及び範囲から逸脱しない限り、本発明の技術案に対して修正又は同等置換を行ってもよい。
本発明のマルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I-1）］のSMMC-7721肝臓がんマウス腫瘍体積に対する抑制結果図。そのうち、式（I-1）は本発明のマルチターゲットキナーゼ阻害剤の化合物（I-1）を表す。 本発明のマルチターゲットキナーゼ阻害剤［化合物（I-1）］のKYSE410食道がんマウス腫瘍体積に対する抑制結果図。そのうち、式（I-1）は本発明のマルチターゲットキナーゼ阻害剤の化合物（I-1）を表す。 本発明の実施例4の医薬組成物サンプルのpH値が異なる溶媒における溶出速度結果図。 本発明の実施例5の医薬組成物サンプルのpH値が異なる溶媒における溶出速度結果図。

Claims (12)

  1. 構造が式（I）に示される通りであることを特徴とする、化合物：

    そのうち、Ｒの構造が下記式（a）から選ばれる：
  2. （1）式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物を反応させて式（IV）で表される化合物を製造する工程と、
    （2）式（IV）で表される化合物と式（V）で表される化合物を反応させて式（VI）で表される化合物を製造する工程と、
    （3）式（VI）で表される化合物と式（VII）で表される化合物を反応させて前記化合物を得る工程と、を含み、
    前記式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）及び式（VII）の構造式が下記の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法：

    そのうち、Rの構造が式（a）から選ばれる。
  3. 前記化合物又はその薬学的に許容される塩又は水和物の、マルチターゲットキナーゼシグナル経路伝達異常の疾患を治療するための薬物の製造における使用であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の薬品製造における使用。
  4. 前記マルチターゲットキナーゼシグナル経路伝達異常の疾患ががんであり、前記がんが肝臓がん、乳がん、呼吸器がん、消化器系腫瘍、脳がん、生殖器がん、尿路腫瘍、皮膚がん、頭頸部がん、眼腫瘍及びこれらの遠隔転移がん、並びに肉腫、リンパ腫及び白血病の少なくとも1種であることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
  5. 前記薬学的に許容される塩が前記化合物と酸により形成される塩であり、前記酸がメタンスルホン酸、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、1-ナフタレンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸又はマンデル酸であることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
  6. 活性成分が請求項１に記載の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  7. 薬学分野における周知の薬用賦形剤の少なくとも1種を更に含み、前記薬用賦形剤がフィラー、接着剤、崩壊剤、潤滑流動促進剤を含むことを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 医薬組成物に占める前記化合物の重量百分率含有量が1%～50%であることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 医薬組成物に占める前記薬用賦形剤の重量百分率含有量は、フィラー10%～80%、接着剤1%～45%、崩壊剤5%～20%、潤滑流動促進剤0.1%～10%であることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
  10. 前記フィラーがラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、りん酸水素カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、キトサン、スクロース、デンプン加水分解オリゴ糖、珪化微結晶セルロースの少なくとも1種から選ばれ、前記接着剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、カルボマー、キサンタンガム、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴム、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースの少なくとも1種から選ばれ、前記崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋デンプングリコール酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムの少なくとも1種から選ばれ、前記潤滑流動促進剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、タルク、二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウムの少なくとも1種から選ばれることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
  11. 前記医薬組成物は薬学的に許容される何れか1種の剤形に製造されてもよいことを特徴とする、請求項６～１０の何れか1項に記載の医薬組成物。
  12. 前記剤形が経口固体製剤であり、前記経口固体製剤が錠剤、カプセル、顆粒剤を含むことを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
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