KR102511672B1 - 의약 조성물, 그 제조방법 및 사용 - Google Patents

의약 조성물, 그 제조방법 및 사용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약품 제제 분야에 속하며 의약 조성물, 그 제조방법 및 사용을 개시한다. 본 발명에 따르면, EGFR 억제제(C-005)를 함유하는 의약 조성물 및 그것으로 제조된 약물 정제는 암 치료, 바람직하게는 폐암 치료, 특히 비소세포 폐암 치료에 적합하다.

Description

의약 조성물, 그 제조방법 및 사용
본 발명은 의약품 제제 분야에 속한 것으로, 의약 조성물, 상기 의약 조성물의 제조방법 및 상기 의약 조성물의 의학적 사용에 관한 것이다.
비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)은 소세포 폐암(small cell lung cancer, SCLC) 이외의 모든 폐상피암을 가리키며 폐암의 80%를 차지하고 있다. 미국 암협회(ACS)의 통계 데이터에 따르면, 미국에서는 매년 약 20만명의 NSCLC 환자가 계속해서 증가하고 있다. 그 중 확정 진단시 65% 이상이 Ⅲ기, Ⅳ기에 이른다. 일부 진행기 NSCLC가 유도 요법을 거쳐 외과적으로 절제 가능할 뿐, 그 밖의 대부분은 방사선 요법 또는 화학 요법을 이용할 필요가 있다. 그러나 특히 유의해야 할 점은 화학 요법은 전신에 대한 약물 독성 부작용이 커 환자에게 커다란 고통을 초래한다는 점이다. 따라서 고효율이면서 저독성인 표적 치료약을 개발하는 것은 항종양약의 필연적인 발전 방향이 되고 있다.
상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 ErbB 수용체 패밀리의 일원으로, 상기 패밀리는 항암 약물 개발에서 크게 주목을 받고 있는 표적이다. 임상 데이터에 따르면, EGFR의 일부 돌연변이 형태는 최종적으로 게피티니브 및 엘로티닙 등 약물을 통한 치료에 대해 약제 내성을 나타낸다. 이러한 돌연변이의, EGFR을 표적으로 한 요법에 대한 내성에서 중요성을 감안하면 돌연변이형 EGFR을 억제할 수 있는 약물은 암 치료에 유용할 것으로 생각된다. 또한 돌연변이형 EGFR에 대해 비교적 높은 억제 효과를 나타내지만 야생형(WT) EGFR에 대한 억제 효과가 현저하지 않은 화합물은 암(특히 NSCLC) 치료제로 더욱 적합하며 여전히 니즈가 높은 상황이다. 아스트라제네카사에서 개발되어 판매되고 있는 AZD9291은 최초 제3세대 경구 투여로 불가역적 선택성 EGFR 돌연변이 억제제이며, 활성화형 및 내성 돌연변이형 EGFR 억제에 유용하다. 제3세대 EGFR 억제제는 독보적인 치료 효과를 가지며 현재 판매되고 있는 제품이 매우 적기 때문에 신약 경쟁이 매우 치열하다.
PCT/CN2015/088643에는 마찬가지로 비교적 높은 EGFR 억제 활성을 나타내면서 WT EGFR에 대해 비교적 낮은 억제 활성을 보이는 일련의 2-아릴아미노피리딘, 피리미딘 또는 트리아진 유도체가 개시되어 있다. 상기 특허출원 명세서에는 "C-005"로 불리며 화학명이 "N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드"인 식 I로 표시되는 화합물이 기재되어 있다. C-005는 상기 일련의 2-아릴아미노피리딘, 피리미딘 또는 트리아진 유도체 중 하나이며, 활성화형 및 내성 돌연변이형 EGFR을 억제할 수 있으면서 WT EGFR에 대해 비교적 낮은 억제 활성을 나타낸다. 또한 PCT/CN2018/070011에는 C-005의 여러 종의 염 및 결정형의 제조 및 특징이 개시되어 있다. 상기 기술정보에 기초해서 C-005 이후의 제제를 연구 개발하는 것은 중요한 임상적 의의가 있으며 향후 폭넓은 사용으로 이어질 것으로 생각된다.
Figure 112020112319250-pct00001
주지와 같이, 경구 투여 약물은 투여 후에 소화관(위, 십이지장, 공장, 회장, 결장을 포함함)을 따라 여러 다른 부위에서 흡수된다. 위(pH 1~3.5)에서부터 소장(pH 4~8)의 pH값이 현저하게 변화됨에 따라 상기 흡수부위의 pH값도 달라진다. C-005의 물리화학적 특성을 보면 현저한 pH 의존성 용해도 및 투과성을 가진다. 예를 들면 수용액(pH 7)에 비해 모의 인공 위액(pH 1.2)에서 유리형 C-005는 약 40배 높은 용해도를 가지며, C-005 메탄술폰산염은 또한 200배보다 높은 용해도를 가진다. 이러한 경우 약물의 용해도는 pH에 따라 변화하며 산성 조건에서 가장 높아지는데, 알칼리성 조건에서 가장 낮아지기 때문에 소화관을 통과할 때 약물이 용액에서 침전될 가능성이 있다. 약물이 용액중에서만 흡수되기 때문에 이러한 침전의 존재에 따라 해당 약물의 흡수 정도 및/또는 속도가 달라질 수 있다. 이처럼 약물이 환자의 체순환에 도달하는 양은 투여된 환자에게 하나의 투여량과 다음 투여량 사이에서 현저하게 변화될 수도 있다. 또한 약물이 환자의 체순환에 도달하는 양은 환자와 환자 사이에서 현저하게 변화될 수도 있다. 원칙적으로 생체 내에서 투여를 모니터링 또는 제어함으로써 이러한 편차를 조정할 수 있지만, 이로 인해 약물의 유효성이 감소하거나 안전면에서 리스크가 높아지고 나아가 경제적 부담이 가중되며 환자의 임상 경험도 악화된다.
C-005 구연산염은 장 내 pH 조건에서 용해도가 유리 염기 형태에 비해 현저히 높다. 형성되면 C-005 구연산염 용액은 적어도 24시간이 지나도 침전되지 않고 안정되어 있는 듯하다. 그렇기 때문에 C-005 구연산염과 미결정 셀룰로오스로 형성된 간단한 "블렌드 인 캡슐"은 상기 모든 문제를 회피하도록 생리학적 pH 범위 내에서 신속 완전한 용해를 포함한 유리한 특성을 갖는 것이 상정된다. 그러나 유감스럽게도 "블렌드 인 캡슐"은 캡슐 쉘의 파괴에 관련된다고 상정될 경우 긴 시간 제한이 있으며, 그 결과 pH 6.8에서 30분 후에 37%만 방출되고, 60분 후에 75% 방출, 120분 후가 되어서야 85% 정도 방출된다. 따라서 환자간 흡수 변동성 및/또는 투약량간 흡수 변동성이라는 상기 문제의 리스크 및/또는 위중도를 저감/회피해야 하는, 환자에 대한 약물 투여 개선 방법을 제공하는 데에는 여전히 문제가 있다.
본 발명은 상기 문제 중 하나 또는 복수에 대한 해결책을 제공하며 상기 의약 물질을 함유하는 신규 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 의약 조성물 형태로서, 생리적으로 적절한 조건에서 개선된 용출 특성 및/또는 생리적으로 적절한 시간 규모에서 작용제의 높은 총 방출을 나타내는 정제를 들 수 있다. 상기 의약 물질의 보다 높은 초기 용해 속도 및/또는 보다 높은 총 방출을 달성하는 것은 예를 들면 C-005이 나타낸 pH 의존성 용해도를 갖는 약물 흡수량의 변동성 및 환자간 변동성 리스크를 감소시킬 것으로 생각된다. 또한 여러 종류의 레시피를 스크리닝한 결과, pH 6.8, pH 4.5, 물 및 pH 1.2와 같은 4종의 용출 매체 중 pH 6.8 조건에서 용출 효과가 최악이기 때문에 보통 가장 심한 pH 6.8 및 중간 정도인 pH 4.5의 2종 매체를 용출 효과 고찰용 매체로 선택한다. 일반적으로 용출 시간이 짧을수록 좋고 용출 플래토(plateau)가 높을수록 좋으며, 적어도 "블렌드 인 캡슐"보다 우수한 효과를 나타내어야 한다.
본 발명의 의약 조성물은 pH 6.8 용액중에서 15, 30, 60분 후에 현저하게 개선된 약물 용해 수준을 나타낸다. 중국 약전 2015 통칙 0931의 제2법 패들법의 일반적 절차에 따라 pH 6.8에서 3개의 용출값 평균치를 구해 데이터를 아래 표에 나타내었다.
Figure 112020112319250-pct00002
상기 표에서 알 수 있듯이, 15분 이내에는 실례 1A, 1B, 2, 3A 및 3C를 제외한 다른 실례는 용출률이 모두 80% 용출값에 가깝거나 도달하고, 30분 이내에는 실례 2도 용출률이 80% 용출값에 가깝거나 도달하고, 60분 내에는 1A 및 1B도 용출률이 80% 용출값에 가깝거나 도달하였다. 또한 상기 실례 대부분은 "블렌드 인 캡슐"보다 뛰어난 용출 효과를 나타냈다.
제1 측면에서 본 발명은,
(a) 의약 물질 3~70부(원약이라고도 함, 영문약어: API, Active Pharmaceutical Ingredient)
(b) 1종 또는 복수종의 의약 희석제 5~95부,
(c) 1종 또는 복수종의 의약 붕괴제 0~50부,
(d) 1종 또는 복수종의 의약 가용화제 0~5부, 및
(e) 1종 또는 복수종의 의약 윤활제 0~5부를 함유하는 의약 조성물로서,
상기 부는 중량부이고 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)의 합계가 100이며,
상기 의약 물질이 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물을 제공한다.
본 발명에서 "wt%"란 "중량 백분율"이며 속하는 기술분야의 통상적 의미를 갖는다. 따라서 "wt%"란 성분 X의, 그것을 포함하는 성분 Y에서의 비율을 의미하며, 각각 성분 X 및 성분 Y의 중량에 기초해서 산출된다(예를 들면, 존재하는 체적 또는 몰수 등 다른 물리적 파라미터와는 다르다.). 예를 들어 20g의 성분 Y에 2g의 성분 X가 포함될 경우 성분 X는 성분 Y의 10wt%이다.
본 발명에서 "상기 부는 중량부"라는 것은 의약 조성물에서 각 성분의 사용량을 "부"로 표기하는 것을 의미한다. 이러한 문구는 상대 중량에 기초해서 이 성분들의 비율을 정의하는 것(예를 들면, 존재하는 체적 또는 몰수 등 다른 물리적 파라미터와는 다르다.)으로 이해되어야 한다. 예를 들어 하나의 혼합물에 1g의 성분 X 및 4g의 성분 Z가 포함될 경우, 성분 X 및 성분 Z의 합계를 100부로 정의하면 상기 혼합물은 성분 X 20부 및 성분 Z 80부를 포함한다고 말할 수 있다.
의약 물질
또한 상기 의약 조성물에서 상기 의약 물질은 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드의 약학적으로 허용되는 염이고, 상기 약학적으로 허용되는 염은 산 부가염이며, 상기 산은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 트리 플루오로아세트산, 구연산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 주석산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 포름산, 아세트산, 안식향산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산에서 선택되는 1종 또는 복수종이며, 바람직하게는 염산, 인산, 구연산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산에서 선택되는 1종 또는 복수종이다.
또한 상기 의약 조성물에서 상기 의약 물질은 PCT/CN2018/070011에 개시되어 있는 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드의 구연산염이고, 결정형 E를 가지며 그 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction, XRPD) 패턴에서 5.4°±0.2°, 12.0°±0.2°, 21.2°±0.2°의 2θ 값 중 적어도 하나에 특징 피크를 가지며, 바람직하게는 10.8°±0.2°, 17.5°±0.2°, 24.9°±0.2°, 25.4°±0. 2°의 2θ 값 중 적어도 하나에도 특징 피크를 가지며, 보다 바람직하게는 9.0°±0.2°, 12.4°±0.2°, 13.3°±0.2°, 16.0°±0.2°, 20.4°±0.2°의 2θ 값 중 적어도 하나에도 특징 피크를 가진다.
또한 상기 의약 조성물은 아래 예시된 범위 중 어느 양의 의약 물질(a)을 포함한다.
중량부로 3~70부;
중량부로 4~70부;
중량부로 4~65부;
중량부로 5~60부;
중량부로 6~60부;
중량부로 7~50부;
중량부로 8~45부;
중량부로 9~45부;
중량부로 10~45부.
의약 희석제
또한 상기 의약 조성물에서 상기 의약 희석제는 미결정 셀룰로오스, 인산 칼슘, 황산 칼슘, 아세틸셀룰로오스(아세트산 셀룰로오스라고도 함), 에틸셀룰로오스, 에리스리톨, 프룩토오스, 이눌린, 이소말티톨, 락티톨, 락토오스, 말티톨, 말토덱스트린, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 폴리에틸렌글리콜, 전분, 수크로오스, 트레할로오스, 자일리톨 중 1종 또는 복수종을 포함하고, 바람직하게는 미결정 셀룰로오스, 이소말티톨, 락티톨, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스 중 1종 또는 복수종을 포함하고, 보다 바람직하게는 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 중 1종 또는 복수종을 포함한다.
또한 상기 의약 조성물은 아래 예시된 범위 중 어느 양의 의약 희석제(b)를 포함한다.
중량부로 5~95부;
중량부로 10~90부;
중량부로 10~85부;
중량부로 15~80부;
중량부로 15~70부;
중량부로 20~70부;
중량부로 30~70부;
중량부로 40~70부.
또한 상기 의약 조성물에서는 상기 의약 희석제가 1종의 성분으로만 이루어진 경우, 상기 1종의 성분은 미결정 셀룰로오스이고, 상기 의약 희석제가 복수종의 성분으로 이루어진 경우, 상기 복수종의 성분 중 하나가 미결정 셀룰로오스이고 나머지 성분이 이소말티톨, 락티톨, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 미결정 셀룰로오스가 상기 의약 희석제(b)의 10wt%~90wt%이고, 바람직하게는 15wt%~90wt%이고, 보다 바람직하게는 20wt%~90wt%이다.
약물 붕괴제
또한 상기 의약 조성물에서 상기 붕괴제는 알긴산, 알긴산 칼슘, 알긴산 나트륨, 키토산, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC-Na), 크로스카멜로오스나트륨(CCNa), 포비돈(PVP), 크로스포비돈(크로스폴리비닐피롤리돈이라고도 함, PVPP), 구아 검, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 카르복시메틸스타치나트륨(CMS-Na), 콜로이달 실리카(미분 실리카 겔이라고도 함, SiO2), 전분 중 1종 또는 복수종을 포함하고, 바람직하게는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 콜로이달 실리카 중 1종 또는 복수종을 포함한다.
또한 상기 의약 조성물은 아래 예시된 범위 중 어느 양의 의약 붕괴제(c)를 포함한다.
중량부로 0~50부;
중량부로 0.5~45부;
중량부로 0.5~40부;
중량부로 0.5~30부;
중량부로 0.5~20부;
중량부로 0.5~15부;
중량부로 1~15부;
중량부로 2~15부.
또한 상기 의약 조성물에서는 상기 의약 붕괴제가 1종의 성분으로만 이루어진 경우, 상기 1종의 성분은 크로스포비돈이고, 상기 의약 붕괴제가 복수종의 성분으로 이루어진 경우, 상기 복수종의 성분 중 하나가 크로스포비돈이고 나머지 성분이 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 콜로이달 실리카 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 크로스포비돈이 상기 의약 붕괴제(c)의 10wt%~90wt%이고, 바람직하게는 15wt%~90wt%이고, 보다 바람직하게는 20wt%~90wt%이다.
또한 상기 의약 조성물에서는 상기 의약 붕괴제가 1종의 성분으로만 이루어진 경우, 상기 1종의 성분은 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이고, 상기 의약 붕괴제가 복수종의 성분으로 이루어진 경우, 상기 복수종의 성분 중 하나가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이고, 나머지 성분이 크로스포비돈, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 콜로이달 실리카 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 상기 의약 붕괴제(c)의 10wt%~90wt%이고, 15wt%~90wt%이고, 보다 바람직하게는 20wt%~90wt%이다.
또한 상기 의약 조성물에서는 상기 의약 붕괴제가 1종의 성분으로만 이루어진 경우, 상기 1종의 성분은 카르복시메틸스타치나트륨이고, 상기 의약 붕괴제가 복수종의 성분으로 이루어진 경우, 상기 복수종의 성분 중 하나가 카르복시메틸스타치나트륨이고 나머지 성분이 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 콜로이달 실리카 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 카르복시메틸스타치나트륨이 상기 의약 붕괴제(c)의 10wt%~50wt%이고, 바람직하게는 15wt%~50wt%이고, 보다 바람직하게는 20wt%~50wt%이다.
또한 상기 의약 조성물에서는 상기 의약 붕괴제가 1종의 성분으로만 이루어진 경우, 상기 1종의 성분은 콜로이달 실리카이고, 상기 의약 붕괴제가 복수종의 성분으로 이루어진 경우, 상기 복수종의 성분 중 하나가 콜로이달 실리카이고 나머지 성분이 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 콜로이달 실리카가 상기 의약 붕괴제(c)의 10wt%~50wt%이고, 바람직하게는 15wt%~50wt%이고, 보다 바람직하게는 20wt%~50wt%이다.
약물 가용화제
또한 상기 의약 조성물에서는 상기 가용화제가 염화 벤잘코늄, 안식향산 벤질, 염화 세틸피리디늄(CPC), 시클로덱스트린, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 레시틴, 올레일 알코올, 폴록사머, 라우릴 황산 나트륨(SLS), 소르비탄 트리스테아레이트(ST), 트리올레산 글리세릴 중 1종 또는 복수종을 포함하고, 바람직하게는 라우릴 황산 나트륨, 염화 세틸피리디늄, 소르비탄 트리스테아레이트 중 1종 또는 복수종을 포함하고, 보다 바람직하게는 라우릴 황산 나트륨을 포함한다.
또한 상기 의약 조성물은 아래 예시된 범위 중 어느 양의 의약 가용화제(d)를 포함한다.
중량부로 0~5부;
중량부로 0~3부;
중량부로 0~2부;
중량부로 0~1부;
중량부로 0~0.5부.
또한 상기 의약 조성물에서는 상기 의약 가용화제가 1종의 성분으로만 이루어진 경우, 상기 1종의 성분은 라우릴 황산 나트륨이고, 상기 의약 가용화제가 복수종의 성분으로 이루어진 경우, 상기 복수종의 성분 중 하나가 라우릴 황산 나트륨이고 나머지 성분이 염화 세틸피리디늄, 소르비탄 트리스테아레이트 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 라우릴 황산 나트륨이 상기 의약 가용화제(d)의 10wt%~90wt%이고, 바람직하게는 15wt%~90wt%이고, 보다 바람직하게는 20wt%~90wt%이다.
약물 윤활제
또한 상기 의약 조성물에서 상기 윤활제는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 베헨산 글리세릴, 디베헨산 글리세릴, 트리베헨산 글리세릴, 모노스테아르산 글리세릴, 디스테아르산 글리세릴, 트리스테아르산 글리세릴, 미리스트산, 팔미트산, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 탈크 중 1종 또는 복수종을 포함하고, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 미리스트산, 팔미트산, 푸마르산 스테아릴 나트륨 중 1종 또는 복수종을 포함하고, 보다 바람직하게는 스테아르산 마그네슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨 중 1종 또는 복수종을 포함한다.
또한 상기 의약 조성물은 아래 예시된 범위 중 어느 양의 의약 윤활제(e)를 포함한다.
중량부로 0~5부;
중량부로 0~4부;
중량부로 0.5~4부;
중량부로 0.8~3부;
중량부로 1~2부.
또한 상기 의약 조성물에서는 상기 의약 윤활제가 1종의 성분으로만 이루어진 경우, 상기 1종의 성분은 푸마르산 스테아릴 나트륨이고, 상기 의약 윤활제가 복수종의 성분으로 이루어진 경우, 상기 복수종의 성분 중 하나가 푸마르산 스테아릴 나트륨이고 나머지 성분이 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 미리스트산, 팔미트산 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 푸마르산 스테아릴 나트륨이 상기 의약 윤활제(e)의 10wt%~90wt%이고, 바람직하게는 15wt%~90wt%이고, 보다 바람직하게는 20wt%~90wt%이다.
또한 상기 의약 조성물에서는 상기 의약 윤활제가 1종의 성분으로만 이루어진 경우, 상기 1종의 성분은 스테아르산 마그네슘이고, 상기 의약 윤활제가 복수종의 성분으로 이루어진 경우, 상기 복수종의 성분 중 하나가 스테아르산 마그네슘이고 나머지 성분이 푸마르산 스테아릴 나트륨, 스테아르산 칼슘, 미리스트산, 팔미트산 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 스테아르산 마그네슘이 상기 의약 윤활제(e)의 10wt%~90wt%이고, 바람직하게는 15wt%~90wt%이고, 보다 바람직하게는 20wt%~90wt%이다.
제2 측면에서 본 발명은 의약 물질, 희석제, 붕괴제, 가용화제, 윤활제를 혼합하는 단계를 포함하는 상기 의약 조성물의 제조방법을 제공한다.
제3 측면에서 본 발명은 상기 의약 조성물의 암 치료제로서의 사용을 제공한다.
또한 상기 사용에서 상기 암은 폐암이고, 바람직하게는 비소세포 폐암이며, 보다 바람직하게는 진행 비소세포 폐암이다.
제4 측면에서 본 발명은 암 치료제로서 사용되는 상기 의약 조성물을 제공한다.
또한 상기 의약 조성물에서 상기 암은 폐암이고, 바람직하게는 비소세포 폐암이며, 보다 바람직하게는 진행 비소세포 폐암이다.
제5 측면에서 본 발명은 상기 의약 조성물의, 암을 치료하기 위한 의약 제제 를 제조하기 위한 사용을 제공한다.
또한 상기 사용에서 상기 암은 폐암이고, 바람직하게는 비소세포 폐암이며, 보다 바람직하게는 진행 비소세포 폐암이다.
제6 측면에서 본 발명은 코어를 포함한 약물 정제로서, 상기 코어가 상기 의약 조성물을 함유하고, 바람직하게는 상기 코어가 코팅을 함유하는 약물 정제를 제공한다.
제7 측면에서 본 발명은 상기 의약 조성물에 포함되는 각 성분을 혼합하여 건식 그래뉼화(granulation), 소팅(整粒, sorting), 타정 및 코팅을 거친 후 약물 정제를 얻는 단계를 포함하는 상기 약물 정제의 제조방법을 제공한다.
제8 측면에서 본 발명은 상기 약물 정제의 암 치료제로서의 사용을 제공한다.
또한 상기 사용에서 상기 암은 폐암이고, 바람직하게는 비소세포 폐암이며, 보다 바람직하게는 진행 비소세포 폐암이다.
제9 측면에서 본 발명은 암 치료제로 사용되는 상기 약물 정제를 제공한다.
또한 상기 의약품 제제에서 상기 암은 폐암이고, 바람직하게는 비소세포 폐암이며, 보다 바람직하게는 진행 비소세포 폐암이다.
제10 측면에서 본 발명은 치료 유효량의 상기 의약 조성물 또는 상기 약물 정제를 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또한 상기 방법에서 상기 암은 폐암이고, 바람직하게는 비소세포 폐암이며, 보다 바람직하게는 진행 비소세포 폐암이다.
또한 상기 방법에서 상기 투여는 경구 투여이다.
또한 상기 방법에서 상기 환자는 포유류 환자이고, 바람직하게는 영장목 포유류 환자이며, 보다 바람직하게는 인간 환자이다.
본 발명의 의약 조성물 및 그것으로 제조된 약물 정제는 돌연변이형 EGFR을 효과적으로 억제할 수 있으면서 야생형 EGFR에 대해 비교적 낮은 억제 활성을 나타내고 보다 높은 선택성을 가지며 의약품 투여의 안전성을 높였다. 본 발명의 약물 정제는 바람직한 붕괴시간(대부분 10분 이내에 붕괴될 수 있고 1~3분 사이에 붕괴되기도 함) 및 용출 상황(대부분 용출 백분율이 80% 정도이고 일부가 90%에 달하기도 하며 대부분 용출 플래토가 약 15~20분 사이에 나타나고 일부가 약 10분 사이에 나타나기도 함)을 가져, 암(바람직하게는 폐암, 특히 비소세포 폐암)을 치료하기 위한 약물로 개발하기에 적합하며 중요한 사회적, 경제적 가치를 가진다.
도 1은 본 발명의 의약 조성물 또는 약물 정제에서 C-005 구연산염 결정의 XRPD 패턴이다.
도 2는 나정(裸錠) 1A의 4종 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
도 3은 나정 1B의 4종 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
도 4는 나정 1C의 4종 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
도 5는 나정 2의 4종 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
도 6은 나정 3A~3C의 pH 4.5 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
도 7은 나정 3A~3C의 pH 6.8 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
도 8은 나정 4의 4종 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
도 9는 나정 5A~5C의 pH 4.5 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
도 10은 나정 5A~5C의 pH 6.8 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
도 11은 나정 6A~6C 및 5C의 pH 4.5 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
도 12는 나정 6A~6C 및 5C의 pH 6.8 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
도 13은 나정 7의 4종 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
도 14는 코팅정 8A~8C의 pH 4.5 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
도 15는 코팅정 8A~8C의 pH 6.8 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
도 16은 블렌드 인 캡슐의 pH 4.5 및 pH 6.8 용출 매체에서의 용출 곡선이다.
제1 측면에서 본 발명은,
(a) 의약 물질 3~70부,
(b) 1종 또는 복수종의 의약 희석제 5~95부,
(c) 1종 또는 복수종의 의약 붕괴제 0~50부,
(d) 1종 또는 복수종의 의약 가용화제 0~5부, 및
(e) 1종 또는 복수종의 의약 윤활제 0~5부를 함유하는 의약 조성물로서,
상기 부는 중량부이고 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)의 합계가 100이며,
상기 의약 물질이 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물을 제공한다.
의약 물질
본 명세서에서 "의약 물질"이란, 상기 식 I로 표시되는 C-005 또는 그 약학 적으로 허용되는 염이고, 상피 성장 인자 수용체(EGFR)에 대해 억제 활성을 발생할 수 있으며 EGFR 억제제에 속한다.
약학적으로 허용되는 염
본 명세서에서 "약학적으로 허용되는 염"이란, 약물 유효 성분과 산을 반응시켜서 형성한 비독성 산 부가염을 가리킨다. 상기 산 부가염을 형성하는 산은 무기산(예를 들면 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 등)뿐만 아니라, 유기산(예를 들면 트리플루오로아세트산, 구연산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 주석산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 포름산, 아세트산, 안식향산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등)도 포함한다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 물질은 C-005의 염산염, 인산염, 구연산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염에서 선택되는 1종 또는 복수종이다.
본 발명의 일실시형태에서, 상기 의약 조성물의 의약 물질은 C-005의 구연산염이다. 상기 구연산염은 비정질 형태 또는 결정질 형태로 존재할 수 있다.
결정질 형태로 존재하는 C-005의 구연산염은 결정형 E를 가지며, 상기 결정형 E의 XRPD 패턴에서 5.4°±0.2°, 12.0°±0.2°, 21.2°±0.2°의 2θ 값 중 적어도 하나에 특징 피크를 가지며, 바람직하게는 10.8°±0.2°, 17.5°±0.2°, 24.9°±0.2°, 25.4°±0.2°의 2θ 값 중 적어도 하나에도 특징 피크를 가지며, 보다 바람직하게는 9.0°±0.2°, 12.4°±0. 2°, 13.3°±0.2°, 16.0°±0.2°, 20.4°±0.2°의 2θ 값 중 적어도 하나에도 특징 피크를 가진다.
본 발명의 일실시형태에서, 상기 의약 조성물은 아래 예시된 범위 중 어느 양의 의약 물질(a)을 포함해도 된다.
중량부로 3~70부;
중량부로 4~70부;
중량부로 4~65부;
중량부로 5~60부;
중량부로 6~60부;
중량부로 7~50부;
중량부로 8~45부 ;
중량부로 9~45부;
중량부로 10~45부.
의약 희석제
본 명세서에서 "의약 희석제"(또는 "의약 충전제")란, 타정을 용이하게 하기 위해 정제의 중량 또는 체적을 충전하는 의약 보조제를 가리킨다. 관용적인 의약 희석제는 전분계, 당 및 당 알코올계, 셀룰로오스계, 무기염계 등을 포함한다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 희석제는 미결정 셀룰로오스, 인산 칼슘, 황산 칼슘, 아세틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 에리스리톨, 프룩토오스, 이눌린, 이소말티톨, 락티톨, 락토오스, 말티톨, 말토덱스트린, 말토오스, 만니톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 폴리에틸렌글리콜, 전분, 수크로오스, 트레할로오스, 자일리톨 중 1종 또는 복수종을 포함한다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 희석제는 1종의 성분으로만 이루어지며, 즉 미결정 셀룰로오스이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 희석제는 복수종의 성분으로 이루어지며, 그 중 하나가 미결정 셀룰로오스이고 나머지 성분이 이소말티톨, 락티톨, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 미결정 셀룰로오스가 의약 희석제(b)의 10wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 15wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 20wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물은 아래 예시된 범위 중 어느 양의 의약 희석제(b)를 포함해도 된다.
중량부로 5~95부;
중량부로 10~90부;
중량부로 10~85부;
중량부로 15~80부;
중량부로 15~70부;
중량부로 20~70부;
중량부로 30~70부;
중량부로 40~70부.
의약 붕괴제
본 명세서에서 "의약 붕괴제"란, 정제를 소화관에서 신속히 분해하여 미립자가 되어 약물 유효 성분을 위장액에서 신속히 용해하여 피험자에게 흡수시키는 의약 보조제이다. 관용적인 의약 붕괴제는 전분 또는 그 염계, 셀룰로오스 또는 그 염계, 알긴산 또는 그 염계, 포비돈계 등을 포함한다.
본 발명의 일실시형태에서, 상기 의약 조성물의 의약 붕괴제는 알긴산, 알긴산 칼슘, 알긴산 나트륨, 키토산, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 포비돈, 크로스포비돈, 구아 검, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 콜로이달 실리카, 전분 중 1종 또는 복수종을 포함한다.
본 발명의 일실시형태에서, 상기 의약 조성물의 의약 붕괴제는 1종의 성분으로만 이루어지며, 즉 크로스포비돈이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 붕괴제는 복수종의 성분으로 이루어지며, 그 중 하나가 크로스포비돈이고 나머지 성분이 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 콜로이달 실리카 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 크로스포비돈이 의약 붕괴제(c)의 10wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 15wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 20wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 붕괴제는 1종의 성분으로만 이루어지며, 즉 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 붕괴제는 복수종의 성분으로 이루어지며, 그 중 하나가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이고 나머지 성분이 크로스포비돈, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 콜로이달 실리카 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 의약 붕괴제(c)의 10wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 15wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 20wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 붕괴제는 1종의 성분으로만 이루어지며, 즉 카르복시메틸스타치나트륨이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 붕괴제는 복수종의 성분으로 이루어지며, 그 중 하나가 카르복시메틸스타치나트륨이고 나머지 성분이 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 콜로이달 실리카 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 카르복시메틸스타치나트륨이 의약 붕괴제(c)의 10wt%~50wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 15wt%~50wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 20wt%~50wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 붕괴제는 1종의 성분으로만 이루어지며, 즉 콜로이달 실리카이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 붕괴제는 복수종의 성분으로 이루어지며, 그 중 하나가 콜로이달 실리카이고 나머지 성분이 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 카르복시메틸스타치나트륨이 의약 붕괴제(c)의 10wt%~50wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 15wt%~50wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 20wt%~50wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물은 아래 예시된 범위 중 어느 양의 의약 붕괴제(c)를 포함해도 된다.
중량부로 0~50부;
중량부로 0.5~45부;
중량부로 0.5~40부;
중량부로 0.5~30부;
중량부로 0.5~20부;
중량부로 0.5~15부;
중량부로 1~15부;
중량부로 2~15부.
의약 가용화제
본 명세서에서 "의약 가용화제"라는 기술 용어는 난용성 약물 유효 성분의 용액(생리적 조건, 보통은 위장액)에서 용해도를 높임으로써 맑은 용액을 최대한 형성하기 위한 의약 보조제이다. 관용적인 의약 가용화제는 알킬 황산 또는 그 염계, 할로겐화 테트라알킬암모늄계, 할로겐화 알킬피리디늄계, 시클로덱스트린계, 폴리에틸렌글리콜모노에테르계, 고급 지방 알코올계, 당 알코올 또는 그 지방산 에스테르계, 글리세린 또는 그 지방산 에스테르계 등을 포함한다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 가용화제는 염화 벤잘코늄, 안식향산 벤질, 염화 세틸피리디늄, 시클로덱스트린, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 레시틴, 올레일 알코올, 폴록사머, 라우릴 황산 나트륨, 소르비탄 트리스테아레이트, 트리올레산 글리세릴 중 1종 또는 복수종을 포함한다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 가용화제는 1종의 성분으로만 이루어지며, 즉 라우릴 황산 나트륨이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 가용화제는 복수종의 성분으로 이루어지며, 그 중 하나가 라우릴 황산 나트륨이고 나머지 성분이 염화 세틸피리디늄, 소르비탄 트리스테아레이트 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 라우릴 황산 나트륨이 의약 가용화제(d)의 10wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 15wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 20wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물은 아래 예시된 범위 중 어느 양의 의약 가용화제(d)를 포함해도 된다.
중량부로 0~5부;
중량부로 0~3부;
중량부로 0~2부;
중량부로 0~1부;
중량부로 0~0.5부.
의약 윤활제
본 명세서에서 "의약 윤활제"는 좁은 의미의 윤활제이며, 정제(또는 과립)와 타정기의 다이 벽 및/또는 펀치 사이의 마찰력을 저감함으로써 타정의 어려움을 해소하면서 정제의 밀도를 균일하게, 표면을 평활하게 하기 위한 의약 보조제이다. 관용적인 의약 윤활제는 고급 지방산계, 고급 지방산염계, 고급 지방산 글리세리드계, 다염기산의 모노 지방 알코올 에스테르 또는 그 염계, 탈크 등을 포함한다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 윤활제는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 베헨산 글리세릴, 디베헨산 글리세릴, 트리베헨산 글리세릴, 모노스테아르산 글리세릴, 디스테아르산 글리세릴, 트리스테아르산 글리세릴, 미리스트산, 팔미트산, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 탈크 중 1종 또는 복수종을 포함한다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 윤활제는 1종의 성분으로만 이루어지며, 즉 푸마르산 스테아릴 나트륨이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 윤활제는 복수종의 성분으로 이루어지며, 그 중 하나가 푸마르산 스테아릴 나트륨이고 나머지 성분이 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 미리스트산, 팔미트산 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 푸마르산 스테아릴 나트륨이 의약 윤활제(e)의 10wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 15wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 20wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 윤활제는 1종의 성분으로만 이루어지며, 즉 스테아르산 마그네슘이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물의 의약 윤활제는 복수종의 성분으로 이루어지며, 그 중 하나가 스테아르산 마그네슘이고 나머지 성분이 푸마르산 스테아릴 나트륨, 스테아르산 칼슘, 미리스트산, 팔미트산 중 1종 또는 복수종을 포함하며, 스테아르산 마그네슘이 의약 윤활제(e)의 10wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 15wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 범위는 20wt%~90wt%이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물은 아래 예시된 범위 중 어느 양의 의약 윤활제(e)를 포함해도 된다.
중량부로 0~5부;
중량부로 0~4부;
중량부로 0.5~4부;
중량부로 0.8~3부;
중량부로 1~2부.
제2 측면에서 본 발명은 의약 물질, 희석제, 붕괴제, 가용화제, 윤활제를 혼합하는 단계를 포함하는 상기 의약 조성물의 제조방법을 제공한다.
제3 측면에서 본 발명은 상기 의약 조성물의 암 치료제로서의 사용을 제공한다.
암 및 암 치료제
본 명세서에서 "암"이란, 뇌종양, 비인두암, 식도암, 위암, 결장직장암, 간암, 췌장암, 폐암, 방광암, 전립선암, 유방암, 골종양, 혈액암(백혈병, 림프종, 골수암) 등을 포함한 모든 악성 종양을 가리킨다. "암 치료제"란 암을 치료하기 위한 의약 조성물 또는 의약 제제를 말한다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 사용에서의 암은 폐암이다.
바람직한 일실시형태에서 상기 사용에서의 암은 비소세포 폐암이다.
보다 바람직한 일실시형태에서 상기 사용에서의 암은 진행 비소세포 폐암이다.
제4 측면에서 본 발명은 암 치료제로 사용되는 상기 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 의약 조성물은 폐암 치료제로 사용된다.
바람직한 일실시형태에서 상기 의약 조성물은 비소세포 폐암 치료제로 사용된다.
보다 바람직한 일실시형태에서 상기 의약 조성물은 진행 비소세포 폐암 치료제로 사용된다.
제5 측면에서 본 발명은 상기 의약 조성물의, 암을 치료하기 위한 의약 제제를 제조하기 위한 사용을 제공한다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 사용에서의 암은 폐암이다.
바람직한 일실시형태에서 상기 사용에서의 암은 비소세포 폐암이다.
보다 바람직한 일실시형태에서 상기 사용에서의 암은 진행 비소세포 폐암이다.
제6 측면에서 본 발명은 코어를 포함한 약물 정제로서, 상기 코어가 상기 의약 조성물을 함유하고, 바람직하게는 상기 코어가 코팅을 함유하는 약물 정제를 제공한다.
코팅
본 명세서에서 "코팅"이란, 중간체 과립 또는 코어(또는 나정)의 외표면에 형성된 다기능 보호층을 가리킨다.
바람직한 일실시형태에서 상기 약물 정제의 코팅은 오파드라이™(Opadry®) 시리즈의 필름 코팅 재료를 이용해서 제조된다.
제7 측면에서 본 발명은 상기 의약 조성물에 포함되는 각 성분을 혼합하여 건식 그래뉼화, 소팅, 타정 및 코팅을 거친 후 약물 정제를 얻는 단계를 포함하는 상기 약물 정제의 제조방법을 제공한다.
제8 측면에서 본 발명은 상기 약물 정제의 암 치료제로서의 사용을 제공한다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 사용에서의 암은 폐암이다.
바람직한 일실시형태에서 상기 사용에서의 암은 비소세포 폐암이다.
보다 바람직한 일실시형태에서 상기 사용에서의 암은 진행 비소세포 폐암이다.
제9 측면에서 본 발명은 암 치료제로 사용되는 상기 약물 정제를 제공한다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 약물 정제는 폐암 치료제로 사용된다.
바람직한 일실시형태에서 상기 약물 정제는 비소세포 폐암 치료제로 사용된다.
보다 바람직한 일실시형태에서 상기 약물 정제는 진행 비소세포 폐암 치료제로 사용된다.
제10 측면에서 본 발명은 치료 유효량의 상기 의약 조성물 또는 상기 약물 정제를 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
치료 유효량
본 명세서에서 "치료 유효량"이란 (1) 특정 질환, 병증 또는 장애의 예방 또는 치료; (2) 특정 질환, 병증 또는 장애 중 1종 또는 복수종 증상의 감소, 개선 또는 해소; 또는 (3) 특정 질환, 병증 또는 장애 중 1종 또는 복수종 증상의 발병 예방 또는 지연과 같은 효과 중 하나를 달성할 수 있는 생물 활성 물질의 사용량을 가리킨다.
투여
본 명세서에서 "투여"란 환자(피험자, 생체 내/생체 외/생체 외 세포, 조직 또는 장기를 포함)에게 약물 유효 성분, 프로드러그, 의약 조성물 또는 의약 제제(예를 들면 본 발명의 의약 조성물 또는 의약 제제)를 투여하는 행위를 가리킨다. 관용적인 투여 방법(또는 투여 경로)은 경구 투여, 피부 투여(국소 투여, 경피 투여 등을 포함), 경안(經眼) 투여, 경비(經鼻) 투여, 경폐(經肺) 투여, 경점막 투여(구강 내 투여, 귀로의 투여, 경질 투여, 경직장 투여 등을 포함), 주사 투여(정맥 내 투여, 피하 투여, 근육 내 투여 등을 포함) 등을 포함한다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 방법의 투여는 경구 투여이다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 방법의 암은 폐암이다.
바람직한 일실시형태에서 상기 방법의 암은 비소세포 폐암이다.
보다 바람직한 일실시형태에서 상기 방법의 암은 진행 비소세포 폐암이다.
환자
본 명세서에서 "환자"란 특정 질환을 앓고 있거나 앓을 우려가 있는 대상(예를 들면 피험자 등 전체/매크로한 대상, 및 예를 들면 생체 내/생체 외/생체 외 세포, 조직 또는 장기 등 국소/마이크로한 대상 모두를 포함)을 가리킨다. 본 발명에서 환자는 인간 환자뿐만 아니라 다른 동물(예를 들면 어류, 양서류, 파충류, 조류, 포유류) 환자도 포함한다.
본 발명의 일실시형태에서 상기 방법의 환자는 포유류 환자이다.
바람직한 일실시형태에서 상기 방법의 환자는 영장목 포유류 환자이다.
보다 바람직한 일실시형태에서 상기 방법의 환자는 인간 환자이다.
이하, 구체적인 실시예를 이용해서 본 발명의 구성을 더 설명한다. 아래의 실시예는 본 발명을 해석·설명하기 위한 것에 불과하며 본 발명의 권리 범위를 한정하는 것은 아니라고 이해되어야 한다. 특별히 언급이 없는 한, 하기 실시예에서 사용되는 장치(예를 들면 표 1에 기재한 것), 재료 및 시약 등은 모두 일반적인 상업 루트를 통해 입수 가능한 것이다.
표 1. 본 발명의 실시예에서 사용된 실험 장치
장치명 메이커 형번
전자 천칭 메틀러 토레도 ME203E
전자 천칭 메틀러 토레도 ME3002E
전자 천칭 메틀러 토레도 PL203
전자 천칭 메틀러 토레도 PL4001
안식각 측정기 CHINA RESEARCH INSTITUTE OF DAILY CHEMICAL INDUSTRY AR-1
탭밀도 테스터 Tianjin Tianda Tianfa Technology Co., Ltd. ES-2E
Comil®분쇄 소팅기 Quadro Engineering Corp. U5
건식 그래뉼화기 개창약기(開創藥機) GL25
타정기 BEIJING GYLONGLI SCI. & TECH. CO., LTD ZP10A
마손도 시험기 Huanghai Medicine & Drug Testing Instruments Co., Ltd CJY-300B
경도계 Tianda Tianfa Technology Co., Ltd YD-35
붕괴시험기 Huanghai Medicine & Drug Testing Instruments Co., Ltd LB-2D
체 진동기 Shanghai Chemlab Laboratory Instrument Co., Ltd EML300
코팅기 소륜실험실 BGB-5F
실시예 1: 규격 50mg의 일반 정제
표 2에 기재한 레시피로 1A~1C를 타정하여 나정 1A~1C를 얻었다.
표 2. 나정 1A~1C의 레시피 리스트
레시피 번호 1A(규격50mg)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt% 이론양(g)
200정/배치
내부첨가 부분
APIb
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F170829 69.2a 26.67% 13.84
만니톨 머크사 M809594 132.8 51.17% 26.56
미결정 셀룰로오스
(MCC PH102)		 JRS제약사 5610264526 37.5 14.45% 7.50
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스
(L-HPC)		 신에츠카가쿠고교 가부시키가이샤 6121472 12.5 4.81% 2.50
푸마르산 스테아릴나트륨 Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd S96-0607 5.0 1.93% 1.00
내부첨가 합계 257.0 99.04 51.40
외부첨가 부분
푸마르산 스테아릴나트륨 Standard Chem. & Pharm. Co., Ltd S96-0607 2.5 0.96% 0.50
외부첨가 합계 2.5 0.96% 0.50
내부첨가 및 외부첨가 합계 259.5 100.00% 51.90
레시피 번호 1B(규격50mg)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt% 이론양(g)
200정/배치
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F170829 69.2 26.93% 13.84
락토오스 일수화물 DFE제약사 100M3MM 134.0 52.14% 26.80
미결정 셀룰로오스
(MCC PH102)		 JRS제약사 5610264526 37.5 14.59% 7.50
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스
(L-HPC)		 신에츠카가쿠고교 가부시키가이샤 6121472 12.5 4.86% 2.50
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 1.3 0.51% 0.26
내부첨가 합계 254.5 99.03% 50.90
외부첨가 부분
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 2.5 0.97% 0.50
외부첨가 합계 2.5 0.97% 0.50
내부첨가 및 외부첨가 합계 257.0 100.00% 51.40
레시피 번호 1C(규격50mg)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt% 이론양(g)
200정/배치
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F170829 69.2 27.68% 13.84
락토오스 일수화물 DFE제약사 100M3MM 57.0 22.80% 11.40
미결정 셀룰로오스
(MCC PH102)		 JRS제약사 5610264526 100.0 40.00% 20.00
카르복시메틸스타치나트륨(CMS-Na) YUNG ZIP CHEMICAL IND. CO., LTD. SSG2015004 20.0 8.00% 4.00
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 1.3 0.52% 0.26
내부첨가 합계 247.5 99.00% 49.50
외부첨가 부분
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 2.5 1.00% 0.50
외부첨가 합계 2.5 1.00% 0.50
합계 250.0 100.00% 50.00
a: 50mg의 C-005 유리 염기에 해당.
b: 원약 또는 원료, 혹은 의약 물질, 이하 동일.
프로세스 1A~1C:
(1) 원료를 80메쉬 체에 거르고 모든 보조제를 60메쉬 체에 걸러 두었다.
(2) 레시피 양의 API(C-005는 PCT/CN2015/088643 명세서의 실시예 12에 기재된 방법에 따라 제조되었고, 결정형 E를 갖는 구연산염은 PCT/CN2018/070011 명세서의 실시예 6에 기재된 방법에 따라 제조됨), 희석제, 붕괴제를 칭량하여 같은 지퍼락(Ziploc)에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(3) 레시피 양의 윤활제를 칭량하여 내부첨가 부분의 윤활제를 상기 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(4) 건식 그래뉼화하여 압력을 3MPa로 하고 피드 속도를 10rpm으로 하였다.
(5) Comil U5로 소팅하여 B040G03122*(1016) 체를 사용하고 회전 속도를 2191rpm으로 하였다.
(6) 과립과 외부첨가 부분의 윤활제를 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(7) φ9mm 얕은 아크형 펀치로 타정하였다. 프로세스 1A 중 정제 중량이 260mg, 경도가 30N, 메인 압력이 8.8KN, 회전 속도가 10rpm이었다. 프로세스 1B 중 정제 중량이 257mg, 경도가 30N, 메인 압력이 9.7KN, 회전 속도가 10rpm이었다. 프로세스 1C 중 정제 중량이 250mg, 경도가 30N, 메인 압력이 9.5KN, 회전 속도가 10rpm이었다. 정제 두께, 마손도(磨損度, friability), 붕괴시간을 측정하였다.
표 3. 나정 1A~1C의 정제 두께, 마손도 및 붕괴시간 측정 결과
번호 정제 중량 경도 정제 두께 메인 압력 마손도 붕괴시간
1A 260mg 30N 4.67mm 8.8KN 0.19% 19min
1B 257mg 30N 4.23mm 9.7KN 0.23% 18min
1C 250mg 30N 4.21mm 9.5KN 0.12% 1min41s
AZD9291와 마찬가지로 C-005도 현저한 pH 의존성 용해도를 나타내기 때문에 복수종의 매체로 그 용출 상황을 고찰할 필요가 있다. 물, pH 1.2 용액(이하, pH 1.2라 함), pH 4.5 용액(이하, pH 4.5라 함) 및 pH 6.8 용액(이하, pH 6.8이라 함)의 4종 매체를 선택해서 고찰하였다. 그 중 pH 6.8은 의약 물질이 생체 내에서 흡수될 때의 용출 환경에 가갑고, pH 4.5 및 pH 6.8의 조건에서 약물 정제가 15, 30, 60분 동안 현저하게 개선된 약물 용출 수준을 나타내기 때문에 이 2종 매체에서의 용출 상황이 더 참고가 된다. 용출 데이터는 중국 약전(CP)에 기재된 패들법, 구체적으로 CP2015 통칙 0931의 제2방법에 따라 얻어졌다.
용출 매체 조제 방법은 다음과 같다.
(1) pH 1.2 용액: 45.9mL의 염산을 칭량하여 6L 탈기수(脫氣水)에 넣고 교반하여 균일하게 혼합해서 얻어진 것. (2) pH 4.5 용액: 17.8g의 아세트산 나트륨을 칭량하여 6L 탈기수에 넣고 용해 후에 9.5mL의 아세트산을 더 첨가하고 교반하여 균일하게 혼합해서 얻어진 것. (3) pH 6.8 용액: 40.83g의 인산 이수소칼륨 및 5.4g의 수산화 나트륨을 칭량하여 6L 탈기수에 넣고 교반하여 균일하게 혼합해서 얻어진 것. (4) 물: 정제수.
용출 방법
용출 측정을 37℃에서 실시하였다. 용해 매체의 5.0ml 샘플을 0/5/10/15/20/ 30/45/60/90/120분 시점에 회수하고 글라스 울 시린지 필터(Acrodisc 글라스 울 GxF 파츠 No.4529 또는 등가물)로 여과하고 최초 2.5ml를 버렸다. 312nm 파장 조건에서 UV 분석을 통해 정량화하였다(ACE C18, 4.6*250 5um). 일반적으로 용해 결과는 3회 반복 측정 수치의 평균값으로 한다. 물, pH 1.2, pH 4.5 및 pH 6.8의 4종 매체에서 상기 나정 1A~1C의 용출 상황을 측정하고 그 결과를 표 4 및 도 2~4에 나타내었다.
표 4. 나정 1A~1C의 용출 상황 측정 결과
매체 번호 시간(분)
0 5 10 15 20 30 45 60 90 120
H2O 1A 0 4 17 26 35 51 69 80 88 96
1B 0 6 22 30 35 50 65 76 89 95
1C 0 28 56 67 72 75 77 78 80 81
pH1.2 1A 0 19 32 44 51 66 84 94 99 98
1B 0 16 31 42 53 69 88 95 98 98
1C 0 48 79 89 91 91 92 93 95 96
pH4.5 1A 0 11 24 31 42 57 79 87 96 95
1B 0 10 23 32 41 54 70 84 94 96
1C 0 48 61 71 74 77 79 81 82 84
pH6.8 1A 0 4 19 33 44 58 71 85 89 92
1B 0 6 21 31 40 53 69 80 88 90
1C 0 20 66 77 80 81 83 85 86 87
실시예 2: 규격 240mg의 일반 정제
표 5에 기재한 레시피 2로 타정하여 나정 2를 얻었다.
표 5. 나정 2의 레시피 리스트
레시피 번호 2(규격240mg)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt%
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F170929-1 332.12a 33.21%
콜로이달 실리카(SiO2) 에보닉사 156021114 90.00 9.00%
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 신에츠카가쿠고교 가부시키가이샤 6121472 230.00 23.00%
라우릴 황산 나트륨(SLS) BASF사 OO16990215 15.00 1.50%
내부첨가 합계 667.12 66.71%
외부첨가 부분
미결정 셀룰로오스
(MCC PH102)		 JRS제약사 5610264526 272.88 27.29%
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 신에츠카가쿠고교 가부시키가이샤 6121472 50.00 5.00%
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 10.00 1.00%
외부첨가 합계 332.88 33.29%
내부첨가 및 외부첨가 합계 1000.00 100.00%
a: 240mg의 C-005 유리 염기에 해당.
프로세스 2(100정/배치):
(1) 원료를 80메쉬 체에 거르고 모든 보조제를 60메쉬 체에 걸러 두었다.
(2) 레시피 양의 API, 가용화제, 내부첨가 부분의 붕괴제를 칭량하여 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(3) 건식 그래뉼화하여 압력을 3MPa로 하고 피드 속도를 10rpm으로 하고 롤링 속도를 10rpm으로 하였다.
(4) 24메쉬 체를 사용해서 건조시켜 소팅하였다.
(5) 과립과 희석제, 외부첨가 부분의 붕괴제를 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(6) 또한 윤활제를 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(7) φ20*10mm 캡슐형 펀치로 타정하였다. 정제 중량이 999mg, 경도가 130.1N이었다. 정제 두께, 마손도, 붕괴시간을 측정하였다.
표 6. 나정 2의 정제 두께, 마손도 및 붕괴시간 측정 결과
번호 정제 중량 정제 두께 경도 마손도 붕괴시간
2 999mg 6.61mm 130.1N 0.01% 9min
물, pH 1.2, pH 4.5 및 pH 6.8의 4종 매체에서 상기 나정 2의 용출 상황을 측정하고 그 결과를 표 7 및 도 5에 나타내었다.
표 7. 나정 2의 용출 상황 측정 결과
매체 번호 시간(분)
0 5 10 15 20 30 45 60 90 120
H2O 2 0 15 31 55 78 89 90 90 90 90
pH1.2 2 0 15 30 48 73 99 100 99 99 99
pH4.5 2 0 15 27 46 71 93 93 93 93 93
pH6.8 2 0 15 29 50 68 79 79 78 78 77
표 7의 결과에서 알 수 있듯이, pH 6.8 매체중에서 30분 후에 용출 플래토에 도달하고 용출률이 80% 정도에 도달했지만, 다른 3종의 매체중에서는 마찬가지로 30분 후에 용출 플래토에 도달하였고 용출률이 85% 이상에 도달하였다.
실시예 3: 다른 붕괴제를 함유한 규격 240mg의 일반 정제
표 8에 기재한 레시피 3A~3C로 타정하여 나정 3A~3C를 얻었다.
표 8. 나정 3A~3C의 레시피 리스트
레시피 번호 3A(규격240mg)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt%
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F17002 332.12a 33.21%
콜로이달 실리카
(SiO2)		 에보닉사 156021114 30.00 3.00%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH102)		 JRS제약사 5610274323 100.00 10.00%
크로스카멜로오스나트륨(CCNa) FMC바이오폴리머 TN17831072 50.00 5.00%
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 10.00 1.00%
내부첨가 합계 522.12 52.21%
외부첨가 부분
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 신에츠카가쿠고교 가부시키가이샤 6121472 50.00 5.00%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH102)		 JRS제약사 5610274323 407.88 40.79%
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 20.00 2.00%
외부첨가 합계 477.88 47.79%
내부첨가 및 외부첨가 합계 1000.00 100.00%
레시피 번호 3B(규격240mg)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt%
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F17002 332.12 33.21%
콜로이달 실리카
(SiO2)		 에보닉사 156021114 30.00 3.00%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH102)		 JRS제약사 5610274323 100.00 10.00%
크로스포비돈
(PVPP)		 애쉬랜드 글로벌 홀딩스 OOO1926358 80.00 8.00%
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 10.00 1.00%
내부첨가 합계 552.12 55.21%
외부첨가 부분
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 신에츠카가쿠고교 가부시키가이샤 6121472 50.00 5.00%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH102)		 JRS제약사 5610274323 387.88 38.79%
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 10.00 1.00%
외부첨가 합계 478.88 47.89%
내부첨가 및 외부첨가 합계 1000.00 100.00%
레시피 번호 3C(규격240mg)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt%
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F17002 332.12 33.21%
콜로이달 실리카
(SiO2)		 에보닉사 156021114 10.00 1.00%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH102)		 JRS제약사 5610274323 100.00 10.00%
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 신에츠카가쿠고교 가부시키가이샤 6121472 10.00 1.00%
만니톨 머크사 M809594 110.00 11.00%
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 10.00 1.00%
내부첨가 합계 572.12 57.21%
외부첨가 부분
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 신에츠카가쿠고교 가부시키가이샤 6121472 40.00 4.00%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH102)		 JRS제약사 5610274323 372.88 37.29%
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 15.00 1.50%
외부첨가 합계 427.88 42.79%
내부첨가 및 외부첨가 합계 1000 100.00%
a: 240mg의 C-005 유리 염기에 해당.
프로세스 3A~3C:
(1) 원료를 80메쉬 체에 거르고 모든 보조제를 60메쉬 체에 걸러 두었다.
(2) 레시피 양의 API, 내부첨가 부분의 붕괴제, 내부첨가 부분의 희석제를 칭량하여 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다. 이어서 60메쉬 체를 사용하여 체로 3번 걸렀다.
(3) 레시피 양의 내부첨가 부분의 윤활제를 칭량하여 (2)에서 체로 걸러진 것과 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(4) 건식 그래뉼화하여 압력을 3MPa로 하고 피드 속도를 17rpm으로 하고 롤링 속도를 10rpm으로 하였다.
(5) 24메쉬 체에 걸렀다.
(6) 레시피 양의 외부첨가 부분의 붕괴제, 외부첨가 부분의 희석제를 칭량하여 양자를 건조 과립과 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(7) 레시피 양의 외부첨가 부분의 윤활제를 칭량하여 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(8) φ20*10mm 캡슐형 펀치로 타정하였다. 프로세스 3A 중 정제 중량이 1000mg, 경도가 154.2N이었다. 프로세스 3B 중 정제 중량이 1000mg, 경도가 155.3N이었다. 프로세스 3C 중 정제 중량이 1000mg, 경도가 166.4N이었다. 정제 두께, 마손도, 붕괴시간을 측정하였다.
표 9. 나정 3A~3C의 정제 두께, 마손도 및 붕괴시간 측정 결과
번호 정제 중량 두께 경도 마손도 붕괴시간
3A 1000mg 6.53mm 154.2N 0.13% 3min15s
3B 1000mg 6.53mm 155.3N 0.16% 10min58s
3C 1000mg 6.39mm 166.4N 0.23% 28min13s
물, pH 1.2, pH 4.5 및 pH 6.8의 4종 매체에서 상기 나정 3A~3C의 용출 상황을 측정하고 그 결과를 표 10 및 도 6~7에 나타내었다.
표 10. 나정 3A~3C의 용출 상황 측정 결과
매체 번호 시간(분)
0 5 10 15 20 30 45 60 90 120
pH4.5 3A 0 31 61 67 70 71 72 72 74 83
3B 0 19 45 91 95 96 96 96 97 97
3C 0 8 12 16 20 29 42 56 73 98
pH6.8 3A 0 25 52 58 57 57 57 56 56 59
3B 0 17 46 80 85 85 84 83 82 82
3C 0 7 11 13 16 23 36 50 66 82
H2O 3B 0 16 40 80 94 95 95 95 95 95
pH1.2 3B 0 20 40 79 98 98 98 98 98 98
표 10의 결과에서 알 수 있듯이, 나정 3A~3C는 4종의 매체에서 거의 20분 후에 용출 플래토에 도달하였다. 그 중 나정 3B는 pH 4.5 매체에서 15분 동안 91% 용출되었고, pH 6.8 매체에서 20분 동안 85% 용출되어 그 후 마찬가지로 용출 플래토에 도달하였고, 물 및 pH 1.2 매체에서는 20분 후에 각각 용출 플래토에 도달하였다.
실시예 4: 다른 희석제를 함유한 규격 240mg의 일반 정제
본 실시예의 레시피 4에서는 레시피 3B 중 MCC PH102 대신에 MCC PH200을 희석제로 사용하였다. 표 11에 기재한 레시피 4로 타정하여 나정 4를 얻었다.
표 11. 나정 4의 레시피 리스트
레시피 번호 4(규격240mg)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt%
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F17002 332.12a 33.21%
콜로이달 실리카(SiO2) 에보닉사 156021114 30.00 3.00%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN14827536 100.00 10.00%
크로스포비돈(PVPP) 애쉬랜드 글로벌 홀딩스 OOO1926358 80.00 8.00%
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 10.00 1.00%
내부첨가 합계 552.12 55.21%
외부첨가 부분
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스
(L-HPC)		 신에츠카가쿠고교 가부시키가이샤 6121472 50.00 5.00%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN14827536 387.88 38.79%
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 10.00 1.00%
외부첨가 합계 478.88 47.89%
내부첨가 및 외부첨가 합계 1000.00 100.00%
a: 240mg의 C-005 유리 염기에 해당.
프로세스 4:
(1) 원료를 80메쉬 체에 거르고 모든 보조제를 60메쉬 체에 걸러 두었다.
(2) 레시피 양의 API, 내부첨가 부분의 희석제, 내부첨가 부분의 붕괴제를 칭량하여 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다. 이어서 60메쉬 체를 사용하여 체로 3번 걸렀다.
(3) 레시피 양의 내부첨가 부분의 윤활제를 칭량하여 (2)에서 체로 걸러진 것과 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(4) 건식 그래뉼화하여 압력을 3MPa로 하고 피드 속도를 19rpm으로 하고 롤링 속도를 20rpm으로 하였다.
(5) 24메쉬 체에 걸렀다.
(6) 레시피 양의 외부첨가 부분의 붕괴제, 외부첨가 부분의 희석제를 칭량하여 양자를 건조 과립과 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(7) 레시피 양의 외부첨가 부분의 윤활제를 칭량하여 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(8) φ20*10mm 캡슐형 펀치로 타정하였다. 정제 두께, 마손도, 붕괴시간을 측정하였다.
표 12. 2 배치의 나정 4의 정제 두께, 마손도 및 붕괴시간 측정 결과
번호 정제 중량 두께 경도 마손도 붕괴시간 타정 현상
4 1004mg 6.74 mm 177.7 N 0.10% 3min55s 명백한 끈적임이 없음
1001mg 6.74 mm 164.3 N
같은 나정, 마손도 시험기로 3회 회전한 결과 0.53%
물, pH 1.2, pH 4.5 및 pH 6.8의 4종 매체에서 상기 나정 4의 용출 상황을 측정하고 그 결과를 표 13 및 도 8에 나타내었다.
표 13. 나정 4의 용출 상황 측정 결과
매체 번호 시간(분)
0 5 10 15 20 30 45 60 90 120
H2O 4 0 57 92 93 94 95 95 95 96 96
pH1.2 4 0 75 96 97 97 97 97 97 97 97
pH4.5 4 0 50 97 98 98 99 99 99 99 99
pH6.8 4 0 56 83 84 83 83 82 82 81 82
표 12 및 13의 결과에서 알 수 있듯이, 나정 3B에 비해, 희석제를 MCC PH200으로 변경한 나정 4는 과립의 유동성이 더 높고 보다 신속하게(약 11min에서 약 4min로 단축됨) 붕괴되었다. 또한 용출 상황도 현저히 개선되어 4종 매체 모두에서 신속하고 완전하게 용출되었다(10min 후에 용출 플래토에 도달함).
실시예 5: 규격 240mg의 일반 정제
표 14에 기재한 레시피 5A~5C로 타정하여 나정 5A~5C를 얻었다.
표 14. 나정 5A~5C의 레시피 리스트
레시피 번호 5A
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt% 이론양(g)
100정/배치
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F17002 332.12a 33.21% 33.212
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN14827536 130.00 13.00% 13.000
크로스포비돈(PVPP) 애쉬랜드 글로벌 홀딩스 OOO1926358 80.00 8.00% 8.000
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 10.00 1.00% 1.000
내부첨가 합계 552.12 55.21% 55.212
외부첨가 부분
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 신에츠카가쿠고교 가부시키가이샤 6121472 50.00 5.00% 5.000
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN14827536 387.88 38.79% 38.788
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 10.00 1.00% 1.000
외부첨가 합계 447.88 44.79% 44.788
합계 1000.00 100.00% 100.000
레시피 번호 5B
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt% 이론양(g)
100정/배치
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F17002 332.12 33.21% 33.212
콜로이달 실리카(SiO2) 에보닉사 156021114 30.00 3.00% 3.000
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN14827536 100.00 10.00% 10.000
크로스포비돈(PVPP) 애쉬랜드 글로벌 홀딩스 OOO1926358 80.00 8.00% 8.000
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 10.00 1.00% 1.000
내부첨가 합계 552.12 55.21% 55.212
외부첨가 부분
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN14827536 437.88 43.79% 43.788
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 10.00 1.00% 1.000
외부첨가 합계 447.88 44.79% 44.788
합계 1000.00 100.00% 100.000
레시피 번호 5C
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt% 이론양(g)
100정/배치
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F17002 332.12 33.21% 33.212
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN14827536 130.00 13.00% 13.000
크로스포비돈
(PVPP)		 애쉬랜드 글로벌 홀딩스 OOO1926358 80.00 8.00% 8.000
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 10.00 1.00% 1.000
내부첨가 합계 552.12 55.21% 55.212
외부첨가 부분
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN14827536 437.88 43.79% 43.788
스테아르산 마그네슘 FACI S.P.A MGS-R0317 10.00 1.00% 1.000
외부첨가 합계 447.88 44.79% 44.788
합계 1000.00 100.00% 100.000
a: 240mg의 C-005 유리 염기에 해당.
프로세스 5A~5C:
(1) 원료를 80메쉬 체에 거르고 모든 보조제를 60메쉬 체에 걸러 두었다.
(2) 레시피 양의 API, 내부첨가 부분의 붕괴제, 내부첨가 부분의 희석제를 칭량하여 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다. 이어서 60메쉬 체를 사용하여 체로 3번 걸렀다.
(3) 레시피 양의 내부첨가 부분의 윤활제를 칭량하여 (2)에서 체로 걸러진 것과 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(4) 건식 그래뉼화하여 프로세스 5A 중 압력을 3MPa, 피드 속도를 12rpm, 롤링 속도를 18rpm으로 하였고, 프로세스 5B 중 압력을 3MPa, 피드 속도를 22rpm, 롤링 속도를 18rpm으로 하였고, 프로세스 5C 중 압력을 3MPa, 피드 속도를 12rpm, 롤링 속도를 18rpm으로 하였다.
(5) 24메쉬 체에 걸렀다.
(6) 레시피 양의 외부첨가 부분의 붕괴제, 외부첨가 부분의 희석제를 칭량하여 양자를 건조 과립과 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(7) φ20*10mm 캡슐형 펀치로 타정하였다. 정제 두께, 마손도, 붕괴시간을 측정하였다.
표 15. 나정 5A~5C의 정제 두께, 마손도 및 붕괴시간 측정 결과
번호 정제 중량 두께 경도 마손도 붕괴시간 타정 현상
5A 997mg 6.71mm 151.1N 0.19% 2min33s 명백한 끈적임이 없음
996mg 6.71mm 152.3N
5B 1000mg 6.86mm 163.2N 0.24% 3min3s 명백한 끈적임이 없음
1004mg 6.86mm 170.2N
5C 1014mg 6.74mm 173.5N 0.20% 4min10s 명백한 끈적임이 없음
1010mg 6.74mm 163.5N
pH 4.5 및 pH 6.8의 2종 매체중에서 상기 나정 5A~5C의 용출 상황을 측정하고 그 결과를 표 16 및 도 9, 10에 나타내었다.
표 16. 나정 5A~5C의 용출 상황 측정 결과
매체 번호 시간(분)
0 5 10 15 20 30 45 60 90 120
pH4.5 5A 0 80 92 92 92 93 93 93 94 95
5B 0 85 91 91 92 93 93 94 95 97
5C 0 46 93 96 97 97 98 98 99 99
pH6.8 5A 0 79 83 84 84 84 84 84 83 84
5B 0 67 83 84 84 85 85 84 84 85
5C 0 71 86 86 87 86 87 86 85 86
레시피 5A 및 5B에 비해 레시피 5C에는 붕괴제의 외부첨가 부분인 L-HPC 및 유동 촉진제인 콜로이달 실리카가 포함되지 않는다. 표 15 및 표 16의 결과에서 알 수 있듯이 레시피 5C는 붕괴시간이 레시피 5A 및 5B보다 조금 길었지만, 3종의 나정은 모두 10분 후에 용출 플래토에 도달할 수 있었으며 3종은 용출 상황에 현저한 차이가 없었다.
실시예 6: 다른 사용량의 붕괴제를 포함한 일반 정제의 레시피 프로세스에 관한 연구
표 17에 기재된 레시피 6A~6C로 타정하여 나정 6A~6C를 얻었다.
표 17. 나정 6A~6C의 레시피 리스트
레시피 번호 6A(PVPP: 2%)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt%
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F17002 332.12a 33.21%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN14827536 130.00 13.00%
크로스포비돈(PVPP) 애쉬랜드 글로벌 홀딩스 OOO2139987 20.00 2.00%
스테아르산 마그네슘 말린크로트사 1611000023 10.00 1.00%
내부첨가 합계 492.12 49.21%
외부첨가 부분
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN14827536 497.88 49.79%
스테아르산 마그네슘 말린크로트사 1611000023 10.00 1.00%
외부첨가 합계 507.88 50.79%
합계 1000.00 100.00%
레시피 번호 6B(PVPP: 5%)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt%
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F17002 332.12 33.21%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN14827536 130.00 13.00%
크로스포비돈(PVPP) 애쉬랜드 글로벌 홀딩스 OOO2139987 50.00 5.00%
스테아르산 마그네슘 말린크로트사 1611000023 10.00 1.00%
내부첨가 합계 522.12 52.21%
외부첨가 부분
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN14827536 467.88 46.79%
스테아르산 마그네슘 말린크로트사 1611000023 10.00 1.00%
외부첨가 합계 477.88 47.79%
합계 1000.00 100.00%
레시피 번호 6C(PVPP: 10%)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt%
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F17002 332.12 33.21%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN14827536 130.00 13.00%
크로스포비돈(PVPP) 애쉬랜드 글로벌 홀딩스 OOO2139987 100.00 10.00%
스테아르산 마그네슘 말린크로트사 1611000023 10.00 1.00%
내부첨가 합계 572.12 57.21%
외부첨가 부분
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN14827536 417.88 41.79%
스테아르산 마그네슘 말린크로트사 1611000023 10.00 1.00%
외부첨가 합계 427.88 42.79%
합계 1000.00 100.00%
a: 240mg의 C-005 유리 염기에 해당.
프로세스 6A~6C:
(1) 원료를 80메쉬 체에 거르고 모든 보조제를 60메쉬 체에 걸러 두었다.
(2) 레시피 양의 API, 붕괴제, 내부첨가 부분의 희석제를 칭량하여 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다. 이어서 60메쉬 체를 사용하여 체로 3번 걸렀다.
(3) 레시피 양의 내부첨가 부분의 윤활제를 칭량하여 (2)에서 체로 걸러진 것과 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(4) 건식 그래뉼화하여 프로세스 6A 중 압력을 3MPa, 피드 속도를 13rpm, 롤링 속도를 18rpm으로 하였고, 프로세스 6B 중 압력을 3MPa, 피드 속도를 13rpm, 롤링 속도를 18rpm으로 하였고, 프로세스 6C 중 압력을 3MPa, 피드 속도를 12rpm, 롤링 속도를 18rpm으로 하였다.
(5) 24메쉬 체에 걸렀다.
(6) 레시피 양의 외부첨가 부분의 희석제를 칭량하여 건조 과립과 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(7) 레시피 양의 외부첨가 부분의 윤활제를 칭량하여 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(8) 국약용립 제품인 ZP-10A 타정기를 이용해서 φ20*10mm 캡슐형 펀치로 타정하였다. 정제 두께, 마손도, 붕괴시간을 측정하였다.
표 18. 나정 6A~6C의 정제 두께, 마손도 및 붕괴시간 측정 결과
배치 번호 정제 중량 두께 경도 마손도 붕괴시간 타정 현상
6A 1004mg 6.92mm 159.9N 0.17% 3min53s 명백한 끈적임이 없음
6B 1001mg 6.75mm 157.1N 0.24% 2min55s 명백한 끈적임이 없음
6C 1004mg 6.74mm 166.6N 0.17% 2min40s 명백한 끈적임이 없음
표 18의 결과에서 알 수 있듯이, 레시피에서 붕괴제 사용량 증가에 따라 나정의 붕괴시간이 서서히 단축되었지만, 붕괴제 사용량이 5% 이상이 되었을 경우, 나정의 붕괴시간 변화가 서서히 작아졌다.
pH 4.5 및 pH 6.8의 2종 매체중에서 상기 나정 6A~6C의 용출 상황을 측정하고 그 결과를 표 19 및 도 11~12에 나타내었다.
표 19. 나정 6A~6C의 용출 상황 측정 결과(나정 5C도 함께 측정)
매체 번호 시간(분)
0 5 10 15 20 30 45 60 90 120
pH4.5 6A (PVPP: 2%) 0 51 74 91 97 98 98 99 99 100
6B (PVPP: 5%) 0 61 89 91 92 93 94 95 97 99
5C (PVPP: 8%) 0 46 93 96 97 97 98 98 99 99
6C (PVPP: 10%) 0 87 95 95 97 96 97 97 97 98
pH6.8 6A (PVPP: 2%) 0 66 82 83 83 83 83 83 83 84
6B (PVPP: 5%) 0 74 82 83 83 83 83 82 82 83
5C (PVPP: 8%) 0 71 86 86 87 86 87 86 85 86
6C (PVPP: 10%) 0 78 86 87 87 87 86 86 86 86
표 19의 결과에서 알 수 있듯이, pH 4.5 매체에서는 붕괴제 사용량이 8% 이상이 되었을 경우, 나정은 10분 후에 용출 플래토에 도달하고 95% 정도 용출되었지만, pH 6.8 매체에서는 붕괴제 사용량이 8% 이상이 되었을 경우, 나정도 10분 후에 용출 플래토에 도달하였고 마찬가지로 85% 정도 용출되었다.
실시예 7: 윤활제의 첨가방법이 다른 일반 정제
표 20에 기재된 레시피 7로 타정하여 나정 7을 얻었다.
표 20. 나정 7의 레시피 리스트
레시피 번호 7(내부첨가 윤활제: 2%, 외부첨가 윤활제: 0.5%)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt%
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F17002 332.12a 33.21%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN16829974 130.00 13.00%
크로스포비돈(PVPP) 애쉬랜드 글로벌 홀딩스 OOO2139987 80.00 8.00%
스테아르산 마그네슘 말린크로트사 1611000023 20.00 2.00%
내부첨가 합계 562.12 56.21%
외부첨가 부분
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN16829974 432.88 43.29%
스테아르산 마그네슘 말린크로트사 1611000023 5.00 0.50%
외부첨가 합계 437.88 43.79%
내부첨가 및 외부첨가 합계 1000.00 100.00%
a: 240mg의 C-005 유리 염기에 해당.
프로세스 7:
(1) 원료를 80메쉬 체에 거르고 모든 보조제를 60메쉬 체에 걸러 두었다.
(2) 레시피 양의 API, 붕괴제, 내부첨가 부분의 희석제를 칭량하여 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(3) 레시피 양의 내부첨가 부분의 윤활제를 칭량하여 (2)에서 체로 걸러진 것과 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(4) 건식 그래뉼화하여 압력을 3MPa로 하고 피드 속도를 13rpm으로 하고 롤링 속도를 18rpm으로 하였다.
(5) 24메쉬 체에 걸렀다.
(6) 레시피 양의 외부첨가 부분의 희석제를 칭량하여 건조 과립과 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(7) 레시피 양의 외부첨가 부분의 윤활제를 칭량하여 같은 지퍼락에 넣고 균일하게 혼합하였다.
(8) 국약용립 제품인 ZP-10A 타정기를 이용해서 φ20*10mm 캡슐형 펀치로 타정하였다. 정제 두께, 마손도, 붕괴시간을 측정하였다.
표 21. 나정 7의 정제 두께, 마손도 및 붕괴시간 측정 결과
번호 정제 중량 두께 경도 마손도 붕괴시간 타정 현상
7 1002mg 6.5mm 169.6N 0.09% 6min25s 명백한 끈적임이 없음
1002mg 6.5mm 169.9N
표 21의 결과에서 알 수 있듯이, 윤활제의 내부첨가 부분의 사용량이 외부첨가 부분의 사용량과 동일한 나정 5C에 비해 나정 7의 붕괴시간이 2분 정도 길어졌다. 이것으로 보아 윤활제의 내부첨가 부분이 외부첨가 부분의 4배인 레시피에서는 붕괴 과정이 길어짐을 알 수 있다.
물, pH 1.2, pH 4.5 및 pH 6.8의 4종 매체에서 상기 나정 7의 용출 상황을 측정하고 그 결과를 표 22 및 도 13에 나타내었다.
표 22. 나정 7의 용출 상황 측정 결과
매체 번호 시간(분)
0 5 10 15 20 30 45 60 90 120
H2O 7 0 28 63 98 100 100 100 100 100 100
pH1.2 7 0 23 58 92 95 96 96 97 96 96
pH4.5 7 0 28 69 95 96 97 97 97 97 97
pH6.8 7 0 27 73 89 86 85 86 85 85 85
표 22의 결과에서 알 수 있듯이, 윤활제의 내부첨가 부분의 사용량이 외부첨가 부분의 사용량과 동일한 나정 5C에 비해 나정 7이 4종 매체 모두에서 15분 전후로 용출 플래토에 도달하였고 85% 이상 방출할 수 있으면서 나정 5C보다 명백하게 우수한 용출 효과를 나타내었다.
실시예 8: 코팅정제
표 23에 기재된 레시피 8A~8C로 제조하여 코팅정 8A~8C를 얻었다.
표 23. 코팅정 8A~8C의 레시피 리스트
레시피 번호 8A(이론상 900정)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt%
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F180102 332.12a 33.21%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN16829974 130.00 13.00%
크로스포비돈(PVPP) 애쉬랜드 글로벌 홀딩스 OOO2139987 80.00 8.00%
스테아르산 마그네슘 말린크로트사 1611000023 20.00 2.00%
내부첨가 합계 562.12 56.21%
외부첨가 부분
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN16829974 432.88 43.29%
스테아르산 마그네슘 말린크로트사 1611000023 5.00 0.50%
외부첨가 합계 437.88 43.79%
합계 1000.00 100.00%
레시피 번호 8B(이론상 900정)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt%
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F180103 332.12 33.21%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN16829974 130.00 13.00%
크로스포비돈(PVPP) 애쉬랜드 글로벌 홀딩스 OOO2139987 80.00 8.00%
스테아르산 마그네슘 말린크로트사 1611000023 20.00 2.00%
내부첨가 합계 562.12 56.21%
외부첨가 부분
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN16829974 432.88 43.29%
스테아르산 마그네슘 말린크로트사 1611000023 5.00 0.50%
외부첨가 합계 437.88 43.79%
합계 1000.00 100.00%
레시피 번호 6C(이론상 1600정)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/정 wt%
내부첨가 부분
API
(C-005의 구연산염)		 자체제작 SLB-F180102 83.03 33.21%
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN16829974 32.50 13.00%
크로스포비돈(PVPP) 애쉬랜드 글로벌 홀딩스 OOO2139987 20.00 8.00%
스테아르산 마그네슘 말린크로트사 1611000023 5.00 2.00%
내부첨가 합계 140.53 56.21%
외부첨가 부분
미결정 셀룰로오스
(MCC PH200)		 FMC바이오폴리머 PN16829974 108.22 43.29%
스테아르산 마그네슘 말린크로트사 1611000023 1.25 0.50%
외부첨가 합계 109.47 43.79%
합계 250.00 100.00%
a: 240mg의 C-005 유리 염기에 해당.
프로세스 8A~8C:
(1) 원료를 80메쉬 체에 거르고 모든 보조제를 60메쉬 체에 걸러 두었다.
(2) 레시피 양의 API, 붕괴제, 내부첨가 부분의 희석제를 칭량하여 혼합기에 투입하고 회전 속도 15rpm으로 10min 혼합하였다.
(3) 레시피 양의 내부첨가 부분의 윤활제를 칭량하여 혼합기에 투입하고 회전 속도 15rpm으로 5min 혼합하였다.
(4) 건식 그래뉼화하여 압력을 3MPa로 하고 피드 속도를 9rpm으로 하고 롤링 속도를 22rpm으로 하였다. 1.0mm의 스크린으로 소팅하고 소팅 속도를 50rpm으로 하였다.
(5) 레시피 양의 외부첨가 부분의 희석제를 칭량하여 건조 과립과 함께 혼합기에 투입하고 회전 속도 15rpm으로 10min 혼합하였다.
(6) 레시피 양의 외부첨가 부분의 윤활제를 칭량하여 혼합기에 투입하고 회전 속도 15rpm으로 5min 혼합하였다.
(7) 국약용립 제품인 ZP-10A 타정기를 이용해서 프로세스 8A 및 8B에서 φ20*10mm 캡슐형 펀치로 타정하고 프로세스 8C에서는 φ9mm 얕은 아크형 펀치로 타정하여 나정 8A~8C를 얻었다. 마손도, 붕괴시간을 측정하였다.
(8) 오파드라이 85G640044형 코팅 재료(Colorcon사 제품, 배치 No.: THL46201, 고형분량: 15%)를 이용해서 나정 8A~8C를 코팅하였다. 목표 코팅 중량 증가는 3%이며 코팅정 8A를 얻었다. 용출 상황을 측정하였다.
표 24. 나정 8A~8C의 마손도 및 붕괴시간 측정 결과
번호 마손도 붕괴시간 타정 현상
8A 0.21% 2min2s 명백한 끈적임이 없음
8B 0.07% 3min 명백한 끈적임이 없음
8C 0.00% 1min33s 명백한 끈적임이 없음
pH 4.5 및 pH 6.8의 2종 매체중에서 상기 코팅정 8A~8C의 용출 상황을 측정하고 그 결과를 표 25 및 도 14, 15에 나타내었다.
표 25. 코팅정 8A~8C의 용출 상황 측정 결과
매체 번호 시간(분)
0 5 10 15 20 30 45 60 90 120
pH4.5 8A 0 51 94 96 97 98 98 98 99 100
8B 0 44 96 99 99 100 100 101 101 102
8C 0 68 98 99 100 101 101 102 103 104
pH6.8 8A 0 63 86 86 87 87 87 86 86 88
8B 0 37 83 87 86 88 87 88 87 88
8C 0 41 81 86 87 84 85 87 87 93
표 25의 결과에서 알 수 있듯이, 코팅정 8A~8C가 2종 매체 모두에서 10~15분 정도에 용출 플래토에 도달하였고 적어도 85% 방출할 수 있어 보다 뛰어난 용출 거동을 나타냈다.
비교예: 블렌드 인 캡슐
최초 연구에서는 C-005의 구연산염과 미결정 셀룰로오스를 1:2의 중량비로 블렌딩하여 불투명하고 백색이며 사이즈가 0#인 HPMC 캡슐 쉘에 충전하여 블렌드 인 캡슐을 제조하였다. 캡슐당 약 60mg의 C-005 유리 염기를 포함하도록 충전하였고 그 레시피 리스트를 표 26에 나타내었다.
표 26. 블렌드 인 캡슐의 레시피 리스트
레시피 번호 1A(규격60mg)
원료와 보조제의 명칭 메이커 배치 번호 mg/캡슐 wt% 이론양(g)
100정/배치
API(C-005의 구연산염) 자체제작 SLB-F170829 83.03a 33.33% 8.30
미결정 셀룰로오스
(MCC PH102)		 JRS제약사 5610264526 166.06 66.67% 16.61
합계 249.09 100% 24.91
a: 60mg의 C-005 유리 염기에 해당
pH 4.5 및 pH 6.8의 2종 매체중에서 상기 블렌드 인 캡슐의 용출 상황을 측정하고 그 결과를 표 27 및 도 16에 나타낸다.
표 27. 블렌드 인 캡슐의 용출 상황 측정 결과
매체 번호 시간(분)
0 5 10 15 20 30 45 60 90 120
pH4.5 10 0.0 8 14 20 26 42 75 93 93 94
pH6.8 10 0 7 12 16 23 37 64 75 80 85
표 27의 결과에서 알 수 있듯이, pH 6.8 매체에서는 30분 후에 37%만 방출, 60분 후에 75% 방출, 120분 후가 되고 나서 85% 정도 방출되었고, pH 4.5 매체에서는 45분 후에 75% 방출, 60분 후가 되고 나서 93% 정도 방출되었다. 상기 실시예의 정제에 비해 블렌드 인 캡슐의 용출 상황이 이상적이지 않아 약물 흡수의 흡수량 변동 및/또는 환자간 변동 리스크를 저감 또는 회피할 수 없었다. 이에 반해, 본 발명의 약물 정제는 상기 문제를 해결할 수 있어 후속 의약품 개발에 적합하다.

Claims (20)

  1. 의약 물질 3~70 중량부, 의약 희석제 5~95 중량부, 1종 또는 복수종의 의약 붕괴제 0.5~45 중량부 및 1종 또는 복수종의 의약 윤활제 0.5~4 중량부를 함유하는 의약 정제로서,
    상기 의약 정제는 상기 의약 물질, 의약 희석제, 1종 또는 복수종의 의약 붕괴제 및 1종 또는 복수종의 의약 윤활제를 포함하는 내부 첨가 부분; 및 상기 의약 희석제 및 1종 또는 복수종의 의약 윤활제를 포함하는 외부 첨가 부분;을 포함하고,
    상기 의약 물질이 N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드의 구연산염이고,
    상기 의약 희석제는 미결정 셀룰로오스이고,
    상기 의약 붕괴제는 크로스카멜로오스나트륨(CCNa), 크로스포비돈(크로스폴리비닐피롤리돈이라고도 함, PVPP), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 카르복시메틸스타치나트륨(CMS-Na) 및 콜로이달 실리카(미분 실리카 겔이라고도 함, SiO2)로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 의약 붕괴제가 1종의 성분으로만 이루어진 경우 상기 1종의 성분은 크로스포비돈이고, 상기 의약 붕괴제가 복수종의 성분으로 이루어진 경우 상기 복수종의 성분 중 하나가 크로스포비돈이고,
    상기 의약 윤활제는 스테아르산 마그네슘 및 푸마르산 스테아릴 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는, 의약 정제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 의약 물질을 5~60 중량부 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 정제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 의약 정제의 내부 첨가 부분은 의약 가용화제를 더 포함하고,
    상기 의약 가용화제는 라우릴 황산 나트륨(SLS)인, 의약 정제.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 의약 정제의 외부 첨가 부분은 1종 또는 복수종의 의약 붕괴제를 더 포함하고,
    상기 의약 붕괴제는 크로스카멜로오스나트륨(CCNa), 크로스포비돈(크로스폴리비닐피롤리돈이라고도 함, PVPP), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 카르복시메틸스타치나트륨(CMS-Na) 및 콜로이달 실리카(미분 실리카 겔이라고도 함, SiO2)으로 이루어진 군에서 선택되는, 의약 정제.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 의약 희석제를 10~85 중량부 함유하는 것을 특징으로 하는, 의약 정제.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 의약 붕괴제가 복수종의 성분으로 이루어진 경우, 상기 복수종의 성분 중 하나가 크로스포비돈이면서 크로스포비돈이 상기 의약 붕괴제의 10wt%~90wt%인 것을 특징으로 하는 의약 정제.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 의약 정제는 암 치료용인, 의약 정제.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 의약 정제는 코팅 정제인, 의약 정제.
  20. 삭제
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